ES2936819T3 - Procedimiento de preparación de sofosbuvir - Google Patents

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Mauro Gaboardi
Giuseppe Pallanza
Marco Baratella
Graziano Castaldi
Marta Castaldi
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Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para la síntesis de Sofosbuvir de fórmula (I) que comprende la reacción de monodesacetilación selectiva de un compuesto de fórmula (V) para obtener un compuesto de fórmula (IV). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de sofosbuvir
La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de sofosbuvir. El sofosbuvir es un profármaco usado para el tratamiento de la hepatitis C.
La hepatitis C es una enfermedad infecciosa causada por el virus de la hepatitis C (HCV), que afecta principalmente al hígado. La infección suele ser asintomática, pero su cronicidad puede conducir a la cicatrización del hígado y, finalmente, a la cirrosis, que generalmente se manifiesta varios años después. En algunos casos, la cirrosis hepática puede conducir al desarrollo de insuficiencia hepática, cáncer de hígado, várices esofágicas y gástricas. El h Cv se transmite principalmente a través del contacto directo con sangre infectada, a menudo asociado con el uso de fármacos intravenosos, equipos médicos mal esterilizados y transfusiones de sangre.
El virus de la hepatitis C conduce a una infección crónica en el 50-80 % de las personas HCV positivas, de las cuales el 40-80 % reciben tratamiento. Generalmente, el tratamiento farmacológico se recomienda en pacientes con alteraciones hepáticas provocadas por el virus; el tratamiento de referencia es una combinación de interferón alfa pegilado y ribavirina, a tomar durante un período de 24 o 48 semanas, dependiendo del genotipo del virus HCV.
Se observó que esta terapia conduce a mejoras en el 50-60 % de los casos.
En los fenotipos más difíciles de tratar, estos dos fármacos se usan junto con boceprevir y telaprevir, lo que eleva la tasa de curación del 40 % al 70 %.
Los efectos secundarios del tratamiento son frecuentes, la mitad de los pacientes presenta síntomas parecidos a la gripe y un tercio presenta problemas emocionales, además el tratamiento durante los primeros seis meses se muestra más efectivo que cuando la hepatitis C se vuelve crónica. El sofosbuvir es un fármaco aprobado por la EMA y la FDA para el tratamiento de la hepatitis C, se toma por vía oral y actúa con un mecanismo de acción dirigido al ciclo de vida del virus interrumpiendo su replicación, ya que al ser un inhibidor pan-genotípico del profármaco NS5B de polimerasa de ARN dependiente de ARN del HCV, se puede plegar en el a Rn del HCV de la polimerasa NS5B y puede actuar como un terminador de cadena. El sofosbuvir también ha mostrado un número reducido de complicaciones de la enfermedad hepática y un número reducido de efectos secundarios, en comparación con los pacientes tratados con otros tratamientos.
Sofosbuvir es un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
(2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxopirimidin-1-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidrofurano-2-il]metoxi-fenoxifosforil]amino]propanoato de isopropilo, comercializado como Sovaldi® y divulgado en el documento US 7,964,580.
El documento US 7,964,580 divulga un procedimiento para la preparación de sofosbuvir de fórmula (I) mediante la reacción de un compuesto de fórmula 4", en el que X' es un grupo saliente, con un análogo de nucleósido de fórmula 5'
Figure imgf000002_0002
J. Org. Chem., (2011), 76, 8311-8319 divulga el siguiente procedimiento para la síntesis de sofosbuvir, que se muestra en el esquema 1 y en el esquema 2:
i) Fenol, EbN
CH^ CL
Figure imgf000003_0001
'
l-Bu^gCI
T F F
SOFOSBUVIR
Esquema 2
Los procedimientos divulgados en la técnica muestran varios inconvenientes debido a la presencia de dos grupos hidroxilo en los intermedios nucleosídicos informados anteriormente, particularmente cuando se usó un reactivo de Grignard para su salificación. Dicha reacción de salificación, de hecho, no es selectiva y por lo tanto la reacción requiere al menos dos equivalentes de reactivo de Grignard dando como resultado una sal doble que es casi insoluble en el medio de reacción y que a su vez dificulta el desarrollo de la reacción y su elaboración. Además, la doble salificación conduce a la obtención de cantidades moderadas de dos subproductos principales, tales como el isómero 3' de sofosbuvir y el compuesto disustituido en la posición 3' y 5'. Estos dos subproductos son difíciles de separar del sofosbuvir de fórmula (I) y, para obtener sofosbuvir de fórmula (I) que tenga una pureza que cumpla con los requisitos reglamentarios, se necesitan procedimientos de fabricación y purificación de larga duración.
El documento WO2015/017713 se refiere a un procedimiento de preparación de sofosbuvir, pero no prevé el uso del intermedio de fórmula (IV) según la presente invención en la preparación de sofosbuvir.
El documento WO2015/123352 divulga implícitamente el intermedio de la fórmula (IV) usado en el procedimiento de la presente invención, pero no da ninguna pista para usar este intermedio para la síntesis de derivados de sofosbuvir sin protección en la posición 3'.
Journal of Molecular Catalysis. B, Enzymatic, (2004), 29, 129-132 divulga la desprotección selectiva del 5'-O-acetilo de diferentes nucleósidos. Sin embargo, estos compuestos no se usan en la preparación de sofosbuvir o compuestos análogos del mismo y, además, los 2'-fluororibosidos no se probaron como posibles sustratos en D3.
Los inventores de la presente invención han encontrado ahora un nuevo procedimiento para la síntesis de sofosbuvir de fórmula (I), que supera todos los inconvenientes de los procedimientos conocidos en la técnica. El procedimiento de la presente invención resulta sorprendentemente ventajoso ya que es selectivo y, en particular, durante dicho procedimiento no se forman subproductos de reacción tales como el isómero 3' de sofosbuvir y/o el compuesto disustituido en la posición 3' y 5'. Por lo tanto, el procedimiento de la presente invención permite purificar y obtener fácilmente sofosbuvir de fórmula (I) con alto rendimiento y pureza.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es un procedimiento para la síntesis de sofosbuvir de fórmula (I)
Figure imgf000004_0001
que comprende la reacción de mono-desacetilación selectiva de un compuesto de fórmula (V)
Figure imgf000004_0002
para obtener un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000004_0003
La reacción de mono-desacetilación selectiva del procedimiento objeto de la presente invención puede llevarse a cabo enzimáticamente usando una lipasa soportada en resina, preferiblemente derivada de Candida Antárctica, más preferiblemente lipasa B derivada de Candida Antárctica (tal como por ejemplo CALB) en un disolvente polar prótico a una temperatura desde aproximadamente 40 °C a aproximadamente 70 °C, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 60 °C.
El disolvente prótico polar es por lo general un alcanol, preferiblemente un alcanol C1-C6 lineal o ramificado seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol y n-butanol o un alcanol sustituido seleccionado entre metoxietanol, metoxipropanol, metoxibutanol, preferiblemente metoxipropanol y mezclas de dichos disolventes con agua.
En una realización particularmente preferida de la invención, el disolvente polar prótico es isopropanol, metoxipropanol o una mezcla de etanol y agua.
El compuesto de fórmula (IV), obtenido de este modo, se puede convertir en un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000004_0004
Figure imgf000005_0001
en la que F5 indica que el anillo aromático está sustituido con pentafluoro.
La reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III) puede llevarse a cabo en presencia de una base seleccionada entre 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU), 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (TBD), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), preferiblemente la base es 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU).
Además, la reacción del compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III) puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente aprótico, preferiblemente seleccionado entre diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetona, dimetilsulfóxido, más preferiblemente tetrahidrofurano.
Dicha reacción puede llevarse a cabo a una temperatura desde aproximadamente -40 °C a aproximadamente 40 °C, preferiblemente desde aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0 °C.
El compuesto resultante de fórmula (II) puede convertirse luego en sofosbuvir de fórmula (I) mediante reacción de desacetilación.
La reacción de desacetilación de un compuesto de fórmula (II) puede llevarse a cabo:
a) en condiciones de catálisis básica, con una base seleccionada entre trietilamina (TEA), 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU), etanolamina, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, o una mezcla de los mismos, en un disolvente polar prótico seleccionado entre agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol y tert-butanol, o en un disolvente polar aprótico o prótico seleccionado entre acetato de etilo, tetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo, isopropanol y una mezcla de dos o más de dichos disolventes; preferiblemente en la reacción de desacetilación bajo condiciones de catálisis básicas se usa carbonato de sodio en una mezcla de metanol y agua o etanolamina en uno o más de los disolventes próticos polares mencionados anteriormente; o
b) en condiciones de catálisis ácida, con un ácido seleccionado entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, o con cloruro de acilo catalítico, por ejemplo cloruro de acetilo, en un disolvente polar prótico seleccionado entre metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol y tert-butanol; preferiblemente en la reacción de desacetilación en condiciones de catálisis ácidas se usa ácido clorhídrico en isopropanol.
La reacción de desacetilación de un compuesto de fórmula (II) puede llevarse a cabo a una temperatura desde aproximadamente -5 °C a aproximadamente 25 °C, preferiblemente a una temperatura desde aproximadamente -5 °C a aproximadamente 5 °C.
Cabe señalar que el compuesto de fórmula (III) es conocido de J. Org. Chem., (2011), 76, 8311-8319, mientras que el compuesto de fórmula (V) es conocido del documento CN 104327138 A.
Todos los términos usados en la presente solicitud, salvo que se indique lo contrario, deben entenderse en su significado común conocido en el estado de la técnica. El término "aproximadamente" comprende el intervalo de error experimental que puede ocurrir en una medición.
A continuación, la presente invención se muestra a través de algunos ejemplos, que pretenden limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1. Síntesis acetato de (2R,3S,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetrahidrofuran-3-ilo de fórmula (IV).
Acetato de ((2R,3S,5R)-3-acetoxi-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metilo (500 g, 1.45 mol) de fórmula (V) e isopropanol (5000 mL) se cargaron en un matraz de reacción. La temperatura se elevó a aproximadamente 60 °C, se agregaron lipasas CALB (100 g) y la mezcla de reacción se mantuvo en estas condiciones durante aproximadamente cuarenta y ocho horas. Cuando se completó la reacción, la temperatura se llevó a aproximadamente 25 °C, las lipasas CALB se eliminaron por filtración, el disolvente se eliminó por destilación al vacío hasta un volumen residual de aproximadamente 900 mL y la temperatura se enfrió a aproximadamente 0 °C. La mezcla se filtró, se lavó con isopropanol (1 * 250 mL) y se redujo hasta el residuo mediante destilación al vacío para dar 354 g de acetato de (2R,3S,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetrahidrofuran-3-ilo de fórmula (IV) que tiene una pureza por HPLC del 99.2 %.
1H-RMN (DMSO, 300 MHz): 511.52 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.34-5.19 (m, 2H), 4.11 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.29 (d, 3H) 13C-RMN (DMSO, 300 MHz): 5 170.2 (C), 163.4 (C), 151.1 (C), 140.7 (C), 103.0 (CH), 100.7 (C), 80.3 (CH), 71.4 (CH), 71.2 (CH), 59.0 (CH2), 21.0 (CH3), 17.7 (CH3).
Ejemplo 2. Síntesis de acetato de (2R,3S,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetrahidrofuran-3-ilo de fórmula (IV).
Acetato de ((2R,3S,5R)-3-acetoxi-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il-4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metilo (500 g, 1.45 mol) de fórmula (V) y metoxipropanol (5000 mL) se cargaron en un matraz de reacción. La temperatura se elevó a aproximadamente 60 °C, se agregaron lipasas CALB (100 g) y la mezcla de reacción se mantuvo en estas condiciones durante aproximadamente cuarenta y ocho horas. Cuando se completó la reacción, la temperatura se llevó a aproximadamente 25 °C, las lipasas CALB se eliminaron por filtración, el disolvente se eliminó por destilación al vacío hasta un volumen residual de aproximadamente 900 mL y la temperatura se llevó a aproximadamente 0 °C. La mezcla se filtró, se lavó con metoxipropanol (1X250 mL) y se redujo hasta obtener un residuo mediante destilación al vacío para dar 346 g de acetato de (2R,3S,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetrahidrofuran-3-ilo de fórmula (IV) que tiene una pureza por HPLC del 99.5 %.
1H-RMN (DMSO, 300 MHz): 511.52 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.34-5.19 (m, 2H), 4.11 (d, 1H), 3.80 (d. 1H), 3.58 (d, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.29 (d, 3H) 13C-RMN (DMSO, 300 MHz): 5 170.2 (C), 163.4 (C), 151.1 (C), 140.7 (C), 103.0 (CH), 100.7 (C), 80.3 (CH), 71.4 (CH), 71.2 (CH), 59.0 (CH2), 21.0 (CH3), 17.7 (CH3).
Ejemplo 3. Síntesis de acetato de (2R,3S,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetrahidrofuran-3-ilo de fórmula (IV).
Acetato de ((2R,3S,5R)-3-acetoxi-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il-4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metilo (500 g, 1.45 mol) de fórmula (V), etanol (5000 mL) y agua (500 mL) se cargaron en un matraz de reacción. La temperatura se llevó a aproximadamente 60 °C, se agregaron lipasas CALB (100 g) y la mezcla de reacción se mantuvo en estas condiciones durante aproximadamente cuarenta y ocho horas. Cuando se completó la reacción, la temperatura se llevó a aproximadamente 25 °C, las lipasas CALB se eliminaron por filtración, el disolvente se eliminó por destilación al vacío hasta un volumen residual de aproximadamente 900 mL y la temperatura se llevó a aproximadamente 0 °C.
La mezcla se filtró, se lavó con metoxipropanol (1X250 mL) y se redujo hasta el residuo mediante destilación al vacío para dar 331 g de acetato de (2R,3S,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetrahidrofuran-3-il de fórmula (IV), que tiene una pureza por HPLC del 99.6 %.
1H-RMN (DMSO, 300 MHz): 511.52 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.34-5.19 (m, 2H), 4.11 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.29 (d, 3H) 13C-RMN (DMSO, 300 MHz): 5 170.2 (C), 163.4 (C), 151.1 (C), 140.7 (C), 103.0 (CH), 100.7 (C), 80.3 (CH), 71.4 (CH), 71.2 (CH), 59.0 (CH2), 21.0 (CH3), 17.7 (CH3).
Ejemplo 4. Síntesis de (2S)-isopropil-2-((((2R,3S,5R)-3-acetoxi-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-metiltetrahidrofuran-2 il)metoxi)(fenoxi)fosforilamino)propanoato de fórmula (II).
Acetato de (2R,3S,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetrahidrofuran-3-ilo (300 g, 0.992 mol) de fórmula (IV) como se obtuvo en el ejemplo 1, tetrahidrofurano (2000 mL), (2S)-isopropil-2-((perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforilamino)propanoato (495 g, 1.091 mol) de fórmula (III) se cargaron en un matraz de reacción, la temperatura se llevó a aproximadamente 0 °C, se agregó 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU, 166 g, 1.091 mol) y la mezcla de reacción se mantuvo en estas condiciones durante aproximadamente tres horas. Cuando se completó la reacción, la temperatura se llevó a 20 °C, el disolvente se eliminó por destilación al vacío, se agregó diclorometano (3000 mL) y la mezcla se lavó con una solución de ácido clorhídrico 1N (2 x 1000 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa de carbonato de sodio al 10 % (4 * 1000 mL), una solución de ácido clorhídrico 1N (1 * 1000 mL), agua (1 * 1000 mL), se filtraron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (1 * 1000 mL). Las capas orgánicas combinadas se redujeron a un residuo mediante destilación al vacío para dar 510.5 g de (2S)-isopropil-2-((((2R,3S,5R)-3-acetoxi-5-(2,4-dioxo-3, 4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi) (fenoxi)fosforilamino) propanoato de fórmula (II) que tiene una pureza por HPLC del 89.2 %.
1H-RMN (DMSO, 300 MHz): 59.50 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 3H), 6.18 (d, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.21-5.12 (m, 1H), 5.04-4.93 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 2H), 4.15-3.94 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.43­ 1.29 (m, 6H), 1.21 (d, 6H).
Ejemplo 5. Síntesis de sofosbuvir de fórmula (I).
(2S)-isopropil-2-((((2R,3S,5R)-3-acetoxi-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro- 4-metiltetrahidrofuran-2-il) metoxi)(fenoxi)fosforilamino)propanoato (100 g, 0.175 mol) de fórmula (II) como se obtuvo en el ejemplo 4, metanol (300 mL), agua (300 mL) se cargaron en un matraz de reacción y la temperatura se llevó a aproximadamente 5 °C. Se agregó carbonato de sodio (20.85 g, 0.197 mol) y la mezcla se mantuvo en estas condiciones durante aproximadamente veinte horas.
Cuando se completó la reacción, se agregaron agua (200 mL), diclorometano (250 mL), la temperatura se llevó a aproximadamente 25 °C y las capas acuosas se extrajeron con diclorometano (2 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de bicarbonato de sodio al 2 % (1 * 200 mL), ácido clorhídrico (1 * 200 mL), agua (1 * 200 mL), se filtraron y destilaron al vacío hasta un volumen interno de aproximadamente 350 mL. Se llevó la temperatura a aproximadamente 0 °C, se filtró el sólido formado, se lavó en frío con diclorometano (2 x 30 mL) y se secó en estufa de vacío a 40 °C para dar 71 g de sofosbuvir de fórmula (I) que tiene una pureza por HPLC del 99.6 %.
Ejemplo 6. Síntesis de sofosbuvir de fórmula (I).
(2S)-isopropil-2-((((2R,3S,5R)-3-acetoxi-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro- 4-metiltetrahidrofuran-2il)metoxi)(fenoxi)fosforilamino) propanoato (556.9 g, 0.992 mol) de fórmula (II) como se obtuvo en el ejemplo 4, isopropanol (5670 mL) se cargaron en un matraz de reacción y la temperatura se llevó a aproximadamente 22 °C. Se agregó etanolamina (605.9 g, 9.920 mol) y la mezcla se dejó en estas condiciones durante aproximadamente catorce horas. Cuando se completó la reacción, la temperatura se llevó a aproximadamente 0 °C, se agregaron agua (2830 mL), ácido clorhídrico al 37 % (745.6 mL), la temperatura se llevó a aproximadamente 25 °C y el disolvente se eliminó por destilación al vacío. Se agregó diclorometano (3400 mL), la capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio al 2 % (1x1200 mL), una solución de cloruro de sodio 2N (1x1200 mL), se filtró y destiló al vacío hasta obtener un volumen interno de aproximadamente 2500 mL. La temperatura se llevó a aproximadamente 0 °C, el sólido formado se filtró, se lavó en frío con diclorometano (2X300 mL) y se secó en estufa de vacío a 40 °C para dar 324.9 g de sofosbuvir de fórmula (I) con una pureza HPLC de 99.5 %
Ejemplo 7. Síntesis de sofosbuvir de fórmula (I).
(2S)-isopropil-2-((((2R,3S,5R)-3-acetoxi-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-2il) metoxi) (fenoxi) fosforilamino) propanoato (100 g, 0.175 mol) de fórmula (II) como se obtuvo en el ejemplo 4, isopropanol (1000 mL) se cargaron en un matraz de reacción, se llevó la temperatura a aproximadamente -5 °C, se agregó ácido clorhídrico (172 g, 1.750 mol) y la mezcla de reacción se mantuvo en estas condiciones, durante aproximadamente veinticuatro horas.
Cuando se completó la reacción, se agregaron agua (300 mL), carbonato de sodio (111 g), el disolvente se eliminó por destilación al vacío y se agregó diclorometano (600 mL). La capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio al 2 % (1 x 200 mL) y las capas acuosas se extrajeron con diclorometano (1 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico (1 * 200 mL), agua (1 * 200 mL), se filtraron y extrajeron con diclorometano (3 * 50 mL), se filtraron y destilaron al vacío hasta un volumen interno de aproximadamente 350 mL. Se elevó la temperatura a aproximadamente 0 °C, se filtró el sólido formado, se lavó en frío con diclorometano (2 x 30 mL) y se secó en estufa de vacío a 40 °C para dar 69 g de sofosbuvir de fórmula (I) que tiene una pureza del 99.7 %.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la síntesis de Sofosbuvir de fórmula (I)
    Figure imgf000008_0001
    que comprende la reacción de mono-desacetilación selectiva de un compuesto de fórmula (V)
    Figure imgf000008_0002
    para obtener un compuesto de fórmula (IV)
    Figure imgf000008_0003
    2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción de mono-desacetilación selectiva se lleva a cabo enzimáticamente usando una lipasa soportada en resina, en un disolvente prótico polar a una temperatura desde 40 °C a 70 °C.
    3. Un procedimiento según la reivindicación 2,
    Figure imgf000008_0004
    el que la lipasa se deriva de Candida Antárctica. 4. Un procedimiento según la reivindicación 3,
    Figure imgf000008_0005
    el que la lipasa es la lipasa B derivada de Candida Antárctica.
    5. Un procedimiento según la reivindicación 2,
    Figure imgf000008_0006
    el que la temperatura es 60 °C.
    6. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que el disolvente prótico polar es un alcanol o un alcanol sustituido seleccionado entre metoxietanol, metoxipropanol, metoxibutanol y mezclas de dichos disolventes con agua.
    7. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que el disolvente polar prótico es un alcanol C1-C6 lineal o ramificado seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol y n-butanol.
    8. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que el alcanol sustituido es metoxipropanol.
    9. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que el disolvente prótico polar se selecciona entre isopropanol, metoxipropanol o una mezcla de etanol y agua.
    10. Un procedimiento según la reivindicación 1 que además comprende la conversión del compuesto de fórmula (IV) a un compuesto de fórmula (II)
    Figure imgf000008_0007
    mediante la reacción del compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III)
    Figure imgf000009_0001
    en la que F5 indica que el anillo aromático está sustituido con pentafluoro.
    11. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo en presencia de una base seleccionada entre 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU), 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (TBD), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).
    12. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo en presencia de un disolvente aprótico.
    13. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo en presencia de un disolvente aprótico seleccionado entre diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetona, dimetilsulfóxido.
    14. Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que el disolvente aprótico es tetrahidrofurano.
    15. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que la reacción del compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo a una temperatura desde -40 °C a 40 °C.
    16. Un procedimiento según 15, en el que la temperatura es desde -10 °C a 10 °C.
    17. Un procedimiento según la reivindicación 10, que además comprende la conversión del compuesto de fórmula (II) a sofosbuvir de fórmula (I) mediante reacción de desacetilación.
    18. Un procedimiento según la reivindicación 17, en el que la reacción de desacetilación de un compuesto de (II) se lleva a cabo:
    a) en condiciones de catálisis básica, con una base seleccionada entre trietilamina (TEA), 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU), etanolamina, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, o una mezcla de los mismos, en un disolvente polar prótico seleccionado entre agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol y tert-butanol, o en un disolvente polar aprótico o prótico seleccionado entre acetato de etilo, tetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo, isopropanol y una mezcla o dos o más de dichos disolventes; o
    b) en condiciones de catálisis ácida con un ácido seleccionado entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, o con cloruro de acilo catalítico, en un disolvente polar prótico seleccionado entre metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol y tert-butanol.
    19. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que la reacción de desacetilación se lleva a cabo en condiciones de catálisis ácida con ácido clorhídrico en isopropanol.
    20. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que la reacción de desacetilación se lleva a cabo a una temperatura desde -5 °C a 25 °C.
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