ES2909034T3 - Inhaladores - Google Patents

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Abstract

Un inhalador accionado por respiración que tiene un cuerpo (14) principal para acomodar un depósito de medicamento, un sistema de disparo de bote para mover un bote para liberar una dosis en respuesta al flujo de aire, un alojamiento (12) de tapa para encerrar el sistema de disparo de bote y bote dentro de una cámara interior definida por el cuerpo (14) principal y el alojamiento (12) de tapa, y en el cual el cuerpo principal y el alojamiento de tapa están formados de material plástico, en donde se proporciona un sistema (250) de bloqueo para bloquear el alojamiento (12) de tapa en el cuerpo (14) principal, caracterizado porque dicho sistema de bloqueo está configurado de tal manera que un torque de liberación requerido para superar el bloqueo proporcionado por el cuerpo (14) principal de plástico y alojamiento (12) de tapa es más que 1 Nm y menor que 4 Nm.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhaladores
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con inhaladores, incluyendo inhaladores de dosis medida y accionados por respiración. La invención se relaciona con inhaladores orales y nasales.
Antecedentes de la invención
Un inhalador conocido, que es un inhalador accionado por respiración, tiene un bote presurizado y una válvula de medición para controlar la eyección de sustancias inhalables desde el bote. El bote es operable por una unidad de retención de fuerza que tiene un alojamiento de tapa unible a un alojamiento principal del inhalador. La válvula de medición incluye un vástago de válvula para transferir sustancias desde un depósito interior del bote a la cámara de medición y luego fuera de la cámara de medición a lo largo del vástago de válvula en la dirección de una tobera del inhalador. Se proporciona un puerto capilar dirigido radialmente en el vástago de válvula para comunicar sustancias fuera del depósito interior para comunicación a lo largo del vástago de válvula a la cámara de medición y se proporciona un puerto similar para comunicar sustancias fuera de la cámara de medición y a lo largo del vástago de válvula hacia la tobera. En uso, una tapa de boquilla se abre para preparar el inhalador para inhalación y luego después de la inhalación la tapa de boquilla se cierra y reinicia un sistema de disparo de bote. Se ha encontrado que el inhalador se puede dejar después de la inhalación con la tapa antipolvo de boquilla en la posición abierta con la cámara de medición comunicándose con la atmósfera a través del vástago de válvula y la tobera. Esto puede dar como resultado la variación de ingredientes activos en al menos una dosis subsecuente. Esto significa que los usuarios a veces retirarán un alojamiento de tapa de unidad de retención de fuerza desde el cuerpo principal del inhalador e intentarán asegurar que la cámara de medición esté suficientemente cebada disparando un número de dosis y esto es tanto un desperdicio y puede dar como resultado daño al inhalador.
En algunos inhaladores, cuando es necesario hacer cambios en los componentes internos, es difícil proporcionar espacio y buena guía para todas las partes móviles interiores necesarias. También, el ensamblaje de algunos contadores de dosis de inhaladores puede ser difícil.
Adicionalmente, en algunos inhaladores, a pesar de una conexión estrecha entre el vástago de válvula y un bloque de vástago de válvula dentro del cuerpo principal, puede producirse un retroceso que es una fuga de sustancias entre el bloque de vástago de válvula y el vástago de válvula. También puede ser difícil en algunos inhaladores lograr un conteo de dosis fiable para reflejar el número de dosis realmente proporcionadas por el inhalador.
Se reconocen los siguientes documentos de la técnica anterior: WO 2013/064820 (Euro Celtique SA) que divulga una disposición de tapa dispensadora para encerrar una porción de un dispensador de un medicamento; WO 2008/030837 (Abbott Lab) que divulga una válvula de medicamento de volumen variable; US 2002/043262 (Langford Alan et al.) que divulga un inhalador en el cual el nivel de formulación que queda en el dispositivo puede inspeccionarse fácilmente; y WO 2016/090152 (623 Medical LLC) que divulga un dispensador que comprende una alojamiento y un miembro de detención posicionado de manera fija en el alojamiento.
La presente invención tiene como objetivo aliviar al menos en cierta medida al menos uno de los problemas de la técnica anterior.
Alternativamente, la presente invención tiene como objetivo proporcionar un inhalador útil, y/o partes útiles de inhalador.
Resumen de la invención
La presente invención divulga un inhalador accionado por respiración que tiene un cuerpo principal para acomodar un depósito de medicamento, un sistema de disparo de bote para mover el bote para liberar una dosis en respuesta al flujo de aire, un alojamiento de tapa para encerrar el sistema de disparo de bote y el bote dentro de una cámara interior definida por el cuerpo principal y el alojamiento de tapa, y en el cual el cuerpo principal y el alojamiento de tapa están formados de material plástico en donde se proporciona un sistema de bloqueo para bloquear el alojamiento de tapa en el cuerpo principal que está configurado de tal manera que un torque de liberación requerido para superar el bloqueo proporcionado por el cuerpo principal de plástico y el alojamiento de tapa es más que 1 Nm y menor que 4 Nm.
Ventajosamente, se puede evitar que un usuario manipule y dañe los componentes interiores del inhalador. En el caso de un inhalador accionado por respiración, esto es particularmente ventajoso debido a que los inhaladores anteriores han requerido la capacidad de retirar el alojamiento de tapa para el cebado manual de la cámara de medición. Pero, cuando una válvula de medición está provista de una abertura configurada para permitir el flujo en una dirección con un componente axial a lo largo del vástago de válvula directamente entre el espacio de transferencia dentro del vástago de válvula y el depósito interior, y cuando el depósito interior está dispuesto para orientación por encima de la cámara de medición por lo que el gas tal como aire ubicado dentro de la cámara de medición se reemplaza con líquido desde el depósito interior, ya no es necesario poder abrir el inhalador para cebado manual de la cámara de medición empujando y disparando manualmente el bote.
Pueden proporcionarse roscas helicoidales para unión giratoria del alojamiento de tapa en el cuerpo principal y para resistir el movimiento longitudinal relativo entre ellos sin rotación.
El sistema de bloqueo puede incluir un saliente en la región de una rosca helicoidal en uno del cuerpo principal y el alojamiento de tapa que puede bloquearse en un rebaje en la región de una rosca helicoidal en el otro cuerpo principal y el alojamiento de tapa.
Dos dichos salientes pueden acoplarse en dos dichos rebajes formados en ubicaciones opuestas en el inhalador. Cada saliente puede tener una superficie en rampa delantera y una superficie en rampa trasera, siendo el ángulo incluido entre la rampa y las superficies traseras aproximadamente 95° a 120°; siendo el ángulo incluido del saliente preferiblemente mayor que el del rebaje.
El cuerpo principal puede tener un eje central y las superficies en rampa están inclinadas en un ángulo de aproximadamente 45° más o menos 15° (o más o menos 10°) a la tangencial.
El sistema de bloqueo puede incluir un primer miembro de bloqueo en uno del cuerpo principal y el alojamiento de tapa que está adaptado para acoplar un segundo miembro de bloqueo en una interfaz de bloqueo formada por respectivas caras de acoplamiento del mismo, estando la interfaz de bloqueo orientada sustancialmente perpendicular a la tangencial.
El cuerpo principal puede tener un eje central y el primer miembro de bloqueo tiene una extensión radial de 0.25 a 0.75 mm, preferiblemente aproximadamente 0.35 a 0.45 mm; teniendo el primer miembro de bloqueo preferiblemente una extensión longitudinal de aproximadamente 10 mm.
El sistema de bloqueo puede configurarse de tal manera que el torque de liberación esté entre 2.5 y 3 Nm, siendo aproximadamente 2.7 Nm un ejemplo.
El inhalador puede incluir sustancias inhalables en el depósito interior que incluyen al menos un propelente.
Al menos un dicho propelente puede comprender un hidrofluoroalcano, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
Al menos un dicho propelente puede tener una tensión superficial a 25°C de aproximadamente 6 a 10 mN/m, típicamente aproximadamente 7 a 9 mN/m, siendo aproximadamente 8 mN/m un ejemplo.
El inhalador puede incluir al menos una sustancia inhalable en el depósito interior como un ingrediente activo, por ejemplo en suspensión o en solución, tal como dipropionato de beclometasona o bromuro de tiotropio.
El inhalador puede ser un inhalador oral.
El inhalador puede ser un inhalador nasal.
Breve descripción de los dibujos
La presente invención puede llevarse a cabo de diversas formas y ahora se describirá un número de realizaciones preferidas a modo de ejemplo con referencia a los dibujos acompañantes, en los cuales:
Las figuras 1A y 1B muestran vistas isométricas respectivas de un inhalador preferido;
La figura 2 muestra una vista en despiece del inhalador que se muestra en las figuras 1A y 1B;
La figura 3 es una vista ampliada del ensamblaje de contador de dosis que se muestra en la figura 2;
La figura 4 es una vista en sección isométrica de una válvula de medición del inhalador y parte del bote que se muestra en la figura 2;
Las figuras 5A, 5B, 5C y 5D muestran diversos detalles del inhalador y partes de este en una configuración cerrada del mismo;
Las figuras 6A, 6B, 6C y 6D muestran diversos detalles del inhalador en una configuración abierta del mismo;
Las figuras 7A, 7B, 7C y 7D muestran diversos detalles del inhalador en una configuración accionada del mismo; Las figuras 8A, 8B, 8C y 8D muestran diversos detalles del inhalador en una configuración de cierre del mismo; La figura 9 muestra esquemáticamente fuerzas y puertos dentro del inhalador en la configuración cerrada de las figuras 5A a 5D;
La figura 10 muestra esquemáticamente fuerzas y puertos dentro del inhalador en la configuración abierta de las figuras 6A a 6D;
La figura 11 muestra esquemáticamente fuerzas y puertos dentro del inhalador en la configuración accionada de las figuras 7A a 7D;
La figura 12 es una vista en elevación en sección de parte del inhalador que se muestra en la figura 1A con líneas discontinuas largas que denotan la parte superior de nervaduras usadas en un prototipo anterior;
La figura 13 muestra una porción del inhalador de la figura 1A con el contador de dosis y puerta de contador de dosis retirados;
La figura 14A es una vista isométrica en sección de parte del inhalador que se muestra en la figura 1A;
La figura 14B muestra parte del inhalador con un contador de dosis aún no instalado, mostrando pasadores de estacas de calor;
Las figuras 15A y 15B muestran respectivas vistas en elevación lateral e isométricas del bloque de vástago de válvula del inhalador de la figura 1A;
Las figuras 16A, 16B, 17A, 17B, 17C, 17D, 18A, 18B y 18C muestran diversas vistas de parte del inhalador, incluyendo componentes que muestran la interacción de interbloqueo del cuerpo principal del inhalador con un alojamiento de tapa del mismo;
La figura 19 muestra una forma modificada del inhalador de la figura 1A en la cual se retiran la unidad de retención de fuerza y el alojamiento de tapa y el inhalador modificado toma la forma de un inhalador de dosis medida; y
La figura 20 muestra una vista lateral del inhalador que se muestra en la figura 1A; y
La figura 21 muestra un gráfico comparativo de recuperación de dosis suministrada en diversos retrasos de tiempo posteriores al accionamiento previo para el inhalador de la figura 1A y un inhalador que tiene una válvula de medición con puertos de entrada y salida de cámara de medición capilar radial.
Descripción detallada de la invención
La siguiente descripción detallada de realizaciones del inhalador se entenderá mejor cuando se lea en conjunto con los dibujos anexos de realizaciones de ejemplo. Debe entenderse, sin embargo, que la invención no se limita a las disposiciones e instrumentos precisos descritos en la siguiente descripción detallada.
Como se muestra en las figuras 1A y 1B, un inhalador accionado por respiración incluye una unidad de retención de fuerza o alojamiento 12 de tapa, un cuerpo 14 principal, una tapa 16 antipolvo de boquilla y una puerta 18 de contador de dosis que tiene una ventana 20 de contador de dosis.
Como se muestra mediante la vista en despiece de la figura 2, una cámara 22 de contador de dosis incluye un sistema 24 de contador de dosis cerrado dentro de este mediante la puerta 18 de contador de dosis.
El sistema de contador de dosis se muestra en detalle ampliado en la figura 3 e incluye un pasador 26 de accionamiento y un resorte 28 de retorno. El contador de dosis puede tomar diversas formas y puede, por ejemplo, ser como se describe en el documento EP2135199A o EP2514464A.
Como también se muestra en la figura 2, el inhalador 10 incluye una unidad 30 de retención de fuerza que incluye: un filtro 32, alojamiento 34 de válvula de aleta, válvula 36 de aleta, resorte 38 de válvula de aleta, resorte 40 de compresión principal, anillo 42 de retención, diafragma 44 y tapa 46 inferior. El inhalador también incluye un bote 50 con una válvula 52 de medición y un vástago 54 de válvula; así como un yugo 56 con varillas de accionamiento o patas 58 que tienen extremos 59 distales que son accionados por respectivas levas 60 en la tapa antipolvo de boquilla conectada de manera articulada. El vástago 54 de válvula se ajusta en un orificio 61 interior (figura 15B) de un bloque 62 de vástago de válvula que comunica con una tobera 64 para eyección de sustancias inhalables a través de un orificio 68 central (figura 12) de una boquilla 66 (figura 12 y figura 2) del cuerpo 14 principal del inhalador 10.
La unidad 30 de retención de fuerza opera sustancialmente como se divulga con referencia a las figuras 1 a 3 del documento EP1289589A y el yugo 56 y tapa 16 antipolvo de boquilla sustancialmente como se describe en el documento EP2514465A, incluyendo pero no limitado a la figura 22 del mismo.
En particular, con referencia a las figuras 5A a 5D, a partir de una configuración en la cual la tapa 16 antipolvo de boquilla está cerrada en esta configuración el líquido 201 en un depósito 84 interior de bote 50 se comunica con una cámara 82 de medición que no se comunica con la atmósfera a través de un orificio 88 interior del vástago 54 de válvula. Una rotación de apertura de la tapa 16 antipolvo de boquilla a la configuración de las figuras 6A a 6D permite que los extremos 59 distales de las varillas 58 de accionamiento y de hecho todo el yugo 56 se muevan lejos del alojamiento 12 de tapa bajo la influencia del resorte 40 de compresión principal, siendo el resorte 40 de compresión principal reaccionado cuando se alcanza el equilibrio para la posición de bote por las fuerzas de fricción así como las fuerzas proporcionadas por el vacío parcial en el diafragma, el resorte 28 de retorno de contador de dosis, y resorte 70 de válvula de medición (figura 4) que forma parte de la válvula 52 de medición. En esta configuración, la cámara 82 de medición está aislada tanto del depósito 84 interior como de la atmósfera.
Como siguiente etapa, el usuario (no se muestra) inhala a través de la boquilla 66 y la extracción de aire a través del orificio 68 central a su vez extrae aire hacia el recinto formado por el cuerpo 14 principal y el alojamiento 12 de tapa a través de la serie de aproximadamente diez entradas 72 de aire formadas en el alojamiento 12 de tapa. El aire entrante incide sobre la aleta 74 que libera vacío (es decir un vacío parcial) desde la cámara de vacío formada por el diafragma 44 debido al sello 76 de aleta que se eleva del puerto 78 en la placa 80 superior de diafragma. Con el vacío liberado, como se muestra en las figuras 7A a 7D, mientras el usuario está inhalando aire a través del inhalador 10, es decir a través de las aberturas 72 y todo el recorrido a lo largo dentro del alojamiento 12 de tapa y el cuerpo 14 principal más allá del bote 50 y sale a través del orificio 68 central, el resorte 40 de compresión principal acciona la tapa 46 inferior, yugo 56 y bote 50 lejos del alojamiento 12 de tapa y hacia el cuerpo 14 principal y bloque 62 de vástago de válvula por lo que el vástago 54 de válvula se retrae en el bote 50. Esto coloca la cámara 82 de medición presurizada en comunicación con la tobera 64 de bloque de vástago de válvula por lo que dispara el bote y eyecta sustancias inhalables desde la cámara 82 de medición a través de la tobera 64 y boquilla 66 hacia los pulmones (no se muestran) del usuario. El sistema 24 de contador de dosis también registra un conteo por movimiento del pasador 26 de accionamiento por la férula 220 de bote. En este momento después de abrir y disparar, la cámara 82 de medición se comunica con la atmósfera. Con la boquilla 66 dejada abierta de tal manera que la atmósfera se comunique a través del orificio 88 y puerto 90 de salida con la cámara 82 de medición, la cámara 82 de medición puede llenarse al menos parcial o totalmente con gas tal como aire desde la atmósfera.
En otras realizaciones que comprenden inhaladores nasales, la boquilla 66 se puede reemplazar con una pieza para nariz.
Como se muestra en las figuras 8A a 8D, durante el cierre, la tapa 16 antipolvo de boquilla se gira de vuelta a su posición cerrada y las levas 60 empujan los extremos 59 distales de las varillas 58 de accionamiento de tal manera que empujen el yugo 56 hacia el alojamiento 12 de tapa de tal manera que comprima el resorte 40 de compresión principal de nuevo y el vacío se forma de nuevo en el diafragma 44. Al mismo tiempo, el bote se empuja de vuelta a su configuración original de las figuras 5A a 5D por el resorte 70 de retorno de válvula de medición.
Como se muestra en la figura 9, con el inhalador 10 en la configuración de las figuras 5A a 5D, el resorte 70 de válvula de medición mantiene el vástago 54 de válvula extendido, el puerto 86 de entrada abierto y el puerto 90 de salida efectivamente cerrado, es decir con la cámara 82 de medición aislada de la atmósfera. Al mismo tiempo la fuerza Fyl aplicada como Fyl/2 por cada una de las patas o varillas 58 del yugo 56 a la tapa 46 inferior es mayor que o igual a la fuerza Ffhucs aplicada en la dirección opuesta por el resorte de la unidad 12 de retención de fuerza.
Como se muestra en la figura 10, con el inhalador entonces cambiado a la configuración de las figuras 6A a 6D, el bote se desplaza a una distancia representativa Dválvula desde la posición de bote de la figura 9 donde este desplazamiento en Dválvula es menor que el desplazamiento requerido para accionar y disparar una dosis. En esta configuración de figura 10, la posición del bote 50 está determinada por un equilibrio entre fuerzas, que es:
F vá lvu la CS F ü ia = F f HU CS
donde Fválvula cs es la fuerza aplicada al bote por el resorte 70 de válvula de medición, Foia es la fuerza aplicada por el vacío parcial en el diafragma 44 en la misma dirección y Ffhu cs es la fuerza opuesta aplicada por el resorte 40 de compresión de la unidad 30 de retención de fuerza. Se nota que el puerto 78 está cerrado. El puerto 86 está abierto y el puerto 90 está cerrado.
A medida que el usuario entonces inhala, el puerto 78 se abre por la acción de aire que ingresa a través de las aberturas 72 que inciden en la aleta 74, levantando el sello 76 de aleta. Por lo tanto se pierde el equilibrio de la figura 10. El bote 50 por lo tanto se mueve para desplazar más el vástago 54 de válvula, a la configuración de la figura 11, de tal manera que el bote esté a una distancia representativa DAccionada desde el bloque 62 de vástago de válvula, y donde el equilibrio de fuerzas es que Fválvula cs < Ffhucs en el cual la fuerza aplicada a la tapa 46 inferior es menor que o igual a la fuerza opuesta aplicada por el resorte 40 de compresión de la unidad de retención de fuerza R. En esta configuración, el puerto 86 se ha cerrado para aislar la cámara 82 de medición desde el depósito 84 interior del bote 50 y después de este cierre el puerto 90 se ha abierto, disparando de esa manera el bote 50 ventilando el contenido presurizado dentro de la cámara 82 de medición a través de la tobera 64 del bloque 62 de vástago de válvula para inhalación por el usuario.
El resorte 40 está adaptado de tal manera que la fuerza de disparo Ffhu cs es más que 35 N, típicamente menos que 60 N. Esto puede variar en otras realizaciones.
En la mayoría de las realizaciones, el resorte 40 está adaptado además de la geometría de dispositivo de tal manera que la fuerza ejercida por el resorte 40 en la válvula/bote es igual a la suma del resorte 70 de válvula opuesto y fuerza de resistencia neumática en el diafragma 44 FHU en la posición preparada. No obstante, el resorte 40, a menos que esté asistido de otro modo, debe ser capaz de proporcionar suficiente fuerza una vez que se activa el mecanismo para accionar el bote en la inhalación. Los valores de fuerza específicos dependerán de los componentes del dispositivo, accionados predominantemente por la fuerza requerida para accionar el bote en un desplazamiento específico, de este modo el resorte 40 se adaptará a medida.
La válvula 52 de medición que se muestra en la figura 4 es similar a las descritas en el documento US7959042B y tiene la cámara 82 de medición dispuesta para comunicación selectiva ya sea con el depósito 84 interior del bote 50 a través de un puerto 86 de entrada, o con el orificio 88 interior (figuras 5A a 5D) del vástago 54 de válvula que se comunica a través del bloque 62 de vástago de válvula con la tobera 64, estando el vástago 54 de válvula provisto de un puerto 90 de salida capilar configurado radialmente que lleva al orificio 88. La cámara 82 de medición está definida al menos parcialmente por un cuerpo 92 de medición interior en forma de copa y tiene un sello 94 interior y sello 96 exterior, así como un miembro 98 de ubicación, un sello 100 de bote principal y un accionador 102 de vástago de válvula almenado que tiene un orificio 104 pasante dirigido axialmente hacia el puerto 86 de entrada. El puerto 86 de entrada incluye dos aberturas 106 alargadas diametralmente opuestas entre sí y que están definidas por un par de patas 108 bifurcadas que están espaciadas entre sí por las aberturas 106 alargadas y el espacio abierto que forma el puerto 86 de entrada entre ellas. Las patas 108 bifurcadas tienen una sección transversal sustancialmente constante todo el recorrido a lo largo de sus extremos distales (no se muestran) que están ubicados dentro del accionador 102 de vástago de válvula almenado.
Cuando se presiona el vástago 54 de válvula en el bote 50 de tal manera que el puerto 86 de entrada permita la comunicación entre la cámara 82 de medición y el depósito 84 interior, la comunicación en el depósito 84 interior está en un lado 110 interior del sello 94 interior y se apreciará que este es un puerto en forma de ranura entre las patas 108 bifurcadas desde donde el flujo puede recorrer directamente axialmente hacia adentro o hacia afuera del depósito 84 interior.
De acuerdo con una realización alternativa, la disposición de aberturas en la válvula de medición es similar a las descritas en el documento US2016/0084385. En particular, la válvula de medición puede ser similar a la realización que se muestra en la figura 4 del documento US2016/0084385, en el cual el cuerpo de válvula incluye al menos una primera abertura (es decir, al menos un primer orificio 100 lateral que está dispuesto en una porción cilíndrica del cuerpo de la válvula) y al menos una segunda abertura (es decir, al menos un segundo orificio 111 que, al igual que con los primeros orificios, está dispuesto en una porción cilíndrica del cuerpo de la válvula), estando las segundas aberturas desplazadas axialmente en relación con las primeras aberturas a lo largo de un eje longitudinal que se extiende entre un primer extremo axial y un segundo extremo axial del cuerpo de válvula. Las primeras aberturas y segundas aberturas que están desplazadas axialmente entre sí a lo largo del cuerpo de válvula permiten que la cámara de medición se llene y se vacíe.
El bote 50 incluye sustancias inhalables que incluyen el ingrediente activo dipropionato de beclometasona y el propelente HFA134a que tiene una tensión superficial de aproximadamente 8 mN/m como líquido a 25°C. Se pueden usar otros ingredientes activos en otras realizaciones, tal como bromuro de tiotropio.
Si la tapa 16 antipolvo de boquilla se deja abierta de tal manera que la atmósfera se comunique a través del orificio 88 y puerto 90 de salida con la cámara 82 de medición, la cámara de medición puede llenarse al menos de manera parcial o sustancialmente de manera completa con gas tal como aire de la atmósfera. Sin embargo, cuando la tapa 16 antipolvo de boquilla está cerrada y cuando el depósito 84 interior está orientado por encima de la cámara 82 de medición, los presentes inventores han descubierto que la fase líquida en la cámara interior puede intercambiar lugares con gas en la cámara 82 de medición, el fluido que recorre ya sea directamente a través de las aberturas 106 o a través del orificio 104 pasante, y a lo largo a través del sello 94 interior y dentro de la cámara 82 de medición y gas en la cámara 82 de medición puede recorrer en la dirección inversa a lo largo de la misma trayectoria, saliendo con un componente axial a través de entre las patas 108 bifurcadas y a través de las aberturas 106 alargadas hacia el depósito 84 interior. Se cree que la tensión superficial particular del propelente elegido promueve esta acción y la densidad más alta del líquido que la de cualquier gas en la cámara de medición permite que este último se eleve en y en relación con el líquido.
El llenado completo de la cámara 82 de medición con una dosis de líquido desde el depósito 84 interior con cualquier gas en la cámara de medición que pase en la dirección inversa desde la cámara 82 de medición al depósito 84 interior es altamente ventajoso dado que con esta extensión del vástago 54 de válvula desde su configuración retraída después de la inhalación hasta su configuración extendida con la tapa 16 antipolvo de boquilla cerrada de nuevo asegura que el inhalador 10 esté completamente cebado para uso. Esto ha superado un problema significativo.
Como se muestra en la figura 20, el inhalador 10 puede estar provisto de un aparato protector 110 para evitar que el usuario tome una segunda o inhalación adicional mientras la tapa 16 antipolvo todavía está abierta. El aparato protector 110 puede tomar la forma de un señalador 102 de advertencia tal como un aviso de advertencia como se muestra en el dibujo que establece "para recargar: cerrar antes de cada inhalación" aunque en otras realizaciones el aparato protector 110 podría tomar diversas otras formas tal como una alarma o un dispositivo de advertencia audible o visual para indicar que la tapa 16 antipolvo de boquilla está abierta y necesita cerrarse antes de la siguiente inhalación.
La figura 21 es un gráfico que muestra una comparación del inhalador de la figura 1A con la dosis suministrada para un inhalador accionado por respiración de la técnica anterior con una válvula de medición diferente (no se muestra) en la cual el puerto de salida desde el depósito interior comprende un orificio capilar orientado radialmente que lleva a un orificio interno del vástago de válvula que lleva axialmente hacia un adicional puerto capilar que se extiende radialmente, de tal manera que la comunicación desde el espacio interior es a través del primer puerto capilar, a lo largo del orificio interno y sale a través del segundo puerto capilar radial hacia la cámara de medición cuando el vástago de válvula está en su configuración extendida. En todos los casos los inhaladores fueron mantenidos con los vástagos de válvula verticales y el depósito interior de bote por encima de la cámara de medición. Después de la inhalación, el vástago de válvula en cada caso fue dejado en la configuración de inhalación retraída con la cámara de medición expuesta a la atmósfera a través del vástago de válvula durante el período de retraso especificado y luego fue reiniciado el inhalador y preparado para la inhalación, en el caso del presente inhalador 10 cerrando y abriendo de nuevo la tapa de boquilla. Como se muestra mediante el gráfico de la figura 21, con un objetivo de 80 microgramos de BDP (dipropionato de beclometasona), los gráficos 205 en forma de diamante son para el inhalador de la técnica anterior que comenzó a fallar en alcanzar 75% de lo declarado en la etiqueta para la dosis después de un retraso de 30 segundos después de la inhalación al cerrar la tapa de boquilla para aislar la cámara de medición desde la atmósfera. En todos los retrasos de 2 minutos o más, el inhalador anterior falló en proporcionar 75% de lo declarado en la etiqueta de dosis en 100 % de los casos. Esto, los presentes inventores han descubierto, se debe a la formación de bloqueo de gas en la cámara de medición después de la inhalación debido a la exposición de la cámara de medición a la atmósfera, es decir en que cuando la tapa de boquilla se cierra después de un retraso el aire queda atrapado en la cámara de medición y se no reemplazada por líquido en el depósito interior incluso cuando la cámara de medición está conectada al depósito interior. Por el contrario, los gráficos de cruces 207 en la figura 21 muestran el rendimiento del inhalador de la figura 1A. Aquí, 100% de los gráficos están en el rango de 75 a 125% de lo declarado en la etiqueta para la dosis, incluso cuando no hay un retraso apreciable o un retraso de una hora, doce o veinticuatro horas antes de cerrar la tapa de boquilla después de la inhalación.
Por lo tanto, incluso si la cámara 82 de medición ha estado expuesta a la atmósfera durante un tiempo relativamente largo de tal manera que después de ese retraso está sustancialmente llena de gas debido a la evaporación/difusión de sustancias después de la inhalación, este gráfico muestra claramente que al cerrar la boquilla por completo y al abrirla de nuevo, el gas de la cámara 82 de medición se retira en el depósito 84 interior y se reemplaza con una dosis correcta de manera muy fiable.
Aunque los datos de la figura 21 se presentan para un producto de BDP HFA objetivo de 80 mcg (ex-accionador), los datos son representativos de cualquier formulación y fuerza de formulación.
Como se muestra en la figura 12, el cuerpo 14 principal tiene una porción 120 de cuerpo tubular dispuesta para contener el bote 50 presurizado para movimiento deslizante. Como se muestra en la figura 12, el bloque de vástago de válvula tiene una superficie 122 superior y la porción 120 de cuerpo tubular tiene al menos dos nervaduras 124, 126 de guía mutuamente opuestas. Las nervaduras 124, 126 de guía tienen bordes 130, 132 de guía sustancialmente rectos que se extienden paralelos y espaciados entre sí, teniendo cada borde 130, 132 de guía recto una esquina 134, 136 superior donde el borde de guía recto se encuentra con una superficie 138, 140 adicional de las nervaduras 124, 126 que lleva hacia afuera hacia una sección de nervadura superior cerca de una pared 146 interior de la porción 120 de cuerpo tubular. Al menos una de las nervaduras 124, 126 tiene la esquina 134, 136 superior de su borde de guía recto posicionado a una distancia D2 en una dirección paralela a un eje del bloque 62 de vástago de válvula a lo largo lejos de la superficie 122 superior del bloque 62 de vástago de válvula, siendo ID2 una distancia entre los bordes 130, 132 de guía rectos de las nervaduras 124, 126 perpendiculares al eje, y la relación D2 dividida por ID2 es 0.7. Esto es más pequeño que en las realizaciones previas y sorprendentemente puede ayudar a proporcionar una guía suave del bote dentro de la porción 120 de cuerpo tubular.
La superficie 138, 140 adicional de al menos una de las nervaduras 124, 126 de guía y en este caso ambas se extiende lejos del bloque 62 de vástago de válvula y terminan a una distancia D3 - en el caso de la nervadura 124 de guía -desde la superficie 122 superior del bloque 62 de vástago de válvula en la dirección paralela al eje, siendo la relación D3 dividida por ID2 de 0.8, siendo la relación equivalente para la nervadura 126 de guía de 1.0. Cada nervadura de guía se encuentra con la sección 142, 144 de nervadura superior cerca de la pared 146 interior de la porción 120 de cuerpo tubular en una posición 148, 150 de nervadura exterior en donde las posiciones de nervadura exterior están una distancia aparte ID1 en una dirección perpendicular al eje 202 del bloque 62 de vástago de válvula y la relación ID2 dividida por ID1 es 0.8. Esta disposición ayuda beneficiosamente a proporcionar suficiente espacio para que el bote 50 se mueva dentro de la sección 120 de cuerpo tubular.
Con referencia a la figura 13, se muestra una porción del cuerpo 16 principal con la tapa 16 antipolvo de boquilla y la puerta 18 de contador de dosis y el sistema 24 de contador de dosis aún no instalados. Como se puede ver, la cámara 22 de contador de dosis incluye un rebaje 152 para la ubicación de un extremo 154 (figura 3) del resorte 28 de retorno. El rebaje 152 tiene una superficie de reacción sustancialmente plana para empujar el extremo 154 del resorte 28 de retorno. El rebaje 152 también tiene una superficie 158 de hombro adyacente a la superficie 156 de reacción y una boca 160 de entrada en la superficie 156 de reacción. Se proporciona una superficie 162 de guía distinta, que es sustancialmente plana para guiar el extremo 154 del resorte 28 de retorno en el rebaje 152 durante el ensamblaje. La superficie 162 de guía distinta es más ancha que la boca 160 de entrada en una dirección a través de la boca y esto ayuda sustancialmente a ensamblar el resorte 28 en el rebaje 152.
La boca 160 de entrada también tiene al menos un labio 164 de entrada biselado, cuya extensión 166 en la superficie de guía forma un borde 166 inclinado de la superficie 162 de guía distinta. Al menos una porción de la superficie 162 de guía distinta comprende una porción del cuerpo 14 que está rebajada en relación con la porción 164 adyacente y parcialmente circundante del cuerpo por un borde 168. El borde 168 es particularmente efectivo para enganchar el extremo 154 del resorte de retorno y la superficie 162 de guía ancha es efectiva para guiar el resorte 28 más allá del labio 164 de entrada biselado y sobre la superficie 156 de reacción donde permanece una vez instalado. Un borde 170 adicional de la superficie 162 de guía está espaciado y generalmente paralelo al borde 168. El borde 170 forma una intersección con una porción 171 adyacente del cuerpo 14.
Como se muestra en la figura 14A, el cuerpo principal del inhalador 10 incluye una barrera 180 que separa un espacio 182 interior definido al menos parcialmente por la porción 120 de cuerpo tubular desde la cámara 22 de contador de dosis. La barrera incluye un área 184 de pared superior escalonada que tiene cuatro escalones 186, 188, 190, 192 en diferentes niveles. Los escalones son arqueados y tienen partes 194, 196, 198, 200 sustancialmente planas alineadas sustancialmente perpendiculares al eje 202 del bloque de vástago de válvula así como unos elevadores 204, 206, 208 parcialmente cilíndricos entre las partes 194, 196, 198, 200 sustancialmente planas.
Los escalones 186, 188, 190, 192 arqueados son sustancialmente concéntricos con el eje 202 del bloque 62 de vástago de válvula. Los escalones 186, 188, 190, 192 se extienden alrededor del bloque 62 de válvula una distancia/ángulo de aproximadamente 170° aunque esto es solo aproximado y puede estar en la región de aproximadamente 180 a 120° en diversas realizaciones. El material que forma la barrera 180 es de grosor sustancialmente constante a lo largo de los escalones 186, 188, 190, 192 lo cual es ventajoso para las técnicas de fabricación por moldeo.
Como se muestra en la figura 14B que es una vista en la cámara 22 de contador de dosis, la cámara 22 de contador de dosis está formada por dos pasadores 212, 214 de estaca de calor para unir el sistema 24 de contador de dosis de manera permanente en posición dentro de la cámara 22 de contador de dosis. Uno de los pasadores 214 de estaca de calor está unido directamente a dos de los escalones 188, 190. El pasador 214 de estaca de calor está unido a una parte 198 de escalón sustancialmente plana y a dos elevadores 206, 208 de escalón, proporcionando una ubicación segura y ventajosa del pasador214 de estaca de caloren el área 184 de pared superior escalonada de la barrera 180. Se forma una abertura 218 para el pasador 26 de accionamiento del sistema 24 de contador de dosis a través de la segunda parte 198 de escalón más alejada desde el bloque 62 de vástago de válvula.
El área 184 de pared superior escalonada es altamente ventajosa dado que permite la acomodación de una longitud de movimiento del bote 50 y en particular su férula 220 (figura 2) dentro del cuerpo 14 principal. Por lo tanto, incluso con una válvula 70 de medición como se usa en el inhalador 10 que tiene un recorrido de extremo a extremo relativamente largo de aproximadamente 4 mm, los componentes internos se pueden mantener dentro de un inhalador 10 relativamente pequeño y compacto, mientras que también permite espacio en la cámara 22 de contador de dosis para el sistema 24 de contador de dosis y permite que el contador de dosis se estaque por calor firmemente en su lugar mediante los pasadores 212, 214 de estaca de calor incluyendo el pasador 214 que está unido al área 84 de pared superior escalonada de la barrera 180.
Como se muestra en las figuras 15A y 15B, el bloque 62 de vástago de válvula tiene el orificio 61 interior cilíndrico que tiene un diámetro interior BD1 que tiene un primer diámetro, un sello 224 en una entrada al orificio 61 interior que tiene un segundo diámetro BD2 que es más pequeño que el primer diámetro. El sello 224 es convexo hacia adentro y/o es toroidal. El primer diámetro BD1 es aproximadamente 3.22 mm y es aproximadamente 3.5% más grande que el segundo diámetro BD2. El sistema 54 de válvula tiene una superficie 226 exterior cilíndrica (figura 2) con un diámetro que es más pequeño que el primer diámetro BD1 pero más grande que el segundo diámetro BD2 antes de la introducción del vástago 54 de válvula en el orificio 61 interior y es aproximadamente 1% más grande. El bloque 62 de vástago de válvula también incluye un rebaje 228 anular que se extiende más de la mitad alrededor de la periferia del orificio 61 interior, en esta realización aproximadamente 350° o más. El rebaje 228 anular tiene un diámetro interior que es aproximadamente 40% más grande que el diámetro interior BD1 del orificio 61 interior cilíndrico. Se ha encontrado que esta disposición proporciona un sellado extremadamente efectivo contra el retroceso que se ha producido en diseños anteriores que tienen un ajuste de interferencia sustancialmente mayor entre el diámetro exterior del vástago de válvula y el diámetro interior del orificio interior del vástago de válvula. Sorprendentemente, y ventajosamente, usando el sello 224 convexo hacia adentro en el orificio 61, se puede lograr un sellado muy efectivo sin ningún retroceso incluso con un ajuste de interferencia relativamente pequeño entre el vástago 54 de válvula y el sello 224, el rebaje 228 anular ayudando a proporcionar resiliencia al bloque 62 de vástago de válvula para este propósito. El ajuste de interferencia pequeño permite un buen sellado incluso cuando el inhalador 10 se somete a altas temperaturas durante largos períodos dado que hay poco estrés que aliviar. Adicionalmente, el sello 224 permite una fuerza de inserción relativamente baja para insertar el vástago 54 de válvula en el bloque 62 de vástago de válvula y esto permite el posicionamiento preciso de estos dos componentes en relación entre sí en una dirección axial del vástago 54 de válvula de tal manera que el sistema 24 de contador de dosis puede contar de manera fiable a través del accionamiento preciso de su pasador 26 accionador mediante la férula 220 de bote.
Como se muestra en las diversas vistas en sección de las figuras 16A hasta 18C, se proporciona un sistema 250 de bloqueo para bloquear el alojamiento de tapa o alojamiento 12 de unidad de retención de fuerza en el cuerpo 14 principal. Se proporcionan roscas 252, 254 helicoidales, con roscas 252 macho en el alojamiento 12 de tapa y roscas 254 hembra en el cuerpo 14 principal, para unión giratoria del alojamiento 12 de tapa en el cuerpo 14 principal y para resistir el movimiento longitudinal relativo entre ellos sin rotación.
El sistema 250 de bloqueo incluye un saliente 256 en la región de la rosca 254 helicoidal en el cuerpo 14 principal que se puede bloquear en un rebaje 258 en la región de la rosca 252 helicoidal en el alojamiento de tapa. Como se muestra en la figura 17C, el inhalador 10 incluye dos de los salientes 256 en dos de los rebajes 258 formados en ubicaciones opuestas en el inhalador, es decir diametralmente opuestos entre sí. Como se muestra en la figura 18A, cada saliente 256 tiene una superficie 260 en rampa delantera y una superficie 266 en rampa trasera, siendo el ángulo incluido A entre la rampa y las superficies 260, 266 traseras de 115°, aunque se prevé un rango de aproximadamente 95 a 120°. Los rebajes tienen un ángulo incluido similar que es más pequeño que el ángulo del saliente 256 de aproximadamente 100°. Esto asegura que el saliente 256 se ajustará de manera segura en el rebaje 258 sin ningún juego de manera giratoria.
El cuerpo 14 principal tiene un eje 202 central coincidente con el 202 del bloque 62 de vástago de válvula y las superficies 266 en rampa están inclinadas en un ángulo de aproximadamente 45° ± 15° a la tangencial.
El sistema 250 de bloqueo también incluye un primer miembro 270 de bloqueo en el alojamiento 12 de tapa que está adaptado para acoplarse con un segundo miembro 272 de bloqueo en una interfaz 274 de bloqueo formada por respectivas caras de acoplamiento del mismo, estando la interfaz 274 de bloqueo orientada sustancialmente perpendicular a la tangencial. Por lo tanto esto ayuda a prevenir la rotación. El primer miembro 270 de bloqueo tiene una extensión radial de 0.39 mm, aunque se prevé aproximadamente 0.35 a 0.45 mm en otras realizaciones o 0.25 a 0.75 mm. Se apreciará que el segundo miembro 272 de bloqueo tiene una mayor extensión radial. El primer miembro 270 de bloqueo tiene una extensión longitudinal paralela al eje 202 de aproximadamente 10 mm.
El cuerpo 14 principal y alojamiento 12 de tapa están formados de material plástico y el sistema 250 de bloqueo está configurado de tal manera que un torque de liberación requerido para superar el bloqueo proporcionado por el cuerpo principal de plástico y alojamiento de tapa en la interfaz 274 de bloqueo y en los salientes 256 y rebajes 258 es más que 1 Nm. En el ejemplo descrito, el torque de liberación es aproximadamente 2.75 Nm. Cuando se aplica un adhesivo de información sobre la parte superior de la interfaz entre el cuerpo 14 principal y alojamiento 12 de tapa el torque de liberación puede subir hasta aproximadamente 3.5 Nm. Se ha encontrado que es menor que 4 Nm y es lo suficientemente bajo como para que un laboratorio sea capaz de abrir el inhalador 10 para inspección sin una destrucción significativa. Sin embargo, este nivel de torque es significativamente más alto de lo que probablemente será probado por un usuario en un intento de abrir el inhalador 10 lo cual podría dar como resultado la manipulación y daño de los componentes del inhalador 10.
En un diseño alternativo, la extensión radial del primer miembro 270 de bloqueo es significativamente mayor a aproximadamente 0.73 mm y se ha encontrado, sorprendentemente, que proporciona un torque de retiro que se considera demasiado alto a 4.6 Nm para el desensamblaje en laboratorio sin destrucción. Por el contrario, fue encontrado que un diseño que omite el primer miembro 270 de bloqueo proporciona un torque de retiro de solo 0.7 Nm que es considerablemente demasiado bajo y probablemente dará como resultado que los usuarios giren el alojamiento 12 de tapa fuera del cuerpo 14 principal y que dañen potencialmente el inhalador al investigar los contenidos. De hecho, este fue el primer diseño intentado por los presentes inventores y la siguiente etapa fue duplicar el número de salientes 256 y rebajes 258 de tal manera que haya cuatro en total en un intento de duplicar el torque, al menos, desde 0.7 Nm. Sin embargo, sorprendentemente, con este diseño, el torque de retiro solo fue incrementado en aproximadamente 10% a 0.8 Nm. Sorprendentemente fue logrado el torque de retiro ideal con solo un saliente 256 en cada rosca 254 y con un miembro 270 de bloqueo con solo una pequeña extensión radial de 0.39 mm. El miembro 270 de bloqueo también incluye ventajosamente una rampa 290 de avance para lograr un bloqueo a presión suave del alojamiento 12 de tapa sobre el cuerpo 14 principal cuando el alojamiento 12 de tapa se tuerce a la posición de bloqueo.
La figura 19 muestra una modificación del inhalador 10 para formar un inhalador 1000 que es un inhalador de dosis medida que tiene un cuerpo 1002 principal y una tapa 1004 antipolvo de boquilla para la boquilla 1006 para detener la entrada de objetos foráneos en el orificio 1008 central de la boquilla 1006 y para proteger la boquilla en general. Este inhalador 1000 de dosis medida no incluye el alojamiento 12 de tapa o la unidad 30 de retención de fuerza o yugo 56 pero incluye la misma cámara 22 de contador de dosis, sistema 24 de contador de dosis, bote 50 y válvula 52 de medición y vástago 54 de válvula y bloque 62 de vástago de válvula como el del inhalador 10. Si este inhalador de dosis medida se deja con el bote 50 presionado accidentalmente, por ejemplo mientras está aplastado en equipaje o la ropa por error, de tal manera que la cámara de medición se deje expuesta a la atmósfera durante un período de tiempo considerable, entonces cuando el inhalador 1000 se ubica y se gira vertical para uso con la gravedad respectiva permitió que el bote se extienda a su posición de reposo en la cual la cámara de medición se comunica con el depósito interior, cualquier gas tal como aire que haya entrado en la cámara de medición se expulsa fácilmente hacia el depósito interior del bote así como en el inhalador 10 de tal manera que se aplica una dosis siguiente precisa y por lo tanto se evita el problema de bloqueo de gas.
Los inhaladores de acuerdo con realizaciones preferidas de la presente invención son adecuados para el suministro de muchas clases de ingredientes activos por inhalación, y pueden usarse para el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos. De acuerdo con realizaciones preferidas, el inhalador se usa para el tratamiento de trastornos respiratorios (por ejemplo, COPD, asma y/o fibrosis quística). El inhalador también se puede usar para tratar trastornos no respiratorios, tal como migraña. De acuerdo con una realización, el inhalador es para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio accionando el inhalador para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más ingredientes activos. Como se describe en este documento, el bote del inhalador contiene una formulación de fármaco que comprende uno o más ingredientes activos en suspensión o en solución. Preferiblemente, la formulación de fármaco comprende uno o más ingredientes activos en propelente (por ejemplo, HFA). La formulación de fármaco puede comprender opcionalmente uno o más excipientes en combinación con los ingredientes activos y propelente.
En ciertas realizaciones, el inhalador descrito en este documento se puede usar para tratar pacientes que padecen una enfermedad o trastorno seleccionado a partir de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), exacerbación de hiperreactividad de vías respiratorias como consecuencia de otra terapia farmacológica, rinitis alérgica, sinusitis, vasoconstricción pulmonar, inflamación, alergias, respiración obstruida, síndrome de dificultad respiratoria, hipertensión pulmonar, vasoconstricción pulmonar, y cualquier otra enfermedad, condición, rasgo, genotipo o fenotipo respiratorio que pueda responder a la administración de, por ejemplo, un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA ), agonista p2-adrenérgico de acción prolongada (LABA), corticosteroide, u otro agente activo como se describe en este documento, ya sea solo o en combinación con otras terapias. En ciertas realizaciones, las composiciones, y sistemas descritos en este documento se pueden usar para tratar la inflamación y obstrucción pulmonar asociadas con fibrosis quística. Como se usa en este documento, los términos "COPD" y "enfermedad pulmonar obstructiva crónica" pueden abarcar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COLD), enfermedad obstructiva crónica de vías respiratorias (COAD), limitación crónica de flujo de aire (CAL) y enfermedad respiratoria obstructiva crónica (CORD) e incluyen bronquitis crónica, bronquiectasias, y enfisema. Tal como se usa en este documento, el término "asma" se refiere a asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo asma intrínseca (no alérgico) y asma extrínseca (alérgico), asma leve, asma moderada, asma grave, asma bronquítica, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de una infección bacteriana. Asma también debe entenderse como abarcando el síndrome de sibilancias del infante.
Se ha desarrollado una variedad de clases de ingredientes activos para tratar los trastornos respiratorios y cada clase tiene objetivos y efectos diferentes.
Los broncodilatadores se emplean para dilatar los bronquios y bronquiolos, disminuyendo la resistencia en las vías respiratorias, y aumentando de esa manera el flujo de aire a los pulmones. Los broncodilatadores pueden ser de acción corta o prolongada. Típicamente, los broncodilatadores de acción corta proporcionan un alivio rápido de la broncoconstricción aguda, mientras que los broncodilatadores de acción prolongada ayudan a controlar y prevenir los síntomas a largo plazo.
Diferentes clases de broncodilatadores se direccionan a diferentes receptores en las vías respiratorias. Dos clases usadas comúnmente son anticolinérgicos y p2-agonistas.
Los anticolinérgicos (o "antimuscarínicos") bloquean el neurotransmisor acetilcolina bloqueando selectivamente su receptor en células nerviosas. En aplicación tópica, los anticolinérgicos actúan predominantemente sobre los receptores muscarínicos M3 ubicados en las vías respiratorias para producir relajación de músculo liso, produciendo de este modo un efecto broncodilatador. Ejemplos no limitantes de antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMAs) incluyen tiotropio (bromuro), oxitropio (bromuro), aclidinio (bromuro), ipratropio (bromuro), glicopirronio (bromuro), oxibutinina (clorhidrato o bromhidrato), tolterodina (tartrato), trospio (cloruro), solifenacina (succinato), fesoterodina (fumarato), darifenacina (bromhidrato) y umeclidinio (bromuro). En cada caso, formas de sal/éster particularmente preferidas se indican en paréntesis.
Los agonistas p2-adrenérgicos (o "p2-agonistas") actúan sobre los p2-adrenoceptores e inducen la relajación de músculo liso, dando como resultado la dilatación de los conductos bronquiales. Ejemplos no limitantes de agonistas p2-adrenérgicos de acción prolongada (LABAs) incluyen formoterol (fumarato), salmeterol (xinafoato), indacaterol (maleato), bambuterol (clorhidrato), clenbuterol (clorhidrato), olodaterol (clorhidrato), carmoterol (clorhidrato), tulobuterol (clorhidrato) y vilanterol (trifenilacetato). Ejemplos no limitantes de p2-agonistas de acción corta (SABAs) incluyen albuterol (sulfato) y levalbuterol (tartrato). En cada caso, las formas de sal/éster particularmente preferidas se indican en paréntesis.
De acuerdo con una realización, la formulación comprende albuterol (sulfato).
Otra clase de ingredientes activos empleados en el tratamiento de trastornos respiratorios son los corticosteroides inhalados (ICSs). Los ICSs son hormonas esteroides usadas en el control a largo plazo de trastornos respiratorios. Funcionan reduciendo la inflamación de vías respiratorias. Ejemplos no limitantes de corticosteroides inhalados incluyen budesonida, beclometasona (dipropionato), fluticasona (propionato), mometasona (furoato), ciclesonida y dexametasona (sodio).
De acuerdo con una realización, la formulación comprende dipropionato de beclometasona.
De acuerdo con una realización, el inhalador suministra uno o más ingredientes activos seleccionados a partir del grupo que consiste en tiotropio (bromuro), oxitropio (bromuro), aclidinio (bromuro), ipratropio (bromuro), glicopirronio (bromuro), oxibutinina (clorhidrato o bromhidrato), tolterodina (tartrato), trospio (cloruro), solifenacina (succinato), fesoterodina (fumarato), darifenacina (bromhidrato), umeclidinio (bromuro), formoterol (fumarato), salmeterol (xinafoato), indacaterol (maleato), bambuterol (clorhidrato), clenbuterol (clorhidrato), olodaterol (clorhidrato), carmoterol (clorhidrato), tulobuterol (clorhidrato), vilanterol (trifenilacetato), albuterol (sulfato), levalbuterol (tartrato), budesonida, beclometasona (dipropionato), fluticasona (propionato), mometasona (furoato), ciclesonida, dexametasona (sodio) y una combinación de los mismos.
De acuerdo con realizaciones particulares, el inhalador suministra una combinación de al menos dos ingredientes activos diferentes (dos, tres, cuatro, etc.) que pertenecen a las mismas o diferentes clases. De acuerdo con una realización, el inhalador suministra una "combinación triple" de tres ingredientes activos diferentes. Los tres ingredientes activos pueden pertenecer a tres clases diferentes de ingredientes activos (por ejemplo, LAMA, LABA, ICS); alternativamente, dos o tres de los ingredientes activos pueden pertenecer a la misma clase.
De acuerdo con realizaciones adicionales, el inhalador suministra uno o más ingredientes activos seleccionados a partir del grupo que consiste en un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA), un agonista p2-adrenérgico de acción prolongada (LABA), un corticosteroide inhalado (ICS) y una combinación de los mismos. De este modo, el inhalador puede suministrar una formulación que comprende uno o más LAMAs, uno o más LABAs y uno o más ICSs. Es decir, el dispositivo puede suministrar una combinación doble de un LAMA y un LABA, un LAMA y un ICS, o un LABA y un ICS; o una combinación triple de un LAMA, un LABA y un ICS.
De acuerdo con una realización alternativa, el inhalador suministra uno o más ingredientes activos para el tratamiento de un trastorno de dolor de cabeza, tal como migraña. Por ejemplo, el inhalador puede suministrar dihidroergotamina (DHE) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como mesilato de dihidroergotamina.
En una realización el inhalador comprende un depósito, en particular un bote presurizado, que comprende un ingrediente activo.
Preferiblemente el ingrediente activo se presenta en una formulación farmacéutica que comprende un propelente, opcionalmente un cosolvente y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables.
Propelentes preferidos incluyen hidrofluoroalcanos, en particular 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA227), o combinaciones de los mismos. El propelente más particular es HFA134a. La concentración de HFA134a más particular es desde aproximadamente 91.8 % p/p a 92.9 % p/p.
HFA134a tiene un punto de ebullición bajo (-26.1 °C) y una presión de vapor correspondientemente alta (572 kpa) a 20 °C.
Los cosolventes particulares se seleccionan a partir de la lista de alcoholes alifáticos (particularmente etanol), gliceroles y glicoles. El cosolvente más particular es etanol. La concentración de etanol más particular es aproximadamente 8 % p/p.
Es bien conocido que el etanol es compatible con HFA-134a y aumenta la solubilidad de BDP. El etanol (anhidro) se usa como un cosolvente para ayudar a la solubilidad de BDP en HFA134a. Se conoce que una concentración de alrededor de 8 % p/p de etanol proporciona la estabilidad necesaria, evitando la precipitación y logrando el rendimiento correcto de aerosol.
Otros excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen surfactantes, particularmente ácido oleico.
Preferiblemente, el ingrediente activo se suspende en el propelente. Alternativamente el ingrediente activo se disuelve en el propelente. El ingrediente activo también puede estar parcialmente suspendido y parcialmente disuelto en el propelente.
Un ingrediente activo particular se selecciona a partir del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios, agonistas de p2-adrenorreceptores, agentes anticolinérgicos, antihistamínicos, agonistas de serotonina, y combinaciones de los mismos.
Un corticosteroide particular es dipropionato de beclometasona (BDP).
Un agonista particular de p2-adrenorreceptores es sulfato de salbutamol.
En una realización particular el ingrediente activo se selecciona a partir de dipropionato de beclometasona (BDP), sulfato de salbutamol y dihidroergotamina.
En una realización particular el inhalador comprende un bote presurizado que comprende dipropionato de beclometasona como ingrediente activo, HFA134a como propelente y etanol como cosolvente.
En una realización particular el inhalador comprende un bote presurizado que comprende dipropionato de beclometasona como ingrediente activo a aproximadamente 1.0 mg/ml, HFA134a como propelente a aproximadamente 1090.20 mg/ml y etanol como cosolvente a aproximadamente 94.80 mg/ml.
En una realización particular el inhalador comprende un bote presurizado que comprende dipropionato de beclometasona como ingrediente activo a aproximadamente 0.084 % p/p, HFA134a como propelente a aproximadamente 91.9 % p/p y etanol como cosolvente a aproximadamente 8.0 % p/p.
En una realización particular el inhalador comprende un bote presurizado que comprende dipropionato de beclometasona como ingrediente activo a aproximadamente 0.169 % p/p, HFA134a como propelente a aproximadamente 91.8 % p/p y etanol como cosolvente a aproximadamente 8.0 % p/p.
En una realización particular el inhalador comprende un bote presurizado que comprende sulfato de salbutamol como ingrediente activo, HFA134a como propelente y etanol como cosolvente.
En una realización particular el inhalador comprende un bote presurizado que comprende aproximadamente 0.1098 mg de sulfato de salbutamol como ingrediente activo, aproximadamente 27.8 mg de HFA134a como propelente y aproximadamente 3.6 mg de etanol como cosolvente.
Una realización se relaciona con un inhalador como se describe en este documento que comprende un ingrediente activo.
Una realización se relaciona con un inhalador como se describe en este documento que comprende un ingrediente activo para uso terapéutico.
Una realización se relaciona con un inhalador como se describe en este documento que comprende un ingrediente activo para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad respiratoria, particularmente COPD o asma.
Una realización se relaciona con un ingrediente activo para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad respiratoria, en particular COPD o asma, en donde el ingrediente activo se suministra a un paciente usando un inhalador como se describe en este documento.
Una realización se relaciona con un inhalador para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades respiratorias, particularmente COPD o asma, que comprende administrar un ingrediente activo a un ser humano o animal usando un inhalador como se describe en este documento.
Una realización se relaciona con el uso de un inhalador como se describe en este documento que comprende un ingrediente activo para el tratamiento o prevención de enfermedades respiratorias, particularmente COPD o asma.
Realizaciones de la presente invención pueden entenderse además mediante referencia al ejemplo proporcionado a continuación.
Ejemplo
De acuerdo con el siguiente ejemplo, el uso del inhalador comprende suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva de dipropionato de beclometasona HFA para el tratamiento de asma, particularmente para el tratamiento de mantenimiento de asma como terapia profiláctica en pacientes de 4 años de edad y mayores, en donde el inhalador es un inhalador accionado por respiración (BAI) como se describe en este documento y la etapa de accionar el inhalador comprende inhalar a través del inhalador. El inhalador accionado por respiración puede ser usado por pacientes para suministrar al menos aproximadamente 40 mcg de dipropionato de beclometasona tras cada accionamiento, preferiblemente dos veces al día, por ejemplo, puede ser usado por pacientes de 4 a 11 años para suministrar 40 mcg u 80 mcg de dipropionato de beclometasona dos veces al día, o puede ser usado por pacientes de 12 años de edad y mayores para suministrar 40 mcg, 80 mcg, 160 mcg o 320 mcg de dipropionato de beclometasona dos veces al día. El accionamiento del inhalador accionado por respiración se activa preferiblemente mediante una tasa de flujo inspiratorio de al menos aproximadamente 20 litros por minuto (L/min), e incluye una válvula sin cebado de tal manera que no se requieren accionamientos de cebado antes de uso. El uso del inhalador en el tratamiento de asma puede comprender inhalar a través del BAI a una tasa de flujo de al menos aproximadamente 20 L/min sin cebar el inhalador antes de uso, en donde el inhalador comprende una válvula sin cebado como se describe en este documento y en donde el cambio medio desde línea base para FEV1 entre 2-6 semanas o entre 2-12 semanas o entre 4-12 semanas de usar el BAI es mayor que aproximadamente 0.150 L o mayor que aproximadamente 0.200 L. Preferiblemente, la concentración en plasma pico media (Cmáx) de BDP está entre aproximadamente 6000 pg/mL y aproximadamente 7000 pg/mL o entre aproximadamente 6200 pg/mL y aproximadamente 6800 pg/mL a 2 minutos después de la inhalación de 320 mcg usando el BAI (4 inhalaciones de 80 mcg/fuerza de inhalación). La concentración en plasma pico media del metabolito 17-BMP está preferiblemente entre aproximadamente 1000 pg/mL y aproximadamente 2000 pg/mL o entre aproximadamente 1200 pg/mL y aproximadamente 1700 pg/mL a 10 minutos después de la inhalación de 320 mcg del BAI.
El inhalador accionado por respiración (BAI) en este ejemplo incluía un bote que tenía un depósito interior que contenía sustancias inhalables presurizadas que incluían fluido; una válvula de medición "sin cebado" que incluye una cámara de medición y un vástago de válvula que define una trayectoria de comunicación entre la cámara de medición y el depósito interior, incluyendo la trayectoria de comunicación una abertura configurada para permitir flujo entre un espacio de transferencia dentro del vástago de válvula y el depósito interior, estando el depósito interior dispuesto para orientación por encima de la cámara de medición por lo que el gas tal como aire ubicado dentro de la cámara de medición se reemplaza con líquido desde el depósito interior. Preferiblemente, la válvula de medición sin cebado es la realización que se muestra en la figura 4 y se describe en el documento US7959042B. Alternativamente, la válvula de medición sin cebado es similar a la realización que se muestra en la figura 4 del documento US2016/0084385, como se describe en este documento.
Se llevaron a cabo dos ensayos clínicos de fase 3 confirmatorios que compararon el inhalador accionado por respiración descrito anteriormente con un placebo en pacientes adultos y adolescentes con asma persistente (ensayo 1 y ensayo 2).
Ensayo 1: Este ensayo aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, de 12 semanas, de eficacia y seguridad comparó el inhalador accionado por respiración de 40 y 80 mcg dados como 1 inhalación dos veces al día con placebo en pacientes adultos y adolescentes con asma sintomática persistente a pesar de la terapia de asma con corticosteroides inhalados o sin corticosteroides en dosis bajas. Pacientes de 12 años y mayores que cumplieron los criterios de ingreso incluyendo FEV140-85 por ciento de broncoconstricción reversible normal predicha de 15% con agonista beta inhalado de acción corta ingresaron en un período de prueba de 14-21 días. 270 pacientes (104 previamente tratados con corticosteroides inhalados) que cumplieron con todos los criterios de aleatorización incluyendo síntomas de asma y uso de medicación de rescate se les interrumpió la medicación de mantenimiento de asma y se aleatorizaron por igual para tratamiento con el inhalador accionado por respiración (BAI) 80 mcg/día BDP, el inhalador accionado por respiración 160 mcg/día BDP o placebo. Los valores de línea base FEV1 fueron similares a través de los tratamientos. El punto final principal de este ensayo fue el volumen espiratorio forzado matutino mínimo ajustado a la línea base estandarizado en el área de 1 segundo (FEV1) bajo la curva de efecto desde el tiempo cero hasta 12 semanas [FEV1 AUEC (0-12 sem.)]. Los pacientes en ambos grupos de tratamiento tuvieron mejoras significativamente mayores en FEV1 mínimo en comparación con placebo (BAI 80 mcg/día, cambio medio LS de 0.124 L y BAI 160 mcg/día, cambio medio LS de 0.116 L durante 12 semanas). Además, el cambio medio desde la línea base para FEV1 fue mayor que aproximadamente 0.150 L entre semana 4 hasta semana 12 (generalmente entre aproximadamente 0.150 L y aproximadamente 0.250 L). Ambas dosis de BAI fueron efectivas para mejorar el control de asma con mejoras significativamente mayores en FEV1 y PEF matutino cuando se compara con el placebo. La reducción en síntomas de asma también apoyó la eficacia del BAI.
Ensayo 2: Este ensayo aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, de 6 semanas, de eficacia y seguridad comparó BAI 40 y 80 mcg de BDP dados en 4 inhalaciones dos veces al día y placebo en pacientes adultos y adolescentes con asma sintomática persistente a pesar del tratamiento con no corticosteroides, corticosteroides inhalados (con o sin un agonista beta de acción prolongada [LABA]), o terapia combinada para el asma. El estudio también incluyó un grupo de tratamiento de referencia, QVAR® Inhalation Aerosol (QVAR MDI) 40 mcg, 4 inhalaciones dos veces al día. Pacientes de 12 años y mayores que cumplieron los criterios de ingreso incluyendo FEV150-90 % de la broncoconstricción reversible normal predicha de al menos 10% con agonista beta inhalado de acción corta interrumpieron el tratamiento de línea base de asma y entraron en un período de prueba de 2-4 semanas. 425 pacientes (257 tratados previamente con ICS con o sin LABA) que cumplieron con todos los criterios de aleatorización incluyendo FEV1 de 40-85% previsto y 15 % de reversibilidad con agonista beta inhalado de acción corta, y síntomas de asma fueron aleatorizados por igual al BAI 320 mcg/día, BAI 640 mcg/día, QVAR MDI 320 mcg/día o placebo. Los valores de línea base FEV1 fueron similares a través de los tratamientos. El punto final principal de este ensayo fue el volumen espiratorio forzado matutino mínimo ajustado a la línea base estandarizado en el área de 1 segundo (FEV1) bajo la curva de efecto desde el tiempo cero hasta 6 semanas [FEV1 AUEC (0-6 sem.)]. Los pacientes en ambos grupos de tratamiento tuvieron mejoras significativamente mayores en FEV1 mínimo en comparación con placebo (BAI 320 mcg/día, cambio medio LS de 0.144 L y BAI 640 mcg/día, cambio medio LS de 0.150 L durante 12 semanas). El tratamiento con QVAR MDI fue similar. El cambio desde la línea base en FEV1 matutino durante la prueba fue mayor que 0.150 L o 0.200 L entre semana 2 hasta semana 6 (generalmente entre alrededor 0.150 L y aproximadamente 0.250 L). Ambas dosis del BAI fueron efectivas para mejorar el control de asma con mejoras significativamente mayores en FEV1, PEF matutino, promedio semanal de FEV1 matutino mínimo diario, uso de medicación de rescate reducido y puntuaciones de síntomas de asma mejoradas que con placebo. Fueron demostrados resultados similares con QVAR MDI.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un inhalador accionado por respiración que tiene un cuerpo (14) principal para acomodar un depósito de medicamento, un sistema de disparo de bote para mover un bote para liberar una dosis en respuesta al flujo de aire, un alojamiento (12) de tapa para encerrar el sistema de disparo de bote y bote dentro de una cámara interior definida por el cuerpo (14) principal y el alojamiento (12) de tapa, y en el cual el cuerpo principal y el alojamiento de tapa están formados de material plástico, en donde
se proporciona un sistema (250) de bloqueo para bloquear
el alojamiento (12) de tapa en el cuerpo (14) principal,
caracterizado porque
dicho sistema de bloqueo está configurado de tal manera que un torque de liberación requerido para superar el bloqueo proporcionado por el cuerpo (14) principal de plástico y alojamiento (12) de tapa es más que 1 Nm y menor que 4 Nm.
2. Un inhalador accionado por respiración como se reivindica en la reivindicación 1 en el cual se proporcionan roscas (252, 254) helicoidales para unión giratoria del alojamiento (12) de tapa en el cuerpo (14) principal y para resistir movimiento longitudinal relativo entre ellos sin rotación.
3. Un inhalador accionado por respiración como se reivindica en la reivindicación 1 o reivindicación 2 en el cual el sistema (250) de bloqueo incluye un saliente (256) en la región de una rosca (254) helicoidal en uno del cuerpo (14) principal y el alojamiento (12) de tapa que se puede bloquear en un rebaje (258) en la región de una rosca (252) helicoidal en el otro del cuerpo principal y el alojamiento de tapa.
4. Un inhalador accionado por respiración como se reivindica en la reivindicación 3 que incluye dos dichos salientes (256) acoplables en dos dichos rebajes (258) formados en ubicaciones opuestas en el inhalador.
5. Un inhalador accionado por respiración como se reivindica en la reivindicación 3 o reivindicación 4 en el cual cada saliente (256) tiene una superficie (260) en rampa delantera y una superficie (266) en rampa trasera, siendo el ángulo incluido entre la rampa y las superficies traseras de aproximadamente 95° a 120°; siendo el ángulo incluido del saliente (256) preferiblemente mayor que el del rebaje (258).
6. Un inhalador accionado por respiración como se reivindica en la reivindicación 5 en el cual el cuerpo (14) principal tiene un eje (202) central y las superficies (266) en rampa están inclinadas en un ángulo de aproximadamente 45° más o menos 15° (o más o menos 10°) a la tangencial.
7. Un inhalador accionado por respiración como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el cual el sistema (250) de bloqueo incluye un primer miembro (270) de bloqueo en uno del cuerpo (14) principal y el alojamiento (12) de tapa que está adaptado para acoplar un segundo miembro (272) de bloqueo en una interfaz (274) de bloqueo formada por respectivas caras de acoplamiento del mismo, estando la interfaz (274) de bloqueo orientada sustancialmente perpendicular a la tangencial.
8. Un inhalador accionado por respiración como se reivindica en la reivindicación 7 en el cual el cuerpo (14) principal tiene un eje (202) central y el primer miembro (270) de bloqueo tiene una extensión radial de 0.25 a 0.75 mm, preferiblemente aproximadamente 0.35 a 0.45 mm; teniendo el primer miembro de bloqueo preferiblemente una extensión longitudinal de aproximadamente 10 mm.
9. Un inhalador accionado por respiración como se reivindica en la reivindicación 1 en el cual el sistema (250) de bloqueo está configurado de tal manera que el torque de liberación está entre 2.5 y 3 Nm, siendo aproximadamente 2.7 Nm un ejemplo.
10. Un inhalador accionado por respiración de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio accionando el inhalador para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más ingredientes activos.
11. El inhalador accionado por respiración de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la enfermedad o trastorno respiratorio es asma.
12. El inhalador accionado por respiración de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la enfermedad o trastorno respiratorio es COPD.
13. El inhalador accionado por respiración de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el uno o más ingredientes activos comprenden un corticosteroide.
14. El inhalador accionado por respiración de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el uno o más ingredientes activos comprenden dipropionato de beclometasona o bromuro de tiotropio.
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