ES2957692T3 - Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP - Google Patents

Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP Download PDF

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Abstract

En un aspecto, se presentan compuestos de Fórmula AA, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde las variables mostradas en la Fórmula A pueden ser como se definen en cualquier lugar del presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
Campo de la invención
CAMPO TÉCNICO
Esta divulgación presenta entidades químicas (p. ej., un compuesto que modula (p. ej., antagoniza) NLRP3, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal y/o combinación de fármacos del compuesto) que son útiles, p. ej., para tratar una afección, enfermedad o trastorno en el que una disminución o aumento de la actividad de NLRP3 (p. ej., un aumento, p. ej., una afección, enfermedad o trastorno asociado a la señalización de NLRP3) contribuye a la patología y/o síntomas y/o progresión de la afección, enfermedad o trastorno en un sujeto (p. ej., un ser humano). Esta descripción también presenta composiciones, así como otros usos y la obtención de las mismas. La presente divulgación también se refiere, en parte, a composiciones para tratar la resistencia anti-TNFα en un sujeto con un antagonista de NLRP3. La presente descripción también se refiere, en parte, a combinaciones y composiciones para tratar enfermedades relacionadas con TFNa y resistencia anti-TNFα en un sujeto, que incluye la administración de un antagonista de NLRP3, un antagonista de NLRP3 y un agente anti-TNFα, o una composición que abarca un antagonista de NLRP3 y un agente anti-TNFα.
ANTECEDENTES
El inflamasoma NLRP3 es un componente del proceso inflamatorio, y su activación aberrante es patógena en trastornos hereditarios tales como los síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS). El síndrome CAPS de Muckle-Wells heredado (MWS), el síndrome familiar autoinflamatorio por frío (FCAs) y la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID) son ejemplos de indicaciones que se ha informado que están asociadas con mutaciones de ganancia de función en NLRP3.
NLRP3 puede formar un complejo y se ha implicado en la patogenia de un cierto número de enfermedades complejas, que incluyen, pero no se limitan a trastornos metabólicos, tales como diabetes tipo 2, ateroesclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tal como asma y EPOC y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tal como el síndrome de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), hepatitis vírica y cirrosis, enfermedad pancreática, tal como pancreatitis aguda y crónica, nefropatía, tal como lesión renal aguda y crónica, enfermedad intestinal, tal como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad de la piel, tal como psoriasis, enfermedad musculoesquelética, tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tales como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como osteoartritis, osteoporosis y trastornos de la osteopetrosis, enfermedades oculares, tales como glaucoma y degeneración macular, enfermedades provocadas por una infección vírica, tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria; enfermedad de Addison, anemia perniciosa, cáncer y envejecimiento.
A la luz de lo anterior, sería deseable proporcionar compuestos que modulen (p. ej., antagonicen) NLRP3.
Varios pacientes que tienen enfermedades inflamatorias o autoinmunes son tratados con agentes anti-TNFα. Una subpoblación de tales pacientes desarrolla resistencia al tratamiento con los agentes anti-TNFα. Es deseable desarrollar métodos para reducir la resistencia de un paciente a los agentes anti-TNFα. A la luz de esto, también sería deseable proporcionar terapias alternativas para tratar enfermedades inflamatorias o autoinmunes (por ejemplo, inhibidores del inflamasoma NLRP3) para evitar o minimizar el uso de agentes anti-TNFα.
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que abarca la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC), son enfermedades crónicas caracterizadas por disfunción de la barrera e inflamación descontrolada y reacciones inmunitarias de la mucosa en el intestino. Se han implicado varias vías inflamatorias en la progresión de la EII, y la terapia antiinflamatoria, tal como el bloqueo del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), ha demostrado eficacia en la clínica (Rutgeerts P et al N Engl JMed 2005; 353:2462-76). Sin embargo, las terapias anti-TNFα no muestran una eficacia completa; sin embargo, se ha demostrado que otras citocinas tales como IL-1p, IL-6, IL-12, IL-18, IL-21 e IL-23 impulsan la patología de la enfermedad inflamatoria en la EII (Neurath MF Nat Rev Immunol 2014;14; 329-42). La IL-1p y la IL-18 son producidas por el inflamasoma NLRP3 en respuesta a señales de peligro patógeno, y se ha demostrado que desempeñan un papel en la EII. La terapia anti-IL-1 p es eficaz en pacientes con EII provocada por mutaciones genéticas en CARD8 o IL-10R (Mao L et al, J Clin Invest 2018;238:1793-1806, Shouval D<s>et al, Gastroenterology 2016;151:1100-1104), los polimorfismos genéticos de IL-18 se han relacionado con la CU (Kanai T et al, Curr Drug Targets 2013;14:1392-9), y los inhibidores del inflamasoma NLRP3 han demostrado ser eficaces en modelos murinos de EII (Perera AP et al, Sci Rep 2018; 8: 8618). Las células inmunitarias intestinales residentes aisladas de la lámina propia de pacientes con EII pueden producir IL-1 p, ya sea espontáneamente o cuando son estimuladas por LPS, y esta producción de IL-1p puede bloquearse mediante la adición ex vivo de un antagonista de NLRP3. Basado en evidencia clínica y preclínica sólida que muestra que la IL-1p y la IL-18 impulsadas por el inflamasoma desempeñan un papel en la patología de la EII, está claro que los inhibidores del inflamasoma NLRP3 podrían ser una opción de tratamiento eficaz para la CU, la enfermedad de Crohn, o subgrupos de pacientes con EII. Estos subconjuntos de pacientes podrían definirse por sus niveles periféricos o intestinales de citocinas relacionadas con el inflamasoma, incluidas IL-1 p, IL-6 e IL-18, por factores genéticos que predisponen a los pacientes con EII a tener activación del inflamasoma NLRP3, tales como mutaciones en genes que incluyen ATG16L1, CARD8, IL-10R o PTPN2(Saitoh T et al, Nature 2008; 456: 264, Spalinger MR, Cell Rep 2018; 22:1835), o por otra razón clínica, tal como la falta de respuesta a la terapia con TNF.
Aunque la terapia anti-TNF es una opción de tratamiento eficaz para la enfermedad de Crohn, el 40% de los pacientes no responde. Un tercio de los pacientes con EC no respondedores no responden a la terapia anti-TNF al inicio del tratamiento, mientras que otro tercio pierde la respuesta al tratamiento con el tiempo (falta de respuesta secundaria). La falta de respuesta secundaria puede deberse a la generación de anticuerpos antifármacos o a un cambio en el compartimento inmunitario que insensibiliza al paciente a los anti-TNF (Ben-Horin S et al, Autoimmun Rev 2014;13:24-30, Steenholdt C et al Gut 2014; 63:919-27). El anti-TNF reduce la inflamación en la EII al provocar la apoptosis de las células T patógenas en el intestino, eliminando así la respuesta inflamatoria mediada por las células T (Van den Brande et al Gut 2007:56:509-17). Hay una mayor expresión de NLRP3 y una mayor producción de IL-1p en el intestino de los pacientes con EC que no responden al TNF (Leal RF et al Gut 2015;64:233 -42) en comparación con los pacientes que responden al TNF, lo que sugiere la activación de la vía del inflamasoma NLRP3. Además, hay una mayor expresión del receptor 2 de TNF (TNF-R2), que permite la proliferación de células T mediada por TNF (Schmitt H et al Gut 2018;0:1-15). La señalización de IL-1p en el intestino promueve la diferenciación de células T a células Th1/17 que pueden escapar de la apoptosis mediada por anti-TNF-a. Por lo tanto, es probable que la activación del inflamasoma NLRP3 pueda causar falta de respuesta en pacientes con EC a la terapia anti-TNF-a al sensibilizar las células T patógenas en el intestino a la apoptosis mediada por anti-TNF-a. Los datos experimentales de células inmunitarias aisladas del intestino de pacientes con enfermedad de Crohn resistentes al TNF muestran que estas células liberan espontáneamente IL-1p, que puede inhibirse mediante la adición de un antagonista de NLRP3. Se esperaría que los antagonistas del inflamasoma NLRP3 -en parte al bloquear la secreción de IL-1 p- inhiban el mecanismo que conduce a la falta de respuesta anti-TNF, volviendo a sensibilizar al paciente a la terapia anti-TNF. En pacientes con EII que no han recibido tratamiento anti-TNF, se esperaría que el tratamiento con un antagonista de NLRP3 prevenga la falta de respuesta primaria y secundaria al bloquear el mecanismo que conduce a la falta de respuesta.
Los antagonistas de NLRP3 que son eficaces localmente en el intestino pueden ser fármacos eficaces para tratar la EII; en particular en el tratamiento de la EC resistente al TNF solos o en combinación con terapia anti-TNF. Se ha demostrado que la inhibición sistémica de IL-1p y TNF-a aumenta el riesgo de infecciones oportunistas (Genovese MC et al, Arthritis Rheum 2004;50:1412), por lo tanto, sólo el bloqueo del inflamasoma NLRP3 en el sitio de inflamación reduciría el riesgo de infección inherente a la neutralización tanto de IL-1p como de TNF-a. Los antagonistas de NLRP3 que son potentes en ensayos de secreción de citocinas impulsados por el inflamasoma NLRP3 en células, pero tienen baja permeabilidad in vitro en un ensayo de permeabilidad, tal como un ensayo MDCK, tienen poca biodisponibilidad sistémica en un experimento farmacocinético de rata o ratón, pero altos niveles de compuesto en el colon y/o el intestino delgado podrían ser una opción terapéutica útil para fines restringidos al intestino.
A la luz de lo anterior, la presente invención también proporciona terapias alternativas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes, incluyendo la EII, que resuelven los problemas anteriores asociados con los agentes anti-TNFα.
SUMARIO
Esta descripción presenta entidades químicas (p. ej., un compuesto que modula (p. ej., antagoniza) NLRP3, o una sal farmacéuticamente aceptable, y/o hidrato, y/o cocristal, y/o combinación de fármacos del compuesto) que son útiles, p. ej., para tratar una afección, enfermedad o trastorno en el que se produce una disminución o un aumento de la actividad de NLRP3 (p. ej., un aumento, p. ej., una afección, enfermedad o trastorno asociado con la señalización de NLRP3).
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un compuesto de Fórmula AA
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables de la Fórmula AA pueden ser como se definen en cualquier lugar de la presente memoria.
Esta descripción también presenta composiciones para usar y obtener las mismas.
La presente invención también se refiere al descubrimiento del solicitante de que la inhibición de los inflamasomas NLRP3 puede aumentar la sensibilidad de un sujeto a un agente anti-TNFα, o puede superar la resistencia a un agente anti-TNFα en un sujeto, o incluso proporcionar una terapia alternativa a los agentes anti-TNFα.
Un "antagonista" de NLRP3 incluye compuestos que inhiben la capacidad de NLRP3 de inducir la producción de IL-1p y/o IL-18 uniéndose directamente a NLRP3, o inactivando, desestabilizando, alterando la distribución de NLRP3, o de otro modo.
En un aspecto, se presentan composiciones farmacéuticas que incluyen una entidad química descrita en la presente memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que contienen el mismo) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, se presentan métodos para modular (p. ej., agonizar, agonizar parcialmente, antagonizar) la actividad de NLRP3, que incluyen poner en contacto NLRP3 con una entidad química descrita aquí (p. ej., un compuesto descrito de forma genérica o específica aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composiciones que lo contienen). Los métodos incluyen métodosin vitro,p. ej., poner en contacto una muestra que incluye una o más células que comprenden NLRP3, así como métodosin vivo.
En otro aspecto, la invención proporciona una cantidad eficaz de una entidad química descrita aquí (p. ej., un compuesto descrito de forma genérica o específica aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composiciones que lo contienen) para uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la señalización de NLRP3 contribuye a la patología y/o a los síntomas y/o a la progresión de la enfermedad.
En otro aspecto, la invención proporciona una entidad química descrita aquí (p. ej., un compuesto descrito de forma genérica o específica aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composiciones que lo contienen) para uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la señalización de NLRP3 contribuye a la patología y/o síntomas y/o progresión de la enfermedad, en las que la entidad química se administra en una cantidad eficaz para tratar una enfermedad en la que la señalización de NLRP3 contribuye a la patología y/o síntomas y/o progresión de la enfermedad, tratando así la enfermedad.
Las realizaciones pueden incluir una o más de las siguientes características.
La entidad química se puede administrar en combinación con una o más terapias adicionales con uno o más agentes adecuados para el tratamiento de la afección, enfermedad o trastorno.
Los ejemplos de las indicaciones que pueden tratarse con los compuestos descritos aquí incluyen, pero no se limitan a, trastornos metabólicos tales como diabetes tipo 2, aterosclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tales como asma y EPOC y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tales como síndrome NASH, hepatitis viral y cirrosis, enfermedad pancreática, tales como pancreatitis aguda y crónica, enfermedad renal, tales como lesión renal y crónica, enfermedades intestinales tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, enfermedades de la piel tal como la psoriasis, enfermedades musculoesqueléticas tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tal como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como osteoartritis, osteoporosis y trastornos de la osteopetrosis, enfermedades oculares, tales como glaucoma y degeneración macular, enfermedades causadas por infecciones virales tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmune; enfermedad de Addison, anemia perniciosa, cáncer, y envejecimiento.
Los usos pueden incluir además identificar el sujeto.
Otras realizaciones incluyen las descritas en la Descripción detallada y/o en las reivindicaciones.
Definiciones adicionales
Para facilitar la comprensión de la divulgación recogida en la presente memoria, a continuación se define un cierto número de términos y expresiones adicionales. Generalmente, la nomenclatura utilizada en la presente memoria y los procedimientos de laboratorio en química orgánica, química médica y farmacología descritos en la presente memoria son los bien conocidos y comúnmente empleados en la técnica. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen generalmente el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto habitual en la técnica a la que pertenece la presente divulgación. Cada una de las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones que se mencionan a lo largo de la memoria descriptiva y los apéndices adjuntos se incorporan en la presente memoria por referencia en su totalidad.
Como se usa aquí, el término "NLRP3" incluye, sin limitación, ácidos nucleicos, polinucleótidos, oligonucleótidos, cadenas de polinucleótidos sentido y antisentido, secuencias complementarias, péptidos, polipéptidos, proteínas, moléculas de NLRP3 homólogas y/u ortólogas, isoformas, precursores, mutantes, variantes, derivados, variantes de ayuste, alelos, diferentes especies, y fragmentos activos de los mismos.
El término "aceptable", con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se usa aquí, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que se está tratando.
"PAF" se refiere a un principio activo farmacéutico.
Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", como se utilizan en la presente memoria, se refieren a una cantidad suficiente de una entidad química (p. ej., un compuesto que presenta actividad como modulador de NLRP3 o una sal y/o hidrato y/o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se está administrando que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado incluye la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe en la presente memoria que se requiere para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Se determina una cantidad "eficaz" adecuada en cualquier caso individual utilizando cualquier técnica adecuada, tal como un estudio de aumento de dosis.
El término "excipiente" o la expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga, diluyente, portador, disolvente o material encapsulante líquido o sólido. En una realización, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de una formulación farmacéutica, y adecuado para uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad, u otros problemas o complicaciones, acordes con una relación riesgo/beneficio razonable. Véase, p. ej., "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 21a ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, PA, 2005; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 6a ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; "Handbook of Pharmaceutical Additives", 3a ed.; Ash y Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; "Pharmaceutical Preformulation and Formulation", 2a ed.; Gibson Ed.; c Rc Press LLC: Boca Ratón, FL, 2009.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" puede referirse a sales de adición farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. En ciertos casos, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen haciendo reaccionar un compuesto descrito aquí con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" también puede referirse a sales de adición farmacéuticamente aceptables preparadas al hacer reaccionar un compuesto que tiene un grupo ácido con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o magnesio, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares, o por otros métodos previamente determinados. La sal farmacológicamente aceptable no se limita específicamente en la medida en que pueda utilizarse en medicamentos. Los ejemplos de una sal que los compuestos descritos aquí forman con una base incluyen los siguientes: sales de los mismos con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, y aluminio; sales de los mismos con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina y etanolamina; sales de los mismos con aminoácidos básicos tales como lisina y ornitina; y sal de amonio. Las sales pueden ser sales de adición de ácidos, que se ejemplifican específicamente por sales de adición de ácidos con los siguientes: ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico; aminoácidos ácidos, tales como ácido aspártico y ácido glutámico.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en la presente memoria con otros componentes químicos (a los que se hace referencia colectivamente en la presente memoria como "excipientes"), tales como portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión y/o agentes espesantes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Existen en la técnica múltiples técnicas para administrar un compuesto, que incluyen, pero no se limitan a: administración rectal, oral, intravenosa, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, y tópica.
El término "sujeto" se refiere a un animal, que incluye, pero no se limita a un primate (p. ej., un ser humano), mono, vaca, cerdo, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente aquí en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un ser humano.
Como se usa aquí, el término "prevenir", "que previene" o "prevención", con respecto a una enfermedad o trastorno, se refiere al tratamiento profiláctico de un sujeto que está en riesgo de desarrollar una afección (p. ej., enfermedad o trastorno específico o síntoma clínico del mismo) que da como resultado una disminución en la probabilidad de que el sujeto desarrolle la afección.
Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento", en el contexto del tratamiento de una enfermedad o trastorno, incluyen el alivio o la anulación de un trastorno, enfermedad o afección, o uno o más de los síntomas asociados con la trastorno, enfermedad o afección; o para retardar la progresión, propagación o empeoramiento de una enfermedad, trastorno o afección o de uno o más síntomas de los mismos.
Los términos "hidrógeno" y "H" se usan indistintamente aquí.
El término "halo" se refiere a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br), o yodo (I).
El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada que puede ser una cadena lineal o cadena ramificada, saturada o insaturada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C<1-10>indica que el grupo puede tener de 1 a 10 (inclusive) átomos de carbono en él. Los ejemplos no limitativos incluyen metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, n-hexilo.
El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halo seleccionado independientemente.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo (p. ej.,-OCH3).
La expresión "anillo carbocíclico", como se usa aquí, incluye un grupo hidrocarbonado cíclico aromático o no aromático que tiene 3 a 10 carbonos, tal como 3 a 8 carbonos, tal como 3 a 7 carbonos, que puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen anillos carbocíclicos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros. La expresión "anillo heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo aromático o no aromático, monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1- 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S (p. ej., átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de N, O o S si son monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, respectivamente), en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada uno de los anillos pueden estar sustituidos por un sustituyente. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen anillos heterocíclicos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros.
El término "cicloalquilo", como se usa aquí, incluye un radical hidrocarbonado cíclico, bicíclico, condensado o espiro, no aromático, que tiene 3 a 10 carbonos, tal como 3 a 8 carbonos, tal como 3 a 7 carbonos, en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de cicloalquilos incluyen anillos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un radical no aromático anular monocíclico de 5 a 8 miembros, bicíclico de 8 a 12 miembros, o tricíclico de 11 a 14 miembros, condensado, o de sistema espiro, que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S (p. ej., átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de N, O o S si es monocíclico, bicíclico o tricíclico, respectivamente), en el que 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los ejemplos de heterocicloalquilos incluyen anillos heterocíclicos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros. Los ejemplos incluyen piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y similares.
El término "arilo" significa un radical de anillo aromático que contiene de 6 a 10 carbonos de anillo. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
El término "heteroarilo" pretende significar un sistema de anillos aromáticos que contiene de 5 a 14 átomos de anillos aromáticos que pueden ser un solo anillo, dos anillos fusionados o tres anillos fusionados en los que al menos un átomo de anillo aromático es un heteroátomo seleccionado de, entre otros, a, el grupo que consiste en O, S y N. Los ejemplos incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares. Los ejemplos incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares. Los ejemplos también incluyen carbazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1H-bencimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofurano y similares.
El término "hidroxi" se refiere a un grupo OH.
El término "amino" se refiere a un grupo NH<2>.
El término "oxo" se refiere a O. A modo de ejemplo, la sustitución de un grupo CH<2>por oxo da un grupo C=O.
Como se utilizan en la presente memoria, las expresiones "el anillo A" o "A" se utilizan indistintamente para indicar
en la fórmula AA en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
conecta A con el grupo NC(O) de la fórmula AA.
Como se utilizan en la presente memoria, las expresiones "el anillo B" o "B" se utilizan indistintamente para indicar
en la fórmula AA en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
conecta B con el grupo YC(O) de la fórmula AA.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión "el anillo B sustituido" se utiliza para indicar
en la fórmula AA, en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
conecta B con el grupo YC(O) de la fórmula AA.
Como se utiliza en la presente memoria, la cita "S(O2)", sola o como parte de una cita más grande, se refiere al grupo
Además, se pretende que los átomos que forman los compuestos de las presentes realizaciones incluyan todas las formas isotópicas de dichos átomos. Los isótopos, como se usan aquí, incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C.
El alcance de los compuestos descritos en la presente memoria incluye la forma tautomérica de los compuestos. Por lo tanto, a modo de ejemplo, un compuesto que se representa como que contiene el resto
también pretende incluir la forma tautomérica que contiene el resto
Los compuestos ejemplificados no limitantes de las fórmulas descritas en la presente memoria incluyen un átomo de azufre estereogénico y, opcionalmente, uno o más átomos de carbono estereogénicos. Esta divulgación proporciona ejemplos de mezclas de estereoisómeros (p. ej., mezcla racémica de enantiómeros, mezcla de diastereómeros). Esta descripción puede describir y ejemplificar métodos para separar componentes individuales de dichas mezclas de estereoisómeros (p. ej., resolviendo los enantiómeros de una mezcla racémica). En los casos de compuestos que contienen un átomo de azufre estereogénico, los enantiómeros resueltos se representan gráficamente usando uno de los dos formatos siguientes: fórmulas A/B (representación tridimensional de cuña sólida y discontinua); y fórmula C ("estructuras planas con azufre estereogénico marcado con *).
En los esquemas de reacción que muestran la resolución de una mezcla racémica, las fórmulas A/B y C sólo pretenden transmitir que los enantiómeros constituyentes se resolvieron en forma pura enantiopura (alrededor de 98% ee o más). Los esquemas que muestran productos de resolución utilizando el formato de fórmula A/B no pretenden describir ni implicar ninguna correlación entre la configuración absoluta y el orden de elución. Algunos de los compuestos que se muestran en las tablas a continuación se representan gráficamente utilizando el formato de fórmula A/B.
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en los dibujos adjuntos y en la descripción que sigue. Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción y los dibujos y de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Figura 1: Niveles de expresión de ARN que codifica NLRP3 en pacientes con enfermedad de Crohn que responden y no responden a infliximab.
Figura 2: Niveles de expresión de ARN que codifica IL-1p en pacientes con enfermedad de Crohn que responden y no responden a infliximab.
Figura 3: Niveles de expresión de ARN que codifica NLRP3 en pacientes con colitis ulcerosa (CU) que responden y no responden a infliximab.
Figura 4: Niveles de expresión de ARN que codifica IL-1p en pacientes con colitis ulcerosa (CU) que responden y no responden a infliximab.
Figura 5: Disposición de la microplaca para medir la actividad de los compuestos en el ensayo de estimulación de THP-1.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un compuesto de Fórmula AA
en la que
o = 1 o 2;
p = 0, 1, 2 o 3;
Y es -CR15R15- o -NR16-;
elanillo Aes:
(i) un anillo monocíclico saturado o insaturado que incluye de 5-8 átomos anulares (incluidosN-R3 yS(O)); o (ii) un anillo bicíclico o tricíclico saturado o insaturado que incluye de 8-20 átomos anulares (incluidosN-R3 yS(O)), en el que la línea circular de puntos que conectaN-R3 ySes un grupo divalente que incluye de 3-6 átomos anulares; en el que:
(a) de 0-2 de los átomos anulares del grupo divalente son heteroátomos anulares, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, N, NH, NR13, S, S(O), y S(O)<2>; y (b) de 1-6 de los átomos anulares del grupo divalente son átomos de carbono anulares, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en C, CH, CH<2>, C(O), CR1, C(R1)<2>, y CHR1;
en el que:
(1) cuando elanillo Aes un anillo monocíclico, entonces cada uno de los 1-6 átomos de carbono anulares del grupo divalente se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH, CH<2>, C(O), CR1, C(R1)<2>, y CHR1; y
(2) cuando elanillo Aes un anillo bicíclico o tricíclico, entonces se aplica (A) o (B):
1. (A) dos o tres átomos de carbono anulares adyacentes del grupo divalente se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH y CR1, y se condensan con un segundo anillo que se selecciona del grupo que consiste en:
(a) arilo C<6-10>opcionalmente sustituido con 1-5Ra seleccionados independientemente; (b) heteroarilo que incluye de 5-10 átomos anulares, en el que de 1-4 átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N, N(RN), O y S, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3Ra seleccionados independientemente;
(c) cicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido con 1-4Rb seleccionados independientemente;
(d) heterocicloalquilo que incluye de 3-10 átomos anulares, en el que de 1-3 átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N(RN), O y S, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-4
Rb seleccionados independientemente; o
2. (B) uno de los átomos de carbono anulares del grupo divalente es C y está espirocondensado con un segundo anillo que se selecciona del grupo que consiste en:
(a) cicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido con 1-4Rb seleccionados independientemente;
(b) heterocicloalquilo que incluye de 3-10 átomos anulares, en el que de 1-3 átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N(RN), O y S, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-4Rb seleccionados independientemente;
cadaR1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, COalquilo C1-C6, CO-arilo C<6>-C<10>, CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C<3>-C<8>, OCOalquilo C1-C6, OCOarilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NHalquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)<2>, NHCOalquilo C1-C6, NHCOarilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCOalquinilo C<2>-C<6>, NHCOOalquilo C1-C6, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF<5>, Salquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, cicloalquilo C<3>-C<7>, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en el que el alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCOalquilo C1-C6, OCOarilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCOalquilo C1-C6, NHCOarilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), y NHCOalquinilo C<2>-C<6>;
en el que, cuando R1 es cicloalquilo C<3>-C<7>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada sustituyente alquilo C1-C6y cada sustituyente alcoxi C1-C6en R1, cuando está presente, está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, alcoxi C1-C6, halo, NR8R9, u oxo;
en el que los sustituyentes heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCOarilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), en R1, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, y Oalquilo C1-C6;
cadaRa se selecciona independientemente de hidroxi, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxi C1-C6, Ocicloalquilo C<3>-C<10>, NR8R9, =NR10, CN, COOalquilo C1-C6, OS(O2)arilo S(O2)arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, Oarilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, CO2H, y CONR8R9,
en el que alquilo<1>-C<6>, alcoxi C1-C6, S(O2)arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C<1-4>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, alcoxi C1-C6, oxo, NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, CO2H, y CONR8R9,
cadaRb se selecciona independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxi C1-C6, Ocicloalquilo C<3>-C<10>, NR8R9, =NR10, CN, COOalquilo C1-C6, OS(O2)arilo C<6>-C<10>, S(O2)arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, Oarilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, CO2H, y CONR8R9,
en el que el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, S(O2)arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, alcoxi C1-C6, oxo, NR8R9, =NR10, COOalquilo C<1>-C6, arilo C<6>-C<10>, CO2H, y CONR8R9;
cadaRN se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, (C=NR13)NR11R12, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R<13>y CONR11R12,
en el que el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C1-C6, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<7>, o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros;
elanillo Bes un heteroarilo de 5-10 miembros o un arilo C<6>-C<10>;
R6 yR7se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, COalquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C<3>-C<8>, OCOalquilo C1-C6, OCOarilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NHalquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)<2>, CONR8R9, SF<5>, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y un alquenilo C<2>-C<6>,
en el que R6 y R<7>están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, Nr8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCOalquilo C1-C6, OCOarilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCOalquilo C1-C6, NHCOarilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCOalquinilo C<2>-C<6>, ariloxi C6-C<10>, y S(O2)alquilo C1-C6; y en el que el alquilo C1-C6o alcoxi C1-C6con el que R6 o R<7>está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo C1-C6;
O
al menos un par deR6 yR7en átomos de carbono adyacentes, tomados junto con los átomos de carbono a los que cada uno está unido, forman un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1-3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O), y S(O)<2>, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9,
cada aparición deR8yR9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, (C=NR13)NR11R12, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R<13>y CONR11R12,
en el que el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C1-C6, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<7>, o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R8 y R9, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales;
R10 es alquilo C1-C6;
R13 es alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
cada uno deR11 yR12 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C<1>-C6;
<R 3>se selecciona de hidrógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, y
\
\
(alquileno C,-C2)
en el que el grupo alquileno C<1>-C<2>está opcionalmente sustituido por oxo;
R14 es hidrógeno, alquilo C1-C6, heteroarilo de 5 a 10 miembros monocíclico o bicíclico, o arilo C<6>-C<10>monocíclico o bicíclico, en el que cada uno de alquilo C1-C6, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R6;
cada aparición deR15 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; yR16 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, las variables mostradas en las fórmulas en la presente memoria son las siguientes:
El Anillo A y sustituciones en el anillo A
En algunas realizaciones, elanillo Aes un anillo bicíclico o tricíclico saturado o insaturado que incluye de 6-14 átomos anulares.
En algunas realizaciones, elanillo Aes un anillo bicíclico o tricíclico que incluye de 8-14 átomos anulares.
En ciertas realizaciones (cuando elanillo Aes un anillo bicíclico o tricíclico saturado o insaturado que incluye de 6-14 (p. ej., 8-14) átomos anulares), se aplica (A).
En ciertas realizaciones (cuando elanillo Aes un anillo bicíclico o tricíclico saturado o insaturado que incluye de 6-14 (p. ej., 8-14) átomos anulares (p. ej., cuando se aplica (A)), el anillo A tiene la Fórmula (A1):
en la que:
representa un enlace sencillo o un enlace doble;
elanillo Cse selecciona del grupo que consiste en:
(a) arilo C<6-10>opcionalmente sustituido con 1-5Raseleccionados independientemente;
(b) heteroarilo que incluye de 5-10 átomos anulares, en el que de 1-4 átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N, N(RN), O y S, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3Raseleccionados independientemente;
(c) cicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido con 1-4Rbseleccionados independientemente; y
(d) heterocicloalquilo que incluye de 3-10 átomos anulares, en el que de 1-3 átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N(RN), O y S, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-4Rbseleccionados independientemente; y
cada uno deA1ayA1cse selecciona independientemente de: un enlace, CH<2>, CHR1, C(R1)<2>, C(O), N, NH, NR13, O, S(O)2, yA1d-A1e-A1f;
con la condición de que uno o más deA1ayA1csea distinto de un enlace;
en la que cada uno deA1d, A1e,yA1fes independientemente un enlace, CH<2>, CHR1, C(R1)<2>, C(O), S(O)<2>, NH, NR13, y O, con la condición de que de 2-3 deA1d, A1e,yA1fsean distintos de un enlace,
y con la condición de queA1dyA1eno sean ambos O o no sean ambos S(O)<2>, yA1eyA1fno sean ambos O o no sean ambos S(O)<2>.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1),A1ase selecciona de un enlace, CH<2>, CHR1, C(R1)<2>, yA1d-A1e-A1f. En algunas de las realizaciones anteriores, cada uno deA1d,A1e,yA1fse selecciona independientemente de un enlace, CH<2>, CHR1, y C(R1)<2>.
Como ejemplo no limitativo, cada uno deA1d,A1e,yA1fse puede seleccionar independientemente de un enlace y CH<2>. En ciertas realizaciones de Fórmula (A1),A1aes un enlace.
En ciertas realizaciones de Fórmula (A1),A1ase selecciona de CH<2>, CHR1, y C(R1)<2>.
En ciertas realizaciones de Fórmula (A1),A1aesA1d-A1e-A1f.
En algunas de las realizaciones anteriores, uno deA1d,A1e,yA1f es un enlace.
En ciertas realizaciones (cuandoA1aesA1d-A1e-A1f), uno deA1d, A1e,yA1fse selecciona de CH<2>, CHR1, y C(R1)<2>. Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, uno deA1d, A1e,yA1fpuede ser un enlace; y cada uno de losA1d, A1e,yA1frestantes puede ser CH<2>.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1),A1cse selecciona del grupo que consiste en: CH2, CHR1, C(R1)<2>, C(O), S(O)2, yA1d-A1e-A1f.
En ciertas realizaciones de Fórmula (A1),A1ces C(O).
En ciertas realizaciones de Fórmula (A1),A1cse selecciona del grupo que consiste en: CH<2>, CHR1, y C(R1)<2>.
En ciertas realizaciones de Fórmula (A1),A1cesA1d-A1e-A1f.
En algunas de las realizaciones anteriores, cada uno deA1d,A1e,yA1fse selecciona independientemente de un enlace, C(O), NH, NR13, CH<2>, CHR1, y C(R1)<2>.
En algunas de las realizaciones anteriores, cada uno deA1d,A1e,yA1fse puede seleccionar independientemente de un enlace, C(O), y CH<2>.
En ciertas realizaciones, uno deA1d,A1e,yA1fes C(O).
En algunas realizaciones de Fórmula (A1),A1aes un enlace; yA1cse selecciona de CH<2>, CHR1, C(R1)<2>, C(O), yA1d-A1e-A1f.
En algunas de las realizaciones anteriores,A1ces C(O).
En ciertas otras realizaciones (cuandoA1aes un enlace; yA1cse selecciona de CH<2>, CHR1, C(R1)<2>, C(O), yA1d-A1e-A1f),A1ces CH<2>, CHR1, o C(R1)<2>(p. ej.,A1ces CH<2>).
En ciertas realizaciones (cuandoA1aes un enlace; yA1cse selecciona de CH<2>, CHR1, C(R1)<2>, C(O), yA1d-A1e-A1f), el anillo A se selecciona de:
(p. ej.R3 es H o alquilo C<1-3>(p. ej. H o metilo)).
Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, elanillo Aes:
En ciertas realizaciones (cuandoA1aes un enlace; yA1cse selecciona de CH<2>, CHR1, C(R1)<2>, C(O), yA1d-A1e-A1f),A1cesA1d-A1e-A1f, en el que uno deA1d, A1e,yA1fes C(O) o CH<2>(p. ej.A1des C(O); oA1des CH<2>).
En algunas de las realizaciones anteriores, cada uno de losA1d, A1e,yA1frestantes se selecciona independientemente de: un enlace, NH, NR13, CH<2>, CHR1, y C(R1)<2>.
En algunas de las realizaciones anteriores, elanillo Aes:
(p. ej.R3 es H o alquilo C<1-3>(p. ej. H o metilo)).
En ciertas realizaciones (cuando elanillo Aes
),A1e se selecciona de CH<2>, CHR1, y C(R1)<2>(p. ej.A1e es CH<2>).
En ciertas otras realizaciones (cuando elanillo Aes
),A1ese selecciona de NH y NR13(p. ej. NH y NMe (p. ej. NH)).
En ciertas realizaciones (cuandoA1aes un enlace; yA1cesA1d-A1e-A1f, en el que uno deA1d,A1e,yA1fes C(O) o CH<2>(p. ej.A1des C(O); oA1des CH<2>)), elanilloA se selecciona de:
(p. ej.R3 es H o alquilo C<1-3>(p. ej. H o metilo)).
En ciertas realizaciones (cuando el anillo A se selecciona de:
),A1e se selecciona de CH<2>, CHR1, y C(R1)<2>(p. ej.A1e es CH<2>).
En ciertas realizaciones, cuando el anillo A es
o cuando el anillo A es
A1f es un enlace.
En ciertas otras realizaciones, cuando elanillo Aes
o cuando el anillo A es
A1fse selecciona de CH<2>, CHR1, y C(R<1)2>(p. ej.A1fes CH<2>).
En algunas realizaciones de Fórmula (A1),A1ase selecciona de CH<2>, CHR1, y C(R1)<2>; yA1cse selecciona de CH<2>, CHR1, C(R1)<2>, C(O), yA1d-A1e-A1f.
En algunas de las realizaciones anteriores,A1cse selecciona del grupo que consiste en: CH<2>, CHR1, C(O), yA1d-A1e-A1f. En ciertas realizaciones (cuandoA1ase selecciona de CH<2>, CHR1, y C(R1)<2>; yA1cse selecciona de CH<2>, CHR1, C(R1)<2>, C(O), yA1d-A1e-A1f(p. ej. cuandoA1cse selecciona del grupo que consiste en: CH<2>, CHR1, C(O), yA1d-A1e-A1f)),A1ces C(O).
En ciertas realizaciones, elanillo Ase selecciona de:
(p. ej.R3es H o alquilo C<1-3>(p. ej. H o metilo)).
En ciertas realizaciones (cuandoA1ase selecciona de CH<2>, CHR1, y C(R1)<2>; yA1cse selecciona de CH<2>, CHR1, C(R1)<2>, C(O), yA1d-A1e-A1f(p. ej. cuandoA1cse selecciona del grupo que consiste en: CH<2>, CHR1, C(O), yA1d-A1e-A1f)),A1cesA1d-A1e-A1f.
En algunas de las realizaciones anteriores,A1f es un enlace.
En ciertas realizaciones (cuandoA1ase selecciona de CH<2>, CHR1, y C(R1)<2>; yA1cesA1d-A1e-A1f(p. ej.A1fes un enlace)), cada uno deA1dyA1ese selecciona independientemente de C(O), CH<2>, CHR1, y C(R1)<2>.
En algunas de las realizaciones anteriores, cada uno deA1d yA1e es independientemente C(O) y CH<2>.
Como ejemplo no limitativo, elanillo Aes:
(p. ej.R3 es H o alquilo C<1-3>(p. ej. H o metilo)).
En algunas realizaciones de Fórmula (A1),A1a esA1d-A1e-A1f; yA1c se selecciona de CH<2>, CHR1, C(R1)<2>, C(O), yA1d-A1e-A1f.
En algunas de las realizaciones anteriores,A1cse selecciona del grupo que consiste en: CH2, CHR1, C(O), yA1d-A1e-A1f. Como ejemplo no limitativo,A1ces C(O).
En ciertas realizaciones (cuandoA1aesA1d-A1e-A1f; yA1cse selecciona de CH<2>, CHR1, C(R1)<2>, C(O), yA1d-A1e-A1f), cada uno deA1d,A1e,yA1fdeA1aes independientemente un enlace, CH<2>, CHR1, y C(R1)<2>.
En algunas de las realizaciones anteriores, uno deA1d, A1e,yA1fes un enlace.
En algunas de las realizaciones anteriores, cada uno de losA1d, A1e,yA1frestantes es CH<2>.
Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, elanilloA es:
(p. ej.R3 es H o alquilo C<1-3>(p. ej. H o metilo)).
En algunas realizaciones (p. ej., cuando elanillo Atiene la Fórmula (A1)), cadaR1, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NHalquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)<2>, NHCOalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.
En algunas de las realizaciones anteriores, cadaR1, cuando está presente, es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Ces arilo C<6-10>opcionalmente sustituido con 1-5Ra seleccionados independientemente.
En ciertas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Ces arilo C6 opcionalmente sustituido con 1-3 (p. ej., 1-2, p. ej., 1)Ra seleccionados independientemente.
Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, elanillo Cse selecciona de:
(p. ej., elanillo Ces
), en el que el asterisco representa el punto de unión aA1a.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Ces heteroarilo que incluye de 5-10 átomos anulares, en el que de 1-4 átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N, N(RN), O, y S, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3Ra seleccionados independientemente.
En ciertas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Ces heteroarilo que incluye de 5-6 átomos anulares, en el que de 1-4 átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N, N(RN), O, y S, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3Ra seleccionados independientemente.
En ciertas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Ces heteroarilo que incluye 6 átomos anulares, en el que 1-3 (p. ej., 1-2, p. ej., 1 o 2) átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N, N(RN), O, y S, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-2Ra seleccionados independientemente.
Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, elanillo Cse selecciona de:
cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1-2Raseleccionados independientemente (p. ej., sin sustituir), en los que el asterisco representa el punto de unión aA1a.
En ciertas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Ces heteroarilo que incluye 5 átomos anulares, en el que 1-3 (p. ej., 1-2, p. ej., 1) átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N, N(RN), O, y S, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-2Raseleccionados independientemente.
En algunas de las realizaciones anteriores, elanillo Ces tiofenilo opcionalmente sustituido con 1-2 (p. ej., 1)Raseleccionados independientemente .
Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, elanillo Cse selecciona de:
cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1-2Raseleccionados independientemente (p. ej., sustituido con 1Ra; o no sustituido), en los que el asterisco representa el punto de unión aA1a.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Ces heteroarilo que incluye 8-10 átomos anulares, en el que 1-3 (p. ej., 1-2, p. ej., 1 o 2) átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N, N(RN), O, y S, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-2Raseleccionados independientemente.
Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, elanillo Cse selecciona de:
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), cadaRa, cuando está presente, se selecciona independientemente de:
hidroxi, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C<2>-C<6>, alcoxi C1-C6, Ocicloalquilo C<3>-C<10>, NR8R9, CN, COOalquilo C1-C6, OS(O2)arilo C<6>-C<10>, S(O2)arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, Oarilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, CO2H, y CONR8R9,
en el que el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, S(O2)arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, alcoxi C1-C6, oxo, NR8R9, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, CO2H, y CONR8R9
En algunas de las realizaciones anteriores, una o más apariciones deRa es alquilo C1-C6que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, alcoxi C1-C6, oxo, NR8R9, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, CO2H, y CONR8R9. En algunas de las realizaciones anteriores, una o más apariciones deRa es alquilo C1-C6que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, alcoxi C1-C6, NR8R9, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, CO2H, y CONR8R9.
En algunas de las realizaciones anteriores, una o más apariciones deRa es alquilo C1-C6que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi y NR8R9, En ciertas realizaciones, una o más apariciones deRa es Oarilo C<6>-C<10>, alquenilo C<2>-C<6>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo C<6>-C<10>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 66.
En ciertas realizaciones, una o más apariciones deRa es CN, halo, CO2H, CONR8R9, o COOalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Cse selecciona de:
(c) cicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido con 1-4Rb seleccionados independientemente; y
(d) heterocicloalquilo que incluye de 3-10 átomos anulares, en el que de 1-3 átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N(RN), O y S, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-4Rb seleccionados independientemente.
En algunas de las realizaciones anteriores, elanillo Ces cicloalquilo C<5-8>(p. ej., C<5-6>, p. ej., C<5>) opcionalmente sustituido con 1-2Rb seleccionados independientemente.
En ciertas otras de las realizaciones anteriores, elanillo Ces heterocicloalquilo que incluye de 5 a 8 (p. ej., 5 o 6, (p. ej., 5)) átomos anulares, en el que de 1-3 (p. ej., 1) átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N(RN), O, y S, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-4Rb seleccionados independientemente.
En ciertas realizaciones, cadaRb se selecciona independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, Ocicloalquilo C<3>-C<10>, NR8R9, CN, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, Oarilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, CO2H, y CONR8R9
En algunas de las realizaciones anteriores, cadaRb es independientemente alquilo C<1-3>.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Aes como se define en cualquiera de las realizaciones descritas aquí; y elanillo Ces como se define en cualquiera de las realizaciones descritas aquí.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Aes como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 25 26 (p. ej., reivindicación 26), y elanillo Ces como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 54-56.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Aes como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 25 26 (p. ej., reivindicación 26), y elanillo Ces como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 59-60.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Aes como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 25 26 (p. ej., reivindicación 26), y elanillo Ces como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 61-63.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Aes como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 25 26 (p. ej., reivindicación 26), y elanillo Ces como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 64-65.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Aes como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 25 26 (p. ej., reivindicación 26), y elanillo Ces como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 72-74.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Aes como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 29 35, y elanillo Ces como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 54-56.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Aes como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 29 35, y elanillo Ces como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 59-60.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Aes como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 29 35, y elanillo Ces como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 61-63.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Aes como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 29 35, y elanillo Ces como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 64-65.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Aes como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 29 35, y elanillo Ces como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 72-74.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Aes como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 39, 44, y 51, y elanillo Ces como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 54-56.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Aes como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 39, 44, y 51, y elanillo Ces como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 59-60.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Aes como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 39, 44, y 51, y elanillo Ces como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 61-63.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Aes como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 39, 44, y 51, y elanillo Ces como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 64-65.
En algunas realizaciones de Fórmula (A1), elanillo Aes como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 39, 44, y 51, y elanillo Ces como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 72-74.
En ciertas realizaciones (cuando elanillo Aes un anillo bicíclico o tricíclico saturado o insaturado que incluye de 6-14 átomos anulares), se aplica (B).
En algunas de las realizaciones anteriores, elanillo Atiene la Fórmula (A2):
en la que elanillo Dse selecciona del grupo que consiste en:
(a) cicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido con 1-4Rb seleccionados independientemente; y
(b) heterocicloalquilo que incluye de 3-10 átomos anulares, en el que de 1-3 átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N(RN), O y S, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-4Rb seleccionados independientemente; y
cada uno deA2a,A2b,A2c, yA2d se selecciona independientemente de: un enlace, NH, NR13, O, CH<2>, CH(R1), C(R1)<2>, C(O), y S(O)<2>; con la condición de que uno o más deA2a,A2b,A2c, yA2d sean distintos de un enlace, y y con la condición de queA2c yA2d no sean ambos O o no sean ambos S(O)<2>; yA2a yA2b no sean ambos O o no sean ambos S(O)<2>.
En algunas realizaciones de Fórmula (A2),A2a es CH<2>,CH(R1), o C(R1<)2>(p. ej., CH<2>); yA2b es un enlace.
En algunas realizaciones de Fórmula (A2), cada uno deA2a yA2b se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH<2>, CH(R1), y C(R1<)2>(p. ej., cada uno deA2a yA2b es CH<2>).
En algunas realizaciones de Fórmula (A2),A2c es C(O).
En ciertas realizaciones (cuandoA2c es C(O)),A2d se selecciona de un enlace, NH, NR13, CH<2>, CH(R1), y C(R1)<2>.
En ciertas realizaciones (cuandoA2c es C(O)),A2d es un enlace.
En ciertas realizaciones (cuandoA2c es C(O)),A2d se selecciona de CH<2>, CH(R1), y C(R1)<2>.
En algunas realizaciones de Fórmula (A2),A2a es CH<2>, CH(R1), o C(R1)<2>(p. ej., CH<2>);A2b es un enlace; yA2c es C(O).
En algunas de las realizaciones anteriores,A2d es un enlace (p. ej., elanillo Aes
).
En ciertas otras realizaciones,A2d se selecciona de CH<2>, CH(R1), y C(R1)<2>(p. ej., CH<2>(p. ej., elanillo Aes
»
En algunas realizaciones de Fórmula (A2), cada uno deA2a yA2b se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH<2>, CH(R1), y C(R1)<2>(p. ej., cada uno deA2a yA2b es CH<2>); yA2c es C(O).
En algunas de las realizaciones anteriores,A2d es un enlace (p. ej., elanillo Aes
En algunas realizaciones de Fórmula (A2), elanillo Des heterocicloalquilo que incluye de 3-10 átomos anulares, en el que de 1-3 átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N(RN), O, y S, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-4Rb seleccionados independientemente.
En algunas de las realizaciones anteriores, elanillo Des heterocicloalquilo que incluye de 4-6 (p. ej., 5) átomos anulares, en el que de 1-3 (p. ej., de 1-2 (p. ej., 1)) átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N(RN), O, y S, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-4Rb seleccionados independientemente
Como ejemplos no limitativos de las realizaciones anteriores, elanillo Des
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2Rb (p. ej., no sustituido).
En algunas realizaciones de Fórmula (A2), elanillo D escicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido con 1-4Rb seleccionados independientemente.
En algunas de las realizaciones anteriores, elanillo Des cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con 1-2 (p. ej., 1)Rb seleccionados independientemente.
Como ejemplos no limitativos de las realizaciones anteriores, elanillo Des
En algunas realizaciones de Fórmula (A2), cadaRb se selecciona independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C<1>-C6, alcoxi C1-C6, Ocicloalquilo C<3>-C<10>, NR8R9, CN, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, Oarilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, CO2H, y CONR8R9,
en el que el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, alcoxi C1-C6, oxo, NR8R9, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, CO2H, y CONR8R9.
En algunas de estas realizaciones,Rb es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, alcoxi C1-C6, oxo, NR8R9, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, CO2H, y CONR8R9.
En algunas realizaciones, elanillo Aes un anillo monocíclico saturado o insaturado que incluye de 5-8 átomos anulares. En algunas de las realizaciones anteriores, elanillo Aes un anillo monocíclico saturado que incluye de 5-8 átomos anulares.
En algunas de las realizaciones anteriores, elanillo Atiene la Fórmula (A3):
en la que:
cada uno deA3a,A3b,A3c,A3d, yA3ese selecciona independientemente de: un enlace, CH<2>, CHR1, C(R1)<2>, C(O), N, NH, NR13, O, y S(O)<2>; con la condición de que tres o más deA3a,A3b,A3c,A3d,yA3esean distintos de un enlace, y
A3ayA3bno sean ambos O o no sean ambos S(O)<2>;
A3byA3cno sean ambos O o no sean ambos S(O)<2>;
A3cyA3dno sean ambos O o no sean ambos S(O)<2>; y
A3dyA3eno sean ambos O o no sean ambos S(O)<2>.
En algunas realizaciones de Fórmula (A3),A3aes C(O).
En algunas realizaciones de Fórmula (A3),A3ase selecciona del grupo que consiste en CH<2>, CHR1, y C(R1)<2>.
En algunas realizaciones de Fórmula (A3),A3b se selecciona del grupo que consiste en CH<2>, CHR1, y C(R1)<2>.
En algunas realizaciones de Fórmula (A3),A3b se selecciona del grupo que consiste en NH y NR13.
En algunas realizaciones de Fórmula (A3),A3c se selecciona del grupo que consiste en CH<2>, CHR1, y C(R1)<2>.
En algunas realizaciones de Fórmula (A3),A3c se selecciona del grupo que consiste en NH y NR13.
En algunas realizaciones de Fórmula (A3),A3d es un enlace.
En algunas realizaciones de Fórmula (A3),A3d se selecciona del grupo que consiste en CH<2>, CHR1, y C(R1<)2>(p. ej.,A3d es CH<2>o CHR1).
En algunas realizaciones de Fórmula (A3),A3e es un enlace.
En algunas realizaciones de Fórmula (A3),A3e se selecciona del grupo que consiste en CH<2>, CHR1, y C(R1<)2>(p. ej.,A3e es CH<2>o CHR1).
En algunas realizaciones de Fórmula (A3),A3a es C(O);A3e es un enlace; yA3d es un enlace.
En algunas de las realizaciones anteriores, cada uno deR3b yR3c se selecciona del grupo que consiste en CH<2>, CHR1, y C(R1)2.
En ciertas realizaciones, cada uno deR3b yR3c es CH<2>(p. ej., elanillo Aes
).
En ciertas realizaciones (cuandoA3a es C(O);A3e es un enlace; yA3d es un enlace), uno deR3b yR3c se selecciona del grupo que consiste en CHR1 y C(R1)<2>.
Como ejemplos no limitativos de las realizaciones anteriores, elanillo Ase selecciona de:
).
En algunas realizaciones de Fórmula (A3),A3a es CH<2>, CHR1, o C(R1)<2>;A3e es un enlace; yA3d es un enlace.
En algunas de las realizaciones anteriores, cada uno deR3b yR3c se selecciona del grupo que consiste en CH<2>, CHR1, y C(R1)2.
En algunas de estas realizaciones, cada uno deR3b yR3c es CH<2>(p. ej., elanillo Aes
).
En algunas otras de estas realizaciones, uno deR3b yR3c se selecciona del grupo que consiste en CHR1 y C(R1)<2>. Como ejemplos no limitativos de las realizaciones anteriores, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
y
(p. ej.,
o
).
En algunas realizaciones de Fórmula (A3),A3a es C(O);A3e es un enlace; yA3d es distinto de un enlace.
En algunas de las realizaciones anteriores, cada uno deA3b,A3c, yA3d se selecciona del grupo que consiste en CH<2>, CHR1, y C(R1)<2>.
En algunas de estas realizaciones, cada uno deA3b,A3c, yA3d es CH<2>(p. ej., elanillo Aes
).
En algunas otras de estas realizaciones, uno deA3b,A3c, yA3d se selecciona del grupo que consiste en CHR1 y C(R1)<2>. Como ejemplos no limitativos de las realizaciones anteriores, elanillo Ase selecciona de:
En ciertas realizaciones (cuandoA3a es C(O);A3e es un enlace; yA3d es distinto de un enlace),A3b es NH o NR13.
En algunas de las realizaciones anteriores, cada uno deA3c yA3d se selecciona del grupo que consiste en CH<2>, CHR1, y C(R1)2.
En ciertas realizaciones, cada uno deA3c yA3d es CH<2>.
Como ejemplos no limitativos de las realizaciones anteriores, elanillo Ase selecciona de:
En algunas realizaciones de Fórmula (A3),A3a es CH<2>, CHR1, o C(R1)<2>;A3e es un enlace; yA3d es distinto de un enlace. En algunas de las realizaciones anteriores, cada uno deA3b,A3c, yA3d se selecciona del grupo que consiste en CH<2>, CHR1, y C(R1)<2>.
En algunas de estas realizaciones, cada uno deA3b,A3c, yA3d es CH<2>(p. ej., elanillo Aes
).
En algunas otras de estas realizaciones, uno deA3b,A3c, yA3d se selecciona del grupo que consiste en CHR1 y C(R1)<2>. Como ejemplos no limitativos de las realizaciones anteriores, elanillo Ase selecciona de:
y
(p. ej.,
).
En algunas realizaciones de Fórmula (A3),A3a es C(O); yA3e es CH<2>; yA3d es distinto de un enlace.
En algunas de las realizaciones anteriores, cada uno deA3b yA3d se selecciona del grupo que consiste en CH<2>, CHR1, y C(R1)2.
En algunas de estas realizaciones, cada uno deA3b yA3d es CH<2>.
En ciertas realizaciones,A3c se selecciona de NH, NR13, CH<2>, CHR1, y C(R1)<2>.
Como ejemplos no limitativos de las realizaciones anteriores, elanillo Ase selecciona de:
En algunas realizaciones de Fórmula (A3), cadaR1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, COalquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C<3>-C<8>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NHalquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)<2>, NHCOalquilo C1-C6, NHCOarilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCOalquinilo C<2>-C<6>,CONR8R9, S(O2)alquilo C1-C6, S(O)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, cicloalquilo C<3>-C<7>, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en el que el alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCOalquilo C<1>-C6, OCOarilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCOalquilo C1-C6, NHCOarilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), y NHCOalquinilo C<2>-C<6>;
en el que, cuandoR1 es cicloalquilo C<3>-C<7>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada sustituyente alquilo C1-C6y cada sustituyente alcoxi C1-C6enR1, cuando está presente, está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, alcoxi C1-C6, halo, NR8R9, u oxo; y
en el que los sustituyentes heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCOarilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), enR1, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, y Oalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de Fórmula (A3), una o más apariciones deR1 es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alcoxi C1-C6, NR8R9, COOalquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCOalquilo C1-C6, OCOarilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCOalquilo C1-C6, NHCOarilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros),
en el que los sustituyentes heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCOarilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), enR1, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, y Oalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de Fórmula (A3), una o más apariciones deR1 es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, arilo C<6>-C<10>, y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
en el que los sustituyentes arilo C<6>-C<10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros en R1 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y Oalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de Fórmula (A3), una o más apariciones deR1 es arilo C<6>-C<10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, COOalquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCOalquilo C1-C6, OCOarilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCOalquilo C1-C6, NHCOarilo Ce-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros);
en el que cada sustituyente alquilo C1-C6y cada sustituyente alcoxi C1-C6enR1, cuando está presente, está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno a tres hidroxi, alcoxi C1-C6, halo, NR8R9, u oxo; y
en el que los sustituyentes heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCOarilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), enR1, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, y Oalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de Fórmula (A3), una o más apariciones deR1 es arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, COOalquilo C1-C6, y CONR8R9;
en el que cada sustituyente alquilo C1-C6y cada sustituyente alcoxi C1-C6en R1, cuando está presente, está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno a tres hidroxi, alcoxi C1-C6, halo, NR8R9, u oxo.
En algunas realizaciones de Fórmula (A3), una o más apariciones deR1 es hidroxilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, NH<2>, NHalquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)<2>, NHCOalquilo C1-C6, NHCOarilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCOalquinilo C<2>-C<6>,CONR8R9, S(O2)alquilo C1-C6, S(O)alquilo C1-C6, o S(O2)NR11R12.
El grupo R1
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones, R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxietilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es isopropilo.
En algunas realizaciones, R1 es isopropilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6sustituido con hidroxi en el carbono conectado directamente al anillo A. En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones, R1 es hidroximetilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1 -hidroxietilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6sustituido con dos o más grupos hidroxi.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6sustituido con dos o más grupos hidroxi, en el que uno de los dos o más grupos hidroxi está enlazado al carbono conectado directamente al anillo A.
En algunas realizaciones, R1 es 1,2-dihidroxi-prop-2-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C<3>-C<7>.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C<3>-C<7>sustituido con hidroxi en el carbono conectado directamente al anillo A.
En algunas realizaciones, R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1-hidroxi-1-ciclobutilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.
En algunas realizaciones, R1 es morfolinilo (p. ej., 1-morfolinilo).
En algunas realizaciones, R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es 1-metilpirrolidin-2-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con hidroxi en el carbono conectado directamente al anillo A.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo.
En algunas realizaciones, R1 es COCH<3>.
En algunas realizaciones, R1 es COCH<2>CH<3>.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido con uno o más oxo.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más oxo. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es 2-metoxi-2-propilo.
En algunas realizaciones, R1 es metoximetilo.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C<1>-C6.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6sustituido con NR8R9 en el carbono conectado directamente al anillo A. En algunas realizaciones, R1 es (metilamino)metilo.
En algunas realizaciones, R1 es (dimetilamino)metilo.
En algunas realizaciones, R1 es aminometilo.
En algunas realizaciones, R1 es N-metilacetamidometilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1-(dimetilamino)et-1-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2-(dimetilamino)prop-2-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es (2-metoxi-et-1-il)(metil)aminometilo.
En algunas realizaciones, R1 es (metil)(acetil)aminometilo.
En algunas realizaciones, R1 es (metil)(ciclopropilmetil)aminometilo.
En algunas realizaciones, R1 es (metil)(2,2-difluoroet-1-il)aminometilo.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 En algunas realizaciones, R1 es haloalquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones, R1 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es haloalcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido como se define en otra parte aquí. En algunas realizaciones, R1 es pirrolidinilmetilo (por ejemplo, pirrolidin-1-ilmetilo).
En algunas realizaciones, R1 es pirrolidi nilmetilo opcionalmente sustituido (p. ej., 3,3-difluoropirrolidin-1 -ilmetilo).
En algunas realizaciones, R1 es azetidinilmetilo (p. ej., azetidin-1-ilmetilo).
En algunas realizaciones, R1 es azetidinilmetilo opcionalmente sustituido (p. ej., 3-metoxiazetidin-1-ilmetilo).
En algunas realizaciones, R1 es morfolinilmetilo (p. ej., morfolin-4-ilmetilo).
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con arilo C<6>-C<10>, en el que el arilo C<6>-C<10>está además opcionalmente sustituido como se define en otra parte aquí.
En ciertas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con arilo C<6>-C<10>no sustituido (p. ej., bencilo). En algunas realizaciones, R1 es halo.
En algunas realizaciones, R1 es fluoro.
En algunas realizaciones, R1 es cloro.
En algunas realizaciones, R1 es CN.
En algunas realizaciones, R1 es NO2.
En algunas realizaciones, R1 es CO-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es CO-arilo C<6>-C<10>.
En algunas realizaciones, R1 es CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros).
En algunas realizaciones, R1 es CO2-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es COCO2-cicloalquilo C<3>-C<8>.
En algunas realizaciones, R1 es OCO-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es OCO-arilo C<6>-C<10>.
En algunas realizaciones, R1 es OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros).
En algunas realizaciones, R1 es OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros).
En algunas realizaciones, R1 es arilo C<6>-C<10>, en el que el arilo C<6>-C<10>está opcionalmente sustituido como se describe en otra parte aquí.
En algunas realizaciones, R1 es fenilo, en el que el fenilo está sustituido con alquilo C<1>-<6>, en el que el alquilo C<1-6>está además opcionalmente sustituido (p. ej., con hidroxi) como se define en otra parte aquí.
En algunas realizaciones, R1 es fenilo
En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones, R1 es piridilo (p. ej., 4-piridilo).
En algunas realizaciones, R1 es pirazolilo (p. ej., 1 -pirazolilo).
En algunas realizaciones, R1 es NH<2>.
En algunas realizaciones, R1 es NH-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es N(alquilo C1-C6)<2>.
En algunas realizaciones, R1 es CONR8R9.
En algunas realizaciones, R1 es SF<5>.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo SC1-C6,
En algunas realizaciones, R1 es S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es S(O2)CH3.
En algunas realizaciones, R1 es S(O2)NR11R12.
En algunas realizaciones, R1 es S(O2)N(CH3)2.
En algunas realizaciones, R1 es S(O)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es S(O)CH3.
El grupo Ra
En algunas realizaciones,Ra es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones,Ra es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo.
En algunas realizaciones,Ra es 2-hidroxietilo.
En algunas realizaciones,Ra es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,Ra es metilo.
En algunas realizaciones,Ra es isopropilo.
En algunas realizaciones,Ra es isopropilo.
En algunas realizaciones,Ra es alquilo C1-C6sustituido con hidroxi en el carbono conectado directamente al anillo A. En algunas realizaciones,Ra es 2-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones,Ra es hidroximetilo.
En algunas realizaciones,Ra es 1-hidroxietilo.
En algunas realizaciones,Ra es 1-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones,Ra es alquilo C1-C6sustituido con dos o más grupos hidroxi.
En algunas realizaciones,Ra es alquilo C1-C6sustituido con dos o más grupos hidroxi, en el que uno de los dos o más grupos hidroxi está enlazado al carbono conectado directamente al anillo A.
En algunas realizaciones,Ra es 1,2-dihidroxi-prop-2-ilo.
En algunas realizaciones,Ra es cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones,Ra es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones,Ra es cicloalquilo C<3>-C<7>sustituido con hidroxi en el carbono conectado directamente al anillo A.
En algunas realizaciones,Ra es 1-hidroxi-1-ciclopropilo.
En algunas realizaciones,Ra es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo.
En algunas realizaciones,Ra es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo.
En algunas realizaciones,Ra es 1-hidroxi-1-ciclohexilo.
En algunas realizaciones,Ra es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi. En algunas realizaciones,Ra es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.
En algunas realizaciones,Ra es morfolinilo (p. ej., 1 -morfolinilo).
En algunas realizaciones,Ra es 1,3-dioxolan-2-ilo.
En algunas realizaciones,Ra es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,Ra es 1-metilpirrolidin-2-ilo.
En algunas realizaciones,Ra es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con hidroxi en el carbono conectado directamente al anillo A.
En algunas realizaciones,Ra es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo.
En algunas realizaciones,Ra es COCH<3>.
En algunas realizaciones,Ra es COCH<2>CH<3>.
En algunas realizaciones,Ra es cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido con uno o más oxo.
En algunas realizaciones,Ra es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más oxo. En algunas realizaciones,Ra es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones,Ra es 2-metoxi-2-propilo.
En algunas realizaciones,Ra es metoximetilo.
En algunas realizaciones,Ra es cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones,Ra es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C<1>-C6.
En algunas realizaciones,Ra es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9.
En algunas realizaciones,Ra es alquilo C1-C6sustituido con NR8R9 en el carbono conectado directamente al anillo A. En algunas realizaciones,Ra es (metilamino)metilo.
En algunas realizaciones,Ra es (dimetilamino)metilo.
En algunas realizaciones,Ra es aminometilo.
En algunas realizaciones,Ra es N-metilacetamidometilo.
En algunas realizaciones,Ra es 1-(dimetilamino)et-1-ilo.
En algunas realizaciones,Ra es 2-(dimetilamino)prop-2-ilo.
En algunas realizaciones,Ra es (2-metoxi-et-1-il)(metil)aminometilo.
En algunas realizaciones,Ra es (metil)(acetil)aminometilo.
En algunas realizaciones,Ra es (metil)(ciclopropilmetil)aminometilo.
En algunas realizaciones,Ra es (metil)(2,2-difluoroet-1-il)aminometilo.
En algunas realizaciones,Raes cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9.
En algunas realizaciones,Raes heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 En algunas realizaciones,Raes haloalquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones,Raes alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones,Raes haloalcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones,Raes alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido como se define en otra parte aquí. En algunas realizaciones,Raes pirrolidinilmetilo (p. ej., pirrolidin-1-ilmetilo).
En algunas realizaciones,Raes pirrolidinilmetilo opcionalmente sustituido (p. ej., 3,3-difluoropirrolidin-1 -ilmetilo).
En algunas realizaciones,Raes azetidinilmetilo (p. ej., azetidin-1-ilmetilo).
En algunas realizaciones,Raes azetidinilmetilo opcionalmente sustituido (p. ej., 3-metoxiazetidin-1-ilmetilo).
En algunas realizaciones,Raes morfolinilmetilo (p. ej., morfolin-4-ilmetilo).
En algunas realizaciones,Raes halo.
En algunas realizaciones,Raes fluoro.
En algunas realizaciones,Raes cloro.
En algunas realizaciones,Raes CN.
En algunas realizaciones,Raes CO2alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,Raes CO2cicloalquilo C<3>-C<8>.
En algunas realizaciones,Raes arilo C<6>-C<10>.
En algunas realizaciones,Raes fenilo.
En algunas realizaciones,Raes heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones,Raes piridilo (p. ej., 4-piridilo).
En algunas realizaciones,Raes pirazolilo (p. ej., 1 -pirazolilo).
En algunas realizaciones,Raes NR8R9.
En algunas realizaciones,Raes CONR8R9.
Las variables o y p
En algunas realizaciones, o=1 o 2.
En algunas realizaciones, o=1.
En algunas realizaciones, o=2.
En algunas realizaciones, p=0, 1, 2, o 3.
En algunas realizaciones, p=0.
En algunas realizaciones, p=1.
En algunas realizaciones, p=2.
En algunas realizaciones, o = 1 y p = 0.
En algunas realizaciones, o = 2 y p = 0.
En algunas realizaciones, o = 1 y p = 1.
En algunas realizaciones, o = 1 y p = 2.
En algunas realizaciones, o = 2 y p = 1.
En algunas realizaciones, o = 2 y p = 2.
En algunas realizaciones, o = 2 y p = 3.
El anillo B y sustituciones en el anillo B
En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros o un arilo C<6>-C<10>monocíclico o bicíclico, tal como fenilo.
En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros o un arilo C6 monocíclico.
En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones, B es un arilo monocíclico o bicíclico C<6>-C<10>.
En algunas realizaciones, B es un heteroarilo de 5 miembros.
En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 7-10 miembros.
En algunas realizaciones, B es fenilo sustituido con 1 o 2 R6 y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R<7>.
En algunas realizaciones, B es piridilo sustituido con 1 o 2 R6 y opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R<7>.
En algunas realizaciones, B es indazolilo sustituido con 1 o 2 R6 y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R<7>
En algunas realizaciones, B es pirazolilo sustituido con 1 o 2 R6 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<7>
En algunas realizaciones, B es fenilo, o es 1 o 2 y p es 0, 1,2 o 3.
En algunas realizaciones, B es fenilo, o es 1 y p es 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, B es fenilo, o es 2 y p es 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, B es uno de los anillos que se describen a continuación en la presente memoria, sustituido como se describe a continuación en la presente memoria, en donde en cada caso el enlace se muestra como roto por la línea ondulada
conecta B con el grupo Y(CO) de la Fórmula AA.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido
es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido
es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el Anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el Anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el Anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el Anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones,Bes fenilo sustituido con 1 o 2 R6 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<7>.
En algunas de las realizaciones anteriores, B es
En ciertas realizaciones (cuandoBes
), cadaR6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CON<r>8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
en el queR7se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C<3>-C<6>, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF<5>, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en el que el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6.
En ciertas realizaciones (cuandoBes
), cadaR6 yR7se selecciona independientemente de alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C<3>-C7, haloalquilo C1-C6, y halo.
En ciertas realizaciones (cuandoBes
), cadaR6 yR7se selecciona independientemente de metilo, 2-hidroxi-2-propilo, ciclopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, y fluoro.
En ciertas realizaciones (cuandoBes fenilo sustituido con 1 o 2R6 y opcionalmente sustituido con 1 o 2R7),o=2 yp=2.
En algunas de las realizaciones anteriores,Bes
En ciertas realizaciones (cuandoBes
), cadaR6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo Ca-Cio, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
en el que cadaR7se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C<3>-C<6>, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF<5>, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en el que el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o al menos un par deR6 yR7en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<7>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
El compuesto de la reivindicación 167, en el que cadaR6 yR7 se selecciona independientemente de alquilo Ci-C6opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C1-C6, y halo;
0 al menos un par (por ejemplo, dos pares) deR6 yR7en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<5>o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene
1 O, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones (cuandoBes
), cadaR6yR7se selecciona independientemente de metilo, 2-hidroxi-2-propilo, ciclopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, y fluoro;
0 al menos un par (por ejemplo, dos pares) deR6yR7en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<5>o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene
1 O, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más metilo.
En ciertas realizaciones (cuandoBes fenilo sustituido con 1 o 2R6y opcionalmente sustituido con 1 o 2R7;yo=2 yp=2),Bes
En ciertas realizaciones (cuandoBes
), cadaR6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi,
halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
en el que cadaR7se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C<3>-C<6>, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF<5>, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en el que el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
oR6 yR7, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<7>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el que el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
En ciertas realizaciones (cuandoBes
), cadaR6 yR7se selecciona independientemente de alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-C<7>, haloalquilo C1-C6, y halo;
0 al menos un par (por ejemplo, dos pares) deR6 yR7en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<5>o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 O, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones (cuandoBes
), cadaR6yR7se selecciona independientemente de metilo, 2-hidroxi-2-propilo, ciclopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, y fluoro;
0 al menos un par (por ejemplo, dos pares) deR6yR7en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<5>o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 O, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más metilo.
En ciertas realizaciones (cuandoBes fenilo sustituido con 1 o 2R6y opcionalmente sustituido con 1 o 2R7;yo=2 yp=2),Bes
En ciertas realizaciones (cuandoBes
), cadaR6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONr8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
en el que cadaR7se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C<3>-C<6>, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF<5>, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en el que el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
oR6 yR7, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico
C<4>-C<7>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el que el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
En ciertas realizaciones (cuandoBes
), cadaR6 yR7se selecciona independientemente de alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C<3>-C7, haloalquilo C1-C6, y halo;
0 al menos un par (por ejemplo, dos pares) deR6 yR7en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<5>o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene
1 O, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones (cuandoBes
), cadaR6 yR7se selecciona independientemente de metilo, 2-hidroxi-2-propilo, ciclopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, y fluoro;
0 al menos un par (por ejemplo, dos pares) deR6 yR7en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<5>o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene
1 O, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más metilo.
En algunas realizaciones,Bes piridilo sustituido con 1 o 2R6 y opcionalmente sustituido con 1 o 2R7.
En algunas de las realizaciones anteriores,Bes
En ciertas realizaciones (cuandoBes
), cadaR6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONr8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
en el que cadaR7se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C<3>-C<6>, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF<5>, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en el que el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o al menos un par deR6 yR7en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<7>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
En ciertas realizaciones (cuandoBes
), cadaR6 yR7se selecciona independientemente de alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C<3>-C7, haloalquilo C1-C6, y halo;
0 al menos un par (por ejemplo, dos pares) deR6 yR7en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<5>o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene
1 O, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones (cuandoBes
), cadaR6 yR7se selecciona independientemente de metilo, 2-hidroxi-2-propilo, ciclopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, y fluoro;
0 al menos un par (por ejemplo, dos pares) deR6 yR7en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<5>o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 O, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más metilo.
Los grupos R6 y R<7>
En cualquiera de las fórmulas descritas aquí, a menos que se especifique lo contrario, las definiciones deR6 yR7abarcan situaciones en las que:
(a) cada aparición deR6 y cada aparición deR7es un sustituyente monovalente como se describe en otra parte aquí; (b) cuando o = p, y cada par deR6 yR7están en átomos de carbono adyacentes, cada par deR6 yR7tomados junto con el átomo al que cada uno está unido forma un anillo carbocíclico o heterocíclico seleccionado independientemente como se describe en otra parte aquí;
y
(c) uno o más pares deR6 yR7en átomos de carbono adyacentes, tomados junto con el átomo al que está unido cada uno, forman uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos seleccionados independientemente como se describe en otra parte aquí; y cada aparición restante deR6 yR7(incluyendo par(es) deR6 yR7en átomos adyacentes) es independientemente un sustituyente monovalente como se describe aquí.
En algunas realizaciones,
R6 y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)<2>, CONR8R9, SF<5>, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y un alquenilo C<2>-C<6>,
en donde R6 y R<7>están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>,
ariloxi C<6>-C<10>y S(O2)-alquilo C1-C6; y en donde el alquilo C1-C6o alcoxi C1-C6con el que R6 o R<7>está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6 o R<7>está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
En algunas realizaciones,
R6 y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)<2>, CONR8R9, SF<5>, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y un alquenilo C<2>-C<6>,
en donde R6 y R<7>están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>,
ariloxi C<6>-C<10>y S(O2)-alquilo C1-C6; y en donde el alquilo C1-C6o alcoxi C1-C6con el que R6 o R<7>está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6 o R<7>está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C<4>-C<6>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N,
y S, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9
En algunas realizaciones,
R6 y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, halo, CN, NO2, COalquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C<3>-C<8>, OCOalquilo Ci-C6, OCOarilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NHalquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)<2>, CONR8R9, SF<5>, Salquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9
En algunas realizaciones,
R6 y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2,es COalquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C<3>-C<8>, OCOalquilo C1-C6, OCOarilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NHalquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)<2>, CONR8R9, SF<5>, Salquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
En algunas realizaciones,
R6 y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, halo, CN, NO2, COalquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, OCOalquilo C1-C6, OCOarilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NHalquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)<2>, CONR8R9, SF<5>, Salquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9
En algunas realizaciones,
R6 y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, halo, CN, NO2, COalquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C<3>-C<8>, OCOalquilo C1-C6, OCOarilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NHalquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)<2>, CONR8R9, SF<5>, Salquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heteroci a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y
NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están sin sustituir;
o al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
En algunas realizaciones,
R6 y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, halo, CN, NO2, COalquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C<3>-C<8>, OCOalq OCOarilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NHalquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)<2>, CONR8R9, SF<5>, Salquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros están cada uno sin sustituir;
o al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9
En algunas realizaciones,
R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heteroci a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y
NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
y R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo,
CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C<3>-C<6>, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de
5 a 10 miembros, CONR8R9, SF<5>, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o R6 y R<7>, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico
C<4>-C<7>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9
En algunas realizaciones,
R6 y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo
Ci-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo,
o al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
R6 y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo Ci-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo,
o al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C<4>-C<6>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
R6 y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo Ci-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo,
o al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
R6 y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo Ci-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo,
o al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C<4>-C<6>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C<4>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C<5>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C6, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C<4>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C<5>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C6, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 0; y
R6 se selecciona de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, COalquilo
C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C<3>-C<8>, OCOalquilo C1-C6, OCOarilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NHalquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)<2>, CONR8R9, SF<5>, Salquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalq heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C6 y O-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; y
R6 y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo
C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo,
o al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones, o = 1 o 2; p = 1, 2 o 3; y
R6 y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, halo, CN, NO2, COalquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C<3>-C<8>, OCOalquilo Ci-C6, OCOarilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NHalquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)<2>, CONR8R9, SF<5>, Salquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C6 y O-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; y
cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4
a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
y R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C<3>-C<6>, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF<5>, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o R6 y R<7>, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<7>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
en donde cada R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C<3>-C<6>, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF<5>, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico (p. ej., anillo carbocíclico alifático) C<4>-C<7>(p. ej., C<4>-C<6>) o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros (p. ej., de 5 a 6 miembros) que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
En algunas realizaciones, o = 1 o 2; p = 1, 2 o 3; y
R6 y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo,
o al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones, o = 1 o 2; p = 1, 2 o 3; y
R6 y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones, o = 1 o 2; p = 1, 2 o 3; y
un R6 y un R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
En algunas realizaciones, o = 1 o 2; p = 1, 2 o 3; y
un R6 y un R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C6 o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9
En algunas realizaciones, o = 1 o 2; p = 1, 2 o 3; y
un R6 y un R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico no está sustituido.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el que cada anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C6 o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<5>, en el que el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>, en el que el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, un par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan independientemente forman un anillo carbocíclico C<4>, y el otro par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan independientemente forman un anillo carbocíclico C<5>, en el que cada uno del anillo carbocíclico C<4>y C<5>está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10,, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, un par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan independientemente forman un anillo carbocíclico C<5>, y el otro par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan independientemente forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S (p. ej., un anillo heterocíclico de 5 miembros, p. ej., un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo), en el que cada anillo carbocíclico y heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan independientemente forman un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico no está sustituido.
Realizaciones particulares en las que o=1; p=0:
En algunas realizaciones, R6 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R6 es isopropilo.
En algunas realizaciones, R6 es etilo.
En algunas realizaciones, R6 es metilo.
En algunas realizaciones, R6 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, R6 es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R6 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>.
En algunas realizaciones, R6 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R6 es halo.
En algunas realizaciones, R6 es cloro.
En algunas realizaciones, R6 es fluoro.
En algunas realizaciones, R6 es ciano.
En algunas realizaciones, R6 está unido a un carbono de un anillo de arilo B.
En algunas realizaciones, R6 está unido a un carbono de un anillo de heteroarilo B.
En algunas realizaciones, R6 está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo B.
Realizaciones particulares en donde o = 1 o 2; p = 1, 2 o 3:
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6y al menos un R<7>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6y al menos un R<7>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R<7>es metilo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R<7>es isopropilo.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; R6 es isopropilo; y R<7>es isopropilo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6y al menos un R<7>es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R<7>es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6y al menos un R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R<7>es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; R6 es isopropilo; y R<7>es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6y al menos un R<7>es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R<7>es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R<7>es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R<7>es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; R6 es isopropilo; y R<7>es cloro.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; al menos un R6 es isopropilo; y R<7>es cloro.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; R6 es isopropilo; y R<7>es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; al menos un R6 es isopropilo; y R<7>es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2; al menos un R6 es isopropilo; y al menos un R<7>es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2; al menos un R6 es isopropilo; un R<7>es fluoro; y el otro R<7>es ciano.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 3; al menos un R6 es isopropilo; dos R<7>son fluoro; y un R<7>es cloro.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; al menos un R6 es etilo; y R<7>es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; un R6 es isopropilo; el otro R6 es trifluorometilo; y R<7>es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6y al menos un R<7>es ciano.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R<7>es ciano.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; R6 es isopropilo; y R<7>es ciano.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; al menos un R6 es isopropilo; y R<7>es ciano.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es cicloalquilo C3-C7 y al menos un R<7>es cicloalquilo C3-C7. En algunas realizaciones, al menos un R6 es ciclopropilo y al menos un R<7>es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es cicloalquilo C3-C7 y al menos un R<7>es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es ciclopropilo y al menos un R<7>es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es ciclopropilo y al menos un R<7>es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es ciclopropilo y al menos un R<7>es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; R6 es ciclopropilo; y R<7>es cloro.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; R6 es ciclopropilo; y R<7>es fluoro.
En algunas realizaciones al menos un R6 es alquilo C1-C6y al menos un R<7>es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R<7>es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R<7>es metoxi.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; R6 es isopropilo y R<7>es metoxi.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; al menos un R6 es isopropilo y R<7>es metoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6y al menos un R<7>es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R<7>es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R<7>es difluorometoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es halo y al menos un R<7>es haloalquilo C1-C6opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; R6 es cloro y R<7>es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es halo y al menos un R<7>es haloalcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es cloro y al menos un R<7>es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; R6 es cloro y R<7>es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alcoxi C1-C6; y al menos un R<7>es halo.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 2; R6 es alcoxi C1-C6; y al menos un R<7>es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es alquilo C1-C6y al menos un R6 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es isopropilo y al menos un R6 es metilo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es alquilo C1-C6y al menos un R6 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es isopropilo y al menos un R6 es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es alquilo C1-C6y al menos un R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es isopropilo y al menos un R6 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; R<7>es isopropilo; y R6 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es alquilo C1-C6y al menos un R6 es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es isopropilo y al menos un R6 es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es isopropilo y al menos un R6 es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es isopropilo y al menos un R6 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; R<7>es isopropilo; y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; R<7>es isopropilo; y al menos un R6 es cloro.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; R<7>es isopropilo; y R6 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; R<7>es isopropilo; y al menos un R6 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2; R<7>es isopropilo; y al menos un R6 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2; al menos un R<7>es isopropilo; un R6 es fluoro; y el otro R6 es ciano.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; R<7>es etilo; y al menos un R6 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 2; un R<7>es isopropilo; el otro R<7>es trifluorometilo; y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es alquilo C1-C6y al menos un R6 es ciano.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es isopropilo y al menos un R6 es ciano.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; R<7>es isopropilo; y R6 es ciano.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; R<7>es isopropilo; y al menos un R6 es ciano.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>y al menos un R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es ciclopropilo y al menos un R6 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es cicloalquilo C3-C7 y al menos un R6 es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es ciclopropilo y al menos un R6 es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es ciclopropilo y al menos un R6 es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es ciclopropilo y al menos un R6 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; R<7>es ciclopropilo; y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; R<7>es ciclopropilo; y R6 es fluoro.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es alquilo C1-C6y al menos un R6 es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es isopropilo y al menos un R6 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es isopropilo y al menos un R6 es metoxi.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; R<7>es isopropilo y R6 es metoxi.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; R<7>es isopropilo y al menos un R6 es metoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es alquilo C1-C6y al menos un R6 es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es isopropilo y al menos un R6 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es halo, y al menos un R6 es haloalquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; R<7>es cloro y R6 es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es halo y al menos un R6 es haloalcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es cloro y al menos un R6 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; R<7>es cloro y R6 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es alcoxi C1-C6; y al menos un R6 es halo.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 2; al menos un R<7>es alcoxi C1-C6; y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, R6 y R<7>están cada uno unido a un carbono de un anillo de arilo B.
En algunas realizaciones, R6 y R<7>están cada uno unido a un carbono de un anillo de heteroarilo B.
En algunas realizaciones, R6 está unido a un carbono y R<7>está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo B.
En algunas realizaciones, R<7>está unido a un carbono y R6 está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo B. En algunas realizaciones, un R6 y un R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C<5>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
En algunas realizaciones, R6 y R<7>están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C<5>.
En algunas realizaciones, R6 y R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
En algunas realizaciones, R6 y R<7>están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C6.
En algunas realizaciones, R6 y R<7>están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico aromático C6.
En algunas realizaciones, R6 y R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9
En algunas realizaciones, R6 y R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico alifático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, R6 y R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, R6 y R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9
En algunas realizaciones, R6 y R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico alifático de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, R6 y R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, un R6 y un R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en el que el anillo está condensado con el anillo B en las posiciones 2 y 3 con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo Y(CO).
En algunas realizaciones, o = 1; p = 2; y
un par de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y dicho par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en el que el anillo está condensado con el anillo B en las posiciones 2 y 3 con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo Y(CO).
En algunas realizaciones, o = 1; p = 2; y
un par de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes; y dicho par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico C<4>-C<8>opcionalmente
sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 2; y
un par de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y dicho par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C<5>opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9
En algunas realizaciones, o = 1; p = 2; y
un par de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes; y dicho par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2; y
un par de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y dicho par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C<4>-C<8>opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2; y
un par de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y dicho par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C<5>opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 2; y
un par de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes; y dicho par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>.
En algunas realizaciones, o=2; p=2 o 3; y dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes; un par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico C<4>opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, y COn R8R9; y el otro par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico C<5>opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, un par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>, y el otro par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C<5>opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
En algunas realizaciones, o=2; p= 2 o 3; y dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico aromático C6.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico alifático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico alifático de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, o=2; p=2 o 3; y dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes; un par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico C<4-8>opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9; y el otro par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, un par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>, y el otro par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico alifático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes; un par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico C<5>opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9; y el otro par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9
En algunas realizaciones, o =2; p=2 o 3; y dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, un par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>, y el otro par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico alifático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan independientemente forman un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y
S,
en el que uno de los dos anillos está condensado con el anillo B en las posiciones 2 y 3 con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O), y el otro de los dos anillos está condensado con el anillo B en las posiciones 5 y 6 con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O).
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan independientemente forman un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y
S,
en el que uno de los dos anillos está condensado con el anillo B en las posiciones 2 y 3 con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O), y el otro de los dos anillos está condensado con el anillo B en las posiciones 4 y 5 con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O).
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, un par de un R6 y un R<7>tomados junto con l átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>, y el otro par de un R6 y un R<7>tomados junto con lo átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>.
En algunas realizaciones, o=2; p=2; y dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, un par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>, y el otro par de un R6 y un R<7>tomados junto con lo átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionad independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>; y un R<7>es halo (p. ej., Cl o F).
En algunas realizaciones, o = 2; p = 3; y
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>; y un R<7>es CN.
En algunas realizaciones, un R<7>es pirazolilo y está en para respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es 3-pirazolilo y está en para respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es 4-pirazolilo y está en para respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es 5-pirazolilo y está en para respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es tiazolilo y está en para respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es 4-tiazolilo y está en para respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es 5-tiazolilo y está en para respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es furilo y está en para respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es 2-furilo y está en para respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es tiofenilo y está en para respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es 2-tiofenilo y está en para respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo y está en para respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es cicloalquenilo (p. ej., ciclopentenilo, p. ej., 1-ciclopentenilo) y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6(p. ej., metilo o propilo, p. ej., 2-propilo) opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 (por ejemplo, dimetilamino), o arilo C<6>-C<10>(p. ej., fenilo, naftilo, o metilendioxifenilo) y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 (por ejemplo, dimetilamino), o arilo C<6>-C<10>(p. ej., fenilo, naftilo, o metilendioxifenilo) y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más ariloxi C<6>-C<10>(p. ej., fenoxi) y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más CN y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halo (p. ej., F, Cl) y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más COOalquilo C1-C6(por ejemplo, CO2t-Bu) y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más S(O2)alquilo C1-C6(p. ej., S(O2)metilo) y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula<a>A.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros (p. ej., morfolinilo) y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo YC(O) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más CONR8R9 (p. ej., amido no sustituido) y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo Y(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6(p. ej., metilo o propilo, p. ej., 2-propilo) y con uno o más halo (p. ej., F, Cl), y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo Y(CO) de Fórmula AA y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo Y(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, R6 y R<7>están cada uno unido a un carbono de un anillo de arilo B.
En algunas realizaciones, R6 y R<7>están cada uno unido a un carbono de un anillo de heteroarilo B.
En algunas realizaciones, R6 está unido a un carbono y R<7>está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo B. En algunas realizaciones, R<7>está unido a un carbono y R6 está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo B. En algunas realizaciones de cualquiera de las fórmulas aquí, cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, oxo, o alcoxi C1-C6; cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, oxo, alcoxi C1-C6, o alquilo C1-C6; en el que el alcoxi C1-C6o alquilo C1-C6está además opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, halo, NR8R9, u oxo; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, oxo, o alquilo C1-C6en el que el alcoxi C1-C6o alquilo C1-C6está además opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, halo, or oxo; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C<6>-C<10>; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2alquilo C1-C6; CO2cicloalquilo C<3>-C<8>; OCOalquilo C1-C6; OCOarilo C<6>-C<10>; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C<6>-C<10>; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH<2>; NHalquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)<2>; CONR8R9; SF<5>; S(O2)NR11R12; S(O)alquilo C1-C6; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de cualquiera de las fórmulas aquí, R1 se selecciona del grupo que consiste en 1 -hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1 -hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1 -hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH<3>; COCH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3; y S(O2)NR11R12.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, ciano, metilo; metoxi; etoxi; isopropilo; 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1 -hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo; COCH<3>; COPh; 2-metoxi-2-propilo; S(O2)CH3; y S(O2)NR11R12.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
y cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C<1>-C6, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR8R9, y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en el que el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCOalquilo C1-C6, OCOarilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCOalquilo C1-C6, NHCOarilo Ce-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), y NHCOalquinilo C<2>-C<6>.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
y cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C<1>-Ca, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi C1-C6, en el que el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, y cicloalquilo C<3>-C<7>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, u oxo.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
en el que cada Ra se selecciona independientemente de alquilo C<1>-Ca, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C<1>-Ca, alcoxi C<1>-Ca, haloalcoxi C<1>-Ca, halo, CN, arilo Ca-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C<1>-Ca; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a a miembros,
en donde el alquilo C<1>-Ca, haloalquilo C<1>-Ca, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a a miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-Ca, alcoxi C<1>-Ca, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-Ca, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a a miembros, arilo Ca-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-Ca, OCO-arilo Ca-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a a miembros), NHCO-alquilo C<1>-Ca, NHCO-arilo Ca-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a a miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-Ca;
en donde R<7>se selecciona independientemente de alquilo C<1>-Ca, haloalquilo C<1>-Ca, alcoxi C<1>-Ca, haloalcoxi C<1>-Ca, halo, CN, CO-alquilo C<1>-Ca, CO2-alquilo C<1>-Ca, CO2-cicloalquilo C3-Ca, OCO-alquilo C<1>-Ca, OCO-arilo Ca-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo Ca-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF<5>, S(O2)alquilo C<1>-Ca, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a a miembros, en donde el alquilo C<1>-Ca está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C<1>-Ca;
o Ra y R<7>, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<7>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C<1>-Ca, alcoxi C<1>-Ca, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-Ca, arilo Ca-C<10>y CONR8R9
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
en el que cada Ra se selecciona independientemente de alquilo C<1>-Ca, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C<1>-Ca, alcoxi C<1>-Ca, haloalcoxi C<1>-Ca, halo, CN, arilo Ca-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C<1>-Ca; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a a miembros,
en donde el alquilo C<1>-Ca, haloalquilo C<1>-Ca, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a a miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-Ca, alcoxi C<1>-Ca, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-Ca, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a a miembros, arilo Ca-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-Ca, OCO-arilo Ca-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a a miembros), NHCO-alquilo C<1>-Ca, NHCO-arilo Ca-Cio, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
en donde R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C<1>-Ca, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C<3>-C<6>, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF<5>, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o R6 y R<7>, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<7>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
en el que cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
en donde R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C<3>-C<6>, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF<5>, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
en el que cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
en donde cada R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C<3>-C<6>, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6Cío, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF<5>, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<7>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
en el que cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR8R9 y heterocicloalquilo
de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y
NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
en donde cada R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C<3>-C<6>, OCO-alquilo C1-C6,
OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF<5>, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo
de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<7>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
en el que cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR8R9 y heterocicloalquilo
de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heteroci a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y
NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
en donde cada R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C<3>-C<6>, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF<5>, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<7>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
en el que cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
en donde cada R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C<3>-C<6>, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF<5>, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o R6 y R<7>, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<7>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
en el que cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
en donde cada R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C<3>-C<6>, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF<5>, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o al menos un par de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<7>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9;
El grupo R3
En algunas realizaciones, R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6y
<R>
\<1>
\<4>
(alquileno C.-C,)
X .<,>
en el que el grupo alquileno C<1>-C<2>está opcionalmente sustituido con oxo.
En algunas realizaciones, R3 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R3 es alquilo C<1-3>(p. ej., metilo).
En algunas realizaciones, R3 es ciano.
En algunas realizaciones, R3 es hidroxi.
En algunas realizaciones, R3 es alcoxi C1-C6.En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R3 es metilo.
En algunas realizaciones, R3 es
<R>
\<14>
(alquileno C.-C,)
X<,>
en el que el grupo alquileno C<1>-C<2>está opcionalmente sustituido con oxo.
En algunas realizaciones, R3 es -CH<2>R<14>
En algunas realizaciones, R3 es -C(O)R14.
En algunas realizaciones, R3 es -CH<2>CH<2>R<14>.
En algunas realizaciones, R3 es -CHR14CH3.
En algunas realizaciones, R3 es -CH<2>C(O)R14
En algunas realizaciones, R3 es -C(O)CH<2>R14.
En algunas realizaciones, R3 es CO-alquilo<2>C1-C6.
La Variable Y
En algunas realizaciones,Yes -CR15R15-(p. ej., -CH<2>-).
En algunas realizaciones, Y es -NR16-(p. ej., -NH-).
El grupo R14
En algunas realizaciones, R14 es hidrógeno, alquilo C1-C6, heteroarilo de 5 a 10 miembros monocíclico o bicíclico, o arilo C<6>-C<10>monocíclico o bicíclico, en el que cada uno de alquilo C1-C6, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R6.
En algunas realizaciones, R14 es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R14 es hidrógeno, heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros o arilo C<6>-C<10>monocíclico o bicíclico, en el que cada alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R6.
En algunas realizaciones, R14 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R14 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R14 es metilo.
En algunas realizaciones, R14 es heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R6.
En algunas realizaciones, R14 es arilo monocíclico o bicíclico C<6>-C<10>opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R6.
El resto
En algunas realizaciones, el azufre en el resto
tiene estereoquímica (S).
En algunas realizaciones, el azufre en el resto
tiene estereoquímica (R).
El grupo R10
En algunas realizaciones, R10 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R10 es metilo.
En algunas realizaciones, R10 es etilo.
Los grupos R8y R9
En algunas realizaciones, cada uno de R8y R9 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, (C=NR13)NR11R12, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R<13>y CONR11R12, en el que el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C1-C6, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<7>o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R8y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones, cada uno de R8y R9 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, (C=NR<13>)NR<11>R<12>, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R<13>y CONR11R12, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C1-C6, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<7>o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R8y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones, cada uno de R8y R9 en cada aparición es hidrógeno,
En algunas realizaciones, cada R8en cada aparición es hidrógeno y cada R9 en cada aparición es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, cada R8en cada aparición es hidrógeno y cada R9 en cada aparición es metilo.
En algunas realizaciones, cada R8en cada aparición es hidrógeno y cada R9 en cada aparición es etilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R8y R9 en cada aparición es metilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R8y R9 en cada aparición es etilo.
En algunas realizaciones, R8y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 En algunas realizaciones, R8y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 En algunas realizaciones, R8y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 En algunas realizaciones, R8y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones, R8y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones, R8y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 7 miembros.
El grupo R13
En algunas realizaciones, R13 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R13 es metilo.
En algunas realizaciones, R13 es etilo.
En algunas realizaciones, R13 es arilo C<6>-C<10>.
En algunas realizaciones, R13 es fenilo.
En algunas realizaciones, R13 es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
Los grupos R11 y R12
En algunas realizaciones, cada uno de R11 y R12 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, cada uno de R11 y R12 en cada aparición es hidrógeno,
En algunas realizaciones, cada R11 en cada aparición es hidrógeno y cada R12 en cada aparición es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, cada R11 en cada aparición es hidrógeno y cada R12 en cada aparición es metilo.
En algunas realizaciones, cada R11 en cada aparición es hidrógeno y cada R12 en cada aparición es etilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R11 y R12 en cada aparición es metilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R11 y R12 en cada aparición es etilo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 se selecciona de:
alquilo C1-C6, alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo, cicloalquilo C<3>-C<7>, halo y ciano.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 se selecciona de:
isopropilo, etilo, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciclopropilo, halo, cloro y fluoro.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 se selecciona de:
alquilo C1-C6, alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo, cicloalquilo C<3>-C<7>, halo y ciano.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 se selecciona de:
isopropilo, etilo, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciclopropilo, halo, cloro y fluoro.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 se selecciona de:
alquilo C1-C6, alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo, cicloalquilo C<3>-C<7>, halo y ciano.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 se selecciona de:
isopropilo, etilo, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciclopropilo, halo, cloro y fluoro.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 se selecciona de:
alquilo C1-C6, alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo, cicloalquilo C3-C7, halo y ciano.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 se selecciona de:
isopropilo, etilo, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciclopropilo, halo, cloro y fluoro.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 se selecciona de:
alquilo C1-C6, alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo, cicloalquilo C3-C7, halo y ciano.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 se selecciona de:
isopropilo, etilo, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciclopropilo, halo, cloro y fluoro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y los dos R6 son una de las siguientes combinaciones:
Un R6 es alquilo C1-C6y el otro R6 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; Un R6 es alquilo C1-C6y el otro R6 es alquilo C1-C6;
Un R6 es alquilo C1-C6y el otro R6 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
Un R6 es alquilo C1-C6y el otro R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>;
Un R6 es alquilo C1-C6y el otro R6 es halo;
Un R6 es alquilo C1-C6y el otro R6 es ciano;
Un R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>y el otro R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>;
Un R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>y el otro R6 es halo;
Un R6 es ciclopropilo y el otro R6 es halo;
Un R6 es alquilo C1-C6y el otro R6 es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
Un R6 es alquilo C1-C6y el otro R6 es alcoxi C1-C6;
Un R6 es alquilo C1-C6y el otro R6 es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
Un R6 es halo y el otro R6 es haloalquilo C1-C6;
Un R6 es halo y el otro R6 es haloalcoxi C1-C6;
Un R6 es alcoxi C1-C6; y el otro R6 es halo;
Un R6 es alcoxi C1-C6; y el otro R6 es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y los dos R6 son una de las siguientes combinaciones:
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es metilo;
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es n-propilo;
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es isopropilo;
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es trifluorometilo;
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es ciclopropilo;
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es cloro;
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es fluoro;
Un R6 es etilo; y el otro R6 es fluoro;
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es ciano;
Un R6 es ciclopropilo; y el otro R6 es ciclopropilo;
Un R6 es ciclopropilo; y el otro R6 es cloro;
Un R6 es ciclopropilo; y el otro R6 es fluoro;
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es metoxi;
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es metoxi; o
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y R<7>es cicloalquilo C3-C7;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y R<7>es halo;
R6 es ciclopropilo y R<7>es halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
R6 es halo y R<7>es haloalquilo C1-C6;
R6 es halo y R<7>es haloalcoxi C1-C6;
R6 es alcoxi C1-C6y R<7>es halo;
R6 es alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; R<7>es alquilo C1-C6y R6 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>;
R<7>es alquilo C1-C6, y R6 es halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es ciano;
R<7>es cicloalquilo C3-C7 y R6 es cicloalquilo C3-C7;
R<7>es cicloalquilo C3-C7, y R6 es halo;
R<7>es cicloalquilo C3-C7 y R6 es halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
R<7>es halo y R6 es haloalquilo C1-C6;
R<7>es halo y R6 es haloalcoxi C1-C6;
R<7>es alcoxi C1-C6y R6 es halo; o
R<7>es alcoxi C1-C6; y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
R6 es isopropilo; y R<7>es metilo;
R6 es isopropilo; y R<7>es isopropilo;
R6 es isopropilo; y R<7>es trifluorometilo;
R6 es isopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
R6 es isopropilo; y R<7>es cloro;
R6 es isopropilo; y R<7>es fluoro;
R6 es etilo; y R<7>es fluoro;
R6 es isopropilo; y R<7>es ciano;
R6 es ciclopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
R6 es ciclopropilo; y R<7>es cloro;
R6 es ciclopropilo; y R<7>es fluoro; R6 es isopropilo; y R<7>es metoxi;
R6 es isopropilo; y R<7>es trifluorometoxi;
R6 es cloro; y R<7>es trifluorometilo;
R6 es cloro; y R<7>es trifluorometoxi;
R<7>es isopropilo; y R6 es metilo;
R<7>es isopropilo; y R6 es trifluorometilo;
R<7>es isopropilo; y R6 es ciclopropilo;
R<7>es isopropilo; y R6 es cloro;
R<7>es etilo; y R6 es fluoro;
R<7>es isopropilo; y R6 es ciano;
R<7>es ciclopropilo; y R6 es ciclopropilo;
R<7>es ciclopropilo; y R6 es cloro;
R<7>es ciclopropilo; y R6 es fluoro;
R<7>es isopropilo; y R6 es metoxi;
R<7>es isopropilo; y R6 es trifluorometoxi;
R<7>es cloro; y R6 es trifluorometilo; o
R<7>es cloro; y R6 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>y R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>;
R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>y R<7>es halo;
R6 es ciclopropilo y R<7>es halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
R6 es halo y R<7>es haloalquilo C1-C6;
R6 es halo y R<7>es haloalcoxi C1-C6;
R6 es alcoxi C1-C6y R<7>es halo;
R6 es alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; R<7>es alquilo C1-C6y R6 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es cicloalquilo C3-C7;
R<7>es alquilo C1-C6, y R6 es halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es ciano;
R<7>es cicloalquilo C3-C7 y R6 es cicloalquilo C3-C7;
R<7>es cicloalquilo C3-C7, y R6 es halo;
R<7>es cicloalquilo C3-C7 y R6 es halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
R<7>es halo y R6 es haloalquilo C1-C6;
R<7>es halo y R6 es haloalcoxi C1-C6;
R<7>es alcoxi C1-C6y R6 es halo; o
R<7>es alcoxi C1-C6; y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
R6 es isopropilo; y R<7>es metilo;
R6 es isopropilo; y R<7>es isopropilo;
R6 es isopropilo; y R<7>es trifluorometilo;
R6 es isopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
R6 es isopropilo; y R<7>es cloro;
R6 es isopropilo; y R<7>es fluoro;
R6 es etilo; y R<7>es fluoro;
R6 es isopropilo; y R<7>es ciano;
R6 es ciclopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
R6 es ciclopropilo; y R<7>es cloro;
R6 es ciclopropilo; y R<7>es fluoro;
R6 es isopropilo; y R<7>es metoxi;
R6 es isopropilo; y R<7>es trifluorometoxi;
R6 es cloro; y R<7>es trifluorometilo;
R6 es cloro; y R<7>es trifluorometoxi;
R<7>es isopropilo; y R6 es metilo;
R<7>es isopropilo; y R6 es trifluorometilo;
R<7>es isopropilo; y R6 es ciclopropilo;
R<7>es isopropilo; y R6 es cloro;
R<7>es etilo; y R6 es fluoro;
R<7>es isopropilo; y R6 es ciano;
R<7>es ciclopropilo; y R6 es ciclopropilo;
R<7>es ciclopropilo; y R6 es cloro;
R<7>es ciclopropilo; y R6 es fluoro;
R<7>es isopropilo; y R6 es metoxi;
R<7>es isopropilo; y R6 es trifluorometoxi;
R<7>es cloro; y R6 es trifluorometilo; o
R<7>es cloro; y R6 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y R<7>es cicloalquilo C3-C7;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y R<7>es halo;
R6 es ciclopropilo y R<7>es halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
R6 es halo y R<7>es haloalquilo C1-C6;
R6 es halo y R<7>es haloalcoxi C1-C6;
R6 es alcoxi C1-C6y R<7>es halo;
R6 es alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
R7 es alquilo C1-C6y R6 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; R7 es alquilo C1-C6y R6 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6y R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>;
R7 es alquilo C1-C6, y R6 es halo;
R7 es alquilo C1-C6y R6 es halo;
R7 es alquilo C1-C6y R6 es ciano;
R7 es cicloalquilo C3-C7 y R6 es cicloalquilo C3-C7;
R7 es cicloalquilo C3-C7, y R6 es halo;
R7 es cicloalquilo C3-C7 y R6 es halo;
R7 es alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; R7 es alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6;
R7 es alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
R7 es halo y R6 es haloalquilo C1-C6;
R7 es halo y R6 es haloalcoxi C1-C6;
R7 es alcoxi C1-C6y R6 es halo; o
R7 es alcoxi C1-C6y R6 es cloro;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6; o
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo Ci-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
R6 es isopropilo; y R<7>es metilo;
R6 es isopropilo; y R<7>es isopropilo;
R6 es isopropilo; y R<7>es trifluorometilo;
R6 es isopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
R6 es isopropilo; y R<7>es cloro;
R6 es isopropilo; y R<7>es fluoro;
R6 es etilo; y R<7>es fluoro;
R6 es isopropilo; y R<7>es ciano;
R6 es ciclopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
R6 es ciclopropilo; y R<7>es cloro;
R6 es ciclopropilo; y R<7>es fluoro;
R6 es isopropilo; y R<7>es metoxi;
R6 es isopropilo; y R<7>es trifluorometoxi;
R6 es cloro; y R<7>es trifluorometilo;
R6 es cloro; y R<7>es trifluorometoxi;
R<7>es isopropilo; y R6 es metilo;
R<7>es isopropilo; y R6 es trifluorometilo;
R<7>es isopropilo; y R6 es ciclopropilo;
R<7>es isopropilo; y R6 es cloro;
R<7>es etilo; y R6 es fluoro;
R<7>es isopropilo; y R6 es ciano;
R<7>es ciclopropilo; y R6 es ciclopropilo;
R<7>es ciclopropilo; y R6 es cloro;
R<7>es ciclopropilo; y R6 es fluoro;
R<7>es isopropilo; y R6 es metoxi;
R<7>es isopropilo; y R6 es trifluorometoxi;
R<7>es cloro; y R6 es trifluorometilo;
R<7>es cloro; y R6 es trifluorometoxi;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C<4>;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C<5>;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C6;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; o
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C<5>.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y R<7>es cicloalquilo C3-C7;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y R<7>es halo;
R6 es ciclopropilo y R<7>es halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
R6 es halo y R<7>es haloalquilo C1-C6;
R6 es halo y R<7>es haloalcoxi C1-C6;
R6 es alcoxi C1-C6y R<7>es halo;
R6 es alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; R<7>es alquilo C1-C6y R6 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>;
R<7>es alquilo C1-C6, y R6 es halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es ciano;
R<7>es cicloalquilo C3-C7 y R6 es cicloalquilo C3-C7;
R<7>es cicloalquilo C3-C7, y R6 es halo;
R<7>es cicloalquilo C3-C7 y R6 es halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; R<7>es alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
R<7>es halo y R6 es haloalquilo C1-C6;
R<7>es halo y R6 es haloalcoxi C1-C6;
R<7>es alcoxi C1-C6y R6 es halo; o
R<7>es alcoxi C1-C6; y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es cicloalquilo C3-C7;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>y R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>;
R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>y R<7>es halo;
R6 es ciclopropilo y R<7>es halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
R6 es halo y R<7>es haloalquilo C1-C6;
R6 es halo y R<7>es haloalcoxi C1-C6;
R6 es alcoxi C1-C6y R<7>es halo;
R6 es alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es cicloalquilo C3-C7;
R<7>es alquilo C1-C6, y R6 es halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es ciano;
R<7>es cicloalquilo C3-C7 y R6 es cicloalquilo C3-C7;
R<7>es cicloalquilo C3-C7, y R6 es halo;
R<7>es cicloalquilo C3-C7 y R6 es halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
R<7>es halo y R6 es haloalquilo C1-C6;
R<7>es halo y R6 es haloalcoxi C1-C6;
R<7>es alcoxi C1-C6y R6 es halo;
R<7>es alcoxi C1-C6y R6 es cloro;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6; o
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
R6 es isopropilo; y R<7>es metilo;
R6 es isopropilo; y R<7>es isopropilo;
R6 es isopropilo; y R<7>es trifluorometilo;
R6 es isopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
R6 es isopropilo; y R<7>es cloro;
R6 es isopropilo; y R<7>es fluoro;
R6 es etilo; y R<7>es fluoro;
R6 es isopropilo; y R<7>es ciano;
R6 es ciclopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
R6 es ciclopropilo; y R<7>es cloro;
R6 es ciclopropilo; y R<7>es fluoro;
R6 es isopropilo; y R<7>es metoxi;
R6 es isopropilo; y R<7>es trifluorometoxi;
R6 es cloro; y R<7>es trifluorometilo;
R6 es cloro; y R<7>es trifluorometoxi;
R7 es isopropilo; y R6 es metilo;
R7 es isopropilo; y R6 es trifluorometilo;
R7 es isopropilo; y R6 es ciclopropilo;
R7 es isopropilo; y R6 es cloro;
R7 es etilo; y R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y R6 es ciano;
R7 es ciclopropilo; y R6 es ciclopropilo;
R7 es ciclopropilo; y R6 es cloro;
R7 es ciclopropilo; y R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y R6 es metoxi;
R7 es isopropilo; y R6 es trifluorometoxi;
R7 es cloro; y R6 es trifluorometilo;
R7 es cloro; y R6 es trifluorometoxi;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C<4>;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C<5>;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C6;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; o
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C<5>.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
R6 es isopropilo; y R<7>es metilo;
R6 es isopropilo; y R<7>es isopropilo;
R6 es isopropilo; y R<7>es trifluorometilo;
R6 es isopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
R6 es isopropilo; y R<7>es cloro;
R6 es isopropilo; y R<7>es fluoro;
R6 es etilo; y R<7>es fluoro;
R6 es isopropilo; y R<7>es ciano;
R6 es ciclopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
R6 es ciclopropilo; y R<7>es cloro;
R6 es ciclopropilo; y R<7>es fluoro;
R6 es isopropilo; y R<7>es metoxi;
R6 es isopropilo; y R<7>es trifluorometoxi;
R6 es cloro; y R<7>es trifluorometilo;
R6 es cloro; y R<7>es trifluorometoxi;
R<7>es isopropilo; y R6 es metilo;
R<7>es isopropilo; y R6 es trifluorometilo;
R<7>es isopropilo; y R6 es ciclopropilo;
R<7>es isopropilo; y R6 es cloro;
R<7>es etilo; y R6 es fluoro;
R<7>es isopropilo; y R6 es ciano;
R<7>es ciclopropilo; y R6 es ciclopropilo;
R<7>es ciclopropilo; y R6 es cloro;
R<7>es ciclopropilo; y R6 es fluoro;
R<7>es isopropilo; y R6 es metoxi;
R<7>es isopropilo; y R6 es trifluorometoxi;
R<7>es cloro; y R6 es trifluorometilo; o
R<7>es cloro; y R6 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y R<7>es halo;
cada R6 es independientemente ciclopropilo y R<7>es halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente halo y R<7>es haloalquilo C1-C6;
cada R6 es independientemente halo y R<7>es haloalcoxi C1-C6;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es halo;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
R<7>es alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente halo;
R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es ciano;
R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>, y cada R6 es independientemente halo;
R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R6 es independientemente halo;
R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6;
R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
R<7>es halo y cada R6 es independientemente haloalquilo C1-C6;
R<7>es halo y cada R6 es independientemente haloalcoxi C1-C6;
R<7>es alcoxi C1-C6; y cada R6 es independientemente halo;
R<7>es alcoxi C1-C6y R6 es cloro;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C<5>;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6; y un R6 es halo o ciano; o R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo Ci-C6; y un R6 es halo o ciano.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es isopropilo; y R<7>es metilo;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es isopropilo;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es trifluorometilo;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es cloro;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es fluoro;
cada R6 es etilo; y R<7>es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es ciano;
cada R6 es ciclopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
cada R6 es ciclopropilo; y R<7>es cloro;
cada R6 es ciclopropilo; y R<7>es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es metoxi;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es trifluorometoxi;
cada R6 es cloro; y R<7>es trifluorometilo;
cada R6 es cloro; y R<7>es trifluorometoxi;
R7 es isopropilo; y cada R6 es metilo;
R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
R7 es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
R7 es isopropilo; y cada R6 es cloro;
R7 es etilo; y cada R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y cada R6 es ciano;
R7 es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
R7 es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
R7 es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometilo;
R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi;
un R6 es isopropilo; el otro R6 es trifluorometilo; y R<7>es cloro;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>; y un R6 es fluoro, cloro, o ciano;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>; y un R6 es fluoro, cloro, o ciano;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6; y un R6 es fluoro, cloro, o ciano;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; y un R6 es fluoro, cloro, o ciano; o
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; y un R6 es fluoro, cloro, o ciano;
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y R<7>es halo;
cada R6 es independientemente ciclopropilo y R<7>es halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente halo y R<7>es haloalquilo C1-C6;
cada R6 es independientemente halo y R<7>es haloalcoxi C1-C6;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es halo;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
R<7>es alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente halo;
R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente halo;
R<7>es alquilo C1-C6y R6 es ciano;
R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>, y cada R6 es independientemente halo;
R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R6 es independientemente halo;
R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6;
R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
R<7>es halo y cada R6 es independientemente haloalquilo C1-C6;
R<7>es halo y cada R6 es independientemente haloalcoxi C1-C6;
R<7>es alcoxi C1-C6; y cada R6 es independientemente halo; o
R<7>es alcoxi C1-C6; y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es isopropilo; y R<7>es metilo;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es isopropilo;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es trifluorometilo;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es cloro;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es fluoro;
cada R6 es etilo; y R<7>es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es ciano;
cada R6 es ciclopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
cada R6 es ciclopropilo; y R<7>es cloro;
cada R6 es ciclopropilo; y R<7>es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es metoxi;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es trifluorometoxi;
cada R6 es cloro; y R<7>es trifluorometilo;
cada R6 es cloro; y R<7>es trifluorometoxi;
R<7>es isopropilo; y cada R6 es metilo;
R<7>es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
R<7>es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
R<7>es isopropilo; y cada R6 es cloro;
R<7>es etilo; y cada R6 es fluoro;
R<7>es isopropilo; y cada R6 es ciano;
R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
R<7>es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
R<7>es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
R<7>es cloro; y cada R6 es trifluorometilo;
R<7>es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi; o
un R6 es isopropilo; el otro R6 es trifluorometilo; y R<7>es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R<7>es independientemente halo;
R6 es ciclopropilo y cada R<7>es independientemente halo;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
R6 es halo y cada R<7>es independientemente haloalquilo C1-C6;
R6 es halo y cada R<7>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
R6 es alcoxi C1-C6; y cada R<7>es independientemente halo;
R6 es alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y R6 es halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es ciano;
cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>.
cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>, y R6 es halo;
cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y R6 es halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo; cada R<7>es independientemente halo y R6 es haloalquilo C1-C6;
cada R<7>es independientemente halo y R6 es haloalcoxi C1-C6;
cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6y R6 es halo;
cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6y R6 es cloro;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C<5>;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6; o
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo Ci-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
R6 es isopropilo; y cada R<7>es metilo;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es isopropilo;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es cloro;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es fluoro;
R6 es etilo; y cada R<7>es fluoro;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es ciano;
R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es cloro;
R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es fluoro;
R6 es isopropilo; y R<7>es metoxi;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometoxi;
R6 es cloro; y cada R<7>es trifluorometilo;
R6 es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es metilo;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es trifluorometilo;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es ciclopropilo;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es cloro;
cada R<7>es etilo; y R6 es fluoro;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es ciano;
cada R<7>es ciclopropilo; y R6 es ciclopropilo;
cada R<7>es ciclopropilo; y R6 es cloro;
cada R<7>es ciclopropilo; y R6 es fluoro;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es metoxi;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es trifluorometoxi;
cada R<7>es cloro; y R6 es trifluorometilo;
cada R<7>es cloro; y R6 es trifluorometoxi;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>; y un R<7>es fluoro, cloro, o ciano;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>; y un R<7>es fluoro, cloro, o ciano;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6; y un R<7>es fluoro, cloro, o ciano;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; y un R<7>es fluoro, cloro, o ciano; o
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; y un R<7>es fluoro, cloro, o ciano;
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R<7>es independientemente halo;
R6 es ciclopropilo y cada R<7>es independientemente halo;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
R6 es halo y cada R<7>es independientemente haloalquilo C1-C6;
R6 es halo y cada R<7>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
R6 es alcoxi C1-C6; y cada R<7>es independientemente halo;
R6 es alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y R6 es halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es ciano;
cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>;
cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>, y R6 es halo;
cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y R6 es halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente halo y R6 es haloalquilo C1-C6;
cada R<7>es independientemente halo y R6 es haloalcoxi C1-C6;
cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6y R6 es halo;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6y R6 es cloro;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C<5>;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6; o
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo Ci-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
R6 es isopropilo; y cada R<7>es metilo;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es isopropilo;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es cloro;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es fluoro;
R6 es etilo; y cada R<7>es fluoro;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es ciano;
R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es cloro;
R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es fluoro;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es metoxi;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometoxi;
R6 es cloro; y cada R<7>es trifl uorometilo;
R6 es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es metilo;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es trifluorometilo;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es ciclopropilo;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es cloro;
cada R<7>es etilo; y R6 es fluoro;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es ciano;
cada R<7>es ciclopropilo; y R6 es ciclopropilo;
cada R<7>es ciclopropilo; y R6 es cloro;
cada R<7>es ciclopropilo; y R6 es fluoro;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es metoxi;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es trifluorometoxi;
cada R<7>es cloro; y R6 es trifluorometilo;
cada R<7>es cloro; y R6 es trifluorometoxi;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>; y un R<7>es fluoro, cloro, o ciano;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>; y un R<7>es fluoro, cloro, o ciano;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6; y un R<7>es fluoro, cloro, o ciano;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; y un R<7>es fluoro, cloro, o ciano; o
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; y un R<7>es fluoro, cloro, o ciano;
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y R<7>es halo;
cada R6 es independientemente ciclopropilo y R<7>es halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente halo y R<7>es haloalquilo C1-C6;
cada R6 es independientemente halo y R<7>es haloalcoxi C1-C6;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es halo;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
R7 es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
R7 es alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente halo;
R7 es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente halo;
R7 es alquilo C1-C6y R6 es ciano;
R7 es cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
R7 es cicloalquilo C<3>-C<7>, y cada R6 es independientemente halo;
R7 es cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R6 es independientemente halo;
R7 es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6;
R7 es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
R7 es halo y cada R6 es independientemente haloalquilo C1-C6;
R<7>es halo y cada R6 es independientemente haloalcoxi C1-C6; R<7>es alcoxi C1-C6; y cada R6 es independientemente halo; o
R<7>es alcoxi C1-C6; y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es isopropilo; y R<7>es metilo;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es isopropilo;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es trifluorometilo;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es cloro;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es fluoro;
cada R6 es etilo; y R<7>es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es ciano;
cada R6 es ciclopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
cada R6 es ciclopropilo; y R<7>es cloro;
cada R6 es ciclopropilo; y R<7>es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es metoxi;
cada R6 es isopropilo; y R<7>es trifluorometoxi;
cada R6 es cloro; y R<7>es trifluorometilo;
cada R6 es cloro; y R<7>es trifluorometoxi;
R<7>es isopropilo; y cada R6 es metilo;
R<7>es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
R<7>es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
R<7>es isopropilo; y cada R6 es cloro;
R<7>es etilo; y cada R6 es fluoro;
R<7>es isopropilo; y cada R6 es ciano;
R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
R<7>es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
R<7>es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
R<7>es cloro; y cada R6 es trifl uorometilo;
R<7>es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi; o un R6 es isopropilo; el otro R6 es trifluorometilo; y R<7>es cloro. En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente halo;
R6 es alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R<7>es independientemente halo;
R6 es ciclopropilo y cada R<7>es independientemente halo;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6;
R6 es alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
R6 es halo y cada R<7>es independientemente haloalquilo C1-C6;
R6 es halo y cada R<7>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
R6 es alcoxi C1-C6; y cada R<7>es independientemente halo;
R6 es alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y R6 es halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es ciano;
cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y R6 es cicloalquilo C<3>-C<7>;
cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>, y R6 es halo;
cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y R6 es halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo; cada R<7>es independientemente halo y R6 es haloalquilo C1-C6;
cada R<7>es independientemente halo y R6 es haloalcoxi C1-C6;
cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6y R6 es halo; o
cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
R6 es isopropilo; y cada R<7>es metilo;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es isopropilo;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es cloro;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es fluoro;
R6 es etilo; y cada R<7>es fluoro;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es ciano;
R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es cloro;
R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es fluoro;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es metoxi;
R6 es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometoxi;
R6 es cloro; y cada R<7>es trifluorometilo;
R6 es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es metilo;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es trifluorometilo;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es ciclopropilo;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es cloro;
cada R<7>es etilo; y R6 es fluoro;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es ciano;
cada R<7>es ciclopropilo; y R6 es ciclopropilo;
cada R<7>es ciclopropilo; y R6 es cloro;
cada R<7>es ciclopropilo; y R6 es fluoro;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es metoxi;
cada R<7>es isopropilo; y R6 es trifluorometoxi;
cada R<7>es cloro; y R6 es trifluorometilo; o
cada R<7>es cloro; y R6 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6;;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>; cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R<7>es independientemente halo;
cada R6 es independientemente ciclopropilo y cada R<7>es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente halo y cada R<7>es independientemente haloalquilo C1-C6;
cada R6 es independientemente halo y cada R<7>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R<7>es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es ciano;
cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>, y cada R6 es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R6 es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente halo y cada R6 es independientemente haloalquilo C1-C6;
cada R<7>es independientemente halo y cada R6 es independientemente haloalcoxi C1-C6;
cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R6 es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6y R6 es cloro;
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>-C<8>;
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6;
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y un par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6, y el otro par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6; o
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es metilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es isopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es trifl uorometilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es cloro;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es fluoro;
cada R6 es etilo; y cada R<7>es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es ciano;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es cloro;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es metoxi;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometoxi;
cada R6 es cloro; y cada R<7>es trifluorometilo;
cada R6 es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es metilo;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R<7>es etilo; y cada R6 es fluoro;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es ciano;
cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
cada R<7>es cloro; y cada R6 es trifluorometilo; cada R<7>es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi;
un R6 es isopropilo; el otro R6 es trifluorometilo; y cada R<7>es cloro;
cada R6 es isopropilo; un R<7>es fluoro; y el otro R<7>es ciano;
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>;
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo;
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo;
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo;
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente entre O, N y S, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, o metilo;
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente entre O, N y S, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, o metilo; o
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, un par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo, y el otro par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, o metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>; cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R<7>es independientemente halo;
cada R6 es independientemente ciclopropilo y cada R<7>es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente halo y cada R<7>es independientemente haloalquilo C1-C6;
cada R6 es independientemente halo y cada R<7>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R<7>es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es ciano;
cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>; cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>, y cada R6 es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R6 es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente halo y cada R6 es independientemente haloalquilo C1-C6;
cada R<7>es independientemente halo y cada R6 es independientemente haloalcoxi C1-C6;
cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R6 es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6y R6 es cloro;
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>-C<8>;
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o
más hidroxi, oxo, o alquilo C1-C6; o
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, o alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es metilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es isopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es cloro;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es fluoro;
cada R6 es etilo; y cada R<7>es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es ciano;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es cloro;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es metoxi;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometoxi;
cada R6 es cloro; y cada R<7>es trifluorometilo;
cada R6 es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es metilo;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R<7>es etilo; y cada R6 es fluoro;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es ciano;
cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
cada R<7>es cloro; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R<7>es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi;
un R6 es isopropilo; el otro R6 es trifluorometilo; y cada R<7>es cloro;
cada R6 es isopropilo; un R<7>es fluoro; y el otro R<7>es ciano; o
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente entre O, N y S, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo;
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente entre O, N y S, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; o
dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>; cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R<7>es independientemente halo;
cada R6 es independientemente ciclopropilo y cada R<7>es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente halo y cada R<7>es independientemente haloalquilo C1-C6;
cada R6 es independientemente halo y cada R<7>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R<7>es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R6 es ciano;
cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>; cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>, y cada R6 es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R6 es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente halo y cada R6 es independientemente haloalquilo C1-C6;
cada R<7>es independientemente halo y cada R6 es independientemente haloalcoxi C1-C6;
cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R6 es independientemente halo; o
cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6y R6 es cloro.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es metilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es isopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es trifl uorometilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es cloro;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es fluoro;
cada R6 es etilo; y cada R<7>es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es ciano;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es cloro;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es metoxi;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometoxi;
cada R6 es cloro; y cada R<7>es trifluorometilo;
cada R6 es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es metilo;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R<7>es etilo; y cada R6 es fluoro;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es ciano;
cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
cada R<7>es cloro; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R<7>es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi; un R6 es isopropilo; el otro R6 es trifluorometilo; y R<7>es cloro; o
R6 es isopropilo; un R<7>es fluoro; y el otro R<7>es ciano.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es ciano;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>; cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R<7>es independientemente halo;
cada R6 es independientemente ciclopropilo y cada R<7>es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente halo y cada R<7>es independientemente haloalquilo C1-C6;
cada R6 es independientemente halo y cada R<7>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R<7>es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6y cada R<7>es cloro;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es ciano;
cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>; cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>, y cada R6 es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R6 es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente halo y cada R6 es independientemente haloalquilo C1-C6;
cada R<7>es independientemente halo y cada R6 es independientemente haloalcoxi C1-C6;
cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R6 es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6y cada R6 es cloro;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6; y un R6 es halo o ciano; o R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo Ci-C6; y un R6 es halo o ciano.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es metilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es isopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es cloro;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es fluoro;
cada R6 es etilo; y cada R<7>es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es ciano;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es cloro;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es metoxi;
cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometoxi;
cada R6 es cloro; y cada R<7>es trifluorometilo;
cada R6 es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es metilo;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R<7>es etilo; y cada R6 es fluoro;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es ciano;
cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
cada R<7>es cloro; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R<7>es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi;
un R6 es isopropilo; el otro R6 es trifluorometilo; y cada R<7>es cloro;
cada R6 es isopropilo; un R<7>es fluoro; y el otro R<7>es ciano;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>; y un R6 es cloro, flúor o ciano;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>; y un R6 es cloro, flúor o ciano;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6; y un R6 es cloro, flúor o ciano;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; y un R6 es cloro, flúor o ciano;
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; y un R6 es cloro, flúor o ciano; o
R6 y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>; y un R6 es cloro, flúor o ciano.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(ii) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6;
3. (iii) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
4. (iv) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
(v) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, y cada R<7>es independientemente halo;
6. (vi) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, y R<7>es ciano;
(vii) cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>, y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
(viii) cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>, y cada R<7>es independientemente halo;
9. (ix) cada R6 es independientemente ciclopropilo, y cada R<7>es independientemente halo;
(x) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
11. (xi) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6;
(xii) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xiii) cada R6 es independientemente halo, y cada R<7>es independientemente haloalquilo C1-C6;
(xiv) cada R6 es independientemente halo, y cada R<7>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
(xv) cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R<7>es independientemente halo;
(xvi) cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6, y R<7>es cloro;
(xvii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xviii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xix) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
(xx) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente halo;
(xxi) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente halo;
(xxii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y R6 es ciano;
(xxiii) cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>, y cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>; (xxiv) cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>, y cada R6 es independientemente halo;
(xxv) cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>, y cada R6 es independientemente halo;
(xxvi) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xxvii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6;
(xxviii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xxix) cada R<7>es independientemente halo, y cada R6 es independientemente haloalquilo C1-C6;
(xxx) cada R<7>es independientemente halo, y cada R6 es independientemente haloalcoxi C1-C6;
(xxxi) cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R6 es independientemente halo; o
(xxxii) cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6, y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es metilo;
(ii) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es isopropilo;
3. (iii) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
(iv) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
(v) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es cloro;
(vi) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es fluoro;
(vii) cada R6 es etilo; y cada R<7>es fluoro;
(viii) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es ciano;
(ix) cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
(x) cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es cloro;
11. (xi) cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es fluoro;
(xii) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es metoxi;
(xiii) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
(xiv) cada R6 es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
(xv) cada R6 es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
(xvi) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es metilo;
(xvii) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
(xviii) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
(xix) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es cloro;
(xx) cada R<7>es etilo; y cada R6 es fluoro;
(xxi) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es ciano;
(xxii) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
(xxiii) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
(xxiv) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
(xxv) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
(xxvi) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
(xxvii) cada R<7>es cloro; y cada R6 es trifluorometilo;
(xxviii) cada R<7>es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi;
(xxix) un R6 es isopropilo; el otro R6 es trifluorometilo; y cada R<7>es cloro; o
(xxx) cada R6 es isopropilo; un R<7>es fluoro; y el otro R<7>es ciano;
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(ii) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6;
3. (iii) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
4. (iv) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
(v) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, y cada R<7>es independientemente halo;
6. (vi) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, y R<7>es ciano;
(vii) cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>, y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
(viii) cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>, y cada R<7>es independientemente halo;
9. (ix) cada R6 es independientemente ciclopropilo, y cada R<7>es independientemente halo;
(x) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
11. (xi) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6;
(xii) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xiii) cada R6 es independientemente halo, y cada R<7>es independientemente haloalquilo C1-C6;
(xiv) cada R6 es independientemente halo, y cada R<7>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
(xv) cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R<7>es independientemente halo;
(xvi) cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6, y R<7>es cloro;
(xvii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xviii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xix) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
(xx) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente halo;
(xxi) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente halo;
(xxii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y R6 es ciano;
(xxiii) cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>, y cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>; (xxiv) cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>, y cada R6 es independientemente halo;
(xxv) cada R<7>es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>, y cada R6 es independientemente halo;
(xxvi) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xxvii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6;
(xxviii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xxix) cada R<7>es independientemente halo, y cada R6 es independientemente haloalquilo C1-C6;
(xxx) cada R<7>es independientemente halo, y cada R6 es independientemente haloalcoxi C1-C6;
(xxxi) cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R6 es independientemente halo;
(i) cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6y R6 es cloro;
(ii) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6;
(xxxii) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6; o
(xxxiii) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, un par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6, y el otro par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es metilo;
(ii) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es isopropilo;
3. (iii) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
4. (iv) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
(v) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es cloro;
6. (vi) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es fluoro;
(vii) cada R6 es etilo; y cada R<7>es fluoro;
(viii) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es ciano;
9. (ix) cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
(x) cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es cloro;
11. (xi) cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es fluoro;
(xii) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es metoxi;
(xiii) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
(xiv) cada R6 es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
(xv) cada R6 es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
(xvi) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es metilo;
(xvii) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
(xviii) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
(xix) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es cloro;
(xx) cada R<7>es etilo; y cada R6 es fluoro;
(xxi) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es ciano;
(xxii) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
(xxiii) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
(xxiv) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
(xxv) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
(xxvi) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
(xxvii) R<7>es cloro; y cada R6 es trifluorometilo;
(xxviii) R<7>es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi;
(xxix) un R6 es isopropilo; el otro R6 es trifluorometilo; y R<7>es cloro; (xxx) R6 es isopropilo; un R<7>es fluoro; y el otro R<7>es ciano; dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>;
(xxxi) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados
junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo;
(xxxii) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados
junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo;
(xxxiii) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados
junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo;
(xxxiv) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente entre O, N y S, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo
(xxxv) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente entre O, N y S, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; o
(xxxvi) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, un par de un R6 y un R<7>tomados junto
con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo, y el otro par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(ii) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6;
3. (iii) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
4. (iv) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>;
(v) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es halo;
6. (vi) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, y R<7>es ciano;
(vii) cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>;
(viii) cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>y R<7>es halo;
9. (ix) cada R6 es independientemente ciclopropilo y R<7>es halo;
(x) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
11. (xi) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6;
(xii) cada R6 es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xiii) cada R6 es independientemente halo y R<7>es haloalquilo C1-C6;
(xiv) cada R6 es independientemente halo y R<7>es haloalcoxi C1-C6;
(xv) cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es halo;
(xvi) cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6, y R<7>es cloro;
(xvii) R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xviii) R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xix) R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
(xx) R<7>es alquilo C1-C6, y cada R6 es independientemente halo;
(xxi) R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente halo;
(xxii) R<7>es alquilo C1-C6, y R6 es ciano;
(xxiii) R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R6 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<7>;
(xxiv) R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R6 es independientemente halo;
(xxv) R<7>es cicloalquilo C<3>-C<7>y cada R6 es independientemente halo;
(xxvi) R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xxvii) R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6;
(xxviii) R<7>es alquilo C1-C6y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xxix) R<7>es halo y cada R6 es independientemente haloalquilo C1-C6;
(xxx) R<7>es halo y cada R6 es independientemente haloalcoxi C1-C6;
(xxxi) R<7>es alcoxi C1-C6; y cada R6 es independientemente halo;
(xxxii) R<7>es alcoxi C1-C6; y R6 es cloro;
(xxxiii) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>-C<8>; y un R<7>es halo;
(xxxiv) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>-C<8>; y un R<7>es ciano;
(xxxv) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6; y un R<7>es halo o ciano;
(xxxvi) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6; y un R<7>es halo o ciano; o
(xxxvii) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, un par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6, y el otro par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6; y un R<7>es halo o ciano.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R6 y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es metilo;
(ii) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es isopropilo;
3. (iii) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
4. (iv) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
(v) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es cloro;
6. (vi) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es fluoro;
(vii) cada R6 es etilo; y cada R<7>es fluoro;
(viii) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es ciano;
9. (ix) cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
(x) cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es cloro;
11. (xi) cada R6 es ciclopropilo; y cada R<7>es fluoro;
(xii) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es metoxi;
(xiii) cada R6 es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
(xiv) cada R6 es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
(xv) cada R6 es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
(xvi) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es metilo;
(xvii) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
(xviii) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
(xix) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es cloro;
(xx) cada R<7>es etilo; y cada R6 es fluoro;
(xxi) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es ciano;
(xxii) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
(xxiii) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
(xxiv) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
(xxv) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
(xxvi) cada R<7>es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
(xxvii) cada R<7>es cloro; y cada R6 es trifluorometilo;
(xxviii) cada R<7>es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi;
(xxix) cada R6 es isopropilo; dos R<7>son fluoro; y un R<7>es cloro;
(xxx) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>; y un R<7>es cloro;
(xxxi) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>; y un R<7>es fluoro; (xxxii) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<4>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, o metilo; y un R<7>es fluoro o cloro;
(xxxiii) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, o metilo; y un R<7>es fluoro o cloro;
(xxxiv) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, o metilo; y un R<7>es fluoro o cloro;
(xxxv) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, o metilo; y un R<7>es fluoro o cloro;
(xxxvi) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, o metilo; y un R<7>es fluoro o cloro; o
(xxxvii) dos pares, cada uno de un R6 y un R<7>, están en átomos adyacentes, un par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo, y el otro par de un R6 y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C<5>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; y un R<7>es fluoro o cloro.
Combinaciones no limitativas
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA, el compuesto tiene la Fórmula AA-1:
en la que:
A1c es C(O) o CH<2>(p. ej., C(O));
el anillo C se selecciona del grupo que consiste en:
(a) arilo C<6-10>opcionalmente sustituido con 1-5 Ra seleccionados independientemente; y
(b) heteroarilo que incluye de 5-10 átomos anulares, en el que de 1-4 átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N, N(RN), O y S, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 Ra seleccionados independientemente; y
R3, anillo B, Y, R6, R<7>, o, y p son como se definen en la reivindicación 1.
En algunas realizaciones de Fórmula AA-1, A1c es C(O).
En algunas realizaciones de Fórmula AA-1, el anillo C es arilo C6 opcionalmente sustituido con 1-2 Ra seleccionados independientemente.
En algunas de estas realizaciones, el anillo C es arilo C6 que no está sustituido.
En ciertas otras de estas realizaciones, el anillo C es arilo C6 sustituido con 1-2 (p. ej., 1) Ra seleccionado independientemente.
En ciertas realizaciones de Fórmula AA-1, cada aparición de Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidroxi, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C<2>-C<6>, alcoxi C1-C6, Ocicloalquilo C<3>-C<10>, NR8R9, CN, COOalquilo C<1>-Ca, OS(O2)arilo C<6>-C<10>, S(O2)arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, Oarilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, CO2H, y CONR8R9,
en el que el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, S(O2)arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, alcoxi C1-C6, oxo, NR8R9, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, CO2H, y<c>O<n>R8R9. En algunas de estas realizaciones, una o más apariciones de Ra es alquilo C1-C6que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, alcoxi C1-C6, oxo, NR8R9, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, CO2H, y CONR8R9. En algunas de estas realizaciones, una o más apariciones de Ra es alquilo C1-C6que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi y NR8R9,
En ciertas realizaciones, una o más apariciones de Ra es Oarilo C<6>-C<10>, alquenilo C<2>-C<6>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo C<6>-C<10>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 66.
En ciertas realizaciones, una o más apariciones de Ra es CN, halo, CO2H, CONR8R9, o COOalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA, el compuesto tiene la Fórmula AA-2:
en la que:
A3a es C(O) o CH<2>;
A3b es CH<2>, CHR1, o C(R2)<2>;
A3c es CH<2>, CHR1, o C(R2)<2>;
A3d es un enlace o CH<2>; y
cada uno de R3, Y, el anillo B, R6, R<7>, o, y p son como se define en la reivindicación 1.
En algunas realizaciones de Fórmula AA-2, A3a es C(O); y A3d es un enlace.
En algunas de estas realizaciones, A3b es CH<2>; y A3c es CH<2>.
En algunas otras de estas realizaciones, A3b es C(R2)<2>; y A3c es CH<2>.
En algunas otras realizaciones, A3b es CH<2>; y A3c es CHR1.
En algunas realizaciones de Fórmula AA-2, A3a es CH<2>; y A3d es un enlace.
En algunas de estas realizaciones, A3b es CH<2>; y A3c es CH<2>.
En algunas realizaciones de Fórmula AA-2, A3a es C(O); y A3d es CH<2>.
En algunas de estas realizaciones, A3b es CH<2>; y A3c es CH<2>.
En algunas realizaciones de Fórmula AA-1 o Fórmula AA-2, cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, COalquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C<3>-C<8>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NHalquilo C1-C6, N(alquilo C<1>-Ca)<2>, NHCOalquilo C1-C6, NHCOarilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCo(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCOalquinilo C<2>-C<6>,CONR8R9, S(O2)alquilo C1-C6, S(O)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, cicloalquilo C<3>-C<7>, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en el que el alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCOalquilo C<1>-C6, OCOarilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCOalquilo C1-C6, NHCOarilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), y NHCOalquinilo C<2>-C<6>;
en el que, cuando R1 es cicloalquilo C<3>-C<7>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada sustituyente alquilo C1-C6y cada sustituyente alcoxi C1-C6en R1, cuando está presente, está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, alcoxi C1-C6, halo, NR8R9, u oxo; y
en el que los sustituyentes heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCOarilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), en R1, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, y Oalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de Fórmula AA-1 o Fórmula AA-2, B es
En algunas de estas realizaciones, cada R6 y R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C1-C6, y halo;
0 al menos un par (por ejemplo, dos pares) de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<5>o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 O, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de Fórmula AA-1 o Fórmula AA-2, B es
En algunas de estas realizaciones, cada R6 y R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C1-C6, y halo;
o al menos un par (por ejemplo, un par o dos pares) de R6 y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<5>o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 O, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de Fórmula AA-1 o Fórmula AA-2, R3 es H.
En algunas realizaciones de Fórmula AA-1 o Fórmula AA-2, Y es NH.
En una realización, se proporciona aquí una combinación de un compuesto de cualquier realización anterior, para uso en el tratamiento o la prevención de una afección mediada por TNF-a, en un paciente que lo necesita, en el que el compuesto se administra a dicho paciente en una cantidad terapéuticamente eficaz. Preferiblemente, el sujeto es resistente al tratamiento con un agente anti-TNFα. Preferiblemente, la afección es una enfermedad o trastorno intestinal. En una realización, se proporciona aquí una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquier realización anterior y un agente anti-TNFα descrito aquí. Preferiblemente, en el que el agente anti-TNFα es Infliximab, Etanercept, Certolizumab pegol, Golimumab o Adalimumab, más preferiblemente en el que el agente anti-TNFα es Adalimumab.
En una realización, se proporciona aquí una combinación farmacéutica de un compuesto de cualquier realización anterior, y un agente anti-TNFα. Preferiblemente, en el que el agente anti-TNFα es Infliximab, Etanercept, Certolizumab pegol, Golimumab o Adalimumab, más preferiblemente, en el que el agente anti-TNFα es Adalimumab.
En una realización, la presente invención se refiere a un antagonista de NLRP3 para uso en el tratamiento o la prevención de una afección mediada por TNF-a, en particular una enfermedad o trastorno intestinal, en un paciente que lo necesita, en el que el antagonista de NLRP3 se administra a dicho paciente en una cantidad terapéuticamente eficaz. En una realización, la presente invención se refiere a un antagonista de NLRP3 para uso en el tratamiento o la prevención de una afección, en particular una enfermedad o trastorno intestinal, en un paciente que lo necesita, en el que el antagonista de NLRP3 se administra a dicho paciente en un cantidad terapéuticamente eficaz.
En una realización, la presente invención se refiere a un antagonista de NLRP3 para uso en el tratamiento, estabilización o reducción de la gravedad o progresión de una enfermedad o trastorno intestinal, en un paciente que lo necesita, en el que el antagonista de NLRP3 se administra a dicho paciente en un cantidad terapéuticamente eficaz. En una realización, la presente invención se refiere a un antagonista de NLRP3 para uso en la ralentización, detención o reducción del desarrollo de una enfermedad o trastorno intestinal, en un paciente que lo necesita, en el que el antagonista de NLRP3 se administra a dicho paciente a una dosis terapéuticamente eficaz.
En una realización, la presente invención se refiere a un antagonista de NLRP3 para uso según las realizaciones enumeradas anteriormente, en el que el antagonista de NLRP3 es un antagonista de NLRP3 dirigido al intestino.
En una realización, la presente invención se refiere a un antagonista de NLRP3 para uso según cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que la enfermedad intestinal es EII.
En una realización, la presente invención se refiere a un antagonista de NLRP3 para uso según cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que la enfermedad intestinal es CU o EC.
En una realización, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de una afección mediada por TNF-a, en particular una enfermedad o trastorno intestinal, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de NLRP3 dirigido al intestino. En una realización, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de una afección, en particular una enfermedad o trastorno intestinal, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de NLRP3.
En una realización, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento, estabilización o disminución de la gravedad o progresión de una enfermedad o trastorno intestinal, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de NLRP3 dirigido al intestino. En una realización, la presente invención se refiere a un método para ralentizar, detener o reducir el desarrollo de una enfermedad o trastorno intestinal, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de NLRP3 dirigido al intestino.
En una realización, la presente invención se refiere a un método según cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que la enfermedad intestinal es EII.
En una realización, la presente invención se refiere a un método según cualquiera de las realizaciones x a xx anteriores, en el que la enfermedad intestinal es CU o EC.
En una realización, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de una afección mediada por TNF-a, en particular una enfermedad o trastorno intestinal, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de NLRP3 dirigido al intestino. Características adicionales de las realizaciones aquí
En algunas realizaciones, se proporciona aquí un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 1:
Tabla 1.
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 1a:
Tabla 1a.
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En algunas realizaciones, se proporciona aquí un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 2:
Tabla 2.
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, se proporciona aquí un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 3:
Tabla 3.
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, se proporciona aquí una composición farmacéutica que comprende cualquier especie antagonista de NLRP3 definida aquí (por ejemplo, cualquiera de los compuestos enumerados en la Tabla 1, 1A, 2 o 3, o mencionados en la Tabla BA) y un agente anti-TNFα descrito aquí. Preferiblemente, en el que el agente anti-TNFα es Infliximab, Etanercept, Certolizumab pegol, Golimumab o Adalimumab, más preferiblemente en el que el agente anti-TNFα es Adalimumab.
En una realización, se proporciona aquí una combinación farmacéutica de un compuesto de cualquier especie antagonista de NLRP3 definida aquí (por ejemplo, cualquiera de los compuestos enumerados en la Tabla 1, 1A, 2 o 3, o mencionados en la Tabla BA), y un agente anti-TNFα Preferiblemente en la que el agente anti-TNFα es Infliximab, Etanercept, Certolizumab pegol, Golimumab o Adalimumab, más preferiblemente en la que el agente anti-TNFα es Adalimumab.
Composiciones Farmacéuticas y Administración
Generalidades
En algunas realizaciones, una entidad química (p. ej., un compuesto que modula (p. ej., antagoniza) NLRP3, o una sal farmacéuticamente aceptable, y/o hidrato, y/o cocristal, y/o combinación de fármacos del mismo) se administra como una composición farmacéutica que incluye la entidad química y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe en la presente memoria.
En algunas realizaciones, las entidades químicas se pueden administrar en combinación con uno o más excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas farmacéuticas, tales como Tweens, poloxámeros u otras matrices de administración poliméricas similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón, tales como fosfatos, tris, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno-fosfato disódico, hidrógeno-fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno y grasa de lana. También se pueden utilizar ciclodextrinas, tales como a, p y Y-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente, tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2- y 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para potenciar la administración de los compuestos descritos en la presente memoria. Se pueden preparar formas farmacéuticas o composiciones que contengan una entidad química como se describe en la presente memoria en el intervalo del 0,005 % al 100 % con el resto constituido por un excipiente no tóxico. Las composiciones contempladas pueden contener el 0,001 %-100 % de una entidad química proporcionada en la presente memoria, en una realización el 0,1-95 %, en otra realización el 75-85 %, en una realización adicional el 20-80 %. Los métodos reales para preparar dichas formas farmacéuticas son conocidos, o resultarán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición (Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido.
2012).
En algunas realizaciones, un antagonista de NLRP3 y/o un agente anti-TNFα descrito aquí se administra como una composición farmacéutica que incluye el antagonista de NLRP3 y/o el agente anti-TNFα y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe aquí. Preferiblemente, la composición farmacéutica que incluye un antagonista de NLRP3 y un agente anti-TNFα.
Preferiblemente, las realizaciones de composición farmacéutica anteriores comprenden un antagonista de NLRP3 descrito aquí. Más preferiblemente, las realizaciones de composición farmacéutica anteriores comprenden un antagonista de NLRP3 y un agente anti-TNFα descritos aquí.
Vías de Administración y Componentes de Composición
En algunas realizaciones, las entidades químicas descritas en la presente memoria o una composición farmacéutica de las mismas se pueden administrar a un sujeto que lo necesite mediante cualquier vía de administración aceptada. Las vías de administración aceptables incluyen, pero no se limitan a bucal, cutánea, endocervical, endosinusial, endotraqueal, enteral, epidural, intersticial, intraabdominal, intraarterial, intrabronquial, intrabursal, intracerebral, intracisternal, intracoronaria, intradérmica, intraductal, intraduodenal, intradural, intraepidérmica, intraesofágica, intragástrica, intragingival, intraileal, intralinfática, intramedular, intrameníngea, intramuscular, intraovárica, intraperitoneal, intraprostática, intrapulmonar, intrasinal, intraespinal, intrasinovial, intratesticular, intratecal, intratubular, intratumoral, intrauterina, intravascular, intravenosa, nasal, nasogástrica, oral, parenteral, percutánea, peridural, rectal, respiratoria (por inhalación), subcutánea, sublingual, submucosa, tópica, transdérmica, transmucosal, transtraqueal, ureteral, uretral y vaginal. En determinadas realizaciones, una vía de administración preferida es parenteral (p. ej., intratumoral).
Las composiciones pueden formularse para la administración parenteral, p. ej., pueden formularse para inyección por las vías intravenosa, intramuscular, subcutánea o incluso intraperitoneal. Típicamente, dichas composiciones se pueden preparar como inyectables, como soluciones o suspensiones líquidas; también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para su uso para preparar soluciones o suspensiones tras la adición de un líquido antes de la inyección; y las preparaciones también se pueden emulsionar. Los expertos en la técnica conocerán la preparación de dichas formulaciones a la vista de la presente divulgación.
Las formas farmacéuticas adecuadas para su uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles; formulaciones que incluyen aceite de sésamo, aceite de cacahuete o propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que se pueda inyectar fácilmente. También debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos.
El portador también puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión, y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede producirse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Se preparan soluciones inyectables estériles incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el disolvente adecuado con diversos de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y liofilización, que producen un polvo del principio activo, más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente esterilizada filtrada del mismo. Se analizan inyecciones intratumorales, p. ej., en Lammers, et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems" Neoplasia. 2006, 10, 788-795.
En determinadas realizaciones, las entidades químicas descritas en la presente memoria o una composición farmacéutica de las mismas son adecuadas para la administración tópica local en el tracto digestivo o GI, p. ej., administración rectal. Las composiciones rectales incluyen, sin limitación, enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina y enemas (p. ej., enemas de retención).
Los excipientes farmacológicamente aceptables que se pueden utilizar en la composición rectal en forma de gel, crema, enema o supositorio rectal incluyen, sin limitación, uno cualquiera o más de los glicéridos de manteca de cacao, polímeros sintéticos, tales como polivinilpirrolidona, PEG (tales como pomadas de PEG), glicerol, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, poloxámeros, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, vaselina, lanolina anhidra, aceite de hígado de tiburón, sacarinato de sodio, mentol, aceite de almendras dulces, sorbitol, benzoato de sodio, SBN anóxido, aceite esencial de vainilla, aerosol, parabenos en fenoxietanol, metil p-oxibenzoato de sodio, propil p-oxibenzoato de sodio, dietilamina, carbómeros, carbopol, metiloxibenzoato, macrogol cetoestearil éter, caprilocaprato de cocαlo, alcohol isopropílico, propilenglicol, parafina líquida, goma de xantano, carboxi-metabisulfito, edetato de sodio, benzoato de sodio, metabisulfito de potasio, extracto de semillas de pomelo, metilsulfonilmetano (MSM), ácido láctico, glicina, vitaminas, tales como vitamina A y E y acetato de potasio.
En determinadas realizaciones, los supositorios se pueden preparar mezclando las entidades químicas descritas en la presente memoria con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto y liberan el compuesto activo. En otras realizaciones, las composiciones para la administración rectal se encuentran en forma de un enema.
En otras realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria o una composición farmacéutica de los mismos son adecuados para la administración local al tracto digestivo o GI mediante administración oral (p. ej., formas farmacéuticas sólidas o líquidas).
Las formas farmacéuticas sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, la entidad química se mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o: a) cargas o expansores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes, tales como glicerol, d) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución, tales como parafina, f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes tampón. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar, como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
En una realización, las composiciones adoptarán la forma de una forma farmacéutica unitaria, tal como una píldora o un comprimido, y, por lo tanto, la composición puede contener, junto con una entidad química proporcionada en la presente memoria, un diluyente, tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico o similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio o similares; y un aglutinante, tal como almidón, goma arábiga, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En otra forma farmacéutica sólida, se encapsula un polvo, marume, solución o suspensión (p. ej., en carbonato de propileno, aceites vegetales, PEG, poloxámero 124 o triglicéridos) en una cápsula (cápsula de gelatina o base de celulosa). También se contemplan formas farmacéuticas unitarias en las que una o más entidades químicas proporcionadas en la presente memoria o agentes activos adicionales están físicamente separados; p. ej., cápsulas con gránulos (o tabletas en una cápsula) de cada uno de los fármacos; tabletas de dos capas; cápsulas de gel de dos compartimientos, etc. También se contemplan formas farmacéuticas orales de liberación retardada o con recubrimiento entérico.
Otros compuestos fisiológicamente aceptables incluyen agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes o conservantes que son particularmente útiles para prevenir el crecimiento o la acción de microorganismos. Se conocen bien diversos conservantes e incluyen, por ejemplo, fenol y ácido ascórbico.
En determinadas realizaciones, los excipientes son estériles y generalmente están libres de materias indeseables. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas. Para diversos excipientes en forma farmacéutica oral, tales como comprimidos y cápsulas, no se requiere esterilidad. El patrón USP/NF es habitualmente suficiente.
En ciertas realizaciones, las formas sólidas de dosificación oral pueden incluir además uno o más componentes que predisponen química y/o estructuralmente a la composición para el suministro de la entidad química al estómago o al GI inferior; por ejemplo, el colon ascendente y/o el colon transverso y/o el colon distal y/o el intestino delgado. Se describen técnicas de formulación ilustrativas, p. ej., en Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776 802, que se incorpora en esta memoria como referencia en su totalidad.
Los ejemplos incluyen técnicas de fijación de objetivo del GI superior, p. ej., Accordion Pill (Intec Pharma), cápsulas flotantes y materiales capaces de adherirse a las paredes de la mucosa.
Otros ejemplos incluyen técnicas de fijación de objetivo del GI inferior. Para dirigirse a diversas regiones del tracto intestinal, existen varios revestimientos y excipientes entéricos/sensibles al pH. Estos materiales son típicamente polímeros que están diseñados para disolverse o erosionarse en intervalos de pH específicos, seleccionados en base a la región GI de liberación de fármaco deseada. Estos materiales también actúan para proteger los fármacos lábiles al ácido del fluido gástrico o limitar la exposición en los casos en los que el principio activo puede irritar el GI superior (p. ej., serie de ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, Coateric (ftalato de poli(acetato de vinilo)), ftalato de acetato de celulosa, acetato-succinato de hidroxi propil metilcelulosa, serie Eudragit (copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo) y Marcoat). Otras técnicas incluyen formas de dosificación que responden a la flora local en el tracto GI, cápsulas de administración de colon controladas por presión, y Pulsincap.
Las composiciones oculares pueden incluir, sin limitación, uno o más de cualquiera de los siguientes: viscógenos (p. ej., carboximetilcelulosa, glicerol, polivinilpirrolidona, polietilenglicol); estabilizadores (p. ej., Pluronic (copolímeros tribloque), ciclodextrinas); conservantes (p. ej., cloruro de benzalconio, ETDA, SofZia (ácido bórico, propilenglicol, sorbitol y cloruro de cinc; Alcon Laboratories, Inc.), Purite (complejo de oxicloro estabilizado; Allergan, Inc.)).
Las composiciones tópicas pueden incluir pomadas y cremas. Los pomadas son preparaciones semisólidas que típicamente se basan en vaselina u otros derivados del petróleo. Las cremas que contienen el agente activo seleccionado suelen ser emulsiones semisólidas o líquidas viscosas, a menudo de aceite en agua o de agua en aceite. Las bases de crema son típicamente lavables con agua y contienen una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleosa, también denominada a veces fase "interna", se compone generalmente de vaselina y un alcohol graso, tal como alcohol cetílico o estearílico; la fase acuosa habitualmente, aunque no necesariamente, excede en volumen a la fase oleosa y generalmente contiene un humectante. El emulsionante en una formulación en crema es generalmente un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero. Al igual que con otros portadores o vehículos, una base de pomada debe ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizante.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, las composiciones farmacéuticas descritas aquí pueden incluir uno o más de uno o más de los siguientes: lípidos, vesículas multilaminares reticuladas entre bicapas, nanopartículas o micropartículas biodegradables a base de poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) [PLGA] o a base de polianhídrido, y bicapas lipídicas soportadas por partículas nanoporosas.
Formulaciones de enema
En algunas realizaciones, las formulaciones de enema que contienen las entidades químicas descritas en la presente memoria se proporcionan en forma "lista para usar".
En algunas realizaciones, las formulaciones de enema que contienen las entidades químicas descritas en la presente memoria se proporcionan en uno o más kits o envases. En determinadas realizaciones, el kit o envase incluye dos o más componentes contenidos/envasados por separado, p. ej., dos componentes, que cuando se mezclan entre sí, proporcionan la formulación deseada (p. ej., en forma de una suspensión). En algunas de estas realizaciones, el sistema de dos componentes incluye un primer componente y un segundo componente, en los que: (i) el primer componente (p. ej., contenido en un sobre) incluye la entidad química (como se describe aquí en cualquier parte) y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (p. ej., formulados juntos como una preparación sólida, p. ej., formulados juntos como una preparación sólida granulada en húmedo); y (ii) el segundo componente (p. ej., contenido en un vial o botella) incluye uno o más líquidos y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que forman juntos un vehículo líquido. Antes del uso (p. ej., inmediatamente antes del uso), el contenido de (i) y (ii) se combinan para formar la formulación de enema deseada, p. ej., en forma de una suspensión. En otras realizaciones, cada uno de los componentes (i) y (ii) se proporciona en su propio kit o envase por separado.
En algunas realizaciones, cada uno de entre el uno o más líquidos es agua, o un disolvente fisiológicamente aceptable, o una mezcla de agua y uno o más disolventes fisiológicamente aceptables. Dichos disolventes típicos incluyen, sin limitación, glicerol, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol y polipropilenglicol. En determinadas realizaciones, cada uno de entre el uno o más líquidos es agua. En otras realizaciones, cada uno de entre el uno o más líquidos es un aceite, p. ej., aceites naturales y/o sintéticos que se usan comúnmente en preparaciones farmacéuticas.
Se enumeran excipientes y portadores farmacéuticos adicionales que se pueden usar en los productos farmacéuticos descritos en la presente memoria en diversos manuales (p. ej., D. E. Bugay y W. P. Findlay (Eds) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, Nueva York, 1999), E-M Hoepfner, A. Reng y P. C. Schmidt (Eds) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (Edition Cantor, Munich, 2002) y H. P. Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete (Edición Cantor Aulendorf, 1989)).
En algunas realizaciones, cada uno de entre el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar independientemente de espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad, agentes de carga, agentes mucoadhesivos, potenciadores de la penetración, tampones, conservantes, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento, disgregantes, cargas, agentes solubilizantes, agentes modificadores del pH, conservantes, agentes estabilizadores, antioxidantes, agentes humectantes o emulsionantes, agentes de suspensión, pigmentos, colorantes, agentes isotónicos, agentes quelantes, emulsionantes y agentes de diagnóstico.
En determinadas realizaciones, cada uno de entre el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar independientemente de espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad, agentes mucoadhesivos, tampones, conservantes, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento, disgregantes y cargas. En determinadas realizaciones, cada uno de entre el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar independientemente entre espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad, agentes de carga, agentes mucoadhesivos, tampones, conservantes y cargas.
En determinadas realizaciones, cada uno de entre el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar independientemente de diluyentes, aglutinantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento y disgregantes. Los ejemplos de espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad y agentes mucoadhesivos incluyen, sin limitación: gomas, p. ej., goma xantana, goma guar, goma garrofín, goma tragacanto, goma karaya, goma ghatti, goma cholla, goma de semilla de Psyllium y goma arábiga; polímeros a base de poli(ácido carboxílico), tales como ácido poli(acrílico, maleico, itacónico, citracónico, hidroxietilmetacrílico o metacrílico) que tiene grupos de enlaces de hidrógeno fuertes, o derivados de los mismos, tales como sales y ésteres; derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, metiletilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietiletilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o ésteres o éteres de celulosa o derivados o sales de los mismos; arcillas tales como arcillas de manomorillonita, p. ej., Veegun, arcilla atapulgita; polisacáridos tales como dextrano, pectina, amilopectina, agar, manano o ácido poligalactónico o almidones tales como hidroxipropilalmidón o carboximetilalmidón; polipéptidos tales como caseína, gluten, gelatina, cola de fibrina; quitosano, p. ej., lactato o glutamato o carboximetil quitina; glucosaminoglucanos tales como ácido hialurónico; metales o sales solubles en agua de ácido algínico tales como alginato de sodio o alginato de magnesio; escleroglucano; adhesivos que contienen óxido de bismuto u óxido de aluminio; aterocolágeno; polímeros de polivinilo tales como polímeros de carboxivinilo; polivinilpirrolidona (povidona); alcohol polivinílico; acetatos de polivinilo, éteres de polivinilmetilo, cloruros de polivinilo, polivinilidenos y/o similares; polímeros de vinilo policarboxilados tales como ácido poliacrílico como se mencionó anteriormente; polisiloxanos; poliéteres; óxidos de polietileno y glicoles; polialcoxis y poliacrilamidas y derivados y sales de los mismos. Los ejemplos preferidos pueden incluir derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, metiletilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietiletilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o ésteres o éteres de celulosa o derivados o sales de los mismos (p. ej., metilcelulosa); y polímeros de polivinilo tales como polivinilpirrolidona (povidona).
Los ejemplos de conservantes incluyen, sin limitación: cloruro de benzalconio, cloruro de benzoxonio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de sepazonio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de domifeno (Bradosol®), tiomersal, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol feniletílico, clorhexidina, polihexametileno biguanida, perborato de sodio, imidazolidinil urea, ácido sórbico, Purite®, Polyquart® y tetrahidrato de perborato de sodio y similares.
En determinadas realizaciones, el conservante es un parabeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el parabeno es un 4-hidroxibenzoato sustituido con alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, el alquilo es un alquilo C1-C4. En determinadas realizaciones, el conservante es 4-hidroxibenzoato de metilo (metilparabeno), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, 4-hidroxibenzoato de propilo (propilparabeno), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos.
Los ejemplos de tampones incluyen, sin limitación: sistema tampón de fosfato (deshidrato de dihidrógeno fosfato de sodio, dodecahidrato de fosfato disódico, fosfato de sodio bibásico, fosfato de sodio monobásico anhidro), sistema tampón de bicarbonato y sistema tampón de bisulfato.
Los ejemplos de disgregantes incluyen, sin limitación: carmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa de sustitución baja (L-HPC), carmelosa, croscarmelosa de sodio, almidón parcialmente pregelatinizado, almidón seco, carboximetilalmidón de sodio, crospovidona, polisorbato 80 (oleato de polioxietilensorbitano), almidón, almidón glicolato de sodio, almidón pregelatinizado de hidroxipropilcelulosa, arcillas, celulosa, alginina, gomas o polímeros entrecruzados, tales como PVP reticulada (Polyplasdone XL de GAF Chemical Corp). En determinadas realizaciones, el disgregante es crospovidona. Los ejemplos de sustancias de deslizamiento y lubricantes (inhibidores de agregación) incluyen, sin limitación: talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, sílice coloidal, ácido esteárico, dióxido de silicio acuoso, silicato de magnesio sintético, óxido de silicio granulado fino, almidón, laurilsulfato de sodio, ácido bórico, óxido de magnesio, ceras, aceite hidrogenado, polietilenglicol, benzoato de sodio, behenato de glicerol de ácido esteárico, polietilenglicol y aceite mineral. En determinadas realizaciones, la sustancia de deslizamiento/lubricante es estearato de magnesio, talco y/o sílice coloidal; p. ej., estearato de magnesio y/o talco.
Los ejemplos de diluyentes, también denominados "cargas" o "agentes formadores de volumen" incluyen, sin limitación: dihidrato de fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa (p. ej., monohidrato de lactosa), sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, celulosa microcristalina, caolín, cloruro de sodio, almidón seco, almidones hidrolizados, almidón pregelatinizado, dióxido de silicona, óxido de titanio, silicato de aluminio y magnesio y azúcar en polvo. En determinadas realizaciones, el diluyente es lactosa (p. ej., monohidrato de lactosa).
Los ejemplos de aglutinantes incluyen, sin limitación: almidón, almidón pregelatinizado, gelatina, azúcares (incluyendo sacarosa, glucosa, dextrosa, lactosa y sorbitol), polietilenglicol, ceras, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto, alginato de sodio, celulosa, incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa y veegum, y polímeros sintéticos tales como copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, ácido poliacrílico/ácido polimetacrílico y polivinilpirrolidona (povidona). En determinadas realizaciones, el aglutinante es polivinilpirrolidona (povidona).
En algunas realizaciones, las formulaciones de enema que contienen las entidades químicas descritas en la presente memoria incluyen agua y uno o más (p. ej., todos) de los siguientes excipientes:
• Uno o más (p. ej., uno, dos o tres) espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad, aglutinantes y/o agentes mucoadhesivos (p. ej., celulosa o ésteres o éteres de celulosa o derivados o sales de los mismos (p. ej., metilcelulosa); y polímeros de polivinilo tales como polivinilpirrolidona (povidona);
• Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., dos) conservantes, tales como un parabeno, p. ej., 4-hidroxibenzoato de metilo (metilparabeno), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 4-hidroxibenzoato de propilo (propilparabeno), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos; • Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., dos) tampones, tales como un sistema tampón de fosfato (p. ej., deshidrato de dihidrogenofosfato de sodio, dodecahidrato de fosfato disódico);
• Uno o más (p. ej., uno o dos, p. ej., dos) sustancias de deslizamiento y/o lubricantes, tales como estearato de magnesio y/o talco;
• Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., uno) disgregantes, tales como crospovidona; y
• Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., uno) diluyentes, tales como lactosa (p. ej., monohidrato de lactosa).
En algunas de estas realizaciones, la entidad química es un compuesto de Fórmula AA, o una de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo.
En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema que contienen las entidades químicas descritas en la presente memoria incluyen agua, metilcelulosa, povidona, metilparabeno, propilparabeno, deshidrato de dihidrogenofosfato de sodio, dodecahidrato de fosfato disódico, crospovidona, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio y talco. En algunas de estas realizaciones, la entidad química es un compuesto de Fórmula AA, o una de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo.
En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema que contienen las entidades químicas descritas en la presente memoria se proporcionan en uno o más kits o envases. En determinadas realizaciones, el kit o envase incluye dos componentes contenidos/envasados por separado, que cuando se mezclan entre sí, proporcionan la formulación deseada (p. ej., en forma de una suspensión). En algunas de estas realizaciones, el sistema de dos componentes incluye un primer componente y un segundo componente, en los que: (i) el primer componente (p. ej., contenido en un sobre) incluye la entidad química (como se describe en cualquier parte de la presente memoria) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (p. ej., formulados juntos en forma de una preparación sólida, p. ej., formulados juntos como una preparación sólida de granulado húmedo); y (ii) el segundo componente (p. ej., contenido en un vial o frasco) incluye uno o más líquidos y uno o más o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que forman juntos un portador líquido. En otras realizaciones, cada uno de los componentes (i) y (ii) se proporciona en su propio kit o envase por separado.
En algunas de estas realizaciones, el componente (i) incluye la entidad química (p. ej., un compuesto de Fórmula AA, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo; p. ej., un compuesto de Fórmula AA) y uno o más (p. ej., todos) de los siguientes excipientes:
(a) Uno o más (p. ej., uno) aglutinantes (p. ej., un polímero de polivinilo, tal como polivinilpirrolidona (povidona); (b) Uno o más (p. ej., uno o dos, p. ej., dos) sustancias de deslizamiento y/o lubricantes, tales como estearato de magnesio y/o talco;
(c) Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., uno) disgregantes, tales como crospovidona; y
(d) Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., uno) diluyentes, tales como lactosa (p. ej., monohidrato de lactosa).
En ciertas realizaciones, el componente (i) incluye de alrededor de 40 por ciento en peso hasta alrededor de 80 por ciento en peso (p. ej., de alrededor de 50 por ciento en peso hasta alrededor de 70 por ciento en peso, de alrededor de 55 por ciento en peso hasta alrededor de 70 por ciento en peso; de alrededor de 60 por ciento en peso hasta alrededor de 65 por ciento en peso, p. ej., alrededor de 62,1 por ciento en peso) de la entidad química (p. ej., un compuesto de Fórmula AA, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo).
En ciertas realizaciones, el componente (i) incluye de alrededor de 0,5 por ciento en peso hasta alrededor de 5 por ciento en peso (p. ej., de alrededor de 1,5 por ciento en peso hasta alrededor de 4,5 por ciento en peso, de alrededor de 2 por ciento en peso hasta alrededor de 3,5 por ciento en peso; p. ej., alrededor de 2,76 por ciento en peso) del aglutinante (p. ej., povidona).
En ciertas realizaciones, el componente (i) incluye de alrededor de 0,5 por ciento en peso hasta alrededor de 5 por ciento en peso (p. ej., de alrededor de 0,5 por ciento en peso hasta alrededor de 3 por ciento en peso, de alrededor de 1 por ciento en peso hasta alrededor de 3 por ciento en peso; alrededor de 2 por ciento en peso, p. ej., alrededor de 1,9 por ciento en peso) del disgregante (p. ej., crospovidona).
En ciertas realizaciones, el componente (i) incluye de alrededor de 10 por ciento en peso hasta alrededor de 50 por ciento en peso (p. ej., de alrededor de 20 por ciento en peso hasta alrededor de 40 por ciento en peso, de alrededor de 25 por ciento en peso hasta alrededor de 35 por ciento en peso; p. ej., alrededor de 31,03 por ciento en peso) del diluyente (p. ej., lactosa, p. ej., monohidrato de lactosa).
En ciertas realizaciones, el componente (i) incluye de alrededor de 0,05 por ciento en peso hasta alrededor de 5 por ciento en peso (p. ej., de alrededor de 0,05 por ciento en peso hasta alrededor de 3 por ciento en peso) de los deslizantes y/o lubricantes.
En determinadas realizaciones (p. ej., cuando el componente (i) incluye uno o más lubricantes, tales como estearato de magnesio), el componente (i) incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 1 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 1 por ciento en peso; de aproximadamente el 0,1 por ciento en peso a aproximadamente el 1 por ciento en peso; de aproximadamente el 0,1 por ciento en peso a aproximadamente el 0,5 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 0,27 por ciento en peso) del lubricante (p. ej., estearato de magnesio).
En ciertas realizaciones (cuando el componente (i) incluye uno o más lubricantes, tal como talco), el componente (i) incluye alrededor de 0,5 por ciento en peso hasta alrededor de 5 por ciento en peso (p. ej., de alrededor de 0,5 por ciento en peso hasta alrededor de 3 por ciento en peso, de alrededor de 1 por ciento en peso a alrededor de 3 por ciento en peso, de alrededor de 1,5 por ciento en peso a alrededor de 2,5 por ciento en peso, de alrededor de 1,8 por ciento en peso a alrededor de 2,2 por ciento en peso, alrededor de 1,93 por ciento en peso) del lubricante (por ejemplo, talco).
En algunas de estas realizaciones, cada uno de (a), (b), (c) y (d) anteriores está presente.
En determinadas realizaciones, el componente (i) incluye los ingredientes y cantidades que se muestran en la Tabla A. Tabla A
En determinadas realizaciones, el componente (i) incluye los ingredientes y cantidades que se muestran en la Tabla B.
Tabla B
En ciertas realizaciones, el componente (i) se formula como una preparación sólida granulada en húmedo. En algunas de estas realizaciones, una fase interna de los ingredientes (la entidad química, el disgregante y el diluyente) se combinan y se mezclan en un granulador de alta cizalla. Se disuelve un aglutinante (p. ej., povidona) en agua para formar una solución de granulación. Esta solución se añade a la mezcla de la Fase Interna dando como resultado el desarrollo de gránulos. Sin desear quedar limitados a la teoría, se cree que el desarrollo de gránulos se ve facilitado por la interacción del aglutinante polimérico con los materiales de la fase interna. Una vez que se forma y se seca la granulación, se añade una fase externa (p. ej., uno o más lubricantes, no un componente intrínseco de la granulación en seco) a la granulación en seco. Se cree que la lubricación de la granulación es importante para la fluidez de la granulación, en particular para el acondicionamiento.
En algunas de las realizaciones anteriores, el componente (ii) incluye agua y uno o más (p. ej., todos) de los siguientes excipientes:
(a') Uno o más (p. ej., uno, dos; p. ej., dos) espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad, aglutinantes y/o agentes mucoadhesivos (p. ej., celulosa o ésteres o éteres de celulosa o derivados o sales de los mismos (p. ej., metilcelulosa); y polímeros de polivinilo tales como polivinilpirrolidona (povidona);
(b') Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., dos) conservantes, tales como un parabeno, p. ej., 4-hidroxibenzoato de metilo (metilparabeno), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 4-hidroxibenzoato de propilo (propilparabeno), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos; y
(c') Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., dos) tampones, tales como un sistema de tampón de fosfato (p. ej., dihidrato de dihidrógeno fosfato de sodio, dodecahidrato de fosfato disódico);
En algunas de las realizaciones anteriores, el componente (ii) incluye agua y uno o más (p. ej., todos) de los siguientes excipientes:
(a") un primer espesante, agente potenciador de la viscosidad, aglutinante y/o agente mucoadhesivo (p. ej., una celulosa o éster o éter de celulosa o derivado o sal del mismo (p. ej., metilcelulosa));
(a"') un segundo espesante, agente potenciador de la viscosidad, aglutinante y/o agente mucoadhesivo (p. ej., un polímero de polivinilo, tal como polivinilpirrolidona (povidona));
(b") un primer conservante, tal como un parabeno, p. ej., 4-hidroxibenzoato de propilo (propilparabeno), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(b") un segundo conservante, tal como un parabeno, p. ej., 4-hidroxibenzoato de metilo (metilparabeno), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
(c") un primer tampón, tal como un sistema tampón de fosfato (p. ej., dodecahidrato de fosfato disódico); (c") un segundo tampón, tal como un sistema tampón de fosfato (p. ej., deshidrato de dihidrógeno fosfato de sodio),
En determinadas realizaciones, el componente (ii) incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 5 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso, de aproximadamente el 0,1 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 1,4 por ciento en peso) de (a").
En determinadas realizaciones, el componente (ii) incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 5 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso, de aproximadamente el 0,1 por ciento en peso a aproximadamente el 2 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 1,0 por ciento en peso) de (a'").
En determinadas realizaciones, el componente (ii) incluye de aproximadamente el 0,005 por ciento en peso a aproximadamente el 0,1 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,005 por ciento en peso a aproximadamente el 0,05 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 0,02 por ciento en peso) de (b").
En determinadas realizaciones, el componente (ii) incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 1 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 0,5 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 0,20 por ciento en peso) de (b").
En ciertas realizaciones, el componente (ii) incluye de alrededor de 0,05 por ciento en peso hasta alrededor de 1 por ciento en peso (p. ej., de alrededor de 0,05 por ciento en peso hasta alrededor de 0,5 por ciento en peso; p. ej., alrededor de 0,15 por ciento en peso) de (c").
En ciertas realizaciones, el componente (ii) incluye de alrededor de 0,005 por ciento en peso hasta alrededor de 0,5 por ciento en peso (p. ej., de alrededor de 0,005 por ciento en peso hasta alrededor de 0,3 por ciento en peso; p. ej., alrededor de 0,15 por ciento en peso) de (c").
En algunas de estas realizaciones, está presente cada uno de (a") -(c").
En ciertas realizaciones, el componente (ii) incluye agua (hasta 100%) y los ingredientes y las cantidades que se muestran en la Tabla C.
Tabla C
En ciertas realizaciones, el componente (ii) incluye agua (hasta 100%) y los ingredientes y las cantidades que se muestran en la Tabla D.
Tabla D
Los enemas "listos para usar" generalmente se proporcionan en un recipiente desechable sellado de "un solo uso" de plástico o vidrio. Los formados a partir de un material polimérico preferentemente tienen suficiente flexibilidad para facilitar su uso por parte de un paciente sin ayuda. Los recipientes de plástico típicos pueden estar hechos de polietileno. Estos recipientes pueden comprender una punta para la introducción directa en el recto. Dichos recipientes también pueden comprender un tubo entre el recipiente y la punta. Preferentemente, la punta está provista de un escudo protector que se retira antes de su uso. Opcionalmente, la punta tiene un lubricante para mejorar el cumplimiento del paciente.
En algunas realizaciones, la formulación de enema (p. ej., suspensión) se vierte en un frasco para su administración después de que se haya preparado en un recipiente separado. En determinadas realizaciones, el frasco es un frasco de plástico (p. ej., flexible para permitir la entrega apretando el frasco), que puede ser un frasco de polietileno (p. ej., de color blanco). En algunas realizaciones, el frasco es un frasco de una sola cámara que contiene la suspensión o solución. En otras realizaciones, el frasco es un frasco de múltiples cámaras, donde cada cámara contiene una mezcla o solución separada. En otras realizaciones más, el frasco puede incluir además una punta o cánula rectal para la introducción directa en el recto.
Dosis
Las dosis se pueden variar dependiendo de las necesidades del paciente, de la gravedad de la afección que se esté tratando y del compuesto particular que se esté empleando. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular puede ser determinada por un experto en la técnica médica. La dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones a lo largo del día o mediante una administración continua.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se administran en una dosis de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg (p. ej., de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,1 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg).
En algunas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2500 mg (p. ej., de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg, p. ej., de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 400 mg; de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg; de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg; p. ej., de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg; de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg; p. ej., de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg; p. ej., de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg; p. ej., de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 600 mg; p. ej., de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 600, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 500 mg; p. ej., 150 mg o 450 mg) de la entidad química en de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 3000 ml (p. ej., de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 2000 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 1000 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 500 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 250 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 1000 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 500 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 250 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 30 ml a aproximadamente 90 ml, de aproximadamente 40 ml a aproximadamente 80 ml, de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 70 ml, p. ej., aproximadamente 1 ml, aproximadamente 5 ml, aproximadamente 10 ml, aproximadamente 15 ml, aproximadamente 20 ml, aproximadamente 25 ml, aproximadamente 30 ml, aproximadamente 35 ml, aproximadamente 40 ml, aproximadamente 45 ml, aproximadamente 50 ml, aproximadamente 55 ml, aproximadamente 60 ml, aproximadamente 65 ml, aproximadamente 70 ml, aproximadamente 75 ml, aproximadamente 100 ml, aproximadamente 250 ml, o aproximadamente 500 ml, o aproximadamente 1000 ml, o aproximadamente 2000 ml, o aproximadamente 3000 ml; p. ej., 60 ml) de portador líquido.
En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg (p. ej., de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200; p. ej., aproximadamente 150 mg) de la entidad química en de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml (p. ej., de aproximadamente 20 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 30 ml a aproximadamente 90 ml, de aproximadamente 40 ml a aproximadamente 80 ml, de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 70 ml) de portador líquido. En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen alrededor de 150 mg de la entidad química en alrededor de 60 ml del vehículo líquido. En algunas de estas realizaciones, la entidad química es un compuesto de Fórmula AA, o una de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo. Por ejemplo, las formulaciones de enema pueden incluir alrededor de 150 mg de un compuesto de fórmula AA en alrededor de 60 ml del vehículo líquido.
En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 550 mg (p. ej., de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 500; p. ej., aproximadamente 450 mg) de la entidad química en de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml (p. ej., de aproximadamente 20 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 30 ml a aproximadamente 90 ml, de aproximadamente 40 ml a aproximadamente 80 ml, de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 70 ml) de portador líquido. En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen aproximadamente 450 mg de la entidad química en aproximadamente 60 ml del portador líquido. En algunas de estas realizaciones, la entidad química es un compuesto de Fórmula AA, o una de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo. Por ejemplo, las formulaciones de enema pueden incluir alrededor de 450 mg de un compuesto de fórmula AA en alrededor de 60 ml del vehículo líquido.
En algunas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml (p. ej., de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml; de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml; de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml, de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml, de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml; de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml; de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml; de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml; de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml; p. ej., aproximadamente 2,5 mg/ml o aproximadamente 7,5 mg/ml) de la entidad química en un portador líquido. En algunas de estas realizaciones, la entidad química es un compuesto de Fórmula AA, o una de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo. Por ejemplo, las formulaciones de enema pueden incluir aproximadamente 2,5 mg/ml o aproximadamente 7,5 mg/ml de un compuesto de Fórmula AA en un portador líquido.
Pautas posológicas
Las dosis anteriores se pueden administrar a diario (p. ej., en forma de una dosis única o en forma de dos o más dosis divididas) o no a diario (p. ej., en días alternos, cada dos días, cada tres días, una vez a la semana, dos veces a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes).
En algunas realizaciones, el período de administración de un compuesto descrito en la presente memoria es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En una realización adicional, un período durante el cual se detiene la administración es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En una realización, un compuesto terapéutico se administra a un individuo durante un período de tiempo seguido de un período de tiempo separado. En otra realización, un compuesto terapéutico se administra durante un primer período y un segundo período después del primer período, deteniéndose la administración durante el segundo período, seguido de un tercer período en el que se inicia la administración del compuesto terapéutico, y luego un cuarto período después del tercer período en el que se detiene la administración. En un aspecto de esta realización, el período de administración de un compuesto terapéutico seguido de un período en el que se detiene la administración se repite durante un período de tiempo determinado o indeterminado. En otra realización, un período de administración es durante 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, o más. En una realización adicional, un período durante el cual se detiene la administración es durante 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, o más.
Usos En algunas realizaciones, la invención proporciona una cantidad eficaz de una entidad química descrita aquí (p. ej., un compuesto descrito de forma genérica o específica aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que lo contienen) para uso en el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno en el que una disminución o aumento en la actividad de NLRP3 (p. ej., un aumento, p. ej., señalización de NLRP3) contribuye a la patología y/o síntomas y/o progresión de la afección, enfermedad o trastorno.
Indicaciones
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de: respuestas inapropiadas del hospedante a enfermedades infecciosas en las que existe una infección activa en cualquier sitio del cuerpo, tal como choque séptico, coagulación intravascular diseminada, y/o síndrome disneico del adulto; inflamación aguda o crónica por depósito de antígeno, anticuerpo y/o complemento; afecciones inflamatorias que incluyen artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocarditis, glomerulonefritis, hepatitis, miocarditis, pancreatitis, pericarditis, lesión por reperfusión y vasculitis, enfermedades de base inmunitaria tales como hipersensibilidad aguda y retardada, rechazo de injertos, y enfermedad de injerto contra hospedante; enfermedades autoinmunes que incluyen diabetes mellitus tipo 1 y esclerosis múltiple. Por ejemplo, la afección, enfermedad o trastorno puede ser un trastorno inflamatorio, tal como artritis reumatoide, osteoartritis, choque séptico, EPOC y enfermedad periodontal.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es una enfermedad autoinmunitaria. Los ejemplos no limitantes incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino (EII) que comprenden enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU), que son afecciones inflamatorias crónicas con susceptibilidad poligénica. En determinadas realizaciones, la afección es una enfermedad inflamatoria intestinal. En determinadas realizaciones, la afección es enfermedad de Crohn, colitis autoinmunitaria, colitis autoinmunitaria iatrogénica, colitis ulcerosa, colitis inducida por uno o más agentes quimioterápicos, colitis inducida por tratamiento con terapia de células adoptivas, colitis asociada a una o más enfermedades aloinmunitarias (tales como enfermedad de injerto frente a hospedador, p. ej., enfermedad aguda de injerto frente a hospedador y enfermedad crónica de injerto frente a hospedador), enteritis por radiación, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis microscópica y enteritis por radiación. En algunas de estas realizaciones, la afección es una enfermedad aloinmune (tal como la enfermedad del injerto contra el hospedante, p. ej., la enfermedad aguda del injerto contra el hospedante y la enfermedad crónica del injerto contra el hospedante), celiaquía, síndrome del intestino irritable, artritis reumatoide, lupus, esclerodermia, psoriasis, linfoma cutáneo de células T, uveítis y mucositis (p. ej., mucositis oral, mucositis esofágica o mucositis intestinal).
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de eventos cardiovasculares adversos mayores tales como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal en pacientes con un ataque cardíaco previo y aterosclerosis inflamatoria (véase, por ejemplo, NCT01327846).
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de trastornos metabólicos, tales como diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tal como asma y EPOC y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tal como el síndrome de EHNA, hepatitis vírica y cirrosis, enfermedad pancreática, tal como pancreatitis aguda y crónica, nefropatía, tal como lesión renal aguda y crónica, enfermedad intestinal, tal como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad de la piel, tal como psoriasis, enfermedad musculoesquelética, tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tales como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como osteoartritis, osteoporosis y trastornos de la osteopetrosis, enfermedades oculares, tales como glaucoma y degeneración macular, enfermedades provocadas por una infección vírica, tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria; enfermedad de Addison, anemia perniciosa, cáncer y envejecimiento. En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es una indicación cardiovascular. En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es infarto de miocardio. En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es ictus.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es obesidad.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es diabetes de tipo 2.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es EHNA.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es enfermedad de Alzheimer.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es gota.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es LES.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es artritis reumatoide.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es EII.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es esclerosis múltiple.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es EPOC.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es asma.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es esclerodermia.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es fibrosis pulmonar.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es degeneración macular relacionada con la edad (DME).
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es fibrosis quística.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es síndrome de Muckle Wells.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es el síndrome autoinflamatorio familiar inducido por el frío (FCAS).
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es síndrome cutáneo y articular neurológico crónico. En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de: síndromes mielodisplásicos (SMD); cáncer de pulmón no microcítico, tal como cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de una mutación o sobreexpresión de NLRP3; leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides; histiocitosis de células de Langerhan (HCL); mieloma múltiple; leucemia promielocítica; leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crónica (LMC); cáncer gástrico; y metástasis del cáncer de pulmón.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de: síndromes mielodisplásicos (SMD); cáncer de pulmón no microcítico, tal como cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de mutación o sobreexpresión de NLRP3; leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides; histiocitosis de células de Langerhan (HCL); mieloma múltiple; leucemia promielocítica; cáncer gástrico; y metástasis del cáncer de pulmón.
En algunas realizaciones, la indicación es el SMD.
En algunas realizaciones, la indicación es el cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de mutación o sobreexpresión de NLRP3.
En algunas realizaciones, la indicación es la LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides.
En algunas realizaciones, la indicación es la HCL.
En algunas realizaciones, la indicación es el mieloma múltiple.
En algunas realizaciones, la indicación es la leucemia promielocítica.
En algunas realizaciones, la indicación es el cáncer gástrico.
En algunas realizaciones, la indicación es la metástasis de cáncer de pulmón.
Terapia de combinación
Esta divulgación contempla tanto las posologías de monoterapia como las posologías de terapia combinada.
En algunas realizaciones, los métodos descritos aquí pueden incluir además la administración de una o más terapias adicionales (p. ej., uno o más agentes terapéuticos adicionales y/o uno o más regímenes terapéuticos) en combinación con la administración de los compuestos descritos aquí.
En determinadas realizaciones, el segundo agente terapéutico o pauta posológica se administra al sujeto antes de entrar en contacto con o administrar la entidad química (p. ej., aproximadamente una hora antes, o aproximadamente 6 horas antes, o aproximadamente 12 horas antes, o aproximadamente 24 horas antes, o aproximadamente 48 horas antes, o aproximadamente 1 semana antes, o aproximadamente 1 mes antes).
En otras realizaciones, el segundo agente terapéutico o pauta posológica se administra al sujeto aproximadamente al mismo tiempo que entra en contacto con o se administra la entidad química. A modo de ejemplo, el segundo agente terapéutico o pauta posológica y la entidad química se proporcionan al sujeto simultáneamente en la misma forma farmacéutica. Como otro ejemplo, el segundo agente terapéutico o pauta posológica y la entidad química se proporcionan al sujeto simultáneamente en formas farmacéuticas separadas.
En otras realizaciones más, el segundo agente terapéutico o pauta posológica se administra al sujeto después de entrar en contacto con o administrar la entidad química (p. ej., aproximadamente una hora después, o aproximadamente 6 horas después, o aproximadamente 12 horas después, o aproximadamente 24 horas después, o aproximadamente 48 horas después, o aproximadamente 1 semana después, o aproximadamente 1 mes después).
Selección de pacientes
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP3.
En algunas realizaciones, los métodos descritos aquí incluyen además la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesita tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con NLRP3 en la que el polimorfismo es una ganancia de función.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP3 encontrado en síndromes de SPAC.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como un polimorfismo de NLRP3 relacionado con una indicación en que el polimorfismo es VAR_014104 (R262W)
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP3 donde el polimorfismo es una variante natural publicada en http://www.uniprot.org/uniprot/Q96P20.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con una mutación puntual de la señalización de NLRP3.
Agentes anti-TNFα
El término "agente anti-TNFα" se refiere a un agente que bloquea directa o indirectamente, disminuye, deteriora, inhibe, altera o reduce la actividad y/o expresión de TNFα. En algunas realizaciones, un agente anti-TNFα es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo, una proteína de fusión, un receptor de TNFα soluble (un miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral soluble 1A (TNFR1) o miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral soluble 1B (TNFR2)), un ácido nucleico inhibidor o un antagonista de TNFα de molécula pequeña. En algunas realizaciones, el ácido nucleico inhibidor es una ribozima, un ARN de horquilla pequeño, un ARN de interferencia pequeño, un ácido nucleico antisentido o un aptámero.
Los ejemplos de agentes anti-TNFα que bloquean, regulan negativamente, alteran, inhiben o reducen directamente la actividad y/o expresión de TNFα pueden, p. ej., inhibir o disminuir el nivel de expresión de TNFα o un receptor de TNFα (TNFR1 o TNFR2) en una célula (p. ej., una célula obtenida de un sujeto, una célula de mamífero), o inhibir o reducir la unión de TNFα a su receptor (TNFR1 y/o TNFR2) y/o. Los ejemplos no limitantes de agentes anti-TNFα que bloquean, regulan negativamente, alteran, inhiben o reducen directamente la actividad y/o expresión de TNFα incluyen un anticuerpo o fragmento del mismo, una proteína de fusión, un receptor de TNFα soluble (p. ej. un TNFR1 soluble o TNFR2 soluble), ácidos nucleicos inhibidores (p. ej., cualquiera de los ejemplos de ácidos nucleicos inhibidores descritos en la presente memoria) y un antagonista de TNFα de molécula pequeña.
Los ejemplos de agentes anti-TNFα que pueden bloquear indirectamente, regular negativamente, alterar, inhibir y reducir la actividad y/o expresión de TNFα pueden, p. ej., inhibir o disminuir el nivel de señalización en dirección 3' de un receptor de TNFα (p. ej., TNFR1 o TNFR2) en una célula de mamífero (p. ej., disminuir el nivel y/o actividad de una o más de las siguientes proteínas de señalización: AP-1, proteína cinasa 5 activada por mitógeno (ASK1), inhibidor del factor nuclear kappa B (IKK), proteína cinasa 8 activada por mitógeno (JNK), proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK), MEKK 1/4, MEKK 4/7, MEKK 3/6, factor nuclear kappa B (NF-kB), proteína cinasa 14 activada por mitógeno (NIK), serina/treonina cinasa 1 que interactúa con el receptor (RIP), TNFRSF1A asociado a través del dominio de muerte (TRADD) y el factor 2 asociado al receptor de TNF (TRAF2), en una célula) y/o disminuir el nivel de expresión génica inducida por TNFα en una célula de mamífero (p. ej., disminuir la transcripción de genes regulados, p. ej., por uno o más factores seleccionados del grupo de activación del factor de transcripción 2 (ATF2), c-Jun y NF-<k>B). En Wajant et al., Cell Death Differentiation 10: 45-65, 2003 (incorporado en esta memoria como referencia) se proporciona una descripción de la señalización en dirección 3' de un receptor de TNFα. Por ejemplo, dichos agentes anti-TNFα indirectos pueden ser un ácido nucleico inhibidor que se dirige (disminuye la expresión) a un componente de señalización en dirección 3' de un gen inducido por TNFα (p. ej., cualquier gen inducido por TNFα conocido en la técnica), un receptor de TNFα (p. ej., uno cualquiera o más de los componentes de señalización en dirección 3' de un receptor TNFα descrito en la presente memoria o conocido en la técnica) o un factor de transcripción seleccionado del grupo de NF-kB, c-Jun y ATF2.
En otros ejemplos, dichos agentes anti-TNFα indirectos pueden ser un inhibidor de molécula pequeña de una proteína codificada por un gen inducido por TNFα (p. ej., cualquier proteína codificada por un gen inducido por TNFα conocido en la técnica), un inhibidor de molécula pequeña de un componente de señalización en dirección 3' de un receptor de TNFα (p. ej., cualquiera de los componentes de señalización en dirección 3' de un receptor de TNFα descritos en la presente memoria o conocidos en la técnica) y un inhibidor de molécula pequeña de un factor de transcripción seleccionado del grupo de ATF2, c-Jun y NF-kB.
En otras realizaciones, los agentes anti-TNFα que pueden bloquear, regular negativamente, alterar o reducir indirectamente uno o más componentes en una célula (p. ej., una célula obtenida de un sujeto, una célula de mamífero) que están implicados en la vía de señalización que da como resultado la transcripción de ARNm de TNFα, la estabilización de ARNm de TNFα y la traducción de ARNm de TNFα (p. ej., uno o más componentes seleccionados del grupo de CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, I<k>B, cinasa 1 asociada al receptor de interleucina 1 (IRAK), JNK, proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-<k>B, NIK, PKR, p38, AKT serina/treonina cinasa 1 (rac), raf cinasa (raf), ras, TRAF6, TTP). Por ejemplo, dichos agentes anti-TNFα indirectos pueden ser un ácido nucleico inhibidor que se dirige (disminuye la expresión) de un componente en una célula de mamífero que está implicado en la vía de señalización que da como resultado la transcripción de ARNm de TNFα, la estabilización de ARNm de TNFα y la traducción de ARNm de TNFα (p. ej., un componente seleccionado del grupo de CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IkB, IRAK, JNK, LBP, MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, IRAK, proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP). En otros ejemplos, un agente anti-TNFα indirecto es un inhibidor de molécula pequeña de un componente en una célula de mamífero que está implicado en la vía de señalización que da como resultado la transcripción de ARNm de TNFα, la estabilización de ARNm de TNFα y la traducción de ARNm de TNFα (p. ej., un componente seleccionado del grupo de CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IkB, IRAK, JNK, proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, IRAK, proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP).
Anticuerpos
En algunas realizaciones, el agente anti-TNFα es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo (p. ej., un Fab o un scFv). En algunas realizaciones, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo descrito en la presente memoria se puede unir específicamente a TNFα. En algunas realizaciones, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno descrito en la presente memoria se une específicamente a uno cualquiera de TNFα, TNFR1 o TNFR2. En algunas realizaciones, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo descrito en la presente memoria se puede unir específicamente a un receptor de TNFα (TNFR1 o TNFR2).
En algunas realizaciones, el anticuerpo puede ser un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo multivalente o un fragmento del mismo. En algunas realizaciones, un anticuerpo puede ser un scFv-Fc, un dominio VHH, un dominio VNAR, un (scFv)2, un minicuerpo o un BiTE.
En algunas realizaciones, un anticuerpo puede ser un crosmab, un diacuerpo, un scDiacuerpo, un scDiacuerpo-CH3, un Diacuerpo-CH3, un DutaMab, un DT-IgG, un diacuerpo-Fc, un scDiacuerpo-HAS, un anticuerpo de par de carga, un anticuerpo de intercambio Fab-brazo, un SEEDcuerpo, un Triomab, un LUZ-Y, un Fcab, un kA-cuerpo, un Fab ortogonal, una DvD-IgG, un IgG(H)-scFv, una scFv-(H)IgG, un IgG(L)-scFv, una scFv-(L)-IgG, un IgG (L,H)-Fc, un IgG(H)-V, una V(H)-IgG, un IgG(L)-V, una V(L)-IgG, un IgG-scFab de KIH, una 2scFv-IgG, un IgG-2scFv, una scFv4-Ig, un Zycuerpo, una DVI-IgG, un nanocuerpo, un nanocuerpo-HSA, una DVD-Ig, un anticuerpo de redireccionamiento de afinidad dual (DART), un triomab, una IgG de kih con una LC común, una orto-Fab IgG, una 2-in-1-IgG, IgG-ScFv, scFv2-Fc, un binanocuerpo, anticuerpo en tándem, un DART-Fc, un scFv-HAS-scFv, un DAF (two-in-one or four-in-one), un DNL-Fab3, LC común de botones en ojales, ensamblaje de botones en ojales, un TandAb, un Cuerpo Triple, un minianticuerpo, un minicuerpo, un minicuerpo TriBi, un scFv-CH3 KIH, un Fab-scFv, un scFv-CH-CL-scFv, un F(ab')2-scFV2, un scFv-KIH, un Fab-scFv-Fc, un HCAb tetravalente, un scDiacuerpo-Fc, un scFv-Fc en tándem, un intracuerpo, un anticuerpo biespecífico de muelle y cerradura, un ImmTAC, un HSAcuerpo, un scFv en tándem, una IgG-IgG, un Cov-X-cuerpo y un scFv1-PEG-scFv2.
Los ejemplos no limitantes de un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo incluyen un fragmento Fv, un fragmento Fab, un fragmento F(ab')2y un fragmento Fab'. Son ejemplos adicionales de un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo un fragmento de unión a antígeno de un fragmento de unión a antígeno de una IgA (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de IgA1 o IgA2) (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de una IgA humana o humanizada, p. ej., una IgA1 o IgA2 humana o humanizada); un fragmento de unión a antígeno de una IgD (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de una IgD humana o humanizada); un fragmento de unión a antígeno de una IgE (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de una IgE humana o humanizada); una IgG (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4) (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de una IgG humana o humanizada, p. ej., IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4 humana o humanizada); o un fragmento de unión a antígeno de una IgM (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de una IgM humana o humanizada).
Se describen ejemplos no limitantes de agentes anti-TNFα que son anticuerpos que se unen específicamente a TNFα en Ben-Horin et al., Autoimmunity Rev. 13(1): 24-30, 2014; Bongartz et al., JAMA 295(19): 2275-2285, 2006; Butler et al., Eur. Cytokine Network 6(4): 225-230, 1994; Cohen et al., Canadian J. Gastroenterol. Hepatol. 15(6): 376-384, 2001; Elliott et al., Lancet 1994; 344: 1125-1127, 1994; Feldmann et al., Ann. Rev. Inmunol. 19(1): 163-196, 2001; Rankin et al., Br. J. Reumatol. 2:334-342, 1995; Knight et al., Molecular Immunol. 30(16): 1443-1453, 1993; Lorenz et al., J. Immunol.
156(4): 1646-1653, 1996; Hinshaw et al., Circulatory Shock 30(3): 279-292, 1990; Ordas et al., Clin. Pharmacol. Therapeutics 91(4): 635-646, 2012; Feldman, Nature Reviews Immunol. 2(5): 364-371, 2002; Taylor et al., Nature Reviews Rheumatol. 5(10):578-582, 2009; Garces et al., Annals Rheumatic Dis. 72(12): 1947-1955, 2013; Palladino et al., Nature Rev. Drug Discovery 2(9):736-746, 2003; Sandborn et al., Inflammatory Bowel Diseases 5(2): 119-133, 1999; Atzeni et al., Autoimmunity Reviews 12(7):703-708, 2013; Maini et al., Immunol. Rev. 144(1): 195-223, 1995; Wanner et al., Shock 11(6): 391-395, 1999; y las Patentes de los EE.UU. N.° 6.090.382; 6.258.562; y 6.509.015).
En determinadas realizaciones, el agente anti-TNFα puede incluir o es golimumab (golimumabTM), adalimumab (Humira™), infliximab (Remicade™), CDP571, CDP 870 o certolizumab pegol (Cimzia™). En determinadas realizaciones, el agente anti-TNFα puede ser un biosimilar inhibidor de TNFα. Los ejemplos de biosimilares de inhibidores de TNFα aprobados y de fase tardía incluyen, pero no se limitan a, biosimilares de infliximab tales como Flixabi™ (SB2) de Samsung Bioepis, Inflectra® (CT-P13) de Celltrion/Pfizer, GS071 de Aprogen, Remsima™, PF-06438179 de Pfizer/Sandoz, NI-071 de Nichi-Iko Pharmaceutical Co. y ABP 710 de Amgen; biosimilares de adalimumab tales como Amgevita® (ABP 501) de Amgen y Exemptia™ de Zydus Cadila, BMO-2 o MYL-1401-A de Biocon/Mylan, CHS-1420 de Coherus,<f>K<b>327 de Kyowa Kirin y BI 695501 de Boehringer Ingelheim; Solymbic®, SB5 de Samsung Bioepis, GP-2017 de Sandoz, ONS-3010 de Oncobiologics, M923 de Momenta, PF-06410293 de Pfizer y biosimilares de etanercept tales como Erelzi™ de Sandoz/Novartis, Brenzys™ (SB4) de Samsung Bioepis, GP2015 de Sandoz, TuNEX® de Mycenax, LBEC0101 de LG Life y CHS-0214 de Coherus.
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en la presente memoria, el agente anti-TNFα se selecciona del grupo que consiste en: adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximabm, CDP571 y CDP 870.
En algunas realizaciones, cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno descritos en esta memoria tiene una constante de disociación (KD) de menos de 1 * 10-5 M (p. ej., menos de 0,5 * 10-5 M, menos de 1 * 10-6 M, menos de 0,5 * 10-6 M, menos de 1 * 10-7M, menos de 0,5 * l0 -7 M, menos de 1 * 10-8 M, menos de 0,5 * 10-8 M, menos de 1 * 10-9 M, menos de 0,5 * 10-9 M, menos de 1 * 10-10 M, menos de 0,5 * 10-10 M, menos de 1 * 10-11 M, menos de 0,5 * 10-11 M o menos de 1 * 10-12 M), p. ej., medida en solución salina tamponada con fosfato utilizando resonancia de plasmón superficial (SPR).
En algunas realizaciones, cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno descritos aquí tiene una Kd de alrededor de 1 * 10-12 M a alrededor de 1 * 10-5 M, alrededor de 0,5 * 10-5 M, alrededor de 1 * 10-6 M, alrededor de 0,5 * 10-6 M, alrededor de 1 * 10-7M, alrededor de 0,5 * 10-7 M, alrededor de 1 * 10-8 M, alrededor de 0,5 * 10-8 M, alrededor de 1 * 10-9 M, alrededor de 0,5 * 10-9 M, alrededor de 1 * 10-10 M, alrededor de 0,5 * 10-10 M, alrededor de 1 * 10-11 M, o alrededor de 0,5 * 10-11 M (inclusive); alrededor de 0,5 * 10-11 M a alrededor de 1 * 10-5 M, alrededor de 0,5 * 10-5 M, alrededor de 1 * 10-6 M, alrededor de 0,5 * 10-6 M, alrededor de 1 * 10-7M, alrededor de 0,5 * 10-7 M, alrededor de 1 * 10-8 M, alrededor de 0,5 * 10-8 M, alrededor de 1 * 10-9 M, alrededor de 0,5 * 10-9 M, alrededor de 1 * 10-10 M, alrededor de 0,5 * 10-10 M, o de alrededor de 1 * 10-11 M (inclusive); alrededor de 1 * 10-11 M a alrededor de 1 * 10-5 M, alrededor de 0,5 * 10-5 M, alrededor de 1 * 10-6 M, alrededor de 0,5 * 10-6 M, alrededor de 1 * 10-7M, alrededor de 0,5 * 10-7 M, alrededor de 1 * 10-8 M, alrededor de 0,5 * 10-8 M, alrededor de 1 * 10-9 M, alrededor de 0,5 * 10-9 M, alrededor de 1 * 10-10 M, o de alrededor de 0,5 * 10-10 M (inclusive); alrededor de 0,5 * 10-10 M a alrededor de 1 * 10-5 M, alrededor de 0,5 * 10-5 M, alrededor de 1 * 10-6 M, alrededor de 0,5 * 10-6 M, alrededor de 1 * 10-7M, alrededor de 0,5 * 10-7 M, alrededor de 1 * 10-8 M, alrededor de 0,5 * 10-8 M, alrededor de 1 * 10-9M, alrededor de 0,5 * 10-9 M, o de alrededor de 1 * 10-10 M (inclusive); alrededor de 1 * 10-10 M a alrededor de 1 * 10-5 M, alrededor de 0,5 * 10-5 M, alrededor de 1 * 10-6 M, alrededor de 0,5 * 10-6 M, alrededor de 1 * 10-7M, alrededor de 0,5 * 10-7 M, alrededor de 1 * 10-8 M, alrededor de 0,5 * 10-8 M, alrededor de 1 * 10-9 M, o de alrededor de 0,5 * 10-9 M (inclusive); alrededor de 0,5 * 10-9 M a alrededor de 1 * 10-5 M, alrededor de 0,5 * 10-5 M, alrededor de 1 * 10-6 M, alrededor de 0,5 * 10-6 M, alrededor de 1 * 10-7 M, alrededor de 0,5 * 10-7 M, alrededor de 1 * 10-8 M, alrededor de 0,5 * 10-8 M, o de alrededor de 1 * 10-9 M (inclusive); alrededor de 1 * 10-9 M a alrededor de 1 * 10-5 M, alrededor de 0,5 * 10-5 M, alrededor de 1 * 10-6 M, alrededor de 0,5 * 10-6 M, alrededor de 1 * 10-7M, alrededor de 0,5 * 10-7 M, alrededor de 1 * 10-8 M, o de alrededor de 0,5 * 10-8 M (inclusive); alrededor de 0,5 * 10-8 M a alrededor de 1 * 10-5 M, alrededor de 0,5 * 10-5 M, alrededor de 1 * 10-6 M, alrededor de 0,5 * 10-6 M, alrededor de 1 * 10-7 M, alrededor de 0,5 * 10-7 M, o de alrededor de 1 * 10-8 M (inclusive); alrededor de 1 * 10-8 M a alrededor de 1 * 10-5 M, alrededor de 0,5 * 10-5 M, alrededor de 1 * 10-6 M, alrededor de 0,5 * 10-6 M, alrededor de 1 * 10-7M, o de alrededor de 0,5 * 10-7 M (inclusive); alrededor de 0,5 * 10-7 M a alrededor de 1 * 10-5 M, alrededor de 0,5 * 10-5 M, alrededor de 1 * 10-6 M, alrededor de 0,5 * 10-6 M, o de alrededor de 1 * 10-7 M (inclusive); alrededor de 1 * 10-7 M a alrededor de 1 * 10-5 M, alrededor de 0,5 * 10-5 M, alrededor de 1 * 10-6 M, o de alrededor de 0,5 * 10-6 M (inclusive); alrededor de 0,5 * 10-6 M a alrededor de 1 * 10-5 M, alrededor de 0,5 * 10 5 M, o de alrededor de 1 * 10-6 M (inclusive); alrededor de 1 * 10-6 M a alrededor de 1 * 10-5 M o de alrededor de 0,5 * 10-5 M (inclusive); o de alrededor de 0,5 * 10-5 M a alrededor de 1 * 10-5 M (inclusive), p. ej., medida en disolución salina amortiguada con fosfato usando resonancia de plasmones superficiales (SPR).
En algunas realizaciones, cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno descritos en la presente memoria tiene una Kinactivación de aproximadamente 1 * 10-6 s-1 a aproximadamente 1 * 10-3 s-1, aproximadamente 0,5 * 10-3 s-1, aproximadamente 1 * 10-4 s-1, aproximadamente 0,5 * 10-4 s-1, aproximadamente 1 * 10-5 s-1 o aproximadamente 0,5 * 10-5 s-1 (inclusive); de aproximadamente 0,5 * 10-5 s-1 a aproximadamente 1 * 10-3 s-1, aproximadamente 0,5 * 10-3 s-1, aproximadamente 1 * 10-4 s-1, aproximadamente 0,5 * 10-4 s-1 o aproximadamente 1 * 10-5 s-1 (inclusive); de aproximadamente 1 * 10-5 s-1 a aproximadamente 1 * 10-3 s-1, aproximadamente 0,5 * 10-3 s-1, aproximadamente 1 * 10-4 s-1 o aproximadamente 0,5 * 10-4 s-1 (inclusive); de aproximadamente 0,5 * 10-4 s-1 a aproximadamente 1 * 10-3 s-1, aproximadamente 0,5 * 10-3 s-1 o aproximadamente 1 * 10-4 s-1 (inclusive); de aproximadamente 1 * 10-4 s-1 a aproximadamente 1 * 10-3 s-1 o aproximadamente 0,5 * 10-3 s-1 (inclusive); o de aproximadamente 0,5 * 10-5 s-1 a aproximadamente 1 * 10-3 s-1 (inclusive), p. ej., medida en solución salina tamponada con fosfato utilizando resonancia de plasmón superficial (SPR).
En algunas realizaciones, cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno descritos aquí tiene una Kon de alrededor de 1 * 102 M-1s-1 a alrededor de 1 * 106 M-1s-1, alrededor de 0,5 * 106 M-1s-1, alrededor de 1 * 105 M-1s-1, alrededor de 0,5 * 105 M-1s-1, alrededor de 1 * 104 M-1s-1, alrededor de 0,5 * 104 M-1s-1, alrededor de 1 * 103 M-1s-1, o alrededor de 0,5 * 103 M-1s-1 (inclusive); alrededor de 0,5 * 103 M-1s-1 a alrededor de 1 * 106 M-1s-1, alrededor de 0,5 * 106 M-1s-1, alrededor de 1 * 105 M-1s-1 , alrededor de 0,5 * 105 M-1s-1, alrededor de 1 * 104 M-1s-1, alrededor de 0,5 * 104 M-1s-1, o alrededor de 1 * 103 M-1s-1 (inclusive); alrededor de 1 * 103 M-1s-1 a alrededor de 1 * 106 M-1s-1, alrededor de 0,5 * 106 M-1s-1, alrededor de 1 * 105 M-1s-1, alrededor de 0,5 * 105 M-1s-1, alrededor de 1 * 104 M-1s-1, o alrededor de 0,5 * 104 M-1s-1 (inclusive); alrededor de 0,5 * 104 M-1s-1 a alrededor de 1 * 106 M-1s-1, alrededor de 0,5 * 106 M-1s-1, alrededor de 1 * 105 M-1s-1, alrededor de 0,5 * 105 M-1s-1, o alrededor de 1 * 104 M-1s-1 (inclusive); alrededor de 1 * 104 M-1s-1 a alrededor de 1 * 106 M-1s-1, alrededor de 0,5 * 106 M-1s-1, alrededor de 1 * 105 M-1s-1, o alrededor de 0,5 * 105 M-1s-1 (inclusive); alrededor de 0,5 x 105 M-1s-1 a alrededor de 1 * 106 M-1s-1, alrededor de 0,5 * 106 M-1s-1, o alrededor de 1 x<10 5>M-1s-1 (inclusive); alrededor de 1 * 105 M-1s-1 a alrededor de 1 * 106 M-1s-1, o alrededor de 0,5 * 106 M-1s-1 (inclusive); o alrededor de 0,5 * 106 M-1s-1 a alrededor de 1 * 106 M-1s-1 (inclusive), p. ej., medida en disolución salina amortiguada con fosfato usando resonancia de plasmones superficiales (SPR).
Proteínas de fusión
En algunas realizaciones, el agente anti-TNFα es una proteína de fusión (por ejemplo, un dominio extracelular de un TNFR fusionado con un péptido asociado, p. ej., una región Fc de una inmunoglobulina, p. ej., IgG humana) (véase, por ejemplo, Deeg et al., Leukemia 16(2): 162, 2002; Peppel et al., J. Exp. Med. 174(6):1483-1489, 1991) o un TNFR soluble (p. ej., TNFR1 o TNFR2) que se une específicamente a TNFα. En algunas realizaciones, el agente anti-TNFα incluye o es un receptor de TNFα soluble (p. ej., Bjornberg et al., Lymphokine Cytokine Res. 13(3): 203-211, 1994; Kozak et al., Am. J. Physiol. Reg. Integrative Comparative Physiol. 269(1): R23-R29, 1995, Tsao et al., Eur Respir J.
14(3): 490-495, 1999, Watt et al., J Leukoc Biol. 66(6): 1005-1013, 1999, Mohler et al., J. Immunol. 151(3): 1548-1561, 1993, Nophar et al., EMBO J. 9(10): 3269, 1990, Piguet et al., Eur. Respiratory J. 7(3): 515-518, 1994 y Gray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87(19): 7380-7384, 1990). En algunas realizaciones, el agente anti-TNFα incluye o es etanercept (Enbrel™) (véase, p. ej., los documentos WO 91/03553 y WO 09/406,476, incorporados aquí como referencia). En algunas realizaciones, el inhibidor del agente anti-TNFα incluye o es r-TBP-I (p. ej., Gradstein et al., J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 26(2): 111-117, 2001).
Ácidos nucleicos inhibidores
Los ácidos nucleicos inhibidores que pueden disminuir la expresión de ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, I<k>B, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-<k>B, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, o TTP en una célula de mamífero incluyen moléculas de ácidos nucleicos antisentido, es decir, moléculas de ácidos nucleicos cuya secuencia nucleotídica es total o parcialmente complementaria a todo o a una parte de un ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1 /2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-<k>B, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, o TTP (p. ej., total o parcialmente complementaria a toda o a una parte de una cualquiera de las secuencias presentadas en la Tabla E).
Tabla E.
Una molécula de ácido nucleico antisentido puede ser total o parcialmente complementaria a toda o a una parte de una región no codificante de la cadena codificante de una secuencia nucleotídica que codifica una proteína AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, o TTP. Las regiones no codificantes (regiones no traducidas en 5' y 3') son las secuencias en 5' y 3' que flanquean la región codificante en un gen y no se traducen en aminoácidos.
Basándose en las secuencias descritas en la presente memoria, un experto en la técnica puede elegir y sintetizar fácilmente cualquiera de una serie de ácidos nucleicos antisentido adecuados para dirigirse a un ácido nucleico que codifica una proteína AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP descrita en la presente memoria. Los ácidos nucleicos antisentido dirigidos contra un ácido nucleico que codifica una proteína AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, I<k>B, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-<k>B, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP se pueden diseñar con el software disponible en el sitio web de Integrated DNA Technologies.
Un ácido nucleico antisentido puede tener, por ejemplo, aproximadamente 5, 10, 15, 18, 20, 22, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48 o 50 nucleótidos o más de longitud. Se puede construir un oligonucleótido antisentido utilizando reacciones de ligadura enzimática y síntesis química utilizando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, un ácido nucleico antisentido se puede sintetizar químicamente utilizando nucleótidos modificados de diversas formas o nucleótidos de origen natural diseñados para aumentar la estabilidad física del dúplex formado entre los ácidos nucleicos antisentido y sentido, p. ej., derivados de fosforotioato y nucleótidos sustituidos con acridina o para aumentar la estabilidad biológica de las moléculas.
Los ejemplos de nucleótidos modificados que pueden utilizarse para generar un ácido nucleico antisentido incluyen 1-metilguanina, 1-metilinosina, 2,2-dimetilguanina, 2-metiladenina, 2-metilguanina, 3-metilcitosina, 2-metiltio-N6-isopenteniladenina, ácido uracil-5-oxiacético (v), wybutoxosina, pseudouracilo, queosina, 2-tiocitosina, 5-fluorouracilo, 5-bromouracilo, 5-clorouracilo, 5-yodouracilo, hipoxantina, xantina, 4-acetilcitosina, 5-(carboxihidroximetil)uracilo, 5-carboximetilaminometil-2-tiouridina, 5-carboximetilaminometiluracilo, dihidrouracilo, beta-D-galactosilqueosina, inosina, N6-isopenteniladenina, 5-metilcitosina, N6-adenina, 7-metilguanina, 5-metilaminometiluracilo, 5-metoxiaminometil-2-tiouracilo, beta-D-manosilqueosina, 5'-metoxicarboximetiluracilo, 5-metoxiuracilo, 5-metil-2-tiouracilo, 2-tiouracilo, 4-tiouracilo, 5-metiluracilo, éster metílico del ácido uracilo-5-oxiacético, ácido uracilo-5-oxiacético (v), 5-metil-2-tiouracilo, 3-(3-amino-3-N-2-carboxipropil)uracilo, (acp3)w y 2,6-diaminopurina. Como alternativa, el ácido nucleico antisentido se puede producir biológicamente utilizando un vector de expresión en el que se ha subclonado un ácido nucleico en una orientación antisentido (es decir, el ARN transcrito a partir del ácido nucleico insertado tendrá una orientación antisentido para un ácido nucleico diana de interés).
Las moléculas de ácido nucleico antisentido descritas en la presente memoria pueden prepararsein vitroy administrarse a un sujeto, p. ej., un sujeto humano. Como alternativa, pueden generarsein situde manera que se hibriden con o se unan a ARNm celular y/o ADN genómico que codifica una proteína AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK 1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP para inhibir de este modo la expresión, p. ej., inhibiendo la transcripción y/o la traducción. La hibridación puede ser por complementariedades de nucleótidos convencionales para formar un dúplex estable o, por ejemplo, en el caso de una molécula de ácido nucleico antisentido que se une a dúplex de ADN, a través de interacciones específicas en el surco mayor de la doble hélice. Las moléculas de ácido nucleico antisentido se pueden administrar a una célula de mamífero utilizando un vector (p. ej., un vector de adenovirus, un lentivirus o un retrovirus).
Un ácido nucleico antisentido puede ser una molécula de ácido nucleico a-anomérico. Una molécula de ácido nucleico a-anomérico forma híbridos bicatenarios específicos con ARN complementario en los que, al contrario que las unidades p habituales, las cadenas corren paralelas entre sí (Gaultier et al., Nucleic Acids Res. 15: 6625-6641, 1987). El ácido nucleico antisentido también puede comprender un análogo quimérico de ARN-ADN (Inoue et al., FEBS Lett. 215: 327 330, 1987) o un 2'-O-metilrribonucleótido (Inoue et al., Nucleic Acids Res. 15: 6131-6148, 1987).
Otro ejemplo de ácido nucleico inhibidor es una ribozima que tiene especificidad por un ácido nucleico que codifica un ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, I<k>B, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP, p.
ej., especificidad por una cualquiera de las secuencias presentadas en la Tabla E). Las ribozimas son moléculas de ARN catalíticas con actividad ribonucleasa que son capaces de escindir un ácido nucleico monocatenario, tal como un ARNm, con el que tienen una región complementaria. Por lo tanto, las ribozimas (p. ej., ribozimas de cabeza de martillo (descritas en Haselhoff y Gerlach, Nature 334: 585-591, 1988)) pueden utilizarse para escindir catalíticamente transcritos de ARNm para inhibir de este modo la traducción de la proteína codificada por el ARNm. Un ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, I<k>B, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP se puede utilizar para seleccionar un ARN catalítico que tenga una actividad ribonucleasa específica de un grupo de moléculas de ARN. Véase, p. ej., Bartel et al., Science 261: 1411-1418, 1993.
Alternativamente, se puede diseñar una ribozima que tiene especificidad por una AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, I<k>B, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3 /6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP en función de la secuencia nucleotídica de cualquiera de las secuencias de ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK 1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-<k>B, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP descritas aquí (p. ej., en la Tabla E). Por ejemplo, se puede construir un derivado de un ARN de IVS de Tetrahymena L-19 en el que la secuencia de nucleótidos del sitio activo es complementaria a la secuencia de nucleótidos que se ha de escindir en un ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-<k>B, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP (véase, p. ej., las Patentes de los EE.UU. N.° 4.987.071 y 5.116.742).
Un ácido nucleico inhibidor también puede ser una molécula de ácido nucleico que forma estructuras de triple hélice. Por ejemplo, la expresión de un polipéptido AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, I<k>B, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-<k>B, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP puede inhibirse dirigiéndose a secuencias de nucleótidos complementarias a la región reguladora del gen que codifica el polipéptido AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, iRa K, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-<k>B, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP (p. ej., el promotor y/o potenciador, p. ej., una secuencia que está al menos 1 kb, 2 kb, 3 kb, 4 kb o 5 kb en dirección 5' del estado de inicio de la transcripción) para formar estructuras de triple hélice que impidan la transcripción del gen en las células diana. Véase en general Maher, Bioassays 14(12): 807-15, 1992; Helene, Anticancer Drug Des. 6(6): 569-84, 1991; y Helena, Ann. N.Y. Acad. Sci. 660: 27-36, 1992.
En diversas realizaciones, los ácidos nucleicos inhibidores se pueden modificar en el resto de azúcar, el resto de base o la cadena principal de fosfato para mejorar, p. ej., la solubilidad, la estabilidad o la hibridación de la molécula. Por ejemplo, la cadena principal de desoxirribosa fosfato de los ácidos nucleicos puede modificarse para generar ácidos nucleicos peptídicos (véase, p. ej., Hyrup et al., Bioorganic Medicinal Chem. 4(1): 5-23, 1996). Los ácidos nucleicos peptídicos (PNA) son miméticos de ácidos nucleicos, p. ej., miméticos de ADN, en los que la cadena principal de desoxirribosa fosfato se reemplaza por un esqueleto pseudopeptídico y solo se conservan las cuatro bases nitrogenadas naturales. La cadena principal neutra de los PNA permite la hibridación específica con el ARN y el ADN en condiciones de baja fuerza iónica. Los oligómeros de PNA se pueden sintetizar utilizando protocolos convencionales de síntesis de péptidos en fase sólida (véase, p. ej., Perry-O'Keefe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93: 14670-675, 1996). Los PNA se pueden utilizar como agentes antisentido o antigénicos para la modulación específica de secuencia de la expresión génica, p. ej., induciendo la detención de la transcripción o traducción o inhibiendo la replicación.
Moléculas pequeñas
En algunas realizaciones, el agente anti-TNFα es una molécula pequeña. En algunas realizaciones, la molécula pequeña es un inhibidor de la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral (TACE) (p. ej., Moss et al., Nature Clinical Practice Rheumatology 4: 300-309, 2008). En algunas realizaciones, el agente anti-TNFα es C87 (Ma et al., J. Biol. Chem. 289(18): 12457-66, 2014). En algunas realizaciones, la molécula pequeña es LMP-420 (p. ej., Haraguchi et al., AIDS Res. Ther. 3: 8, 2006). En algunas realizaciones, el inhibidor de TACE es TMI-005 y b Ms -561392. Se describen ejemplos adicionales de inhibidores de moléculas pequeñas, p. ej., en Hc et al., Science 310 (5750): 1022 1025, 2005.
En algunos ejemplos, el agente anti-TNFα es una molécula pequeña que inhibe la actividad de uno de AP-1, ASK1, IKK, JNK, MAPK, MEKK 1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, NIK, TRADD, RIP, NF-<k>B y TRADD en una célula (p. ej., en una célula obtenida de un sujeto, una célula de mamífero).
En algunos ejemplos, el agente anti-TNFα es una molécula pequeña que inhibe la actividad de uno de CD14, MyD88 (véase, p. ej., Olson et al., Scientific Reports 5: 14246, 2015), ras (p. ej., Baker et al., Nature 497: 577-578, 2013), raf (p. ej., vemurafenib (PLX4032, RG7204), tosilato de sorafenib, PLX-4720, dabrafenib (GSK2118436), GDC-0879, RAF265 (CHIR-265), AZ 628, NVP-BHG712, SB590885, ZM 336372, sorafenib, GW5074, TAK-632, CEP-32496, encorafenib (LGX818), CCT196969, LY3009120, RO5126766 (CH5126766), PLX7904 y MLN2480).
En algunos ejemplos, el inhibidor del TNFα agente anti-TNFα es una molécula pequeña que inhibe la actividad de uno de MK2(PF 3644022 y PHA 767491), JNK (p. ej., AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, péptido c-JUN, IQ 1S, JIP-1 (153 163), SP600125, SU 3327 y TCS JNK6o), c-jun (p. ej., AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, péptido c-JUN, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327 y TCS JNK6o), MEK3/6 (p. ej., Akinleye et al.,J. Hematol. Oncol.6:27, 2013), p38 (p. ej., AL 8697, AMG 548, BIRB 796, CMPD-1, DBM 1285 dihidrocloruro, EO 1428, JX 401, ML 3403, Org 48762-0, PH 797804, RWJ 67657, SB 202190, SB 203580, SB 239063, SB 706504, SCIO 469, SKF 86002, SX 011, TA 01, TA 02, TAK 715, VX 702 y VX 745), PKR (p. ej., 2-aminopurina o CAS 608512-97-6), TTP (p. ej., CAS 329907-28-0), MEK1/2 (p. ej., Facciorusso et al., Expert Review Gastroentrol. Hepatol. 9: 993-1003, 2015), ERK1/2 (p. ej., Mandal et al., Oncogene 35: 2547-2561, 2016), NIK (p. ej., Mortier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 20: 4515-4520, 2010), IKK (p. ej., Reilly et al., Nature Med. 19: 313-321, 2013), IkB (p. ej., Suzuki et al., Expert. Opin. Invest. Drugs 20: 395-405, 2011), NF-<k>B (p. ej., Gupta et al., Biochim. Biophys. Acta 1799(10-12): 775-787, 2010), rac (p. ej., Patente de los EE.UU. N.° 9.278.956), MEK4/7, IRAK (Chaudhary et al., J. Med. Chem. 58(1): 96-110, 2015), LBP (véase, p. ej., la Patente de los EE.UU. N.° 5.705.398) y TRAF6 (p. ej., 3 [(2,5-dimetilfenil)amino]-1-fenil-2-propen-1-ona).
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en la presente memoria, el ácido nucleico inhibidor puede tener de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos (p. ej., de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 18 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 16 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 14 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 12 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 18 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 16 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 14 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 18 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 16 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 18 nucleótidos, de aproximadamente 18 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 38 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 36 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 34 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 32 nucleótidos, de aproximadamente 32 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 32 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 32 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 32 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 35 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 35 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 35 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 40 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 40 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 42 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 42 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos o de aproximadamente 45 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos) de longitud. Un experto en la técnica apreciará que los ácidos nucleicos inhibidores pueden comprender al menos un ácido nucleico modificado en el extremo 5' o 3' del ADN o ARN.
En algunas realizaciones, el ácido nucleico inhibidor se puede formular en un liposoma, una micela (p. ej., una micela mixta), una nanoemulsión o una microemulsión, una nanopartícula sólida o una nanopartícula (p. ej., una nanopartícula que incluye uno o más polímeros sintéticos). En el documento US 2016/0090598 se describen características estructurales de ejemplo adicionales de ácidos nucleicos inhibidores y formulaciones de ácidos nucleicos inhibidores. En algunas realizaciones, el ácido nucleico inhibidor (p. ej., cualquiera de los ácidos nucleicos inhibidores descritos en la presente memoria) puede incluir una solución salina estéril (p. ej., solución salina tamponada con fosfato (PBS)). En algunas realizaciones, el ácido nucleico inhibidor (p. ej., cualquiera de los ácidos nucleicos inhibidores descritos en la presente memoria) puede incluir una molécula de administración específica de tejido (p. ej., un anticuerpo específico de tejido).
Preparación de compuestos y ensayos biológicos
Como puede apreciar el experto en la técnica, los métodos para sintetizar los compuestos de las fórmulas aquí serán evidentes para los expertos normales en la técnica. Se conocen en la técnica transformaciones de química sintética y metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos descritos en la presente memoria e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene y R9M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1995), y posteriores ediciones de los mismos.
Ejemplos Preparativos
Las siguientes abreviaturas tienen el significado indicado
ACN = acetonitrilo
AIBN = azodiisobutironitrilo
BTC = cloroformiato de triclorometilo
Bu = butilo
DAST = trifluoruro de dietilaminoazufre
DCM = diclorometano
DEA = dietilamina
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = sulfóxido de dimetilo
DIEA = N,N-diisopropiletilamina
DPPF = 1,1'-Ferrocenodiil-bis(difenilfosfina)
Dba = 1,1'-Ferrocenodiil-bis(difenilfosfina)
EtOH = etanol
HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento
IPA = isopropanol
LC-MS = cromatografía de líquidos - espectrometría de masas
M = mol/l
Me = metilo
MeOH = metanol
RMN = resonancia magnética nuclear
Pd(dppf)Cl<2>= dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
Ph = fenilo
PPhaCh = diclorotrifenilfosforano
TA = temperatura ambiente
tR = Tiempo de retención
Rf = Factor de retardo
TEDA = Trietilendiamina
TBS = terc-butildimetilsililo
TBSCl = cloruro de terc-butildimetilsililo
TEA = trietilamina
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TMEDA = N,N,N',N'-tetrametil-etano-1,2-diamina
TLC = cromatografía de capa fina
UV = ultravioleta
Generalidades
El progreso de las reacciones se monitorizó por TLC o LC-MS. La identidad de los productos se confirmó por LC-MS. La LC-MS se registró usando uno de los siguientes métodos:
Método A: columna Shim-pack XR-ODS, C18, 3x50 mm, 2,5 μm, inyección 1,0 μl, caudal 1,5 ml/min, intervalo de barrido 90-900 uma, intervalo de Uv 190-400 nm, gradiente del 5-100% (1,1 min), 100% (0,6 min) con ACN (0,05% TFA) y agua (0,05% TFA), tiempo de ejecución total de 2 minutos.
Método B: columna Kinetex EVO, C18, 3x50 mm, 2,2 μm, inyección 1,0 μl, caudal 1,5 ml/min, intervalo de barrido 90 900 uma, intervalo de UV 190-400 nm, gradiente de 10-95% (1,1 min), 95% (0,6 min) con ACN y agua (0,5% NH4HCO3), tiempo de ejecución total de 2 minutos.
Método C: columna Shim-pack XR-ODS, C18, 3x50 mm, 2,5 μm, inyección 1,0 μl, caudal 1,5 ml/min, intervalo de barrido 90-900 uma, intervalo de UV 190-400 nm, gradiente del 5-100% (2,1 min), 100% (0,6 min) con ACN (0,05% TFA) y agua (0,05% TFA), tiempo de ejecución total de 3 minutos.
Método D: columna Kinetex EVO, C18, 3x50 mm, 2,2 μm, inyección 1,0 μl, caudal 1,5 ml/min, intervalo de barrido 90 900 uma, intervalo de UV 190-400 nm, gradiente de 10-95% (1,1 min), 95% (0,6 min) con ACN y agua (0,5% NH4HCO3), tiempo de ejecución total de 3 minutos.
Método F: Phenomenex, CH0-7644, Onyx Monolithic C18, 50 * 4,6 mm, inyección 10,0 μl, caudal 1,5 ml/min, intervalo de barrido de 100-1500 uma, detección UV 220 y 254 nm, 5% con ACN (0,1% TFA) al 100% de agua (0,1% TFA) durante 9,5 min, con una permanencia al 100% (ACN, 0,1% TFA) durante 1 min, después equilibrio al 5% (ACN, 0,1% TFA) durante 1,5 min.
Las dianas finales se purificaron mediante Prep-HPLC. La Prep-HPLC se llevó a cabo usando el siguiente método. Método E: HPL-Prep: Columna, XBridge Shield RP18 OBD (19x250 mm, 10 μm); fase móvil, Agua (10mmol/l NH4HCO3) y ACN, detección UV 254/210 nm.
Método G: HPL-Prep: columna Higgins Analytical Proto 200, C18, 250 * 20 mm, 10 μm; fase móvil, agua (0,1% TFA) y ACN (0,1% TFA), detección UV 254/210 nm.
La RMN se registró en BRUKER NMR 300.03 MHz, DUL-C-H, ULTRASHIELDTM300, AVANCE II 300 B-ACSTM120 or BRUKER NMR 400.13 MHz, BBFO, ULTRASHIELDTM400, AVANCE III 400, B-ACSTM120
Esquema para la preparación de Intermedios Clave:
Esquema 1:
1-Immo-1,2-dihidro-3H-1A4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido
Etapa 1: 2-(N-(terc-butildimetilsilil)sulfamoil)benzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó 2-sulfamoilbenzoato de metilo (1,50 g, 6,7 mmol) en DCM (20 ml). A la disolución agitada se añadió TEA (2,12 g, 21,0 mmol) y TBSCl (1,58 g, 10,0 mmol) en porciones a 0°C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante adición de 20 ml de agua, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 2,0 g (85%) del compuesto del título como un sólido amarillo. MS-ESI: 330,1 (M+1).
Etapa 2: 2-(N'-(terc-butildimetilsilil)sulfamidimidoil)benzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó PPhaCh recién preparado (25 ml, 0,5 M en CHÓ<3>, 12,5 mmol, 2,5 equiv.) en CHCb (50 ml). A esto le siguió la adición de DIEA (3,24 g, 25,0 mmol) gota a gota a 0°C con agitación durante 10 min. La disolución resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, y el sistema de reacción se enfrió a 0°C. A la mezcla se le añadió 2-(N-(tercbutildimetilsilil)sulfamoil)benzoato de metilo (1,65 g, 5,0 mmol) en CHCl3 (10 ml) gota a gota a 0°C con agitación. Se burbujeó NH<3>(g) a 0°C durante 30 min. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (40%) para dar 400 mg (24%) del compuesto del título como un sólido. MS-ESI: 329,1 (M+1).
Etapa 3: 1-((Terc-but¡ld¡met¡ls¡lM)¡mmo)-1,2-d¡h¡dro-3H-1A4-benzo[d]¡sot¡azol-3-ona 1-óxido
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó 2-(N'-(terc-butildimetilsilil)sulfamidimidoil)benzoato de metilo (400 mg, 1,22 mmol) en MeOH (10 ml). A esto se añadió MeONa (197 mg, 3,65 mmol) en porciones a 0°C. La disolución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y la concentración a vacío produjeron 300 mg (83%) del compuesto del título como un sólido. MS-ESI: 297,2 (M+1).
Etapa 4: 1-Im¡no-1,2-d¡h¡dro-3H-1A4-benzo[d]¡sot¡azol-3-ona 1-óx¡do
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 1 -((terc-butildimetilsilil)imino)-1,2-dihidro-3H-1 A4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido (300 mg, 1,01 mmol), HCOOH (233 mg, 5,06 mmol). La disolución resultante se agitó durante 3 ha temperatura ambiente en un baño de hielo. La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y la concentración a vacío produjeron 100 mg (65%) del compuesto del título como un sólido. MS-ESI: 183,0 (M+1).
6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-¡m¡no-2,3-d¡h¡dro-1-A-6,2-benzot¡azol-1,3-d¡ona
Etapas 1 y 2: ácido 2,5-bis(metoxicarbonil)benceno-1-sulfónico
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 2-aminobenceno-1,4-dicarboxilato de 1,4-dimetilo (10,00 g, 47,80 mmol, 1,00 equiv.) en HCl (6 M) (15 ml), y después NaNO2(3,96 g, 57,4 mmol, 1,20 equiv.) en agua (30 ml) gota a gota a -10°C. La disolución resultante se agitó durante 0,5 h a -10°C, después se añadió gota a gota SO2en CH<3>COOH (20 ml, 10% p/p), después se añadió CuCb^2H2O (9,78 g, 57,4 mmol, 1,20 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 0,5 h a -10°C. La disolución resultante se inactivó con agua (20 ml). La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo, después la capa orgánica se combinó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1/7 DCM/hexanos) para dar 7,0 g (53,4%) de ácido 2,5-bis(metoxicarbonil)benceno-1-sulfónico como un sólido amarillo. MS-ESI: 275,0 (M+1). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-J6) 514,44 (s a, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Etapa 3: 2-Sulfamoilbenceno-1,4-dicarboxilato de 1,4-dimetilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó ácido 2,5-bis(metoxicarbonil)benceno-1-sulfónico (7,00 g, 25,55 mmol, 1 equiv.) en SOCb (15 ml). La disolución resultante se agitó durante 1 hora a 80°C. La mezcla resultante se concentró, y el residuo se disolvió en DCM (20 ml). A lo anterior, se burbujeó NH<3>(g) durante 10 min a 0°C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1/2 acetato de etilo/éter de petróleo) para dar 5,0 g (71,7%) de 2-sulfamoilbenceno-1,4-dicarboxilato de 1,4-dimetilo como un sólido amarillo. MS-ESI: 274,0 (<m>+1).
Etapa 4: 2-[(terc-butildimetilsilil)sulfamoil]benceno-1,4-dicarboxilato de 1,4-dimetilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una disolución de 2-sulfamoilbenceno-1,4-dicarboxilato de 1,4-dimetilo (5,00 g, 18,31 mmol, 1 equiv.), TBSCl (4,15 g, 27,47 mmol, 1,5 equiv.) y TEA (5,55 g, 54,95 mmol, 3,00 equiv.) en DCM (35 ml). La disolución resultante se agitó durante 8 h a 25°C. La mezcla resultante se concentró para dar 5,05 g de 2-/(ferc-butildimetilsilil)sulfamoil]benceno-1,4-dicarboxilato de 1,4-dimetilo como un sólido blanquecino que se usó sin más purificación. MS-ESI: 388,1 (M+1).
Etapas 5 y 6: 2-[(terc-butildimetilsilil)-S-aminosulfonimidoil]benceno-1,4-dicarboxilato de 1,4-dimetilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-[(terc-butildimetilsilil)sulfamoil]benceno-1,4-dicarboxilato de 1,4-dimetilo (5,05 g, 13,01 mmol, 1 equiv.) y DIEA (15,11 g, 117,14 mmol, 9 equiv.) en cHcb (30 ml), después se añadió gota a gota a 0°C una disolución de PPh^Cb (78 ml, 39,05 mmol, 0,5 M en CHCb) en CHCb (30 ml). La disolución resultante se agitó durante 2 ha 0°C en atmósfera de N<2>. A lo anterior, se burbujeó NH<3>(g) durante 10 min a 0°C. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1/2 acetato de etilo/éter de petróleo) para dar 2,0 g (39,7%) de 2-/(ferc-butildimetilsilil)-S-aminosulfonimidoil]benceno-1,4-dicarboxilato de 1,4-dimetilo como un sólido amarillo. MS-ESI: 387,1 (M+1).
Etapa 7: 1-[(ferc-butMdimetilsiNl)immo]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-6-carboxNato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 2-[(terc-butildimetilsilil)-S-aminosulfonimidoil]benceno-1,4-dicarboxilato de 1,4-dimetilo (1,9 g, 4,9 mmol, 1 equiv.) y THF (20ml). Se añadió NaH (0,98 g, 60%, 24,6 mmol, 5 equiv.) a la mezcla a 0°C en porciones durante 30 min. La disolución resultante se agitó durante 2 horas a 25°C. Después, la reacción se inactivó mediante adición de 10 ml de MeOH. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 1,47 g de 1-[(ferc-butildimetilsilil)imino]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1-6,2-benzotiazol-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo que se usó sin mayor purificación. MS-ESI: 355,2 (M+1).
Etapa 8: 1-immo-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-6-carboxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 1-[(ferc-butildimetilsilil)imino]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-6-carboxilato de metilo (1,45 g, 4,1 mmol, 1 equiv.) en THF (20 ml). A la disolución se añadió disolución de HF-piridina (0,1 ml). La disolución resultante se agitó durante 4 h a 25°C. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 0,92 g de 1-imino-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-6-carboxilato de metilo en forma de un sólido amarillo. MS-ESI: 241,0 (M+1).
Etapa 9: 6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-imino-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1,3-diona
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1-imino-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-6-carboxilato de metilo (900 mg, 3,75 mmol, 1 equiv.) en THF (15 ml). A la disolución se añadió bromuro de metilmagnesio (6,3 ml, 18,8 mmol, 5,0 equiv, 3M en Et<2>O) a 0°C. La disolución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La reacción se inactivó entonces mediante adición de NH4Cl (ac.). La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El bruto se purificó por fase inversa con HP-flash con las siguientes condiciones: A: Agua (10 mM NH<4>HCO<3>), Fase Móvil B: ACN; Caudal: 100 ml/min; Gradiente: 2% B a 50% B en 30 min. Esto dio como resultado 250 mg (28%) de 6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-imino-2,3-dihidro-1-A-2-benzotiazol-1,3-diona como un sólido amarillo. MS-ESI: 241,1 (M+1). 1H RMN (300 MHz, Metanol-^) 58,41 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,09-7,01 (m, 1H), 3,31 (s, 6H).
Esquema 3:
6-cloro-1-imino-1,2-dihidro-3H-1A4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido
Etapa 1: 4-cloro-2-sulfamoilbenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó 4-cloro-2-(clorosulfonil)benzoato de metilo (2,7 g, 10,03 mmol, 1 equiv.), TEA (3,05 g, 30,10 mmol, 3 equiv.) en DCM (30 ml). A lo anterior se introdujo NH<3>(g) a 25°C. La disolución resultante se agitó durante 15 min adicionales a 25°C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo 1/1) para dar 1,1 g (43,9%) de 4-cloro-2-sulfamoilbenzoato de metilo en forma de un sólido amarillo. MS-ESI: 250,0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,99 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,53 (s, 2H), 3,84 (s, 3H)
Etapa 2: 2-[(terc-butildimetilsilil)sulfamoil]-4-clorobenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó 4-cloro-2-sulfamoilbenzoato de metilo (900 mg, 3,6 mmol, 1 equiv.) en DCM (20 ml). A la disolución se añadieron TEA (2189 mg, 21,63 mmol, 6,00 equiv.) y TBSCl (1090 mg, 7,21 mmol, 2 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 3 h a 25°C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo 1/10) para dar 1,1 g de 2-[(ferc-butildimetilsilil)sulfamoil]-4-clorobenzoato de metilo en forma de un sólido amarillo. MS-ESI: 364,1 (M+1). Etapas 3 y 4: 2-[(terc-butildimetilsilil)-S-aminosulfonimidoil]-4-clorobenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-[(ferc-butildimetilsilil)sulfamoil]-4-clorobenzoato de metilo (940 mg, 2,6 mmol, 1 equiv.) y DIEA (2,0 g, 15,5 mmol, 6 equiv.) en CH<3>Q<3>(15 ml). Entonces se añadió gota a gota a 0°C una disolución de PPtbCh (15 ml, 0,5 M en CHCb, 7,5 mmol, 3 equiv.) en CH3Cl3 (15 ml). La disolución resultante se agitó durante 1 h a 0°C. A lo anterior, se burbujeó NH<3>(g) durante 10 min a 0°C. La disolución resultante se agitó durante 2 h adicionales a 0°C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1/5 de acetato de etilo/éter de petróleo) para dar 200 mg (21,3%) de 2-[(ferc-butildimetilsilil)-S-aminosulfonimidoil]-4-clorobenzoato de metilo como un sólido amarillo. MS-ESI: 363,0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,00 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 6,68 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 0,85 (s, 9H).
Etapa 5: 6-cloro-1-imino-1,2-dihidro-3H-1 A-4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó 2-[(ferc-butildimetilsilil)-S-aminosulfonimidoil]-4-clorobenzoato de metilo (200 mg, 0,6 mmol, 1 equiv.) en DCM (10 ml). A la disolución se añadió NaH (66,1 mg, 60%, 1,65 mmol, 3 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 3 horas a 25°C. Después, la reacción se inactivó mediante adición de 5 ml de CHsOH. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (20/1 DCM/metanol) para dar 112 mg (61,4%) de 6-cloro-1-imino-1,2-dihidro-3H-1I4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido como un sólido amarillo. M<s>-ESI: 217,1 (M+1).
Esquema 4:
5-((dimetilammo)metil)-1-immo-1,2-dihidro-3H-1A4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido
Etapa 1: N-(ferc-butil)-4-metilbencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (10 g, 50 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (200 ml). A la disolución se añadió 2-metilpropan-2-amina (5,48 g, 75 mmol, 1,5 equiv.) y TEA (10,1 g, 100 mmol, 2,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de agua. La disolución resultante se diluyó con 200 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo 1/10) para dar 10,66 g (94%) de N-(ferc-butil)-4-metilbencenosulfonamida como un sólido blanco. MS-ESI: 228,1 (M+1). 1H RMN: (400 MHz, Cloroformo-d) 5: 7,83-7,75 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 2H), 4,46 (s, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,25 (s, 9H).
Etapa 2: N-(ferc-butM)-2-yodo-4-metilbencenosulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de N-(ferc-butil)-4-metilbencenosulfonamida (20 g, 88,1 mmol, 1,0 equiv.) y TMEDA (22,48 g, 193,8 mmol, 2,2 equiv.) en THF (200 ml). A la disolución se añadió gota a gota n-BuLi (77 ml, 193,8 mmol, 2,2 equiv, 2,5 M en hexano) a -78°C. La disolución resultante se agitó a -78°C durante 1 h. Después se añadió gota a gota I<2>(33,6 g, 132,2 mmol, 1,5 equiv.) en THF (50 ml) a -78°C. La disolución resultante se agitó durante 3 h a -78°C. Después, la reacción se inactivó mediante adición de 20 ml de agua. La disolución resultante se diluyó con 200 ml de EtOAc. La mezcla resultante se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo<1>/<1 0>) para dar 28,5 g (92%) de N-(terc-butil)-2-yodo-4-metilbencenosulfonamida como un sólido blanco. MS-ESI: 354,0 (M+1). 1H RMN: (300 MHz, Cloroformo-d) 5: 8,10 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,33-7,25 (m, 1H), 5,16 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,24 (s, 9H). Etapa 3: 2-(N-(ferc-but¡l)sulfamo¡l)-5-met¡lbenzoato de metilo
En un reactor de alta presión de 250 ml se colocó una disolución de N (terc-butil)-2-yodo-4-metilbencenosulfonamida (5 g, 19,8 mmol, 1,0 equiv.) y Pd(PPh<3)4>(4 g, 40 mmol, 2,0 equiv.) en MeOH (100 ml). El reactor se cargó con CO(g) (10 atm), y se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1/5 de acetato de etilo/éter de petróleo) para dar 2,58 g (46%) de2-(N-(terc-butil) sulfamoil)-5-benzoato de metilo como un sólido amarillo. MS-ESI:<286 , 1>(M+1). 1H RMN: (300 MHz, Cloroformo-d) 5: 8,01 (d, 1H), 7,64-7,57 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 5,99 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,26 (s, 9H).
Etapa 4: 5-(bromomet¡l)-2-(N-(ferc-but¡l)sulfamo¡l)benzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 2-(N-(terc-butil)sulfamoil)-5-metilbenzoato (2 g, 7,0 mmol, 1,0 equiv.), AIBN (115 mg, 0,7 mmol, 0,1 equiv.) y NBS (1,37 g, 7,7 mmol, 1,1 equiv.) en MeCN (50 ml). La disolución resultante se agitó a 80°C durante 2 h. A continuación, la mezcla se concentró para dar el 5-(bromometil)-2-(N-(terc-butil)sulfamoil)benzoato de metilo como un aceite amarillo, que se usó en el etapa siguiente sin más purificación. MS-ESI: 364,0 (M+1).
Etapa 5: 2-(N-(ferc-but¡l)sulfamo¡l)-5-((d¡met¡lammo)met¡l)benzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 5-(bromometil)-2-(N-(terc-butil)sulfamoil)benzoato de metilo (17,54 mmol, 1,0 equiv.) en THF (50 ml). A la disolución se añadió disolución de dimetilamina (18 ml, 35 mmol, 2,0 equiv, 2 M en THF) gota a gota a 0°C. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 100 ml de agua. La disolución resultante se diluyó con 200 ml de EtOAc. La mezcla resultante se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1/3 de acetato de etilo/éter de petróleo) para dar 5,2 g (90%) de metil 2-(N-(terc-butil) sulfamoil)-5-((dimetilamino)metil)benzoato como un aceite amarillo. MS-ESI: 329,1 (M+1).
Etapa 6: 5-((dimet¡lam¡no)met¡l)-2-sulfamoilbenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 2-(N-(terc-butil)sulfamoil)-5-((dimetilamino)metil)benzoato de metilo (1 g, 3,05 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20 ml) a 0°C. Se añadió TFA (1 ml), y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH/DCM 1/20) para dar 700 mg (84%) de 5-((dimetilamino)metil)-2-sulfamoilbenzoato de metilo como un aceite amarillo. MS-ESI: 273,1 (M+1).
Etapa 7: 2-(N-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)sulfamo¡lo)-5-((d¡met¡lammo)met¡l)benzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 5-((dimetilamino)metil)-2-sulfamoilbenzoato de metilo (1 g, 3,68 mmol, 1,0 equiv.) y Et<3>N (740 mg, 7,36 mmol, 2,0 equiv.) en DCM (20 ml). A la disolución se añadió TBSCl (834 mg, 5,52 mmol, 2,0 equiv.). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, la reacción se inactivó mediante adición de 10 ml de agua. La disolución resultante se diluyó con 50 ml de EtOAc. La mezcla resultante se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a vacío. Esto dio como resultado2-(N-(terc-butildimetilsilil)sulfamoil)-5-((dimetilamino)metil)benzoato de metilo como un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación. MS-E<s>I: 387,2 (M+<1>).
Etapa 8: 2-(N-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-S-clorosulfomm¡do¡l)-5-((d¡met¡lammo)met¡l) benzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de PPhbCh (7,36 mmol) en DCM (20 ml), y después se añadió DIEA (950 mg, 7,36 mmol, 2,0 equiv.), seguido de 2-(N-(terc-butildimetilsilil)sulfamoil)-5-((dimetilamino)metil)benzoato de metilo (3,68 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Esto dio como resultado 2-(N-(terc-butildimetilsilil)-S-clorosulfonimidoil)-5-((dimetilamino)metil)benzoato de metilo que se usó en el etapa siguiente sin purificación.
Etapa 9: 2-(N'-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)sulfam¡d¡m¡do¡l)-5-((d¡met¡lam¡no)met¡l)benzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 2-(N-(terc-butildimetilsilil)-S-clorosulfonimidoil)-5-((dimetilamino) metil)benzoato de metilo (3,68 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (50 ml). Se burbujeó NH3(g) durante 30 min. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La disolución resultante se diluyó con 50 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 1 x 100 ml de agua y 1 x 100 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 460 mg de 2-(N'-(terc-butildimetilsilil)sulfamidimidoil)-5-((dimetilamino)metil)benzoato de metilo como un aceite amarillo. MS-ESI: 386,2 (M+1).
Etapa 10: 1-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)¡mmo)-5-((d¡met¡lammo)met¡l)-1,2-d¡h¡dro-3H-1A4-benzo[d]¡sot¡azol-3-ona 1-óxido
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno, se colocó una disolución de 2-(N'-(terc-butildimetilsilil)sulfamidimidoil)-5-((dimetilamino)metil)benzoato de metilo (460 mg, 1.19 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (20 ml). A la disolución se añadió NaOMe (129 mg, 2,38 mmol, 2,0 equiv.). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1/5 MeOH/DCM) para dar 320 mg (76%) de 1-((tercbutildimetilsilil)imino)-5-((dimetilamino)metil)-1,2-dihidro-3H-1M-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido como un aceite amarillo. MS-ESI: 354,2 (M+1).
Etapa 11: 5-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-1-¡m¡no-1,2-d¡h¡dro-3H-1A4-benzo[d]¡sot¡azol-3-ona 1-óx¡do
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 1-((terc-butildimetilsilil)imino)-5-((dimetilamino)metil)-1,2-dihidro-3H-1A4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido (320 mg, 0,9 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (20 ml). A la disolución se añadió HCl en MeOH (2 M, 5 ml, 10 mmol, 11,1 equiv.). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, la reacción se filtró, y la torta del filtro se lavó con MeOH. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 120 mg (39%) de 5-((dimetilamino)metil)-1-imino-1,2-dihidro-3H-1I4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido como un aceite amarillo. MS-ESI: 340,1 (M+1).
Esquema 5:
ác¡do 2-(4-(d¡fluoromet¡l)-2,6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
Etapa 1: 4-Amino-3,5-diisopropilbenzoato de metilo
En un autoclave de 1 l, se colocó una disolución de 4-bromo-2,6-diisopropilbencenamina (10 g, 39,0 mmol, 1 equiv.) en MeOH (300 ml). A la disolución se añadieron Pd(OAc)<2>(1,75 g, 7,8 mmol, 0,2 equiv.), dppf (4,3 g, 7,8 mmol, 0,2 equiv.) y TEA (20 g, 197,6 mmol, 5,1 equiv.). Después de sellar el autoclave, el gas se intercambió con CO 3 veces. La reacción se agitó a 120°C durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción, la reacción se concentró y se diluyó con agua (300 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1/5, acetato de etilo/éter de petróleo) para dar 5,6 g (62%) del compuesto del título como un aceite marrón. MS-ESI: 236,2 (M+1).
Etapa 2: 4-bromo-3,5-bis(propan-2-il)benzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una disolución de 4-amino-3,5-bis(propan-2-il)benzoato de metilo (5 g, 21,2 mmol, 1,0 equiv.) en ACN (80 ml). A la disolución se añadió nitrito de terc-butilo (4,39 g, 42,6 mmol, 2,0 equiv.), y después, CuBr (6,08 g, 42,4 mmol, 2,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 3 h a 60°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1/10, acetato de etilo/éter de petróleo) para dar 3,37 g (53%) de 4-bromo-3,5-bis(propan-2-il)benzoato de metilo como un sólido naranja.
Etapa 3: 4-Amino-3,5-diisopropilbenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una disolución de 4-bromo-3,5-bis(propan-2-il)benzoato de metilo (3,38 g, 11,28 mmol, 1,0 equiv.) en THF (80 ml). A la disolución se añadió Pd2(dba)3CHCl3 (586,0 mg, 2,22 mmol, 0,2 equiv.), XPhos (540,0 mg, 2,23 mmol, 0,2 equiv) y 2-(zincio-A2-bromanil)acetato de terc-butilo (5,85 g, 22,5 mmol, 2,0 equiv.) bajo nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante 3 h a 65°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1/10, acetato de etilo/éter de petróleo) para dar 2,1 g (56%) de 4-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-3,5-bis(propan-2-il)benzoato de metilo como aceite amarillo.
Etapa 4: 2-(4-(Hidroximetil)-2,6-diisopropilfenil)acetato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una disolución de 4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-3,5-diisopropilbenzoato de metilo (2 g, 6,0 mmol, 1,0 equiv.) en THF (25 ml). Se añadió LiBH4 (264 mg, 12,0 mmol, 2,0 equiv.) a la mezcla, a 0°C en porciones durante 10 min. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. La reacción se inactivó con hielo-agua (20 ml). La disolución se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1/5-1/2, acetato de etilo/éter de petróleo) para dar 1,1 g (60%) de 2-(4-(hidroximetil)-2,6-diisopropilfenil)acetato de ferc-butilo como un sólido blanco. MS-ESI: 307,2 (M+1).
Etapa 5: 2-(4-Formil-2,6-diisopropilfenil)acetato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una disolución de 2-(4-(hidroximetil)-2,6-diisopropilfenil)acetato de ferc-butilo (1,1 g, 3,6 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (20 ml). Se añadió peryodinano de Dess-Martin (2,29 g, 5,4 mmol, 1,5 equiv.) a la mezcla, a 0°C en porciones durante 10 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se inactivó con hielo-agua (20 ml). La disolución se extrajo con DCM, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1/20-1/10, acetato de etilo/éter de petróleo) para dar 0,98 g (90%) de 2-(4-formil-2,6-diisopropilfenilo)acetato de ferc-butilo como un sólido amarillo. MS-ESI: 305,2 (M+1).
Etapa 6: 2-(4-(Difluorometil)-2,6-diisopropilfenil)acetato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una disolución de 2-(4-formil-2,6-diisopropilfenil)acetato de tercbutilo (912 mg, 3,0 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (15 ml). Se añadió DAST (2,41 g, 15 mmol, 5,0 equiv.) a la mezcla a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con agua (10 ml), y la disolución se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1/20-1/15, acetato de etilo/éter de petróleo) para dar 586 mg (60%) de 2-[4-(difluorometil)-2,6-bis(propan-2-il)fenil]acetato de terc-butilo como un sólido amarillo. MS-ESI: 327,2 (M+1).
Etapa 7: ácido 2-(4-(difluorometil)-2,6-diisopropilfenil)acético
En un matraz de fondo redondo de 15 ml, se colocó una disolución de 2-[4-(difluorometil)-2,6-bis(propan-2-il)fenil]acetato de ferc-butilo (586 mg, 1,79 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (2 ml) y ácido trifluoroacético (0,4 ml). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 480 mg de ácido 2-[4-(difluorometil)-2,6-bis(propan-2-il)fenil]acético como un sólido amarillo que se usó sin más purificación. MS-ESI: 269,1 (M-1).
6-bromo-1-imino-1,2-dihidro-3H-1l4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido
Etapa 1: 4-bromo-2-(clorosulfonil)benzoato de metilo
Disolución A: Un matraz de 4 bocas de 1 l se cargó con una disolución de CuCl (12,7 g, 131 mmol, 3,0 equiv.) en ACN (200 ml). Se burbujeó SO2(g) en la disolución durante 3 horas a 0°C para dar una disolución saturada (se observaron burbujas en el burbujeador de gases de escape, asumiendo que estaba saturado).
Disolución B: Un matraz de 4 bocas de 250 ml se cargó con una disolución de 2-amino-4-bromobenzoato de metilo (10 g, 34,6 mmol, 1,0 equiv.) en ACN (100 ml), y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota HBF<4>(40% en agua, 14,4 g, 65,5 mmol, 1,5 equiv.), manteniendo la temperatura interna a 0°C. La disolución resultante se agitó durante 15 min a 0°C, y después se añadió gota a gota t-BuONO (6,7 g, 65,5 mmol, 1,5 equiv.) a 0°C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a 0°C.
La Disolución B se introdujo en la Disolución A a 0°C a través de una cánula bajo N<2>. La disolución resultante se mantuvo en agitación durante 3 h más a temperatura ambiente (25°C). La reacción se detuvo vertiéndola en agua/hielo a 0°C. La mezcla resultante se extrajo con metil terc-butil éter (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 300 ml), se secaron con MgSO4anhidro, y se concentraron a presión reducida a temperatura ambiente para producir 4-bromo-2-(clorosulfonil)benzoato de metilo como un sólido amarillo claro (12,5 g).
Etapa 2: 4-bromo-2-sulfamoilbenzoato de metilo
A un matraz de 4 bocas de 2 l colocado con una disolución de 4-bromo-2-(clorosulfonil)benzoato de metilo (12 g, 38,6 mmol, 1,0 equiv.) en THF (120 ml) se añadió NH<3>(1 M en THF) (115 ml, 115 mmol, 3,0 equiv.) gota a gota a 0°C. La disolución resultante se mantuvo en agitación durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 500 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se recristalizó en éter de petróleo/acetato de etilo (10:1, 70 ml) para proporcionar 4-bromo-2-sulfamoilbenzoato de metilo como un sólido amarillo claro (10,6 g). MS-ESI: 294,1 (M+1).
Etapa 3: 4-bromo-2-(N-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)sulfamo¡l)benzoato de metilo
En un matraz de 1 l se colocó una disolución de 4-bromo-2-sulfamoilbenzoato de metilo (40,9 g, 139 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (410 ml). Después, se añadió DIEA (147, 9 ml, 836 mmol, 6,0 equiv.). La disolución resultante se enfrió a 0°C, y se añadió TBSCl (42,2 g, 280,0 mmol, 2,0 equiv.) a la disolución en varias porciones a 0°C. La disolución resultante se mantuvo en agitación durante 1 h a temperatura ambiente, y después se usó directamente para la siguiente etapa. MS-ESI: 408,2 (M+1).
Etapa 4: 4-bromo-2-(N-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-S-clorosulfomm¡do¡l)benzoato de metilo
La disolución anterior de 4-bromo-2-(N-(terc-butildimetilsilil)sulfamoil)benzoato de metilo en DCM de la etapa 3 se enfrió a 0°C. Se añadió PPhsCh (834,4 ml, 25 ml, 0,5 M en CHCb, 417,2 mmol, 3,0 equiv.) a la disolución en varias porciones a 0°C. La disolución resultante se mantuvo en agitación durante 1 h más a 0°C. La reacción se monitorizó inactivando alícuotas con disolución de THF/NH<3>(0,5 M), hasta que no se observó 4-bromo-2-(N-(tercbutildimetilsilil)sulfamoil)benzoato de metilo en la traza de LCMS. Después, la disolución se usó para la siguiente etapa directamente.
Etapa 5: 4-bromo-2-(N'-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)sulfam¡m¡do¡l)benzoato de met¡lo
En un matraz de 4 bocas de 5 l se cargó NH<3>(1,1 M en THF) (2 l, 2,2 mol, 15,8 equiv.), y la disolución se enfrió a 0°C. La disolución de reacción de la etapa 4 (4-bromo-2-(N-(terc-butildimetilsilil)-S-clorosulfonimidoil)benzoato de metilo en DCM) se introdujo a esta disolución a través de una cánula a 0°C. La disolución resultante se mantuvo en agitación durante 1 h a temperatura ambiente, hasta que no se observara 4-bromo-2-(N (terc-butildimetilsilil)-S-clorosulfonimidoil)benzoato de metilo en LC o LCMS.
Etapa 6: 6-bromo-1-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)¡m¡no)-1,2-d¡h¡dro-3H-114-benzo[d]¡sot¡azol-3-ona 1-óx¡do
Se añadió t-BuONa (40,0 g, 417 mmol, 3,0 equiv.) a la disolución anterior (4-bromo-2-(N'-(tercbutildimetilsilil)sulfamimidoil)benzoato de metilo en DCM) de la etapa 5 a temperatura ambiente. La mezcla resultante se mantuvo en agitación durante una noche adicional a temperatura ambiente.
Etapa 7: 6-bromo-1-¡m¡no-1,2-d¡h¡dro-3H-114-benzo[d]¡sot¡azol-3-ona 1-óx¡do
La mezcla de reacción de 6-bromo-1-((terc-butildimetilsilil)imino)-1,2-dihidro-3H-1l4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido de la etapa 6 se acidificó a pH 2 con HCl (1M) a 0°C, y se mantuvo en agitación durante 1h. La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 l). Las capas orgánicas combinadas se ajustaron a pH 8 con NaOH (ac, 2 N), y se extrajeron con 2 * 5 l de agua. Las fases acuosas se combinaron, se enfriaron a 0°C, y después se ajustaron a pH 2 con HCl conc. Las fases acuosas se extrajeron con acetato de etilo (3 x 5 l), y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 6-bromo-1-imino-1,2-dihidro-3H-1l4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido como un sólido blanco (28,9 g). MS-ESI: 261,0/263,0 (M+1). 1H RMN: (300 MHz, DMSO-de,): 58,25 (s, 2H), 8,17 (d, 1H), 8,04-8,07 (m, 1H), 7,78 (d, 1H).
6-((dimetilamino)metil)-1-imino-1,2-dihidro-3H-1l4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido
Etapa 1: 2-(N-ferc-butMsulfamoN)-4-met¡lbenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se colocaron 100 ml de CH<3>COOH. Se burbujeó SO2en la disolución durante ~3 horas a 0°C para dar una disolución saturada (se observaron burbujas en el burbujeador de gases de escape, asumiendo que estaba saturado).
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 2-amino-4-metilbenzoato de metilo (2,00 g, 12,1 mmol, 1,0 equiv.) en ACN (200 ml), y la disolución se enfrió a 0°C. HBF<4>(1,61 g, 18,2 mmol, 1,5 equiv.) y nitrito de ferc-butilo (1,87 g, 18,2 mmol, 1,5 equiv.). Después de agitar durante 0,5 h a 0°C, se añadió gota a gota la disolución de SO2/CH<3>COOH anterior (20 ml, saturada), seguido de la adición de CuCh^2H2O (24,00 g, 242,1 mmol, 20,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 3 h más a temperatura ambiente, y después se inactivó mediante adición de agua con hielo a 0°C. La disolución se extrajo con metil ferc-butil éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Mg2SO4 anhidro, y se concentraron a vacío para proporcionar 2-(clorosulfonil)-4-metilbenzoato de metilo bruto como un sólido amarillo claro. El sólido se disolvió en DCM (5 ml), y la disolución se añadió a una disolución de f-BuNH (3,50 g, 47,9 mmol, 4,0 equiv.) en DCM (20 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1:2) para dar 1,54 g de 2-(N-ferc-butilsulfamoil)-4-metilbenzoato de metilo como un sólido amarillo. MS-ESI: 286,1 (M+1). 1H RMN: (400 MHz, CDCb) 5: 7,83-7,75 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 2H), 4,46 (s, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,25 (s, 9H).
Etapa 2: 5-(bromomet¡l)-2-(N-(ferc-butM)sulfamoN)benzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 2-(N-(ferc-butil)sulfamoil)-5-metilbenzoato (1,50 g, 5,3 mmol, 1,0 equiv.), AIBN (115 mg, 0,7 mmol, 0,1 equiv.) y NBS (1,40 g, 7,7 mmol, 1,1 equiv.) en MeCN (50 ml). La disolución resultante se agitó a 80°C durante 2 h. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1:5) para dar 5-(bromometil)-2-(N-(ferc-butil) sulfamoil)benzoato de metilo como un aceite amarillo, que se usó directamente sin más purificación.
Etapa 3: 2-(N-ferc-but¡lsulfamo¡l)-4-((d¡met¡lammo) metil)benzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 5-(bromometil)-2-(N-(ferc-butil)sulfamoil)benzoato de metilo (1,00 g, 2,7 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (50,0 ml). A la disolución se añadió dimetilamina (2,43 g, 54,0 mmol, 20,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1:1) para dar 600 mg de 2-(N-ferc-butilsulfamoil)-4-((dimetilamino)metil)benzoato de metilo como aceite amarillo. MS-ESI: 329,1 (M+1).
Etapa 4: 4-[(dimetilam¡no)met¡l]-2-sulfamo¡lbenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una disolución de 2-(N-terc-butilsulfamoil)-4-((dimetilamino) metil)benzoato de metilo (600 mg, 6,3 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (20,0 ml) y TFA (20,0 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM/metanol 10:1) para dar 450 mg de 4-[(dimetilamino)metil]-2-sulfamoilbenzoato de metilo como un sólido amarillo. MS-ESI: 273,1 (M+1).
Etapa 5: 2-[(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)sulfamo¡l]-4-[(d¡met¡lammo)met¡l]benzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una disolución de 4-[(dimetilamino)metil]-2-sulfamoilbenzoato de metilo (300 mg, 1,1 mmol, 1,0 equiv.) y DIEA (0,46 ml, 3,3 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (10,0 ml). A la disolución se añadió TBSCl (332 mg, 2,2 mmol, 2,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con diclorometano, y las capas orgánicas se combinaron y concentraron. Esto dio como resultado 380 mg de 2-[(fercbutildimetilsilil)sulfamoil]-4-[(dimetilamino)metil]benzoato de metilo como aceite amarillo. MS-ESI: 387,2 (M+1).
Etapa 6: 2-[(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-S-ammosulfomm¡do¡l]-4-[(d¡met¡lammo) met¡l]benzoato de met¡lo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de PPhaCh (6 ml, 0,5 M en CHCb, 3,0 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (5 ml). Después, se añadió DIEA (0,5 ml, 2,9 mmol, 3,0 equiv.), seguido de la adición de una disolución de 2-[(ferc-butildimetilsilil)sulfamoil]-4-[(dimetilamino)metil]benzoato de metilo (370 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después de lo cual se burbujeó NH3(g) a través de la mezcla de reacción durante 10 min a 0°C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1:1) para dar 180 mg de 2-[(ferc-butildimetilsilil)-S-aminosulfonimidoil]-4-[(dimetilamino) metil]benzoato de metilo como un sólido amarillo. MS-ESI: 386,2 (M+1).
Etapa 7: Etapa 7: 1-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)¡mmo)-6-((d¡met¡lammo)met¡l)-1,2-d¡h¡dro-3H-1l4-benzo[d]¡sot¡azol-3-ona 1-óx¡do
Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargó con una disolución de 2-[(ferc-butildimetilsilil)-S-aminosulfonimidoil]-4-[(dimetilamino) metil]benzoato de metilo (200 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (5,0 ml). Se añadió NaOMe (84 mg, 1,6 mmol, 3,2 equiv.), y la disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1:1) para dar 100 mg de 1 -((íerc-butildimetilsilil)imino)-6-((dimetilamino)metil)-1,2-dihidro-3H-114-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido como un aceite amarillo. MS-ESI: 354,2 (M+1).
Etapa 8: 6-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-1-¡m¡no-1,2-d¡h¡dro-3H-1l4-benzo[d]¡sot¡azol-3-ona 1-óx¡do
Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargó con una disolución de 1-((ferc-butildimetilsilil)imino)-6-((dimetilamino)metil)-1,2-dihidro-3H-1l4-benzo[d]isotiazol-3-1-óxido (100 mg, 0,3 mmol, 1,0 equiv.) en THF (2 ml) y Hfpiridina (140 mg, 1,4 mmol, 5 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente, y después se inactivó mediante adición de agua. La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1:1) para dar 50 mg de 6-((dimetilamino)metil)-1-imino-1,2-dihidro-3H-114-benzo [d]isotiazol-3-ona 1-óxido como un aceite amarillo. MS-ESI: 240,1 (M+1).
Esquema 8:
5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-imino-1,2-dihidro-3H-1l4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido
Etapa 1: 4-(clorosulfonil)benceno-1,3-dicarboxilato de 1,3-dimetilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se colocaron 100 ml de CH<3>COOH. Se burbujeó SO2en la disolución durante ~3 horas a 0°C para dar una disolución saturada (se observaron burbujas en el burbujeador de gases de escape, asumiendo que estaba saturado).
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocó una disolución de 4-aminobenceno-1,3-dicarboxilato de 1.3- dimetilo (4,00 g, 19,1 mmol, 1,0 equiv.) en HCl (ac.) (6 M, 15 ml). A la disolución se añadió gota a gota una disolución de NaNO2(2,60 g, 38,2 mmol, 2,0 equiv.) en agua (50 ml) con agitación a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0,5 h, después se añadió a la disolución una disolución anterior de SO2/HOAc (saturada, 30 ml). La disolución se agitó durante 0,5 h más a 0°C, y después se añadió CuCh (5,10 g, 38,2 mmol, 2,0 equiv.). La disolución resultante se agitó a 0°C durante otras 0,5 h en un baño de agua/hielo. La disolución resultante se extrajo con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. Esto dio como resultado 6,0 g de 4-(clorosulfonil)benceno-1,3-dicarboxilato de 1,3-dimetilo como un aceite marrón, que se usó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 2: 4-Sulfamoilbenceno-1,3-dicarboxilato de 1,3-dimetilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una disolución de 4-(clorosulfonil)benceno-1,3-dicarboxilato de 1.3- dimetilo (6,00 g, 20,5 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (100 ml). Después se burbujeó NH<3>(g) en la disolución durante 10 min a 0°C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a 0°C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) para dar 1,5 g de 4-sulfamoilbenceno-1,3-dicarboxilato de 1,3-dimetilo como un sólido amarillo. MS-ESI: 274,0 (M+1).
Etapa 3: 2-[(ferc-butMd¡metils¡Ml)sulfamoil]benceno-1,4-d¡carbox¡lato de 1,4-dimetilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una disolución de 4-sulfamoilbenceno-1,3-dicarboxilato de 1,3-dimetilo (1,40 g, 5,1 mmol, 1,0 equiv.) y TEA (3,70 ml, 27,0 mmol, 5,0 equiv.) en DCM (50 ml). A la disolución se añadió ferc-butil(cloro)dimetilsilano (1,20 g, 8,1 mmol, 1,5 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 5 g de 2-[(ferc-butildimetilsilil)sulfamoil]benceno-1.4- dicarboxilato de 1,4-dimetilo bruto como un sólido marrón, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. MS-ESI: 274,0 (M+1).
Etapa 4: 4-[(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-S-am¡nosulfon¡m¡do¡l]benceno-1,3-d¡carbox¡lato de 1,3-dimetilo
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml se cargó con una disolución de PPh3Cl2 (78 ml, 0,5 M en CHCl<3>, 39,0 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (50 ml), y después, DIEA (11,35 ml, 64,5 mmol, 5,0 equiv.) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a 0°C. A esto le siguió la adición de una disolución de 4-[(tercbutildimetilsilil)sulfamoil]benceno-1,3-dicarboxilato de 1,3-dimetilo (5,00 g, 12,9 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (20 ml) gota a gota con agitación a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h más, y después se burbujeó NH3(g) en la mezcla de reacción durante 10 min a 0°C y entonces se dejó agitar durante 1,0 h más. La mezcla resultante se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) para dar 350 mg de 4-[(terc-butildimetilsilil)-S-aminosulfonimidoil]benceno-1,3-dicarboxilato de 1,3-dimetilo como un sólido amarillo. MS-ESI: 274,0 (M+1).
Etapa 5: 1-óxido de 1-((terc-butildimetilsilil)imino)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-1l4-benzo[d]isotiazol-5-carboxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una disolución de 4-[(terc-butildimetilsilil)-S-aminosulfonimidoil]benceno-1,3-dicarboxilato de 1,3-dimetilo (300 mg, 0,8 mmol, 1,0 equiv) en THF (5 ml). A la disolución se añadió NaH (60% en peso en aceite mineral, 62 mg, 0,9 mmol, 1,2 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y después se inactivó mediante adición de 5 ml de MeOH. La mezcla resultante se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) para dar 200 mg de 1-óxido de 1 -((terc-butildimetilsilil)imino)-3-oxo-2,3-di hidro-1 H-114-benzo[d]isotiazol-5-carboxilato de metilo como un sólido blanquecino. MS-ESI: 355,1 (M+1).
Etapa 6: 5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-imino-1,2-dihidro-3H-114-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una disolución de 1-((tercbutildimetilsilil)imino)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-114-benzo[d]isotiazol-5-carboxilato de metilo (200 mg, 0,6 mmol, 1,0 equiv.) en THF (15 ml), después se añadió a la disolución CH3MgBr (3M en hexano, 1,0 ml, 3,0 mmol, 5,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante adición de 10 ml de MeOH. La mezcla resultante se concentró para dar 500 mg (bruto) de 5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-imino-1,2-dihidro-3H-114-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido como un sólido blanquecino, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS-ESI: 241,0 (M+1).
Esquema 9:
1-imino-1l6,2-tiazinan-3-ona 1-óxido
Etapa 1: 4-(N-(ferc-butNdifemlsiNl)sulfamoil)butanoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 4-sulfamoilbutanoato de metilo (3,00 g, 17,9 mmol, 1,0 equiv.) en THF (30 ml). A esto le siguió la adición de NaH (60% en peso en aceite mineral, 1,08 g, 27,0 mmol, 1,5 equiv.) a 0°C. A esto se añadió tercbutil(cloro)difenilsilano (5,90 g, 21,6 mmol, 1,2 equiv.) a 0°C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y después se inactivó mediante adición de 0,5 ml de MeOH. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:8) para dar 1,5 g de 4-(N-(terc-butildifenilsilil)sulfamoil)butanoato de metilo en forma de un sólido blanco. MS-ESI: 420,2 (M+1).
Etapa 2: 4-(N-(ferc-but¡ld¡femls¡l¡l)sulfam¡d¡m¡do¡l)butanoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de PPh3Cl2 (45 ml, 0,5 M en CHCb, 22,5 mmol, 3,0 equiv.) en DCE (30 ml), y después se añadió gota a gota DIEA (3,92 ml, 22,4 mmol, 3,0 equiv.) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a 0°C, seguido de la adición de una disolución de 4-(N-(ferc-butildifenilsilil)sulfamoil)butanoato (2,50 g, 7,5 mmol, 2,0 equiv.) en DCE (10 ml) gota a gota con agitación a 0°C. La disolución resultante se agitó durante 1 h más a 0°C, después se burbujeó NH3(g) en la mezcla de reacción durante 10 min a 0°C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y después se inactivó mediante adición de 80 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:9) para dar 0,51 g de 4-(N-(ferc-butildifenilsilil)sulfamidimidoil)butanoato de metilo como un aceite amarillo. MS-ESI: 419,2 (M+1).
Etapa 3: 1-((ferc-but¡ld¡femls¡l¡l)¡mmo)-1l6,2-t¡azmano-3-ona 1-óx¡do
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 4-(N-(ferc-butildifenilsilil)sulfamidimidoil)butanoato de metilo (100 mg, 0,3 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (30 ml). A la disolución se añadió MeONa (40 mg, 0,7 mmol, 3,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) para dar 50 mg de 1-((ferc-butildifenilsilil)imino)-1I6,2-tiazinano-3-ona 1-óxido como un sólido amarillo claro. MS-ESI: 387,2 (M+1). Etapa 4: 1-¡m¡no-116,2-t¡az¡nan-3-ona 1-óx¡do
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una disolución de 1-((terc-butildifenilsilil)imino)-1I6,2-tiazinan-3-ona 1-óxido (350 mg, 0,9 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20ml). A la disolución se añadió HF-piridina (0,1 ml, p/t 70%, 5,5 mmol, 6,1 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante adición de 2,8 ml de bicarbonato de amonio acuoso saturado. La mezcla resultante se concentró al vacío. El sólido resultante se lavó con diclorometano y éter de petróleo, y después se disolvió en 15 ml de metanol. Los sólidos se eliminaron por filtración, y el filtrado se concentró a vacío. Esto dio como resultado 82 mg de 1-imino-116,2-tiazinan-3-ona 1-óxido como un sólido de color amarillo claro, que se usó en etapas posteriores sin más purificación. MS-ESI: 149,0 (M+1).
Intermedio 10
1-¡m¡no-1l6-¡sot¡azol¡d¡n-3-ona 1-óx¡do
Etapa 1: 3-sulfamo¡lpropanoato de met¡lo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una disolución de 3-(clorosulfonil)propanoato de metilo (5,00 g, 26,8 mmol, 1,0 equiv.) en THF (30 ml), después se burbujeó NH3(g) en la mezcla de reacción durante 10 min a ~5°C. La disolución resultante se agitó durante 0,5 horas a 5°C. Los sólidos se eliminaron por filtración, y el filtrado se concentró a vacío. Esto dio como resultado 3,5 g de 3-sulfamoilpropanoato de metilo como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional. MS-ESI: 168,0 (M+1).
Etapa 2: 3-[(ferc-but¡ld¡femls¡l¡l)sulfamo¡l]propanoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 3-sulfamoilpropanoato de metilo (3,00 g, 17,9 mmol, 1,0 equiv.) en THF (30 ml). A esto le siguió la adición de NaH (60% en peso en aceite mineral, 1,10 g, 27,0 mmol, 1,5 equiv.) a 0°C. A esto se le añadió TBDPSCl (5,90 g, 21,6 mmol, 1,2 equiv.) a 5°C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante adición de 0,5 ml de MeOH. La mezcla resultante se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:8) para dar 1,5 g de 3-[(ferc-butildifenilsilil)sulfamoil]propanoato de metilo como un sólido blanco. MS-ESI: 406,2 (M+1).
Etapa 3: 3-[(ferc-but¡ld¡femls¡l¡l)-S-ammosulfomm¡do¡l]propanoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de PPh3Cl2 (22,2 ml, 0,5 M en CHCb, 11,1 mmol, 3,0 equiv.) en DCE (70 ml), y después se añadió gota a gota DIEA (3,92 ml, 22,4 mmol, 6,0 equiv.) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas a 0°C. A esto le siguió la adición de una disolución de 3-[(ferc-butildifenilsilil)sulfamoil]propanoato de metilo (1,50 g, 3,7 mmol, 1,0 equiv.) en DCE (20 ml). La disolución resultante se agitó durante 1 h a 0°C, después se burbujeó NH3(g) a través de la mezcla de reacción durante 10 min a 0°C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 80 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:9) para dar 0,51 g de 3-[(ferc-butildifenilsilil)-S-aminosulfonimidoil]propanoato de metilo como un aceite amarillo. MS-ESI: 405,2 (M+1).
Etapa 4: 1-((ferc-but¡ld¡femls¡l¡l)¡mmo)-1l6-¡sot¡azol¡dm-3-ona 1-óxido
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 3-[(ferc-butildifenilsilil)-S-aminosulfonimidoil]propanoato de metilo (100 mg, 0,25 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (30 ml). A la disolución se añadió NaOMe (40 mg, 0,7 mmol, 3,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y después se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) para dar 50 mg de 1-((ferc-butildifenilsilil)imino)-1l6-isotiazolidin-3-ona 1-óxido como un sólido amarillo claro. MS-ESI: 373,1 (M+1).
Etapa 5: 1-¡mino-116-¡sot¡azol¡d¡n-3-ona 1-óxido
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocó una disolución de 1-((terc-butildifenilsilil)imino)-116-isotiazolidin-3-ona 1-óxido (350 mg, 0,9 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20 ml). A la disolución se añadió HF-piridina (0,1 ml, p/t 70%, 5,5 mmol, 6,1 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante adición de 3 ml de bicarbonato de amonio acuoso saturado. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se lavó con diclorometano y éter de petróleo, y después se disolvió en 15 ml de MeOH. Los sólidos se eliminaron por filtración, y el filtrado se concentró a vacío para dar 82 mg de 1-imino-1I6-isotiazolidin-3-ona 1-óxido como un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 135,0 (M+1).
Esquema 11:
ácido 2-(1,2,3,5,6,7-hexahidros-indacen-4-il)acético
Etapa 1: 3-Cloro-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propan-1-ona
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se colocó una disolución de AICI<3>(37,00 g, 277,5 mmol, 1,1 equiv.) en DCM (400 ml). A esto le siguió la adición de una disolución de 2,3-dihidro-1H-indeno (30,00 g, 253,8 mmol, 1,0 equiv.) y cloruro de 3-cloropropanoilo (32,10 g, 252,8 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (100 ml) gota a gota con agitación a -10°C durante 30 min. La disolución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a HCl (ac) frío (3 N, 400 ml, 1,2 mol, 4,7 equiv.) durante 45 min a -10°C. La disolución resultante se extrajo con DCM, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío para dar 53,5 g de 3-cloro-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propan-1-ona como un sólido amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2: 1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-l-ona
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se colocó una disolución de 3-cloro-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propan-1-ona (53,50 g, 253,0 mmol, 1,0 equiv.) en H<2>SO<4>(300 ml) conc. La disolución resultante se agitó durante 16 h a 55°C, y después se inactivó añadiendo cuidadosamente la mezcla de reacción a 1500 ml de agua/hielo. Los sólidos se recogieron por filtración, y después se secaron bajo una lámpara de infrarrojos durante 24 h. Esto dio como resultado 37,4 g (85%) de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ona como un sólido amarillo.
Etapa 3: 1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indaceno
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml se colocó una disolución de 1,2,3,5,6,7-hexahidros-indacen-1-ona (37,20 g, 216,0 mmol, 1,0 equiv.) y CH<3>SO<3>H (42,00 g, 437,5 mmol, 2,0 equiv.) en MeOH (300 ml). Después se añadió pd(OH)<2>/C (al 20 % en peso, 8 g). En el matraz, se hizo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La disolución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se eliminaron por filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:150 a 1:100) para dar 27,1 g de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindaceno como un sólido blanco.
Etapa 4: 4-Bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, purgado y mantenido bajo nitrógeno, se colocó una disolución de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (15,00 g, 94,8 mmol, 1,0 equiv.) en CCU (200 ml). Después se añadió I<2>(1,21 g, 4,7 mmol, 0,05 equiv.). A esto le siguió la adición de una disolución de Br<2>(16 g, 100,0 mmol, 1,1 equiv.) en CCU (50 ml) gota a gota con agitación a 0°C durante 10 min. La disolución resultante se agitó durante 2 horas a 0°C. A continuación, la reacción se inactivó mediante adición de 150 ml de NH4Cl acuoso saturado. La disolución resultante se extrajo con DCM, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo (1:10) para dar 18,0 g de 4-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno como aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,02 (s, 1H), 2,95-2,75 (m, 8H), 2,03-2,01 (m, 4H).
Etapa 5: 2-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)acetato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido bajo nitrógeno, se colocó una disolución de 4-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (1,00 g, 4,2 mmol, 1,0 equiv.) en<t>H<f>(20 ml). Después se añadieron X-Phos (200 mg, 0,4 mmol, 0,1 equiv.) y Pd2(dba)3CHCl3 (220 mg, 0,2 mmol, 0,05 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. A esto le siguió la adición de 2-(bromozincio)acetato de tere-butilo (2,20 g, 8,5 mmol, 2,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 4 horas a 80°C, y después se inactivó mediante adición de 50 ml de NH<4>Cl (sat.). La disolución resultante se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío para dar 1,4 g de 2-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)acetato de tere-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 56,96 (s, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,80-2,78 (m, 8H), 2,01-1,99 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).
Etapa 6: Ácido 2-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)acético
En un tubo sellado de 40 ml, se colocó una disolución de 2-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)acetato de tere-butilo (1,41 g, 5,1 mmol, 1,0 equiv.) en NaOH 6 M (ac.)/MeOH (4/6 ml). La disolución resultante se agitó durante 16 h a 100°C. A continuación, la reacción se inactivó mediante adición de 20 ml de agua. La disolución resultante se lavó con DCM, y las capas acuosas se combinaron. La disolución se ajustó a pH 2 con cloruro de hidrógeno acuoso (1 N). La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, después se concentraron a vacío para dar 180 mg de ácido 2-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)acético como un sólido amarillo. MS-ESI: 215,1 (M-1).
ácido (4,6-diisopropil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)acético
Etapa 1: 4,6-dibromo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-amina
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 5 l, purgado y mantenido bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1,3-dihidro-2-benzofuran-5-amina (145,0 g, 1,01 mol, 1,0 equiv.) y ACN (2175ml). A esto le siguió la adición de NBS (477,3 g, 2,7 mol, 2,5 equiv.), en 6 porciones a 0°C en 30 min. La disolución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante adición de Na<2>SO<3>(135,0 g, 1,1 mol, 1,0 equiv.) en 500 ml de agua. La disolución resultante se diluyó con acetato de etilo (2 l), después se lavó con H<2>O (1 l) y salmuera (1 l), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a vacío para dar 280,8 g (78% en peso) de 4,6-dibromo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-amina como un sólido blanquecino. MS-ESI: 294,1 (M+1).
Etapa 2: 4,6-bis(prop-1-en-2-il)-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-amina
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 10 l, purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4,6-dibromo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-amina (210,6 g, 921,5 mmol, 1,0 equiv.), 4,4,5-trimetil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (464,0 g, 2,76 mol, 3,0 equiv) y K<3>PO<4>(586,0 g, 2,76 mol, 3,0 equiv.) en tolueno (2,70 l) y H<2>O (1,35 l). A continuación, el matraz se conectó a Ar, y se evacuó y rellenó 3 veces. Después se añadieron Pd(AcO)<2>(10,40 g, 46,0 mmol, 0,05 equiv.) y RuPhos (43,00 g, 92,1 mmol, 0,1 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 1 hora a 90°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente con un baño de agua/hielo. Los sólidos se eliminaron por filtración, y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (2,7 l). La mezcla resultante se lavó con H<2>O (1,5 l), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano (1:50) para dar 128,7 g de 4,6-bis(prop-1-en-2-il)-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-amina como aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 215,1 (M+1).
Etapa 3: 4,6-diisopropil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-amina
En un matraz de fondo redondo de 5 l, se colocó 4,6-bis(prop-1-en-2-il)-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-amina (120,5 g, 683,7 mmol, 1,0 equiv.) en IPA (2,20 l). Se añadió Pd/C (29,40 g, 20% en peso) al matraz, después se conectó el matraz a hidrógeno y se evacuó y rellenó 3 veces. Después, el matraz se equipó con un globo de hidrógeno, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 30°C. El Pd/C se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y la concentración dieron 130 g de 4,6-diisopropil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-amina como un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 219,1 (M+1). 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) 56,82 (s, 1H), 5,00 (t, 2H), 4,81 (td, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,15 (h, 1H), 3,00 (hept, 1H), 1,15 (dd, 12H). Etapa 4: 5-bromo-4,6-diisopropil-1,3-dihidroisobenzofurano
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas y 2 l, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 4,6-diisopropil-1,3-dihidroisobenzofuran-5-amina (20,00 g, 91,3 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (800 ml), después se añadió secuencialmente tamiz molecular 4A (20 g, polvo), CuBr (60,00 g, 457,1 mmol, 5,0 equiv.), LiBr (40,00 g, 460,6 mmol, 5,0 equiv.) a temperatura ambiente. La disolución se calentó a 70°C, y a esto le siguió la adición de una disolución de tBuONO (14,00 g, 135,8 mmol, 1,5 equiv.) en THF (200 ml) gota a gota a 70°C en 15 min. La disolución resultante se agitó durante 2 h más a 70°C. La disolución orgánica de reacción se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, y se eluyó con éter de petróleo para dar 12,1 g de 5-bromo-4,6-diisopropil-1,3-dihidroisobenzofurano como un aceite de color amarillo claro. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-cfe) 57,18 (s, 1H), 5,12 (t, 2H), 4,89 (d, 2H), 3,40 (h, 1H), 1,18 (dd, 12H). Etapa 5: 2-(4,6-diisopropil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)acetato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas y 5 l, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 5-bromo-4,6-diisopropil-1,3-dihidro-2-benzofurano (63,65 g, 335,7 mmol, 1,0 equiv.) y THF (2,85 L). Después, el matraz se conectó a Ar y se evacuó y rellenó 3 veces, entonces se añadió rápidamente Pd2(dba)3^CHCb (17,40 g, 16,8 mmol, 0,05 equiv.), X-Phos (16,00 g, 33,6 mmol, 0,1 equiv.) y 2-(bromozincio)acetato de ferc-butilo (436,02 g, 1,7 mol, 5,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 2 horas a 70°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente con un baño de agua/hielo. La disolución resultante se diluyó con éter de petróleo. Los sólidos se eliminaron por filtración, y el filtrado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para dar 69,9 g de 2-(4,6-diisopropil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)acetato de ferc-butilo como aceite marrón. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,10 (s, 1H), 5,08 (t, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,69 (s, 1H), 3,25-3,21 (m, 1H), 3,15-3,11 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,14 (t, 12H). Etapa 6: ácido (4,6-diisopropil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)acético
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 2 l, se colocó 2-(4,6-diisopropil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)acetato de ferc-butilo (69,9 g, 1,22 mmol, 1,0 equiv.), DCM (700 ml), después se añadió TFA (700 ml). La disolución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró, y el residuo se disolvió en 2 l de NaOH 2 M ac. La mezcla se extrajo con metil terc-butil éter, y las capas acuosas se recogieron. Las capas acuosas se ajustaron a pH 2 con HCl acuoso (4 M). La disolución resultante se extrajo con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se concentraron. El producto bruto se recristalizó en éter de petróleo:acetato de etilo 2:1 para dar 38 g del compuesto del título. Las aguas madres se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:30) para dar 12 g del compuesto del título. Esto dio como resultado un total de 50 g de ácido (4,6-diisopropil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)acético como un sólido blanquecino. MS-ESI: 261,1 (M-1). 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,27 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,08 (d, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,23-3,21 (m, 1H), 3,12-3,09 (m, 1H), 1,14 (dd, 12H).
Esquema 13:
ácido 2-(1,2,3,6,7,8-hexahidroas-indacen-4-il)acético
Etapa 1: 3-Cloro-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propan-1-ona
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se colocó una disolución de AICI<3>(37,00 g, 277,5 mmol, 1,1 equiv.) en DCM (400 ml). A esto le siguió la adición de una disolución de 2,3-dihidro-1H-indeno (30,00 g, 253,8 mmol, 1,0 equiv.) y cloruro de 3-cloropropanoilo (32,10 g, 252,8 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (100 ml) gota a gota con agitación a -10°C durante 30 min. La disolución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a HCl acuoso frío (3 N, 400 ml) durante 45 min a -10°C. La disolución resultante se extrajo con DCM, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío para dar 53,5 g de 3-cloro-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propan-1-ona como un sólido amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: 3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-ona y 1,6,7,8-tetrahidro-as-indacen-3(2H)-ona
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se colocó una disolución de 3-cloro-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propan-1-ona (160,50 g, 759,0 mmol, 1,0 equiv.) en H<2>SO<4>conc. (900 ml). La disolución resultante se agitó durante 16 h a 55°C, y después se inactivó añadiendo cuidadosamente la mezcla de reacción a 4500 ml de agua/hielo. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron bajo una lámpara de infrarrojos durante 24 h. Los sólidos se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100) para dar 112,2 g de 3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-ona y 10 g de 1,6,7,8-tetrahidro-as-indacen-3(2H)-ona como un sólido amarillo. Principal: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,44 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,13-2,79 (m, 6H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,20-1,90 (m, 2H).
Minoritario: 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 57,49 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 3,19-2,98 (m, 4H), 2,93-2,80 (m, 2H), 2,68-2,54 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 2H).
Etapa 3: 5-mtro-1,6,7,8-tetrahidro-as-indacen-3(2H)-ona y 4-nitro-1,6,7,8-tetrahidro-as-indacen-3(2H)-uno
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se colocó una disolución de 1,6,7,8-tetrahidro-as-indacen-3(2H)-ona (9,80 g, 46,5 mmol, 1,0 equiv.) en H<2>SO<4>(50ml). Después, se añadió gota a gota HNO<3>(5,85 g, 92,9 mmol, 2,0 equiv.) durante 10 min a 0°C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a 0°C. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una mezcla de agua/hielo (100 ml) y DCM (50 ml) con enfriamiento por baño de hielo. La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío para dar 11 g de una mezcla de 5-nitro-1,6,7,8-tetrahidro-as-indacen-3(2H)-ona y 4-nitro-1,6,7,8-tetrahidro-as-indacen-3(2H)-ona como un sólido amarillo.
Etapa 4: 1,2,3,6,7,8-Hexahidro-como-indacen-4-amina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una disolución de la mezcla de 5-nitro-1,6,7,8-tetrahidro-asindacen-3(2H)-ona y 4-nitro-1,6,7,8-tetrahidro-as-indacen-3(2H)-ona (10,85 g, 50,0 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (150 ml). A la disolución se añadió MSA (5,75 g, 60,0 mmol, 1,2 equiv.). Después, se añadió Pd(OH)<2>/C (20% en peso, 2,5 g, 3,6 mmol, 0,07 equiv.). En el matraz, se hizo el vacío y se llenó tres veces con hidrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente bajo hidrógeno (50 psi). Los sólidos se filtraron y se lavaron con MeOH. El filtrado de MeOH se diluyó con agua (250 ml), y el pH se ajustó a 10,6 con NaOH 2 N acuoso. El sólido se recogió por filtración, y después se recristalizó en MeOH/agua (9:1) con calentamiento. Esto dio como resultado 6,9 g de 1,2,3,6,7,8-hexahidro-como-indacen-4-amina como un sólido blanquecino. MS-ESI: 174 (M+1).
Etapa 5: 4-bromo-1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indaceno
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido bajo nitrógeno, se colocó una disolución de 1,2,3,6,7,8-hexahidroas-indacen-4-amina (6,20 g, 35,9 mmol, 1,0 equiv.) y CuBr (7,70 g, 53,9 mmol, 1,5 equiv.) en ACN (300 ml). A esto le siguió la adición de nitrito de terc-butilo (5,60 g, 54,3 mmol, 1,5 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La disolución resultante se agitó durante 3 h más a 60°C, y después se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo para dar 2,9 g de 4-bromo-1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indaceno como un aceite amarillo.
Etapa 6: 2-(1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)acetato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una disolución de 4-bromo-1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indaceno (400 mg, 1,7 mmol, 1,0 equiv.) en THF (30 ml). A esto se le añadió X-Phos (80 mg, 0,2 mmol, 0,1 equiv.), Pd2(dba)3CHCl3 (174 mg, 0,2 mmol, 0,1 equiv.), 2-(bromozincio)acetato de terc-butilo (1,32 g, 5,1 mmol, 3,0 equiv.) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 h a 60 °C en un baño de aceite. La mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50) para dar 350 mg de 2-(1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)acetato de terc-butilo como un sólido amarillo.
Etapa 7: ácido 2-(1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)acético
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó 2-(1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)acetato de ferc-butilo (350 mg, 1,3 mmol) en DCM (5 ml) y TFA (5 ml). La disolución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró para dar 300 mg de ácido 2-(1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-il)acético como un sólido amarillo. MS-ESI: 215,1 (M-1).
Esquema 14:
1,2,3,5,6,7-Hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-amina
Etapa 1: 1,2,3,5,6,7-Hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-amina
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una mezcla de 2-aminociclopent-1-enocarbonitrilo (5,40 g, 50,0 mmol, 1,0 equiv.) en DCE (125 ml). A esta disolución se añadió ciclopentanona (8,40 g, 100,0 mmol, 2,0 equiv.). Después, se añadió BF<3>-Et<2>O (46,5% en peso, 14,5 g, 45,6 mmol, 0,9 equiv.) a esta disolución, a 0°C en un baño de hielo. La reacción se calentó a 75°C durante 6 h, y después se inactivó mediante adición de 100 ml de agua/hielo. La disolución se lavó con DCM. La fase acuosa se recogió, y el pH se ajustó a 14 con NaOH (6 M) hasta que precipitó un sólido. Los sólidos se recogieron por filtración. La torta del filtro se lavó con agua (150 ml), y después se secó con una lámpara de infrarrojos para dar 7,0 g de 1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-amina como un sólido blanco. MS-ESI: 175 (M+1).
Tabla E1. Los Intermedios en la siguiente Tabla se prepararon usando procedimientos similares para convertir el com uesto 86 en el Intermedio 14 ue se muestra en el Es uema 14 a artir de materiales de artida a ro iados.
2,3-diciclopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
Etapa 1: 2-cicloproμM-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridm-4-amma
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 2-aminocidopent-1-eno-1-carbonitrilo (5,00 g, 46,2 mmol, 1,0 equiv.) en DCE (125 ml). A esto se añadió 1-ciclopropiletan-1-ona (7,80 g, 92,5 mmol, 2,0 equiv.) y BF3Et2O (12,33 ml, 46,5% en peso, 45,41 mmol, 1,0 equiv.). La solución resultante se agitó durante 16 h a 80 °C en un baño de aceite. Después de enfriar a temperatura ambiente y concentrar, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH (10:1) para dar 4,47 g de 2-ciclopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina como un sólido marrón. MS-ESI: 175,1 (M+1).
Etapa 2: 3-bromo-2-ciclopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una disolución de 2-ciclopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina (4,50 g, 25,6 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (50 ml). A la disolución se añadió NBS (4,57 g, 25,7 mmol, 1,0 equiv.) a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y se inactivó con Na2SO3 acuoso saturado (20 ml). La disolución se extrajo con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) para dar 1,93 g de 3-bromo-2-ciclopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina.-4-amina como un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 253,0/255,0 (M+1).
Etapa 3: 2,3-diciclopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 3-bromo-2-ciclopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina (500 mg, 2,0 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (15 ml) y agua (2 ml). A esto se añadió 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (497 mg, 3,0 mmol, 1,5 equiv.), Pd(dppf)Cl<2>(144 mg, 0,2 mmol, 0,1 equiv.), X-Phos (188 mg, 0,4 mmol, 0,2 equiv.) y Cs2CO3 (3,96 g, 11,9 mmol, 6,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 4 horas a 100°C. La mezcla resultante se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) para dar 300 mg de 2,3-diciclopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina como un sólido marrón. MS-ESI: 215,1(M+1).
Esquema 16:
2,4,5,6-Tetrahidro-1H-ciclobuta[f]inden-3-amina
Etapa 1: Biciclo[ 4.2.0]octa-1(6),2,4-trieno-3-carbaldehído
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-bromobicido[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieno (70,00 g, 382,4 mmol, 1,0 equiv.) en THF (300 ml). A esto le siguió la adición de n-BuLi (2,5 M en hexano, 184 ml, 458,9 mmol, 1,5 equiv.) gota a gota con agitación, manteniendo una temperatura interna <-70°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -70°C. A esta disolución se añadió gota a gota DMF (38,4 ml, 497,1 mmol, 1,5 equiv.) con agitación a -70°C. La disolución resultante se agitó durante 30 min más a -70°C. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, y después se inactivó mediante adición de 100 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con DCM, y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar 50 g de biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieno-3-carbaldehído como un aceite amarillo claro. MS-ESI: 133 (M+1).
Etapa 2: ácido (Z/E)-3-(biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il)acrílico
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieno-3-carbaldehído (1,70 g, 12,9 mmol, 1,0 equiv.) en piridina (20 ml). A la disolución se añadieron ácido propanodioico (2,00 g, 19,2 mmol, 1,5 equiv.) y piperidina (0,2 ml, 1,3 mmol, 0,1 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a 90°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró para dar 2,1 g de ácido Z/E-3-[biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il]prop-2-enoico en forma de un sólido. MS-ESI: 173 (M-1).
Etapa 3: Ácido 3-(biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il)propanoico
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó ácido Z/E-3-[biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il]prop-2-enoico (2,10 g, 12,1 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (20 ml). A la disolución se añadió Pd/C (10% en peso, 200 mg). El matraz se evacuó y se lavó tres veces con hidrógeno. La disolución resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (globo). El catalizador de Pd/C se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró para dar 2,1 g de ácido 3-[biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il]propanoico como un sólido. MS-eSi: 175 (M-1).
Etapa 4: Cloruro de 3-(Biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il)propanoilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 3-[biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il]propanoico (10,00 g, 56,7 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (100 ml). A esto le siguió la adición de cloruro de oxalilo (4,8 ml, 56,8 mmol, 1,0 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 0°C en un baño de agua/hielo, y después se concentró para dar 10 g de cloruro de 3-[biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il]propanoilo como un aceite de color amarillo claro, que se usó directamente sin purificación adicional.
Etapa 5: 1,2,5,6-Tetrahidro-4H-ciclobuta[f]inden-4-ona
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó cloruro de 3-[biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il]propanoilo (5,00 g, 25,7 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (50 ml), y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. A esto le siguió la adición de AlCb (3,40 g, 25,7 mmol, 1,0 equiv.) en porciones durante 10 min, manteniendo la temperatura por debajo de 0°C. La disolución resultante se agitó durante 1 h más a 0°C, y después se inactivó mediante adición de 100 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con DCM, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20 a 1:15) para dar 3,5 g de 1,2,5,6-tetrahidrociclobuta[f]inden-4-ona como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCb) 57,45 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 3,22 (s, 4H), 3,18-3,00 (m, 2H), 2,73-2,63 (m, 2H).
Etapa 6: 2,4,5,6-Tetrahidro-1H-ciclobuta[f]indeno
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1,2,5,6-tetrahidrociclobuta[f]inden-4-ona (20,00 g, 126,4 mmol, 1,0 equiv.) en THF (200 ml), y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. A esto le siguió la adición gota a gota de BH3SMe2 (25,3 ml, 252,9 mmol, 10 M, 2,0 equiv.), manteniendo la temperatura interna a 0°C. La disolución resultante se agitó durante 14 h a 70°C. A continuación, la reacción se inactivó mediante adición de 20 ml de MeOH. La mezcla resultante se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100 a 1:50) para dar 15 g de 2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]indeno como aceite incoloro.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 56,95 (s, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,88 (t, 4H), 2,04-2,02 (m, 2H).
Etapa 7: 3-Yodo-2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]indeno
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó 2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]indeno (15,00 g, 104,0 mmol, 1,0 equiv.) en ácido acético (100 ml). A la disolución se añadió N-yodosuccinimida (35,11 g, 156,0 mmol, 1,5 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a 50 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 200 ml de agua. La mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100 a 1:80) para dar 5 g de 3-yodo-2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]indeno como aceite amarillo.
Etapa 8: (2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]inden-3-il)carbamato de ferc-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-yodo-2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]indeno (5,00 g, 18,5 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (100 ml). A la disolución se añadieron carbamato de ferc-butilo (6,5 g, 55,5 mmol, 3,0 equiv.), X-Phos (0,91 g, 1,9 mmol, 0,1 equiv.), Pd2(dba)3 (0,80 g, 0,9 mmol, 0,05 equiv.) y f-BuOK (6,21 g, 55,5 mmol, 3,0 equiv.). La solución resultante se agitó durante 14 h a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50 a 1:20) para dar 3 g de (2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]inden-3-il)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco. MS-ESI: 260 (M+1).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 56,72 (s, 1H), 6,13 (a, 1H), 3,26 (d, 2H), 3,01 (d, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,07-2,05 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
Etapa 9: 2,4,5,6-Tetrahidro-1H-ciclobuta[f]inden-3-amina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]inden-3-il)carbamato de tercbutilo (3,00 g, 11,6 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (20 ml) y TFA (5 ml). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 50 ml de agua. El valor de pH de la disolución se ajustó a 10 con Na2CO3 sat. acuoso. La disolución resultante se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar 1,5 g de 2,4,5,6-Tetrahidro-1H-cidobuta[f|inden-3-amina como un sólido amarillo. MS-ESI: 160 (M+1).
7-immo-2-oxa-7l6-tia-6-azaespiro[3.4]octan-5-ona 7-óxido
Etapa 1: 3-(sulfamoilmetil)oxetano-3-carboxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de ácido 3-(sulfamoilmetil)oxetano-3-carboxílico (1,0 g, 5,1 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (10 ml). A esto le siguió la adición de diazometano (0,43 g, 10,2 mmol, 2,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 2 h a 0°C, y después se inactivó mediante adición de 2 ml de TFA, y se concentró a vacío para dar 800 mg de 3-(sulfamoilmetil)oxetano-3-carboxilato de metilo como un aceite amarillo. MS-ESI: 210,0 (M+1).
Etapa 2 a Etapa 6: Se preparó el intermedio 21 a partir de 101", usando procedimientos similares a los usados para convertir 58 en el intermedio 9. MS-ESI: 177,0 (M+1).
(R o S)-6-bromo-1-imino-1,2-dihidro-3H-114-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido
(S o R)-6-bromo-1-imino-1,2-dihidro-3H-114-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido
El intermedio racémico de 6-bromo-1-imino-1,2-dihidro-3H-1I4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido 6, 500 mg) se resolvió mediante Prep-Chiral-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK IG, 3*25cm, 5^m; Fase móvil A: Hex (0,1% FA)--HPLC, Fase móvil B: EtOH--HPLC; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: 30 B a 30 B en 15 min; 254/220nm; RT1: 5,75; rT2: 8,58. Esto dio como resultado 150 mg de (R o S)-6-bromo-1-imino-1,2-dihidro-3H-1l4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido (pico frontal, intermedio 22) como un sólido blanco y 137 mg de (S o R)-6-bromo-1-imino-1,2-dihidro-3H-1l4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido (segundo pico, intermedio 23) como un sólido blanco. MS-ESI: 261,1 (M+1).
Tabla E1'. Los Intermedios de la siguiente Tabla se prepararon usando procedimientos similares para convertir el Intermedio 6 en el Intermedio 22 y el Intermedio 23, como se muestra en el Esquema 18, a partir de materiales de partida apro iados.
Esquema 19:
(R o S)-1-imino-6-(prop-1-en-2-il)-1,2-dihidro-3H-1l4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido
En un vial de 40 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de (R)-6-bromo-1-imino-1,2-dihidro-3H-1l4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido (150 mg, 0,6 mmol, 1,0 equiv.) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (116 mg, 0,7 mmol, 1,2 equiv.) en dioxano/agua (5 ml/0,5 ml). A esto le siguió la adición de Pd(dppf)Cl<2>(42 mg, 0,06 mmol, 0,1 equiv.), X-Phos (55 mg, 0,12 mmol, 0,2 equiv.), Cs<2>CÜ<3>(562 mg, 1,7 mmol, 3,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 2 h a 100°C, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (10:1), para dar 140 mg de (R o S)-1-imino-6-(prop-1-en-2-il)-1,2-dihidro-3H-114-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido como un sólido blanco. MS-ESI: 223,0 (M+1).
Tabla E1". Los Intermedios de la siguiente Tabla se prepararon usando procedimientos similares para convertir el Intermedio 22 n l In rm i 2 m m r n l E m 1 rir l m ri l ri apropiados.
Etapa 1: (E)-3-(3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoato de metilo
A una disolución de 3-bromobenzoato de metilo (10,0 g, 46,5 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (80 ml), se añadieron Pd(OAc)<2>(2,1 g, 9,3 mmol, 0,2 equiv.), NaOH (4,7 g, 116,3 mmol, 2,5 equiv.), X-Phos (1,6 g, 18,6 mmol, 0,4 equiv.) y acrilato de metilo (6,0 g, 69,7 mmol, 1,5 equiv.) bajo nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 110°C y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3:10) para dar 9,7 g de (E)-3-(3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoato de metilo como un sólido amarillo. MS-ESI: 221,1 (M+1).
Etapa 2: ácido 3-metoxi-1-(3-(metoxicarbonil)fenil)-3-oxopropano-1-sulfónico
Se añadió NaHSO3(2,4 g, 22,7 mmol, 2,0 equiv.) a un reactor de tanque a presión de 20 ml que contenía una disolución de (E)-3-(3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoato de metilo (2,5 g, 11,3 mmol, 1,0 equiv.) en EtOH/agua (5 ml/5 ml). La mezcla de reacción se irradió con radiación de microondas durante 3 h a 140°C. La concentración de la mezcla dio 3,5 g de ácido 3-metoxi-1-(3-(metoxicarbonil)fenil)-3-oxopropano-1-sulfónico bruto en forma de un sólido amarillo. MS-ESI: 301,1 (M-1).
Etapa 3: 3-(3-metoxi-3-oxo-1-sulfamoMpropN)benzoato de metilo
A una disolución de ácido 3-metoxi-1-(3-(metoxicarbonil)fenil)-3-oxopropano-1-sulfónico (10,0 g, 33,1 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (100 ml), se añadió PCl5 (34,4 g, 165,4 mmol, 5,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A esto le siguió la adición de NH<4>OH (70,0 ml, 1798 mmol, 54, 3 equiv.) gota a gota, y después la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó mediante adición de 50 ml de agua, después se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (7:10) para dar 842 mg de 3-(3-metoxi-3-oxo-1-sulfamoilpropil)benzoato de metilo como un sólido blanco. MS-ESI: 302,1 (M-1). Etapa 4 a etapa 8: Las etapas 4-8 usaron procedimientos similares para convertir el compuesto 58 en el Intermedio 9, para obtener el compuesto 114 a partir del compuesto 109. MS-ESI: 269,1 (M+1).
Etapa 9: 5-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-imino-1l6-isotiazolidin-3-ona 1-óxido
A una disolución de 3-(1-imino-1-oxido-3-oxo-116-isotiazolidin-5-il)benzoato de metilo (81 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv.) en THF (8 ml), se añadió MeMgBr (1 M en THF, 1,1 ml, 1,1 mmol, 5,5 equiv.) gota a gota a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, y después se inactivó mediante adición de 10 ml de NH4Cl acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (5:1) para dar 39 mg de 5-(3-(2-hidroxipropan-2-il) fenil)-1-imino-116-1-óxido de isotiazolidin-3-ona como un sólido blanco. MS-ESI: 269,1 (M+1).
Esquema 21:
4-bencil-1-imino-116,2-tiazinan-3-ona 1-óxido
Etapa 1: 4-bencil-1-((terc-butildifenilsilil)imino)-1l6,2-tiazinan-3-ona 1-óxido
A una disolución de-78°C de 1 -((íerc-butildifenilsilil)i mino)-1 I6,2-tiazinan-3-ona 1-óxido (200 mg, 0,52 mmol, 1,0 equiv.) en THF (5 ml) se añadió LDA (2 M en THF, 0,5 ml, 1,0 mmol, 2,0 equiv.) gota a gota durante 5 min. La mezcla resultante se agitó durante 30 min más a -78°C. A esto le siguió la adición de bromuro de bencilo (0,15 ml, 1,3 mmol, 2,4 equiv.) gota a gota, manteniendo la temperatura interna a -78°C. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente, y después la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) para dar 80 mg de 4-bencil-1-((ferc-butildifenilsilil)imino)-116,2-tiazinan-3-ona 1-óxido como un aceite amarillo. MS-ESI: 477,2 (M+1).
Etapa 2: 4-bencil-1-imino-1l6,2-tiazinan-3-ona 1-óxido
A una disolución de 4-bencil-1-((ferc-butildifenilsilil)imino)-116,2-tiazinan-3-ona 1-óxido (200 mg, 0,4 mmol, 1,0 equiv.) en THF (5 ml), se añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y después se concentró a vacío para proporcionar 70 mg de 4-bencil-1-imino-1I6,2-tiazinan-3-ona 1-óxido como un aceite amarillo. MS-ESI: 239,1 (M+1).
Esquema 22:
2-(1-imi no-1 -oxido-3-oxo-2,3-d i h id ro-1 H-1 l4-benzo[d]isotiazol-6-i l)acetato de meti lo
Etapa 1: 2-(1-imino-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1H-114-benzo[d]isotiazol-6-il)acetato de ferc-butilo
A una disolución de 66-bromo-1-imino-1,2-dihidro-3H-1l4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido (50 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv.) y bromuro de (2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)zinc (II) (500 mg, 1,9 mmol, 10,0 equiv.) en THF (5 ml), se añadió Pd2(dba)3CHCl3 (10 mg, 0,01 mmol, 0,05 equiv.) y X-Phos (9,0 mg, 0,02 mmol, 0,1 equiv.) bajo nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante 2 horas a 65°C, y después se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (5:1), para dar 34 mg de 2-(1-imino-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1H-1I4-benzo[d]isotiazol-6-il)acetato de ferc-butilo como un sólido blanco. MS-ESI: 297,1 (M+1).
Etapa 2: 2-(1-imino-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1H-1l4-benzo[d]isotiazol-6-il)acetato de metilo
A una disolución de 2-(1-imino-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1H-1l4-benzo[d]isotiazol-6-il)acetato de ferc-butilo (150 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (10 ml), se añadió ácido sulfúrico conc. (0,10 ml). La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La disolución se ajustó a pH 7 con NaHCO3acuoso (3 M). Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (5:1), para dar 50 mg de 2-(1-imino-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1H-1I4-benzo[d]isotiazol-6-il)acetato de metilo como un sólido blanco. MS-ESI: 255,0 (M+1).
Esquema 23:
1-imino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,2-dihidro-3H-114-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido
A una disolución de 6-bromo-1-imino-1,2-dihidro-3H-1l4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido (500 mg, 1,9 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (20 ml), se añadieron pirazol (150 mg, 2,2 mmol, 1,2 equiv.), (1R,2R)-Nf,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (150 mg, 1,05 mmol, 0,6 equiv.), CuI (150 mg, 0,8 mmol, 0,4 equiv.), y K<3>PO<4>(1,50 g, 7,1 mmol, 3,7 equiv.) bajo nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y después se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1), para dar 100 mg de 1-imino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,2-dihidro-3H-1I4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido como un sólido amarillo. MS-ESI: 249,0 (M+1).
6-(azetidin-1-ilmetil)-1-imino-1,2-dihidro-3H-114-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido
A una disolución de 6-bromo-1-imino-1,2-dihidro-3H-114-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido (50 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano/agua (5 ml/0,5 ml), se añadieron Pd(OAc)<2>(9 mg, 0,04 mmol, 0,2 equiv.), X-Phos (18 mg, 0,04 mmol, 0,2 equiv.) y Cs2CO3 (187 mg, 0,6 mmol, 3,0 equiv.) bajo nitrógeno. A esto le siguió la adición de 1 -((trifluoro-I4-boraneil)metil)azetidina, sal de potasio (34 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 2 horas a 100°C, y después se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (5:1) para dar 27 mg de 6-(azetidin-1 -ilmetil)-1 -imino-1,2-dihidro-3H-114-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido como un sólido blanco. MS-ESI: 252,1 (M+1).
Intermedio 36:
1-imino-1,2-dihidro-3H-114-isotiazolo[5,4-b]piridm-3-ona 1-óxido
Etapa 1: 2-mercaptonicotinato de metilo
A una disolución agitada de SOCI<2>(4,2 g, 35,4 mmol, 1,1 equiv.) en MeOH (50 ml), se añadió ácido 2-sulfanilpiridin-3-carboxílico (5,0 g, 32,2 mmol, 1,0 equiv.) en porciones a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa con las siguientes condiciones: columna, gel de sílice C18; fase móvil, A: MeOH, B: agua, 10% B a 50% B en 10 min; detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 2 g de 2-mercaptonicotinato de metilo como un sólido amarillo. MS-ESI: 170,0 (M+1).
Etapa 2 y Etapa 3: 2-sulfamoilnicotinato de metilo
A una disolución agitada de 2-mercaptonicotinato de metilo (2,5 g, 14,8 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (20 ml), se añadió HCl ac. (1 N, 20 ml) gota a gota a -10°C en atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante 30 min a esta temperatura, seguido de la adición de hipoclorito de sodio (8% en agua, 20 ml, 21,5 mmol, 71,6 equiv.) gota a gota a -10°C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min más a 0°C. La mezcla resultante se extrajo con DCM, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se volvió a disolver en DCM (80 ml), después se añadió gota a gota NH<4>OH (29 ml, 740,0 mmol, 50,0 equiv.) a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0°C, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa con las siguientes condiciones: columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeOH en agua, 10% a 50% en 10 min; detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 1,1 g de 2-sulfamoilpiridin-3-carboxilato de metilo como un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 217,0 (M+1).
Etapa 4 a Etapa 8: Se preparó el Intermedio 36 a partir de 120", usando procedimientos similares a los usados para convertir 58 en el Intermedio 9. MS-ESI: 184,0 (M+1).
Esquema 26:
1-amino-4,4-dimetil-4,5-dihidro-3H-116-isotiazol-3-ona 1-óxido
Etapa 1 a etapa 5:Se preparó el Intermedio37a partir de125”,usando procedimientos similares a los usados para convertir58en el Intermedio9.MS-ESI: 163,0 (M+1).
4-bencil-1-imino-1l6-isotiazolidin-3-ona 1-óxido
Etapa 1: 2-(hidroxi(fenil) metil)acrilato de metilo
A una disolución de benzaldehído (30 g, 282,7 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano/agua (150 ml/150 ml), se añadieron TEDA (47 g, 424,0 mmol, 1,5 equiv.) y prop-2-enoato de metilo (36 g, 424,0 mmol, 1,5 equiv.). La solución resultante se agitó durante 120 h a 80 °C en un baño de aceite. La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10) para dar 15 g de 2-(hidroxi(fenil)metil)acrilato de metilo como un aceite amarillo.
Etapa 2: (Z)-2-(bromometil)-3-fenilacrilato de metilo
Se disolvió 2-(hidroxi(fenil)metil)acrilato de metilo (300 mg, 1,6 mmol, 1,0 equiv.) en una disolución de HBr en AcOH (3 M, 15 ml). Después de 1,5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 30 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a vacío para dar 250 mg de (Z)-2-(bromometil)-3-fenilacrilato de metilo como un aceite marrón amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 7,86 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 3H), 4,42 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Etapa 3: ácido (Z)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilprop-2-eno-1-sulfónico
A una disolución de (Z)-2-(bromometil)-3-fenilacrilato de metilo (200 mg, 0,8 mmol, 1,0 equiv.) en EtOH/agua (15 mL/10 ml), se añadió Na2SO3 (99 mg, 0,8 mmol, 1,0 equiv.). La disolución resultante se calentó a 80°C y se agitó durante 16 h a esta temperatura, después se concentró para dar 250 mg de ácido (Z)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilprop-2-eno-1-sulfónico como un amarillo sólido que se usó sin purificación adicional. MS-ESI: 255,0 (M-1).
Etapa 4: ácido 2-bencil-3-metoxi-3-oxopropano-1-sulfónico
A una disolución de ácido (Z)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilprop-2-eno-1-sulfónico (250 mg, 1,1 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (20 ml), se añadió Pd/C (10% en peso, 25 mg, 0,02 mmol, 0,02 equiv.). El recipiente a presión se evacuó y se lavó tres veces con hidrógeno, y después se agitó durante 16 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno<( 10>atm). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, después el filtrado se concentró para dar 250 mg de ácido 2-bencil-3-metoxi-3-oxopropano-1-sulfónico como un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. MS-ESI: 257,1 (M-1).
Etapa 5: 4-bencilisotiazolidin-3-ona 1,1-dióxido
A una disolución a 0°C de ácido 2-bencil-3-metoxi-3-oxopropano-1-sulfónico (2,00 g, 7,136 mmol, 1,00 equiv.) en DCM (50 ml), se añadió PCl<5>(3,0 g, 14,3 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h, después la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota NH<4>OH (50 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y después se concentró a vacío para dar 3 g de 4-bencilisotiazolidin-3-ona 1,1-dióxido como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional. MS-ESI: 226,1 (M+1). Etapa 6: 2-bencil-3-sulfamoilpropanoato de metilo
A una disolución de 4-bencilisotiazolidin-3-ona 1,1-dióxido (3,0 g, 13,3 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (50 ml), se añadió ácido sulfúrico conc. (3 ml). La disolución resultante se calentó a 80°C y se agitó durante 2 h, después se diluyó con 50 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) para dar 400 mg de 2-bencil-3-sulfamoilpropanoato de metilo como un aceite amarillo. MS-ESI: 258,1 (M+1).
Etapa 7 a Etapa 11: Se preparó el Intermedio 38 a partir de 134", usando procedimientos similares a los usados para convertir 58 en el Intermedio 9. MS-ESI: 225,1 (M+1).
Esquema 28:
5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-imino-1,2-dihidro-3H-114-tieno [3,2-d] isotiazol-3-ona 1-óxido
Etapa 1 y Etapa 2: 4-bromo-5-sulfamoiltiofeno-2-carboxilato de metilo
A una disolución de 4-bromotiofeno-2-carboxilato de metilo (10,0 g, 45,2 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (100 ml), se añadió HSO<3>CI (6,0 ml, 90,5 mmol, 2,00 equiv.), y la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después, a la disolución de reacción se le añadió Pcl5 (34,4 g, 165,4 mmol, 3,7 equiv.) por lotes a 0°C. La disolución resultante se agitó durante 5 h más a temperatura ambiente. A esto le siguió la adición de NH<4>OH (70, 0 ml, 1797, 6 mmol, 39, 8 equiv.) gota a gota, y la disolución resultante se agitó durante 15 min más a temperatura ambiente. La mezcla resultante se inactivó mediante adición de 50 ml de agua, después se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío para dar 12 g de 4-bromo-5-sulfamoiltiofeno-2-carboxilato de metilo como un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. MS-ESI: 300,1 (M+1).
Etapa 3: 3-bromo-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida
Se añadió gota a gota MeMgBr (10 ml, 3 M en THF, 30,0 mmol, 2,2 equiv.) a una disolución de 4-bromo-5-sulfamoiltiofeno-2-carboxilato de metilo (4 g, 13,3 mmol, 1,0 equiv.) a 0°C en<t>H<f>(100 ml). La disolución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, y después se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (2/1) para dar 1,4 g de 3-bromo-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida como un sólido blanquecino. MS-ESI: 300,2 (M+1). Etapa 4: 5-(2-hidroxipropan-2-il)-2-sulfamoiltiofeno-3-carboxilato de metilo
A una disolución de 3-bromo-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida (1,0 g, 3,3 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (15 ml), se añadió Pd(PPh3)4 (1,0 g, 0,8 mmol, 0,25 equiv.), TEA (1,4 ml, 10,0 mmol, 3,00 equiv.) y Pd(dppf)Cl<2>(609 mg, 0,8 mmol, 0,25 equiv.). La disolución resultante se calentó a 100°C, y se agitó durante 16 h a 100°C en una atmósfera de CO (50 atm). Después de la concentración, el residuo se disolvió en 100 ml de agua, después la disolución resultante se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) para dar 200 mg de 5-(2-hidroxipropan-2-il)-2-sulfamoiltiofeno-3-carboxilato de metilo como un sólido amarillo. MS-E<s>I: 280,0 (M+1).
Etapa 5 a Etapa 9: Se preparó el Intermedio 39 a partir de 145", usando procedimientos similares a los usados para convertir 58 en el Intermedio 9. MS-ESI: 247,0 (M+1).
Esquema 29:
Intermedio 40
5-bencil-1-imino-1l6-isotiazolidin-3-ona 1-óxido
Etapa 1: (E)-4-fenilbut-2-enoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, bajo una atmósfera de nitrógeno, se colocó una disolución de 2-(trifenil-I5-fosfaniliden)acetato de metilo (2,0 g, 6,0 mmol, 1,0 equiv.) en THF (50 ml). Después, se añadieron 2-fenilacetaldehído (3,6 g, 30,0 mmol, 5,0 equiv.) y NaOMe (2,0 g, 37,7 mmol, 6,3 equiv.). La disolución resultante se agitó durante<6>horas a temperatura ambiente, y después se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50) para proporcionar 1,5 g de (E)-4-fenilbut-2-enoato de metilo como un sólido blanco. MS-ESI: 177,1 (M+1).
Etapa 2: ácido 4-metoxi-4-oxo-1-fenilbutano-2-sulfónico
En un tubo sellado de 20 ml, bajo una atmósfera de argón, se colocó una disolución de (2E)-4-fenilbut-2-enoato de metilo (1,0 g, 0,06 mmol, 1,0 equiv.) y NaHSO<3>(1,2 g, 0,14 mmol, 2,4 equiv.) en DMF<( 8>ml). La mezcla de reacción se irradió con radiación de microondas durante 2 h a 165°C. La disolución se ajustó a pH 3 con HCl acuoso (1 M). Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) para proporcionar 0,6 g de ácido 4-metoxi-4-oxo-1-fenilbutano-2-sulfónico como un sólido blanco. MS-ESI: 257,1 (M-1).
Etapa 3: 4-fenil-3-sulfamoilbutanoato de metilo
A una disolución de ácido 4-metoxi-4-oxo-1-fenilbutano-2-sulfónico (1,0 g, 3,9 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (20 ml) se añadió SOCh (10 ml, 137,9 mmol, 35,6 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A esto le siguió la adición gota a gota de NH<4>OH (10,0 ml, 352, 3 mmol, 91,0 equiv.), y después, la mezcla de reacción se agitó durante 3 h más a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante adición de 50 ml de agua, después se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:12) para proporcionar 0,4 g de 4-fenil-3-sulfamoilbutanoato de metilo como un sólido blanco. MS-ESI: 258,1 (M-1).
Etapa 4 a Etapa 8: Se preparó el Intermedio 40 a partir de 153” , usando procedimientos similares a los usados para convertir 58 en el Intermedio 9. MS-ESI: 225,1 (M+1).
4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó una disolución de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (20,0 g, 115,4 mmol, 1,0 equiv.) en THF (250 ml). A esto le siguió la adición en porciones de carbonato de ditridorometilo (13,7 g, 46,2 mmol, 0,4 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 3 h a 70°C, y se concentró a vacío para dar 22,5 g de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno como un sólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. El progreso de la reacción se monitorizó inactivando alícuotas con MeOH, y monitorizando la señal correspondiente de (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamato de metilo (MW = 231,3) a través de análisis de LCMS. MS-ESI: 232,2 (M+1).
6-((dimetilamino)metil)-1-imino-2,3-dihidro-1H-1l4-benzo[d]isotiazol 1-óxido
Etapa 1: 1-((terc-butNdimetilsilN)immo)-6-((dimetilammo)metil)-2,3-dihidro-1H-1l4-benzo[d]isotiazol 1-óxido
A una disolución de 2-[(fe/c-butildimetilsilil)-S-aminosulfonimidoil]-4-[(dimetilamino)metil]benzoato de metilo (500 mg, 1,3 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 ml), se añadió BH<3>-THF (1 M, 2,5 ml, 2,5 mmol, 2,0 equiv.) a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y después la reacción se inactivó mediante adición de MeOH (20 ml) a 0°C, y se concentró a vacío para dar 200 mg de 1-((fe/'c-butildimetilsilil)imino)-6-((dimetilamino)metil)-2,3-dihidro-1H-1I4-benzo[d]isotiazol 1-óxido como un aceite amarillo. Ms -ESI: 340,2 (M+1).
Etapa 2: 6-((dimetilamino)metil)-1-imino-2,3-dihidro-1H-1l4-benzo[d]isotiazol 1-óxido
Se añadió una disolución de HCl(g) en MeOH (2,5 ml) a una disolución de 1-((íerc-butildimetilsilil)imino)-6-((dimetilamino)metil)-2,3-dihidro-1H-114-benzo[d]isotiazol 1-óxido (500 mg, 1,5 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (7,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, y después se concentró a vacío para dar 100 mg de 6-((dimetilamino)metil)-1-imino-2,3-dihidro-1H-1I4-benzo[d]isotiazol 1-óxido como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. MS-ESI: 226,1 (M+1).
(R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-amina
Se calentó una disolución de 3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-amina (47 g, 250 mmol, 1,0 equiv.) en alcohol isopropílico (423 ml) a 80°C, y se agitó durante 0,5 h. Después de enfriar a 50°C, la disolución se filtró a esa temperatura a través de un embudo Buchner, para eliminar las impurezas insolubles. El sólido se lavó con alcohol isopropílico (3x10 ml). El filtrado combinado se concentró hasta alrededor de 380 ml, después se calentó a 80°C, y se añadió una disolución de ácido (R)-(-)-mandélico (38 g, 250 mmol, 1,0 equiv.) en alcohol isopropílico (188 ml) gota a gota a esa temperatura. La mezcla resultante se agitó durante 5 min a 80°C y se enfrió en etapas de 5°C, y se añadió una pequeña cantidad de los cristales de semilla del producto. Si la semilla se disolvía, se repetía la operación anterior. Cuando el sistema se enfrió a 65°C, la semilla no se disolvió y los cristales comenzaron a crecer, el sistema se volvió turbio lentamente. La disolución se agitó durante 30 minutos a esta temperatura. A partir de entonces, la disolución se agitó y mantuvo durante 30 minutos, mientras se enfriaba la temperatura en etapas de 5°C hasta que la temperatura del sistema fue 40°C. Después, se apagó el interruptor de calentamiento del baño de aceite, y se permitió que la mezcla se enfriara lentamente a 28°C. Después de 16 h, se controló el valor de ee del sólido (96% de ee). El sólido se recogió por filtración. El sólido resultante se suspendió en alcohol isopropílico (180 ml) durante 1 hora, y se filtró nuevamente. El filtrado se decantó, y el precipitado se lavó con alcohol isopropílico de grado HPLC (30 ml) para dar 35 g de la sal del ácido (R)-(-)-mandélico del compuesto del título. El sólido resultante se disolvió en agua (420 ml) y se concentró para proporcionar 29,2 g de sólido blanco (KF = 5,1%), que se convirtió en base libre disolviéndolo en Na2CO3 acuoso (4 M, 500 ml). Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío para dar 14,3 g de (R)-3-metil-1,2,3,5, 6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-amina. MS-ESI: 189,1 (M+1).
Ejemplo 1 Síntesis del Compuesto 129, 129b, y 129a
Etapa 1: N-(1,3-dioxo-2,3-d¡h¡dro-1-A-6,2-benzot¡azoM-M¡den)-1-[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-S-mdacen-4-il)imino]formamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1-imino-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1,3-diona (100 mg, 0,55 mmol, 1 equiv.) en THF (10 ml). A esto se le añadió NaH (26,34 mg, 1,10 mmol, 2 equiv.) con agitación a 0°C. A la mezcla se añadió 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindaceno (164 mg, 0,82 mmol, 1,50 equiv.), por lotes en 10 min a 0°C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante adición de agua. La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó con Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeCN/H<2>O = 10/90 aumentando a MeCN/H<2>O = 90/10 en 1 h; Detector, UV254. Esto dio como resultado 94 mg de N-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1-iliden)-1-[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)imino]formamida como un sólido. MS-ESI: 382,0 (M+1). 1HNMR: (300 MHz, Metanol-d4) 5: 8,17-8,16 (m, 1H), 7,81 7,80 (m, 1H), 7,71-7,67 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 2,89-2,83 (m, 4H), 2,83-2,77 (m, 4H), 2,03-1,95 (m, 4H).
Etapa 2: 3-[(1S o 1R)-1,3-dioxo-2,3-d¡h¡dro-1-A-6,2-benzot¡azoM-¡Nden]-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-¡l)urea (pico frontal, Compuesto 129b) y 3-[(1R o 1S)-1,3-dioxo-2,3-d¡h¡dro-1-A-6,2-benzot¡azoM-Miden]-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea (segundo pico, Compuesto 129a)
La 3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1-iliden)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s)-indacen-4-il)urea racémica (80 mg) se purificó mediante Prep-Chiral-HPLC con las siguientes condiciones Columna: chiralpak AS-H, 2 x 25 cm (5 um); Fase móvil A: CO2: 80, Fase móvil B: MEOH (2mM NH<4>OH-MEOH): 20; Caudal: 50 ml/min; 220nm; RT1:4,38; RT2:6,5. Esto dio como resultado 19 mg de 3-[(1S o 1R)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1-iliden]-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)urea (pico frontal, 129b) como un sólido blanco y 16 mg de 3-[(1R o 1S)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1-iliden]-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea (segundo pico, 129a) como un sólido blanco.
Compuesto 129b: MS-ESI: 382,0 (M+1). 1H RMN: (300 MHz, DIVISOR) 5: 8,08-8,06 (m, 2H), 7,84-7,63 (m, 2H), 7,83 7,62 (s a, 1H), 6,82 (s, 1H), 2,78-2,73 (m, 4H), 2,68-2,63 (m, 4H), 1,95-1,90 (m, 4H).
Compuesto 129a: MS-ESI: 382,0 (M+1). 1H RMN: (300 MHz, DMSO-d6) 5: 8,08-8,05 (m, 2H), 7,60-7,58 (m, 2H), 7,60 7,58 (s a, 1H), 6,81 (s, 1H), 2,78-2,76 (m, 4H), 2,68-2,64 (m, 4H), 1,97-1,88 (m, 4H).
Ejemplo 2 Síntesis de los compuestos 130, 130b, y 130a
Etapa 1: 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)-3-(1-oxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1-iliden)urea
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1-iliden)-1-(1,2,3, 5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea (100 mg, 0,262 mmol, equiv.) en THF (2 ml). Se añadió BH<3>-THF (112,65 mg, 1,311 mmol, 5 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua. La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC-Prep con las siguientes condiciones: Columna: Columna XBridge Prep OBD C18 5um; Fase móvil A: Agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>), Fase móvil B: ACN; Caudal: 60 ml/min; Gradiente: 15% B a 70% B en 7,5 min; 210/254nm; Rt: 7,15 min. Esto dio como resultado 5 mg (5,19%) de 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1-iliden)urea como un sólido blanco. MS-ESI: 368,0 (M+1). 1H RMN: (300 MHz, Metanol-d4) 5: 7,94 (d, 1H), 7,70-7,52 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 4,71-4,60 (m, 2H), 2,83-2,68 (m, 9H), 2,03-1,95 (m, 4H).
Etapa 2: 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[(1S o 1R)-1-oxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1-iliden]urea (pico frontal, 130a) y 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[(1R o 1S)-1-oxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1-iliden]urea (segundo pico, 130b)
La 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol)-1-iliden)urea racémica (100 mg) se purificó mediante Prep-Chiral-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK IA, 2*25 cm, 5 um; Fase móvil A: Hex(8mmol/l NHs.MeOH)--HPLC, Fase móvil B: EtOH--HPLC; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: 30 B a 30 B en 15 min; 254/220nm; RT1:9,365; R<t>2:11,63. Esto dio como resultado 50 mg de 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3[(1S o 1R)-1-oxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazoM-Niden]urea (pico frontal,130a) como un sólido blanco y 48 mg de 1-(l,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[(1R o 1S)-1-oxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1-iliden]urea (segundo pico,130b) como un sólido blanco.
Compuesto 130a: MS-ESI: 368,1 (M+1). 1H RMN: (300 MHz, DIVISOR) 5: 8,51 (s a, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7.69- 7,67 (m, 1H), 7,61-7,55 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,54-4,52 (m, 2H), 2,77-2,75 (m, 4H), 2,61-2,59 (m, 4H), 1,92-1,87 (m, 4H)
Compuesto 130b: MS-ESI: 382,0 (M+1). 1H RMN: (300 MHz, DMSO-d6) 5: 8,45 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7.69- 7,64 (m, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,53-4,51 (m, 2H), 2,73-2,71 (m, 4H), 2,59-2,57 (m, 4H), 1,89-1,85 (m, 4H)
Ejemplo 3 Síntesis de los Compuestos 127, 127b, y 127a
Etapa 1: 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)-3-[6-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1-iliden]urea
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-imino-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1,3-diona (250 mg, 1,0 mmol, 1 equiv.) y NaH (125 mg, 60%, 3,1 mmol, 3,00 equiv.) en THF (10 ml). A la disolución se añadió 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (249 mg, 1,3 mmol, 1,2 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. A continuación, la reacción se inactivó mediante adición de 3 ml de MeOH. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC-Prep con las siguientes condiciones: Columna: XBridge Prep OBD C18 30x150 mm 5um; Fase móvil A: Agua (1 0 mmol/l NH4HCO3), Fase móvil B: ACN; Caudal: 60 ml/min; Gradiente: 14% B a 45% B en 7 min; 254/210nm; Rt: 6,05 min. Esto dio como resultado 7 mg (1,5%) de 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[6-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1-iliden]urea como un sólido blanco. MS-ESI: 440,2 (M+1). 1H RMN: (400 MHz, Metanol-d4) 5: 8,28 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,84-2,71 (m, 8H), 2,03-1,96 (m, 4H), 1,57 (s, 6H).
Etapa 2: (S o R)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea y (R o S)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro)-s-indacen-4-il)-3-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo [d] isotiazol-1-iliden)urea
El racemato se purificó mediante Chiral-Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK IC, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvil A: MTBE (0,2%IPA)--HPLC, Fase móvil B: MeOH--HPLC; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: 20 B a 20 B en 15 min; 220/254nm; RT1:7,086; RT2:10,527. Esto dio como resultado 6 mg de (S o R)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)-3-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea (pico frontal, Compuesto 127b) como un sólido blanco y 6 mg de (R o S)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-114-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea (segundo pico, Compuesto 27a) como un sólido blanco.
Compuesto 127b: MS-ESI: 440,2 (M+1). 1H RMN: (400 MHz, Metanol-d4) 5: 8,29 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 2,84-2,70 (m, 8H), 2,03-1,96 (m, 4H), 1,57 (s, 6H).
Compuesto 127a: MS-ESI: 440,2 (M+1). 1H RMN: (400 MHz, Metanol-d4) 5: 8,29 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 2,84-2,70 (m, 8H), 2,03-1,96 (m, 4H), 1,57 (s, 6H).
Ejemplo 4 Síntesis del Compuesto 126
Etapa 1: 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)-3-[6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1-iliden]urea
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[6-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1-iliden]urea (5 mg, 0,01 mmol, 1 equiv.) en THF (3 ml). A la disolución se añadió BH<3>-THF (0,11 ml, 1 M, 0,11 mmol, 10 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 2 horas a 50°C. A continuación, la reacción se inactivó mediante adición de 3 ml de disolución HCl conc. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC-Prep con las siguientes condiciones: Columna: Columna XBridge Prep o Bd C1830x150 mm 5um; Fase móvil A: Agua (10 mMol NH<4>HCO<3>), Fase móvil B: ACN; Caudal: 60 ml/min; Gradiente: 10% B a 65% B en 7,5 min; 254/210nm; Rt: 7,13 min. Esto dio como resultado 2,9 mg (56,91%) de 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1-iliden]urea como un sólido blanco. MS-ESI: 426,2 (M+1).<1>H RMN: (400 MHz, Metanol-d4)5: 8,28 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,84-2,69 (m, 8H), 2,03-1,96 (m, 4H), 1,57 (s, 6H).
Ejemplo 5 Síntesis del Compuesto 128
Etapa 1: 3-(6-cloro-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1-iliden)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 6-doro-1-imino-1,2-dihidro-3H-1A4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido (44 mg, 0,20 mmol, 1 equiv.) en THF (7 ml). A la disolución se añadió NaH (24 mg, 60%, 0,61 mmol, 3,00 equiv.), después de calmar durante 0,5 h, se añadió 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (48,56 mg, 0,24 mmol, 1,20 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. A continuación, la reacción se inactivó mediante adición de 5 ml de CH<3>OH. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC-Prep con las siguientes condiciones: Columna: Columna XBridge Prep C18 OBD 19x 150 mm 5um; Fase móvil A: Agua (10 mmol/l NH4HCO3+0,1%NH3.H2O), Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: 23% B a 42% B en 8 min; 254/210nm; Rt: 7,83 min. Esto dio como resultado 1,7 mg (2,01%) de 3-(6-cloro-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1-iliden)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea como un sólido blanco. MS-ESI: 416,1 (M+1). 1H RMN: (400 MHz, Metanol-dí) 5: 8,19 (s, 1H), 7,77-7,68 (m, 2H), 6,891 (s, 1H), 2,85-2,72 (m, 8H), 2,05-1,98 (m, 4H).
Ejemplo 6 Síntesis del Compuesto 125
Etapa 1: 1-{5-[(dimetilamino)metil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1$l6,2-benzotiazol-1-iliden}-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)urea
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 5-((dimetilamino)metil)-1-imino-1,2-dihidro-3H-1l4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido (200 mg, 0,91 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (10 ml). A la disolución se añadió NaH (44 mg, 1,82 mmol, 2,0 equiv.). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. A la disolución se añadió 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (360 mg, 1,82 mmol, 2,0 equiv.). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de agua. A continuación, la reacción se concentró, y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (PREP_HPLC_MC4): Columna: Columna XBridge Prep C18 OBD 19 x 150 mm 5 um; Fase móvil A: agua (10 mmol/l NH4HCO3+0,1% NH<4>OH), Fase Móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: 18% B a 40% B en 7 min; 254/210nm; Rt: 5,53 min. Eso dio como resultado 22 mg de 1-{5-[(dimetilamino)metil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1$l6,2-benzotiazol-1-iliden}-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea como un sólido blanco. MS-ESI: 438,2 (M+1). 1H RMN: (300 MHz, Metanol-dí) 5: 8,15 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 2,78 (t, 4H), 2,71-2,61 (m, 10H), 1,97-1,90 (m, 4H).
Ejemplo 7 Síntesis del Compuesto 122
Etapa 1: 1-{5-[(dimetilamino)metil]-1-oxo-2,3-dihidro-1$l6,2-benzotiazol-1-iliden}-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)urea
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 1-(5-((dimetilamino)metil)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-114-benzo[d]isotiazol-1-iliden)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea (100 mg, 0,23 mmol, 1,0 equiv.) en THF (1 ml). A la disolución se añadió 2 M BH<3>/THF (5 ml, 10 mmol, 43,7 equiv.). La disolución resultante se agitó a 0°C durante la noche. A continuación, la reacción se inactivó mediante adición de 1 ml de MeOH. A continuación, la reacción se concentró y se sometió a prep-HPLC. El producto bruto se purificó mediante prep-HPLC con las siguientes condiciones (PREP_HPLC_MC4): Columna: XBridge Prep C18 OBD 19 x 150 mm 5 um; Fase móvil A: Agua (10 mmol/l NH4HCO3+0,1%NH4OH), Fase Móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: 32% B a 60% B en 7 min; 254/210nm; Rt: 7,02 min. Eso dio como resultado 5 mg de 1-{5-[(dimetilamino)metil]-1-oxo-2,3-dihidro-1$l6,2-benzotiazol-1-iliden}-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea. MS-ESl: 424,0 (M+1). 1H RMN: (300 MHz, DMSO-de) 58,57 (s a, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,52 (d, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,82-2,72 (m, 4H), 2,63-2,55 (m, 4H), 2,47 (s, 6H), 1,93-1,82 (m, 4H).
Ejemplo 8 Síntesis del Compuesto 124
Etapa 1: 2-[4-(difluorometil)-2,6-bis(propan-2-il)fenil]-N-{5-[(dimetilamino)metil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1$l6,2-benzotiazol-1-iliden}acetamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 5-((dimetilamino)metil)-1-imino-1,2-dihidro-3H-1l4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido (200 mg, 0,84 mmol, 1,0 equiv.) en THF (5 ml). A la disolución se añadió NaH (40 mg, 1,68 mmol, 2,0 equiv.). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. A la disolución se añadió cloruro de 2-(4-(difluorometil)-2,6-diisopropilfenil)acetilo (0,84 mmol, 1,0 equiv.). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la reacción se inactivó mediante adición de 1 ml de MeOH. A continuación, la reacción se concentró, y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (PREP_HPLC_MC4): Columna: XBridge Prep C18 OBD 19 x<15 0>mm 5 um; Fase móvil A: Agua (10 MMOL/L NH4HCO3+0,1%NH4OH), Fase Móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: 32% B a 60% B en 7 min; 254/210nm; Rt: 7,02 min. Eso dio como resultado 30 mg de 2-[4-(difluorometil)-2,6-bis(propan-2-il)fenil]-N-{5-[(dimetilamino)metil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1$16,2-benzotiazol-1-iliden}acetamida. MS-ESI: 492,2 (M+1). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-de) 59,68 (s a, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,93 (t, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,64-3,63 (m, 2H), 3,16 (p, 2H), 2,67 (s, 6H), 1,08-1,04 (m, 12H).
Ejemplo 9 Síntesis del Compuesto 123
Etapa 1: 2-[4-(difluorometil)-2,6-bis(propan-2-il)feml]-N-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazoM-iliden)acetamida
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó 1-imino-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1,3-diona (100 mg, 0,55 mmol, 1 equiv), NaH (4,39 mg, 60%, 0,11 mmol, 0,2 equiv) en THF (15 ml), cloruro de 2-(4-(difluorometil)-2,6-diisopropilfenil)acetilo (0,659 mmol, 1,2 equiv). La disolución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. La disolución resultante se extrajo tres veces con 20 ml de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por HPL-Prep-Ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, ACN/H2O=0 aumentando a ACN/H2O=90 en 60 min; Detector, 254. Esto dio como resultado 120 mg (50,32%) de 2-[4-(difluorometil)-2,6-bis(propan-2-il)fenil]-N-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1-A-6,2-benzotiazol-1-iliden)acetamida como un sólido blanco. MS-ESI: 435,0 (M+1). 1H RMN: (300 MHz, DMSO-de): 7,91 (d, 1H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,18-3,11 (m, 2H), 1,08-1,05 (m, 12H).
Ejemplo 10 Síntesis del Compuesto 115
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una disolución de ácido 2-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)acético (50 mg, 0,3 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5 ml). A la disolución se añadieron dicloruro de oxalilo (1,0 ml) y DMF (0,01 ml, cat.). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a vacío, y el cloruro de 2-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)acetilo resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: 2-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)acetamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una disolución de 6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-imino-1,2-dihidro-3H-14-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido (50 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv.) y NaOH (25 mg, 0,6 mmol, 3,0 equiv.) en THF (5,0 ml). A la disolución se añadió una disolución de cloruro de 2-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)acetilo (0,23 mmol, 1,1 equiv.) en THF (1,0 ml) a 0°C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante prep-HPLC con las siguientes condiciones (PREP_HPLC_MC4): Columna: columna XBridge Prep C18 OBD 19 x 150 mm 5 um; Fase móvil A: Agua (10 mmol/l NH4HCO3+0,1%NH4OH), Fase Móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: 32% B a 60% B en 7 min; 254/210nm; Rt: 7,02 min. Esto dio como resultado 5 mg de 2-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-114-benzo[d]isotiazol-1-iliden)acetamida como un sólido. MS-ESI: 439,2 (M+1). 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck): 8,18 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,64-3,50 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,79 (dt, 8H), 2,06 2,00 (m, 4H), 1,56 (s, 6H).
Tabla E2. Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 10 mediante el acoplamiento del Intermedio 2 con la pareja de acoplamiento respectiva como se indica en la Tabla E2.
Ejemplo 13 Síntesis del Compuesto 120
Etapa 1: N-[4-metil-2-azatriciclo[7.3.0.0A[3,7]]dodeca-1,3(7),8-trien-8-il]carbamato de 2,2,2-tricloroetilo
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se colocó 4-metil-2-azatricido[7.3.0.0A[3,7]]dodeca-1,3(7),8-trien-8-amina (10,00 g, 53,1 mmol, 1,0 equiv.) en THF (250 ml). A la disolución se añadieron DIEA (18,5 ml, 106,2 mmol, 2,0 equiv.) y carbonocloridato de 2,2,2-tricloroetilo (22,5 g, 106,3 mmol, 2,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 250 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) para dar 6,25 g de N-[4-metil-2-azatriciclo[7.3.0.0A[3,7]]dodeca-1,3(7),8-trien-8-il]carbamato de 2,2,2-tricloroetilo como un sólido amarillo. MS-ESI: 349,1/ 351,1 (M+1).
Etapa 2: 1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)-3-(3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)urea
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-imino-1,2-dihidro-3H-1l4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido (50 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv.) y NaH (60% en peso en aceite mineral, 25 mg, 0,6 mmol, 3,0 equiv.) en THF (5,0 ml). A la disolución se añadió N-[4-metil-2-azatricido[7.3.0.0A[3,7]]dodeca-1,3(7),8-trien-8-il] carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (76 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante adición de MeOH. La mezcla resultante se concentró, y el producto bruto se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: Columna XBridge Shield RP18 OBD 19 x 250 mm, 10 um; Fase móvil A: Agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>), Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: 17% B a 24% B en 7 min; 210/254nm; Rt: 5,95 min. Esto dio como resultado 7,5 mg (7,9%) de 1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)-3-(3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)urea como un sólido blanco. MS-ESI: 455,6 (M+1); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): 8,31 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 2,71-3,04 (m, 6H), 2,35-2,40 (m, 1H), 2,14-2,16 (m, 2H), 1,72-1,75 (m, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,29-1,37 (m, 4H).
Tabla E3. Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 13 mediante el acoplamiento del Intermedio 2 con la pareja de acoplamiento respectiva como se indica en la Tabla E3.
Ejemplo 20 Síntesis del Compuesto 103
Etapa 1: 1-(6-bromo-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una disolución de 1-óxido de 6-bromo-1-imino-1,2-dihidro-3H-114-benzo[d]isotiazol-3-ona (50 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv.) y NaH (60% en peso en aceite mineral, 15 mg, 0,4 mmol, 2,0 equiv.) en THF (5,0 ml). A la disolución se añadió 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (38 mg, 0,19 mmol, 1,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 30 min a 25°C. Los sólidos se eliminaron por filtración, y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC-Prep con las siguientes condiciones: Columna: XBridge Prep OBD C18 30x150 mm 5um; Fase móvil A: Agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>), Fase móvil B: ACN; Caudal: 60 ml/min; Gradiente: 27% B a 43% B en 7 min; 254220 nm; Rt: 5,48 min. Esto dio como resultado 9,7 mg de 1-(6-bromo-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea como un sólido blanco. MS-ESI: 460,0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, Metanol-^): 8,26 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 2,76-2,79 (m, 4H), 2,67-2,69 (m, 4H), 1,91-1,94 (m, 4H).
Ejemplo 21 Síntesis del Compuesto 110
Etapa 1: 1-(6-((dimetilamino)metil)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 6-((dimetilamino)metil)-1-imino-1,2-dihidro-3H-1I4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido (100 mg, 0,4 mmol, 1,0 equiv.) en THF (5,0 ml). A la disolución se le añadió NaH (60% en peso en aceite mineral, 50 mg, 1,25 mmol, 3,0 equiv.). A esto le siguió la adición de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (83 mg, 0,4 mmol, 1,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, y después se inactivó mediante adición de 0,5 ml de agua. La mezcla resultante se concentró, y el residuo se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: Columna XBridge Prep C18 OBD 19 x 150 mm 5 um; Fase móvil A: Agua (10 MMOL/L NH<4>HCO<3>+ 0,1%NH4OH), Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: 16% B a 43% B en 7 min; 254/210nm; Rt: 6,60 min. Esto dio como resultado 30 mg de 1-(6-((dimetilamino)metil)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea como un sólido blanco. MS-ESI: 439,2 (M+1). 1H RMN (400 MHz, Metanol-^): 9,73 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,71 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,40-4,45 (m, 2H), 2,78 (d, 2H), 2,75-2,78 (m, 6H), 2,66-2,69 (m, 8H), 1,88-1,92 (m, 4H).
Ejemplo 22 Síntesis del Compuesto 113
Etapa 1: 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-3-oxo-1l6,2-tiazinan-1-iliden)urea
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1-imino-116,2-tiazinano-3-ona 1-óxido (63 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv.) y NaH (60% en peso en aceite mineral, 30 mg, 0,8 mmol, 1,6 equiv.) en THF (8 ml). A la disolución se añadió 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (98 mg, 0,5 mmol, 1,1 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y después se inactivó mediante adición de 0,2 ml de agua. La mezcla resultante se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: Columna XBridge Shield RP18 OBD 19*250 mm, 10 um; Fase móvil A: Agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>), Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: 10% B a 25% B en 10 min; 210/254nm; Rt: 10,33 min. Esto dio como resultado 5 mg de 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-3-oxo-1l6,2-tiazinan-1-iliden)urea como un sólido blanco. MS-ESI: 347,1 (M+1). 1H RMN (400 MHz, Metanol^): 6,80 (s, 1H), 2,65-2,80 (m, 2H), 2,68-2,77 (m, 9H), 2,30 (s, 1H), 2,1 (t, 2H), 1,88-1,96 (t, 6H).
Ejemplo 23 Síntesis del Compuesto 131, 131b, y 131a
Etapa 1: 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-3-oxo-1l6-isotiazolidin-1-iliden)urea
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1-imino-1I6-isotiazolidin-3-ona 1-óxido (63 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv.) y NaH (60% peso en aceite mineral, 30 mg, 0,8 mmol, 1,6 equiv.) en THF (8 ml). A la disolución se añadió 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (98 mg, 0,5 mmol, 1,1 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y después se inactivó mediante adición de 0,2 ml de agua. La mezcla resultante se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: Columna XBridge Shield RP18 OBD 19*250 mm, 10 um; Fase móvil A: Agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>), Fase Móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: 10% B a 25% B en 10 min; 210/254nm; Rt: 10,33 min. Esto dio como resultado 14 mg de 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-3-oxo-1l6-isotiazolidin-1-iliden)urea como un sólido blanco. MS-ESI: 334,2.
Etapa 2: (S o R)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-3-oxo-1I6-isotiazolidin-1-iliden)urea y (R o S)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-3-oxo-1 l6-isotiazolidin-1-iliden)urea
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-3-oxo-1l6-isotiazolidin-1-iliden)urea (130 mg, 0,4 mmol, 1,0 equiv.) se separó mediante Prep-SFC con las siguientes condiciones: Nombre de la columna: CHIRALPAK AD-33*100m m,3um; Codisolvente: MeOH (0,1% DEA); Gradiente (B%): 10% a 50% en 4,0 min, mantener 2,0 min al 50%; Contrapresión (psi): 1500.000; Caudal (ml/min): 2; Temperatura: 35; Detector: 220nm. Esto dio como resultado 30 mg de (S o R)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-3-oxo-1l6-isotiazolidin-1-iliden)urea como un sólido blanco y 32 mg de (R o S)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-3-oxo-1I6-isotiazolidin-1-iliden)urea como un sólido blanco. (S o R)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-3-oxo-1l6-isotiazolidin-1-iliden)urea: MS-ESI: 334,2 (M+1). 1H RMN: (300 MHz, MeOH-d4) 5: 6,90 (s, 1H), 3,95-3,87 (m, 1H), 3,42 (s, 1H), 3,11-2,93 (m, 2H), 2,87-2,79 (m, 8H), 2,08-1,99 (m, 4H).
(R o S)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-3-oxo-1l6-isotiazolidin-1-iliden)urea: MS-ESI: 334,2 (M+1). 1H RMN: (300 MHz, MeOH-d4) 5: 6,90 (s, 1H), 3,96-3,86 (m, 1H), 3,44 (s, 1H), 3,13-2,93 (m, 2H), 2,87-2,79 (m, 8H), 2,08-2,00 (m, 4H).
Ejemplo 24 Síntesis del Compuesto 119, 119b, y 119a
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-3-oxo-1I6-isotiazolidin-1-iliden)urea (200 mg, 0,6 mmol, 1,0 equiv.) en THF (5,0 ml). A la disolución se añadió BH<3>-THF (5,00 ml). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró, y el residuo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Columna, Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150mm 5um; fase móvil, Agua (10 mmol/l NH4HCO3) y ACN (26% Fase B hasta 47% en 7 min); Detector UV 254nm. Esto dio como resultado 102 mg de 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)-3-(1 -oxido-1 l6-isotiazolidin-1 -iliden)urea como un sólido blanco. MS-ESI: 319,2.
Etapa 2: (S o R)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-1l6-isotiazolidin-1-iliden)urea y (R o S)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-1l6-isotiazolidin-1-iliden)urea
El racemato (90 mg) se separó por Chiral-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-009): Columna, CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 um; fase móvil, Hex (8mmol/l NHs.MeOH)- y EtOH-(mantener 50% EtOH- en 21 min); Detector, UV: 254nm. Esto dio como resultado 25,4 mg de (S o R)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-1l6-isotiazolidin-1-iliden)urea como un sólido blanco y 27,4 mg de (R o S)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-1 I6-isotiazolidin-1 -iliden)urea como un sólido blanco.
(S o R)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-1l6-isotiazolidin-1-iliden)urea: MS-ESI: 319,2 (M+1). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 8,42 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,51-3,55 (m, 1H), 3,18-3,32 (m, 3H), 2,79 (t, 4H), 2,73 (t, 4H), 2,20-2,45 (m, 2H), 1,91-1,97 (m, 3H).
(R o S)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)-3-(1-oxido-116-isotiazoNdm-1-iNden)urea: MS-ESI: 319,2 (M+1). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-de) 5: 8,42 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,51-3,55 (m, 1H), 3,18-3,32 (m, 3H), 2,79 (t, 4H), 2,73 (t, 4H), 2,20-2,45 (m, 2H), 1,92-1,98 (m, 3H).
Ejemplo 25 Síntesis del Compuesto 121, 121b, y 121a
Etapa 1: 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-114-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-imino-1,2-dihidro-3H-1l4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido (150 mg, 0,6 mmol, 1,0 equiv.) y NaH (60% en peso en aceite mineral, 50 mg, 1,3 mmol, 2,0 equiv.) en THF (15 ml). A la disolución se añadió 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (186,6 mg, 0,9 mmol, 1,5 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y después se inactivó mediante adición de 3 ml de MeOH. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC-Prep con las siguientes condiciones: Columna: XSelect CSH Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; Fase móvil A: Agua (10 mmol/l NH4HCO3+0,1%NH4OH), Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: 24% B a 34% B en 7 min; 254 nm; Rt:6,10 min. Esto dio como resultado 4,1 mg de 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1I4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea como un sólido blanco. MS-ESI: 440,2.
Etapa 2: (S)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea y (R)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea
La 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea racémica se separó mediante Chiral-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-009): Columna: Chiralpak AD-H, 2 x 25 cm (5um); Fase móvil A: CO2: 75, Fase móvil B: MeOH (2mM NH3-MeOH): 25; Caudal: 40 ml/min; 220nm; Rt1:4,88; Rt2:6,98. Esto dio como resultado 4,3 mg de (S o R)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea como un sólido blanco y 3,7 mg de (R o S)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea como un sólido blanco.
(S o R)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1I4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea: MS-ESI: 440,2 (M+1). 1H RMN: (400 MHz, MeOH-d4) 5: 8,08 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 2,80-2,85 (m, 8H), 1,97-2,09 (m, 4H), 1,58 (s, 6H).
(R o S)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1I4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea: MS-ESI: 319,2 (M+1). 1H RMN: (400 MHz, MeOH-d4) 5: 8,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 2,80-2,85 (m, 8H), 1,96-2,04 (m, 4H), 1,58 (s, 6H).
Ejemplo 26 Síntesis del Compuesto 111 y 232
Preparación de 1-(1.2.3.5.6.7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡h-3-(2-oxido-4-oxo-3.4-d¡h¡dro-1H-2Á4-benzo[dH1.2H¡az¡n-2-iliden)urea (Compuesto 111)
Etapa 1: 2-((N-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)sulfamo¡l)met¡l)benzoato de metilo
Se añadió TBSCI (1,62 g, 10,75 mmol, 1,2 eq) a una disolución de o-carbometoxibencil sulfonamida (2 g, 8,72 mmol) y TEA (3,8 ml, 27,2 mmol, 3,1 eq) en DCM seco (25 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después, se añadió una disolución saturada de NH4Cl acuoso (10 ml), las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida, lo que dio como resultado el aislamiento de 3,00 g del compuesto del título (100%) como un sólido blanco.
Etapa 2: 2-((N-(ferc-but¡ld¡metils¡l¡l)sulfam¡d¡m¡do¡l)met¡l)benzoato de metilo
Una suspensión de PPh3Cl2 recién preparada (1,34 g, 4,02 mmol, 1,2 equiv.) en CHCb (10 ml) se enfrió a 0°C. Esta disolución se canuló en una disolución de 2-((N-(terc-butildimetilsilil)sulfamoil)metil)benzoato de metilo (1,14 g, 3,32 mmol) y 2,6-lutidina (0,5 ml, 4,29 mmol, 1,29 eq) en DCM seco (12 ml) a 0°C en atmósfera de argón. La reacción se agitó a r.t. durante la noche. Posteriormente, la mezcla se enfrió a 0°C, y se añadió gota a gota una disolución saturada de NH<4>OH (4 ml). La mezcla resultante se agitó vigorosamente a la misma temperatura durante 1 hora. Después, las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con HCl acuoso 1 N (2x10 ml), una disolución saturada de NaHCO3acuoso (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en Et<2>O (20 ml), y la mezcla se filtró para eliminar Ph3PO. La disolución transparente residual se concentró de nuevo, y el producto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con un gradiente de 0-50% de EtOAc en hexano para proporcionar 550 mg del compuesto del título (48%) como un sólido amarillo pálido. MS-ESI: 229,1 (M-TBS+1).
Etapa 3: 2-((ferc-butMdimetils¡Ml)¡mmo)-2,3-d¡h¡dro-2A4-benzo[d][1,2]t¡azm-4(1H)-ona 2-óxido
Se añadió gota a gota metóxido de sodio (10 ml, 25% en MeOH) a una disolución de 2-((N'-(tercbutildimetilsilil)sulfamidimidoil)metil)benzoato de metilo (410 mg, 1,20 mmol) en MeOH seco (10 ml) a 0°C en atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Después, se añadió una disolución saturada de NH4Cl (15 ml), el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida, y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc (2x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, lo que dio como resultado el aislamiento de 310 mg del compuesto del título (83%) como un sólido blanco. MS-ESI: 311,1 (M+1).
Etapa 4: 2-¡m¡no-2,3-d¡h¡dro-2A4-benzo[d][1,2]t¡az¡n-4(1H)-ona 2-óx¡do
Se añadió gota a gota HCl 1 N acuoso (1 ml) a una disolución de 2-((terc-butildimetilsilil)imino)-2,3-dihidro-2A4-benzo[d][1,2]tiazin-4(1H)-ona 2-óxido (49 mg, 0,16 mmol) en MeOH (1 ml) a 0°C, y la mezcla de color blanco lechoso resultante se agitó vigorosamente a la misma temperatura durante 20 min. La mezcla se concentró a presión reducida a temperatura ambiente, y el residuo se lavó con DCM para dar 31 mg del compuesto del título (100%) como un sólido blanco. MS-ESI: 197,1 (M+1).
Etapa 5: 1-(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-mdacen-4-¡l)-3-(2-ox¡do-4-oxo-3,4-d¡h¡dro-1H-2A4-benzo[d][1,2]t¡azma-2-¡l¡den)urea
Se añadió NaH (14 mg, 60% en aceite mineral, 0,35 mmol, 2,2 equiv.) a una suspensión de 2-imino-2,3-dihidro-2A4-benzo[d][1,2]tiazina-4(1H)-ona 2-óxido (31 mg, 0,16 mmol) en THF seco (10 ml) a 0°C en atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Después, se añadió 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (39 mg, 0,20 mmol, 1,25 eq), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Posteriormente, la reacción se enfrió a 0°C, y se detuvo añadiendo una gota de ácido fórmico. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml), y se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa usando un gradiente de 10-100% de CH<3>CN en H<2>O (carbonato de amonio al 0,1%) para proporcionar 26 mg del compuesto del título (42%) como un polvo blanco. MS-ESI: 396,1 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, CDsOD) 5: 8,07 (d, 1 H), 7,57 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,40 (d, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 5,12 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 2,83 (t, 4H), 2,75-2,71 (m, 4H), 2,04-1,99 (m, 4H) ppm.
Preparación de 1-(1.2.3.5.6.7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)-3-(2-ox¡do-3.4-d¡h¡dro-1H-2l4-benzofd][1.2]t¡az¡na-2-¡l¡den)urea (Compuesto 232)
Etapa 6: 2-¡m¡no-1,2,3,4-tetrah¡dro-2A 4-benzo[d][1.2]t¡az¡na 2-óx¡do
Se añadió gota a gota anhídrido tríflico (0,030 ml, 0,18 mmol, 1,1 equiv.) a una suspensión de2-((terc-butildimetilsilil)imino)-2,3-dihidro-2A4-benzo[d][1,2]tiazin-4(1H)-ona 2-óxido (50 mg, 0,16 mmol) en DCM seco (2 ml) a 0°C en atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Posteriormente, se añadió NaBH4 (9 mg, 0,24 mmol, 1,5 eq) en una porción, y se añadió gota a gota THF seco (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la reacción se enfrió a 0°C, y se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO3(2 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3x10 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa usando un gradiente de 10-100% de CH<3>CN en H<2>O (carbonato de amonio al 0,1%) para proporcionar 14 mg del compuesto del título (48%) como un sólido blanco. MS-ESI: 183,1 (M+1).
Etapa 7: 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(2-oxido-3,4-dihidro-1H-2A4-benzo[d][1,2]tiazin-2-iliden)urea, NC-26
Se añadió NaH (7 mg, 60% en aceite mineral, 0,17 mmol, 2,2 equiv.) a una disolución de 2-imino-2,3-dihidro-2l4-benzo[d][1,2]tiazin-4(1H)-ona 2-óxido (14 mg, 0,077 mmol) en THF seco (3 ml) a 0°C en atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Después, se añadió 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (18 mg, 0,09 mmol, 1,1 eq), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Posteriormente, la reacción se enfrió a 0°C, y se detuvo añadiendo una gota de ácido fórmico. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se trituró en MeOH para dar 19 mg del compuesto del título (65%) como un sólido blanco. MS-ESI: 382,2 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,46 (s a, 1 H), 7,54 (s a, 1 H), 7,33-7,26 (m, 2 H), 7,23 (d, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 4,93 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,43 (s a, 2 H), 2,77 (t, 4H), 2,66-2,59 (m, 4H), 1,95-1,87 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 27: Preparación de los Compuestos 113a y 113b
(S o R)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-3-oxo-1l6,2-tiazinan-1-iliden)urea
(R o S)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-3-oxo-116,2-tiazinan-1-iliden)urea
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-3-oxo-1l6,2-tiazinan-1-iliden)urea (Compuesto 113, 100 mg) se separó mediante Prep-SFC con las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK AD-H-TC001 SFC, 2*25 cm, 5 μm; Fase móvil A: CO2, Fase móvil B: MeOH (2 mM NH<3>); Caudal: 40 ml/min; Gradiente: mantenga 45% B durante 15 min; 220nm; RT1: 2,81; RT2: 8,41. Esto dio como resultado 20 mg del Compuesto 113a, (S o R)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)-3-(1-oxido-3-oxo-1l6,2-tiazinan-1-iliden)urea (isómero 1) como un sólido blanco y 21 mg del Compuesto 113b, (R o S)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro)-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-3-oxo-116,2-tiazinan-1-iliden)urea (isómero 2) como un sólido blanco.
MS-ESI: 348,1 (M+1). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-de) 5: 7,82 (s a, 1H), 7,11 (s a, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,79-2,70 (m, 8H), 2,20-2,13 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 6H).
Tabla E4. Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 25, con la respectiva pareja de acoplamiento como se indica en la Tabla E4.
Ejemplo 43: Síntesis del Compuesto 253
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(5-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-oxido-3-oxo-116-isotiazolidin-1-iliden)urea
Se añadió 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (29,0 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv.) a un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía 5-[3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil]-1-imino-1lambda6,2-tiazolidin-1,3-diona (39 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv.) y DBU (0,04 ml, 0,29 mmol, 2,0 equiv.) en THF (2 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y después se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm 5 μm; fase móvil, Agua (NH<4>HCO<3>10 mM NH<4>OH al 0,1%) y ACN (Fase B al 13% hasta el 43% en 7 min); Detector, U<v>210/254 nm. Esto dio como resultado 2,2 mg de 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(5-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-oxido-3-oxo-116-isotiazolidin-1-iliden)urea como un sólido blanco. MS-ESI: 468,3. 1H RMN: (400 MHz, MeOH-d4) 5: 7,61 (s, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H) 7,38-7,29 (m, 2H), 6,93-6,84 (d, 1H), 5,51 (t, 0,5H), 5,02 (t, 0,5H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,89-2,85 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,10-2,03 (m, 2H), 2,00-1,93 (m, 2H), 1,55-1,50 (m, 6H).
Tabla E5. Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 43, con la respectiva pareja de acoplamiento como se indica en la Tabla E5.
Ejemplo 54: Síntesis del Compuesto 135
El Compuesto 135 se preparó a partir del Intermedio 43, usando procedimientos similares a aquellos para preparar el Compuesto 120, como se describe en el Ejemplo 13. MS-ESI: 455,2 (M+1).1H RMN: (400 MHz, MeOH-d.*) 5: 8,33 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 3,55-3,51 (m, 1H), 3,20-3,16 (m, 2H), 3,07-3,03 (m, 1H), 2,95-2,87 (m, 3H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,30-2,23 (m, 2H), 1,85-1,80 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,40 (d, 3H).
Tabla E6. Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 4 l In rm i mn 27 n l r iv r lmi n m ini n l T l E.
Ejemplo 58: Preparación de los Compuestos 106a y 106b
1(R o S)-1-(2,3-diciclopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)-3-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea
1(S o R)-1-(2,3-diciclopropil-6,7-dihidro-SH-ciclopenta[b]piridin-4-il)-3-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea
La 1-[2,3-dicidopropil-SH,6H,7H-cidopenta[b]piridin-4-il]-3-[6-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-dioxo-2H racémico-1lambda6,2-benzotiazol-1-iliden]urea (80 mg) se resolvió mediante Prep-HPLC quiral con las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; Fase móvil A: Hex(8 mM NHâ MeOH)--HPLC, Fase móvil B: EtOH--HPLC; Caudal: 18 ml/min; Gradiente: 50% B a 50% B en 15 min; 220/254nm; RT1: 7,516 min, RT2: 9,245 min. Esto dio como resultado 31,9 mg del Compuesto 106a, 1(R o S)-1-(2,3-diciclopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridi n-4-il)-3-(6-(2-hidroxi propan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea (isómero 1) como un sólido blanco y 28,2 mg del Compuesto 106b, 1(S o R)-1-(2,3-diciclopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)-3-(6-(2-hidroxipropan-2-ilo)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea (isómero 2) como un sólido blanco.
MS-ESI: 481,2 (M+1). 1H RMN: (400 MHz, MeOH-d4) 5: 8,28 (s, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 3,10-3,06 (m, 2H), 2,99-2,93 (m, 1H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,63-2,59 (m, 1H), 2,17-2,13 (m, 2H), 1,83 (t, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,27 1,23 (m, 2H), 1,11-1,04 (m, 4H), 0,57-0,53 (m, 2H)
Tabla E7. Los ejemplos de la tabla siguiente se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 58, a partir del precursor de racemato apropiado indicado en la Tabla E7.
Ejemplo 63: Síntesis del Compuesto 207 y Compuesto 208
Etapa 1: 1-imino-6-(prop-1-en-2-il)-1,2-dihidro-3H-1l4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido
A una disolución de 6-bromo-1-imino-1,2-dihidro-3H-1l4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido (100 mg, 0,4 mmol, 1,0 equiv.) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (77 mg, 0,5 mmol, 1,2 equiv.) en dioxano/agua (5 ml/0,5 ml), se añadieron Pd(dppf)Cl<2>(28 mg, 0,04 mmol, 0,1 equiv.), X-Phos (36 mg, 0,08 mmol, 0,2 equiv.) y Cs2CÜ3 (374 mg, 1,1 mmol, 3,0 equiv.) bajo nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante 1 horas a 100°C, y después se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (9:1) para dar 118 mg de 1-imino-6-(prop-1-en-2-il)-1,2-dihidro-3H-114-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido como un sólido blanco. MS-ESI: 223,1 (M+1).
Etapa 2: 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1 -oxido-3-oxo-6-(prop-1 -en-2-il)-2,3-dihidro-114-benzo[d]isotiazol-1 -iliden)urea
Se añadió 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (106 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv.) a una disolución a 0°C de 1 imino-6-(prop-1-en-2-il)-1,2-dihidro-3H-1l4-benzo[d]isotiazol-3-ona 1-óxido (118 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv.) y NaH (60% en peso en mineral aceite, 108 mg, 2,7 mmol, 2,0 equiv.) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y después se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (8:1) para dar 144 mg del Compuesto 207, 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-3-oxo-6-(prop-1-en-2-il)-2,3-dihidro-114-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea como un sólido blanco. MS-ESI: 422,2 (M+1).
Etapa 3: 1-(6-(1,2-dihidroxipropan-2-N)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazoM-Miden)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno, y después se cargó con una disolución de 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1-oxido-3-oxo-6-(prop-1-en-2-il)-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea (144 mg, 0,3 mmol, 1,0 equiv.) en t-BuOH/acetona/agua (proporción 1/1/1,5, 17,5 ml de volumen total). A esto le siguió la adición de N-óxido de N-metilmorfolina (80 mg, 0,68 mmol, 2,3 equiv.) en una porción. Después, se añadió OsO4(500 mg, 2,0 mmol, 6,7 equiv.), y la mezcla de reacción se agitó durante 10 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante adición de 700 mg de Na2S2O3, se filtró, y el filtrado se concentróa vacío.El residuo se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, columna X Bridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5 ^m; fase móvil, Agua (10 mM NH<4>HCO<3>+ 0,1% NH<4>OH) y ACN (Fase B al 8% hasta el 38% en 7 min); Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 58 mg del Compuesto 208, 1-(6-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea como un sólido blanco. MS-ESI: 456,2 (M+1). 1H RMN: (400 MHz, MeOH-d4) 5: 8,30 (d, 1H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,70-3,62 (m, 2H), 2,87-2,74 (m, 8H), 2,06-1,99 (m, 4H), 1,56 (s, 2H).
Tabla E8. Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 6 rir l r m r n ni r r i m in i n l T l E .
Tabla E9. Los ejemplos de la tabla siguiente se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 10, mediante el acoplamiento del Intermedio 27 con una pareja de acoplamiento respectiva, como se indica en la Tabla E9.
Ejemplo 68: Síntesis del Compuesto 139
Etapa 1: ( S o R)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(6-oxido-2-oxa-6l6-tia-7-azaespiro [3.4] octan-6-iliden)urea
A una disolución del Compuesto 132a, (S o R)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(6-oxido-8-oxo-2-oxa-6l6-tia-7-azaespiro[3,4]octan-6-iliden)urea (5 mg, 0,01 mmol, 1,0 equiv.) en THF (3 ml), se añadió BHs (1 M en THF, 0,1 ml, 0,1 mmol, 10,0 equiv.) a 0°C. La disolución resultante se agitó durante 5 h a 50°C, y después se inactivó mediante adición de 0,5 ml de MeOH, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: Columna XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 ^m, 19 * 150 mm; Fase móvilA:Agua (10 mM NH4HCO3+ 0,1% NH4OH), Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: 28% B a 43% B en 7 min; 254/210 nm. Esto dio como resultado 6,5 mg de (S o R)-1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(6-oxido-2-oxa-616-tia-7-azaespiro[3,4]octan-6-iliden)urea como un sólido blanco. MS-ESI: 362,1 (M+1). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-de): 8,42 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,65 (t, 2H), 4,52-4,49 (m, 2H), 3,88-3,85 (m, 1H), 3,69-3,51 (m, 3H), 2,80-2,73 (m, 4H), 2,72-2,67 (m, 4H), 1,98-1,90 (m, 4H).
Tabla E10. Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 68.
Ejemplo 70: Síntesis del Compuesto 216
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)-3-(6-(hidroximetil)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1 l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea
A una disolución del Compuesto 134, 1-óxido de 1-(((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)imino)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-114-benzo[d]isotiazol-6-carboxilato de metilo (100 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv.) en THF, se añadió NaBH4 (11 mg, 0,27 mmol, 1,2 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, y después se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: Columna XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 μm, 19*150 mm; Fase móvil A: Agua (10 mM NH<4>HCO<3>+ 0,1% NH<4>OH), Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: 10% B a 30% B en 10 min; 210/254 nm. Esto dio como resultado 17,5 mg de 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(6-(hidroximetil)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-114-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea como un sólido blanco. MS-ESI: 412,2 (M+1). 1 H RMN (400 MHz, MeOD-d4): 58,16 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 6,91 (s. 1H), 4,88 (s, 2H), 2,84 (dt, 8H), 2,06-2,04 (m, 4H)
Ejemplo 71: Síntesis del Compuesto 217
Etapa 1: metanosulfonato de (1-(((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-N)carbamoM)immo)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-1 l4-benzo[d]isotiazol-6-il)metilo
A una disolución de 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(6-(hidroximetil)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea (50 mg, 0,1 mmol, 1,0 equiv.) y TEA (0,05 ml, 0,35 mmol, 3,5 equiv.) en THF (5 ml), se añadió MsCl (20 mg, 0,15 mmol, 1,3 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y después se concentró a vacío para dar 60 mg de metanosulfonato de (1-(((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)imino)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1H-114-benzo[d]isotiazol-6-il)metilo como un sólido amarillo. MS-ESI: 490,1 (M+1).
Etapa 2: 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(6-(metoximetil)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-114-benzo [d] isotiazol-1-iliden)urea
A una disolución de metanosulfonato de (1-(((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)imino)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1H-114-benzo[d]isotiazol-6-il)metilo (58 mg, 0,12 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (5 ml) se añadió NaOMe (8 mg, 0,14 mmol, 1,2 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y después se inactivó mediante adición de 5 ml de NH4Cl acuoso saturado. La mezcla resultante se concentró a vacío, y el producto bruto se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: Columna XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 μm, 19*150 mm; Fase móvil A: Agua (10 mM NH<4>HCO<3>+ 0,1% NH<4>OH), Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: 20% B a 35% B en 7 min; 210/254 nm. Esto dio como resultado 7,4 mg de 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(6-(metoximetil)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-114-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea como un sólido blanco. MS-ESI: 426,2 (M+1).
1 H RMN (400 MHz, MeOD-d4): 58,20 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,87 2,74 (m, 8H), 2,06-2,02 (m, 4H).
Ejemplo 72: Síntesis del Compuesto 218
Etapa 1: 1-(6-formil-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea
A la disolución de 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(6-(hidroximetil)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1I4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)urea (200 mg, 0,49 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5 ml), se añadió peryodinano de Dess-Martin (310 mg, 0,75 mmol, 1,5 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: Columna OBD XBridge Prep C18, 19*150 mm 5 pm; Fase móvilA:Agua (10 mM NH<4>HCO<3>+ 0,1% NH<4>OH), Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: 21% B a 37% B en 7 min; 210/254 nm. Esto dio como resultado 14 mg de 1-(6-formil-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea como un sólido amarillo. MS-ESI: 410,1 (M+1).
Etapa 2: 1-(6-(((ciclopropilmetil)amino)metil)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea
A una disolución de 1-(6-formil-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)urea (10 mg, 0,02 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (5 ml), se añadió 1-ciclopropilmetanamina (10 mg, 0,14 mmol, 0,7 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y después se añadió NaBH4 (4 mg, 0,1 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h más, y después se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: columna XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 pm, 19*150 mm; Fase móvil A: Agua (10 mM NH4HCO3+0,1% NH<4>OH), Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: 2 0% B a 44% B en 7 min; 210/254 nm. Esto dio como resultado 3 mg de 1-(6-(((ciclopropilmetil)amino)metil)-1-oxido-3-oxo-2,3-dihidro-1l4-benzo[d]isotiazol-1-iliden)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea como un sólido blanco. MS-ESI: 464,2 (M+1). 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4): 58,25 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,19-4,11 (m, 2H), 2,90-2,71 (m, 10H), 2,07-2,00 (m, 4H), 1,07-1,02 (m, 1H), 0,62-0,60 (m, 2H), 0,30-0,27 (m, 2H).
Ejemplo 73: Síntesis del Compuesto 212 y Compuesto 214
Etapa 1: 1-óxido del ácido 1-(((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)imino)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-1l4-benzo[d]isotiazol-6-carboxílico
A una disolución de 1-óxido de 1-(((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)imino)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-1l4-benzo[d]isotiazol-6-carboxilato de metilo (500 mg, 1,1 mmol, 1,00 equiv.) en THF/agua (20 ml/5 ml), se añadió NaOH (230 mg, 5,7 mmol, 5,0 equiv.) La disolución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró para eliminar el THF, y después se diluyó con 30 ml de agua. La mezcla se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se ajustó a pH 1 mediante adición de HCl acuoso 6N, después se extrajo con DCM, y las capas orgánicas combinadas se concentraron a vacío para dar 310 mg del Compuesto 212, 1-óxido del ácido 1-(((1,2,3,5,6,7-hexahidros-indacen-4-il)carbamoil)imino)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-1I4-benzo[d]isotiazol-6-carboxílico como un jarabe blanco. MS-ESI: 426,2 (M+1).
Etapa 2: 1-(((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-N)carbamoM)immo)-N,N-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-1l4-benzo[d]isotiazol-6-carboxamida 1 -óxido
A una disolución del 1-óxido del ácido 1-(((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)imino)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-1l4-benzo[d]isotiazol-6-carboxílico (50 mg, 0,12 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (15), se añadieron EDCI (34 mg, 0,18 mmol, 1,5 equiv.), HOBT (24 mg, 0,18 mmol, 1,5 equiv.) e hidrocloruro de dimetilamina (15 mg, 0,18 mmol, 1,5 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente, y después se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC-Prep con las siguientes condiciones: Columna: Columna XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 ^m, 19*150 mm; Fase móvil A: Agua (10 mM NH<4>HCO<3>+ 0,1%NH4OH), Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: 17% B a 47% B en 7 min; 254/210 nm. Esto dio como resultado 10 mg del Compuesto J, 1-(((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)imino)-N,N-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-114-benzo[d]isotiazol-6-carboxamida 1-óxido, como un sólido blanco. MS-ESI: 453,2 (M+1). 1 H RMN (400 MHz, MeOD-d4): 58,24 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,90-2,73 (m, 8H), 2,06-1,98 (m, 4H).
Tabla E11. Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 73, mediante el aco lamiento del Com uesto 212 con una amina res ectiva, como se indica en la Tabla E11.
Ejemplo 75: Síntesis del Compuesto 249a y Compuesto 249b
A una disolución de 4-bencil-1-imino-116-isotiazolidin-3-ona 1-óxido (100 mg, 0,45 mmol, 1,0 equiv.), 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (105 mg, 0,55 mmol, 1,2 equiv.) en t Hf (10 ml), se añadió DBU (110 mg, 0,45 mmol, 1,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y después se concentró. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: Columna XBridge Prep OBD C18, 30 x 150 mm, 5 ^m; Fase móvil A: Agua (10 mM NH<4>HCO<3>+ 0,1% NH<4>OH), Fase móvil B: ACN; Caudal: 60 ml/min; Gradiente: 20% B a 50% B en 7 min; 254/210 nm. Esto dio como resultado 25,1 mg de la mezcla isomérica 1 (pico frontal, mezcla de dos diastereómeros) como un sólido blanco, y 25,2 mg de la mezcla isomérica 2 (segundo pico, mezcla de dos diastereómeros) como un sólido blanco. MS-ESI: 424,2 (M+1).
Etapa 2: isómero 2A
La mezcla isomérica 2 (25 mg) se resolvió mediante Prep-SFC con las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK AD-H-TC001 SFC, 2*25 cm, 5 μm; Fase móvil A: CO2, Fase móvil B: MeOH (NHs 8 mM); Caudal: 40 ml/min; 220nm; RT1: 7,45 min; RT2: 10,54 min. Esto dio como resultado 3,9 mg de 1 -((1R, 4S o 4R)-4-bencil-1-oxido-3-oxo-1l6-isotiazolidin-1-iliden)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea (Compuesto 249a) como un sólido blanquecino, y 4,4 mg de 1-[(1S,4S o 4R)-4-bencil-1-oxido-3-oxo-116-isotiazolidin-1-iliden]-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea (Compuesto 249b) como un sólido blanquecino.
Compuesto 249a: MS-ESI: 424,2 (M+1). 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4): 57,30-7,18 (m, 5H), 6,92 (s, 1H), 3,69 (s a, 1H), 3,48-3,45 (m, 2H), 3,34-3,31 (m, 1H), 2,95-2,91 (m, 1H), 2,89-2,79 (m, 8H), 2,08-2,04 (m, 4H).
Los siguientes protocolos son adecuados para someter a ensayo la actividad de los compuestos descritos en la presente memoria.
Procedimiento 1: Producción de IL-1B en células THP-1 diferenciadas con PMA estimuladas con gramicidina.
Se adquirieron células THP-1 en la American Type Culture Collection y se subcultivaron de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Las células se cultivaron en RPMI 1640 completo (que contenía FBS inactivado por calor al 10 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 jg/ml)) y se mantuvieron en fase logarítmica antes de la configuración experimental. Antes del experimento, los compuestos se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para generar una solución madre 30 mM. La solución madre del compuesto se prediluyó primero en DMSO a concentraciones intermedias de 3, 0,34, 0,042 y 0,0083 mM y, posteriormente, se aplicó puntualmente con el controlador de líquidos Echo550 en una placa de ensayo vacía de 384 pocillos para lograr la concentración final deseada (p. ej., 100, 33, 11, 3,7, 1,2, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 jM). Se rellenó la placa con DMSO para lograr una concentración final de ensayo de DMSO del 0,37 %. Después, la placa se selló y almacenó a temperatura ambiente hasta que se requirió.
Se trataron células THP-1 con PMA (Phorbol 12-miristato 13-acetato) (20 ng/ml) durante 16-18 horas. El día del experimento se retiró el medio y las células adherentes se separaron con tripsina durante 5 minutos. Después, las células se recogieron, se lavaron con RPMI 1640 completo, se centrifugaron y se resuspendieron en RPMI 1640 (que contenía FBS inactivado por calor al 2 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 jg/ml). Las células se sembraron en placas de ensayo de 384 pocillos que contenían los compuestos aplicados puntualmente a una densidad de 50.000 células/pocillo (volumen de ensayo final 50 μl). Las células se incubaron con compuestos durante 1 hora y después se estimularon con gramicidina (5 jM) (Enzo) durante 2 horas. Después, las placas se centrifugaron a 340 g durante 5 min. Se recogió el sobrenadante libre de células (40 μl) utilizando un PlateMaster de 96 canales (Gilson) y se evaluó la producción de IL-1 p mediante HTRF (cisbio). Las placas se incubaron durante 18 h a 4 °C y se leyeron utilizando el programa HTRF preestablecido (emisión del donante a 620 nm, emisión del aceptor a 668 nm) del espectrofotómetro SpectraMax i3x (Molecular Devices, software SoftMax 6). Un control de vehículo solamente y una titulación de dosis de CRID3 (100 - 0,0017 jM ) se ejecutaron simultáneamente con cada experimento. Los datos se normalizaron para muestras tratadas con vehículo (equivalente al 0 % de inhibición) y CRID3 a 100 jM (equivalente al 100 % de inhibición). Los compuestos presentaban una inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-1 p en células THP-1 diferenciadas con PMA.
Procedimiento 2: Producción de IL-1B en células THP-1 diferenciadas con PMA estimuladas con gramicidina.
Se adquirieron células THP-1 en la American Type Culture Collection y se subcultivaron de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Antes de los experimentos, las células se cultivaron en RPMI 1640 completo (que contenía FBS inactivado por calor al 10 %), penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 jg/ml)) y se mantuvieron en fase logarítmica antes de la configuración experimental. Antes del experimento, se trataron THP-1 con PMA (12-miristato 13-acetato de forbol) (20 ng/ml) durante 16-18 horas. Los compuestos se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para generar una solución madre 30 mM. El día del experimento se retiró el medio y las células adherentes se separaron con tripsina durante 5 minutos. Después, las células se recogieron, se lavaron con RPMI 1640 completo, se centrifugaron, se resuspendieron en RPMI 1640 (que contenía FBS inactivado por calor al 2 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 jg/ml). Las células se sembraron en una placa de 384 pocillos a una densidad de 50.000 células/pocillo (volumen de ensayo final 50 μl). En primer lugar, los compuestos se disolvieron en medio de ensayo para obtener una concentración máxima 5x de 500 jM. Después, se realizaron diluciones de 10 etapas (1:3) en medio de ensayo que contenía DMSO al 1,67 %. Se añadieron soluciones de compuestos 5x al medio de cultivo para lograr la concentración final deseada (p. ej., 100, 33, 11, 3,7, 1,2, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 jM). La concentración final de DMSO fue del 0,37 %. Las células se incubaron con compuestos durante 1 hora y después se estimularon con gramicidina (5 jM ) (Enzo) durante 2 horas. Después, las placas se centrifugaron a 340 g durante 5 min. Se recogió el sobrenadante libre de células (40 μl) utilizando un PlateMaster de 96 canales (Gilson) y se evaluó la producción de IL-1p mediante HTRF (cisbio). Un control de vehículo solamente y una titulación de dosis de CRID3 (100 - 0,0017 jM ) se ejecutaron simultáneamente con cada experimento. Los datos se normalizaron para muestras tratadas con vehículo (equivalente al 0%de inhibición) y CRID3 a 100 μ M (equivalente al 100%de inhibición). Los compuestos presentaban una inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-1p en células THP-1 diferenciadas con PMA.
Procedimiento 3
1. Procedimiento experimental
1.1 Cultivo celular
1) Cultivar células THP-1 en medio RPMI-1640 completo con FBS al 10% a 37°C, 5% de CO2.
2) Hacer pases de las células cada 3 días inoculando 3*105 células por ml.
1.2 Preparación de compuestos
Preparar la dilución en serie con factor de dilución 3 de los compuestos con DMSO en una microplaca LDV de 384 pocillos utilizando el sistema TECAN EVO para generar la placa fuente del compuesto con 10 concentraciones. La concentración máxima es de 30 mM. La FIG. 5 representa el diseño de la microplaca.
1.3 Preparación de células
1) Centrifugar las células THP-1 a 350g durante 5 min.
2) Volver a suspender las células con medio RMPI-1640 completo y contar las células.
3) Sembrar células en matraz T225, aproximadamente 2,5 * 107 por matraz, tratar las células con PMA 20 ng/ml (concentración final de DMSO < 1 %).
4) Incubar durante la noche.
1.4 Estimulación de THP-1
1) Lavar células THP-1 adherentes con PBS y separar las células con 4 ml de tripsina para el matraz T225.
2) Centrifugar las células a 350g durante 5 min, volver a suspender las células con RPMI-1640 que contiene FBS al 2 % y contar las células con azul de tripano.
3) Transferir 50 nl/pocillo de la dilución en serie del compuesto de ensayo a una placa de 384 pocillos mediante Echo; Para el control alto y el primer punto de CRID3 (MCC950), transferir 165 nl, después rellenar para que la concentración de DMSO sea uniforme en todos los pocillos, el diseño de la placa es como se muestra a continuación.
4) Sembrar 50.000 células en 40 ul de RPMI-1640 con FBS al 2 % por pocillo en placa de 384 pocillos.
5) Incubar durante 1 h a 37°C, 5% de CO2.
6) Preparar gramicidina 5x, añadir 10 j l por pocillo, la concentración final es 5 j M, incubar durante 2h a 37°C, 5% de CO2.
7) Centrifugar a 350g durante 1 min.
8) Pipetear 16 j l de sobrenadante en albaricoque y transferirlo a una placa proxiplaca blanca 384. La FIG. 5 muestra el diseño de las placas: HC: CRID3100<j>M (MCC950) gramicidina 5<j>M LC: Gramicidina 5<j>M. 1.5 Detección de IL-10
1) Homogeneizar el diluyente n.° 55x con un vórtice y añadir 1 volumen de solución madre en 4 volúmenes de agua destilada.
2) Descongelar la solución madre 20x de anticuerpo anti-IL1p-Cryptato- y anti-IL1p XL. Diluir estos dos anticuerpos a 1x con tampón de detección n.° 3.
3) Premezclar las dos soluciones de anticuerpos listas para usar justo antes de usarlas.
4) Dispensar 4 ul de solución de trabajo de anticuerpos Anti-IL1p premezclada en todos los pocillos.
5) Sellar la placa e incubar durante la noche a 4 °C.
6) Leer la placa de células utilizando EnVison y representar la lectura frente a la concentración del compuesto de ensayo para calcular la CI<50>.
2. Análisis de datos:
1. La IC<50>de los compuestos se puede calcular usando las siguientes fórmulas
Fórmula para IC<50>
% de inhibición = 100-100 x [HCprom-Lectura / (HCprom - LCprom)]
2. Ajustar los datos normalizados de forma dosis-respuesta utilizando XLfit y calcular la concentración del compuesto.
La tabla BA muestra la actividad biológica de los compuestos en el ensayo de hTHP-1 que contiene suero bovino fetal al 2%: <0,008 |<j>M = "++++++"; >0,008 y <0,04 μM = "+++++"; >0,04 y <0,2 μM = "++++"; >0,2 y <1 μM = "+++"; >1 y <5 μM = "++"; >5 y <30 jiM = "+".
Tabla BA. CI<50>promedio de compuestos en el ensayo de hTHP-1
Ejemplo 1 de estudio.
El gen CARD8 se encuentra dentro de la región de enlace 6 de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) en el cromosoma 19. CARD8 interactúa con NLRP3 y la proteína tipo Speck asociada a la apoptosis para formar un complejo activador de caspasa-1 denominado el inflamasoma NLRP3. El inflamasoma NLRP3 media la producción y secreción de interleucina-1p al procesar pro-IL-1 p en IL-1p madura segregada. Además de su función en el inflamasoma, CARD8 también es un potente inhibidor del factor nuclear NF-<k>B. La activación de NF-<k>B es esencial para la producción de pro-IL-1-9. Dado que la sobreproducción de IL-1p y la desregulación de NF-kB son marcas distintivas de la enfermedad de Crohn, CARD8 se considera aquí como un gen de riesgo para la enfermedad inflamatoria intestinal. Se detectó una asociación significativa de CARD8 con la enfermedad de Crohn en dos estudios británicos con un efecto de riesgo para el alelo menor del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) no sinónimo de un alelo C en rs2043211. Este SNP introduce un codón de parada prematura, lo que da como resultado la expresión de una proteína gravemente truncada. Esta proteína CARD8 variante no puede suprimir la actividad de NF-kB, lo que conduce a la producción constitutiva de pro-lL-1 p, que es un sustrato para el inflamasoma NLRP3. Se cree que una mutación de ganancia de función en un gen NLRP3 (p. ej., cualquiera de las mutaciones de ganancia de función descritas aquí, p. ej., cualquiera de las mutaciones de ganancia de función en un gen NLRP3 descritas aquí) combinada con una mutación de pérdida de función en un gen CARD8 (p. ej., un alelo C en rs2043211) da como resultado el desarrollo de enfermedades relacionadas con una mayor expresión y/o actividad del inflamasoma NLRP3. Se prevé que los pacientes que tienen, por ejemplo, una mutación de ganancia de función en un gen NLRP3 y/o una mutación de pérdida de función en un gen CARD8 muestren una respuesta terapéutica mejorada al tratamiento con un antagonista de NLRP3.
Se ha diseñado un estudio para determinar: si los antagonistas de NLRP3 inhiben la función del inflamasoma y la actividad inflamatoria en células y muestras de biopsia de pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; y si las variantes genéticas específicas identifican a los pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa que tienen más probabilidades de responder al tratamiento con un antagonista de NLRP3.
Los objetivos secundarios de este estudio son: determinar si un antagonista de NLRP3 reduce la actividad del inflamasoma en la enfermedad de Crohn y las muestras de biopsia ulcerativas (comparando los resultados de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa con los resultados de pacientes de control); determinar si un antagonista de NLRP3 redujo la expresión de proteínas y ARN de citocinas inflamatorias en muestras de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; determinar si los niveles de ARN de referencia (sin tratamiento ex vivo) de NLRP3, ASC e IL-1p son mayores en muestras de biopsia de pacientes con estado de resistencia al agente anti-TNFα; y estratificar los resultados según la presencia de mutaciones genéticas específicas en los genes que codifican ATG16L1, NLRP3 y CARD8 (p. ej., cualquiera de las mutaciones en el gen ATG16L1, el gen NLRP3 y el gen CARD8 descritos aquí).
Métodos
• Evaluación de la expresión inicial de ARN de NLRP3 y cuantificación de la inhibición de la actividad del inflamasoma por un antagonista de NLRP3 en biopsias de tejido patológico de pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
• Determinar si el tratamiento con antagonistas de NLRP3 reduce la respuesta inflamatoria en biopsias de pacientes con enfermedad de Crohn en función de la disminución de la expresión del ARN del gen inflamatorio medido con Nanostring.
• Secuenciar el ADN del paciente para detectar mutaciones genéticas específicas en el gen ATG16L1, el gen NLRP3 y el gen CARD8 (p. ej., cualquiera de las mutaciones ejemplares en estos genes descritas aquí), y después estratificar los resultados de los ensayos funcionales según la presencia de estas mutaciones genéticas.
Diseño experimental
• Sujetos humanos y tejido:
Biopsias endoscópicas o quirúrgicas de áreas de enfermedad en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa que no han recibido tratamiento anti-TNFα o son resistentes al tratamiento anti-TNFα; adicionalmente, se estudian biopsias de pacientes de control (colonoscopia de vigilancia o áreas libres de inflamación de pacientes con cáncer colorrectal).
• Modelo de tratamiento ex vivo:
Cultivo de órganos o LPMC, según se determine apropiado
• Puntos finales a medir:
Antes del tratamiento ex vivo--nivel de ARN de NLRP3
Después del tratamiento ex vivo-:actividad del inflamasoma (ya sea IL-1p procesada, caspasa-1 procesada, o IL-1p segregada); ARN para citocinas inflamatorias (Nanostring); número de células T viables y/o apoptosis de células T.
• Plan de análisis de datos:
■ Determinar si el tratamiento con antagonistas de NLRP3 disminuye la IL-1 p procesada, la caspasa-1 procesada o la IL-1 p segregada, y los niveles de ARN de citocinas inflamatorias.
■ Estratificar los datos de respuesta según el estado del tratamiento en la biopsia y la presencia de mutaciones genéticas en el gen NLRP3, el gen CARD8 y el gen ATG16L1 (p. ej., cualquiera de las mutaciones genéticas ejemplares de estos genes descritas aquí).
Ejemplo 2 de estudio. Tratamiento de pacientes resistentes a anti-TNFα con antagonistas de NLRP3
PLoS One 2009 Nov 24;4(11):e 7984, describe que se obtuvieron biopsias mucosales por endoscopia en mucosa activamente inflamada de pacientes con colitis ulcerosa, refractarios a corticosteroides y/o inmunosupresión, antes y 4-6 semanas después de su primera infusión de infliximab (un agente anti-TNFα), y en mucosa normal de pacientes de control. Los pacientes de este estudio se clasificaron según la respuesta a infliximab, según los hallazgos endoscópicos e histológicos a las 4-6 semanas después del primer tratamiento con infliximab, como respondedores o no respondedores. Los inventores de la invención descrita aquí accedieron a los niveles de expresión de ARN transcriptómico de estas biopsias a partir de GSE 16879, el Gene Expression Omnibus disponible públicamente (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/?acc=GSE16879). Los niveles de expresión del ARN que codifica NLRP3 e IL-1p se determinaron mediante GEO2R (una herramienta disponible en el mismo sitio web), en base a los conjuntos de sondas 207075_at y 205067_at, respectivamente. Sorprendentemente, se encontró que en los pacientes con enfermedad de Crohn que no responden al infliximab (un agente anti-TNFα) tienen una mayor expresión de ARN de NLRP3 e IL-1p que los pacientes respondedores (figuras 1 y 2). Se encontraron resultados sorprendentes similares de mayor expresión de ARN de NLRP3 y IL-1p en pacientes con CU que no responden a infliximab (un agente anti-TNFα) en comparación con pacientes que responden a infliximab (un agente anti-TNFα) (figuras 3 y 4).
Se teoriza que dichos niveles más altos de niveles de expresión de ARN de NLRP3 y IL-1p en los no respondedores al agente anti-TNFα conducen a la activación de NLRP3, que a su vez conduce a la liberación de IL-1p que induce la producción de IL-23, lo que lleva a dicha resistencia a los agentes anti-TNFα. Por lo tanto, el tratamiento de los no respondedores anti-TNFα de Crohn y UC con un antagonista de NLRP3 evitaría esta cascada, y por lo tanto, evitaría el desarrollo de falta de respuesta a los agentes anti-TNFα. De hecho, la resistencia a los agentes anti-TNFα es común en otras enfermedades inflamatorias o autoinmunes. Por lo tanto, el uso de un antagonista de NLRP3 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes bloqueará el mecanismo que conduce a la falta de respuesta a los agentes anti-TNFαa En consecuencia, el uso de antagonistas de NLRP3 aumentará la sensibilidad de los pacientes con enfermedades inflamatorias o autoinmunes a los agentes anti-TNFα, lo que dará como resultado una dosis reducida de agentes anti-TNFα para el tratamiento de estas enfermedades. Por lo tanto, se puede usar una combinación de un antagonista de NLRP3 y un agente anti-TNFα en el tratamiento de enfermedades en las que se sobreexpresa el TNFα, tales como enfermedades inflamatorias o autoinmunes, para evitar dicho desarrollo de fatal de respuesta de pacientes a agentes anti-TNFα. Preferiblemente, este tratamiento combinado se puede usar en el tratamiento de la EII, por ejemplo la enfermedad de Crohn y la CU.
Además, el uso de antagonistas de NLRP3 ofrece una alternativa a los agentes anti-TNFα para el tratamiento de enfermedades en las que se sobreexpresa el TNFα. Por lo tanto, los antagonistas de NLRP3 ofrecen una alternativa a los agentes anti-TNFα en enfermedades inflamatorias o autoinmunes, tal como la EII (p. ej., enfermedad de Crohn y CU). También se sabe que los agentes anti-TNFα sistémicos aumentan el riesgo de infección. Sin embargo, los antagonistas de NLRP3 restringidos al intestino ofrecen un tratamiento dirigido al intestino (es decir, un tratamiento no sistémico) que previene tales infecciones. Por lo tanto, el tratamiento de enfermedades intestinales por TNFα, tal como EII (es decir, enfermedad de Crohn y CU), con antagonistas de NLRP3 restringidos al intestino tiene la ventaja adicional de reducir el riesgo de infección en comparación con los agentes anti-TNFα.
Experimento propuesto:
Determinar la expresión de NLRP3 y caspasa-1 en LPMC y células epiteliales en pacientes con enfermedad no activa, en pacientes con enfermedad activa, en pacientes con enfermedad activa resistente a los corticosteroides, pacientes con enfermedad activa resistente a los agentes bloqueadores del TNF. La tecnología RNAScope analizará la expresión de NLRP3 y caspasa-1 en LPMC y células epiteliales. La expresión de los genes distintivos activos de NLRP3 se analizará mediante la tecnología Nanostring. Se realizará un análisis piloto para determinar la factibilidad con 5 muestras de control, 5 muestras de lesiones activas de EC y 5 muestras de lesiones activas de CU.
Ejemplo 3 de estudio.
Se presenta que los antagonistas de NLRP3 revierten la resistencia al agotamiento/apoptosis de células T inducida por anti-TNF en muestras de biopsia de pacientes con EII cuya enfermedad se considera clínicamente resistente o que no responde a la terapia anti-TNF.
Se ha diseñado un estudio para determinar: si los antagonistas de NLRP3 inhiben la función del inflamasoma y la actividad inflamatoria en células y muestras de biopsia de pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; y si un antagonista de NLRP3 tendrá sinergia con la terapia anti-TNFα en pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa. Los objetivos secundarios de este estudio son: determinar si un antagonista de NLRP3 reduce la actividad del inflamasoma en la enfermedad de Crohn y las muestras de biopsia ulcerativas (comparando los resultados de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa con los resultados de pacientes de control); determinar si un antagonista de NLRP3 redujo la expresión de proteínas y ARN de citocinas inflamatorias en muestras de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; determinar si un antagonista de NLRP3 en ausencia de tratamiento conjunto con anticuerpo anti-TNFα induce el agotamiento de células T en muestras de biopsia de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; y determinar si los niveles de ARN de referencia (sin tratamiento ex vivo) de NLRP3, ASC e IL-1 p son mayores en muestras de biopsia de pacientes con estado de resistencia al agente anti-TNFα.
Métodos
• Evaluación de la expresión inicial de ARN de NLRP3 y cuantificación de la inhibición de la actividad del inflamasoma por un antagonista de NLRP3 en biopsias de tejido patológico de pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
• Determinar si existe sinergia entre un antagonista de NLRP3 y un anticuerpo anti-TNF con respecto a los efectos sobre el agotamiento/apoptosis de células T en biopsias de pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
• Determinar si el tratamiento con antagonistas de NLRP3 reduce la respuesta inflamatoria en biopsias de pacientes con enfermedad de Crohn en función de la disminución de la expresión del ARN del gen inflamatorio medido con Nanostring.
Diseño experimental
• Sujetos humanos y tejido:
Biopsias endoscópicas o quirúrgicas de áreas de enfermedad en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa que no han recibido tratamiento anti-TNFα o son resistentes al tratamiento anti-TNFα; adicionalmente, se estudian biopsias de pacientes de control (colonoscopia de vigilancia o áreas libres de inflamación de pacientes con cáncer colorrectal).
• Modelo de tratamiento ex vivo:
Cultivo de órganos o LPMC, según se determine apropiado
• T ratamientos ex vivo:
Antagonista de NLRP3 (2 concentraciones), control negativo (vehículo), control positivo (inhibidor de caspasa-1), cada uno en presencia o ausencia de anticuerpo anti-TNF a una concentración adecuada para distinguir diferencias en la apoptosis de células T entre biopsias de anti-TNF pacientes con enfermedad de Crohn resistentes y sensibles a anti-TNF. Cada condición de tratamiento se evalúa como mínimo en muestras por duplicado.
• Puntos finales a medir:
Antes del tratamiento ex vivo--nivel de ARN de NLRP3
Después del tratamiento ex vivo-:actividad del inflamasoma (ya sea IL-1 p procesada, caspasa-1 procesada, o IL-1p segregada); ARN para citocinas inflamatorias (Nanostring); número de células T viables y/o apoptosis de células T.
• Plan de análisis de datos:
■ Determinar si el tratamiento conjunto con antagonistas de NLRP3 aumenta la apoptosis/agotamiento de células T en respuesta a anti-TNF.
■ Determinar si el nivel de expresión del ARN de NLRP3 es mayor en las muestras de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa resistentes al TNF en comparación con las muestras sin tratamiento previo con anti-TNF.
■ Determinar si el tratamiento con antagonistas de NLRP3 disminuye la IL-1p procesada, la caspasa-1 procesada o la IL-1 p segregada, y los niveles de ARN de citocinas inflamatorias.
Ensayo biológico - ensayo de secreción de IL-1P estimulada por nigericina en células THP-1
Las células monocíticas THP-1 (ATCC: TIB-202) se mantuvieron según las instrucciones de los proveedores en medios RPMI (RPMI/Hepes suero fetal bovino al 10% piruvato de sodio beta-mercaptoetanol 0,05 mM (lote 1000x) Pen-Strep). Las células se diferenciaron a granel con 12-miristato 13-acetato de forbol 0,5 |<j>M (PMA; Sigma # P8139) durante 3 horas, se intercambió el medio, y las células se sembraron en placas a razón de 50.000 células por pocillo en placas de cultivo celular de fondo plano de 384 pocillos (Greiner, #781986), y se dejó diferenciar durante la noche. Se añadió el compuesto en una serie de diluciones en serie 1:3,16 en DMSO 1:100 a las células, y se incubó durante 1 hora. El inflamasoma NLRP3 se activó con la adición de nigericina 15 j M (concentración final) (Enzo Life Sciences, #BML-CA421-0005), y las células se incubaron durante 3 horas. Se retiraron 10 j l de sobrenadante, y se monitorizaron los niveles de IL-1 p mediante un ensayo HTRF (CisBio, #62IL1PEC) según las instrucciones del fabricante. La viabilidad y la piroptosis se monitorizaron con la adición del reactivo de viabilidad celular PrestoBlue (Life Technologies, #A13261) directamente a la placa de cultivo celular.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula AA
    o = 1 o 2; P = 0, 1, 2 o 3; Y es -CR15R15- o -NR16-; el anillo A es: (i) un anillo monocíclico saturado o insaturado que incluye de 5-8 átomos anulares (incluidos N-R3 y S(O)); o (ii) un anillo bicíclico o tricíclico saturado o insaturado que incluye de 8-20 átomos anulares (incluidos N-R3 y S(O)), en el que la línea circular de puntos que conecta N-R3 y S es un grupo divalente que incluye de 3-6 átomos anulares; en el que: (a) de 0-2 de los átomos anulares del grupo divalente son heteroátomos anulares, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, N, NH, NR13, S, S(O), y S(O)<2>; y (b) de 1-6 de los átomos anulares del grupo divalente son átomos de carbono anulares, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en C, CH, CH<2>, C(O), CR1, C(R1)<2>, y CHR1; en la que: (1) cuando el anillo A es un anillo monocíclico, entonces cada uno de los 1-6 átomos de carbono anulares del grupo divalente se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH, CH<2>, C(O), CR1, C(R1)<2>, y CHR1; y (2) cuando el anillo A es un anillo bicíclico o tricíclico, entonces se aplica (A) o (B): (A) dos o tres átomos de carbono anulares adyacentes del grupo divalente se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH y CR1, y se condensan con un segundo anillo que se selecciona del grupo que consiste en: (a) arilo C<6-10>opcionalmente sustituido con 1-5 Ra seleccionados independientemente; (b) heteroarilo que incluye de 5-10 átomos anulares, en el que de 1-4 átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N, N(RN), O y S, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 Ra seleccionados independientemente; (c) cicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido con 1-4 Rb seleccionados independientemente; (d) heterocicloalquilo que incluye de 3-10 átomos anulares, en el que de 1-3 átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N(RN), O y S, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-4 Rb seleccionados independientemente; o (B) uno de los átomos de carbono del anillo del grupo divalente es C y está espirocondensado con un segundo anillo que se selecciona del grupo que consiste en: (a) cicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido con 1-4 Rb seleccionados independientemente; (b) heterocicloalquilo que incluye de 3-10 átomos anulares, en el que de 1-3 átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N(RN), O y S, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-4 Rb seleccionados independientemente; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, COalquilo C1-C6, CO-arilo C<6>-C<10>, CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), CO2alquilo C<1>-C6, CO2cicloalquilo C<3>-C<8>, OCOalquilo C1-C6, OCOarilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NHalquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)<2>, NHCOalquilo C1-C6, NHCOarilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCOalquinilo C<2>-C<6>, NHCOOalquilo C1-C6, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF<5>, Salquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, cicloalquilo C<3>-C<7>, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCOalquilo C1-C6, OCOarilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCOalquilo C1-C6, NHCOarilo Ca-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), y NHCOalquinilo C<2>-C<6>; en el que, cuando R1 es cicloalquilo C<3>-C<7>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada sustituyente alquilo C1-C6y cada sustituyente alcoxi C1-C6en R1, cuando está presente, está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, alcoxi C1-C6, halo, NR8R9, u oxo; en el que los sustituyentes heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCOarilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), en R1, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, y Oalquilo C1-C6; cada Ra se selecciona independientemente de hidroxi, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxi C1-C6, Ocicloalquilo C<3>-C<10>, NR8R9, =NR10, CN, COOalquilo C1-C6, OS(O2)arilo C<6>-C<10>, S(O2)arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, CO2H, y CONR8R9, en el que alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, S(O2)arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C<1-4>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, alcoxi C1-C6, oxo, NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C6-C<10>, CO2H, y CONR8R9, cada Rb se selecciona independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxi C1-C6, Ocicloalquilo C<3>-C<10>, NR8R9, =NR10, CN, COOalquilo C1-C6, OS(O2)arilo C<6>-C<10>, S(O2)arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, Oarilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, CO2H, y CONR8R9, en el que el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, S(O2)arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, alcoxi C1-C6, oxo, NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, CO2H, y CONR8R9; cada RN se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, (C=NR<13>)NR<11>R<12>, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R<13>y CONR11R12, en el que el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C1-C6, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<7>, o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; el anillo B es un heteroarilo de 5-10 miembros o un arilo C<6>-C<10>; R6 y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, COalquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C<3>-C<8>, OCOalquilo C1-C6, OCOarilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NHalquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)<2>, CONR8R9, SF<5>, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y un alquenilo C<2>-C<6>, en el que R6 y R<7>están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCOalquilo C1-C6, OCOarilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCOalquilo C1-C6, NHCOarilo Ce-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCOalquinilo C<2>-C<6>, ariloxi C<6>-C<10>, y S(O2)alquilo C1-C6; y en el que el alquilo C1-C6o alcoxi C1-C6con el que R6 o R<7>está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9; en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo C1-C6; O al menos un par de R6 y R<7>en átomos de carbono adyacentes, tomados junto con los átomos de carbono a los que cada uno está unido, forman un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1-3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O), y S(O)<2>, en el que el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, CH<2>Nr8R9, =NR10, COOalquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9, cada aparición de R8y R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, (- NR13)NR11R12, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R<13>y CONR11R12, en el que el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C1-C6, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<7>, o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R8y R9, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno 0 más heteroátomos adicionales; R10 es alquilo C1-C6; R13 es alquilo C1-C6, arilo C<6>-C<10>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; cada uno de R11 y R12 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; R3 se selecciona de hidrógeno, ciano, hidroxi, alcoxi Ci-C6, alquilo Ci-C6, y R14 (alquileno C.-C.) ' X , en el que el grupo alquileno C<1>-C<2>está opcionalmente sustituido por oxo; R14 es hidrógeno, alquilo C1-C6, heteroarilo de 5 a 10 miembros monocíclico o bicíclico, o arilo C<6>-C<10>monocíclico o bicíclico, en el que cada uno de alquilo C1-C6, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R6; cada aparición de R15 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; y R16 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el anillo A es un anillo bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado, que incluye de 6-14 átomos anulares.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el anillo A es un anillo bicíclico o tricíclico que incluye de 8-14 átomos anulares.
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-3, en el que se aplica (A ).
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en el que el anillo A tiene la Fórmula (A1):
    representa un enlace sencillo o un enlace doble; el anillo C se selecciona del grupo que consiste en: (a) arilo C6-10opcionalmente sustituido con 1-5 Ra seleccionados independientemente; (b) heteroarilo que incluye de 5-10 átomos anulares, en el que de 1-4 átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N, N(RN), O y S, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 Ra seleccionados independientemente; (c) cicloalquilo C3-10opcionalmente sustituido con 1-4 Rb seleccionados independientemente; y (d) heterocicloalquilo que incluye de 3-10 átomos anulares, en el que de 1-3 átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N(RN), O y S, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-4 Rb seleccionados independientemente; y cada uno de A1a y A1c se selecciona independientemente de: un enlace, CH2, CHR1, C(R1)2, C(O), N, NH, NR13, O, S(O)2, y A1d-A1e-A1f; con la condición de que uno o más de A1a y A1c sea distinto de un enlace; en la que cada uno de A1d, A1e, y A1f es independientemente un enlace, CH2, CHR1, C(R1)2, C(O), S(O)2, NH, NR13, y O, con la condición de que de 2-3 de A1d, A1e, y A1f sean distintos de un enlace, y con la condición de que A1d y A1e no sean ambos O o no sean ambos S(O)2, y A1e y A1f no sean ambos O o no sean ambos S(O)2.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que se aplica (B).
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que el anillo A tiene la Fórmula (A2):
    en la que el anillo D se selecciona del grupo que consiste en: (a) cicloalquilo C3-10opcionalmente sustituido con 1-4 Rb seleccionados independientemente; y (b) heterocicloalquilo que incluye de 3-10 átomos anulares, en el que de 1-3 átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N(RN), O y S, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-4 Rb seleccionados independientemente; y cada uno de A2a, A2b, A2c, y A2d se selecciona independientemente de: un enlace, NH, NR13, O, CH2, CH(R1), C(R1)2, C(O), y S(O)2; con la condición de que uno o más de A2a, A2b, A2c, y A2d sean distintos de un enlace, y y con la condición de que A2c y A2d no sean ambos O o no sean ambos S(O)2; y A2a y A2b no sean ambos O o no sean ambos S(O)2.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que B es fenilo sustituido con 1 o 2 R6 y está opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<7>.9
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la Fórmula AA-1:
    A1c es C(O) o CH2(p. ej., C(O)); el anillo C se selecciona del grupo que consiste en: (a) arilo C6-10opcionalmente sustituido con 1-5 Ra seleccionados independientemente; y (b) heteroarilo que incluye de 5-10 átomos anulares, en el que de 1-4 átomos anulares se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N, N(RN), O y S, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 Ra seleccionados independientemente; y R3, el anillo B, Y, R6, R<7>, o, y p son como se definen en la reivindicación 1.
  10. 10. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 1: Tabla 1.
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  11. 11. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 1a: Tabla 1a.
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  12. 12. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 2: Tabla 2.
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  13. 13. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 3: Tabla 3.
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  14. 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  15. 15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para uso en el tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad en la que la señalización de NLRP3 contribuye a la patología y/o los síntomas y/o la progresión de la enfermedad.
  16. 16. El compuesto para uso según la reivindicación 15, en el que dicho uso es para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección que es una cualquiera de: un trastorno metabólico, en el que opcionalmente el trastorno metabólico es diabetes tipo 2, aterosclerosis, obesidad o gota; una enfermedad del sistema nervioso central, en el que opcionalmente la enfermedad del sistema nervioso central es enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, o enfermedad de Parkinson; enfermedad pulmonar, opcionalmente en el que la enfermedad pulmonar es asma, EPOC, o fibrosis pulmonar idiopática; enfermedad hepática, opcionalmente en el que la enfermedad hepática es síndrome NASH, hepatitis viral, o cirrosis; enfermedad pancreática, opcionalmente en el que la enfermedad pancreática es pancreatitis aguda o pancreatitis crónica; enfermedad renal, opcionalmente en el que la enfermedad renal es lesión renal aguda o lesión renal crónica; enfermedad intestinal, opcionalmente en el que la enfermedad intestinal es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; enfermedad cutánea, opcionalmente en el que la enfermedad cutánea es psoriasis; enfermedad musculoesquelética, opcionalmente en el que la enfermedad musculoesquelética es esclerodermia; un trastorno de los vasos, en el que opcionalmente el trastorno de los vasos es arteritis de células gigantes; un trastorno de los huesos, opcionalmente en el que el trastorno de los huesos es osteoartritis, osteoporosis u osteopetrosis; enfermedad ocular, opcionalmente en el que la enfermedad ocular es glaucoma o degeneración macular; una enfermedad causada por infección viral, opcionalmente en el que la enfermedad causada por infección viral es VIH o SIDA; una enfermedad autoinmune, opcionalmente en el que la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmune, cáncer, o envejecimiento, opcionalmente en el que el trastorno o afección que es cáncer se selecciona de: síndromes mielodisplásicos (MDS); cáncer de pulmón no microcítico, tal como cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de la mutación o sobreexpresión de NLRP3; leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como la LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides; histiocitosis de células de Langerhans (HCL); mieloma múltiple; leucemia promielocítica; leucemia mieloide aguda (LMA); leucemia mieloide crónica (LMC); cáncer gástrico; y metástasis del cáncer de pulmón.
  17. 17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso según las reivindicaciones 15 y 16, que comprende además administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente anti-TNFα.
  18. 18. El compuesto para uso según la reivindicación 17, en el que: el antagonista de NLRP3 se administra al sujeto antes de la administración del agente anti-TNFα al sujeto; o en el que el agente anti-TNFα se administra al sujeto antes de la administración del antagonista de NLRP3 al sujeto; o en el que el antagonista de NLRP3 y el agente anti-TNFα se administran al sujeto sustancialmente al mismo tiempo; o en el que el antagonista de NLRP3 y el agente anti-TNFα se formulan juntos en una única forma de dosificación.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11370776B2 (en) * 2017-07-07 2022-06-28 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
EP3986879A1 (en) * 2019-06-21 2022-04-27 AC Immune SA Fused 1,2 thiazoles and 1,2 thiazines which act as nl3p3 modulators
US11932630B2 (en) 2021-04-16 2024-03-19 Novartis Ag Heteroaryl aminopropanol derivatives
CN117185965A (zh) * 2023-09-18 2023-12-08 安徽金桐精细化学有限公司 一种磺酸基丙烯酸盐复配表面活性剂的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4987071A (en) 1986-12-03 1991-01-22 University Patents, Inc. RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods
US5116742A (en) 1986-12-03 1992-05-26 University Patents, Inc. RNA ribozyme restriction endoribonucleases and methods
WO1991003553A1 (en) 1989-09-05 1991-03-21 Immunex Corporation TUMOR NECROSIS FACTOR-α AND -β RECEPTORS
US5705398A (en) 1994-03-02 1998-01-06 The Scripps Research Institute Methods for identifying inhibitors of LPS-mediated LBP binding
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
PL188192B1 (pl) 1996-02-09 2004-12-31 Abbott Lab Bermuda Ltd Izolowane ludzkie przeciwciało albo jego część wiążąca antygen, rekombinowane ludzkie przeciwciało albo jego część wiążąca antygen, kompozycje farmaceutyczne, izolowane kwasy nukleinowe, rekombinowany wektor ekspresyjny, komórka gospodarza, sposób syntetyzowania przeciwciała ludzkiego, które wiąże ludzki TNFalfa, sposób hamowania aktywności ludzkiego TNFalfa in vitro, przeciwciało albo jego częśćwiążąca antygen, zastosowanie przeciwciała albo jego części wiążącej antygen
US8884006B2 (en) 2011-09-19 2014-11-11 University Of Puerto Rico Small-molecule inhibitors of Rac1 in metastatic breast cancer
ITMI20131658A1 (it) 2013-10-08 2015-04-09 Getters Spa Combinazione di materiali per dispositivi di rilascio di mercurio e dispositivi contenenti detta combinazione di materiali
US9714288B2 (en) 2014-09-30 2017-07-25 The Regents Of The University Of California Antisense compounds and uses thereof
ES2881228T3 (es) * 2015-02-16 2021-11-29 Univ Queensland Sulfonilureas y compuestos relacionados y uso de los mismos
WO2017184604A1 (en) * 2016-04-18 2017-10-26 Ifm Therapeutics, Inc Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
CN111094242B (zh) * 2017-07-24 2024-02-09 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
EP3986879A1 (en) * 2019-06-21 2022-04-27 AC Immune SA Fused 1,2 thiazoles and 1,2 thiazines which act as nl3p3 modulators

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