ES2956801T3 - Monómeros, polímeros, microesferas radiopacos y métodos relacionados con los mismos - Google Patents

Monómeros, polímeros, microesferas radiopacos y métodos relacionados con los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2956801T3
ES2956801T3 ES20152752T ES20152752T ES2956801T3 ES 2956801 T3 ES2956801 T3 ES 2956801T3 ES 20152752 T ES20152752 T ES 20152752T ES 20152752 T ES20152752 T ES 20152752T ES 2956801 T3 ES2956801 T3 ES 2956801T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
microspheres
microsphere
polymerized
formula
monomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20152752T
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Reb
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biosphere Medical Inc
Original Assignee
Biosphere Medical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biosphere Medical Inc filed Critical Biosphere Medical Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2956801T3 publication Critical patent/ES2956801T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/52—Amides or imides
    • C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • C08F220/58—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing oxygen in addition to the carbonamido oxygen, e.g. N-methylolacrylamide, N-(meth)acryloylmorpholine
    • C08F220/585—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing oxygen in addition to the carbonamido oxygen, e.g. N-methylolacrylamide, N-(meth)acryloylmorpholine and containing other heteroatoms, e.g. 2-acrylamido-2-methylpropane sulfonic acid [AMPS]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0438—Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0442—Polymeric X-ray contrast-enhancing agent comprising a halogenated group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A61K49/0476—Particles, beads, capsules, spheres
    • A61K49/048—Microparticles, microbeads, microcapsules, microspheres, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/12—Macromolecular compounds
    • A61K49/126—Linear polymers, e.g. dextran, inulin, PEG
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
    • A61K49/1854—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly(meth)acrylate, polyacrylamide, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/08—Preparation of carboxylic acid amides from amides by reaction at nitrogen atoms of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/52—Amides or imides
    • C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • C08F220/58—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing oxygen in addition to the carbonamido oxygen, e.g. N-methylolacrylamide, N-(meth)acryloylmorpholine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F222/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a carboxyl radical and containing at least one other carboxyl radical in the molecule; Salts, anhydrides, esters, amides, imides, or nitriles thereof
    • C08F222/36—Amides or imides
    • C08F222/38—Amides
    • C08F222/385—Monomers containing two or more (meth)acrylamide groups, e.g. N,N'-methylenebisacrylamide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)

Abstract

En el presente documento se describen monómeros, polímeros y microesferas radiopacos. En el presente documento se describen métodos de uso de monómeros, polímeros y microesferas radioopacos. En el presente documento se describen métodos de fabricación de monómeros, polímeros y microesferas radiopacos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Monómeros, polímeros, microesferas radiopacos y métodos relacionados con los mismos
La presente divulgación se refiere en general a dispositivos médicos y también divulga métodos de tratamiento que no forman parte de la invención. Más específicamente, la presente divulgación se refiere a microesferas, y divulga métodos, que no forman parte de la invención, relacionados con las mismas.
Los documentos WO9221327A1, E Boschetti et al. "Polyacrylate microspheres useful for therapeutic vascular occlusions", 1 de enero de 1992, pág.1-3, XP055490318 y WO92/21327 A1 divulgan microesferas de poliacrilato para oclusiones vasculares. El documento EP0436316A1 divulga un compuesto y copolímeros radiopacos del mismo para radiografía. El documento Brown, Eric et al. "Syntheses and copolymerizations of new water-soluble polyiodinated acrylic monomers", Makromolekulare Chemie. Rapid Communicat, vol. 6, n.° 7, 503-507, 1 de enero de 1985 divulga copolimerizaciones de monómeros acrílicos poliyodados solubles en agua.
La invención proporciona una microesfera adecuada para embolización de acuerdo con la reivindicación 1.
Las realizaciones divulgadas en este documento llegarán a ser más completamente evidentes a partir de la siguiente descripción y reivindicaciones adjuntas, tomadas junto con los dibujos adjuntos. Los dibujos representan principalmente realizaciones generalizadas, que son realizaciones que se describirán con especificidad y detalle adicional en relación con los dibujos, en que:
La figura 1 es una microfotografía de microesferas de 300-500 micrómetros de diámetro producidas en el ejemplo 1, de acuerdo con una realización.
La figura 2 es una microfotografía de microesferas de 300-500 micrómetros de diámetro producidas en el ejemplo 2, de acuerdo con una realización.
La figura 3 es una microfotografía de microesferas de 300-500 micrómetros de diámetro producidas en el ejemplo 3, de acuerdo con una realización.
La figura 4 es una microfotografía de microesferas de 300-500 micrómetros de diámetro producidas en el ejemplo 4, de acuerdo con una realización.
La figura 5 es una microfotografía de microesferas de 300-500 micrómetros de diámetro producidas en el ejemplo 5, de acuerdo con una realización.
La figura 6 es una microfotografía de microesferas de 300-500 micrómetros de diámetro producidas en el ejemplo 6, de acuerdo con una realización.
La figura 7 es una microfotografía de microesferas de 300-500 micrómetros de diámetro producidas en el ejemplo 7, de acuerdo con una realización.
La figura 8 es una microfotografía de microesferas de 300-500 micrómetros de diámetro producidas en el ejemplo 8, de acuerdo con una realización.
La figura 9 es un gráfico que representa el porcentaje de extracto seco de las microesferas ilustradas en las figuras 1-8.
La figura 10 es un gráfico que representa los diámetros medios de las microesferas del ejemplo 4 (200-400 μm) como una función de la concentración de cloruro de sodio.
La figura 11 es un gráfico que representa la carga de doxorrubicina a lo largo del tiempo con las microesferas del ejemplo 7 (100-300 μm).
La figura 12 es una microfotografía de microesferas de 100-300 micrómetros de diámetro del ejemplo 7 cargadas con doxorrubicina.
La figura 13 representa una imagen de microesferas del ejemplo 8 sedimentadas en el fondo de un vial lleno de solución salina.
La figura 14 representa una imagen de rayos X del vial representado en la figura 13.
La figura 15 representa una imagen de rayos X de una placa de Petri con microesferas del ejemplo 7. La figura 16 representa una imagen de rayos X de una placa de Petri con microesferas del ejemplo 8.
La figura 17 representa fotografías de las placas de Petri de las figuras 17 y 18 en la misma orientación que se representa en las imágenes de rayos X.
La figura 18 representa una imagen de rayos X de placas de Petri con microesferas de acuerdo con determinadas realizaciones en comparación con endoprótesis metálicas.
La figura 19 representa una imagen de un hígado de cerdo con un catéter insertado en la vasculatura del hígado para administrar microesferas a la vasculatura.
La figura 20 representa un TAC de microesferas del ejemplo 8 en la vasculatura del hígado de cerdo de la figura 19.
La figura 21 representa una imagen de rayos X de la misma vasculatura y microesferas representadas en la figura 20.
La figura 22 representa una reconstitución tridimensional de la vasculatura y microesferas representadas en la figura 20.
La figura 23 es una microfotografía de microesferas de 300-500 micrómetros de diámetro producidas en el ejemplo 17, de acuerdo con una realización.
Las figuras 24-25 representan imágenes de microesferas del ejemplo 17 sedimentadas en el fondo de un vial lleno de solución salina.
Descripción detallada
En este documento se divulgan monómeros, polímeros, microesferas radiopacos y métodos relacionados con los mismos. Se entenderá fácilmente que las realizaciones como se describen en general a continuación y como se ilustran en los ejemplos y las figuras podrían modificarse en una amplia diversidad de maneras. Por tanto, la siguiente descripción más detallada de diversas realizaciones, como se describen a continuación y se representan en los ejemplos y las figuras, no pretende limitar el alcance de la divulgación, sino que es simplemente representativa de diversas realizaciones.
Las expresiones "conectado de forma funcional a", "conectado a" y "acoplado a" se refieren a cualquier forma de interacción entre dos o más entidades, incluyendo interacción mecánica, eléctrica, magnética, electromagnética, fluida y térmica. Dos entidades pueden interactuar entre sí aunque no estén en contacto directo entre sí. Por ejemplo, dos entidades pueden interactuar entre sí a través de una entidad intermedia.
Como se usa en este documento, el término "alquilo", como se emplea en este documento, en sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo de cadena lineal o cadena ramificada de hidrocarburo alifático saturado que tiene, salvo que se indique de otro modo, de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que aparezca en este documento, un intervalo numérico tal como "de 1 a 20" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 1 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1, 2 o 3 átomos de carbono, o más átomos de carbono, hasta un total de 20). Un grupo alquilo puede estar en una forma sin sustituir o forma sustituida con uno o más sustituyentes (en general de uno a tres sustituyentes pueden estar presentes excepto en el caso de sustituyentes de halógeno, por ejemplo, percloro). Por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 se refiere a un grupo alifático lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo, 3-pentilo, hexilo, etc.), que opcionalmente puede estar sustituido.
Como se usa en este documento, "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, en sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo hidrocarbonado cíclico de 3 a 8 miembros completamente saturado (es decir, una forma cíclica de un alquilo) en solitario ("cicloalquilo monocíclico") o condensado a otro anillo cicloalquilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo (es decir, que comparte un par adyacente de átomos de carbono con otro de dichos anillos) ("cicloalquilo policíclico"). Por tanto, un cicloalquilo puede existir como un anillo monocíclico, anillo bicíclico o un anillo en espiral. Cuando un cicloalquilo se menciona como un cicloalquilo Cx , esto significa un cicloalquilo en que el anillo hidrocarbonado cíclico completamente saturado (que puede estar condensado o no a otro anillo) tiene x número de átomos de carbono. Cuando se indica un cicloalquilo como un sustituyente en una entidad química, se pretende que el resto cicloalquilo esté fijado a la entidad a través de un solo átomo de carbono dentro del anillo hidrocarbonado cíclico completamente saturado del cicloalquilo. Por el contrario, un sustituyente en un cicloalquilo puede estar fijado a cualquier átomo de carbono del cicloalquilo. Un grupo cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes siempre que el compuesto resultante sea suficientemente estable y adecuado para su uso. Ejemplos de grupo cicloalquilo incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "heterociclo" (o "heterociclilo" o "heterocíclico" o "heterociclo"), como se usa en este documento, en sí mismo o como parte de otro grupo, significa un anillo cíclico no aromático de 3-7 miembros saturado o parcialmente saturado formado con átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado ("heterociclo monocíclico"). El término "heterociclo" también abarca un grupo que tiene el anillo cíclico que contiene heteroátomo no aromático anterior condensado a otro anillo monocíclico cicloalquilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo (es decir, que comparte un par adyacente de átomos con dichos otros anillos) ("heterociclo policíclico"). Por tanto, un heterociclo puede existir como un anillo monocíclico, anillo bicíclico, policíclico o un anillo en espiral. Cuando se indica un heterociclo como un sustituyente en una entidad química, se pretende que el resto heterociclo esté fijado a la entidad a través de un átomo dentro del anillo saturado o parcialmente saturado del heterociclo. Por el contrario, un sustituyente en un heterociclo puede estar fijado a cualquier átomo adecuado del heterociclo. En un "heterociclo saturado", el anillo cíclico que contiene heteroátomo no aromático descrito anteriormente está completamente saturado, mientras que un "heterociclo parcialmente saturado" contiene uno o más dobles o triples enlaces dentro del anillo cíclico que contiene heteroátomo no aromático independientemente del otro anillo con el que está condensado. Un heterociclo puede estar en una forma sin sustituir o forma sustituida con uno o más sustituyentes siempre que el compuesto resultante sea suficientemente estable y adecuado para su uso.
Algunos ejemplos de grupos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados incluyen grupos tetrahidrofuranoílo, piranilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, isocromanilo, cromanilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, tetronoílo y tetramαlo.
Como se usa en este documento, "arilo" en si mismo o como parte de otro grupo significa un anillo aromático todo de carbono con hasta 7 átomos de carbono en el anillo ("arilo monocíclico"). Además de anillos aromáticos monocíclicos, el término "arilo" también abarca un grupo que tiene el anillo aromático todo de carbono anterior condensado a otro anillo cicloalquilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo (es decir, que comparte un par adyacente de átomos de carbono con dichos otros anillos) ("arilo policíclico"). Cuando un arilo se menciona como un arilo Cx, esto significa un arilo en que el anillo aromático todo de carbono (que puede estar condensado o no a otro anillo) tiene x número de átomos de carbono. Cuando se indica un arilo como un sustituyente en una entidad química, se pretende que el resto arilo esté fijado a la entidad a través de un átomo dentro del anillo aromático todo de carbono del arilo. Por el contrario, un sustituyente en un arilo puede estar fijado a cualquier átomo adecuado del arilo. Ejemplos, sin limitación, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo. Un arilo puede estar en una forma sin sustituir o forma sustituida con uno o más sustituyentes siempre que el compuesto resultante sea suficientemente estable y adecuado para su uso.
El término "heteroarilo", como se emplea en este documento, se refiere a un anillo aromático estable que tiene hasta 7 átomos en el anillo con 1,2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo que son oxígeno, nitrógeno o azufre o una combinación de los mismos ("heteroarilo monocíclico"). Además de anillos heteroaromáticos monocíclicos, el término "heteroarilo" también abarca un grupo que tiene el anillo heteroaromático monocíclico anterior condensado a otro anillo cicloalquilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo (es decir, que comparte un par adyacente de átomos con dichos otros anillos) ("heteroarilo policíclico"). Cuando se indica un heteroarilo como un sustituyente en una entidad química, se entiende que el resto heteroarilo está fijado a la entidad a través de un átomo dentro del anillo heteroaromático del heteroarilo. Por el contrario, un sustituyente en un heteroarilo puede estar fijado a cualquier átomo adecuado del heteroarilo. Un heteroarilo puede estar en una forma sin sustituir o forma sustituida con uno o más sustituyentes siempre que el compuesto resultante sea suficientemente estable y adecuado para su uso.
Grupos heteroarilo útiles incluyen tienilo (tiofenilo), benzo[¿>]tienilo, nafto[2,3-¿>]tienilo, tiantrenilo, furilo (furanilo), isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantiinilo, pirrolilo, incluyendo sin limitación 2H-pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo (piridinilo), incluyendo sin limitación 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalzinilo, naftiridinilo, quinozalinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acrindinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo, 1,4-dihidroquinoxalin-2,3-diona, 7-aminoisocumarina, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, incluyendo sin limitación pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo, 1,2-benzoisoxazol-3-ilo, bencimidazolilo, 2-oxindolilo y 2-oxobencimidazolilo. Cuando el grupo heteroarilo contiene un átomo de nitrógeno en un anillo, dicho átomo de nitrógeno puede estar en forma de un N-óxido, por ejemplo, un N-óxido de piridilo, N-óxido de pirazinilo y N-óxido de pirimidinilo.
Como se usa en este documento, "amino" se refiere a un grupo -NRxRy, con Rx y Ry como se definen en este documento.
Como se usa en este documento, el término "éster" es un grupo -C(=O)ORx, donde Rx es como se define en este documento, excepto que no es hidro (por ejemplo, es metilo, etilo o alquilo inferior).
Como se usa en este documento, el término "hidro" se refiere a un átomo de hidrógeno unido (grupo -H).
Como se usa en este documento, el término "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidro, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, estando cada uno opcionalmente sustituido.
La siguiente divulgación hace referencia a un monómero que es útil para comprender la invención, que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula I:
Figure imgf000005_0001
en donde n es 0-12 y en donde R es un resto que contiene oxígeno o un resto que contiene nitrógeno.
En algunos ejemplos del monómero de fórmula I, cuando R es un resto que contiene oxígeno, un oxígeno del resto que contiene oxígeno puede estar fijado al carbonilo adyacente al R. A modo de ejemplo no limitante, R puede ser hidroxilo o una sal del mismo o R puede formar un éster con el carbonilo adyacente al R. Asimismo, cuando R es un resto que contiene nitrógeno, un nitrógeno del resto que contiene nitrógeno puede estar fijado al carbonilo adyacente al R. A modo de ejemplo no limitante, R puede ser un grupo amino, tal como una amina secundaria o terciaria. Ejemplos no limitantes de sustituyentes en el grupo amino incluyen hidroxialquilo y/o dihidroxialquilo.
En algunos ejemplos del monómero de fórmula I, n es 0-8. Como alternativa, n puede ser 0-6, 1 -4, 1-3, 2, o 1.
En algunos ejemplos de un polímero, el polímero comprende monómeros polimerizados de fórmula I, en donde n es 0-12 y en donde R es un resto que contiene oxígeno o un resto que contiene nitrógeno, debe entenderse que el grupo etenilo de un monómero de fórmula I durante la polimerización forma parte de la cadena principal de la cadena polimérica y se convierte de un doble enlace carbono-carbono en un enlace sencillo carbono-carbono. En realizaciones de la invención, el polímero comprende al menos un 20 %, y preferiblemente al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 % o al menos aproximadamente un 75 % de monómeros polimerizados de fórmula I.
Ejemplos no limitantes de acrilamidas incluyen N-[tris(hidroximetil)metil]acrilamida (n.° CAS 13880-05-2), N,N-metilenbis(acrilamida) (n.° CAS 110-26-9), dietil aminoetil acrilamida y trietil aminoetil acrilamida. Ejemplos de monómero acrílico, de acrilato y/o metacrilato son ácido acrílico, metacrilato e hidroxietilmetacrilato.
El polímero puede comprender además un reticulante, tal como, a modo de ejemplo no limitante, glutaraldehído. El polímero puede comprender además una gelatina. El polímero puede comprender además un agente colorante, tal como, a modo de ejemplo no limitante, N-acriloil hexametileno polimerizado Procion Red HE-3B y/o una fluorona (por ejemplo, rodamina).
El polímero puede comprender además un agente radiopaco adicional, tal como, a modo de ejemplo no limitante, ácido (acrilamido-3-propionamido)-3-triyodo-2,4,6-benzoico polimerizado y/o sulfato de bario.
El polímero puede comprender además un agente magnético (o agente de contraste magnético), tal como una partícula o agente de contraste superparamagnético de óxido de hierro. Ejemplos no limitantes de agentes de contraste superparamagnéticos de óxido de hierro incluyen Ferucarbotran. Pueden usarse agentes magnéticos con imágenes de resonancia magnética (RM). En algunas realizaciones, el agente magnético (por ejemplo, agente de contraste superparamagnético de óxido de hierro) puede incorporarse en el polímero. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el agente magnético puede añadirse a los monómeros antes de la polimerización. En dichas realizaciones, el agente magnético puede incorporarse (por ejemplo, gelificado) en y/o por toda la red polimérica.
Las microesferas pueden tener una diversidad de diámetros, tales como, a modo de ejemplo no limitante, de aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 2000 micrómetros, de aproximadamente 30 micrómetros a aproximadamente 1500 micrómetros, de aproximadamente 40 micrómetros a aproximadamente 1200 micrómetros, de aproximadamente 40 micrómetros a aproximadamente 900 micrómetros, de aproximadamente 40 micrómetros a aproximadamente 600 micrómetros y de aproximadamente 40 micrómetros a aproximadamente 400 micrómetros.
La microesfera puede ser no reabsorbible o reabsorbible dentro de un cuerpo de un paciente, dependiendo de la manera en que esté sintetizado. Por ejemplo, una microesfera reabsorbible puede sintetizarse usando un monómero reticulante reabsorbible, en oposición a un monómero reticulante no reabsorbible, con una o más realizaciones de monómero divulgadas en este documento.
La microesfera puede comprender un agente colorante seleccionado de acuerdo con un tamaño de la microesfera.
La microesfera puede ser encogible o hinchable. Como se usa en este documento, microesferas "hinchables" se refiere a microesferas que pueden agrandar de tamaño, aunque retienen sustancialmente la misma forma, tras determinadas condiciones, tales como contacto con líquidos acuosos o fluidos fisiológicos. En determinadas realizaciones, las microesferas hinchables pueden agrandarse hasta aproximadamente 15 veces su diámetro original o hasta aproximadamente 3,375 veces su volumen original. En determinadas realizaciones, la microesferas hinchables se agrandan hasta al menos cuatro veces su diámetro original o 64 times en volumen tras contacto con solución salina (solución al 0,9 % de cloruro de sodio). En determinadas realizaciones, las microesferas hinchables se agrandan hasta al menos aproximadamente un 110 %, al menos aproximadamente un 115 %, al menos aproximadamente un 120 %, al menos aproximadamente un 125 %, al menos aproximadamente un 130 %, al menos aproximadamente un 135 %, al menos aproximadamente un 140 %, al menos aproximadamente un 145 % y/o al menos aproximadamente un 150 % de su diámetro original tras contacto con agua. En algunas realizaciones, microesferas "hinchables" se refiere a microesferas que tienen la capacidad de absorber agua. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la tasa de absorción de agua de una microesfera hinchable es de al menos aproximadamente 750 g/g. El grado de hinchamiento puede controlarse controlando factores tales como, por ejemplo, los disolventes en que se suspenden, y los polímeros específicos usados para preparar las microesferas. En determinadas realizaciones, se ajusta el grado de reticulación, y en otras realizaciones, no se ajusta o no está presente la reticulación. Esta propiedad posibilita que las microesferas se inyecten a través de agujas de, por ejemplo, calibre 18 a 30 o más pequeño, aún se agranden y fijen al sitio de inyección y sean de suficiente tamaño para evitar o reducir la posibilidad de eliminarse mediante el sistema linfático o inmunitario del mamífero.
Como se usa en este documento, microesferas "encogibles" se refiere a microesferas que pueden encoger de tamaño, aunque retienen sustancialmente la misma forma, tras determinadas condiciones, tales como contacto con líquidos acuosos o fluidos fisiológicos. En determinadas realizaciones, las microesferas encogibles pueden encogerse hasta aproximadamente un 95 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 85 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 65 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 55 % y/o aproximadamente un 50 % de su diámetro original tras contacto con solución salina.
La microesfera puede comprender un agente terapéutico. Por ejemplo, la microesfera puede cargarse con el agente terapéutico. El agente terapéutico puede adsorberse, absorberse o asociarse de otro modo con la microesfera. La microesfera puede configurarse para que interactúe iónicamente con el agente terapéutico. Por ejemplo, en realizaciones en que se usan acrilamidas, las funcionalidades amino pueden protonarse para crear grupos cargados positivamente. Asimismo, en realizaciones en que se usan ácidos acrílicos, pueden crearse grupos cargados negativamente desprotonando la funcionalidad ácida. En otro ejemplo, en realizaciones en que se usan ésteres acrílicos, pueden generarse grupos iónicos hidrolizando los grupos éster. Los grupos iónicos también pueden generarse usando reticulantes adecuados, en cuyo caso el polímero o copolímero resultante está reticulado.
El agente terapéutico puede comprender un fármaco, tal como, a modo de ejemplo no limitante, un fármaco antineoplásico. Ejemplos de fármacos incluyen, aunque sin limitación, doxorrubicina, irinotecán, paclitaxel, vinblastina, cisplatino y metotrexato.
En algunos métodos de embolización que no forman parte de la invención, los métodos comprenden inyectar en un vaso sanguíneo de un paciente una microesfera que comprende polímeros compuestos de monómeros polimerizados de fórmula Ia o Ib. La embolización puede ser para tratar un tumor, tratar un varicocele, extirpar un órgano, evitar hemorragia u ocluir una anomalía vascular.
En algunos métodos de rastreo de una microesfera que no forman parte de la invención, los métodos comprenden introducir una microesfera que comprende polímeros compuestos de monómeros polimerizados de fórmula Ia o Ib, en un vaso sanguíneo o tejido de un paciente, tomar imágenes de al menos una parte del paciente, y determinar una ubicación de la microesfera. Puede no estar sustancialmente presente un agente de contraste (por ejemplo, se ha disipado en gran medida o nunca se ha inyectado) en la ubicación de la microesfera en el momento de tomar imágenes.
En algunos métodos de tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una necesidad cosmética de un paciente, los métodos que no forman parte de la invención comprenden inyectar una microesfera que comprende polímeros compuestos de monómeros polimerizados de fórmula Ia o Ib. La enfermedad o trastorno puede comprenden incontinencia urinaria, reflujo vesicoureteral, aumento de cuerdas vocales, cáncer o fibroides uterinos. La necesidad cosmética puede comprender arrugas en la piel, lipoatrofia, cicatrices por acné o una pérdida de grasa en los labios u otra zona del cuerpo.
Todas las realizaciones de microesferas divulgadas anteriormente pueden usarse en los métodos de embolización, métodos de rastreo de una microesfera y métodos de tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una necesidad cosmética de un paciente, que no forman parte de la invención.
Los métodos que no forman parte de la invención pueden comprender además cada uno detectar una ubicación de la microesfera sin el uso de un agente de contraste separado.
Los métodos que no forman parte de la invención pueden comprender además cada uno cargar la microesfera con un agente terapéutico antes de inyectar la microesfera.
Los métodos que no forman parte de la invención pueden comprender además cada uno detectar una ubicación de la microesfera más de aproximadamente 24 horas después de la inyección de la microesfera.
Los métodos que no forman parte de la invención pueden comprender además cada uno detectar una ubicación de la microesfera más de aproximadamente 48 horas después de la inyección de la microesfera.
Los métodos que no forman parte de la invención pueden comprender además cada uno detectar una ubicación de la microesfera más de aproximadamente una semana después de la inyección de la microesfera.
Los métodos que no forman parte de la invención pueden comprender además cada uno detectar una ubicación de la microesfera más de aproximadamente un mes después de la inyección de la microesfera.
El vaso sanguíneo para cada uno de los métodos descritos en este documento puede comprender una arteria hepática, arteria prostática o arteria uterina.
Los métodos que no forman parte de la invención pueden comprender además cada uno inyectar un agente de contraste antes de inyectar la microesfera para determinar una estructura arterial del paciente y después, tras inyectar la microesfera, detectar una ubicación de la microesfera después de que se haya disipado el agente de contraste. Los métodos que no forman parte de la invención pueden usarse cada uno cuando el paciente es alérgico a los agentes de contraste convencionales.
En algunos métodos de preparación de un monómero de fórmula I, que no forman parte de la invención, los métodos comprenden:
hacer reaccionar un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula A con un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula B,
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
en donde R y n son como se definen para la fórmula I,
desproteger el nitrógeno del grupo ftalamida del compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula C para formar una amina primaria;
hacer reaccionar la amina primaria con un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula D,
Figure imgf000008_0002
para formar un monómero que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula I. Con el beneficio de la presente divulgación, un experto en la materia también sería capaz de preparar un monómero que tenga una estructura de acuerdo con la fórmula I mediante otros métodos.
En algunos métodos de preparación de un polímero que no forman parte de la invención, los métodos comprenden polimerizar un monómero que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula I.
En algunos métodos de preparación de una microesfera que no forman parte de la invención, los métodos comprenden polimerizar un monómero que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula I de una manera suficiente para formar microesferas poliméricas, tal como en una suspensión oleosa.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos usaron todos una suspensión oleosa en parafina para la síntesis de las microesferas. Se usó 5-(4-acrilamidobutanamido)-2,4,6-triyodoisoftalato de disodio ("monómero la") en los ejemplos (es decir, la sal sódica del monómero que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula la). El monómero Ia era un 85-87 % puro. Todos los monómeros se solubilizaron en agua o acetato (pH 6). La solución de 5-(4-acrilamidobutanamido)-2,4,6-triyodoisoftalato de disodio se preparó a temperatura ambiente. Se usó MBA (W,N-metilenbis(acrilamida), CAS 110­ 26-9) como reticulante soluble en agua a un 10 o 20 % (relación molar). Se usó persulfato de amonio como iniciador soluble en agua. Se usó TEMED (W,W,W',W'-tetrametiletilendiamina) como activador en la fase continua. Se usó Arlacel 83/Span 83 (sesquioleato de sorbitán, CAS 8007-43-0) como tensioactivo en la fase continua.
Después de todos los lavados (agua y solución salina), las microesferas en solución salina se tamizaron en tamices de acero inoxidable con los siguientes tamaños de malla: 500, 400, 300, 250, 106 y 25 micrómetros. Se obtuvieron microesferas con diámetros de 100 a 300 micrómetros en el tamiz de 106 micrómetros y se obtuvieron microesferas con diámetros de 300 a 500 micrómetros en el tamiz de 300 micrómetros.
Ejemplo 1: Monómero Ia al 7 % molar/MBA al 10 % molar/250 ml de fase monomérica
Se disolvieron 8,08 g de monómero Ia en 75 ml de solución de tampón acetato a 25-30 °C (NaCl 1,4 M, acetato de sodio trihidrato 0,3 M, agua/glicerina 3/4 v/v, pH ajustado a 6 con ácido acético). El volumen total se ajustó a 100 ml con agua y se filtró.
Se disolvieron 22,58 g de Trisacryl (N-[tris(hidroximetil)metil]acrilamida, CAS 13880-05-2) y 2,61 g de MBA en 100 ml de la misma solución de tampón acetato a 40 °C, y el volumen se ajustó a 150 ml con agua y se filtró.
Las dos soluciones se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante unos pocos minutos.
Se añadió el iniciador (0,43 g de persulfato de amonio) y la solución de monómero se vertió rápidamente en 1 l de aceite de parafina que contenía 0,75 g de Arlacel 83 y 1 ml de TEMED a 60 °C en agitación mecánica a 200 rpm. Después de 50 minutos, se detuvo la reacción de polimerización y las microesferas se lavaron ampliamente con agua y solución salina (NaCl al 0,9 %). La figura 1 ilustra las microesferas producidas en el ejemplo 1 con diámetros de aproximadamente 300-500 micrómetros.
Ejemplo 2: Monómero la al 14 % molar/MBA al 10 % molar/250 ml de fase monomérica
Se disolvieron 13,82 g de monómero Ia en 75 ml de solución de tampón acetato a 25-30 °C (NaCl 1,4 M, acetato de sodio trihidrato 0,3 M, agua/glicerina 3/4 v/v, pH ajustado a 6 con ácido acético). El volumen total se ajustó a 100 ml con agua y se filtró.
Se disolvieron 17,86 g de Trisacryl (N-[tris(hidroximetil)metil]acrilamida, CAS 13880-05-2) y 2,05 g de MBA en 95 ml de la misma solución de tampón acetato a 40 °C, y el volumen se ajustó a 150 ml con agua y se filtró.
Las dos soluciones se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante unos pocos minutos.
Se añadió el iniciador (0,37 g de persulfato de amonio) y la solución de monómero se vertió rápidamente en 1 l de aceite de parafina que contenía 0,86 g de Arlacel 83 y 1 ml de TEMED a 60 °C en agitación mecánica a 200 rpm. Después de 55 minutos, se detuvo la reacción de polimerización y las microesferas se lavaron ampliamente con agua y solución salina (NaCl al 0,9 %). La figura 2 ilustra las microesferas producidas en el ejemplo 2 con diámetros de aproximadamente 300-500 micrómetros.
Ejemplo 3: Monómero Ia al 21 % molar/MBA al 10 % molar/250 ml de fase monomérica
Se disolvieron 17,95 g de monómero Ia en 75 ml de solución de tampón acetato a 25 °C (NaCl 1,4 M, acetato de sodio trihidrato 0,3 M, agua/glicerina 3/4 v/v, pH ajustado a 6 con ácido acético). El volumen total se ajustó a 100 ml con agua y se filtró.
Se disolvieron 14,07 g de Trisacryl (N-[tris(hidroximetil)metil]acrilamida, CAS 13880-05-2) y 1,83 g de MBA en 95 ml de la misma solución de tampón acetato a 40 °C, y el volumen se ajustó a 150 ml con agua y se filtró.
Las dos soluciones se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante unos pocos minutos.
Se añadió el iniciador (0,37 g de persulfato de amonio) y la solución de monómero se vertió rápidamente en 1 l de aceite de parafina que contenía 0,86 g de Arlacel 83 y 1 ml de TEMED a 60 °C en agitación mecánica a 200 rpm. Después de 50 minutos, se detuvo la reacción de polimerización y las microesferas se lavaron ampliamente con agua y solución salina (NaCl al 0,9 %). La figura 3 ilustra las microesferas producidas en el ejemplo 3 con diámetros de aproximadamente 300-500 micrómetros.
Ejemplo 4: Monómero Ia al 41 % molar/MBA al 10 % molar/275 ml de fase monomérica
Se disolvieron 25,55 g de monómero Ia en 125 ml de solución de tampón acetato a 24 °C (NaCl 1,4 M, acetato de sodio trihidrato 0,3 M, agua/glicerina 3/4 v/v, pH ajustado a 6 con ácido acético). El volumen total se ajustó a 200 ml con agua y se filtró.
Se disolvieron 7,09 g de Trisacryl (N-[tris(hidroximetil)metil]acrilamida, CAS 13880-05-2) y 1,30 g de MBA en 50 ml de la misma solución de tampón acetato a 40 °C, y el volumen se ajustó a 75 ml con agua y se filtró.
Las dos soluciones se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante unos pocos minutos.
Se añadió el iniciador (0,34 g de persulfato de amonio) y la solución de monómero se vertió rápidamente en 1 l de aceite de parafina que contenía 0,93 g de Arlacel 83 y 1 ml de TEMED a 60 °C en agitación mecánica a 200 rpm. Después de 51 minutos, se detuvo la reacción de polimerización y las microesferas se lavaron ampliamente con agua y solución salina (NaCl al 0,9 %). La figura 4 ilustra las microesferas producidas en el ejemplo 4 con diámetros de aproximadamente 300-500 micrómetros.
Ejemplo 5: Monómero la al 21 % molar/MBA al 20 % molar/250 ml de fase monomérica
Se disolvieron 18,06 g de monómero la en 75 ml de solución de tampón acetato a 25 °C (NaCl 1,4 M, acetato de sodio trihidrato 0,3 M, agua/glicerina 3/4 v/v, pH ajustado a 6 con ácido acético). El volumen total se ajustó a 100 ml con agua y se filtró.
Se disolvieron 12,12 g de Trisacryl (N-[tris(hidroximetil)metil]acrilamida, CAS 13880-05-2) y 3,61 g de MBA en 95 ml de la misma solución de tampón acetato a 40-50 °C, y el volumen se ajustó a 150 ml con agua y se filtró.
Las dos soluciones se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante unos pocos minutos.
Se añadió el iniciador (0,36 g de persulfato de amonio) y la solución de monómero se vertió rápidamente en 1 l de aceite de parafina que contenía 1,01 g de Arlacel 83 y 1 ml de TEMED a 60 °C en agitación mecánica a 200 rpm. Después de 45 minutos, se detuvo la reacción de polimerización y las microesferas se lavaron ampliamente con agua y solución salina (NaCl al 0,9 %). La figura 5 ilustra las microesferas producidas en el ejemplo 5 con diámetros de aproximadamente 300-500 micrómetros.
Ejemplo 6: Monómero Ia al 41 % molar/MBA al 20 % molar/255 ml de fase monomérica
Se disolvieron 25,62 g de monómero Ia en 125 ml de solución de tampón acetato a 25 °C (NaCl 1,4 M, acetato de sodio trihidrato 0,3 M, agua/glicerina 3/4 v/v, pH ajustado a 6 con ácido acético). El volumen total se ajustó a 180 ml con agua y se filtró.
Se disolvieron 5,61 g de Trisacryl (N-[tris(hidroximetil)metil]acrilamida, CAS 13880-05-2) y 2,57 g de MBA en 50 ml de la misma solución de tampón acetato a 40-60 °C, y el volumen se ajustó a 75 ml con agua y se filtró.
Las dos soluciones se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante unos pocos minutos.
Se añadió el iniciador (0,36 g de persulfato de amonio) y la solución de monómero se vertió rápidamente en 1 l de aceite de parafina que contenía 0,99 g de Arlacel 83 y 1 ml de TEMED a 60 °C en agitación mecánica a 200 rpm. Después de 45 minutos, se detuvo la reacción de polimerización y las microesferas se lavaron ampliamente con agua y solución salina (NaCl al 0,9 %). La figura 6 ilustra las microesferas producidas en el ejemplo 6 con diámetros de aproximadamente 300-500 micrómetros.
Ejemplo 7: Monómero Ia al 42 % molar/MBA al 20 % molar/140 ml de fase monomérica
Se disolvieron 25,97 g de monómero Ia en 100 ml de solución de tampón acetato a 21 °C (NaCl 1,4 M, acetato de sodio trihidrato 0,3 M en agua, pH ajustado a 6 con ácido acético). La solución total se filtró.
Se disolvieron 5,57 g de Trisacryl (N-[tris(hidroximetil)metil]acrilamida, CAS 13880-05-2) y 2,54 g de MBA en 25 ml de la misma solución de tampón acetato a 60 °C, y el volumen se ajustó a 40 ml con agua y se filtró.
Las dos soluciones se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante unos pocos minutos.
Se añadió el iniciador (0,34 g de persulfato de amonio) y la solución de monómero se vertió rápidamente en 1 l de aceite de parafina que contenía 1,01 g de Arlacel 83 y 1 ml de TEMED a 60 °C en agitación mecánica a 180 rpm. Después de 50 minutos, se detuvo la reacción de polimerización y las microesferas se lavaron ampliamente con agua y solución salina (NaCl al 0,9 %). La figura 7 ilustra las microesferas producidas en el ejemplo 7 con diámetros de aproximadamente 300-500 micrómetros.
Ejemplo 8: Monómero Ia al 79 % molar/MBA al 21 % molar/120 ml de fase monomérica
Se disolvieron 31,36 g de monómero Ia en 75 ml de solución de tampón acetato a 21 °C (NaCl 1,4 M, acetato de sodio trihidrato 0,3 M en agua, pH ajustado a 6 con ácido acético). La solución total se filtró.
Se disolvieron 1,74 g de MBA en 45 ml de la misma solución de tampón acetato a 30 °C, y la solución se filtró. Las dos soluciones se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante unos pocos minutos.
Se añadió el iniciador (0,39 g de persulfato de amonio) y la solución de monómero se vertió rápidamente en 1 l de aceite de parafina que contenía 1,00 g de Arlacel 83 y 1 ml de TEMED a 60 °C en agitación mecánica a 210 rpm. Después de 60 minutos, se detuvo la reacción de polimerización y las microesferas se lavaron ampliamente con agua y solución salina (NaCl al 0,9 %). La figura 8 ilustra las microesferas producidas en el ejemplo 8 con diámetros de aproximadamente 300-500 micrómetros.
Ejemplo 9
Se calculó el porcentaje de contenido seco para las microesferas de los ejemplos 1-8. Los resultados se muestran en la tabla 1. El extracto seco representa el porcentaje que queda en masa cuando se secan las microesferas. Las microesferas se lavaron con agua, después se congelaron y se secaron en un liofilizador (liofilización). La figura 9 representa el extracto seco como una función del porcentaje molar de monómero Ia y porcentaje molar de reticulante (MBA).
Tabla 1
Figure imgf000011_0001
Ejemplo 10
El contenido de yodo se determinó mediante cálculos (teóricos) y mediante análisis químico (sobre microesferas secas de 300-500 micrómetros). El método para determinar el porcentaje de yodo en una muestra seca fue: combustión de la muestra en un matraz Schoninger y dosificaciones de iones yoduro por cromatografía iónica con detección U.V. Tabla 2
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0002
Conclusiones: Había yodo presente en las microesferas. Hay menos yodo en las microesferas del máximo teórico. La relación entre el porcentaje analítico y teórico de yodo es de aproximadamente un 65-70 % para los tres ejemplos ensayados.
Ejemplo 11
Se estudió el comportamiento de encogimiento o hinchamiento de algunas de las microesferas.
Se usó acidificación de grupos carboxilato de monómero Ia para hacer que las microesferas se encogieran para aumentar el contenido seco (y la concentración de yodo en microesferas secas).
Se añadió ácido clorhídrico (2 N) a unos pocos mililitros de microesferas del ejemplo 7 (300-500 μm) en solución salina (pH 5,65), para obtener un pH de 2,80. Se hizo un análisis de granulometría para comprobar el tamaño de las microesferas. Se añadió ácido clorhídrico de nuevo hasta alcanzar pH 1,4. Se hizo un análisis de granulometría para comprobar el tamaño de las microesferas. Los resultados se muestran en la tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000012_0003
Las microesferas a pH 1,4 entonces se lavaron con agua, se congelaron y se secaron. El extracto seco era de un 17,65 % (en comparación con un 8,7 % antes de la acidificación). Se lavaron aproximadamente 10 ml de microesferas del ejemplo 4 (200-400 μm) en solución salina en soluciones de cloruro de sodio a diferentes concentraciones y después se midieron por análisis de granulometría. La figura 10 representa los diámetros medios de las microesferas del ejemplo 4 (200-400 μm) como una función de la concentración de cloruro de sodio.
Tabla 4
Figure imgf000012_0001
Ejemplo 12
Se ensayó la capacidad de las microesferas de ejemplo de cargar el fármaco antineoplásico doxorrubicina con microesferas del ejemplo 7. A 2 ml de microesferas del ejemplo 7 (100-300 μm), se le añadió una solución de doxorrubicina (Actavis, 50 mg/20 ml). Se tomaron alícuotas del sobrenadante en diferentes puntos temporales y después se analizaron por HPLC para determinar la concentración de doxorrubicina (y para determinar el porcentaje de carga). La figura 11 ilustra la carga de doxorrubicina a lo largo del tiempo con las microesferas del ejemplo 7 (100­ 300 μm). La figura 12 representa las microesferas cargadas. Se apreció que, después de la carga, las microesferas eran ligeramente más pequeñas (la relación de hinchamiento era de aproximadamente 0,95, en comparación con antes de la etapa de carga).
Ejemplo 13
Un vial se llenó parcialmente con solución salina y las microesferas del ejemplo 8. La figura 13 representa una imagen de microesferas 150 del ejemplo 8 sedimentadas en el fondo de un vial lleno de solución salina. La figura 14 representa una imagen de rayos X del vial representado en la figura 13, que ilustra que, bajo rayos X, las microesferas 150 sedimentadas son más oscuras que la solución salina 160.
Ejemplo 14
Se ensayaron muestras de microesferas ejemplares en rayos X para determinar la radiopacidad de las microesferas. Se usaron microesferas de los ejemplos 7 y 8 (100-300 gm y 300-500 gm de cada una). Algunas microesferas de cada tipo se dispersaron en gelosa (agar) en una placa de Petri o un tubo de vidrio. Se hizo una referencia con Omnipaque 300 (Amersham) diluido en agar (representado por la placa de Petri 10 en las figuras 15 y 16). Se preparó un blanco con solamente agar (representado por la placa de Petri 20 en las figuras 15 y 16). Se usó un aparato de exploración Siemens. La figura 15 representa la imagen de rayos X de la placa de Petri 200 con microesferas del ejemplo 7 (microesferas de 100-300 gm representadas por el número de referencia 202 y microesferas de 300-500 gm representadas por el número de referencia 204). La figura 16 representa la imagen de rayos X de la placa de Petri 300 con microesferas del ejemplo 8 (microesferas de 100-300 gm representadas por el número de referencia 302 y microesferas de 300-500 gm representadas por el número de referencia 304). La figura 17 representa fotografías de las placas de Petri 200, 300 en la misma orientación que la representada en las imágenes de rayos X de las figuras 15 y 16. La placa de Petri 200 con microesferas del ejemplo 7 está a la izquierda. La placa de Petri 300 con microesferas del ejemplo 8 está a la derecha. Con referencia a las figuras 15 y 16 de nuevo, el Omnipaque (300 mg/ml) diluido en el agar (placa de Petri 10) dio algo de contraste (manchas de blanco grandes). No hubo zona con contraste en la muestra de blanco (placa de Petri 20). Para ambas microesferas ejemplares, los grupos de microesferas se detectaron para ambos tamaños.
Ejemplo 15
Similar al ejemplo 14, se ensayaron microesferas 450 ejemplares en rayos X para comparar la radiopacidad de las microesferas 450 con endoprótesis metálicas 30, 35. La figura 18 representa una imagen de rayos X de dos placas de Petri 400, 402 con endoprótesis metálicas 30, 35 entre ellas. Se usaron microesferas 450 del ejemplo 8 en las dos placas de Petri 400, 402.
Ejemplo 16
Se ensayaron muestras de microesferas ejemplares in vivo. Se embolizó un hígado de cerdo, parcialmente sumergido en solución salina, usando las microesferas del ejemplo 8 con un intervalo de tamaño de 100-300 gm. Se puso un microcatéter de calibre cuatro con un diámetro interior de 0,60 mm (0,024") en la vasculatura del hígado. El microcatéter se lavó abundantemente con solución salina (NaCl al 0,9 %) para retirar todo el aire y después las microesferas se inyectaron lentamente hasta que se observó reflujo. No se usó agente de contraste.
La figura 19 representa una imagen del hígado de cerdo 80 con el microcatéter 70 insertado en la vasculatura del hígado para administrar las microesferas a la vasculatura. Se realizó un TAC (figura 20) y se tomaron imágenes de rayos X (figura 21). La figura 22 representa una reconstitución tridimensional de la vasculatura y las microesferas. Las figuras 20 - 22 ilustran que las vasculatura embolizada está llena de microesferas 650 y que las microesferas 650 son radiopacas sin la presencia de un agente de contraste. Se usó un Siemens Artis zee biplane, VC14 para generar las imágenes de las figuras 20 y 21. Se usó un puesto de trabajo Siemens X-workplace VB15 para generar la imagen representada en la figura 22.
Ejemplo 17: Monómero la al 42 % molar/MBA al 20 % molar/140 ml de fase monomérica molar/agente de RM
Se disolvieron 25,94 g de monómero la en 80 ml de solución de tampón acetato a 24 °C (NaCl 1,4 M, acetato de sodio trihidrato 0,3 M en agua, pH ajustado a 6 con ácido acético). La solución total se filtró.
Se disolvieron 5,57 g de Trisacryl (N-[tris(hidroximetil)metil]acrilamida, CAS 13880-05-2) y 2,48 g de MBA en 60 ml de la misma solución de tampón acetato a 60 °C, y la solución se filtró.
Las dos soluciones se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante unos pocos minutos.
Se añadieron 3,48 g de solución de Ferucarbotran, un agente de contraste superparamagnético de óxido de hierro (correspondiente a 174 mg de Fe (hierro)) a temperatura ambiente a la mezcla de monómeros y se agitaron durante unos pocos minutos para obtener una mezcla homogénea.
Se añadió el iniciador (0,34 g de persulfato de amonio) y la solución de monómero se vertió rápidamente en 1 l de aceite de parafina que contenía 1,0 g de Arlacel 83 y 1 ml de TEMED a 60 °C en agitación mecánica a 200 rpm. Después de 55 minutos, se detuvo la reacción de polimerización y las microesferas se lavaron ampliamente con agua y solución salina (NaCl al 0,9 %). La figura 23 ilustra las microesferas producidas en el ejemplo 17 con diámetros de aproximadamente 300-500 micrómetros.
Ejemplo 18
Un vial se llenó parcialmente con solución salina 760 y las microesferas 750 del ejemplo 17. Las figuras 24 y 25 representan imágenes de las microesferas 750 del ejemplo 17 sedimentadas en el fondo de un vial lleno de solución salina 760, que ilustra que las microesferas 750 sedimentadas han incorporado la solución de Ferucarbotran.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una microesfera adecuada para embolización, que comprende un polímero, en donde el polímero comprende un monómero polimerizado de fórmula Ia o fórmula Ib:
Figure imgf000015_0001
o una sal del mismo;
en donde el polímero comprende además al menos uno de un monómero de acrilamida polimerizado, uno acrílico polimerizado, uno de acrilato polimerizado o uno de metacrilato polimerizado; y
en donde el polímero comprende al menos un 20 % de monómeros polimerizados de fórmula la, fórmula Ib o una sal de los mismos.
2. La microesfera de la reivindicación 1, en donde el polímero comprende además un reticulante.
3. La microesfera de las reivindicaciones 1-2, en donde el polímero comprende al menos uno de una N-[Tris(hidroximetil)metil]acrilamida polimerizada, una N,N'-metilenbis(acrilamida) polimerizada, una dietil aminoetil acrilamida polimerizada, una trietil aminoetil acrilamida polimerizada, un ácido acrílico polimerizado, un metacrilato polimerizado o un hidroxietilmetacrilato polimerizado.
4. La microesfera de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el polímero comprende además un agente colorante.
5. La microesfera de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el polímero comprende además un agente radiopaco adicional.
6. La microesfera de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el polímero comprende además un agente magnético.
7. La microesfera de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la microesfera tiene un diámetro de 10 micrómetros a 2000 micrómetros.
8. La microesfera de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la microesfera comprende un agente terapéutico.
9. La microesfera de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en donde la microesfera comprende al menos un 25 % de monómeros polimerizados de fórmula Ia o fórmula Ib.
10. La microesfera de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la microesfera comprende al menos un 30 % de monómeros polimerizados de fórmula Ia o fórmula Ib.
11. La microesfera de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la microesfera comprende al menos un 35 % de monómeros polimerizados de fórmula Ia o fórmula Ib.
12. La microesfera de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la microesfera comprende al menos un 40 % de monómeros polimerizados de fórmula Ia o fórmula Ib.
ES20152752T 2015-01-12 2016-01-11 Monómeros, polímeros, microesferas radiopacos y métodos relacionados con los mismos Active ES2956801T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562102384P 2015-01-12 2015-01-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2956801T3 true ES2956801T3 (es) 2023-12-28

Family

ID=56367050

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20152752T Active ES2956801T3 (es) 2015-01-12 2016-01-11 Monómeros, polímeros, microesferas radiopacos y métodos relacionados con los mismos
ES16737667T Active ES2834737T3 (es) 2015-01-12 2016-01-11 Monómeros, polímeros y microesferas radiopacas y métodos relacionados con los mismos

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16737667T Active ES2834737T3 (es) 2015-01-12 2016-01-11 Monómeros, polímeros y microesferas radiopacas y métodos relacionados con los mismos

Country Status (5)

Country Link
US (3) US10265423B2 (es)
EP (3) EP3660061B1 (es)
AU (1) AU2016206983B2 (es)
ES (2) ES2956801T3 (es)
WO (1) WO2016115023A1 (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3660061B1 (en) 2015-01-12 2023-06-21 Biosphere Medical, Inc. Radiopaque monomers, polymers, microspheres, and methods related thereto
ES2718061T3 (es) 2015-06-17 2019-06-27 Clariant Int Ltd Polímeros solubles en agua o hinchables en agua como agentes de reducción de la pérdida de agua en pastas crudas de cemento
EP3551680A1 (en) 2016-12-12 2019-10-16 Clariant International Ltd Polymer comprising certain level of bio-based carbon
EP3551163B1 (en) 2016-12-12 2021-02-17 Clariant International Ltd Use of bio-based polymer in a cosmetic, dermatological or pharmaceutical composition
US11339241B2 (en) 2016-12-15 2022-05-24 Clariant International Ltd. Water-soluble and/or water-swellable hybrid polymer
WO2018108664A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Clariant International Ltd Water-soluble and/or water-swellable hybrid polymer
WO2018108665A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Clariant International Ltd Water-soluble and/or water-swellable hybrid polymer
WO2018108663A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Clariant International Ltd Water-soluble and/or water-swellable hybrid polymer
TW202000189A (zh) * 2018-06-29 2020-01-01 英商白康帝英國有限公司 不透射線聚合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1256437A (en) 1969-12-13 1971-12-08 Dowty Meco Ltd Chain conveyor drive sprocket assembly
EP0436316A1 (en) * 1989-12-08 1991-07-10 Milos Sovak X-ray contrast media for prolonged opacification
FR2676927B1 (fr) * 1991-05-29 1995-06-23 Ibf Microspheres utilisables pour les occlusions vasculaires therapeutiques et solutions injectables les contenant.
US7790141B2 (en) * 2003-08-11 2010-09-07 Pathak Holdings, Llc Radio-opaque compounds, compositions containing same and methods of their synthesis and use
AU2004275878B2 (en) 2003-09-25 2011-04-14 Rutgers, The State University Inherently radiopaque polymeric products for embolotherapy
CA2670022A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Universiteit Maastricht Homogeneous, intrinsic radiopaque embolic particles
EP1992371A1 (de) * 2007-05-15 2008-11-19 Occlutech GmbH Bioresorbierbare röntgenopake Polymermaterialien und daraus hergestellte Occlussionsinstrumente
DE102009036817A1 (de) * 2009-08-10 2011-02-17 Acoredis Gmbh Medizinisches, biologisch abbaubares Occlusionsinstrument und dessen Verwendung
US9062141B2 (en) 2010-08-06 2015-06-23 Endoshape, Inc. Radiopaque shape memory polymers for medical devices
EP2968618B1 (en) 2013-03-15 2021-02-17 Biocompatibles UK Limited Imageable embolic microsphere
GB2521997A (en) 2013-09-06 2015-07-15 Biocompatibles Uk Ltd Radiopaque polymers
GB2519738A (en) 2013-09-06 2015-05-06 Biocompatibles Uk Ltd Radiopaque polymers
EP3660061B1 (en) 2015-01-12 2023-06-21 Biosphere Medical, Inc. Radiopaque monomers, polymers, microspheres, and methods related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
EP3660061B1 (en) 2023-06-21
EP3245236A1 (en) 2017-11-22
EP4245782A1 (en) 2023-09-20
AU2016206983B2 (en) 2019-08-22
ES2834737T3 (es) 2021-06-18
US11116855B2 (en) 2021-09-14
US11845823B2 (en) 2023-12-19
EP3245236B1 (en) 2020-09-23
US20190231908A1 (en) 2019-08-01
EP3245236A4 (en) 2018-08-15
AU2016206983A1 (en) 2017-07-13
US20160200670A1 (en) 2016-07-14
WO2016115023A1 (en) 2016-07-21
US20220016270A1 (en) 2022-01-20
EP3660061A1 (en) 2020-06-03
US10265423B2 (en) 2019-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2956801T3 (es) Monómeros, polímeros, microesferas radiopacos y métodos relacionados con los mismos
JP6710746B2 (ja) ポリマー治療組成物
JP7483406B2 (ja) ヒドロゲルポリマーのマイクロスフェア、それを含んだ組成物、および、ポリマーのマイクロスフェア
ES2361919T3 (es) Suministro de fármaco a partir de agentes embólicos.
ES2308149T3 (es) Composicion para la quimioemboloterapia de tumores solidos.
BR112015008245B1 (pt) Composições poliméricas de tratamento
CN103977458A (zh) 多羟基聚合体栓塞微球及其制备工艺
US10695440B2 (en) Biomaterials suitable for use as drug eluting, magnetic resonance imaging detectable implants for vascular occlusion
AU2014229811B2 (en) Hypoosmotic solutions for lymph node detection