ES2959804T3 - Nueva formulación farmacéutica que comprende un modulador de STING - Google Patents

Nueva formulación farmacéutica que comprende un modulador de STING Download PDF

Info

Publication number
ES2959804T3
ES2959804T3 ES19821281T ES19821281T ES2959804T3 ES 2959804 T3 ES2959804 T3 ES 2959804T3 ES 19821281 T ES19821281 T ES 19821281T ES 19821281 T ES19821281 T ES 19821281T ES 2959804 T3 ES2959804 T3 ES 2959804T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
acid
cancer
pharmaceutical formulation
suitably
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19821281T
Other languages
English (en)
Inventor
Anand Babu Dhanikula
Lisa Mcqueen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Original Assignee
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd filed Critical GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2959804T3 publication Critical patent/ES2959804T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Se divulgan nuevas formulaciones farmacéuticas que comprenden (E)-1-(4-(5-Carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3-morfolinopropoxi)-1H- benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d] ]imidazol-5-carboxamida, procesos para prepararlo y métodos para usarlo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nueva formulación farmacéutica que comprende un modulador de STING
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una formulación y proceso para producir una forma de dosificación inyectable que comprende (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3-morfolinopropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, representado por la siguiente estructura y en lo sucesivo denominado Compuesto A:
(Compuesto A),
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención se refiere particularmente a un método para producir una formulación farmacéutica acuosa, en polvo o liófila. La formulación acuosa está lista para inyectarse, mientras que las formulaciones en polvo y liófilas requieren reconstitución en un medio adecuado antes de la administración.
Antecedentes de la invención
(£)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3-morfolinopropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida es una compuesto que se divulga y reivindica, junto con tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismos, que incluyen hidratos, del mismo, por ser útil como modulador de la proteína transmembrana 173 (TMEM173), que también se conoce como STING (Estimulador de genes de interferón), y particularmente en el tratamiento de la inflamación, enfermedades alérgicas y autoinmunes, enfermedades infecciosas, una diversidad de cánceres, síndromes precancerosos y como adyuvante de vacunas, en la solicitud de patente internacional N.° PCT/IB2017/051945, que tiene una fecha de presentación internacional del 5 de abril de 2017, la Publicación Internacional Número WO 2017/175147 y una Publicación Internacional con fecha del 12 de octubre de 2017.
La administración sistémica del Compuesto A para el tratamiento de enfermedades en las que la modulación de STING (Estimulador de Genes de Interferón) es beneficiosa, por ejemplo inflamación, enfermedades alérgicas y autoinmunes, enfermedades infecciosas, virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la hepatitis B (HBV), gripe, verrugas de la piel, esclerosis múltiple, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), SIDA, cáncer, síndromes precancerosos y como composición inmunogénica o adyuvante de vacuna se divulga en la solicitud de patente internacional n.° PCT/IB2018/057738, que tiene una fecha de presentación internacional del 4 de octubre de 2018,<una Publicación Internacional Número>W<o 2019/069275 y una Publicación Internacional con fecha del 11 de abril de>2019.
Las formas de dosificación farmacéutica son formas populares y útiles de medicamentos para dispensar compuestos farmacéuticamente activos. Se conoce una variedad de dichas formas, incluyendo comprimidos, cápsulas, pellas, pastillas y polvos.
No obstante, la formulación de una forma farmacéutica aceptable a escala comercial no siempre es sencilla. La fórmula y el proceso de fabricación deben ser tales que proporcionen una forma farmacéutica integral que mantenga su integridad hasta su uso. Los compuestos farmacéuticamente activos con alto peso molecular, la baja solubilidad y la escasa biodisponibilidad oral pueden presentar desafíos particulares en la preparación de formas farmacéuticas de alta calidad, ya que las propiedades físicas del fármaco influyen en las propiedades de la forma farmacéutica. El formulador debe equilibrar las propiedades únicas del medicamento con las propiedades de cada excipiente para poder preparar una forma de dosificación farmacéutica segura, eficaz y fácil de usar.
El compuesto A es un compuesto de alto peso molecular (PM 849,937) que presenta al formulador problemas únicos cuando intenta formular este compuesto en una forma de dosificación adecuada, de forma idónea para administración sistémica, con un perfil farmacocinético deseable. Dichos problemas incluyen, pero sin limitación, la tendencia de las sales y solvatos del Compuesto A a ser altamente higroscópicos, el compuesto A tiene una biodisponibilidad baja y es mínimamente soluble en agua (la solubilidad es inferior a 0,01 mg/ml). La realización significativa de estos problemas dará como resultado dificultades en la formulación del Compuesto A.
Sería deseable proporcionar el Compuesto A en una forma de dosificación farmacéutica a escala comercial con un perfil farmacocinético deseable.
Sumario de la invención
La invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico.
En una realización específica de la invención, la formulación se prepara como una solución en agua que comprende 2 mg del compuesto A, 96 mg de manitol y 5,32 mg de ácido L-aspártico. Posteriormente, la solución se introduce en un vial y se liofiliza hasta obtener un polvo o una torta. El polvo o torta liofilizado se reconstituye luego para su uso mediante dilución con un diluyente, de manera idónea agua.
En una realización específica de la invención, la formulación se prepara como una solución en agua que comprende 1 mg del compuesto A, 48 mg de manitol y 2,66 mg de ácido L-aspártico. Posteriormente, la solución se introduce en un vial y se liofiliza hasta obtener un polvo o una torta. El polvo o torta liofilizado se reconstituye luego para su uso mediante dilución con un diluyente, de manera idónea agua.
En una realización específica de la invención, la formulación se prepara como una solución en agua que comprende aproximadamente 0,5 mg del compuesto A, aproximadamente 48 mg de manitol y 1,3 mg de ácido L-aspártico. Posteriormente, la solución se introduce en un vial y se liofiliza hasta obtener un polvo o una torta. El polvo o torta liofilizado se reconstituye luego para su uso mediante dilución con un diluyente, de manera idónea agua.
Otro aspecto de la invención se refiere a la alteración de la concentración del fármaco de 0,1 mg/ml a 4 mg/ml en agua ajustando el pH con una concentración adecuada de ácido aspártico y manitol para lograr isotonicidad. Posteriormente, la solución puede llenarse en un vial y liofilizarse hasta obtener un polvo o una torta para su reconstitución. Asimismo, la concentración de fármaco en el medio de reconstitución puede alterarse mediante el volumen de medio de reconstitución añadido al polvo o torta liofilizada.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición para su uso en un método para tratar una enfermedad seleccionada entre: inflamación, enfermedades alérgicas y autoinmunes, enfermedades infecciosas, virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la hepatitis B (HBV), gripe, verrugas de la piel, esclerosis múltiple, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), SIDA, cáncer y síndromes precancerosos, método que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación farmacéutica de la presente invención.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición para su uso en un método para tratar el cáncer, método que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación farmacéutica de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas inyectables adecuadamente liofilizadas que son seguras y estables, que son particularmente útiles para administrar el Compuesto A a pacientes que lo necesitan.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga;
c) un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico, en una cantidad eficaz para proporcionar un pH entre aproximadamente 2 y 4; y opcionalmente
d) agua.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga;
c) un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico, en una cantidad eficaz para proporcionar un pH entre aproximadamente 2,7 y 3,6; y opcionalmente
d) agua.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautomero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga;
c) un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico, en una cantidad eficaz para proporcionar un pH entre aproximadamente 2,9 y 3,5; y opcionalmente
d) agua.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga;
c) un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico, en una cantidad eficaz para proporcionar un pH entre aproximadamente 3,0 y 3,5; y opcionalmente
d) agua.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
b) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un agente solubilizante eficaz para proporcionar un pH entre aproximadamente 2 y 4; y
c) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un agente de carga, tal como manitol y opcionalmente que forma una torta liofilizada.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico, en una relación molar de Compuesto A:agente solubilizante de aproximadamente 1:1 a 1:125; y opcionalmente
d) agua.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico, en una relación molar de Compuesto A:agente solubilizante de aproximadamente 1:1 a 1:30; y opcionalmente
d) agua.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico, en una relación molar de Compuesto A:agente solubilizante de aproximadamente 1:1 a 1:100; y opcionalmente
d) agua.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico, en una relación molar de Compuesto A:agente solubilizante de aproximadamente 1:10 a 1:30; y opcionalmente
d) agua.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautomero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico, en una cantidad de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 4 mg por 1,0 mg de Compuesto A.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) ácido aspártico en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg por 1,0 mg de Compuesto A.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautomero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) ácido aspártico en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg por 1,0 mg de Compuesto A.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) ácido aspártico en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 6 mg por 1,0 mg de Compuesto A.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) ácido aspártico en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg por 1,0 mg de Compuesto A.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) ácido aspártico en una cantidad de aproximadamente 1,5 mg a aproximadamente 3,5 mg por 1,0 mg de Compuesto A.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) ácido aspártico en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 3 mg por 1,0 mg de Compuesto A.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 4 mg de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) ácido aspártico en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 3 mg por 1,0 mg de Compuesto A.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 4 mg de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico, en una relación molar de Compuesto A:agente solubilizante de aproximadamente 1:1 a 1:25; y opcionalmente
d) agua.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1,5 mg de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico, en una relación molar de Compuesto A:agente solubilizante de aproximadamente 1:1 a 1:25; y opcionalmente
d) agua.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) ácido aspártico en una cantidad de aproximadamente 2,66 mg por 1,0 mg de Compuesto A.
En una realización, la invención se refiere a un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende las etapas de:
1) combinar en una mezcla:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico;
d) agua; y
2) opcionalmente evaporar o liofilizar la mezcla para formar un polvo o torta.
En una realización, la invención se refiere a un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende las etapas de:
1) combinar en una mezcla:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico, en una cantidad eficaz para proporcionar un pH entre aproximadamente 2 y 4,
2) añadir agua para solubilizar la mezcla y
3) evaporar la mezcla para formar un polvo.
En una realización, la invención se refiere a un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende las etapas de:
1) combinar en una mezcla:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico, en una cantidad eficaz para proporcionar un pH entre aproximadamente 2 y 4,
2) añadir agua para solubilizar la mezcla y
3) liofilizar la mezcla para formar un polvo o torta.
En una realización, la invención se refiere a un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende las etapas de:
1) combinar en una mezcla:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico, en una cantidad eficaz para proporcionar un pH entre aproximadamente 2 y 4,
2) añadir agua para solubilizar la mezcla,
3) liofilizar la mezcla para formar un polvo o torta, y
4) opcionalmente añadir agua, para formar una solución inyectable.
En una realización, la invención se refiere a un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende las etapas de:
1) combinar en una mezcla:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico, en una cantidad de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 4 mg por 1,0 mg de Compuesto A,
2) añadir agua para solubilizar la mezcla y
3) evaporar la mezcla para formar un polvo y
4) opcionalmente añadir agua, para formar una solución inyectable.
En una realización, la invención se refiere a un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende las etapas de:
1) combinar en una mezcla:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico, en una relación molar de Compuesto A:agente solubilizante de aproximadamente 1:10 a 1:25,
2) añadir agua para solubilizar la mezcla,
3) liofilizar la mezcla para formar un polvo o torta, y
4) opcionalmente añadir agua, para formar una solución inyectable.
En una realización, la invención se refiere a un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende las etapas de:
1) combinar en una mezcla:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
c) ácido aspártico en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg por 1,0 mg de Compuesto A,
2) añadir agua para solubilizar la mezcla,
3) liofilizar la mezcla para formar un polvo o torta, y
4) opcionalmente añadir agua, para formar una solución inyectable.
En una realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica para administración intravenosa a un paciente que lo necesite, que comprende,
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
b) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un agente de carga o combinación de agentes de carga; c) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico y ácido glucurónico, eficaz para proporcionar un pH farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente
d) agua.
En una realización, la invención se refiere a un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende el Compuesto A que tiene la estructura:
que comprende las etapas de:
a) añadir agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico y ácido glucurónico, regar para formar una solución;
b) añadir el Compuesto A para disolverlo mientras se mantiene el pH entre aproximadamente 3,0 y 3,3;
c) disolver un agente de carga o una combinación de agentes de carga en la solución;
d) filtrar la solución así preparada;
e) opcionalmente llenar la solución filtrada en un vial de liofilización y congelar a aproximadamente -45 °C; y f) opcionalmente liofilizar la solución congelada.
En una realización, la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad en la que la modulación de STING (Estimulador de Genes de Interferón) es beneficiosa, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar por vía intravenosa a dicho paciente una cantidad eficaz de una formulación que comprende de aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 6 mg/ml de Compuesto A, manitol en una cantidad de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml, ácido aspártico en una cantidad de aproximadamente 2,66 mg por 1,0 mg de Compuesto A y agua.
En una realización, la invención proporciona una formulación farmacéutica de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la modulación de STING es beneficiosa.
En una realización, la invención se refiere a un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende el Compuesto A que tiene la estructura:
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
que comprende las etapas de:
a) formar una solución que comprende
i) al menos un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico;
ii) Compuesto A, o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, manteniendo al mismo tiempo el pH entre aproximadamente 3,0 y 3,5;
iii) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y
Iv) agua;
b) opcionalmente filtrar la solución;
c) opcionalmente llenar la solución filtrada en un vial de liofilización y congelar a aproximadamente -45 °C; y d) liofilizar la solución congelada o evaporar la solución no congelada.
En una realización, la invención se refiere a un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende el Compuesto A que tiene la estructura:
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
que comprende las etapas de:
a) formar una solución que comprende
i) al menos un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico;
ii) Compuesto A, o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, manteniendo al mismo tiempo el pH entre aproximadamente 3,0 y 3,5;
iii) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y Iv) agua;
b) opcionalmente filtrar la solución;
c) opcionalmente llenar la solución filtrada en un vial de liofilización y congelar a aproximadamente -45 °C; d) liofilizar la solución congelada o evaporar la solución no congelada; y
e) opcionalmente añadir agua, para formar una solución inyectable.
En una realización, la invención se refiere a un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende el Compuesto A que tiene la estructura:
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
que comprende las etapas de:
a) formar una solución que comprende
i) al menos un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico en una relación molar de Compuesto A:agente solubilizante de aproximadamente 1:1 a 1:125;
ii) de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4 mg de Compuesto A, o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, manteniendo al mismo tiempo el pH entre aproximadamente 3,0<y>3
iii) u<,>5
n<;>
agente de carga o combinación de agentes de carga en una cantidad de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg por 1,0 mg de Compuesto A; y
Iv) agua;
b) opcionalmente filtrar la solución;
c) opcionalmente llenar la solución filtrada en un vial de liofilización y congelar a aproximadamente -45 °C; d) liofilizar la solución congelada o evaporar la solución no congelada; y
e) opcionalmente añadir agua, para formar una solución inyectable.
En una realización, la invención se refiere a un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende el Compuesto A que tiene la estructura:
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
que comprende las etapas de:
a) formar una solución que comprende
i) al menos un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico en una relación molar de Compuesto A:agente solubilizante de aproximadamente 1:1 a 1:100;
ii) de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 mg de Compuesto A, o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, manteniendo al mismo tiempo el pH entre aproximadamente 3,0 y 3,5;
iii) un agente de carga o combinación de agentes de carga en una cantidad de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg por 1,0 mg de Compuesto A; y
Iv) agua;
b) opcionalmente filtrar la solución;
c) opcionalmente llenar la solución filtrada en un vial de liofilización y congelar a aproximadamente -45 °C; d) liofilizar la solución congelada o evaporar la solución no congelada; y
e) opcionalmente añadir agua, para formar una solución inyectable.
En una realización, la invención se refiere a un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende el Compuesto A que tiene la estructura:
o un tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
que comprende las etapas de:
a) formar una solución que comprende
i) ácido aspártico en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 3 mg por 1,0 mg de Compuesto A;
ii) de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 mg de Compuesto A, o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, manteniendo al mismo tiempo el pH entre aproximadamente 3,0 y 3,5;
iii) un agente de carga o combinación de agentes de carga en una cantidad de 80 mg a aproximadamente 100 mg por 1,0 mg de Compuesto A; y
Iv) agua;
b) opcionalmente filtrar la solución;
c) opcionalmente llenar la solución filtrada en un vial de liofilización y congelar a aproximadamente -45 °C; d) liofilizar la solución congelada o evaporar la solución no congelada; y
e) opcionalmente añadir agua, para formar una solución inyectable.
Debido a la escasa biodisponibilidad oral del Compuesto A, la administración oral, por ejemplo mediante comprimido, cápsula, microgránulo, pastilla o polvo, era inalcanzable. En consecuencia, se buscó una formulación adecuada para la administración parenteral. Para administrar el Compuesto A mediante administración parenteral, el compuesto debe estar disponible en forma disuelta en un vehículo adecuado. Una concentración de formulación de >0,1 mg/ml, adecuadamente >0,5 mg/ml, adecuadamente >1,0 mg/ml, se desea cubrir esta necesidad, lo cual es un desafío, debido a la baja solubilidad del Compuesto A. Adecuadamente, la concentración está dentro del intervalo de 0,1 mg/ml a 4 mg/ml. La composición de formulación de la presente invención está diseñada para ser soluble/biodisponible, satisfacer el pH y la osmolalidad de modo que pueda inyectarse "tal cual" mediante bolo intravenoso o diluirse aún más con un medio adecuado, tal como dextrosa (D5W), para infusión intravenosa, resolviendo así el problema de formular el Compuesto A, un compuesto con escasa biodisponibilidad y baja solubilidad, en una forma de dosificación farmacéutica aceptable.
Una opción en la formulación del Compuesto A para administración parenteral es formar una sal cristalizada, hidrato o solvato del compuesto que presenta adecuada solubilidad en la formulación. Los intentos para preparar una forma cristalina estable del Compuesto A como una sal, hidrato o solvato resultó un desafío. Estas formas alternativas del Compuesto A eran generalmente muy higroscópicas, lo cual no es adecuado para una formulación farmacéutica ya que tiende a provocar variaciones de dosis y un aumento de los productos de degradación.
Se intentó una formulación IV (intravenosa). Generalmente se consideran formulaciones dentro del intervalo de pH de 4 a 9 para administración IV. Las formulaciones cercanas a los extremos de este intervalo de pH, especialmente el extremo inferior, son de particular interés debido a las complicaciones, que incluyen: irritación intensa en el lugar de la inyección y tromboflebitis. Para minimizar la irritación tras la administración, los excipientes farmacéuticos, particularmente la capacidad de contraión y amortiguación, de la formulación son críticos. Las formulaciones fuera del pH fisiológico pueden tener tendencia a precipitar en la sangre después de la inyección debido a la disminución de la solubilidad al pH humano normal de 7,4, lo que provoca tromboflebitis. (S. H. YALKOWSKY Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 87, No. 7, 787-796, Julio de 1998). Un objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación IV del Compuesto A, ya sea directamente o después de la dilución en un medio adecuado, lo que evita la irritación en el lugar de la inyección al momento de la administración. También es un propósito de esta invención prevenir la tromboflebitis tras la inyección de una formulación del Compuesto A, ya sea directamente o después de la dilución en un medio adecuado. Como lo indica el Ejemplo 17, se ha descubierto que las formulaciones IV de esta invención son seguras para la administración en bolo IV.
Sorprendentemente, se descubrió que el pHmáx (pH de máxima solubilidad) para el Compuesto A dependía del contraión, donde la concentración de la forma ionizada alcanzó suficiente solubilidad para mantener una solución físicamente estable.
Las formulaciones de la invención proporcionan estabilidad química y solubilidad mejoradas a las composiciones farmacéuticas. El uso de agentes solubilizantes seleccionados para preparar dosis inyectables y formulaciones en polvo seco, adecuadamente liofilizadas del Compuesto A dieron como resultado la generación de una formulación estable y soluble adecuada para administración parenteral. Una formulación más estable dará como resultado una vida útil farmacéutica prolongada, lo que ofrece importantes ventajas económicas.
Se ha descubierto que el compuesto A, particularmente la base libre, es significativamente más soluble en agua y es más estable cuando está en una formulación acuosa con un agente solubilizante seleccionado o cuando se reconstituye a partir de una formulación liofilizada preparada con un agente solubilizante seleccionado, adecuadamente el agente solubilizante es un ácido orgánico. En una realización preferida, el agente solubilizante se selecciona entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico o ácido glucurónico. Se entiende que las combinaciones de estos ácidos también son útiles en la invención. De manera adecuada, el agente solubilizante es ácido acético. De manera adecuada, el agente solubilizante es ácido glutámico. De manera adecuada, el agente solubilizante es ácido metanosulfónico. De manera adecuada, el agente solubilizante es ácido láctico. De manera adecuada, el agente solubilizante es ácido glucurónico. Lo más preferentemente, el agente solubilizante es ácido aspártico. Adecuadamente, el agente solubilizante se selecciona entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico y ácido glucurónico.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término ácido aspártico incluye todas las formas de ácido aspártico, incluido ácido D-aspártico, ácido L-aspártico y combinaciones de los mismos, que se consideran equivalentes para su uso en la presente invención.
Tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se defina de otra manera, se considera que todas las indicaciones e intervalos de pH se miden a temperatura ambiente (TA). Adecuadamente, la temperatura ambiente es de aproximadamente 23 °C.
Tal como se utiliza en el presente documento, el Compuesto A incluye el compuesto en cualquier forma, es decir, cualquier forma tautomérica, cualquier forma isomérica, cualquier forma de sal o no sal (por ejemplo, en forma de una forma de ácido o base libre, o en forma de una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y cualquier forma física del mismo (por ejemplo, incluyendo formas no sólidas (por ejemplo, formas líquidas o semisólidas) y formas sólidas (por ejemplo, formas amorfas o cristalinas, formas polimórficas específicas, formas de solvato, incluyendo formas de hidrato (por ejemplo, mono, di y hemihidratos)) y mezclas de diversas formas.
Se entiende que el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato (particularmente, hidratos) del mismo, puede existir en formas cristalinas, formas no cristalinas o una mezcla de las mismas. El compuesto o sal, o solvatos (particularmente, hidratos) del mismos, también puede presentar polimorfismo (es decir, la capacidad de aparecer en diferentes formas cristalinas). Estas formas cristalinas diferentes habitualmente se conocen como "polimorfos". Debe entenderse que la invención incluye todos los polimorfos del Compuesto A, incluyendo cualesquiera sales y/o solvatos (particularmente, hidratos) del mismo y mezclas del mismo.
Al utilizar un agente solubilizante seleccionado, el producto es más estable, contiene menos productos de degradación no deseados, es altamente soluble y extiende la vida útil de la composición.
La invención se refiere a una formulación que comprende el Compuesto A y excipientes adecuados para la administración IV. Se entiende que, a menos que se indique otra cosa, la formulación puede ser una formulación acuosa que esté lista para inyectar o una formulación sólida seca, tal como una formulación en polvo, adecuadamente una formulación liófila, que requiere reconstitución antes de la administración. Al especificar las cantidades de Compuesto A o excipientes utilizados en las formulaciones de la invención, la cantidad se puede especificar en peso, por ejemplo en mg, o en concentración, por ejemplo mg/ml, o por el efecto que tiene el excipiente en la formulación, tal como la cantidad necesaria para dar como resultado un pH o intervalo específico. Se entiende que, no importa cómo se indique la cantidad, la cantidad se basa en una concentración de mg/ml. Por ejemplo, si la cantidad de ácido aspártico se indica como 2 mg/ml, equivaldría a 2 mg de ácido aspártico como sólido en un vial destinado a ser reconstituido en 1 ml o a una formulación acuosa que contiene 2 mg de ácido aspártico en cada ml de agua. Si fuera necesario, la formulación se puede diluir posteriormente para infusión. La formulación de la invención incluye una cantidad de agente solubilizante seleccionado, adecuadamente ácido aspártico, adecuadamente ácido acético, adecuadamente ácido glutámico, adecuadamente ácido glucurónico, adecuadamente ácido metanosulfónico, adecuadamente ácido láctico eficaz para proporcionar un entorno de pH en el intervalo de 2 a 4, de manera adecuada, de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 3,8, de manera adecuada, de aproximadamente 2,7 a aproximadamente 3,6, de manera adecuada, de aproximadamente 2,9 a aproximadamente 3,5, de manera adecuada, de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 3,5, de manera adecuada aproximadamente 3, de manera adecuada aproximadamente 3,1, de manera adecuada aproximadamente 3,2, de manera adecuada aproximadamente 3,3, de manera adecuada aproximadamente 3,4, de manera adecuad aproximadamente 3,5. El ácido aspártico es particularmente ventajoso porque inesperadamente se descubrió que solubilizaba el Compuesto A en altas concentraciones, en comparación con otros ácidos inorgánicos y orgánicos. Dependiendo de la cantidad relativa al Compuesto A, el ácido aspártico solubiliza el Compuesto A en la formulación hasta aproximadamente 6 mg/ml; de manera adecuada hasta aproximadamente 4 mg/ml, de manera adecuada desde aproximadamente 0,1 mg/ml hasta aproximadamente 6 mg/ml; de manera adecuada desde aproximadamente 0,5 mg/ml hasta aproximadamente 4 mg/ml; de manera adecuada desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 4 mg/ml; de manera adecuada desde aproximadamente 2 mg/ml hasta aproximadamente 4 mg/ml; de manera adecuada aproximadamente 2 mg/ml; de manera adecuada aproximadamente 3 mg/ml.
Adecuadamente, el Compuesto A está presente en la forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 6 mg; de manera adecuada desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 4 mg; de manera adecuada desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg; de manera adecuada desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 2 mg; de manera adecuada desde aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 4 mg; de manera adecuada aproximadamente 0,1 mg; de manera adecuada aproximadamente 0,2 mg; de manera adecuada aproximadamente 0,3 mg; de manera adecuada aproximadamente 0,4 mg; de manera adecuada aproximadamente 0,5 mg; de manera adecuada aproximadamente 0,6 mg; de manera adecuada aproximadamente 0,7 mg; de manera adecuada aproximadamente 0,8 mg; de manera adecuada aproximadamente 0,9 mg; de manera adecuada aproximadamente 1 mg; de manera adecuada aproximadamente 1,25 mg; de manera adecuada aproximadamente 1,5 mg; de manera adecuada aproximadamente 2 mg; de manera adecuada aproximadamente 3 mg; de manera adecuada aproximadamente 4 mg.
Un experto en la técnica entenderá el proceso de liofilización y que este proceso da como resultado la formación de un polvo o torta. Tanto el polvo como la torta se consideran equivalentes en la técnica y tal como se utilizan en el presente documento.
Adecuadamente, el Compuesto A está presente en la formulación en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 6 mg; de manera adecuada desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg; de manera adecuada desde aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 4 mg; de manera adecuada aproximadamente 0,5 mg; de manera adecuada aproximadamente 1 mg; de manera adecuada aproximadamente 2 mg; de manera adecuada aproximadamente 3 mg; de manera adecuada aproximadamente 4 mg.
La cantidad de agente solubilizante, adecuadamente ácido L-aspártico, necesaria depende de la cantidad de Compuesto A en la formulación y normalmente está presente en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 4 mg/ml, de manera adecuada desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 3,5 mg/ml, de manera adecuada desde aproximadamente 1,5 mg/ml hasta aproximadamente 3 mg/ml, de manera adecuada, desde aproximadamente 2 mg/ml hasta aproximadamente 3 mg/ml, de manera adecuada aproximadamente 2,66 mg/ml.
La cantidad de agente solubilizante, adecuadamente ácido L-aspártico, necesaria depende de la cantidad de Compuesto A en la formulación y normalmente está presente en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 3 mg/ml, de manera adecuada desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 3 mg/ml.
Adecuadamente, la cantidad de agente solubilizante, adecuadamente ácido L-aspártico, en la formulación es de aproximadamente 2,66 mg por 1,0 mg de Compuesto A, de manera adecuada desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 10 mg por 1,0 mg de Compuesto A, de manera adecuada desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 10 mg por 1,0 mg de Compuesto A, de manera adecuada desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 6 mg por 1,0 mg de Compuesto A, de manera adecuada desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 4 mg por 1,0 mg de Compuesto A, de manera adecuada desde aproximadamente 1,5 mg hasta aproximadamente 3,5 mg por 1,0 mg de Compuesto A, de manera adecuada desde aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 3 mg por 1,0 mg de Compuesto A.
Tal como se utiliza en el presente documento, cuando la cantidad de agente solubilizante, por ejemplo ácido aspártico, se expresa en términos tales como: eficaz para proporcionar un pH específico, se entiende que la cantidad de agente solubilizante prevista es la cantidad que proporcionará el pH especificado tras la reconstitución, por ejemplo con 1 ml de agua, a temperatura ambiente. En una realización, la expresión "una cantidad eficaz para proporcionar un pH específico" significa una cantidad que proporciona el pH especificado al añadir agua a un polvo seco o torta liofilizada de la presente invención en la cantidad de 0,5 ml, 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml, 9 ml, 10 ml, 15 ml, 20 ml, 30 ml, 40 ml, 50 ml o 100 ml a temperatura ambiente.
De manera adecuada, las formulaciones de la invención se proporcionan en un vial sellado como un polvo seco. En una realización, el polvo seco es un polvo o torta liofilizada que comprende el Compuesto A; o una formulación IV que comprende el Compuesto A que es adecuada para inyección "tal cual" mediante bolo intravenoso o para dilución adicional con un medio adecuado, tal como dextrosa (D5W), para infusión intravenosa.
Como se usan en el presente documento, los agentes de carga son excipientes, por ejemplo, azúcares excipientes, que se usan para proporcionar un polvo seco adecuado cuando se formulan con el Compuesto A. En una realización, el polvo seco es un polvo o una torta liofilizada. Los agentes de carga adecuados para su uso en la presente invención incluyen: manitol, manosa, melibiosa, octulosa, fructosa, lactosa, sacarosa, trehalosa, sorbitol, glucosa, galactosa, glicina, dextrosa, rafinosa, ribosa, xilitol, xilosa, ciclodextrina, dextrano, celulosas, povidona, PEG (tal como, por ejemplo, PEG 300, PEG 400, PEG 3350, PEG 6000, PEG 8000 y similares) ácido poligalacturónico ácido galacturónico, aminoácidos (incluidas las sales de aminoácidos) tales como lisina, arginina, glicina y galactosa), solos o en combinación. En una realización, el polvo seco prevé la dilución del principio activo en todo el polvo y la formulación final. Los agentes de carga adecuados útiles en la invención consisten esencialmente en: sacarosa, lactosa, manitol, dextrosa o combinaciones de las mismas. Adecuadamente, el agente de carga es manitol, adecuadamente D-manitol. Los agentes de carga adecuados útiles en la invención incluyen: sacarosa, lactosa, manitol, dextrosa o combinaciones de las mismas. Los agentes de carga adecuados útiles en la invención incluyen: sacarosa, lactosa, manitol o combinaciones de los mismos. Los agentes de carga están generalmente presentes en cantidades de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mg/ml; de manera adecuada desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 150 mg/ml; de manera adecuada desde aproximadamente 80 mg/ml hasta aproximadamente 100 mg/ml, de manera adecuada aproximadamente 48 mg/ml. Los agentes de carga están generalmente presentes en cantidades de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mg por 1,0 mg de Compuesto A, de manera adecuada de aproximadamente 40 a aproximadamente 150 mg; de manera adecuada desde aproximadamente 80 mg hasta aproximadamente 100 mg, de manera adecuada aproximadamente 48 mg. Adecuadamente, el agente de carga es manitol y la cantidad de manitol en la formulación es de aproximadamente 48 mg por 1,0 mg de Compuesto A. En una realización, la cantidad indicada de agente de carga es suficiente para formar un polvo o torta liofilizada.
Las composiciones también pueden incluir otros diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones son adecuadas para el almacenamiento a largo plazo en recipientes de vidrio comúnmente utilizados en la industria farmacéutica, por ejemplo, recipientes de vidrio de borosilicato estándar USP Tipo I.
Se puede fabricar una composición inyectable acuosa del Compuesto A (o fármaco como se usa en el presente documento) mezclando excipientes, incluyendo un agente solubilizante, por ejemplo ácido aspártico, adecuadamente ácido L-aspártico, y el fármaco en agua a una temperatura adecuada. Un aspecto de la presente invención se refiere a controlar la proporción de fármaco:agente solubilizante, adecuadamente fármaco:ácido aspártico, para lograr la solubilidad del fármaco y el pH requeridos en la formulación. Esta relación molar de Compuesto A:agente solubilizante puede variar generalmente de aproximadamente 1:1 a 1:125, adecuadamente de 1:1 a 1:100, adecuadamente de 1:1 a 1:30, de mantera adecuada desde aproximadamente 1:10 a 1:30, de mantera adecuada desde aproximadamente 1:10 a 1:25, de mantera adecuada desde aproximadamente 1:15 a 1:25, preferentemente en una proporción de aproximadamente 1:20. La composición inyectable acuosa del Compuesto A se puede fabricar disolviendo primero el agente solubilizante, adecuadamente ácido aspártico, en agua, seguido de disolución del Compuesto A en el medio ácido a una temperatura adecuada. Un agente de carga, adecuadamente manitol, se añade a la solución anterior para ajustar la osmolalidad y el lote se somete a QSed hasta el volumen requerido con agua para inyectables. La solución puede filtrarse asépticamente a través de filtros estériles y llenarse asépticamente en recipientes para sellado de vidrio transparentes USP de tipo I prelavados, preesterilizados/despirogenados. Para fabricar una forma de dosificación liofilizada, los viales llenos pueden después liofilizarse, tapados con, por ejemplo, tapones grises de 20 mm prelavados y preesterilizados con lavado con nitrógeno y sellados.
En una realización de la invención, las composiciones de la invención se preparan generalmente de la siguiente manera:
1. El agente solubilizante seleccionado, adecuadamente ácido aspártico, adecuadamente ácido acético, adecuadamente ácido glutámico, adecuadamente ácido glucurónico, adecuadamente ácido metanosulfónico, adecuadamente ácido láctico, se añade al agua para formar una solución;
2. Se añade el Compuesto A y se disuelve manteniendo el pH entre aproximadamente 2,0 y 4,0, tal como entre 3,0 y 3,5;
3. Un agente de carga, adecuadamente manitol, se añade a la solución;
4. La solución se filtra y se introduce en un vial de liofilización y se congela a aproximadamente -45 °C;
5. La formulación congelada se liofiliza a aproximadamente -20 °C, con un secado secundario entre aproximadamente 25 y 45 °C; y
6. Los viales liofilizados se tapan y se almacenan a aproximadamente 25 °C.
La formulación liofilizada preparada se puede reconstituir en el momento de la administración con un diluyente adecuado, por ejemplo, agua, para obtener una concentración final del Compuesto A, o un tautómero o un hidrato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo de aproximadamente 1,0 g/ml, por ejemplo de aproximadamente 2,0 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 4 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 0,5 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 0,1 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 0,2 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 0,3 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 0,4 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 0,6 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 0,7 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 0,8 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 0,9 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 1,25 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 1.5 mg/ml, que es adecuado para la administración intravenosa a un paciente que necesita el Compuesto A.
En una realización de la invención, las composiciones de la invención se preparan generalmente de la siguiente manera:
1. El agente solubilizante seleccionado, adecuadamente ácido aspártico, adecuadamente ácido acético, adecuadamente ácido glutámico, adecuadamente ácido glucurónico, adecuadamente ácido metanosulfónico, adecuadamente ácido láctico, se añade al agua para formar una solución;
2. Se añade el Compuesto A y se disuelve manteniendo el pH entre aproximadamente 2,0 y 4,0, tal como entre 3.0 y 3,5;
3. Un agente de carga, adecuadamente manitol, se añade a la solución;
4. La solución se filtra y se transfiere a un recipiente adecuado;
5. La formulación se evapora para formar un polvo seco; y
6. El polvo seco se introduce en viales y se tapa.
La formulación de polvo seco preparada se puede reconstituir en el momento de la administración con un diluyente adecuado, por ejemplo, agua, para obtener una concentración final del Compuesto A, o un tautómero o un hidrato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo de aproximadamente 1,0 g/ml, por ejemplo de aproximadamente 2,0 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 4 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 0,5 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 0,1 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 0,2 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 0,3 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 0,4 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 0,6 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 0,7 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 0,8 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 0,9 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 1,25 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 1.5 mg/ml, que es adecuado para la administración intravenosa a un paciente que necesita el Compuesto A.
En una realización de la invención, las composiciones de la invención se preparan generalmente de la siguiente manera:
1. El agente solubilizante seleccionado, adecuadamente ácido aspártico, adecuadamente ácido acético, adecuadamente ácido glutámico, adecuadamente ácido glucurónico, adecuadamente ácido metanosulfónico, adecuadamente ácido láctico, se añade al agua para formar una solución;
2. Se añade el Compuesto A y se disuelve manteniendo el pH entre aproximadamente 2,0 y 4,0, tal como entre 3.0 y 3,5;
3. Un agente de carga, adecuadamente manitol, se añade a la solución; y
4. La solución se filtra y se transfiere a un recipiente adecuado para administración IV.
La administración parenteral constituye un aspecto pertinente de cualquier forma de dosificación inyectable y existen varios tipos de líquidos IV disponibles para este fin. Las soluciones IV a menudo se preparan mezclando formulaciones intravenosas con líquidos IV compatibles. Las propiedades de la solución IV deben ser tales que la esterilidad no se vea comprometida y el fármaco permanezca física y químicamente estable en solución para cubrir un período de uso adecuado después de mezclar la formulación/solución reconstituida con el líquido intravenoso hasta su administración al paciente. Como alternativa, la forma de dosificación en solución se puede diluir en un medio de mezcla IV adecuado, tal como dextrosa al 5 %, manitol al 5 % para diluir hasta la dosis adecuada para la administración. La forma de dosificación liofilizada del Compuesto A se puede reconstituir con agua estéril para inyectables para obtener una solución transparente antes de la administración IV usando métodos similares al descrito para la forma de dosificación en solución.
La expresión "cantidad farmacéuticamente eficaz" de un principio activo significará la cantidad que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o animal, de manera adecuada un ser humano, que está siendo buscada por un investigador o médico.
De manera adecuada, "pacientes", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a pacientes humanos.
Las composiciones de la invención se pueden administrar a pacientes para el tratamiento de enfermedades y trastornos como se describe en la publicación de solicitud de patente internacional número WO 2017/175147, que incluye: cáncer, síndromes precancerosos, enfermedades infecciosas, gripe, infección por VIH, VHC, VPH y VHB; y en la publicación de solicitud de patente internacional N.° WO 2019/069275, incluyendo inflamación, enfermedades alérgicas y autoinmunes, verrugas de la piel, esclerosis múltiple y SIDA.
Adecuadamente, las composiciones de la invención se administran a pacientes para el tratamiento de cáncer seleccionados entre: cerebro (gliomas), glioblastomas, astrocitomas, glioblastoma multiforme, síndrome de BannayanZonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cabeza y cuello, riñón, hígado, melanoma, de ovario, pancreático, adenocarcinoma, adenocarcinoma ductal, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células acinares, glucagonoma, insulinoma, próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor óseo de células gigantes, tiroideo, leucemia linfoblástica de linfocitos T, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrofílica crónica, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmocitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica, mieloma múltiple, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma linfoblástico de células T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer de vulva, cáncer cervical, cáncer de endometrio, cáncer renal, mesotelioma, cáncer de esófago, cáncer de las glándulas salivales, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer nasofaríngeo, cáncer bucal, cáncer de boca, GIST (tumor del estroma gastrointestinal) y cáncer testicular.
Adecuadamente, las composiciones de la invención se administran a pacientes para el tratamiento de cáncer seleccionados entre: cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), vejiga, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, de cuello uterino, de endometrio, de ovario, de páncreas, cáncer colorrectal estable de microsatélites, cáncer colorrectal alto inestable de microsatélites, gástrico, endoesofágico, de la unión esofagogástrica, esofágico, escamoso, leucemia mieloide aguda y cáncer de mama triple negativo.
Adecuadamente, las composiciones de la invención se administran a pacientes para el tratamiento de síndromes precancerosos seleccionados entre: neoplasia intraepitelial del cuello uterino, gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS), síndrome mielodisplásico, anemia aplásica, lesiones cervicouterinas, nevos cutáneos (premelanoma), neoplasia prostática intraepitelial (intraductal) (PIN), carcinoma ductalin situ(DCIS), pólipos de colon y hepatitis o cirrosis grave.
El régimen de dosificación que utiliza las composiciones de la presente invención se selecciona de acuerdo con diversos factores, que incluyen la edad, el peso, el sexo y el estado médico del paciente; la gravedad de la afección que ha de tratarse; la vía de administración; y la función renal y hepática del paciente. Un médico experto habitual en la materia puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener la evolución de la afección.
Por vía intravenosa, las dosis preferidas del Compuesto A oscilarán de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 6 mg/ml; de manera adecuada de 0,5 mg/ml a aproximadamente 6 mg/ml; de manera adecuada de 0,5 mg/ml a aproximadamente 4 mg/ml; de manera adecuada de 0,5 mg/ml a aproximadamente 2 mg/ml; de manera adecuada de 0,5 mg/ml a aproximadamente 1,5 mg/ml; de manera adecuada de 0,5 mg/ml a aproximadamente 1 mg/ml; de manera adecuada desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 5 mg/ml; de manera adecuada desde aproximadamente 2 mg/ml hasta aproximadamente 4 mg/ml; de manera adecuada 2 mg/ml; de manera adecuada 4 mg/ml. Por ejemplo, una formulación de la invención debe tener desde aproximadamente 0,5 mg/ml hasta aproximadamente 6 mg/ml de Compuesto A para administración a un paciente de 50 kg.
Por vía intravenosa, las dosis más preferidas del Compuesto A oscilarán de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 4 mg/ml; de manera adecuada desde aproximadamente 0,1 mg/ml hasta aproximadamente 3 mg/ml; de manera adecuada desde aproximadamente 2 mg/ml hasta aproximadamente 4 mg/ml; de manera adecuada 2 mg/ml; de manera adecuada 1 mg/ml; de manera adecuada 0,1 mg/ml; de manera adecuada 0,2 mg/ml; de manera adecuada 0,3 mg/ml; de manera adecuada 0,4 mg/ml; de manera adecuada 0,5 mg/ml; de manera adecuada 0,6 mg/ml; de manera adecuada 0,7 mg/ml; de manera adecuada 0,8 mg/ml, de manera adecuada 0,9 mg/ml; de manera adecuada 1,25 mg/ml; de manera adecuada 1,5 mg/ml. Por ejemplo, una formulación de la invención debe tener desde aproximadamente 0,1 mg/ml hasta aproximadamente 4 mg/ml de Compuesto A para administración a un paciente de 50 kg.
El Compuesto A, el principio activo, se puede preparar como se describe en la publicación de solicitud de patente internacional número WO 2017/175147, Ejemplo 14.
Como se desvela en la solicitud de patente internacional N.° WO 2017/175147, el compuesto A puede existir en forma tautomérica o isomérica, por ejemplo, como
(E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-(3- morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5- carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
o (Z)-1-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-(3 -morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5 -carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Todas esas formas tautoméricas e isoméricas, incluyendo mezclas de las mismas y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de las mismas están incluidos en el Compuesto A.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "formulación" y derivados del mismo, a menos que se defina lo contrario, se refiere a polvo seco, adecuadamente un polvo o torta liofilizada, que comprende el compuesto A, una solución que comprende el Compuesto A reconstituido a partir de un polvo seco, adecuadamente un polvo o torta liofilizada, una solución lista para inyección que comprende el Compuesto A o una mezcla seca de excipientes y el Compuesto A.
En otra realización de la invención, se proporciona una formulación y un proceso para producir una forma de dosificación acuosa inyectable del Compuesto A. La formulación se enumera a continuación en la Tabla A. La composición de forma de dosificación en solución estéril del Compuesto A presentada en la Tabla A está lista para inyectar dado que el pH y la osmolalidad de la formulación se controlan para evitar el dolor en el lugar de la inyección.
Tabla A
En otra realización de la invención, se proporciona una composición de Compuesto A liófilo para inyección y un proceso para producir la composición. La composición se enumera a continuación en la Tabla B.
Tabla B
En otra realización de la invención, la composición de la Tabla B se combina y se introduce en viales para liofilización para obtener una forma de dosificación liofilizada que tiene propiedades farmacéuticas adecuadas tales como estabilidad y vida útil. En otra realización de la invención, el ácido aspártico se utiliza junto con otros ácidos, tal como ácido acético, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido metanosulfónico o un aminoácido que posee al menos un pKa < 4, por ejemplo ácido glutámico, para optimizar las propiedades de la formulación tales como estabilidad y vida útil.
En otra realización de la invención, se proporciona un método o una formulación para, administrar el Compuesto A por vía parenteral, incluyendo las vías intravenosa, subcutánea o intraperitoneal.
En otra realización de la invención, se proporciona un método o una formulación para, administrar el Compuesto A mediante administración parenteral de una forma de dosificación formulada como una solución, o un liófilo o un polvo para reconstitución.
En otra realización de la invención, se proporciona un método de solubilización o una composición solubilizada que comprende, Compuesto A que utiliza el principio de mejora de la solubilidad del pH de la base libre de un fármaco con un "agente solubilizante" adecuado. Un agente solubilizante adecuado es aquel que permite mejorar la solubilidad de la formulación deseada del Compuesto A.
En otra realización de la invención, se proporciona un método para lograr la solubilidad de, o una composición solubilizada que comprende, Compuesto A dentro de un intervalo de pH de 2 a 4, adecuadamente de 3,0 a 3,5, para formulaciones parenterales. La solubilidad deseada se basa en los requisitos de dosis para la vía de administración específica para lograr una respuesta fisiológica tras la administración parenteral.
En otra realización de la invención, se proporciona un método para lograr la solubilidad de, o una composición solubilizada que comprende, Compuesto A preparado usando un agente solubilizante apropiado de modo que el pH de la formulación esté dentro de un intervalo de pH de 2 a 4, adecuadamente de 3,0 a 3,5, para formulaciones parenterales debido al pHmáx favorable.
En otra realización de la invención, se proporciona un método para formular, o una composición formulada que comprende, Compuesto A en la región de pHmáx mientras se mantiene el pH en el intervalo de 2 a 4, adecuadamente de 3,0 a 3,5, adecuadamente de 3,0 a 3,2, adecuadamente 3,2, adecuadamente 3,5, utilizando un exceso de agente solubilizante.
En otra realización de la invención, se proporciona un método para formular, o una composición formulada que comprende, Compuesto A usando un exceso apropiado del agente solubilizante como agente tampón para evitar la desproporción de la base libre, además de su papel principal como contraión.
En otra realización de la invención, se proporciona un método para formular, o una composición formulada que comprende, Compuesto A que utiliza o utiliza la propensión a formar enlaces de hidrógeno de un agente solubilizante zwitteriónico a través de interacciones intermoleculares con el compuesto farmacológico, en donde el agente solubilizante zwitteriónico es, preferentemente ácido aspártico, adecuadamente ácido D-aspártico, adecuadamente ácido L-aspártico.
Equivalentes contemplados:
El Compuesto A, como se utiliza en el presente documento, puede estar en forma libre o sin sal. Se contempla que las sales del Compuesto A, las sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto A, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadamente no higroscópicas del Compuesto A, funcionarán de manera similar en las formulaciones de la invención. Así, las sales del compuesto A, de manera adecuada las sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto A, son equivalentes contemplados en las formulaciones de la invención.
Se contempla que el pH de una formulación acuosa de la invención podría ajustarse entre 2 y 4 mediante la adición de una cantidad menor de ácido orgánico o inorgánico distinto del ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido láctico o ácido glucurónico, o una base, tales como hidróxido de amonio, monoetanolamina, etilendiamina, trometamina, trietanolamina, de manera adecuada hidróxido sódico, sin cambiar la utilidad de la formulación o la naturaleza de la invención.
Sin posterior elaboración, se cree que un experto en la materia puede, usando la descripción precedente, utilizar la presente invención en su extensión más completa. Los ejemplos a continuación son, por consiguiente, para interpretarse como meramente ilustrativos y no una limitación del alcance de la presente invención en modo alguno.
Ejemplos
El Compuesto A, como la base libre, se probó con varios agentes solubilizantes para ver si se podía identificar un agente adecuado para solubilizar el compuesto en agua.
La solubilidad del Compuesto A se realizó añadiendo una cantidad conocida de fármaco a un volumen específico de medio acuoso seguido de agitación durante 24 horas a temperatura ambiente (TA). Los resultados se presentan a continuación.
T l 1
La Tabla 1 muestra la solubilidad del Compuesto A en diferentes medios acuosos con una solubilidad objetivo de hasta 5 mg/ml. Los medios de ácido fosfórico 300 mM y ácido maleico 115,7 mM no lograron solubilizar 1 mg/ml del Compuesto A. El ácido cítrico 50 mM mostró solubilidad <2 mg/ml. el ácido láctico 9,5 mM, el ácido acético 170 mM y el ácido metanosulfónico 72,8 mM mostraron una solubilidad >3,5 mg/ml.
Ejemplos 7 a 13 - Detección de solubilidad (hasta 2 mg/ml a temperatura ambiente)
Tabla 2
La Tabla 2 muestra la solubilidad del Compuesto A en diferentes medios acuosos con una solubilidad objetivo de hasta 2 mg/ml. Los medios de ácido clorhídrico 10 mM y ácido tartárico 25 mM no pudieron solubilizar 1 mg/ml del Compuesto A. El ácido acético 10 mM, el ácido metanosulfónico 10 mM, el ácido láctico 25 mM, el ácido cítrico 25 mM, el ácido aspártico 25 mM mostraron una solubilidad >1 mg/ml. Los datos anteriores indican que, sorprendentemente, no existe una correlación entre el pKa del agente solubilizante ácido y la solubilidad del Compuesto A.
Los ácidos acético, cítrico y aspártico se exploraron más a fondo en el Ejemplo 14.
Ejemplo 14
Tabla 3
Según los datos de solubilidad en la Tabla 3, el orden de clasificación de los contraiones para mejorar la solubilidad es: ácido L-aspártico>ácido acético>ácido cítrico. A pH 4,0, ninguno de los contraiones mostró una solubilidad >0,5 mg/ml. El ácido L-aspártico ofreció la mayor solubilidad en el intervalo de pH de 3-3,5. Sorprendentemente, sólo los ácidos acético y L-aspártico mostraron una solubilidad adecuada, en la región de pH 3.
Ejemplo 15
En el Ejemplo 15 se exploró la solubilidad acuosa del Compuesto A con ácido glutámico y ácido glucurónico. Los resultados se exponen en la Tabla 4
Tabla 4
Resumen del análisis de solubilidad de los Ejemplos 1 a 15.
Se examinaron los agentes solubilizantes inorgánicos y orgánicos por su capacidad para estimular la solubilidad del Compuesto A en agua. Los contraiones derivados de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácido fosfórico no ofrecieron suficiente mejora de la solubilidad en comparación con los contraiones orgánicos. Los agentes solubilizantes orgánicos examinados fueron: ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido maleico y ácido aspártico. Los agentes solubilizantes orgánicos adicionales examinados fueron: ácido glutámico y ácido glucurónico.
Estos datos demostraron sorprendentemente que la solubilidad no era sólo una función del pH sino que también dependía de la naturaleza del contraión ácido. Los datos de solubilidad en equilibrio en la Tabla 3 indicaron que el ácido aspártico y el ácido acético proporcionaron una solubilidad significativamente mejor a pH 3. Se descubrió que el ácido aspártico proporciona la mayor solubilidad a 4 mg/ml a pH <3.
Ejemplo 16
La solubilidad del compuesto A se determinó por separado controlando la relación molar de ácido L-aspártico con respecto al fármaco en el Ejemplo 16. Las concentraciones de fármaco y contraión se midieron en el sobrenadante para calcular el Ksp (producto de la solubilidad) (Tabla 5).
Tabla 5Determinación del pH máx del Compuesto A con ácido L-aspártico (>110 h de agitación a temperatura ambiente
Las mediciones de Ksp en la Tabla 5 indican que el pHmáx para el Compuesto A es (3,5-3,6) en medio de ácido L-aspártico. Una formulación entre pH 3,0 y 3,5 proporcionaría un margen de seguridad para cualquier cambio de pH y al mismo tiempo mantendría el pH cerca del intervalo de pH generalmente aceptable (4-9) para inyectables.
Ejemplo 17
Reacciones en el lugar de la inyección
Los estudiosin vivose realizaron en monos cynomolgus a los que se les administraron dosis IV del Compuesto A en un vehículo de ácido L-aspártico 30 mM, 3,7 % de manitol en agua estéril para inyectables, pH aproximadamente 3,0. Para estos estudios, El Compuesto A se usó en forma de hidrato no estequiométrico según la Tabla 6.
Tabla 6
___ ___
Sorprendentemente, no se observaron reacciones en el lugar de la inyección relacionadas con el Compuesto A en monos después de una dosificación en bolo IV semanal del Compuesto A en la vena antecubital seguida de un lavado con solución salina. Estos resultados respaldan la conclusión de que una formulación IV que contiene el Compuesto A y ácido aspártico con un pH aproximado de 3, era segura para la administración IV en seres humanos.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una formulación farmacéutica que comprende, a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
    o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; c) un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico, y opcionalmente d) agua.
  2. 2. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico o ácido glucurónico, es eficaz para proporcionar un pH de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4.
  3. 3. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la relación molar del Compuesto A: agente solubilizante se selecciona de aproximadamente 1:1 a 1:125.
  4. 4. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el ácido solubilizante está en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg por 1,0 mg de Compuesto A.
  5. 5. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el agente solubilizante es ácido aspártico.
  6. 6. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el agente de carga o la combinación de agentes de carga están en una cantidad eficaz para formar un polvo seco o un polvo o torta liofilizada.
  7. 7. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el agente de carga o la combinación de agentes de carga están en una cantidad de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg por 1,0 mg de Compuesto A.
  8. 8. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el agente de carga comprende: manitol, manosa, melibiosa, octulosa, fructosa, lactosa, sacarosa, trehalosa, sorbitol, glucosa, galactosa, glicina, dextrosa, rafinosa, ribosa, xilitol, xilosa, ciclodextrina, dextrano, celulosas, povidona, PEG 300, PEG 400, PEG 3350, PEG 6000, PEG 8000, ácido poligalacturónico, ácido galacturónico, lisina, arginina, glicina o galactosa, o una combinación de los mismos.
  9. 9. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el agente de carga consiste esencialmente en manitol.
  10. 10. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 4 mg de Compuesto A.
  11. 11. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el Compuesto A está en forma de base libre.
  12. 12. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la formulación comprende: (i) 2 mg de compuesto A, (ii) 96 mg de manitol y (iii) 5,32 mg de ácido L-aspártico; o en donde la formulación comprende: (i) 1 mg de compuesto A, (ii) 48 mg de manitol y (iii) 2,66 mg de ácido L-aspártico; o en donde la formulación comprende: (i) 0,5 mg de compuesto A, (ii) 48 mg de manitol y (iii) 1,3 mg de ácido L-aspártico.
  13. 13. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende el Compuesto A que tiene la estructura:
    o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende las etapas de: a) formar una solución que comprende i) al menos un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico; ii) Compuesto A, o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, manteniendo al mismo tiempo el pH entre aproximadamente 3,0 y 3,5; iii) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y Iv) agua; b) opcionalmente filtrar la solución; c) opcionalmente llenar la solución filtrada en un vial de liofilización y congelar a aproximadamente -45 °C; y d) liofilizar la solución congelada o evaporar la solución no congelada.
  14. 14. El proceso de la reivindicación 13, en donde: a) el agente de carga es manitol en una cantidad de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg; b) el agente solubilizante es ácido L-aspártico en aproximadamente 0,5 a 3,0 mg; y c) Compuesto A o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en una cantidad seleccionada entre aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2 mg.
  15. 15. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende las etapas de: 1) combinar en una mezcla: a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A que tiene la estructura
    o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) un agente de carga o combinación de agentes de carga; y c) un agente solubilizante seleccionado entre: ácido aspártico, ácido acético, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido láctico y ácido glucurónico; d) agua; y 2) opcionalmente evaporar o liofilizar la mezcla para formar un polvo o torta.
  16. 16. Una formulación farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la modulación de STING (estimulador de genes de interferón) es beneficiosa, seleccionada entre inflamación, enfermedades alérgicas y autoinmunes, enfermedades infecciosas, virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la hepatitis B (HBV), gripe, verrugas de la piel, esclerosis múltiple, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), SIDA, cáncer y síndromes precancerosos.
  17. 17. La formulación farmacéutica de la reivindicación 16, en donde el uso es en el tratamiento del cáncer seleccionado entre: cerebro (gliomas), glioblastomas, astrocitomas, glioblastoma multiforme, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cabeza y cuello, riñón, hígado, melanoma, de ovario, pancreático, adenocarcinoma, adenocarcinoma ductal, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células acinares, glucagonoma, insulinoma, próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor óseo de células gigantes, tiroideo, leucemia linfoblástica de linfocitos T, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrofílica crónica, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmocitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica, mieloma múltiple, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma linfoblástico de células T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer de vulva, cáncer cervical, cáncer de endometrio, cáncer renal, mesotelioma, cáncer de esófago, cáncer de las glándulas salivales, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer nasofaríngeo, cáncer bucal, cáncer de boca, GIST (tumor del estroma gastrointestinal) y cáncer testicular.
  18. 18. La formulación farmacéutica de la reivindicación 16, en donde el uso es en el tratamiento del cáncer seleccionado entre: cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), vejiga, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, de cuello uterino, de endometrio, de ovario, de páncreas, cáncer colorrectal estable de microsatélites, cáncer colorrectal alto inestable de microsatélites, gástrico, endoesofágico, de la unión esofagogástrica, esofágico, escamoso, leucemia mieloide aguda y cáncer de mama triple negativo.
  19. 19. La formulación farmacéutica de la reivindicación 16, en donde el uso es en el tratamiento de síndromes precancerosos seleccionados entre: neoplasia intraepitelial del cuello uterino, gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS), síndrome mielodisplásico, anemia aplásica, lesiones cervicouterinas, nevos cutáneos (premelanoma), neoplasia prostática intraepitelial (intraductal) (PIN), carcinoma ductalin situ(DCIS), pólipos de colon y hepatitis o cirrosis grave.
ES19821281T 2018-12-06 2019-12-04 Nueva formulación farmacéutica que comprende un modulador de STING Active ES2959804T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862776102P 2018-12-06 2018-12-06
PCT/IB2019/060437 WO2020115676A1 (en) 2018-12-06 2019-12-04 Novel pharmaceutical formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2959804T3 true ES2959804T3 (es) 2024-02-28

Family

ID=68916494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19821281T Active ES2959804T3 (es) 2018-12-06 2019-12-04 Nueva formulación farmacéutica que comprende un modulador de STING

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20220362253A1 (es)
EP (1) EP3890703B8 (es)
JP (1) JP7469308B2 (es)
CN (1) CN113329734A (es)
BR (1) BR112021009578A2 (es)
CA (1) CA3121428A1 (es)
ES (1) ES2959804T3 (es)
WO (1) WO2020115676A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202120500A (zh) 2019-08-02 2021-06-01 美商梅爾莎納醫療公司 干擾素基因刺激蛋白（ｓｔｉｎｇ）激動劑化合物及用途
WO2021206158A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 がん治療方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005001989A1 (de) 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
EP2772257A1 (en) 2005-11-29 2014-09-03 Novartis AG Formulations of quinolinones
US10249042B2 (en) 2015-09-24 2019-04-02 Vuno, Inc. Method and apparatus for providing medical information service on basis of disease model
IL295649A (en) * 2016-04-07 2022-10-01 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Heterocyclic amides are useful as protein modulators
US10773456B2 (en) 2016-09-22 2020-09-15 Freshmade 3D, LLC Process for strengthening porous 3D printed objects
EP3691640A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Methods for administering sting agonists

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020115676A1 (en) 2020-06-11
CA3121428A1 (en) 2020-06-11
EP3890703A1 (en) 2021-10-13
CN113329734A (zh) 2021-08-31
JP2022510439A (ja) 2022-01-26
BR112021009578A2 (pt) 2021-08-17
EP3890703B8 (en) 2023-10-11
EP3890703B1 (en) 2023-09-06
JP7469308B2 (ja) 2024-04-16
US20220362253A1 (en) 2022-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5936546B2 (ja) ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩
ES2864415T7 (es) Nuevos profármacos poliméricos de la HCh
JPH11507945A (ja) 安定な凍結乾燥医薬処方
ES2959804T3 (es) Nueva formulación farmacéutica que comprende un modulador de STING
ES2771227T3 (es) Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica liofilizada que contiene mitomicina C
ES2898425T3 (es) Composición acuosa que comprende dantroleno
ES2336034T3 (es) Composiciones de diclofenaco inyectables estables.
JP6942182B2 (ja) カルグルミン酸を含有する非経口的薬剤配合物
BR112014004779B1 (pt) Formulações de derivados de decitabina, kit e processos relacionados
MXPA05002561A (es) Nuevas formulaciones de liberacion prolongada inyectables.
AU2017318591B2 (en) Bendamustine solution formulations
ES2896971T3 (es) Formas de administración de hormona del crecimiento de acción prolongada
ES2940443T3 (es) Composición para inyección
US20070149552A1 (en) Lyophilized compositions of a triazolopyrimidine compound
JP4142149B2 (ja) バンコマイシンの凍結乾燥製剤
ES2290575T3 (es) Concentrados de soluciones de oxaliplatino.
EP3013316B1 (en) Stable intravenous formulation
US20120283304A1 (en) Formulations of Temozolomide for Parenteral Administration
US5972912A (en) Method for lyophilizing ifosfamide
WO2017085696A1 (en) Parenteral formulations of melphalan
JP2022185009A (ja) 安定したアザシチジン含有医薬組成物の製造方法
WO2001047542A1 (fr) Preparations de vancomycine
KR101487953B1 (ko) 유기용매 무함유 젬시타빈 수용액 조성물
WO2017198224A1 (zh) 一种瑞马***的药物组合物
WO2017037737A1 (en) Parenteral formulations of levosimendan