ES2971268T3 - Tratamiento de lesiones cutáneas asociadas a enfermedades autoinmunes e inflamatorias mediante el compuesto del arsénico as2o5 - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere al campo de las enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias humanas, más precisamente al uso de compuestos de arsénico para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de lesiones cutáneas asociadas a autoenfermedades. -inmune y/o inflamatoria en un sujeto humano. El objeto de la invención es un compuesto de arsénico As2O5 para uso en el tratamiento y/o prevención de lesiones cutáneas asociadas con enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias en un sujeto humano, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de arsénico As2O5, preferiblemente para el tratamiento y /o prevención de lesiones cutáneas asociadas con enfermedades autoinmunes en un sujeto humano, así como productos que contienen un compuesto de arsénico As2O5 y un compuesto de arsénico As2O3 como combinación de productos para uso simultáneo, separado o extendido en el tiempo en el tratamiento y/o prevención de la piel. Lesiones asociadas con enfermedades autoinmunes en un sujeto humano. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento de lesiones cutáneas asociadas a enfermedades autoinmunes e inflamatorias mediante el compuesto del arsénico as2o5
La invención se refiere al campo de las enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias humanas, más específicamente al uso de compuestos de arsénico para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento y/o a la prevención de lesiones cutáneas asociadas a enfermedades de tipo esencialmente autoinmune o inflamatoria, o de tipo autoinmune pero con un fuerte componente inflamatorio responsable de su inicio y de ciertas lesiones tisulares, siendo las lesiones cutáneas las asociadas a la enfermedad autoinmune que es el lupus eritematoso.
Las enfermedades autoinmunitarias representan un grupo heterogéneo de enfermedades del sistema inmunitario caracterizadas por la producción por parte del sujeto de anticuerpos dirigidos contra si mismo (también denominados autoanticuerpos), es decir, que reaccionan con los antígenos del propio sujeto. Algunas de estas enfermedades a veces también se han clasificado como enfermedades inflamatorias, en la medida en que también implican los denominados mecanismos disinmunitarios.
Las enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias más corrientes son: lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso agudo diseminado, uveítis, enfermedad de Bechet, sarcoidosis, síndrome de Sjógren, poliartritis reumatoide, poliartritis juvenil, síndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter, gota, osteoartrosis, polimiositis, miocarditis, cirrosis biliar primaria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiples, y otras enfermedades desmielinizantes, anemia aplásica, púrpura trombocitopénica esencial, cualquier enfermedad asociada a linfoproliferación no tumoral, linfoma de linfocitos B, panhipopituitarismo de Simmonds, enfermedad de Basedow-Graves y oftalmopatía de Graves, tiroiditis subaguda y enfermedad de Hashimoto, la enfermedad de Addison, las hepatitis crónicas, la diabetes mellitus dependiente de insulina (tipo 1).
Muchas de estas patologías se caracterizan por trastornos dermatológicos, en particular, cutáneos o cutaneomucosos. Este es el caso en particular del lupus eritematoso, esclerodermia, psoriasis, vasculitis cutánea, púrpura vascular, dermatosis vesiculares autoinmunitarias (penfigoide bullosa, penfigoide cicatricial, dermatitis con IgA lineal, dermatitis herpetiforme, epidermólisis bullosa adquirida, pénfigo y su variantes), dermatitis (atópica, seborreica, de estasis), dermatomiositis, eritema nudoso,pyoderma gangrenosum,,del eccema (atópico, de contacto, dishidrósico), liquen plano, liquen esclero-atrófico, alopecia areata.
En particular, el lupus eritematoso es una enfermedad sistémica autoinmunitaria crónica, de la familia de las conectividades, que se manifiesta de manera diferente según los individuos. Esta patología ha sido objeto de mucha investigación y, a menudo, se ha utilizado como modelo de estudio para el conjunto de las enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias humanas que presentan lesiones cutáneas mencionadas anteriormente.
En el lupus eritematoso se distingue el lupus eritematoso cutáneo (LEC) y el lupus eritematoso diseminado (LED) o sistémico (LES). El LEC es una afección particularmente polimórfica dividida clásicamente en tres grupos: LEC crónico que incluye los lupus discoide,tumidus, pernioy profundo (o paniculitis), en LEC subagudo (LECS) y LEC agudo (LECA).
Numerosas manifestaciones dermatológicas también se observan durante el LES. Se pueden clasificar esquemáticamente en tres grupos: lesiones de lupus (histología evocadora de lupus), lesiones vasculares (vasculitis cutánea) y otras manifestaciones. El examen anatomopatológico de una lesión cutánea de lupus revela lesiones epidérmicas y dérmicas: hiperqueratosis, atrofia epidérmica, degeneración de queratinocitos basales, engrosamiento de la membrana basal, edema e infiltrado dérmico compuesto esencialmente por linfocitos.
La asistencia del LES requiere un tratamiento de fondo, generalmente a base de hidroxicloroquina, cloroquina o corticoides por vía sistémica. (Lista de los actos y prestaciones ALD 21 - “Lupus érithémaeux systémique”, HAS enero de 2012). En el caso de lupus eritematoso discoide y cutáneo subagudo, el tratamiento de primera intención se basa en la aplicación local de inmunosupresores habitualmente utilizados en dermatología, tales como los corticoides o el tacrolimo. En caso de fracaso de los tratamientos locales, se administran tratamientos sistémicos a base de hidroxicloroquina y/o cloroquina, o incluso de talidomida (o incluso de metotrexato en formas graves de la enfermedad, particularmente con el objetivo de limitar el uso de la cortisona).
Cuando existen, los tratamientos de enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias humanas con lesiones cutáneas distintas del lupus mencionadas anteriormente, en particular esclerodermia, psoriasis, vasculitis cutánea, púrpura vascular, dermatosis vesiculares autoinmunitarias (especialmente, penfigoide vesicular, penfigoide cicatricial, dermatitis IgA lineal, dermatitis herpetiforme, epidermolisis vesicular adquirida, pénfigo y sus variantes), las dermatitis (especialmente dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis por estasis), dermatomiositis, eritema nudoso,pyoderma gangrenosum,eccema (especialmente eccema atópico, eccema de contacto, eccema dishidrótico), liquen plano, liquen esclero-atrófico, y alopecia areata.
Estos tratamientos, sin embargo, tienen notables inconvenientes. De manera general, los inmunosupresores, al disminuir las respuestas inmunitarias de una manera no específica, exponen al organismo a complicaciones infecciosas víricas o bacterianas y, a más largo plazo, al desarrollo de enfermedades malignas.
Por otro lado, la toxicidad ocular de la cloroquina y la hidroxicloroquina, que conduce principalmente a la afectación de la córnea y la retinopatía, se ha descrito desde hace mucho tiempo. La retinopatía a veces es irreversible y puede llevar a una reducción significativa de la visión.
Los efectos secundarios de la administración de corticoides tanto en la aplicación sistémica como local también son bien conocidos. En particular, la administración tópica de corticoides está asociada al mismo tiempo a un mayor riesgo de infección y a una atrofia de la epidemia, así como a los fenómenos de taquifilaxia y del efecto de rebote. El fenómeno de la taquifilaxia se traduce en la práctica por la aparición de una tolerancia y, a largo plazo, una resistencia de la dermatosis al tratamiento después de aplicaciones prolongadas e ininterrumpidas. El efecto rebote corresponde al recrudecimiento de la dermatosis con el cese abrupto de los dermocorticoides, después de un tratamiento prolongado.
Los efectos indeseables observados del tacrolimus consisten principalmente en una sensación de ardor, picazón o un eritema en el sitio de aplicación, mientras que los efectos indeseables a largo plazo aún no se conocen bien. En cuanto al metotrexato, la importancia de sus efectos indeseables, es decir, una disminución de los glóbulos blancos, problemas digestivos (náuseas, dolores, vómitos, úlceras bucales), daños pulmonares y hepático, infecciones y pérdida del cabello, explica que su uso sigue siendo excepcional.
Se ha descrito el uso de compuestos de arsénico por vía sistémica para tratar patologías autoinmunitarias (documentos EP 1499330 y US 2009/0297624).
Estos tratamientos sistémicos permiten la resorción de las lesiones cutáneas de lupus. Sin embargo, este uso sistémico tiene el inconveniente de ser general y no específico. La aplicación local de compuestos de arsénico parece contraindicada en el caso de lesiones cutáneas, ya que se sabe que estos compuestos, y en particular el As<2>O<3>, son productos irritantes, que causan un enrojecimiento en caso de contacto con la piel, incluso quemaduras. El contacto prolongado y repetido con disoluciones diluidas de As2O3 se sabe que causa irritación de la piel y dermatitis.
Por lo tanto, existe una necesidad de compuestos para tratamientos alternativos de enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias, en particular que presentan lesiones cutáneas o mucocutáneas.
Figura 1. Tratamiento tópico de daños cutáneos en ratones MRL/Ipr con el compuesto de arsénico As2O3. Evolución de las lesiones inflamatorias del tejido cutáneo, de la vasculitis cutánea necrotizante y de la alopecia en ratones MRL/lpr hembra después de 2, 4 y 8 semanas de tratamiento tópico con 5 aplicaciones semanales del compuesto de arsénico As2O3 a la concentración de 0,5 mg/ml.
Figura 2. Tratamiento tópico del daño cutáneo en ratones MRL/Ipr con el compuesto de arsénico As2O3. Evolución de las lesiones inflamatorias del tejido cutáneo en un ratón MRL/lpr macho después de 2, 4 y 8 semanas de tratamiento tópico con 5 aplicaciones semanales del compuesto de arsénico As<2>O<3>a una concentración de 0,5 mg/ml.
Figura 3. Tratamiento tópico del daño cutáneo en ratones MRL/Ipr con un número más reducido de aplicaciones del compuesto de arsénico As2O3. Evolución de las lesiones inflamatorias del tejido cutáneo y la vasculitis cutánea necrotizante en un ratón MRL/lpr hembra después de 2, 4 y 8 semanas de tratamiento tópico con el compuesto de arsénico As2O3 a una concentración de 0,5 mg/ml, a razón de 3 aplicaciones semanales.
Figura 4. Disminución paulatina del número semanal de aplicaciones tópicas del compuesto de arsénico As<2>Oa. Evolución de las lesiones inflamatorias del tejido cutáneo en un ratón MRL/lpr tratado con el compuesto de arsénico As2O3 a una concentración de 0,5 mg/ml, inicialmente a razón de 5 aplicaciones por semana durante 2 semanas y después 2 aplicaciones por semana durante 5 semanas adicionales.
Figura 5. El tratamiento tópico con el compuesto de arsénico As2O3 produce un aumento significativo de la esperanza de vida. Evolución de las lesiones inflamatorias del tejido cutáneo en un ratón MRL/lpr hembra tratado de forma discontinua durante 32 semanas con el compuesto de arsénico As2O3. Después de 4 semanas de tratamiento, a razón de 5 aplicaciones por semana, el número semanal de aplicaciones del compuesto de arsénico As2O3 se redujo en primer lugar a 3 durante 6 semanas y después a 2 durante 22 semanas adicionales.
Figura 6. Tratamiento tópico del daño cutáneo en ratones MRL/Ipr con el compuesto de arsénico As2O5. Evolución de las lesiones inflamatorias del tejido cutáneo en un ratón MRL/lpr macho tratado con 5 aplicaciones semanales del compuesto de arsénico As2O5 a una concentración de 0,5 mg/ml.
Figura 7. Disminución paulatina del número semanal de aplicaciones tópicas del compuesto de arsénico AS<2>O<5>. Evolución de las lesiones inflamatorias del tejido cutáneo en un ratón MRL/lpr hembra tratado con el compuesto de arsénico As2O5 a razón de, en primer lugar, 5 aplicaciones por semana durante 2 semanas, después 2 aplicaciones semanales durante 2 nuevas semanas, y por último una aplicación semanal durante 5 semanas adicionales.
Figura 8. Tratamiento por vía sistémica de los daños cutáneos en ratones MRL/Ipr con el compuesto de arsénico As2O5. Evolución de las lesiones inflamatorias del tejido cutáneo en dos ratones MRL/lpr machos (Figura 8A) y dos ratones hembras (Figura 8B) tratados cada semana mediante 5 inyecciones intraperitoneales de 0,1 ml por 10 g de ratón de una disolución de compuesto de arsénico As2O5 a la concentración de 0,5 mg/ml.
Figura 9 Cuantificación del infiltrado inflamatorio cutáneo en ratones MRL/Ipr tratados únicamente con el compuesto de arsénico As2O5 o As2O3 o con la combinación de los dos compuestos As2O3 As2O5.
El número de células inflamatorias que se infiltran en la piel de los ratones MRL/lpr (3 hembras por grupo) se cuantificó después de 2 meses de tratamiento por vía local (Figura 9A) o vía general (Figura 9B) a razón de 5 aplicaciones semanales de una disolución con 0,12 mg/ml de As203 o As205 (dosis subóptimas) frente a 0,5 mg/ml en las Figuras 1 a 8.
Figura 10 Tratamiento local de los daños cutáneos inflamatorios en ratones MRL/Ipr mediante la combinación de los dos compuestos As2O3 As2O5. Evolución de las lesiones cutáneas inflamatorias en ratones hembra MRL/Ipr después de 0(t0), 4 y 8 semanas de aplicación de una compresa inhibida por una disolución que contiene una dosis subóptima (0,12 mg/ml) de As2O3 o de AszOs o la combinación de los dos compuestos As2O3 As2O5 y esto a razón de 5 aplicaciones por semana.
La invención proporciona medios para remediar los inconvenientes de la técnica anterior, en especial los efectos secundarios sobre el sistema inmunitario así como el efecto de rebote observado en los tratamientos de la técnica anterior. En efecto, los inventores han descubierto inesperadamente que el compuesto de arsénico As2O5 demuestra ser un excelente principio activo que es eficaz y no tiene efectos secundarios en el tratamiento y/o la prevención de lesiones cutáneas asociadas a enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias.
Esta utilización médica es tanto más sorprendente dado que la toxicidad del compuesto de arsénico As2O5 para los seres humanos es bien conocida, la dosis oral letal para los seres humanos está evaluada en 5-50 mg/kg, es decir, entre 7 gotas y 1 cucharadita para un sujeto de alrededor de 75 kilos. La exposición crónica puede causar daño a los nervios en las extremidades, modificar la composición celular de la sangre y provocar cambios estructurales en los componentes de la sangre. El compuesto de arsénico As2O5 se ha descrito como irritante para los ojos, la nariz y la garganta, y aparece a priori que estaría contraindicado en el caso de problemas dermatológicos.
Según un primer aspecto, la invención tiene por objeto un compuesto de arsénico As2O5 para su uso en el tratamiento y/o prevención de lesiones cutáneas asociadas a enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias en un sujeto humano, siendo dicha enfermedad el lupus eritematoso.
En otras palabras, la invención tiene por objeto el uso del compuesto de arsénico As2O5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de lesiones cutáneas asociadas con enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias en un sujeto humano, siendo dicha enfermedad el lupus eritematoso.
En el sentido de la presente invención, el término "lupus" es equivalente al término "lupus eritematoso" e incluye el lupus eritematoso cutáneo (LEC) y el lupus eritematoso diseminado (LED) o sistémico (LES). El LEC es una afección particularmente polimórfica dividida clásicamente en tres grupos: LEC crónico que incluye los lupus discoide,tumidus, pernioy profundo (o paniculitis), LEC subagudo (LECS) y LEC agudo (LECA).
El compuesto de arsénico es particularmente interesante porque no provoca efectos indeseables ni efecto de rebote. Por lo tanto, está particularmente indicado en poblaciones especiales de sujetos como alternativa a la corticoterapia, tales como los sujetos que no responden o los que presentan taquifilaxia a la cortisona.
El compuesto de arsénico As2O5, o pentóxido de arsénico, se utiliza ampliamente como herbicida y xiloprotector, así como en la fabricación de vidrio teñido. Por lo tanto, es fácil para el experto en la técnica obtener este compuesto, que también se puede sintetizar a partir del compuesto As2O3, o trióxido de arsénico, según métodos bien conocidos.
Según un segundo aspecto, la invención tiene por objeto una composición que comprende un compuesto de arsénico As2O5, para el tratamiento y/o la prevención de lesiones cutáneas asociadas a enfermedades autoinmunes en un sujeto humano, siendo dicha enfermedad el lupus eritematoso.
El compuesto, así como la composición, de la presente invención se administran por vía general (administración sistémica) que incluye la vía oral, la vía parenteral, la vía nasal y la vía rectal. Los expertos en la materia entenderán que pueden preverse determinadas formulaciones dependiendo del modo de administración seleccionado.
Según una realización no reivindicada, la composición se presenta en una forma adecuada para la administración tópica, en particular dermatológica. Puede presentarse ventajosamente en todas las formas galénicas normalmente utilizadas para la aplicación tópica, especialmente en forma de una disolución acuosa, hidroalcohólica o aceitosa, de una emulsión aceite en agua o agua en aceite o múltiple, de un gel acuoso o aceitoso, de un producto anhidro líquido, de un producto pastoso o sólido, de una dispersión de aceite en una fase acuosa utilizando esférulas (nanoesferas, nanocápsulas, vesículas lipídicas de un dispositivo transdérmico o en cualquier otra forma de aplicación tópica.
Esta composición puede ser más o menos fluida y tener el aspecto de una crema, una pomada, una leche, una loción, un suero, una pasta, una espuma o un gel. Opcionalmente, se puede aplicar a la piel en forma de aerosol. También puede presentarse en forma sólida, y por ejemplo en forma de un barra. También puede aplicarse mediante un parche.
En el contexto de una aplicación tópica, esta composición puede comprender además un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en particular un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable para administración tópica, en particular dermatológicamente aceptable, es decir un soporte compatible con la piel. Preferentemente, se utiliza un excipiente adaptado para administración por vía tópica, ventajosamente adaptado para administración dermatológica.
Los excipientes dermatológicamente aceptables pueden ser cualquier excipiente entre los conocidos por el experto en la técnica con vistas a obtener una composición de aplicación tópica en forma de crema, loción, gel, pomada, emulsión, microemulsión, spray, etc.
La composición puede contener en particular aditivos y coadyuvantes de formulación, tales como agua, sustancias grasas, tensioactivos (emulsionantes y detergentes), espesantes, agentes gelificantes, fijadores de agua, agentes acondicionadores, estabilizadores, colorantes, perfumes y conservantes (antioxidantes, bactericidas o bacteriostático). Los emulsionantes adecuados incluyen, por ejemplo, ácido esteárico, trolamina o trietanolamina, estearato de PEG-40.
Según la invención, la composición está en una forma adecuada para la administración sistémica, en particular parenteral. Puede presentarse ventajosamente en todas las formas galénicas usadas normalmente para aplicación parenteral, especialmente en forma de una disolución líquida, en particular acuosa. Preferentemente, la composición en una forma adecuada para administración parenteral es estéril. Preferentemente, la composición en una forma adecuada para administración parenteral está exenta de pirógenos. Por exenta de pirógenos, se entiende en el sentido de la invención que la composición según la invención no da fiebre al sujeto en las 48 horas posteriores a la administración. Preferentemente, la composición en una forma adecuada para la administración parenteral es transparente. Para los propósitos de la presente invención, por "transparente" se entiende que no comprende partículas en suspensión después de haber sido inspeccionada visualmente. Llegado el caso, o para prevenir una posible contaminación de partículas, la composición se filtrará a través de un filtro estéril de 0,22 pM. Así, según una realización particular, la composición en una forma adecuada para la administración parenteral se filtra a través de un filtro estéril cuyos poros tienen un tamaño que permite pasar sólo moléculas de 0,22 pM o menos. Preferentemente, la composición en una forma adecuada para administración parenteral tiene un pH comprendido entre 7,3 y 7,5. La administración parenteral puede llevarse a cabo por inyección de la composición de la invención según cualquier vía, por ejemplo, por vía subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, intravascular, inyección intra-arterial. Las inyecciones pueden llevarse a cabo con jeringuillas y agujas convencionales, u otros dispositivos adecuados disponibles en la técnica.
Los modos de administración, las dosis y las formas galénicas óptimas de los compuestos y las composiciones de la invención se pueden determinar según los criterios generalmente tenidos en cuenta al establecer un tratamiento farmacéutico, adaptado. a un paciente, como por ejemplo la edad o el peso corporal del paciente, la gravedad de su estado general, la tolerancia al tratamiento, los efectos secundarios constatados.
La dosis terapéutica utilizada en el tratamiento de lesiones cutáneo-mucosales varía según la gravedad o la extensión de las lesiones y según las condiciones del tratamiento. Por lo tanto, la dosis y, dado el caso, la frecuencia, pueden adaptarse según la edad, el peso corporal, la extensión y la antigüedad de las lesiones. Además, la dosis y la frecuencia de administración pueden adaptarse para obtener una cantidad eficaz dada. Según una realización preferida de la invención, la cantidad eficaz diaria corresponde a 0,01 a 5 mg de compuesto arsénico AszOs para 1 kg de peso corporal del sujeto, preferentemente 0,025 a 0,75 mg de compuesto arsénico AszOs para 1 kg de peso corporal del sujeto.
Según una realización no reivindicada, la composición en una forma adecuada para una administración tópica se administra típicamente diariamente, durante un período de 5 a 60 días, a una concentración de compuesto de arsénico As2O5 que varía de 0,5 mg (o 0,05 %) a 50 mg (o 5 %) por ml o g de composición. La cantidad eficaz diaria en el caso de una administración tópica corresponde a 0,05 a 5 mg de compuesto de arsénico AszOs por 1 kg de peso corporal del sujeto, preferentemente de 0,1 a 0,5 mg de compuesto de arsénico AszOs por 1 kg de peso corporal del sujeto. La cantidad total de composición aplicada diariamente depende de la superficie de la piel a tratar. Preferentemente, la cantidad diaria total es menor o igual a 1 mg de compuesto de arsénico As2O5 por kg de peso corporal del sujeto. Es posible efectuar tratamientos sucesivos, ventajosamente espaciados de 1 a 4 semanas durante las cuales el sujeto no ha sido tratado.
El tratamiento se lleva a cabo preferentemente durante 5 días. Sin embargo, la dosis puede reducirse en caso de lesiones de tejidos más pequeñas. Además, después de un tratamiento de ataque a alta concentración del compuesto de arsénico As2O5 solo o en combinación con As2O3, se puede llevar a cabo un espaciamiento de dosis incluso con interrupciones del tratamiento que pueden variar de 1 a 8 semanas según los casos.
La composición en una forma adecuada para administración parenteral se suele administrar diariamente durante un período de 5 a 30 días. Es posible efectuar tratamientos sucesivos, ventajosamente espaciados de 1 a 8 semanas durante las cuales el sujeto no ha sido tratado. La cantidad eficaz diaria en el caso de administración parenteral corresponde a 0,01 a 1 mg de compuesto de arsénico As2O5 para 1 kg de peso corporal del sujeto, preferiblemente, 0,025 a 0,75 mg de compuesto de arsénico As2O5 para 1 kg de peso corporal del sujeto. Preferentemente, la composición de la invención comprende entre 0,01 % y 0,15 % del compuesto de arsénico As2O5 con respecto al peso total de la composición.
Además, el compuesto de arsénico As2O5 puede administrarse, llegado el caso, con otros principios activos que contribuyen al tratamiento de patologías específicas, con el objetivo de mejorar la respuesta terapéutica del sujeto.
Así, según una realización particular, la composición de la invención comprende además al menos un compuesto seleccionado entre corticoides, tacrolimus, hidroxicloroquina, cloroquina, talidomida, metatroxato, los compuestos que tienen una acción anti-TNF, los compuestos que tienen una acción anti-CD20, los compuestos que tienen una acción anti-BAFF, los compuestos que tienen una acción anti-IL1, los compuestos que tienen una acción anti-IL-6.
Un cierto número de compuestos de arsénico han demostrado su interés en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, en particular el lupus (documento EP 1499 330). Así, el compuesto de arsénico As2O5 se puede administrar en combinación con otros compuestos de arsénico que contribuyen al tratamiento de patologías autoinmunes y/o inflamatorias. Según otra realización particular, la composición de la invención comprende además al menos un compuesto elegido entre los compuestos de arsénico As2O3, As406, As<2>S<2>, As2S3, As2S5 y As4S4. Preferiblemente, la composición de la invención que comprende un compuesto de arsénico As2O5 también comprende al menos el compuesto de arsénico As<2>O<3>.
En otras palabras, según otra realización, la composición de la invención comprende una combinación de compuestos de arsénico, combinación que comprende el compuesto de arsénico As2O5, y además al menos un compuesto de arsénico adicional elegido de la lista que consiste en As2O3, As2O5, As4O6, As<2>S<2>, As2S3, As2S5 y As4S4. Ventajosamente, dicha combinación comprende el compuesto de arsénico As2O5 y el compuesto de arsénico adicional As2O3. Aún más ventajosamente, dicha combinación consiste en el compuesto de arsénico As2O5 y el compuesto de arsénico adicional As2O3.
La solubilidad en agua de los diversos compuestos inorgánicos del arsénico varía considerablemente. Por ejemplo, el compuesto de arsénico As2O3 es poco soluble en agua (37 g/l a 20°C) o en alcohol, y por lo tanto su formulación es difícil. Los inventores han descubierto que la solubilidad del compuesto de arsénico As2O3 puede modificarse variando las condiciones de oxidación-reducción, de pH y de temperatura durante la preparación de la composición. Por ejemplo, para evitar el problema de la baja solubilidad del compuesto As2O3 en agua, se disuelve éste en primer lugar una concentración alta (60 a 70 mg/ml) en una disolución alcalina diluida (0,5 M o 1 M) calentando ligeramente, hasta obtener una disolución transparente e incolora.
Así, según una realización particular de la invención, la composición de la invención comprende además al menos el compuesto de arsénico As2O3 y se caracteriza por que el compuesto As2O3 en dicha composición es capaz de obtenerse mediante un procedimiento que comprende una etapa de disolución en un disolución alcalina. Para los fines de la presente invención, la expresión "disolución alcalina" se refiere a cualquier disolución básica, es decir, cualquier disolución cuyo pH sea superior a 7.
La disolución de AS<2>O<3>transparente se puede hacer además exenta de partículas y estéril por filtración, según cualquier técnica bien conocida por los expertos en la técnica. La disolución transparente de As2O3 así obtenida puede diluirse también en un amortiguador fosfato o en suero fisiológico estéril a una concentración que varía de 0,5 a 1,5 mg/ml para su usoin vivo.
Preferiblemente, la composición de la invención comprende entre 0,01 % y 0,15 % del compuesto de arsénico As2O5 con respecto al peso total de la composición, y entre 0,05 %> y 5 %/> del compuesto de arsénico As2O3 con respecto al peso total de la composición.
Aparece evidente para el experto en la técnica que la administración combinada de varios principios activos puede llevarse a cabo, dependiendo de las patologías específicas y su gravedad, mediante la administración conjunta de estos compuestos, o alternativamente mediante una administración alterna de cada uno de ellos por separado, por ejemplo.
Según una realización particular, la invención tiene por objeto productos que contienen un compuesto de arsénico As2O5 y al menos un compuesto seleccionado entre los corticosteroides, tacrolimus, hidroxicloroquina, cloroquina, talidomida, metotrexato, compuestos que tienen una acción anti-TNF, compuestos que tienen una acción anti-CD20, compuestos que tienen una acción anti-BAFF, compuestos que tienen una acción anti-ILI, compuestos que tienen una acción anti-IL-6 como producto combinado para uso simultáneo, separado o espaciado en el tiempo en el tratamiento y/o prevención de lesiones cutáneas asociadas con enfermedades autoinmunitarias en un sujeto humano, administrándose dicho compuesto de arsénico AS2O5 por vía sistémica y siendo dicha enfermedad un pus eritematoso.
Según una realización particular, la invención tiene por objeto productos que contienen un compuesto de arsénico AS2O5 y al menos un compuesto de arsénico elegido entre los compuestos de arsénico As2O3, As4O6, As<2>S<2>, As2S3, As2S5 y As4S4, como producto combinado para un uso simultáneo, separado o espaciado en el tiempo en el tratamiento y/o prevención de lesiones cutáneas asociadas con enfermedades autoinmunes en un sujeto humano. En otras palabras, la invención también tiene por objeto productos que contienen un compuesto de arsénico AS2O5 y un compuesto de arsénico adicional elegido de la lista compuesta por As2O3, As2O3, As406, As<2>S<2>, As2S3, As2S5 y As4S4 como producto de combinación para su uso simultáneo, separado o espaciado en el tiempo en el tratamiento y/o prevención de lesiones cutáneas asociadas con enfermedades autoinmunes en un sujeto humano. Preferiblemente, dichos productos de la invención contienen un compuesto de arsénico As2O5 y el compuesto de arsénico adicional As2O3. Siendo dicha enfermedad el lupus eritematoso.
En otras palabras, la invención tiene por objeto la utilización de productos que contienen un compuesto de arsénico As2O5 y al menos un compuesto de arsénico escogido de los compuestos de arsénico As2O3, As4O6, As<2>S<2>, As2S3, As2S5 et As4S4, como producto combinado para una utilización simultánea, separada o espaciada en el tiempo para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de lesiones cutáneas asociadas con enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias en un sujeto humano, siendo dicha enfermedad el lupus eritematoso.
La administración combinada del compuesto de arsénico As2O5 y del compuesto de arsénico As2O3, en particular, hace posible evitar una posible resistencia del sujeto a uno u otro de estos compuestos de sales de arsénico, en la medida en que sus mecanismos de acción son diferentes. Según una realización preferida, la invención tiene por objeto productos que contienen un compuesto de arsénico As2O5 y un compuesto de arsénico As2O3 como producto de combinación para una utilización simultánea, por separado o escalonada en el tiempo en el tratamiento y/o la prevención de lesiones cutáneas asociadas a enfermedades autoinmunitarias en un ser humano, siendo dicha enfermedad un lupus eritematoso.
Preferentemente, los productos que contienen un compuesto de arsénico As<2>O<5>y un compuesto de arsénico As<2>O<3>como producto de combinación se administran a una dosis diaria para el compuesto de arsénico As2O5 comprendida entre 0,01 y 0,2 mg para 1 kg de peso corporal del sujeto a una dosis diaria de compuesto de arsénico de As2O3 comprendida entre 0,01 y 0,2 mg para 1 kg de peso corporal del sujeto.
La invención también tiene por objeto estuches o kits que comprenden al menos un recipiente que contiene el compuesto de arsénico As2O5 en una forma farmacéuticamente aceptable para su administración sistémica y ventajosamente instrucciones de uso. El kit puede comprender además un recipiente que contiene el compuesto de arsénico As2O3. El kit puede comprender además medios de aplicación adecuados, tales como una pipeta graduada, una jeringuilla, una espátula, una brocha o compresas, por ejemplo.
Los inventores han descubierto así, de manera particularmente sorprendente, que el tratamiento por vía tópica de lesiones cutáneas asociadas a enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias en un ser humano, sin efectos secundarios significativos, podría usar ventajosamente.
i. al menos el compuesto As2O5, eventualmente asociado a otros compuestos de arsénico, como se describe anteriormente, o, alternativamente,
ii. uno o más de dichos otros compuestos de arsénico.
La utilización de tales compuestos por vía tópica aparece sin embargo contraintuitiva en la medida en que estos compuestos son conocidos por su alta toxicidad, y en particular por su naturaleza irritante que origina dermatitis de contacto y otras irritaciones de las mucosas.
Así, según otro aspecto no reivindicado, el presente documento se refiere a un compuesto de arsénico elegido entre As2O3, As4O6, As<2>S<2>, As2S3, As2S5 y As4S4, para uso en el tratamiento y/o prevención por vía tópica de lesiones cutáneas asociadas a enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias en un sujeto humano.
En otras palabras, el presente documento se refiere al uso de un compuesto de arsénico elegido entre AS<2>O<3>, AS<4>O<6>, AS<2>S<2>, As2S3, As2S5 y As4S4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención por vía tópica de lesiones cutáneas asociadas con enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias en un sujeto humano, así como a un método de prevención y/o tratamiento por vía tópica de lesiones cutáneas asociadas a enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias que comprende la administración de un compuesto de arsénico elegido entre As2O3, As4O6, As<2>S<2>, As<2>S<3>, As2S5 y As4S4 a un sujeto humano.
Se entiende dentro del sentido de la invención que se centra en lesiones cutáneas asociadas con enfermedades autoinmunitarias o inflamatorias que son lesiones cutáneas asociadas con lupus.
La administración tópica de compuestos de arsénico está facilitada por el uso de composiciones especialmente adaptadas para ello. De hecho, es bien sabido que la formulación de una composición es determinante para garantizar la buena administración y la eficacia de un producto activo. Esto es particularmente cierto en el caso del arsénico que existe bajo una amplia variedad de compuestos con diferentes propiedades fisicoquímicas.
Según otro aspecto no reivindicado, el presente documento se refiere a una composición tópica, en particular dermatológica, que comprende al menos un compuesto de arsénico seleccionado entre As2O3, As4O6, As<2>S<2>, As2S3, As2S5 y As4S4, en particular para su uso en el tratamiento y/o la prevención de lesiones cutáneas asociadas con enfermedades autoinmunes en un sujeto humano.
El presente documento también se refiere a estuches o kits que comprenden al menos un recipiente que contiene al menos un compuesto de arsénico elegido entre As2O3, As4O6, As<2>S<2>, As2S3, As2S5 y As4S4 en una forma farmacéuticamente aceptable para su administración tópica y/o dermatológica. El kit puede comprender también los medios de aplicación adecuados tales como una pipeta graduada, y/o una espátula.
Los ratones MRL/lpr desarrollan espontáneamente lupus eritematoso diseminado, poliartritis reumatoide y síndrome de Sjogren caracterizados por lesiones dermatológicas, vasculares, renales, pulmonares, articulares y oculares debidas a infiltrados de células linfoides. Al igual que en la especie humana, se observa en los ratones MRL/Ipr un fuerte dimorfismo sexual, los ratones hembras presentan una patología más temprana y más grave que los machos y mueren más precozmente. La enfermedad comienza aproximadamente a la edad de 8 semanas y ocasiona la muerte de los ratones, en promedio, a alrededor de las 18 semanas de edad para las hembras y a alrededor de las 22 semanas para los machos, siendo el promedio de vida de un ratón normal de 2 años.
Experimento 1 (experimento de referencia)
: Puesta en evidencia de la eficacia terapéutica del compuesto de arsénico As2O3 para el tratamiento local de las lesiones cutáneas en ratones MRL/Ipr así como de su buena tolerancia a las dosis terapéuticas consideradas.
Objetivo: Este experimento tiene como objetivo evaluar la eficacia terapéutica y la tolerancia de un tratamiento tópico de lesiones cutáneas severas de ratones auto-inmunes MRL/lpr por el triódixo de arsénico o As2O3. También tiene como objetivo evaluar la posibilidad de adaptar la dosis en función de la gravedad de las lesiones de tejidos. Por último, también tiene como objetivo evaluar la rapidez del tratamiento utilizando ratones considerados como “viejos” dada la limitada esperanza de vida de los ratones MRL/Ipr y, por lo tanto, susceptibles de morir antes de poder observar la eficacia del tratamiento.
Métodos: La solubilidad de los compuestos de arsénico depende principalmente de las condiciones de pH, de oxidorreducción y de temperatura del excipiente. Como el compuesto de arsénico As2O3 es poco soluble en agua, se disuelve éste primero a una concentración alta (60 a 70 mg/ml) en una disolución alcalina diluida (0,5 o 1 M), y calentando ligeramente hasta obtener una disolución transparente e incolora. Esta disolución se libera de partículas y es estéril por filtración en un filtro de 0,22 pM. La disolución madre de As2O3 así obtenida se diluye a continuación en un amortiguador fosfato o de suero fisiológico estéril a una concentración que varía de 0,5 mg/ml en vista a su usoin vivo.La disolución madre del compuesto de arsénico As2O3 se conserva de 1 a 3 meses en el frigorífico (4°C), mientras que la disolución diluida no se conserva más que 5 días a 4°C y protegida de la luz.
Ratones MRL/lpr (10 hembras y 10 machos por grupo de 4 a 5 meses) que tienen lesiones cutáneas graves de tipo lúpico, y para algunas vasculitis cutáneas necrotizantes, se trataron 3 o 5 veces por semana según el experimento (de lunes a viernes), durante 8 semanas, mediante la aplicación a nivel de las lesiones de tejidos de una compresa (o de un pincel) impregnada de una disolución de arsénico As2O3 a concentraciones de 0,5 mg/ml. Los animales de control eran ratones de la misma edad y sexo, tratados con el excipiente.
Resultados: Las fotos en las Figuras 1 y 2 son características del tipo y extensión de las lesiones cutáneas observadas en un ratón MRL/lpr hembra (Figura 1) y un ratón MRL/lpr macho (Figura 2) al inicio del tratamiento (t0) y después de 2, 4 y 8 semanas de tratamiento tópico con el compuesto de arsénico As2O3 a razón de 5 aplicaciones/semana.
Después de 2 semanas de tratamiento, las destrucciones de tejido se detuvieron o incluso retrocedieron, en particular por lo que respecta a la necrosis de orejas, característica de la vasculitis cutánea de los vasos (Figura 1). Después de 8 semanas de tratamiento, se observa una desaparición casi completa de las lesiones cutáneas inflamatorias que incluso conducen a un recrecimiento de los pelos. No se observaron ningún efecto indeseable (inmunosupresión no específica, toxicidad de tejidos o muerte prematura) en animales tratados con el compuesto de arsénico As2O3 lo que indica una buena tolerancia a las dosis terapéuticas utilizadas. Además, la gran mayoría de animales vivieron casi 8 semanas después del inicio del tratamiento, lo que es considerable en comparación con la vida promedio de los ratones MRL/lpr. Por el contrario, una gran cantidad de animales de control murieron en el experimento y todos los animales supervivientes presentaban lesiones cutáneas graves después de 8 semanas de tratamiento con el excipiente.
Dado que la enfermedad puede manifestarse en formas más o menos graves, es necesario adaptar la dosis. En el experimento ilustrado en la Figura 3, el número semanal de aplicaciones tópicas del compuesto de arsénico As2O3 se redujo a 3 (lunes, miércoles, viernes) en ratones MKL/lpr cuya gravedad de las lesiones cutáneas fue menor que la de los animales que se muestran en las Figuras 1 y 2. La evolución de las lesiones cutáneas durante este tratamiento se ha seguido como anteriormente durante 8 semanas. Como se muestra en las fotos de la Figura 3, se observó una reducción significativa en las lesiones de tejidos en ratones MKL/lpr hembra después de 8 semanas de tratamiento con 3 aplicaciones semanales del compuesto de arsénico As2O3 en lugar de 5 para las Figuras 1 y 2. Por lo tanto, es bastante posible modular la dosis en función de la gravedad de las lesiones observadas al inicio del tratamiento.
Conclusiones: Este experimento muestra que el compuesto de arsénico As2O3 presenta una gran eficacia terapéutica por vía tópica en el tratamiento de lesiones inflamatorias graves del tejido cutáneo, vasculitis cutánea necrotizante y alopecia. Además, permite una regeneración completa del tejido cutáneo objetivada por un recrecimiento casi completo de los pelos. El compuesto de arsénico As<2>O<3>utilizado por vía tópica también muestra una gran rapidez de acción, ya que después de 2 semanas de tratamiento, las destrucciones del tejido cutáneo se habían detenido o retrocedido. Para las formas menos graves de la enfermedad, el número de aplicaciones semanales puede disminuirse sin pérdida significativa de eficacia. Por otra parte, la mayoría de los animales tratados con el compuesto de arsénico As<2>Oa vivieron más de 8 semanas después del inicio del tratamiento sin presentar efectos indeseables significativos, lo que indica que la tolerancia del compuesto de arsénico As2O3 es buena a las dosis terapéuticas utilizadas y que este tratamiento tópico tiene una influencia favorable importante en la longevidad de los ratones MRL/lpr. En efecto, al final de este experimento, los animales tratados con el compuesto de arsénico As2O3 tenían entre 24 y 28 semanas de edad, mientras que generalmente mueren entre 18 y 22 semanas de edad.
Experimento 2 (experimento de referencia)
: Margen terapéutico y reducción progresiva del número semanal de aplicaciones tópicas del compuesto de arsénico As2O3
Objetivo: Este experimento tiene como objetivo evaluar la posibilidad de una disminución progresiva en el número de aplicaciones por semana del compuesto de arsénico As2O3 sin alterar la eficacia del tratamiento tópico. Este espaciamiento de dosis es necesario cuando se han usado dosis altas durante los tratamientos de ataque o cuando se producen efectos indeseables en un paciente durante un tratamiento a largo plazo.
Métodos: Las lesiones cutáneas graves así como las vasculitis cutáneas necrotizantes presentes antes del tratamiento (tiempo t0 de las Figuras 3, 4 y 5) en 15 ratones MRL/lpr de 4 meses de edad se trataron mediante la aplicación de una compresa (o con un pincel) impregnada con una disolución de compuesto de arsénico As2O3 a una concentración de 0,5 mg/ml. El número de aplicación por semana varió de 2 a 5 según la experiencia. Asimismo, la duración total del tratamiento tópico varió de 7 a 32 semanas. Resultados: 5 aplicaciones semanales (de lunes a viernes) del compuesto de arsénico As2O3 a la concentración de 0,5 mg/ml detienen la progresión de las lesiones de tejidos en 2 a 4 semanas, según el grado de gravedad de las lesiones presentes en el tiempo t0. Por lo tanto, se han evaluado las consecuencias de reducir el número semanal de aplicaciones del compuesto de arsénico As2O3. En el ejemplo que se muestra en la Figura 4, el número de aplicaciones tópicas se ha reducido a 2 por semana (lunes y jueves) y esto durante 5 semanas. La Figura 4 muestra que no sólo esta reducción no condujo a una reanudación de la destrucción de los tejidos, sino que las afecciones cutáneas disminuyeron considerablemente después de 7 semanas de tratamiento tópico.
Los resultados presentados en la Figura 5 son otro ejemplo que muestra que es posible modular, durante el tratamiento, el número semanal de aplicaciones tópicas del compuesto de arsénico As2O3. Así, un ratón MRL/lpr hembra fue tratado en primer lugar durante 4 semanas a razón de 5 aplicaciones semanales (de lunes a viernes). Después de detener la progresión de las lesiones de tejidos, el número de aplicaciones semanales se redujo a 3 (lunes, miércoles, viernes). No se observó ninguna recaída o rebote de la enfermedad después de 6 nuevas semanas de tratamiento con esta dosis reducida, el número de aplicaciones semanales se redujo aún más hasta 2 (lunes y jueves) y esto durante otras 22 semanas. Durante las 32 semanas que ha durado el tratamiento, se han introducido períodos sin tratamiento de aproximadamente 10 días. Es importante recordar que los ratones MRL/lpr mueren entre los 4 y 5 meses de edad. Sin embargo, el ratón MRL/lpr presentado en la Figura 5, de 3 meses y medio de edad al comienzo del tratamiento (t0), ha vivido hasta la edad de 1 año, en cuya fecha se le ha practicado la eutanasia.
Conclusión: Una vez que se obtiene una interrupción de la evolución de las lesiones de tejidos con un tratamiento de ataque basado en 5 aplicaciones por semana de compuesto de arsénico As<2>O<3>, se puede considerar un espaciamiento de la dosis reduciendo el número semanal de aplicaciones a 3 o incluso 2 y esto durante varias semanas sin alterar la eficacia del tratamiento por vía tópica. La ausencia de recaída o rebote de la enfermedad después de la reducción de la dosis demuestra la alta eficacia del rAs203 tópico, así como su margen terapéutico ampliado. Por otra parte, este experimento demuestra como el experimento anterior que un tratamiento tópico por el compuesto de arsénico As2O3 tiene una influencia positiva en la longevidad de los ratones MRL/lpr.
Experimento 3 (experimento de referencia)
: Puesta en evidencia de la eficacia terapéutica del compuesto de arsénico As2O5 para el tratamiento local de las lesiones cutáneas en ratones MRL/Ipr así como de su buena tolerancia a las dosis consideradas.
Objetivo: La gran diversidad etiológica de las enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias hace necesario desarrollar un arsenal terapéutico más variado, en particular gracias a las moléculas que actúan a través de diferentes mecanismos. En el caso de medicamentos a base de compuestos de arsénico, se ha evaluado la eficacia terapéutica del pentóxido de arsénico (As<2>O<5>) ya que solubilidad en agua, y por lo tanto su modo de preparación, así como sus mecanismos de acción, son diferentes a los del trióxido de arsénico, As<2>O<3>. Además, la toxicidad del compuesto de arsénico As2O3 es menor que la del compuesto As2O3 (aproximadamente 60 veces menor), lo que permite reducir los efectos indeseables manteniendo al mismo tiempo el beneficio terapéutico o incluso aumentar la dosis administrada, si fuera necesario. Por lo tanto, el experimento 3 tiene como objetivo evaluar la eficacia terapéutica del compuesto de arsénico As2O5 para el tratamiento tópico de lesiones cutáneas graves de ratones autoinmunes MRL/lpr, así como su ausencia de toxicidad. También tiene como objetivo evaluar la rapidez del tratamiento utilizando ratones dañados con lesiones de tejidos graves al principio del tratamiento y, por lo tanto, susceptible de morir rápidamente durante el experimento. Métodos: El compuesto de arsénico As2O5 se disuelve primero a una concentración alta (10 a 15 mg/ml) en agua destilada hasta obtener una disolución transparente e incolora. La disolución se vuelve estéril y exenta de partículas por filtración en un filtro de 0,22 pM. La disolución madre de As2O5 así obtenida se diluye después en un amortiguador fosfato o suero fisiológico estéril para obtener una concentración comprendida entre 0,5 mg/ml en vista a su usoin vivo.La disolución madre del compuesto de arsénico As2O3 se conserva de 1 a 3 meses en el frigorífico (4°C), mientras que la disolución diluida no se conserva más que 5 días a 4°C y protegida de la luz.
Ratones MRL/lpr (12 hembras y 12 machos de 4 a 5 meses) con lesiones cutáneas graves de tipo lúpico, y también vasculitis cutánea necrotizante para algunas (tiempo t0 de la Figura 6), se trataron 5 veces por semana (de lunes a viernes), durante 8 semanas, por la aplicación al nivel de las lesiones de tejidos de una compresa (o de un pincel) impregnada con una disolución de arsénico As2O5 a concentraciones de 0,5 mg/ml. Los animales de control eran ratones de la misma edad y sexo, tratados con el excipiente.
Resultados: La figura 6 es un ejemplo que ilustra la muy alta eficacia terapéutica del compuesto de arsénico As<2>O<5>, así como su rapidez de acción. De hecho, las fotos presentadas en la Figura 6 muestran que las destrucciones cutáneas habían cesado desde la primera semana de tratamiento (a razón de 5 aplicaciones por semana) y que casi habían desaparecido después de 4 semanas de tratamiento. Por el contrario, los animales de control tratados con el excipiente todavía tenían lesiones cutáneas graves.
Conclusiones: Este experimento muestra que el compuesto de arsénico As2O5 presenta una gran eficacia terapéutica por vía tópica en el tratamiento de lesiones inflamatorias graves del tejido cutáneo, vasculitis cutánea necrotizante y alopecia. También provoca una regeneración del tejido cutáneo dañado, como lo muestra el recrecimiento casi completo de los pelos. También muestra una gran rapidez de acción, ya que en menos de 2 semanas de tratamiento, las destrucciones del tejido cutáneo habían cesado o retrocedido. Por último, no se observaron ningún efectos indeseables, de tipo inmunosupresión no específica, toxicidad de tejidos o muerte prematura, en los animales tratados con As<2>O<5>, lo que indica su buena tolerancia a las dosis terapéuticas utilizadas.
Experimento 4 (experimento de referencia)
: Margen terapéutico y reducción progresiva del número semanal de aplicaciones tópicas del compuesto de arsénico As2O5
Objetivo: Este experimento tiene como objetivo evaluar la posibilidad de una disminución gradual en el número semanal de aplicaciones del compuesto de arsénico As<2>O<5>sin alterar la eficacia del tratamiento tópico. Este espaciamiento de las dosis es necesario después de un tratamiento de ataque a dosis altas o en caso de que ocurran efectos indeseables relacionados con el tratamiento a largo plazo.
Métodos: Se han tratado las lesiones cutáneas graves así como las vasculitis cutáneas necrotizantes que presentan en el tiempo t0 en 10 ratones MRL/lpr de 4 a 5 meses de edad mediante la aplicación de una compresa (o un pincel) impregnada con una disolución de compuesto de arsénico As2O5 a una concentración de 0,5 mg/ml. El número de aplicaciones semanales se redujo gradualmente de 5 a 1 durante las 10 semanas que duraron el tratamiento.
Resultados: Los animales se trataron primero con 5 aplicaciones semanales de AS<2>O<35>(de lunes a viernes). Como se muestra en la Figura 7, las lesiones inflamatorias específicas del tejido cutáneo, así como las de vasculitis que cesaron después de 2 semanas de tratamiento, se han reducido a 2 (lunes y jueves) el número de aplicaciones por semana. Como las lesiones cutáneas casi habían desaparecido después de 2 semanas más de tratamiento con esta dosis reducida, se decidió reducirla aún más y reducir a 1 el número de aplicaciones semanales (lunes) hasta la eutanasia de los animales. Durante las 5 semanas de tratamiento con una sola aplicación semanal no se observó recaída ni rebote de la enfermedad.
Conclusión: Este experimento confirma la gran eficacia terapéutica y la rapidez de acción del compuesto de arsénico As2O5 en las lesiones inflamatorias graves del tejido cutáneo. En efecto, la detención de la evolución de las lesiones de tejidos se obtiene generalmente en menos de 2 semanas con el tratamiento de ataque basado en 5 aplicaciones a la semana. Por consiguiente, se puede aplicar rápidamente un espaciamiento de las dosis. Por lo tanto, ha sido posible reducir el número de aplicaciones semanales de 5 a 1 sin alterar la eficacia del tratamiento por vía tópica. La ausencia de recaída o rebote de la enfermedad después de esta importante reducción de la dosis demuestra la gran eficacia del As2O5 tópico así como su amplio margen terapéutico. Por otra parte, a pesar de la reducción importante en la dosis, la mayoría de los animales tratados con el compuesto de arsénico As2O5 vivieron más de 8 semanas después del inicio del tratamiento, lo que indica que este tratamiento tópico tiene una influencia favorable evidente en la longevidad de los ratones MRL/lpr.
Experimento 5: Puesta en evidencia de la eficacia terapéutica del compuesto de arsénico As2O5 para el tratamiento por vía sistémica de lesiones cutáneas del ratón MRL/lpr así como de su buena tolerancia a las dosis consideradas.
Objetivo: El experimento 5 tiene como objetivo evaluar la eficacia terapéutica del compuesto de arsénico As2O5 administrado por vía sistémica para el tratamiento de lesiones cutáneas graves de ratones autoinmunes MRL/lpr, así como su ausencia de toxicidad.
Métodos: Se trataron ratones MRL/lpr (6 hembras y 6 machos de 4 a 5 meses de edad) que presentan lesiones cutáneas graves de tipo lúpico, y también vasculitis cutánea necrotizante (tiempo t0 de las Figuras 8A y 8B) 5 veces a la semana (de lunes a viernes), durante 3 o 4 semanas, mediante inyecciones intraperitoneales de 0,1 ml para 10 g de ratón con una disolución de arsénico As2O5 a una concentración de 0,5 mg/ml. Los animales de control eran ratones de la misma edad y sexo, tratados con el excipiente.
Resultados: La Figura 8 ilustra, en dos ratones MRL/lpr macho (parte A de la figura) y dos ratones MRL/lpr hembra (parte B), la gran eficacia terapéutica del compuesto de arsénico As2O5 así como su rapidez de acción. En efecto, las fotos presentadas en la Figura 8 muestran que la destrucción cutánea, según la gravedad de las lesiones iniciales, se redujo en gran medida o casi desapareció después de 3 o 4 semanas de tratamiento. Por el contrario, los animales de control tratados con el excipiente todavía tenían lesiones cutáneas graves. Conclusiones: Este experimento muestra que el compuesto de arsénico As2O5 presenta una gran eficacia terapéutica por vía sistémica en el tratamiento de lesiones inflamatorias graves del tejido cutáneo, de la vasculitis cutánea necrotizante y de la alopecia. También provoca una regeneración del tejido cutáneo dañado, como lo muestra el recrecimiento casi completo de los pelos. También muestra una gran rapidez de acción ya que en 3 a 4 semanas de tratamiento, las destrucciones del tejido cutáneo habían cesado o incluso retrocedido. Por último, no se observaron ningún efectos indeseables, de tipo inmunosupresión no específica, toxicidad de tejidos o muerte prematura, en los animales tratados con As2O5, lo que indica su buena tolerancia a las dosis terapéuticas utilizadas.
Experimento 6: Puesta en evidencia de un efecto sinérgico potenciador entre el compuesto de arsénico As2O5 y el compuesto de arsénico As2O3 para el tratamiento o prevención de síndromes autoinmunes y linfoproliferativos en ratones MRL/Ipr.
Objetivo: Este experimento tiene como objetivo evaluar la efectividad terapéutica de una combinación entre el compuesto de arsénico As2O3 y el compuesto As2O5 para el tratamiento por vía tópica y/o sistémica de daños de tejidos autoinmunes e inflamatorios en ratones MRL/Ipr. El tratamiento por vía tópica no forma parte de la presente invención.
Métodos: Se trataron ratones MRL/Ipr (machos y hembras), que presentaban lesiones cutáneas graves de tipo lupus, así como vasculitis cutánea necrotizante, 5 veces por semana, durante 8 semanas, mediante la administración de una disolución acuosa que contenía el compuesto de arsénico As<2>O<3>o el compuesto As2O5 o una mezcla de los dos compuestos As2O3 As2O5, o un amortiguador fosfato (PBS) como control negativo. Se utilizaron deliberadamente dosis poco eficaces (subóptimas) de As2O3 o de As2O5. Los compuestos de arsénico se administraron en forma acuosa por medio de compresas o de un pincel para un tratamiento local, o por inyección intraperitoneal para tratamiento general.
Al final del tratamiento, se extrajo sangre de cada animal para cuantificar en el suero los porcentajes de autoanticuerpos (anti-ADN, factor reumatoide) y de citocinas implicados en la enfermedad. Se tomó piel del lomo de cada animal para el análisis histológico, así como para el análisis de la naturaleza del infiltrado inflamatorio después del aislamiento de las células por métodos enzimáticos, sus recuentos al microscopio y sus análisis citométricos de flujo con la ayuda de anticuerpos fluorescentes específicos para leucocitos.
Resultados: Las Figuras 9 y 10 muestran que la eficacia terapéutica del tratamiento local con una disolución que contiene el compuesto As2O3 asociado al compuesto As2O5 (As2O3 As<2>Os) es muy superior a la de una disolución que contiene sólo As2O3 o As2O5, cualquiera que sea la vía de inyección: local (Figura 9A) y sistémica (Figura 9B). Los 24 ratones MRL/lpr utilizados en este experimento presentaban al inicio del tratamiento (t0) lesiones cutáneas graves y lesiones vasculares de tipo vasculitis cutánea responsable de la necrosis de las orejas y de la cola. La piel del lomo de cada animal se aisló después de 8 semanas de tratamiento y las células del infiltrado inflamatorio se aislaron y cuantificaron.
Los gráficos presentados en las Figuras 9A y 9B dan el número de células presentes en el infiltrado linfocítico a nivel de las lesiones cutáneas en el lomo de ratones después de un tratamiento con un amortiguador fosfato (PBS), el compuesto As2O3, el compuesto As2O5 o la asociación As2O3 As2O5 (3 ratones por grupo). Los ratones MRL/Ipr fueron tratados voluntariamente con dosis poco eficaces (subóptimas) de As<2>O<3>o de As<2>O<5>, como lo muestra el número todavía elevado de células en el infiltrado linfocítico al final del tratamiento (Figura 9) y la presencia de lesiones cutáneas graves (Figura 10). En cambio, cuando los dos compuestos de arsénico se asocian juntos, y en las mismas dosis que cuando se administran por separado, se observa una eliminación casi completa del infiltrado inflamatorio (Figura 9), con una mejor eficacia para el tratamiento tópico, así como una desaparición casi completa de las lesiones inflamatorias de los tejidos, como lo muestra el recrecimiento de los pelos (Figura 10), lo que demuestra una sinergia de estos dos compuestos de arsénico para la eliminación del infiltrado linfocítico.
Claims (7)
1. Compuesto de arsénico As2O5 para uso sistémico en el tratamiento y/o prevención de lesiones cutáneas asociadas a una enfermedad autoinmune y/o inflamatoria en un sujeto humano, siendo dicha enfermedad el lupus eritematoso.
2. Compuesto de arsénico As2O5 para uso según la reivindicación 1, caracterizado por que el compuesto se administra por vía oral, vía parenteral, vía nasal, vía rectal o vía pulmonar.
3. Compuesto de arsénico As2O5 para su uso según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que la enfermedad autoinmune y/o inflamatoria se selecciona entre el lupus eritematoso cutáneo, el lupus eritematoso diseminado y el lupus eritematoso sistémico.
4. Compuesto de arsénico As2O5 para su uso según una de las reivindicaciones 1-3, en el que la cantidad eficaz diaria corresponde a 0,01 a 5 mg de compuesto de arsénico As2O5 para 1 kg de peso corporal del sujeto, preferiblemente, a 0,025 a 0,75 mg de compuesto de arsénico As2O5 para 1 kg de peso corporal del sujeto.
5. Compuesto de arsénico As2O5 para uso según una de las reivindicaciones 1-3, en el que la cantidad eficaz diaria en el caso de administración parenteral corresponde a 0,01 a 1 mg de compuesto de arsénico As2O5 para 1 kg de peso corporal del sujeto, preferentemente, 0,025 a 0,75 mg de compuesto de arsénico AszOs para 1 kg de peso corporal del sujeto.
6. Compuesto de arsénico As2O5 para uso según una de las reivindicaciones 1-5, administrándose el compuesto As2O5 en combinación con un compuesto seleccionado entre corticosteroides, tacrolimus, hidroxicloroquina, cloroquina, talidomida, metotrexato, compuestos que tienen una acción anti-TNF, compuestos que tienen una acción anti-CD20, compuestos que tienen una acción anti-BAFF, compuestos que tienen una acción anti-IL1, compuestos que tienen una acción anti-IL-6
7. Productos que contienen un compuesto de arsénico AS2O5 y al menos un compuesto seleccionado entre corticosteroides, tacrolimus, hidroxicloroquina, cloroquina, talidomida, metotrexato, compuestos que tienen una acción anti-TNF, compuestos que tienen una acción anti-CD20, compuestos que tienen una acción anti-BAFF, compuestos que tienen una acción anti-IL1, compuestos que tienen una acción anti-IL-6, como un producto combinado para uso simultáneo, separado o espaciado en el tiempo en el tratamiento y/o la prevención de lesiones cutáneas asociadas con una enfermedad autoinmune en un sujeto humano, siendo dicho compuesto de arsénico AS2O5 administrado por vía sistemática, y siendo dicha enfermedad el lupus eritematoso.
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