ES2946583T3 - Inhalador - Google Patents

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Daniel Buck
Paul Prendergast
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Abstract

Un inhalador (10) para la inhalación de sustancias inhalables comprende: un bote (50) que tiene un depósito interior (84) que contiene sustancias inhalables presurizadas que incluyen fluido; una válvula dosificadora (52) que incluye una cámara dosificadora (82) y un vástago de válvula (54) que define una vía de comunicación entre la cámara dosificadora y el depósito interior, la vía de comunicación (86) que incluye una abertura (106) configurada para permitir el flujo entre un espacio de transferencia dentro del vástago de la válvula y el depósito interior, estando dispuesto el depósito interior para orientarse sobre la cámara dosificadora por lo que el gas tal como el aire ubicado dentro de la cámara dosificadora se reemplaza con líquido del depósito interior. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhalador
Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhaladores actuados por la respiración. La invención se refiere a inhaladores orales y nasales.
Antecedentes de la invención
Un inhalador conocido, el cual es un inhalador actuado por la respiración, tiene un bote presurizado y una válvula de dosificación para controlar la expulsión de sustancias inhalables a partir del bote. El bote se puede operar mediante una unidad de retención de fuerza que tiene un alojamiento de tapa acoplable a un alojamiento principal del inhalador. La válvula de dosificación incluye un vástago de válvula para transferir sustancias a partir de un depósito interior del bote a la cámara de dosificación y luego fuera de la cámara de dosificación a lo largo del vástago de válvula en la dirección de una boquilla del inhalador. Se proporciona un puerto capilar dirigido radialmente en el vástago de válvula para comunicar sustancias fuera del depósito interior para la comunicación a lo largo del vástago de válvula a la cámara de dosificación y se proporciona un puerto similar para comunicar sustancias fuera de la cámara de dosificación y a lo largo del vástago de válvula hacia la boquilla. En uso, una tapa de boquilla se abre para preparar el inhalador para la inhalación y luego, después de la inhalación, la tapa de boquilla se cierra y reinicia el sistema de disparo de bote. Se ha encontrado que el inhalador se puede dejar después de la inhalación con la tapa antipolvo de la boquilla en la posición abierta con la cámara de dosificación en comunicación con la atmósfera a través del vástago de válvula y la boquilla. Esto puede dar como resultado la variación de los ingredientes activos en al menos una dosis posterior. Esto significa que los usuarios algunas veces podrán retirar el alojamiento de tapa de la unidad de retención de fuerza del cuerpo principal del inhalador e intentarán asegurarse de que la cámara de dosificación esté suficientemente cebada disparando un número de dosis, y esto puede ser un desperdicio y resultar en daños al inhalador.
En algunos inhaladores, cuando es necesario realizar cambios en los componentes internos, es difícil proporcionar espacio y una buena orientación para todas las partes móviles interiores necesarias. Además, el ensamblaje de algunos contadores de dosis de inhalador puede ser difícil.
Además, en algunos inhaladores, a pesar de una conexión estrecha entre el vástago de válvula y un bloque de vástago de válvula dentro del cuerpo principal, puede producirse un retroceso, el cual es una fuga de sustancias entre el bloque de vástago de válvula y el vástago de válvula. También puede ser difícil en algunos inhaladores lograr un conteo de dosis confiable para reflejar el número de dosis realmente proporcionadas por el inhalador.
El documento WO 2004/041339 A2 divulga un bote de medicamento presurizado, que tiene una válvula la cual dispensa una dosis medida después de ser liberada del estado de presión.
El documento WO 2008/049107 A1 divulga una válvula de dosis medida para usar en un dispensador de dosis medida presurizado para dispensar una dosis medida de una formulación de aerosol que comprende partículas de un medicamento suspendidas en un propulsor licuado, opcionalmente en combinación con uno o más excipientes, comprendiendo dicha válvula una cámara de dosificación y al menos un cuerpo semipermeable particulado, poroso, permeable a los fluidos, estando dicho al menos un cuerpo poroso posicionado dentro de una región del conducto interior de la válvula, por ejemplo, dentro de la cámara de dosificación, o una cámara de dosificación previa y/o un canal interno antes de la cámara de dosificación.
La presente invención pretende paliar al menos en cierta medida al menos uno de los problemas de la técnica anterior.
Alternativamente, la presente invención pretende proporcionar un inhalador útil.
Resumen de la invención
La invención se refiere a un inhalador actuado por la respiración como se establece en el conjunto de reivindicaciones adjunto.
La presente divulgación también divulga un método de dosificación de sustancias inhalables en una válvula de dosificación de un bote en un inhalador de medicamento, comprendiendo el método: proporcionar el inhalador de medicamento como un inhalador actuado por la respiración; proporcionando la válvula de dosificación con una cámara de dosificación y un vástago de válvula que se extiende a partir de una cámara de dosificación hasta un depósito interior del bote, con el vástago de válvula definiendo una ruta de comunicación entre la cámara de dosificación y el depósito interior, incluyendo la ruta de comunicación una abertura configurada para permitir el flujo entre un espacio de transferencia dentro del vástago de válvula y el depósito interior; y orientar el depósito interior por encima de la cámara de dosificación y reemplazar el aire gaseoso ubicado dentro de la cámara de dosificación con líquido del depósito interior.
Los presentes inventores han descubierto que las razones por las que puede ocurrir una dosificación imprecisa incluyen que cuando la cámara de dosificación se deja ventilada a la atmósfera en algunos inhaladores anteriores durante tan sólo 2 minutos, se puede formar un bloqueo de gas o aire en la cámara de dosificación y cuando la cámara de dosificación se conecta a continuación para comunicarse con el depósito interior, debido al puerto capilar radial, el gas o el aire quedan atrapados dentro de la cámara de dosificación y el líquido no ingresa a la cámara de dosificación de manera confiable como la siguiente dosis. El aire puede ingresar en la cámara de dosificación a partir de la atmósfera en la técnica anterior. Esto puede suceder cuando el propulsor en la cámara de dosificación se evapora y se difunde a la atmósfera. Utilizando el método actualmente divulgado el cual implica el uso de la abertura configurada para permitir el flujo en una dirección con un componente axial a lo largo del vástago de válvula directamente entre un espacio de transferencia dentro del vástago de válvula y el depósito interior, cuando el depósito interior está orientado por encima de la cámara de dosificación, esto permite que el líquido del depósito interior reemplace el gas, tal como el aire ubicado dentro de la cámara de dosificación y se pueda administrar una dosis precisa en la siguiente dosis.
La abertura puede estar configurada para permitir el flujo en una dirección con un componente axial a lo largo del vástago de válvula directamente entre el espacio de transferencia dentro del vástago de válvula y el depósito interior.
El reemplazo del gas ubicado en la cámara de dosificación con líquido del depósito interior puede incluir líquido que fluye bajo presión a través de la abertura, a lo largo del vástago de válvula hasta una porción de la ruta de comunicación que comunica con la cámara de dosificación.
El método puede incluir el gas que fluye a partir de la cámara de dosificación, en una dirección contraria a la dirección del flujo de líquido a partir del depósito interior, a lo largo de la ruta de comunicación hacia el depósito interior.
El método puede incluir proporcionar la abertura como una abertura alargada.
El método puede incluir proporcionar una segunda abertura a la ruta de comunicación diametralmente opuesta a la dicha primera abertura.
El método puede incluir proporcionar el vástago de válvula con al menos una dicha abertura en el depósito interior que tiene una porción de abertura orientada axialmente la cual está orientada mirando directamente de manera axial a lo largo de un eje longitudinal del vástago de válvula hacia el depósito interior, y la cual incluye el líquido que fluye en el interior de la cámara de dosificación a través de dicha porción de abertura orientada axialmente.
El método puede incluir ventilar la cámara de dosificación a la atmósfera a través de un bloque de vástago de válvula y/o boquilla.
El método puede incluir operar la válvula de dosificación y el bote dentro de un inhalador de medicamento y mantener el vástago de válvula presionado con respecto al bote con la cámara de dosificación ventilada a la atmósfera de modo que permita al menos parcialmente que las sustancias dentro de la cámara de dosificación se vaporicen y permitir que el aire atmosférico para ingrese en la cámara de dosificación.
Ventajosamente, el inhalador se puede dejar durante un largo período, tal como 24 horas, con la cámara de dosificación en comunicación con la atmósfera y luego, cuando la cámara de dosificación se vuelve a conectar al depósito interior y el depósito interior se orienta por encima de la cámara de dosificación, la cámara de dosificación puede llenarse con líquido completamente para la siguiente dosis. Ventajosamente, en un inhalador actuado por la respiración, las características del método significan, por lo tanto, que cualquier unidad de retención de fuerza y/o alojamiento de tapa para el inhalador se puede asegurar o bloquear de manera permanente en el inhalador de modo que los usuarios no puedan manipular el interior y no haya necesidad de realizar el cebado manual de la válvula de dosificación, lo cual es una necesidad en los inhaladores de la técnica anterior, antes de tomar la siguiente dosis.
El método puede incluir proporcionar el inhalador de medicamento como un inhalador actuado por la respiración, y puede incluir, en respuesta al flujo de aire, disparar el bote cerrando la comunicación entre la cámara de dosificación y el depósito interior y abriendo la comunicación entre la cámara de dosificación y la atmósfera, siendo el vástago de válvula presionado después de disparar.
El método puede incluir restablecer el inhalador a una configuración de reinicio con un actuador de reinicio de modo que cierre la comunicación entre la cámara de dosificación y la atmósfera y abra la comunicación entre la cámara de dosificación y el depósito interior, y lleve a cabo la orientación del depósito interior por encima de la cámara de dosificación a la vez que el inhalador está en la configuración de reinicio.
El método puede incluir proporcionar el actuador de reinicio como palanca, botón de presión, pieza rotativa o abisagrada, tapa antipolvo, tapa de salida nasal o tapa de boquilla para el inhalador. Cerrar el actuador puede reiniciar el inhalador. En el caso de un inhalador oral, el actuador de reinicio puede ser una tapa antipolvo de tapa de boquilla. En el caso de un inhalador nasal, el actuador de reinicio puede tomar una variedad de formas, que incluyen, pero no se limitan a, una tapa antipolvo o una palanca móvil, tapa o botón. En este caso, la realización de la orientación del depósito interior por encima de la cámara de dosificación se lleva a cabo una vez se ha abierto el actuador de reinicio a una configuración adecuada para la inhalación o de otro modo se ha operado. Por lo tanto, se puede asegurar que justo antes de la inhalación, la cámara de dosificación esté llena de líquido y cualquier gas el cual pudiera haber estado en la cámara de dosificación haya sido arrastrado hacia el depósito interior debido a la ruta de comunicación de flujo libre entre la cámara de dosificación y el depósito interior.
El inhalador puede incluir una tapa antipolvo o una tapa de boquilla la cual cierra la comunicación entre la cámara de dosificación y la atmósfera, pero no reinicia el inhalador. En estos casos, opcionalmente, se puede proporcionar un actuador de reinicio separado.
El método puede incluir proporcionar el inhalador de medicamento como un inhalador de dosis medida y puede incluir aplicar una fuerza al bote para mantener presionado el vástago de válvula; y puede incluir posteriormente la liberación del bote para extender el vástago de válvula y llevar a cabo la orientación del depósito interior por encima de la cámara de dosificación.
El método puede incluir proporcionar las sustancias inhalables que incluyen al menos un propulsor.
El método puede incluir proporcionar al menos un dicho propulsor como un hidrofluoroalcano, tal como 1,1,1,2­ tetrafluoroetano.
El método puede incluir proporcionar al menos un dicho propulsor con una tensión de superficie a 25 °C de aproximadamente 6 a 10 mN/m, típicamente de aproximadamente 7 a 9 mN/m, siendo aproximadamente 8 mN/m un ejemplo.
Ventajosamente, se ha encontrado que el fluido con esta tensión de superficie es capaz de evitar el bloqueo de gas o aire en la cámara de dosificación al fluir hacia la cámara de dosificación cuando se utilizan las características del método actualmente divulgado.
El método puede incluir proporcionar las sustancias inhalables que incluyen un ingrediente activo en suspensión o en solución, tal como el dipropionato de beclometasona (BDP) o bromuro de tiotropio.
En un primer aspecto, la presente divulgación divulga un inhalador actuado por la respiración para la inhalación de sustancias inhalables, comprendiendo el inhalador: un bote que tiene un depósito interior que contiene sustancias inhalables presurizadas que incluyen fluido; una válvula de dosificación que incluye una cámara de dosificación que contiene aire gaseoso y un vástago de válvula que define un ruta de comunicación entre la cámara de dosificación y el depósito interior, incluyendo la ruta de comunicación una abertura configurada para permitir el flujo entre un espacio de transferencia dentro del vástago de válvula y el depósito interior, estando el depósito interior dispuesto para orientarse por encima de la cámara de dosificación, por lo tanto, el aire gaseoso ubicado dentro de la cámara de dosificación se remplaza con líquido procedente del depósito interior. El inhalador incluye un sistema de disparo de bote para expulsar sustancias inhalables a partir del inhalador en respuesta al flujo de aire cerrando la comunicación entre la cámara de dosificación y el depósito interior y abriendo la comunicación entre la cámara de dosificación y la atmósfera. El sistema de disparo de bote está adaptado para presionar el vástago de válvula en el bote para hacer que las sustancias inhalables sean expulsadas del inhalador y para mantener el vástago de válvula presionado con la cámara de dosificación en comunicación con la atmósfera.
Ventajosamente, con esta configuración de válvula de dosificación no existe la necesidad de cebar manualmente la cámara de dosificación disparando repetidamente el bote de manera manual y se puede proporcionar una siguiente dosis precisa a la cámara de dosificación debido a que se puede evitar un bloqueo de gas o aire. Esto también significa, ventajosamente, que en un inhalador actuado por la respiración que tiene una unidad de retención de fuerza o un alojamiento de tapa asegurado a un cuerpo principal del inhalador, estos componentes pueden estar bloqueados entre sí de modo que sea relativamente difícil para un usuario retirar la unidad de retención de fuerza o el alojamiento de tapa y manipular los componentes interiores. En su lugar, no existe la necesidad de realizar un cebado manual y el alojamiento principal de inhalador y el alojamiento de tapa se pueden bloquear juntos de manera permanente encerrando las partes móviles internas del inhalador donde no se pueden dañar fácilmente.
La abertura puede estar configurada para permitir el flujo en una dirección con un componente axial a lo largo del vástago de válvula directamente entre un espacio de transferencia dentro del vástago de válvula y el depósito interior.
La ruta de comunicación puede estar configurada para permitir que el líquido fluya bajo presión a lo largo de la ruta de comunicación hacia la cámara de dosificación y que el gas fluya en una dirección inversa a lo largo de la misma a partir de la cámara de dosificación hacia el depósito interior.
La abertura puede comprender una abertura alargada.
El inhalador puede incluir una segunda abertura o aberturas adicionales en la ruta de comunicación.
La segunda abertura puede ser diametralmente opuesta a primera dicha abertura.
El vástago de válvula puede tener al menos una abertura en el depósito interior con una porción orientada axialmente mirando directamente de manera axial a lo largo de un eje longitudinal del vástago de válvula hacia el depósito interior para el flujo de fluido directamente en la ruta de comunicación en una dirección axial a lo largo del vástago de válvula. El inhalador puede incluir un puerto de salida de cámara de dosificación para ventilar la cámara de dosificación a la atmósfera a través de un bloque de vástago y/o una boquilla.
El sistema de disparo de bote incluye preferiblemente un accionamiento tal como un resorte para impulsar el bote con respecto al vástago de válvula. El inhalador puede tener un sistema de actuador para operar el accionamiento, incluyendo el sistema de actuador opcionalmente una cámara de vacío que tiene un sistema de liberación de vacío operable para permitir que el accionamiento impulse el movimiento del bote con respecto al vástago de válvula. El sistema de liberación de vacío puede ser actuado por flujo de aire.
El actuador y/o accionamiento puede incluir u operar como un pestillo, disparador o interruptor y puede adoptar otras formas en otras realizaciones, tal como ser electromecánico.
El sistema de disparo de bote puede incluir un actuador de reinicio el cual es operable de modo que extienda el vástago de válvula con respecto al bote con el fin de cerrar la comunicación entre la atmósfera y la cámara de dosificación y abrir la comunicación entre la cámara de dosificación y el depósito interior.
En el caso de un inhalador nasal, el actuador de reinicio puede comprender, por ejemplo, una tapa antipolvo o una palanca, tapa o botón. En el caso de un inhalador oral, el actuador de reinicio puede comprender una tapa antipolvo o una tapa de boquilla para una boquilla del inhalador. La tapa de boquilla se puede cerrar para permitir la extensión del vástago de válvula con respecto al bote, estando la tapa de boquilla opcionalmente conectada de manera abisagrada a un alojamiento principal del inhalador para el acoplamiento de leva con al menos una varilla de accionamiento. La varilla de accionamiento puede estar asociada con un yugo para empujar un elemento de accionamiento para comprimir un resorte del accionamiento.
En una realización alternativa, el inhalador puede incluir una tapa antipolvo o una tapa de boquilla la cual cierra la comunicación entre la cámara de dosificación y la atmósfera, pero no reinicia el inhalador. En estos casos, opcionalmente, se puede proporcionar un actuador de reinicio separado.
El inhalador puede incluir un dispositivo de prevención adaptado, después de que haya tenido lugar una inhalación, para evitar una inhalación adicional hasta que se haya operado el actuador de reinicio para extender el vástago de válvula. En el caso de una boquilla u otra tapa, esto puede comprender cerrar la tapa.
Ventajosamente, el dispositivo de prevención puede, por lo tanto, asegurar que el usuario cierre la tapa en algún momento antes de cada inhalación y esto a su vez significa que se puede lograr una dosificación confiable.
El dispositivo de prevención puede comprender un indicador de advertencia, tal como una alarma audible o visual, un contador de dosis o un aviso de advertencia, una guía de referencia rápida o instrucciones.
El inhalador puede incluir sustancias inhalables en el depósito interior las cuales incluyen al menos un propulsor. Al menos un dicho propulsor puede comprender un hidrofluoroalcano, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
Al menos un dicho propulsor puede tener una tensión de superficie a 25 °C de aproximadamente 6 a 10 mN/m, típicamente de aproximadamente 7 a 9 mN/m, siendo aproximadamente 8 mN/m, un ejemplo.
El inhalador puede incluir al menos una sustancia inhalable en el depósito interior como ingrediente activo, por ejemplo, en suspensión o en solución, tal como el dipropionato de beclometasona o el bromuro de tiotropio.
El inhalador puede incluir un contador de dosis para contar las dosis, preferiblemente para hacer un conteo con cada inhalación de una dosis.
El contador de dosis puede incluir: (a) una cinta que tiene indicadores de dosis para visualizar los conteos y/o (b) un pasador de actuador para el contacto con el bote, o un cuerpo móvil con el mismo, para contar las dosis, y preferiblemente una cámara de contador de dosis separada por una barrera de un espacio interior del inhalador para contener el bote, extendiéndose opcionalmente el pasador de actuador fuera de la cámara de contador de dosis a través de una abertura en la pared para el contacto durante el conteo con el bote (o el cuerpo móvil con el mismo). El inhalador es un inhalador actuado por la respiración.
El inhalador puede ser un inhalador de dosis medidas.
El inhalador puede ser un inhalador oral.
El inhalador puede ser un inhalador nasal.
El inhalador puede incluir un actuador de reinicio el cual, cuando es actuado, evita la exposición de la cámara de dosificación a la atmósfera, en el que el inhalador proporciona del 75 al 125 % de la reivindicación etiquetada para una dosis después de la exposición de la cámara de dosificación a la atmósfera durante un período de tiempo el cual es más de un minuto.
En este caso, el actuador de reinicio puede ser una tapa de boquilla que, cuando está cerrada, evita la exposición de la cámara de dosificación a la atmósfera.
El inhalador puede proporcionar del 75 al 125 % de la reivindicación etiquetada para una dosis después de la exposición de la cámara de dosificación a la atmósfera durante un período de tiempo el cual es más de dos minutos. El inhalador puede proporcionar del 75 al 125 % de la reivindicación etiquetada para una dosis después de la exposición de la cámara de dosificación a la atmósfera durante un período de tiempo el cual es una hora, más de una hora, 24 horas o más de 24 horas.
El funcionamiento del inhalador puede incluir, después de cerrar la boquilla, abrir la boquilla.
El inhalador puede incluir un resorte de válvula de dosificación y un resorte de bote opuesto para accionar el disparo del bote, estando el resorte de válvula de dosificación, el resorte de bote y la válvula de dosificación dispuestos en el inhalador de tal manera que se logre un equilibrio de varias fuerzas en al menos una configuración lista para disparar del inhalador.
En ese caso, el funcionamiento del inhalador puede incluir al menos una fuerza de succión, por ejemplo, proporcionada por una cámara neumática; operando preferiblemente, la fuerza de succión contra el resorte de bote.
Breve descripción de los dibujos
La presente invención puede llevarse a cabo de diversas maneras y ahora se describirán una serie de realizaciones preferidas a modo de ejemplo con referencia a los dibujos adjuntos, en los cuales:
Las Figuras 1A y 1B muestran vistas isométricas respectivas de un inhalador preferido;
La Figura 2 muestra una vista en despiece del inhalador que se muestra en las Figuras 1A y 1B;
La Figura 3 es una vista ampliada del conjunto de contador de dosis que se muestra en la Figura 2;
La Figura 4 es una vista en sección isométrica de una válvula de dosificación del inhalador y parte del bote que se muestra en la Figura 2;
Las Figuras 5A, 5B, 5C y 5D muestran diversos detalles del inhalador y partes del mismo en una configuración cerrada del mismo.
Las Figuras 6A, 6B, 6C y 6D muestran diversos detalles del inhalador en una configuración abierta del mismo; Las Figuras 7A, 7B, 7C y 7D muestran diversos detalles del inhalador en una configuración actuada del mismo; Las Figuras 8A, 8B, 8C y 8D muestran diversos detalles del inhalador en una configuración cerrada del mismo; La Figura 9 muestra esquemáticamente las fuerzas y puertos dentro del inhalador en la configuración cerrada de las Figuras 5A a 5D;
La Figura 10 muestra esquemáticamente las fuerzas y puertos dentro del inhalador en la configuración abierta de las Figuras 6A a 6D;
La Figura 11 muestra esquemáticamente las fuerzas y puertos dentro del inhalador en la configuración actuada de las Figuras 7A a 7D;
La Figura 12 es una vista en sección elevada de parte del inhalador que se muestra en la Figura 1A con líneas discontinuas largas que indican la parte superior de las nervaduras utilizadas en un prototipo anterior;
La Figura 13 muestra una porción del inhalador de la Figura 1A con el contador de dosis y la puerta de contador de dosis retirados;
La Figura 14A es una vista isométrica en sección de parte del inhalador que se muestra en la Figura 1A;
La Figura 14B muestra parte del inhalador con un contador de dosis aún no instalado, que muestra pasadores de estacas de calor;
Las Figuras 15A y 15B muestran vistas isométricas y en elevación lateral respectivas del bloque de vástago de válvula del inhalador de la Figura 1A;
Las Figuras 16A, 16B, 17A, 17B, 17C, 17D, 18A, 18B y 18C muestran diversas vistas de parte del inhalador, incluidos los componentes que muestran la interacción de enclavamiento del cuerpo principal del inhalador con un alojamiento de tapa del mismo;
La Figura 19 muestra una forma modificada del inhalador de la Figura 1A en la cual se retiran la unidad de retención de fuerza y el alojamiento de tapa y el inhalador modificado adopta la forma de un inhalador de dosis medida; y La Figura 20 muestra una vista lateral del inhalador que se muestra en la Figura 1A; y
La Figura 21 muestra un gráfico comparativo de la recuperación de la dosis administrada en diversos retrasos de tiempo posteriores a la actuación previa para el inhalador de la Figura 1A y un inhalador que tiene una válvula de dosificación con puertos de entrada y salida de cámara de dosificación capilar radial.
Descripción detallada de la invención
La siguiente descripción detallada de las realizaciones del inhalador y los métodos adjuntos se entenderán mejor cuando se lea en conjunto con los dibujos adjuntos de realizaciones ejemplares. Se debe entender, sin embargo, que la invención no se limita a las disposiciones e instrumentos precisos descritos en la siguiente descripción detallada. Como se muestra en las Figuras 1A y 1B, un inhalador actuado por la respiración el cual es simplemente un ejemplo de un inhalador de acuerdo con la presente invención incluye una unidad de retención de fuerza o alojamiento 12 de tapa, un cuerpo 14 principal, una tapa 16 antipolvo de boquilla y una puerta 18 de contador de dosis que tiene una ventana 20 de contador de dosis.
Como se muestra mediante la vista en despiece de la Figura 2, una cámara 22 de contador de dosis incluye un sistema 24 de contador de dosis cerrado en su interior por la puerta 18 de contador de dosis.
El sistema de contador de dosis se muestra en detalle ampliado en la Figura 3 e incluye un pasador 26 de actuación y un resorte 28 de retorno. El contador de dosis puede tomar diversas formas y puede ser, por ejemplo, como se describe en los documentos EP2135199A o EP2514464A.
Como también se muestra en la Figura 2, el inhalador 10 incluye una unidad 30 de retención de fuerza la cual incluye: un filtro 32, un alojamiento 34 de válvula de aleta, una válvula 36 de aleta, un resorte 38 de válvula de aleta, un resorte 40 de compresión principal, un anillo 42 de retención, un diafragma 44 y una tapa 46 inferior. El inhalador también incluye un bote 50 con una válvula 52 de dosificación y un vástago 54 de válvula; así como un yugo 56 con varillas de accionamiento o patas 58 que tienen extremos 59 distales los cuales son accionados por respectivas levas 60 en la tapa antipolvo de boquilla conectada de manera abisagrada. El vástago 54 de válvula se ajusta en un orificio 61 interno (Figura 15B) de un bloque 62 de vástago de válvula el cual comunica con una boquilla 64 para la expulsión de sustancias inhalables a través de un orificio 68 central (Figura 12) de una boquilla 66 (Figura 12 y Figura 2) del cuerpo 14 principal del inhalador 10.
La unidad 30 de retención de fuerza funciona sustancialmente como se divulga con referencia a las Figuras 1 a 3 del documento EP1289589A y el yugo 56 y la tapa 16 antipolvo de boquilla sustancialmente como se describe en el documento EP2514465A, incluyendo, pero sin limitarse a la Figura 22 del mismo.
En particular, con referencia a las Figuras 5A a 5D, a partir de una configuración en la cual la tapa 16 antipolvo de boquilla está cerrada en esta configuración, el líquido 201 en un depósito 84 interior del bote 50 se comunica con una cámara 82 de dosificación la cual no se comunica con la atmósfera a través de un orificio 88 interior del vástago 54 de válvula. Una rotación de abertura de la tapa 16 antipolvo de boquilla a la configuración de las Figuras 6A a 6D permite que los extremos 59 distales de las varillas 58 de accionamiento y, de hecho, todo el yugo 56 se alejen del alojamiento 12 de tapa bajo la influencia del resorte 40 de compresión principal, siendo el resorte 40 de compresión principal reaccionado cuando se alcanza el equilibrio para la posición del bote por las fuerzas de fricción, así como las fuerzas proporcionadas por el vacío parcial en el diafragma, el resorte 28 de retorno de contador de dosis, y el resorte 70 de válvula de dosificación (Figura 4) el cual forma parte de la válvula 52 de dosificación. En esta configuración, la cámara 82 de dosificación está aislada tanto del depósito 84 interior como de la atmósfera.
Como siguiente etapa, el usuario (no se muestra) inhala a través de la boquilla 66 y la extracción de aire a través del orificio 68 central, a su vez, arrastra aire hacia el recinto formado por el cuerpo 14 principal y el alojamiento 12 de tapa a través de una serie de aproximadamente diez entradas 72 de aire formadas en el alojamiento 12 de tapa. El aire entrante incide sobre la aleta 74 la cual libera vacío (es decir, un vacío parcial) a partir de la cámara de vacío formada por el diafragma 44 debido al sello 76 de aleta que sale del puerto 78 en la placa 80 superior de diafragma. Con el vacío liberado, como se muestra en las Figuras 7A a 7D, mientras el usuario está inhalando aire a través del inhalador 10, es decir, a través de las aberturas 72 y todo el recorrido dentro del alojamiento 12 de tapa y el cuerpo 14 principal pasando el bote 50 y hacia afuera a través del orificio 68 central, el resorte 40 de compresión principal impulsa la tapa 46 inferior, el yugo 56 y el bote 50 lejos del alojamiento 12 de tapa y hacia el cuerpo 14 principal y el bloque 62 de vástago de válvula, por lo tanto el vástago 54 de válvula se retrae dentro del bote 50. Esto coloca la cámara 82 de dosificación presurizada en comunicación con la boquilla 64 de bloque de vástago de válvula, de modo que dispara el bote y expulsa las sustancias inhalables a partir de la cámara 82 de dosificación a través de la boquilla 64 y la boquilla 66 hacia los pulmones (no se muestran) del usuario. El sistema 24 de contador de dosis también registra un conteo mediante el movimiento del pasador 26 de actuación por la virola 220 de bote. En este momento, después de abrir y disparar, la cámara 82 de dosificación se comunica con la atmósfera. Con la boquilla 66 abierta, de tal manera que la atmósfera se comunique a través del orificio 88 y el puerto 90 de salida con la cámara 82 de dosificación, la cámara 82 de dosificación puede llenarse al menos de manera parcial o totalmente con gas, tal como aire de la atmósfera.
En otras realizaciones que comprenden inhaladores nasales, la boquilla 66 se puede reemplazar con una pieza para la nariz.
Como se muestra en las Figuras 8A a 8D, durante el cierre, la tapa 16 antipolvo de boquilla es rotada hacia atrás a su posición cerrada y las levas 60 empujan en los extremos 59 distales de las varillas 58 de accionamiento de modo que empujen el yugo 56 hacia el alojamiento 12 de tapa de modo que comprima de nuevo el resorte 40 de compresión principal y se vuelva a formar el vacío en el diafragma 44. Al mismo tiempo, el bote es empujado de regreso a su configuración original de las Figuras 5A a 5D por el resorte 70 de retorno de válvula de dosificación.
Como se muestra en la Figura 9, con el inhalador 10 en la configuración de las Figuras 5A a 5D, el resorte 70 de válvula de dosificación mantiene el vástago 54 de válvula extendido, el puerto 86 de entrada abierto y el puerto 90 de salida efectivamente cerrado, es decir, con la cámara 82 de dosificación aislada de la atmósfera. Al mismo tiempo la fuerza Fyl aplicada como Fyl/2 por cada una de las patas o varillas 58 del yugo 56 a la tapa 46 inferior es mayor que o igual a la fuerza Ffhucs aplicada en la dirección opuesta por el resorte de la unidad 12 de retención de fuerza.
Como se muestra en la Figura 10, con el inhalador cambiado a la configuración de las Figuras 6A a 6D, el bote se desplaza a una distancia Dválvula representativa a partir de la posición del bote de la Figura 9 donde este desplazamiento en Dválvula es menor que el desplazamiento requerido para actuar y disparar una dosis. En esta configuración de la Figura 10, la posición del bote 50 está determinada por un equilibrio entre fuerzas, el cual es:
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donde Fválvula cs es la fuerza aplicada al bote por el resorte 70 de válvula de dosificación, Foiafragma es la fuerza aplicada por el vacío parcial en el diafragma 44 en la misma dirección y F fhu cs es la fuerza opuesta aplicada por el resorte 40 de compresión de la unidad 30 de retención de fuerza. Se observa que el puerto 78 está cerrado. El puerto 86 está abierto y el puerto 90 está cerrado.
A medida que el usuario inhala, el puerto 78 se abre por la acción del aire que ingresa a través de las aberturas 72 que inciden en la aleta 74, levantando el sello 76 de aleta. Por lo tanto, se pierde el equilibrio de la Figura 10. Por lo tanto, el bote 50 se mueve para desplazar más el vástago 54 de válvula, a la configuración de la Figura 11, de modo que el bote esté a una distancia DActuada representativa del bloque 62 de vástago de válvula, y donde el balance de fuerza es que Fválvula cs ^ Ffhu cs en el cual la fuerza aplicada a la tapa 46 inferior es menor que o igual a la fuerza opuesta aplicada por el resorte 40 de compresión de la unidad R de retención de fuerza. En esta configuración, el puerto 86 se ha cerrado para aislar la cámara 82 de dosificación del depósito 84 interior del bote 50 y después de este cierre el puerto 90 se ha abierto, disparando así el bote 50 ventilando el contenido presurizado dentro de la cámara 82 de dosificación a través de la boquilla 64 del bloque 62 de vástago de válvula para la inhalación del usuario.
El resorte 40 está adaptado de tal manera que la fuerza de disparo Ffhu cs es más de 35 N, típicamente menos de 60 N. Esto puede variar en otras realizaciones.
En la mayoría de las realizaciones, el resorte 40 está adaptado además de la geometría del dispositivo de tal manera que la fuerza ejercida por el resorte 40 en la válvula/bote es igual a la suma del resorte 70 de válvula opuesto y la fuerza de resistencia neumática en el diafragma 44 FHU en el posición preparada. Sin embargo, el resorte 40, a menos que esté asistido de otro modo, debe ser capaz de proporcionar suficiente fuerza una vez que se activa el mecanismo para actuar el bote en la inhalación. Los valores de fuerza específicos dependerán de los componentes del dispositivo, impulsados predominantemente por la fuerza requerida para actuar el bote en un desplazamiento específico, por lo tanto, el resorte 40 se adaptará para adaptarse.
La válvula 52 de dosificación que se muestra en la Figura 4 es similar a las descritas en el documento US7959042B, y tiene la cámara 82 de dosificación dispuesta para una comunicación selectiva con el depósito 84 interior del bote 50 a través de un puerto 86 de entrada, o con el orificio 88 interior (Figuras 5A a 5D) del vástago 54 de válvula el cual se comunica a través del bloque 62 de vástago de válvula con la boquilla 64, el vástago 54 de válvula está proporcionado con un puerto 90 de salida capilar configurado radialmente que conduce al orificio 88. La cámara 82 de dosificación está definida, al menos parcialmente, por un cuerpo 92 de dosificación interno en forma de copa y tiene un sello 94 interno y un sello 96 externo, así como un miembro 98 de ubicación, un sello 100 de bote principal y un accionamiento 102 de vástago de válvula almenado el cual tiene un orificio 104 pasante dirigido axialmente hacia el puerto 86 de entrada. El puerto 86 de entrada incluye dos aberturas 106 alargadas diametralmente opuestas entre sí y las cuales están definidas por un par de patas 108 bifurcadas las cuales están separadas entre sí por las aberturas 106 alargadas y el espacio abierto que forma el puerto 86 de entrada entre ellas. Las patas 108 bifurcadas tienen una sección transversal sustancialmente constante a lo largo de sus extremos distales (no se muestran) los cuales están ubicados dentro del accionamiento 102 de vástago de válvula almenado. Cuando el vástago 54 de válvula se presiona en el bote de modo que el puerto 86 de entrada permita la comunicación entre la cámara 82 de dosificación y el depósito 84 interior, la comunicación en el depósito 84 interior está en un lado 110 interno del sello 94 interno y se apreciará que este es un puerto en forma de ranura entre las patas 108 bifurcadas a partir de donde el flujo puede viajar directamente de manera axial hacia adentro o hacia afuera del depósito 84 interior.
De acuerdo con una realización alternativa, la disposición de las aberturas en la válvula de dosificación de la presente invención es similar a las descritas en el documento US2016/0084385. En particular, la válvula de dosificación de la presente invención puede ser similar a la realización que se muestra en la Figura 4 del documento US2016/0084385, en el cual el cuerpo de válvula incluye al menos una primera abertura (es decir, al menos un primer agujero 100 lateral que está dispuesto en una porción cilíndrica del cuerpo de válvula) y al menos una segunda abertura (es decir, al menos un segundo agujero 111 lateral que, al igual que con el(los) primer(os) agujero(s), está dispuesto en una porción cilíndrica del cuerpo de válvula), la(s) segunda(s) abertura(s) están desplazadas axialmente con respecto a la(s) primera(s) abertura(s) a lo largo de un eje longitudinal que se extiende entre un primer extremo axial y un segundo extremo axial del cuerpo de válvula. La(s) primera(s) abertura(s) y la(s) segunda(s) abertura(s) que están desplazadas axialmente entre sí a lo largo del cuerpo de válvula permiten que la cámara de dosificación se llene y se vacíe.
El bote 50 incluye sustancias inhalables que incluyen el ingrediente activo dipropionato de beclometasona y el propulsor HFA134a el cual tiene una tensión de superficie de aproximadamente 8 mN/m como líquido a 25 °C. Se pueden utilizar otros ingredientes activos en otras realizaciones, tal como el bromuro de tiotropio.
Si la tapa 16 antipolvo de boquilla se deja abierta de tal manera que la atmósfera se comunique a través del orificio 88 y el puerto 90 de salida con la cámara 82 de dosificación, la cámara de dosificación puede llenarse al menos parcial o sustancialmente con aire gaseoso de la atmósfera. Sin embargo, cuando la tapa 16 antipolvo de boquilla está cerrada y cuando el depósito 84 interior está orientado por encima de la cámara 82 de dosificación, los presentes inventores han descubierto que la fase líquida en la cámara interior puede intercambiar lugares con gas en la cámara 82 de dosificación, el fluido que viaja directamente a través de las aberturas 106 o a través del orificio 104 pasante, y a lo largo del sello 94 interno y dentro de la cámara 82 de dosificación y el gas en la cámara 82 de dosificación puede viajar en la dirección inversa a lo largo de la misma ruta, saliendo con un componente axial a través de entre las patas 108 bifurcadas y a través de las aberturas 106 alargadas hacia el depósito 84 interior. Se cree que la tensión de superficie particular del propulsor elegido promueve esta acción y la mayor densidad del líquido que la de cualquier gas en la cámara de dosificación que permite que este último se aumente en y con respecto al líquido.
El llenado completo de la cámara 82 de dosificación con una dosis de líquido a partir del depósito 84 interior con cualquier gas en la cámara de dosificación que pase en la dirección inversa a partir de la cámara 82 de dosificación hacia el depósito 84 interior es altamente ventajoso ya que con esta una extensión del vástago 54 de válvula a partir de su configuración retraída después de la inhalación hasta su configuración extendida con la tapa 16 antipolvo de boquilla cerrada de nuevo asegura que el inhalador 10 esté completamente cebado para su uso. Esto ha superado un problema importante.
Como se muestra en la Figura 20, el inhalador 10 puede estar proporcionado con un dispositivo 110 de prevención para evitar que el usuario tome una segunda o más inhalaciones a la vez que la tapa antipolvo 16 aún está abierta. El dispositivo 110 de prevención puede adoptar la forma de un señalizador 102 de advertencia, tal como un aviso de advertencia, como se muestra en el dibujo, que dice “para recargar: cerrar antes de cada inhalación”, aunque en otras realizaciones, el dispositivo 110 de prevención podría adoptar otras formas, tales como una alarma o un dispositivo de advertencia audible o visual para indicar que la tapa 16 antipolvo de boquilla está abierta y debe cerrarse antes de la siguiente inhalación.
La Figura 21 es un gráfico que muestra una comparación del inhalador de la Figura 1A con la dosis administrada para un inhalador actuado por la respiración de la técnica anterior con una válvula de dosificación diferente (no se muestra) en la cual el puerto de salida del depósito interior comprende un orificio capilar orientado radialmente el cual conduce a un orificio interno del vástago de válvula que conduce axialmente hacia otro puerto capilar que se extiende radialmente, de tal manera que la comunicación desde el espacio interior sea a través del primer puerto capilar, a lo largo del orificio interno y salga a través del segundo puerto capilar radial hacia la cámara de dosificación cuando el vástago de válvula está en su configuración extendida. En todos los casos, los inhaladores se mantuvieron con los vástagos de válvula en posición vertical y el depósito interior del bote por encima de la cámara de dosificación. Después de la inhalación, el vástago de válvula en cada caso se dejó en la configuración de inhalación retraída con la cámara de dosificación expuesta a la atmósfera a través del vástago de válvula durante el período de retraso especificado y luego se reinició el inhalador y se preparó para la inhalación, en el caso del presente inhalador 10 cerrando y abriendo de nuevo la tapa de boquilla. Como se muestra en el gráfico de la Figura 21, con un objetivo de 80 microgramos de BDP (dipropionato de beclometasona), los gráficos 205 en forma de diamante son para el inhalador de la técnica anterior el cual comenzó a no alcanzar el 75 % de la reivindicación etiquetada para la dosis después de un retraso de 30 segundos después de la inhalación al cerrar la tapa de boquilla para aislar la cámara de dosificación de la atmósfera. En todos los retrasos de 2 minutos o más, el inhalador anterior no proporcionó el 75 % de la reivindicación etiquetada para la dosis en el 100 % de los casos. Esto, según han descubierto los presentes inventores, se debe a la formación de un bloqueo de gas en la cámara de dosificación después de la inhalación debido a la exposición de la cámara de dosificación a la atmósfera, es decir, cuando la tapa de boquilla se cierra después de un retraso, el aire queda atrapado en la cámara de dosificación y no se remplaza por líquido en el depósito interior incluso cuando la cámara de dosificación está conectada al depósito interior. Por el contrario, los gráficos 207 de cruces en la Figura 21 muestran el rendimiento del inhalador de la Figura 1A. En este caso, el 100 % de los gráficos se encuentran en el rango de 75 a 125 % de la reivindicación etiquetada para la dosis, incluso cuando no existe un retraso apreciable o un retraso de una hora, doce o veinticuatro horas antes de cerrar la tapa de boquilla después de la inhalación. Por lo tanto, incluso si la cámara 82 de dosificación ha estado expuesta a la atmósfera durante un tiempo relativamente largo, de tal manera que después de ese retraso esté sustancialmente llena de gas debido a la evaporación/difusión de sustancias después de la inhalación, este gráfico muestra claramente que al cerrar la boquilla por completo y al abrirla de nuevo, el gas de la cámara 82 de dosificación se extrae en el depósito 84 interior y se reemplaza con una dosis correcta de manera muy confiable.
Aunque los datos de la Figura 21 se presentan para un producto de BDP HFA de 80 mcg (ex-actuador), los datos son representativos de cualquier formulación y fuerza de formulación.
Como se muestra en la Figura 12, el cuerpo 14 principal tiene una porción 120 de cuerpo tubular dispuesta para contener el bote 50 presurizado para el movimiento deslizante. Como se muestra en la Figura 12, el bloque de vástago de válvula tiene una superficie 122 superior y la porción 120 de cuerpo tubular tiene al menos dos nervaduras 124, 126 de guía mutuamente opuestas. Las nervaduras 124, 126 de guía tienen bordes 130, 132 de guía sustancialmente rectos que se extienden paralelos y separados entre sí, teniendo cada borde 130, 132 de guía recto una esquina 134, 136 superior donde el borde de guía recto se encuentra con una superficie 138, 140 adicional de las nervaduras 124, 126 conduciendo hacia el exterior hacia una sección de nervadura superior cerca de una pared 146 interna de la porción 120 de cuerpo tubular. Al menos una de las nervaduras 124, 126 tiene su esquina 134, 136 superior de borde de guía recto posicionada a una distancia D2 en una dirección paralela a un eje del bloque 62 de vástago de válvula a lo largo de la superficie 122 superior del bloque 62 de vástago de válvula, siendo ID2 la distancia entre los bordes 130, 132 de guía rectos de las nervaduras 124, 126 perpendiculares al eje, y la relación D2 dividida por ID2 es 0.7. Esto es más pequeño que en las realizaciones anteriores y sorprendentemente puede ayudar a proporcionar una guía suave del bote dentro de la porción 120 de cuerpo tubular.
La superficie 138, 140 adicional de al menos una de las nervaduras 124, 126 de guía y, en este caso ambas, se extiende alejándose del bloque 62 de vástago de válvula y termina a una distancia D3 - en el caso de la nervadura 124 guía - a partir de la superficie 122 superior del bloque 62 de vástago de válvula en la dirección paralela al eje, siendo la relación D3 dividida por ID2 de 0.8, siendo la relación equivalente para la nervadura 126 de guía de 1.0. Cada nervadura de guía se encuentra con la sección 142, 144 de nervadura superior cerca de la pared 146 interna de la porción 120 de cuerpo tubular en una posición 148, 150 de nervadura externa en la que las posiciones de nervadura externas están separadas por una distancia ID1 en una dirección perpendicular al eje 202 del bloque 62 de vástago de válvula y la relación ID2 dividida por ID1 es 0.8. Esta disposición ayuda beneficiosamente a proporcionar suficiente espacio para que el bote 50 se mueva dentro de la sección 120 de cuerpo tubular.
Con referencia a la Figura 13, se muestra una porción del cuerpo 16 principal con la tapa 16 antipolvo de boquilla y la puerta 18 de contador de dosis y el sistema 24 de contador de dosis aún no instalados.
Como se puede apreciar, la cámara 22 de contador de dosis incluye un rebaje 152 para la ubicación de un extremo 154 (Figura 3) del resorte 28 de retorno. El rebaje 152 tiene una superficie de reacción sustancialmente plana para empujar sobre el extremo 154 del resorte 28 de retorno. El rebaje 152 también tiene una superficie 158 de hombro adyacente a la superficie 156 de reacción y una boca 160 de entrada en la superficie 156 de reacción. Se proporciona una superficie 162 de guía distinta, la cual es sustancialmente plana para guiar el extremo 154 del resorte 28 de retorno dentro del rebaje 152 durante el ensamblaje. La superficie 162 de guía distinta es más ancha que la boca 160 de entrada en una dirección a través de la boca y esto ayuda sustancialmente a ensamblar el resorte 28 en el rebaje 152.
La boca 160 de entrada también tiene al menos un labio 164 de entrada biselado, una extensión 166 cuya superficie de guía forma un borde 166 inclinado de la superficie 162 de guía distinta. Al menos una porción de la superficie 162 de guía distinta comprende una porción del cuerpo 14 la cual está rebajada con respecto a la porción 164 adyacente y parcialmente circundante del cuerpo por un borde 168. El borde 168 es particularmente efectivo para atrapar el extremo 154 del resorte de retorno, y la superficie 162 de guía ancha es efectiva para guiar el resorte 28 más allá del labio 164 de entrada biselado y sobre la superficie 156 de reacción donde permanece una vez instalado. Un borde 170 adicional de la superficie 162 de guía está separado y generalmente paralelo al borde 168. El borde 170 forma una intersección con una porción 171 adyacente del cuerpo 14.
Como se muestra en la Figura 14A, el cuerpo principal del inhalador 10 incluye una barrera 180 que separa un espacio 182 interior definido al menos parcialmente por la porción 120 de cuerpo tubular de la cámara 22 de contador de dosis. La barrera incluye un área 184 de pared superior escalonada la cual tiene cuatro escalones 186, 188, 190, 192 en diferentes niveles. Los escalones son arqueados y tienen partes 194, 196, 198, 200 sustancialmente planas alineadas sustancialmente perpendiculares al eje 202 del bloque de vástago de válvula, así como elevadores 204, 206, 208 parcialmente cilíndricos entre las partes 194, 196, 198, 200 sustancialmente planas.
Los escalones 186, 188, 190, 192 arqueados son sustancialmente concéntricos con el eje 202 del bloque 62 de vástago de válvula. Los escalones 186, 188, 190, 192 se extienden alrededor del bloque 62 de válvula en una distancia/ángulo de aproximadamente 170° aunque esto es solo aproximado y puede estar en la región de aproximadamente 180 a 120° en diversas realizaciones. El material que forma la barrera 180 es de un espesor sustancialmente constante a lo largo de los escalones 186, 188, 190, 192, lo cual es ventajoso para las técnicas de fabricación por moldeo.
Como se muestra en la Figura 14B, la cual es una vista de la cámara 22 de contador de dosis, la cámara 22 de contador de dosis está formada con dos pasadores 212, 214 de estaca caliente para fijar el sistema 24 de contador de dosis de manera permanente en su posición dentro de la cámara 22 de contador de dosis. Uno de los pasadores 214 de estaca caliente está fijado directamente a dos de los escalones 188, 190. El pasador 214 de estaca caliente está fijado a una parte 198 de escalón sustancialmente plana y a dos elevadores 206, 208 de escalón, proporcionando una ubicación segura y ventajosa del pasador 214 de estaca caliente en el área 184 de pared superior escalonada de la barrera 180. Se forma una abertura 218 para el pasador 26 de actuación del sistema 24 de contador de dosis a través de la segunda parte 198 de escalón más alejada del bloque 62 de vástago de válvula.
El área 184 de pared superior escalonada es altamente ventajosa ya que permite acomodar una longitud de movimiento del bote 50 y en particular su virola 220 (Figura 2) dentro del cuerpo 14 principal. Por lo tanto, incluso con una válvula 70 de dosificación como la que se usa en el inhalador 10 la cual tiene un recorrido de extremo a extremo relativamente largo de aproximadamente 4 mm, los componentes internos se pueden mantener dentro de un inhalador 10 relativamente pequeño y compacto, a la vez que también permite espacio en la cámara 22 de contador de dosis para el sistema 24 de contador de dosis y permite que el contador de dosis se estaque firmemente en su lugar mediante los pasadores 212, 214 de estaca caliente, incluido el pasador 214 el cual está fijado al área 84 de pared superior escalonada de la barrera 180.
Como se muestra en las Figuras 15A y 15B, el bloque 62 de vástago de válvula tiene el orificio 61 interno cilíndrico el cual tiene un diámetro BD1 interno el cual tiene un primer diámetro, un sello 224 en una entrada al orificio 61 interno que tiene un segundo diámetro BD2 el cual es más pequeño que el primer diámetro. El sello 224 es interiormente convexo y/o es toroidal. El primer diámetro BD1 es de aproximadamente 3.22 mm y es aproximadamente un 3.5 % más grande que el segundo diámetro BD2. El sistema 54 de válvula tiene una superficie 226 exterior cilíndrica (Figura 2) con un diámetro el cual es más pequeño que el primer diámetro BD1, pero más grande que el segundo diámetro BD2 antes de la introducción del vástago 54 de válvula en el orificio 61 interno y es aproximadamente el 1 % más grande. El bloque 62 de vástago de válvula también incluye un rebaje 228 anular el cual se extiende más de la mitad alrededor de la periferia del orificio 61 interno, en esta realización alrededor de 350° o más. El rebaje 228 anular tiene un diámetro interno el cual es aproximadamente un 40 % más grande que el diámetro BD1 interno del orificio 61 interno cilíndrico. Se ha descubierto que esta disposición proporciona un sellado extremadamente eficaz contra el retroceso el cual se ha producido en diseños anteriores los cuales tienen un ajuste de interferencia sustancialmente mayor entre el diámetro exterior del vástago de válvula y el diámetro interior del orificio interno del vástago de válvula. Sorprendentemente, y de manera ventajosa, utilizando el sello 224 convexo en el interior del orificio 61, se puede lograr un sellado muy efectivo sin ningún retroceso, incluso con un ajuste de interferencia relativamente pequeño entre el vástago 54 de válvula y el sello 224, el rebaje 228 anular ayuda a proporcionar resiliencia al bloque 62 de vástago de válvula para este propósito. El ajuste de interferencia pequeño permite un buen sellado, incluso cuando el inhalador 10 se somete a altas temperaturas durante largos períodos ya que hay poca tensión que aliviar.
Además, el sello 224 permite una fuerza de inserción relativamente baja para insertar el vástago 54 de válvula en el bloque 62 de vástago de válvula y esto permite el posicionamiento preciso de estos dos componentes entre sí en una dirección axial del vástago 54 de válvula de modo que el sistema 24 de contador de dosis pueda contar de manera confiable mediante la actuación precisa de su pasador 26 de actuador por la virola 220 de bote.
Como se muestra en las diversas vistas en sección de las Figuras 16A a 18C, se proporciona un sistema 250 de bloqueo para bloquear el alojamiento de tapa o el alojamiento 12 de unidad de retención de fuerza en el cuerpo 14 principal. Se proporcionan roscas 252, 254 helicoidales, con roscas 252 macho en el alojamiento 12 de tapa y roscas 254 hembra en el cuerpo 14 principal, para la fijación rotacional del alojamiento 12 de tapa en el cuerpo 14 principal y para resistir el movimiento longitudinal relativo entre ellos sin rotación.
El sistema 250 de bloqueo incluye un saliente 256 en la región de la rosca 254 helicoidal en el cuerpo 14 principal el cual se puede bloquear en un rebaje 258 en la región de la rosca 252 helicoidal en el alojamiento de tapa. Como se muestra en la Figura 17C, el inhalador 10 incluye dos de los salientes 256 en dos de los rebajes 258 formados en ubicaciones opuestas en el inhalador, es decir, diametralmente opuestos entre sí. Como se muestra en la Figura 18A, cada saliente 256 tiene una superficie 260 de rampa delantera y una superficie 266 de rampa posterior, siendo el ángulo A incluido entre la rampa y las superficies 260, 266 posteriores de 115°, aunque se considera un rango de aproximadamente 95 a 120°. Los rebajes tienen un ángulo incluido similar el cual es más pequeño que el ángulo del saliente 256 en aproximadamente 100°. Esto asegura que el saliente 256 se ajuste de manera segura en el rebaje 258 sin ningún juego de rotación.
El cuerpo 14 principal tiene un eje 202 central coincidente con el 202 del bloque 62 de vástago de válvula y las superficies 266 de rampa están inclinadas en un ángulo de aproximadamente 45° ± 15° con respecto a la tangencial.
El sistema 250 de bloqueo también incluye un primer miembro 270 de bloqueo en el alojamiento 12 de tapa el cual está adaptado para acoplarse con un segundo miembro 272 de bloqueo en una interfaz 274 de bloqueo formada por sus respectivas caras de acoplamiento, estando la interfaz 274 de bloqueo orientada sustancialmente perpendicular a la tangencial. Por lo tanto, esto ayuda a evitar la rotación. El primer miembro 270 de bloqueo tiene una extensión radial de 0.39 mm, aunque en otras realizaciones se considera aproximadamente de 0.35 a 0.45 mm o de 0.25 a 0.75 mm. Se apreciará que el segundo miembro 272 de bloqueo tiene una mayor extensión radial. El primer miembro 270 de bloqueo tiene una extensión longitudinal paralela al eje 202 de aproximadamente 10 mm.
El cuerpo 14 principal y el alojamiento 12 de tapa están hechos de material plástico y el sistema 250 de bloqueo está configurado de modo que se requiere un par de liberación para superar el bloqueo proporcionado por el cuerpo principal de plástico y el alojamiento de tapa en la interfaz 274 de bloqueo y en los salientes 256 y rebajes 258 es más de 1 Nm. En el ejemplo descrito, el par de liberación es de aproximadamente 2.75 Nm. Cuando se aplica una etiqueta de información sobre la parte superior de la interfaz entre el cuerpo 14 principal y el alojamiento 12 de tapa, el par de liberación puede aumentar hasta aproximadamente 3.5 Nm. Se ha encontrado que es inferior a 4 Nm y esto es lo suficientemente bajo como para que un laboratorio sea capaz de abrir el inhalador 10 para su inspección sin una destrucción significativa. Sin embargo, este nivel de par de torsión es significativamente más alto de lo que probablemente intentará un usuario en un intento de abrir el inhalador 10, lo cual podría dar como resultado la manipulación y el daño de los componentes del inhalador 10.
En un diseño alternativo, la extensión radial del primer miembro 270 de bloqueo es significativamente mayor a aproximadamente 0.73 mm y se ha encontrado, sorprendentemente, que proporciona un par de extracción el cual se considera demasiado alto a 4.6 Nm para el desmontaje en el laboratorio sin destrucción. Por el contrario, se encontró que un diseño que omite el primer miembro 270 de bloqueo proporciona un par de extracción de solo 0.7 Nm, lo cual es considerablemente demasiado bajo y probablemente provocará que los usuarios roten el alojamiento 12 de tapa fuera del cuerpo 14 principal y dañen potencialmente el inhalador al investigar los contenidos. De hecho, este fue el primer diseño que intentaron los presentes inventores y la siguiente etapa fue duplicar el número de salientes 256 y rebajes 258 de modo que haya cuatro en total en un intento de duplicar el par, al menos, de 0.7 Nm. Sin embargo, sorprendentemente, con este diseño, el par de extracción solo se incrementó en aproximadamente un 10 % a 0.8 Nm.
Sorprendentemente, se logró el par de extracción ideal con solo un saliente 256 en cada rosca 254 y con un miembro 270 de bloqueo con solo una pequeña extensión radial de 0.39 mm. El miembro 270 de bloqueo también incluye ventajosamente una rampa 290 principal para lograr un bloqueo a presión suave del alojamiento 12 de tapa sobre el cuerpo 14 principal cuando el alojamiento 12 de tapa se tuerce en la posición de bloqueo.
La Figura 19 muestra una modificación del inhalador 10 para formar un inhalador 1000 el cual es un inhalador de dosis medida que tiene un cuerpo 1002 principal y una tapa 1004 antipolvo de boquilla para la boquilla 1006 para detener el ingreso de objetos extraños en el orificio 1008 central de la boquilla 1006 y para proteger la boquilla en general. Este inhalador 1000 de dosis medida no incluye el alojamiento 12 de tapa o la unidad 30 de retención de fuerza o el yugo 56, pero incluye la misma cámara 22 de contador de dosis, el sistema 24 de contador de dosis, el bote 50 y la válvula 52 de dosificación y el vástago 54 de válvula y el bloque 62 de vástago de válvula como el del inhalador 10. Si este inhalador de dosis medida se deja con el bote 50 presionado accidentalmente, por ejemplo, a la vez que está aplastado en el equipaje o la ropa por error, de tal manera que la cámara de dosificación quede expuesta a la atmósfera durante un período de tiempo considerable, entonces cuando el inhalador 1000 se ubica y gira en posición vertical para su uso con la gravedad respectiva con el bote permitido para extenderse a su posición de reposo en la cual la cámara de dosificación se comunica con el depósito interior, cualquier gas tal como el aire que haya ingresado en la cámara de dosificación se expulsa fácilmente hacia el depósito interior del bote como en el inhalador 10, de tal manera que se aplica una dosis siguiente precisa y, por lo tanto, se evita el problema del bloqueo de gas.
Los inhaladores de acuerdo con las realizaciones preferidas de la presente invención son adecuados para la administración de muchas clases de ingredientes activos por inhalación, y pueden usarse para el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos. De acuerdo con las realizaciones preferidas, el inhalador se usa para el tratamiento de trastornos respiratorios (por ejemplo, EPOC, asma y/o fibrosis quística). El inhalador también se puede usar para tratar trastornos no respiratorios, tal como la migraña. Un método para tratar una enfermedad o trastorno respiratorio comprende actuar el inhalador para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más ingredientes activos. Como se describe en el presente documento, el bote del inhalador contiene una formulación de fármaco que comprende uno o más ingredientes activos en suspensión o en solución. Preferiblemente, la formulación del fármaco comprende uno o más ingredientes activos en el propulsor (por ejemplo, HFA). La formulación del fármaco puede comprender opcionalmente uno o más excipientes en combinación con el(los) ingrediente(s) activo(s) y el propulsor.
En determinadas realizaciones, el inhalador descrito en el presente documento se puede usar para tratar pacientes que padecen una enfermedad o trastorno seleccionado de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otra terapia farmacológica, rinitis alérgica, sinusitis, vasoconstricción pulmonar, inflamación, alergias, dificultad para respirar, síndrome de dificultad respiratoria, hipertensión pulmonar, vasoconstricción pulmonar, y cualquier otra enfermedad, afección, rasgo, genotipo o fenotipo respiratorio que pueda responder a la administración de, por ejemplo, un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA), agonista p2-adrenérgico de acción prolongada (LABA), corticosteroide, u otro agente activo como se describe en el presente documento, ya sea solo o en combinación con otras terapias. En determinadas realizaciones, las composiciones, los sistemas y los métodos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar la inflamación y la obstrucción pulmonar asociada con la fibrosis quística. Como se usa en el presente documento, los términos “COPD” y “enfermedad pulmonar obstructiva crónica” pueden abarcar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COLD), la enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias (COAD), la limitación crónica del flujo de aire (CAL) y la enfermedad respiratoria obstructiva crónica (CORD) e incluyen bronquitis crónica, bronquiectasias, y enfisema. Como se usa en el presente documento, el término “asma” se refiere al asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo asma intrínseca (no alérgica) y asma extrínseca (alérgica), asma leve, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de una infección bacteriana. El asma también debe entenderse como el síndrome del niño con sibilancias.
Se ha desarrollado una variedad de clases de ingredientes activos para tratar los trastornos respiratorios y cada clase tiene objetivos y efectos diferentes.
Los broncodilatadores se emplean para dilatar los bronquios y los bronquiolos, disminuyendo la resistencia en las vías respiratorias, y aumentando así el flujo de aire a los pulmones. Los broncodilatadores pueden ser de acción corta o prolongada. Típicamente, los broncodilatadores de acción corta proporcionan un alivio rápido de la broncoconstricción aguda, mientras que los broncodilatadores de acción prolongada ayudan a controlar y prevenir los síntomas a largo plazo.
Diferentes clases de broncodilatadores se dirigen a diferentes receptores en las vías respiratorias. Dos clases de uso común son los anticolinérgicos y los agonistas p2.
Los anticolinérgicos (o “antimuscarínicos”) bloquean el neurotransmisor acetilcolina bloqueando selectivamente su receptor en las células nerviosas. En aplicación tópica, los anticolinérgicos actúan predominantemente sobre los receptores muscarínicos M3 ubicados en las vías respiratorias para producir la relajación del músculo liso, produciendo así un efecto broncodilatador. Los ejemplos no limitativos de antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA's) incluyen tiotropio (bromuro), oxitropio (bromuro), aclidinio (bromuro), ipratropio (bromuro), glicopirronio (bromuro), oxibutinina (clorhidrato o hidrobromuro), tolterodina (tartrato), trospio (cloruro), solifenacina (succinato), fesoterodina (fumarato), darifenacina (hidrobromuro) y umeclidinio (bromuro). En cada caso, las formas de sal/éster particularmente preferidas se indican entre paréntesis.
Los agonistas adrenérgicos p2 (o “agonistas p2”) actúan sobre los receptores adrenérgicos p2 e inducen la relajación del músculo liso, lo que provoca la dilatación de los conductos bronquiales. Los ejemplos no limitantes de agonistas p2-adrenérgicos de acción prolongada (LABA's) incluyen formoterol (fumarato), salmeterol (xinafoato), indacaterol (maleato), bambuterol (clorhidrato), clenbuterol (clorhidrato), olodaterol (clorhidrato), carmoterol (clorhidrato), tulobuterol (clorhidrato) y vilanterol (trifenilacetato). Los ejemplos no limitativos de agonistas p2 de acción corta (SABA's) incluyen albuterol (sulfato) y levalbuterol (tartrato). En cada caso, las formas de sal/éster particularmente preferidas se indican entre paréntesis.
De acuerdo con una realización, la formulación comprende albuterol (sulfato).
Otra clase de ingredientes activos empleados en el tratamiento de trastornos respiratorios son los corticosteroides inhalados (ICS's). Los ICS's son hormonas esteroides utilizadas en el control a largo plazo de los trastornos respiratorios. Funcionan reduciendo la inflamación de las vías respiratorias. Los ejemplos no limitantes de corticosteroides inhalados incluyen budesonida, beclometasona (dipropionato), fluticasona (propionato), mometasona (furoato), ciclesonida y dexametasona (sodio).
De acuerdo con una realización, la formulación comprende dipropionato de beclometasona.
De acuerdo con una realización, el inhalador administra uno o más ingredientes activos seleccionados a partir del grupo que consiste en tiotropio (bromuro), oxitropio (bromuro), aclidinio (bromuro), ipratropio (bromuro), glicopirronio (bromuro), oxibutinina (clorhidrato o hidrobromuro), tolterodina (tartrato), trospio (cloruro), solifenacina (succinato), fesoterodina (fumarato), darifenacina (hidrobromuro), umeclidinio (bromuro), formoterol (fumarato), salmeterol (xinafoato), indacaterol (maleato), bambuterol (clorhidrato), clenbuterol (clorhidrato), olodaterol (clorhidrato), carmoterol (clorhidrato), tulobuterol (clorhidrato), vilanterol (trifenilacetato), albuterol (sulfato), levalbuterol (tartrato), budesonida, beclometasona (dipropionato), fluticasona (propionato), mometasona (furoato), ciclesonida, dexametasona (sódica) y una combinación de los mismos.
De acuerdo con las realizaciones particulares, el inhalador administra una combinación de al menos dos ingredientes activos diferentes (dos, tres, cuatro, etc.) los cuales pertenecen a clases iguales o diferentes. De acuerdo con una realización, el inhalador administra una “combinación triple” de tres ingredientes activos diferentes. Los tres ingredientes activos pueden pertenecer a tres clases diferentes de ingredientes activos (por ejemplo, LAMA, LABA, ICS); alternativamente, dos o tres de los ingredientes activos pueden pertenecer a la misma clase.
De acuerdo con las realizaciones adicionales, el inhalador administra uno o más ingredientes activos seleccionados a partir del grupo que consiste en un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA), un agonista adrenérgico p2 de acción prolongada (LABA), un corticosteroide inhalado (ICS) y una combinación del mismo. Por lo tanto, el inhalador puede administrar una formulación que comprende uno o más LAMA's, uno o más LABA's y uno o más ICS's. Es decir, el dispositivo puede administrar una combinación doble de un LAMA y un LABA, un LAMA y un ICS, o un LABA y un ICS; o una combinación triple de un LAMA, un LABA y un ICS.
De acuerdo con una realización alternativa, el inhalador administra uno o más ingredientes activos para el tratamiento de un trastorno de dolor de cabeza, tal como la migraña. Por ejemplo, el inhalador puede administrar dihidroergotamina (DHE) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como el mesilato de dihidroergotamina.
En una realización, el inhalador comprende un depósito, en particular un bote presurizado, que comprende un ingrediente activo.
Preferiblemente, el ingrediente activo se presenta en una formulación farmacéutica que comprende un propulsor, opcionalmente un codisolvente y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los propulsores preferidos incluyen hidrofluoroalcanos, en particular 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA227), o combinaciones de los mismos. El propulsor más particular es el HFA134a. La concentración de HFA134a más particular es de aproximadamente 91.8 % p/p a 92.9 % p/p.
El HFA134a tiene un punto de ebullición bajo (-26.1 °C) y una presión de vapor correspondientemente alta (572 kpa) a 20 °C.
Los codisolventes particulares se seleccionan a partir de la lista de alcoholes alifáticos (particularmente etanol), gliceroles y glicoles. El codisolvente más particular es el etanol. La concentración de etanol más particular es de alrededor del 8 % p/p.
Se conoce que el etanol es compatible con el HFA-134a y aumenta la solubilidad del BDP. El etanol (anhidro) se usa como codisolvente para ayudar a la solubilidad de BDP en el HFA134a. Se conoce que una concentración de aproximadamente el 8 % p/p de etanol proporciona la estabilidad necesaria, evitando la precipitación y logrando el rendimiento correcto del aerosol.
Otros excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen tensioactivos, particularmente el ácido oleico.
Preferiblemente, el ingrediente activo se suspende en el propulsor. Alternativamente, el ingrediente activo se disuelve en el propulsor. El ingrediente activo también puede estar parcialmente suspendido y disuelto en el propulsor.
Un ingrediente activo particular se selecciona a partir del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios, agonistas de receptores adrenérgicos p2, agentes anticolinérgicos, antihistamínicos, agonistas de serotonina, y combinaciones de los mismos.
Un corticosteroide particular es el dipropionato de beclometasona (BDP).
Un agonista particular de los receptores adrenérgicos p2 es el sulfato de salbutamol.
En una realización particular de la invención, el ingrediente activo se selecciona a partir del dipropionato de beclometasona (BDP), el sulfato de salbutamol y la dihidroergotamina.
En una realización particular el inhalador comprende un bote presurizado que comprende dipropionato de beclometasona como ingrediente activo, el HFA134a como propulsor y etanol como codisolvente.
En una realización particular, el inhalador comprende un bote presurizado que comprende dipropionato de beclometasona como ingrediente activo a aproximadamente 1.0 mg/ml, el HFA134a como propulsor a aproximadamente 1090.20 mg/ml y etanol como codisolvente a aproximadamente 94.80 mg/ml.
En una realización particular, el inhalador comprende un bote presurizado que comprende dipropionato de beclometasona como ingrediente activo a aproximadamente 0.084 %p/p, el HFA134a como propulsor a aproximadamente 91.9 %p/p y etanol como codisolvente a aproximadamente 8.0 %p/p.
En una realización particular, el inhalador comprende un bote presurizado que comprende dipropionato de beclometasona como ingrediente activo a aproximadamente 0.169 %p/p, el HFA134a como propulsor a aproximadamente 91.8 %p/p y etanol como codisolvente a aproximadamente 8.0 %p/p.
En una realización particular el inhalador comprende un bote presurizado que comprende sulfato de salbutamol como ingrediente activo, el HFA134a como propulsor y etanol como codisolvente.
En una realización particular el inhalador comprende un bote presurizado que comprende aproximadamente 0.1098 mg de sulfato de salbutamol como ingrediente activo, aproximadamente 27.8 mg de HFA134a como propulsor y aproximadamente 3.6 mg de etanol como codisolvente.
Una realización se refiere a un inhalador como se describe en el presente documento que comprende un ingrediente activo.
Una realización se refiere a un inhalador como se describe en el presente documento que comprende un ingrediente activo para uso terapéutico.
Una realización se refiere a un inhalador como se describe en el presente documento que comprende un ingrediente activo para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad respiratoria, particularmente COPD o asma. Las realizaciones de la presente invención pueden entenderse mejor con referencia al Ejemplo proporcionado más adelante.
Ejemplo
De acuerdo con el siguiente ejemplo, un método para usar el inhalador de la presente invención comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de dipropionato de beclometasona HFA para el tratamiento del asma, particularmente para el tratamiento de mantenimiento del asma como terapia profiláctica en pacientes de 4 años de edad y mayores, en el que el inhalador es un inhalador actuado por la respiración (BAI) como se describe en el presente documento y la etapa de actuación del inhalador comprende inhalar a través del inhalador. Los pacientes pueden usar el inhalador actuado por la respiración para administrar al menos aproximadamente 40 mcg de dipropionato de beclometasona en cada actuación, preferiblemente dos veces al día, por ejemplo, los pacientes de 4 a 11 años pueden usarlo para administrar 40 mcg o 80 mcg de dipropionato de beclometasona dos veces al día, o se puede usar por pacientes de 12 años y mayores para administrar 40 mcg, 80 mcg, 160 mcg o 320 mcg de dipropionato de beclometasona dos veces al día. La actuación del inhalador actuado por la respiración se activa preferiblemente mediante un caudal inspiratorio de al menos aproximadamente 20 litros por minuto (L/mín), e incluye una válvula sin cebado de modo que no se requieren actuaciones de cebado antes del uso. Un método para tratar el asma puede comprender inhalar a través del BAI a un caudal de al menos aproximadamente 20 L/mín sin cebar el inhalador antes de su uso, en el que el inhalador comprende una válvula sin cebado como se describe en el presente documento y en el que el cambio medio a partir del inicio para FEV1 entre 2 y 6 semanas o entre 2 y 12 semanas o entre 4 y 12 semanas de uso el BAI es mayor que aproximadamente 0.150 L o mayor que aproximadamente 0.200 L. Preferiblemente, la concentración de plasma máxima media (Cmáx) de BDP está entre aproximadamente 6000 μg/mL y aproximadamente 7000 μg/mL o entre aproximadamente 6200 μg/mL y aproximadamente 6800 μg/mL a los 2 minutos después de la inhalación de 320 mcg usando el BAI (4 inhalaciones de 80 mcg/fuerza de inhalación). La concentración de plasma máxima media del metabolito 17-BMP está preferiblemente entre aproximadamente 1000 μg/mL y aproximadamente 2000 μg/mL o entre aproximadamente 1200 μg/mL y aproximadamente 1700 μg/mL a los 10 minutos después de la inhalación de 320 mcg de BAI.
El inhalador actuado por la respiración (BAI) en este ejemplo incluía un bote que tenía un depósito interior que contenía sustancias inhalables presurizadas que incluían fluido; una válvula de dosificación “sin cebado” que incluye una cámara de dosificación y un vástago de válvula que define un ruta de comunicación entre la cámara de dosificación y el depósito interior, la ruta de comunicación incluye una abertura configurada para permitir el flujo entre un espacio de transferencia dentro del vástago de válvula y el depósito interior, estando el depósito interior dispuesto para orientarse por encima de la cámara de dosificación, por lo tanto, el gas tal como el aire ubicado dentro de la cámara de dosificación se remplaza con líquido del depósito interior. Preferiblemente, la válvula de dosificación sin cebado es la realización que se muestra en la Figura 4 y se describe en el documento US7959042B. Alternativamente, la válvula de dosificación sin cebado es similar a la realización que se muestra en la Figura 4 del documento US2016/0084385, como se describe en el presente documento.
Se realizaron dos ensayos clínicos de Fase 3 confirmatorios que compararon el inhalador actuado por la respiración descrito anteriormente con un placebo en pacientes adultos y adolescentes con asma persistente (Ensayo 1 y Ensayo 2).
Ensayo 1: Este randomizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, de 12 semanas, de eficacia y seguridad comparó el inhalador actuado por la respiración de 40 y 80 mcg administrados como 1 inhalación dos veces al día con placebo en pacientes adultos y adolescentes con asma sintomática persistente a pesar de la terapia de asma con corticosteroides inhalados o sin corticosteroides en dosis bajas. Pacientes de 12 años o más que cumplieron los criterios de ingreso, incluido el FEV140-85 por ciento de la broncoconstricción reversible normal predicha del 15 % con el agonista beta inhalado de acción corta ingreso en un período de prueba de 14-21 días. 270 pacientes (104 tratados previamente con corticosteroides inhalados) que cumplieron con todos los criterios de randomización, incluidos los síntomas de asma y el uso de medicación de rescate, se les interrumpió la medicación de mantenimiento del asma y se randomizaron por igual al tratamiento con el inhalador actuado por la respiración (BAI) 80 mcg/día BDP, el inhalador actuado por la respiración 160 mcg/día BDP o placebo. Los valores iniciales de FEV1 fueron similares en todos los tratamientos. El criterio de valoración principal para este ensayo fue el inicio estandarizado ajustado a través del volumen espiratorio forzado por la mañana en un área de 1 segundo (FEV1) bajo la curva de efecto desde el tiempo cero hasta las 12 semanas [FEV1 AUEC (0-12 semanas)]. Los pacientes en ambos grupos de tratamiento tuvieron mejoras significativamente mayores en FEV1 en comparación con placebo (BAI 80 mcg/día, cambio medio LS de 0.124 L y BAI 160 mcg/día, cambio medio LS de 0.116 L durante 12 semanas). Además, el cambio medio desde el inicio para el FEV1 fue mayor a aproximadamente 0.150 L entre la semana 4 y la semana 12 (generalmente entre 0.150 L y aproximadamente 0.250 L). Ambas dosis de BAI fueron efectivas para mejorar el control del asma con mejoras significativamente mayores en FEV1 y PEF por la mañana en comparación con el placebo. La reducción de los síntomas del asma también soportó la eficacia del BAI.
Ensayo 2: Este ensayo randomizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, de 6 semanas, de eficacia y seguridad comparó BAI 40 y 80 mcg de BDP administrados en 4 inhalaciones dos veces al día y placebo en pacientes adultos y adolescentes con asma sintomática persistente a pesar del tratamiento con no corticosteroides, corticosteroides inhalados (con o sin un agonista beta de acción prolongada [LABA]), o terapia combinada para el asma. El estudio también incluyó un grupo de tratamiento de referencia, QVAR® Aerosol de inhalación (QVAR MDI) 40 mcg, 4 inhalaciones dos veces al día. Los pacientes de 12 años o más que cumplían los criterios de entrada, incluido un FEV1 normal previsto del 50-90 %, una broncoconstricción reversible de al menos el 10 % con el agonista beta inhalado de acción corta, interrumpieron el tratamiento inicial del asma y entraron en un período de prueba de 2 a 4 semanas. 425 pacientes (257 tratados previamente con ICS con o sin LABA) que cumplieron con todos los criterios de randomización, incluido el VEF1 del 40-85 % previsto y 15 % de reversibilidad con el agonista beta inhalado de acción corta, y los síntomas del asma se randomizaron por igual a BAI 320 mcg/día, BAI 640 mcg/día, QVAR MDI 320 mcg/día o placebo. Los valores iniciales de FEV1 fueron similares en todos los tratamientos. El criterio de valoración principal para este ensayo fue el inicio estandarizado ajustado a través del volumen espiratorio forzado por la mañana en un área de 1 segundo (VEF1) bajo la curva de efecto desde el tiempo cero hasta las 6 semanas [FEV1 AUEC (0-6 semanas)]. Los pacientes en ambos grupos de tratamiento tuvieron mejoras significativamente mayores en FEV1 en comparación con placebo (BAI 320 mcg/día, cambio medio LS de 0.144 L y BAI 640 mcg/día, cambio medio LS de 0.150 L durante 12 semanas). El tratamiento con QVAR MDI fue similar. El cambio desde el inicio en el FEV1 durante el ensayo fue mayor a 0.150 L o 0.200 L entre la semana 2 y la semana 6 (generalmente entre aproximadamente 0.150 L y aproximadamente 0.250 L). Ambas dosis de BAI fueron efectivas para mejorar el control del asma con mejoras significativamente mayores en FEV1, PEF por la mañana, promedio semanal del FEV1 diario por la mañana, redujo el uso de medicación de rescate y mejoró las puntuaciones de los síntomas del asma que con placebo. Se demostraron resultados similares con QVAR MDI.
El inhalador de la presente divulgación tiene una amplia aplicación. Los aparatos y métodos asociados de acuerdo con la presente divulgación se han descrito con referencia a las realizaciones particulares de los mismos con el fin de ilustrar los principios de funcionamiento. La descripción anterior es, por lo tanto, a modo de ilustración y no a modo de referencias relativas y direccionales (que incluyen: superior, inferior, hacia arriba, hacia abajo, izquierda, derecha, hacia la izquierda, hacia la derecha, parte superior, parte inferior, lateral, por encima, por abajo, frontal, medio, posterior, vertical, horizontal, alto, profundo, ancho, etc.) normalmente se dan a modo de ejemplo para ayudar al lector a comprender las realizaciones particulares descritas en el presente documento. No se deben interpretar como requisitos o limitaciones, particularmente en cuanto a la posición, orientación, o uso de la invención, a menos que se establezca específicamente en las reivindicaciones. Las referencias de conexión (por ejemplo, fijado, acoplado, conectado, unido, asegurado y similares) se deben interpretar de manera amplia y pueden incluir miembros intermedios entre una conexión de elementos y el movimiento relativo entre elementos. Como tal, las referencias de conexión no implican necesariamente que dos elementos estén conectados directamente y en una relación fija entre sí, a menos que se establezca específicamente en las reivindicaciones.
Se pueden realizar diversas modificaciones a las realizaciones descritas sin apartarse del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un inhalador (10) actuado por respiración para la inhalación de sustancias inhalables, comprendiendo el inhalador: un bote (50) que tiene un depósito (84) interior que contiene sustancias inhalables presurizadas que incluyen fluido; una válvula (52) de dosificación que incluye una cámara (82) de dosificación que contiene aire gaseoso y un vástago (54) de válvula que define una ruta de comunicación entre la cámara (82) de dosificación y el depósito (84) interior, incluyendo la ruta de comunicación una abertura configurada para permitir el flujo entre un espacio de transferencia dentro del vástago (54) de válvula y el depósito (84) interior, estando el depósito (84) interior dispuesto para orientarse sobre la cámara (82) de dosificación por lo tanto, el aire gaseoso ubicado dentro de la cámara (82) de dosificación es reemplazado con líquido del depósito (84) interior en el que el inhalador incluye un sistema de disparo de bote para expulsar sustancias inhalables del inhalador en respuesta al flujo de aire cerrando la comunicación entre la cámara (82) de dosificación y el depósito (84) interior y abriendo la comunicación entre la cámara (82) de dosificación y la atmósfera, y en el cual el sistema de disparo de bote está adaptado para presionar el vástago (54) de válvula dentro del bote (50) para hacer que las sustancias inhalables sean expulsadas del inhalador (10) y mantener el vástago (54) de válvula presionado con la cámara (82) de dosificación en comunicación con la atmósfera.
2. Un inhalador (10) como el reivindicado en la reivindicación 1, en el cual la abertura está configurada para permitir el flujo en una dirección con un componente axial a lo largo del vástago (54) de válvula directamente entre el espacio de transferencia dentro del vástago (54) de válvula y el depósito (84) interior, preferiblemente en el cual la ruta de comunicación está configurada para permitir que el líquido fluya bajo presión a lo largo de la ruta de comunicación hacia la cámara (82) de dosificación y que el gas fluya en una dirección inversa a lo largo de la cámara (82) de dosificación hacia el depósito (84) interior.
3. Un inhalador (10) como el reivindicado en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual la abertura comprende una abertura (106) alargada, la cual incluye, preferiblemente, una segunda abertura (106) o aberturas adicionales en la ruta de comunicación, preferiblemente en las cuales la segunda abertura (106) es diametralmente opuesta a la primera dicha abertura (106).
4. Un inhalador (10) como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual el vástago (54) de válvula tiene al menos una abertura en el depósito (84) interior con una porción (104) orientada axialmente mirando directamente de manera axial a lo largo de un eje longitudinal del vástago (54) de válvula en el depósito (84) interior para el flujo de fluido directamente en la ruta de comunicación en una dirección axial a lo largo del vástago (54) de válvula el cual incluye, preferiblemente, un puerto (90) de salida de cámara de dosificación para ventilar cámara (82) de dosificación a la atmósfera a través de un bloque de vástago y/o boquilla (66).
5. Un inhalador (10) como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, el cual incluye un accionamiento para impulsar el bote (50) con respecto al vástago (54) de válvula, incluyendo el accionamiento opcionalmente un resorte (40) de accionamiento, el cual incluye preferiblemente un sistema de actuador para hacer funcionar el accionamiento, en el cual opcionalmente el sistema de actuador es actuable mediante el flujo de aire.
6. Un inhalador (10) como el reivindicado en la reivindicación 1, en el cual el sistema de disparo de bote incluye un actuador de reinicio el cual se puede operar de modo que extienda el vástago (54) de válvula con respecto al bote (50) con el fin de cerrar la comunicación entre la atmósfera y la cámara (82) de dosificación y para abrir la comunicación entre la cámara (82) de dosificación y el depósito (84) interior, preferiblemente en el cual el actuador de reinicio comprende una tapa (16) de boquilla para una boquilla (66) del inhalador (10), la tapa (16) de boquilla se puede cerrar para permitir la extensión del vástago (54) de válvula con respecto al bote (50), estando la tapa (16) de boquilla opcionalmente conectada de manera abisagrada a una carcasa (14) principal del inhalador (10) para el acoplamiento de leva con al menos una varilla (58) de accionamiento.
7. Un inhalador (10) como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1a 5 el cual incluye sustancias inhalables en el depósito (84) interior el cual incluye al menos un propulsor, preferiblemente en el cual al menos un dicho propulsor comprende un hidrofluoroalcano, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano y/o en el cual al menos un dicho propulsor tiene una tensión de superficie a 25 °C de aproximadamente 6 a 10 mN/m, típicamente de aproximadamente 7 a 9 mN/m, siendo aproximadamente de 8 mN/m en ejemplo y/o el cual incluye al menos una sustancia inhalable en el depósito interior como ingrediente activo, por ejemplo en suspensión o en solución, tal como el dipropionato de beclometasona o el bromuro de tiotropio.
8. Un inhalador (10) como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, el cual incluye un actuador de reinicio el cual, cuando es actuado, evita la exposición de la cámara (82) de dosificación a la atmósfera, en el que el inhalador (10) proporciona del 75 al 125 % de la reivindicación etiquetada para una dosis posterior a la exposición de la cámara (82) de dosificación a la atmósfera durante un período de tiempo el cual es mayor a un minuto, preferiblemente en el cual el actuador de reinicio es una tapa (16) de boquilla que, cuando está cerrada, evita la exposición de la cámara (82) de dosificación a la atmósfera.
9. Un inhalador (10) como el reivindicado en la reivindicación 7, en el cual el inhalador (10) proporciona del 75 al 125 % de la reivindicación etiquetada para una dosis posterior a la exposición de la cámara (82) de dosificación a la atmósfera durante un período de tiempo el cual es mayor a dos minutos, preferiblemente en el cual el inhalador (10) proporciona del 75 al 125 % de la reivindicación etiquetada para una dosis posterior a la exposición de la cámara (82) de dosificación a la atmósfera durante un período de tiempo el cual es una hora, más de una hora, 24 horas o más de 24 horas.
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