ES2929646T3 - Aplicación de totarol y composición farmacéutica que contiene totarol - Google Patents
Aplicación de totarol y composición farmacéutica que contiene totarol Download PDFInfo
- Publication number
- ES2929646T3 ES2929646T3 ES18765765T ES18765765T ES2929646T3 ES 2929646 T3 ES2929646 T3 ES 2929646T3 ES 18765765 T ES18765765 T ES 18765765T ES 18765765 T ES18765765 T ES 18765765T ES 2929646 T3 ES2929646 T3 ES 2929646T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- totarol
- weight
- parts
- vaginal
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- CKZZREIPBTYJEQ-UHFFFAOYSA-N Totarol Natural products C1CC2C(C)(C)CCCC2(C)C2=C1C(C(C)C)=C(C)C=C2 CKZZREIPBTYJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 229940074347 totarol Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- ZRVDANDJSTYELM-UHFFFAOYSA-N trans-totarol Natural products C1CC2C(C)(C)CCCC2(C)C2=C1C(C(C)C)=C(O)C=C2 ZRVDANDJSTYELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- ZRVDANDJSTYELM-FXAWDEMLSA-N totarol Chemical compound CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C)C1=C2C(C(C)C)=C(O)C=C1 ZRVDANDJSTYELM-FXAWDEMLSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract description 39
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 27
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract 4
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 claims description 28
- 208000037009 Vaginitis bacterial Diseases 0.000 claims description 28
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 claims description 18
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 claims description 15
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 14
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 13
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 23
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 22
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 13
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 description 12
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 12
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 12
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 11
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 11
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 5
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 5
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- -1 ethanol Chemical class 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229940030998 streptococcus agalactiae Drugs 0.000 description 4
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 3
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 3
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000000424 optical density measurement Methods 0.000 description 3
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- 241001633064 Atopobium vaginae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186606 Lactobacillus gasseri Species 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000003145 Podocarpus totara Species 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000186145 Corynebacterium ammoniagenes Species 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- 208000034164 Cytolytic vaginosis Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 description 1
- 238000010867 Hoechst staining Methods 0.000 description 1
- 206010056254 Intrauterine infection Diseases 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000218492 Lactobacillus crispatus Species 0.000 description 1
- 240000002605 Lactobacillus helveticus Species 0.000 description 1
- 235000013967 Lactobacillus helveticus Nutrition 0.000 description 1
- 240000006024 Lactobacillus plantarum Species 0.000 description 1
- 241000218588 Lactobacillus rhamnosus Species 0.000 description 1
- 235000013628 Lantana involucrata Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000203736 Mobiluncus Species 0.000 description 1
- 235000006677 Monarda citriodora ssp. austromontana Nutrition 0.000 description 1
- 240000007673 Origanum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000018794 Podocarpus totara Nutrition 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000235342 Saccharomycetes Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000194019 Streptococcus mutans Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005448 Trichomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010044620 Trichomoniasis Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 241000287436 Turdus merula Species 0.000 description 1
- 208000032159 Vaginal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N carvacrol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N carvacrol Natural products CC(=C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007746 carvacrol Nutrition 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000351 embryotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001779 embryotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N isocarvacrol Natural products CC(C)C1=CC=C(O)C(C)=C1 WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054346 lactobacillus helveticus Drugs 0.000 description 1
- 210000001931 lesser pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011169 microbiological contamination Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940064064 purslane extract Drugs 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 238000012414 sterilization procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002602 strong irritant Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940111630 tea tree oil Drugs 0.000 description 1
- 239000010677 tea tree oil Substances 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229940044950 vaginal gel Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
La invención se refiere a la aplicación de totarol para la producción de una preparación para el tratamiento de inflamaciones de la membrana mucosa vaginal de origen bacteriano, para el alivio de los síntomas en dicho tratamiento y para la profilaxis y prevención de recaídas de tales inflamaciones. La invención incluye también una composición farmacéutica para el tratamiento de inflamaciones de la membrana mucosa vaginal de origen bacteriano, para el alivio de los síntomas en tal tratamiento y para la profilaxis y prevención de recaídas de tales inflamaciones, conteniendo la composición de 75 a 95 partes en peso. de un derivado de celulosa, de 0,5 a 5 partes en peso. de ácido láctico, de 0,5 a 5 partes en peso. de un polímero básico, en el que la relación estequiométrica de ácido láctico al polímero básico está comprendida en el intervalo de 1:1 a 8:1, y que comprende totarol en una cantidad de 0,001 a 5 partes en peso. como sustancia activa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Aplicación de totarol y composición farmacéutica que contiene totarol
La invención se refiere a la aplicación de totarol para prevenir alteraciones en la composición de la flora bacteriana vaginal y a una composición farmacéutica que contiene totarol como principio activo. La composición está prevista para su uso en ginecología y obstetricia durante las terapias antibacterianas, antifúngicas, antiprotozoicas y mixtas, y como un agente regulador de la acidez del entorno vaginal. La composición se puede usar como una preparación farmacéutica o un producto médico. El alcance de la invención se define por las reivindicaciones. Las referencias a métodos de tratamiento en el sumario y la descripción detallada de la invención en esta descripción se deben interpretar como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) por terapia.
La afección inflamatoria más frecuente dentro del canal del parto femenino es la vaginosis bacteriana (VB), que es una alteración de la microflora bacteriana natural. Se estima que la frecuencia de aparición de esta entidad de la enfermedad en las mujeres en su pubertad asciende al 10-40 %. Durante el transcurso de la VB, ocurre una disminución de la abundancia o incluso un descenso de la población total de bacilos del género Lactobacillus, dando como resultado la multiplicación incontrolada de las bacterias estrictamente anaerobias. El tipo de bacilos del género Lactobacillus, su abundancia y cantidad de glucógeno almacenado en las células epiteliales vaginales, transformado por estas bacterias en ácido láctico, regulan y son responsables de mantener un nivel apropiado de pH vaginal. La reacción de la vagina depende de la cantidad total de ácidos orgánicos producidos por estas bacterias, el más importante de los cuales es el ácido láctico mencionado anteriormente. La producción controlada de estos ácidos causa un valor de pH vaginal inferior a 4,5, que es necesario para la adherencia de las bacterias del género Lactobacillus al epitelio vaginal y permite mantener su correcta microflora en aspectos cualitativos y cuantitativos. Por lo tanto, la microflora correcta inhibe el crecimiento de microorganismos que requieren entornos con pH>4,5 para su presencia. Por lo tanto, la microflora fisiológica protege de infecciones por microrganismos patógenos también por competición por los nutrientes y receptores celulares sobre la superficie celular, y estimula el sistema inmunitario del aparato reproductor para producir anticuerpos que reaccionan de forma cruzada con otros microorganismos.
El patógeno más frecuentemente aislado, que es la causa principal de la VB, es Gardnerella vaginalis, que se presenta en casi en todas las mujeres que padecen esta afección, al igual que otro anaerobio, Atopobium vaginae, así como los bacilos Mobiluncus spp. que también se presentan en el 50 % de los casos de VB.
Una capacidad de las bacterias patógenas multiplicadoras de formar una biopelícula multibacteriana, que se adhiere al epitelio vaginal, es una característica particularmente importante que impide la terapia en el transcurso de la VB. Las colonias de bacterias formadoras de biopelícula, que contienen Gardnerella vaginalis y Atopobium vaginae como componentes principales, presentan la capacidad de adherirse a las superficies húmedas y entre sí. La formación de la matriz de biopelícula tiene el objetivo de proteger a los microorganismos que la forman de un impacto degradativo de factores naturales del entorno vaginal y de la influencia de agentes farmacológicos, que incluyen antibióticos. Una estructura de biopelícula compacta es altamente difícil de retirar de las paredes vaginales. Se mostró la presencia de una biopelícula que se adhería a las células epiteliales, en donde las bacterias Gardnerella vaginalis constituyeron el 90 %, en la biopsia de mujeres con VB.
El fenómeno de la formación de biopelículas por los patógenos, la ausencia de características de inflamación en VB, casos de diagnóstico incorrecto de VB que llegan al 61 % (la identificación de VB según los criterios de Amsel es barata, fácil y posible de llevar a cabo en prácticamente cualquier consulta ginecológica; sin embargo tiene desventajas de subjetividad de la evaluación y un factor de repetibilidad más bajo, que depende de la experiencia del médico) y un grupo de pacientes en los que la VB tiene un carácter asintomático conducen a recaídas en la mayoría de los pacientes tratados después de 12 meses.
Las características y los mecanismos anteriormente descritos que ocurren en el transcurso de la VB son extremadamente importantes desde el punto de vista médico, debido al hecho de que la infección vaginal bacteriana se considera uno de los factores etiológicos de abortos espontáneos, partos prematuros, infecciones intrauterinas, pérdidas prematuras de líquido amniótico, restricción del crecimiento intrauterino (IUGR), inflamaciones de la mucosa uterina y los órganos de la pelvis menor. Por lo tanto, la VB puede ser una causa de otras infecciones perinatales, peligrosa en igual grado para la madre infectada y el recién nacido.
Otra afección conectada con las alteraciones en la composición cualitativa y cuantitativa de la microflora vaginal consiste en una inflamación vaginal causada por microorganismos que existen en condiciones aerobias, denominada la vaginitis aerobia (VA). En la VA, también se observa una disminución en el número o la ausencia de bacterias del género Lactobacillus, así como el crecimiento de una flora vaginal mixta, con composición dominada por cocos de estreptococos Gram-positivos del grupo B: Streptococcus agalactiae, Enterococcus fecalis, Staphylococcus aureus y bacilos de bacterias Gram-negativas: Escherichia coli. Similarmente a en el caso de la VB, aquí también se observan cambios idénticos. La concentración de lactatos en el contenido vaginal disminuye, el valor de pH vaginal aumenta hasta >6,0, y también aumenta la concentración de citocininas proinflamatorias. Debido a la ausencia de criterios diagnósticos inequívocos y a la aparición conjunta de otras infecciones, tales como micosis y tricomoniasis, la frecuencia de aparición de la VA no está definida con precisión.
La aparición de alteraciones en la composición de la microflora vaginal es una causa de inflamaciones dentro del aparato reproductor, que puede ser causada por dos tipos completamente diferentes de bacterias patógenas que existen en condiciones de oxigenación extremadamente dispares. Una biocoenosis anormal e inflamaciones también pueden conducir al desarrollo de complicaciones inflamatorias posoperatorias, particularmente ginecológicas, obstétricas y urológicas. Suponen una gran amenaza para el feto también, cuyo organismo carece del contacto con microorganismos en el periodo de vida intrauterina, pero que, mientras que pasa a través del canal del parto, es colonizado por la microflora vaginal de su madre.
La mayoría de las pautas de tratamiento actualmente usadas se basan principalmente en metronidazol, tinidazol y, en el caso de la VB, clindamicina. Estas sustancias se aplican comúnmente y rutinariamente en forma oral o intravaginal. Las ventajas fundamentales del metronidazol consisten en su actividad contra tanto las bacterias aerobias como anaerobias, y el hecho de que los bacilos ácido láctico anaerobios del género Lactobacillus sean completamente resistentes a este antibiótico. Además, este fármaco es económico, está fácilmente accesible y es bien tolerado por los pacientes normalmente. Desafortunadamente, los informes sobre la resistencia de Gardnerella vaginalis a la acción de este agente quimioterapéutico aparecen cada vez más frecuentemente en la bibliografía científica global, que indica también un porcentaje cada vez mayor de cepas resistentes de las especies. Los estudios llevados a cabo por Goldstein et al. en 1993 mostraron que el porcentaje de cepas resistentes a metronidazol era del nivel del 20 %, mientras que solo en 2002, el mismo grupo de investigadores encontró un aumento en el porcentaje de cepas resistentes hasta el nivel del 29 %. Los informes más recientes indican que el proceso de adquirir resistencia al metronidazol se intensifica con una tasa significativa. En estudios de resistencia a fármacos llevados a cabo y publicados en 2007, se observó una resistencia de cepas de Gardnerella vaginalis a metronidazol que alcanzó incluso el 70 %. Los estudios llevados a cabo en Polonia en un conjunto de 67 cepas aisladas de un grupo de 604 mujeres confirmó que el 68,7 % (46 de 67) de las cepas estudiadas se caracterizó por resistencia a metronidazol. El alarmante aumento en el número de cepas anaerobias relacionadas con VB que presentaron el mecanismo de resistencia a metronidazol descrito puede dar como resultado una necesidad de cambiar las pautas de tratamiento para la vaginosis bacteriana en varios años.
En comparación con el metronidazol, la clindamicina se caracteriza por una mayor eficacia contra bacilos Gramnegativos anaerobios, con una actividad simultánea limitada contra bacterias que existen en condiciones aerobias. Además, una consecuencia negativa del uso de este fármaco es su alta actividad contra y la capacidad de inhibir el crecimiento de bacterias del género Lactobacillus, que puede alterar el proceso de regeneración de un ecosistema vaginal normal y, como resultado, conducir a infecciones fúngicas secundarias de la vulva y la vagina, causadas por Saccharomycetes de las especies Candida albicans y Candida glabrata.
La amoxicilina con ácido clavulónico se propone como un fármaco de segunda línea en el tratamiento de la VB. Desafortunadamente, la bibliografía carece de datos sobre la evaluación de eficacia de este antibiótico en el tratamiento de infecciones vaginales causadas por bacterias anaerobias.
A pesar de la alta eficacia de los antibióticos descritos, se observan con bastante frecuencia recaídas de las infecciones vaginales y del canal del parto de origen bacteriano. Este fenómeno es evidente particularmente en el caso de pacientes con VB. Se estima que aproximadamente el 30 % de las mujeres padecerán síntomas clínicos renovados de VB después de 3 meses, y aproximadamente el 80 % en el primer año desde la finalización de la terapia. La resistencia de las cepas bacterianas anaerobias a los antibióticos usados, junto con una elevada actividad antibacteriana simultánea contra los bacilos de ácido láctico del género Lactobacillus que existen de forma natural en la microflora vaginal, necesaria para su funcionamiento apropiado, están indicadas como una de las principales causas de las recaídas.
Un problema importante consiste en cambios en las estructuras de las bacterias que constituyen las principales causas de infecciones de las membranas mucosas vaginales. El alcance de los cambios que ocurren en los microorganismos patógenos, con el objetivo de desarrollar nuevos mecanismos de resistencia, es multidireccional y multinivel. Frecuentemente, un único patógeno usa varios mecanismos para la protección de un amplia variedad de preparaciones terapéuticas comúnmente aplicadas.
Por lo tanto, es difícil anticipar actualmente el intervalo de actividad antibacteriana de una sustancia dada, activa contra los microorganismos patógenos con una estructura tan variable, a pesar de su actividad comúnmente conocida contra los patógenos ya probados. Se observó que la actividad de una sustancia terapéutica puede variar con el tiempo, y en algunos casos, incluso disminuye bajo la influencia de mecanismos de defensa recién desarrollados del patógeno.
Por lo tanto, un cambio en la actividad, que incluye su completa disminución, y limitación del intervalo de actividad para patógenos de diversos tipos, son graves problemas de los tratamientos actualmente aplicados, tanto en el caso de infecciones del tipo VB como del tipo VA. La incidencia cada vez mayor de resistencia de la bacteria Gardnerella vaginalis al metronidazol limita la posibilidad de un tratamiento eficaz de la VB, y probablemente, contribuye al aumento en la frecuencia de recaídas de los síntomas clínicos.
Una función importante en el tratamiento de inflamaciones de las membranas mucosas vaginales, particularmente las de un carácter mixto: VB+VA o VB junto con la infección fúngica secundaria concomitante, puede ser desempeñada por compuestos de origen natural. Un amplio intervalo de actividad antibacteriana, tanto contra bacterias aerobias,
como anaerobias, es una afección necesaria que determina la utilidad terapéutica en el tratamiento de casos resistentes o infecciones mixtas. Por lo tanto, se debe tener en cuenta la influencia de la nueva sustancia sobre el componente fisiológico de la microflora bacteriana vaginal natural, concretamente las bacterias ácido láctico del género Lactobacillus.
Actividad antibacteriana de un diterpeno tricíclico con el nombre genérico "totarol", que tiene una estructura química mostrada en la fórmula 1.
Es un compuesto de origen natural, encontrado en una especie de árbol endémica Podocarpus totara (totara), que existe en el territorio de Nueva Zelanda.
La actividad antibacteriana del totarol se desvela en varios artículos científicos y publicaciones de patente. "Antibacterial activity of totarol and its potentiation" Journal of Natural Products Vol. 55, N.° 10, pp. 1436-1440, octubre de 1992, describe una alta eficacia de extractos que contienen totarol contra bacterias Gram-positivas: Bacillus subtilis, Brevibacterium ammoniagenes, Streptococcus mutans, Propionibacterium acnes y Staphylococcus aureus. "Clinical report on the Efficacy of Totarol and Totarol in Combination with Tea Tree Oil as an Antimicrobial Against Gramnegative Bacteria" preparado para Mende-DEK Ltd., noviembre de 2003, confirma la eficacia de totarol contra cuatro bacterias Gram-negativas: Salmonella menston, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Pseudomonas aeruginosa y una bacteria Gram-positiva: Enterococcus fecalis. "The synthesis and antibacterial activity of totarol derivatives. Part 1: modifications of ring-C and pro-drugs" Bioorganic & Medicinal Chemistry 1999, 7(9):1953-1964 describe su actividad contra la bacteria Gram-positiva Streptococcus pneumoniae. Las publicaciones citadas anteriormente contienen información sobre las bacterias contra las que es activo el totarol, así como indican un grupo bastante grande de bacterias patógenas, contra las que el totarol no presenta actividad antibacteriana. Los últimos son frecuentemente patógenos del mismo género, para los que se ha encontrado actividad del totarol, que ilustran la no obviedad e individualidad del impacto sobre las cepas microbianas respectivas. El documento de patente CN104688810A desvela una composición antimicrobiana basada en materiales vegetales naturales útil, por ejemplo, para prevenir o tratar una enfermedad de la piel y de las membranas mucosas, comprende aceite de orégano o carvacrol, glicirrizato de dipotasio, extracto de verdolaga, vehículo y agua. Contiene, entre otros, 0,10-10 % de totarol y es útil para tratar enfermedades que incluyen vaginitis.
De la descripción de la solicitud de patente japonesa N.° JP 01311019, actividad del totarol contra bacterias Grampositivas, en preparaciones previstas para uso externo. A su vez, la descripción de la solicitud de patente N.° WO2005073154 presenta un método de extracción del totarol de material vegetal, y una preparación producida a partir del totarol obtenida por el método según la solicitud. En esta descripción, se ha demostrado que el totarol actúa también contra bacterias Gram-negativas. La composición de la preparación, su forma y aplicación se desvelaron en esa solicitud de una forma muy general, sin indicar su fin específico. La descripción de la solicitud de patente N.° WO2014137231 desvela la aplicación de preparaciones que contienen totarol para el tratamiento de inflamación de la glándula mamaria, uteritis y heridas. La descripción de la solicitud de patente N.° CN104027260 desvela la aplicación de preparaciones en forma de una pasta de dientes o un líquido de enjuague bucal para el tratamiento de heridas en la cavidad bucal.
Hasta la fecha, no se ha demostrado actividad antibacteriana de totarol contra bacterias patógenas que son las causas principales de infecciones de las membranas mucosas vaginales. Son una bacteria anaerobia de Gram variable Gardnerella vaginalis responsable de infecciones de VB y una bacteria aerobia Gram-positiva Streptococcus agalactiae que causa infecciones del tipo VA.
Como resultado de estudios usando cepas clínicas aisladas de canales del parto femeninos humanos, llevados a cabo por los presentes inventores, resultó que el totarol presenta una actividad inusualmente alta contra los patógenos mencionados a una concentración CIM muy baja. La actividad tanto contra la cepa clínica de la bacteria anaerobia patógena Gardnerella vaginalis como contra la cepa clínica de la bacteria aerobia Streptococcus agalactiae hace que -lo que es muy valioso- el espectro de actividad del totarol se superponga con el espectro de actividad del metronidazol que tiene una resistencia espectacularmente creciente de los microorganismos mencionados anteriormente, que limita, o incluso impide, el uso médico eficaz de este último.
Hasta la fecha, también era desconocido el impacto del totarol sobre los bacilos ácido lácticos del género Lactobacillus. Por primera vez, dicho estudio ha sido llevado a cabo por los presentes inventores. Ha resultado completamente inesperado que, a pesar del hecho de que los bacilos del género Lactobacillus, tales como Gardnerella vaginalis, sean representantes de bacterias anaerobias, existe una diferencia significativa, de aproximadamente 10 veces en valores de concentraciones CIM para estos microorganismos, que se ilustra mejor por la siguiente tabla.
Es la diferencia no evidente, y al mismo tiempo crítica, para el objeto de la invención, entre las concentraciones eficaces para las bacterias individuales del mismo género, la que determina la singularidad y la calidad excepcional del totarol en la aplicación descrita.
Las propiedades nuevas y únicas del totarol, descubierto por los presentes inventores por primera vez, deciden sobre su enorme potencial médico en el uso, que es el objeto de la presente solicitud. Las bajas concentraciones CIM con una elevada eficacia antibacteriana simultánea, contra las bacterias que son las principales causas de tanto VB como VA, no presentan actividad, y así un impacto negativo sobre bacilos coanaerobios del género Lactobacillus, que es el principal componente de una microflora bacteriana vaginal fisiológicamente correcta. Este mecanismo de acción único del totarol decide sobre su amplia utilidad terapéutica en el tratamiento de infecciones vaginales de origen bacteriano. La falta de actividad contra los bacilos ácido lácticos en el intervalo de CIM correspondientes previene la esterilización adicional de la microflora vaginal, creando simultáneamente condiciones óptimas para el crecimiento de estas bacterias. Un aumento en la concentración de los bacilos ácido lácticos condiciona la restauración natural de la barrera protectora vaginal, lo que previene así recaídas de síntomas clínicos y protege el entorno vaginal de infecciones fúngicas secundarias, que acompañan a una terapia clásica usando clindamicina.
Aparte de las nuevas e inesperadas propiedades anteriormente mencionadas del totarol, su enorme potencial terapéutico se determina por una ausencia de mecanismo de resistencia que ocurre en el caso del metronidazol.
La alta utilidad terapéutica y seguridad en las aplicaciones ginecológicas se ha confirmado además por los presentes inventores por estudios de tejido que evalúan el impacto del totarol sobre las células epiteliales vaginales humanas usando la estirpe celular A-431, llevado a cabo por primera vez. Las pruebas llevadas a cabo no tienen la acción apoptósica y necrótica demostrada de la sustancia probada sobre células A-431 epiteliales vaginales humanas dentro de un amplio intervalo de tiempos de incubación (2-24 horas).
Los resultados de las pruebas que confirman el amplio espectro de actividad antibacteriana para concentraciones CIM específicas, estrictamente definidas, de totarol, con una ausencia simultánea de la actividad contra bacilos ácido lácticos del género Lactobacillus y ausencia de la influencia negativa sobre células epiteliales vaginales humanas, obtenidas por los presentes inventores por primera vez, se han convertido en la base de la aplicación del totarol según la invención. La aplicación según la invención es el resultado de estudios llevados a cabo por los presentes inventores, que indican que el totarol es activo contra cepas clínicas ce Gardnerella vaginalis y Streptococcus agalactiae, aisladas del canal del parto femenino humano. Los estudios se llevaron a cabo basándose en la metodología descrita en el documento "Determination of the Minimum Concentration of Totarol & Antibiotics Required to Inhibit and Kill Growth of Staphylococcus aureus in Broth Cultures" (Proyecto NZC-MEND-1312). Los resultados y métodos para llevar a cabo los estudios descritos se presentan con detalle en los ejemplos de la invención.
Sin embargo, el totarol tiene limitaciones resultantes de las propiedades fisicoquímicas de la sustancia. El carácter hidrófobo de su molécula, que da como resultado una falta completa de solubilidad en agua, es un problema tecnológico fundamental, que descarta una aplicación eficaz de la sustancia en composiciones ginecológicas. Debido al sitio diana de aplicación de la composición farmacéutica, concretamente la membrana mucosa vaginal, ha resultado imposible el uso de la mayoría de los disolventes orgánicos, que disuelven el totarol. El disolvente que pertenece a los alcoholes, tales como el etanol, o los alcoholes polihidroxilados, tales como el propilenglicol, presentan un fuerte efecto irritante, la adición de agua a ellos produce la precipitación del totarol disuelto. También es imposible el uso de disolventes derivados de halógeno, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno o cloroformo, debido a su carácter tóxico. Las propiedades embriotóxicas y teratogénicas de la N,N-dimetilformamida impiden su uso como componente de composiciones farmacéuticas. La DMI, aplicada en estudios in vitro, se usa en la industria farmacéutica, pero solo en la producción de productos médicos para uso externo, tales como pomadas de esteroides.
Como la composición de la microflora vaginal puede cambiar bajo la influencia de los antibióticos aplicados, los agentes endocrina o inmunológicamente activos durante el embarazo o la menopausia como apoyo, se recomienda el uso de ácido láctico en forma de gel vaginal, particularmente después de la finalización de un tratamiento farmacológico de la VB.
La memoria descriptiva de patente polaca N.° pl 166898 desvela un método de producción de un complejo de metilcelulosa-ácido láctico que consiste en la solvatación de metilcelulosa con ácido láctico en forma de una disolución
compuesta de 5-25 partes en peso de ácido láctico y 10-20 partes en peso de alcohol etílico del 95 %. La disolución se pulveriza sobre 75-95 partes en peso de metilcelulosa con mezcla continua, y entonces el producto se somete a secado, que retira el alcohol etílico. El polvo obtenido se peletiza. El ácido láctico se une a la metilcelulosa, formando un complejo binario. La metilcelulosa solvatada con ácido láctico tiene propiedades de rápida fijación al agua, formación de un gel con viscosidad, propiedades adhesivas y de recubrimiento similares a las del moco producido en la vagina en condiciones fisiológicas. Las composiciones que usan ácido láctico solo, que tienen acción basada en el ajuste del pH, son insuficientes en el caso del tratamiento de infecciones vaginales, y se pueden usar solo para fines profilácticos o para mantener la buena higiene del canal del parto de mujeres sanas.
De las descripciones de patente N.° pl 194437, pl 201868 y pl 201869 se conoce un método para la producción y composiciones que usan un complejo de metilcelulosa-ácido láctico, en donde cepas individuales de bacterias ácido láctico: Lactobacillus crispatus, Lactobacillus jenseni, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus helveticus se usan además como sustancias activas, en forma de un liofilizado. La composición comprende desde 75 hasta 95 partes en peso de metilcelulosa, desde 0,5 hasta 5 partes en peso de ácido láctico, desde 0,5 hasta 5 partes en peso de un polímero básico, preferentemente Eudragit o quitosano, o polivinilpirrolidona, o sus mezclas, y desde 0,5 hasta 5 partes en peso de liofilizado bacteriano de Lactobacillus, comprendiendo la relación estequiométrica entre ácido láctico y polímero básico el intervalo de 1:1 a 8:1. Es preferible que la composición comprenda un medio de cultivo en la cantidad de 5 a 10 partes en peso, en forma de monosacáridos o polisacáridos. El método para la producción de esta composición conocida consiste en la preparación de un componente binario disolviendo un polímero básico en una disolución de ácido láctico, en una relación estequiométrica con respecto a grupos amina libres en el polímero básico dentro del intervalo de 1 : 1 a 8 : 1, mezclando hasta una disolución completa del polímero básico y luego se añade alcohol etílico en una cantidad no inferior a 5 partes en peso, se mezcla hasta una homogeneidad completa, y la mezcla así preparada se pulveriza sobre metilcelulosa y se mezcla, hasta que se logra su humectación uniforme. El producto obtenido se somete a secado, durante el cual se evapora el alcohol etílico, y se añade un liofilizado de bacterias de Lactobacillus al polvo seco así obtenido.
El objetivo de la administración vaginal de las cepas individuales mencionadas anteriormente es proporcionar condiciones óptimas para una restauración completa de la flora bacteriana vaginal fisiológica. Simultáneamente, los autores de las descripciones de patente mencionadas enfatizan que los órganos reproductores, similarmente a otras regiones anatómicas humanas, tienen numerosos "nichos ecológicos" y, por consiguiente, el fondo de saco vaginal, el canal cervical, la pared externa cervical y la sección frontal de la vagina tienen todos diferentes floras bacterianas. Las diferencias descritas en la composición de la flora bacteriana causan una disminución en la eficacia de las composiciones descritas que contienen una cepa individual de bacilos del género Lactobacillus. El uso de un mayor número de cepas en una única composición no es preferible en vista de los estudios actuales, debido a que pueden conducir a una concentración demasiado alta de estas bacterias, que en consecuencia es una causa de vaginitis citolítica, frecuentemente erróneamente diagnosticada y tratada como candidiasis vaginal.
El material de partida en forma de liofilizados bacterianos tiene numerosas limitaciones graves resultantes de la especificidad de un material que contiene organismos vivos, y su aplicación en condiciones tecnológicas está conectada a una serie de dificultades. Los parámetros de un material de partida probiótico se caracterizan por una alta variabilidad, estrictamente dependiente de numerosos parámetros de realización del proceso de fermentación. La obtención del material de partida final de una alta pureza requiere el uso de sustancias que aumentan la viabilidad de los microorganismos y que estabilizan el proceso de fermentación, así como métodos de purificación y liofilización complicados y caros. El número de unidades formadoras de colonias (UFC) en la mayor parte del material de partida obtenido depende estrictamente de tanto el tipo de la cepa bacteriana como del método y los parámetros de realización de todo el proceso de producción. Este número disminuye constantemente con el tiempo, debido a que la estabilidad y viabilidad de las cepas probióticas depende de la temperatura, las condiciones de almacenamiento y el agua contenida en ellas. Afecta adversamente a la viabilidad y estabilidad de las características bacterianas durante el almacenamiento y la distribución de los productos probióticos.
El proceso de producción de agentes farmacéuticos ya preparados que contienen materiales de partida probioticos debe ser realizado en líneas de producción separadas usando maquinaria dedicada, debido a que los sistemas de control de la calidad y las pautas de GMP (prácticas correctas de fabricación) obligatorias en la industria farmacéutica clasifican estos materiales de partida como una grave fuente de contaminación microbiológica. La necesidad de usar equipo de fabricación dedicado resulta de un elevado riesgo de colonización y del hecho de que los procedimientos de limpieza regularmente usados no garantizan el logro de una pureza apropiada. Se puede lograr solo usando métodos de limpieza y esterilización avanzados y caros, que incluyen el desmantelamiento de los elementos de trabajo individuales que se ponen en contacto con el producto fabricado. Los procedimientos de limpieza y esterilización se someten a un complicado proceso de validación que confirma su eficacia y repetibilidad, y la ausencia de incluso pequeñas cantidades de las sustancias de limpieza agresivas aplicadas en el equipo limpio.
El objetivo de la invención era resolver los problemas definidos anteriormente.
La esencia de la invención consiste en la aplicación de totarol para la producción de una preparación para el tratamiento de inflamaciones de la membrana mucosa vaginal de origen bacteriano, y para el alivio de síntomas en dicho tratamiento. En particular, la aplicación según la invención se refiere a vaginosis bacteriana (VB) y a vaginitis aerobia (VA).
Preferentemente, el totarol en la aplicación según la invención se usa en forma de una composición que contiene desde 75 hasta 95 partes en peso de un derivado de celulosa, preferentemente metilcelulosa, desde 0,5 hasta 5 partes en peso de ácido láctico, desde 0,5 hasta 5 partes en peso de un polímero básico, preferentemente un polímero acrílico, lo más preferentemente un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, o quitosano o polivinilpirrolidona o sus mezclas, en donde la relación estequiométrica entre el ácido láctico y el polímero básico comprende el intervalo de 1:1 a 8:1. Según la invención, la sustancia activa en la composición es totarol en una cantidad de 0,001 a 5 partes en peso.
La composición puede contener también un medio de cultivo para bacterias probióticas en la cantidad de 5 a 10 partes en peso en forma de monosacáridos o polisacáridos. La composición también puede contener componentes activos adicionales, en una cantidad del 0,001 al 10 % en peso, dependiendo del tipo de componente.
La composición según la invención se produce por el método conocido del estado de la técnica (PL194437, pl201868, pl201869), en donde el totarol se añade al alcohol. Con más detalle, el polímero básico se disuelve en una disolución de ácido láctico, en una relación estequiométrica con respecto a grupos amina libres en el polímero básico en el intervalo de 1:1 a 8:1, la disolución se mezcla hasta una disolución completa del polímero básico, entonces se añade un alcohol primario en una cantidad no más pequeña de 5 partes en peso junto con totarol disuelto, se mezcla hasta una homogeneidad completa y la mezcla así preparada se aplica sobre la superficie de partículas de derivados de celulosa, mezclándose hasta una humectación uniforme. El producto obtenido se somete a secado, durante el cual se retira el alcohol primario, y entonces, el producto se dosifica en recipientes o se somete a procesamiento adicional dando una forma deseada.
Las figuras del dibujo muestran:
Fig. 1 - desde la izquierda: células necróticas (aumento 400x) después de 8 h de incubación con H2O2 ; desde la derecha: células necróticas (aumento 400x) después de 24 h de incubación con H2O2.
Fig. 2 - desde la izquierda: sin apoptosis y necrosis en células epiteliales (aumento 400x) después de 8 h de incubación - control negativo; desde la derecha: sin apoptosis y necrosis en células epiteliales (aumento 400x) después de 24 h de incubación - control negativo.
Fig. 3 - desde la izquierda: sin apoptosis y necrosis en células epiteliales (aumento 400x) después de 8 h de incubación - control de disolvente; desde la derecha: sin apoptosis y necrosis en células epiteliales (aumento 400x) después de 24 h de incubación - control de disolvente.
Fig. 4 - desde la izquierda: sin apoptosis y necrosis en células epiteliales (aumento 400x) después de 8 h de incubación - totarol; desde la derecha: sin apoptosis y necrosis en células epiteliales (aumento 400x) después de 24 h de incubación - totarol.
La composición según la invención está prevista para su uso en la prevención y el tratamiento de inflamaciones de la membrana mucosa vaginal. Se caracteriza por una alta eficacia y selectividad de la actividad antibacteriana, debido a la aplicación de una cantidad de totarol estrictamente definida como sustancia activa. Además, la composición puede contener sustancias que presentan actividad antifúngica y antiprotozoica.
La única ventaja más importante de la composición según la invención en su forma descrita es el hecho de que la actividad antibacteriana altamente selectiva del totarol, dirigida contra bacterias patógenas, no quebranta la apropiada biocenosis y no destruye los bacilos ácido lácticos del género Lactobacillus, que es el componente más significativo de la flora fisiológica. Un agente adicional que estimula el crecimiento y la restauración de la correcta flora vaginal está constituido por ácido láctico que, debido a su función reguladora de reducir el pH, forma una barrera contra los microbios sensibles al entorno ácido y crea condiciones favorables para el crecimiento de bacterias del género Lactobacillus.
En las disoluciones usadas actualmente, la sustancia terapéutica en forma de un antibiótico destruye la flora de patógenos, destruyendo simultáneamente la flora fisiológica y los bacilos ácido lácticos que son el principal componente de la última. La composición farmacéutica según la invención, debido a la presencia de una concentración antibacterianamente activa de totarol, determinada experimentalmente, actúa de una forma específica y selectiva, solo sobre bacterias patógenas que son la causa de la inflamación resultante de VB o VA. Esta concentración se determinó como resultado de un proceso de investigación, llevado a cabo por los presentes inventores por primera vez. La presencia adicional de ácido láctico en la composición, tamponada con un polímero básico, acidifica el entorno y soporta el crecimiento y el desarrollo de las bacterias Lactobacillus existentes. Debido a este hecho, la composición presenta una eficacia muy alta con una ausencia simultánea de impactos adversos sobre la biocenosis fisiológica, que limita las recaídas de la enfermedad registradas con la mayoría de pacientes después de VB o VA, que ocurren en el caso de aplicación de terapias clásicas. Simultáneamente, la posibilidad conocida del ajuste exacto del pH cambiando la relación entre el ácido láctico y el polímero básico puede ser utilizada en la composición. La composición se adhiere bien a toda la superficie de las membranas mucosas, que prolonga su tiempo de residencia en el interior de la vagina y proporciona un contacto uniforme con el agente antibacteriano en forma de totarol.
La composición a aplicar en el caso de infecciones mixtas se puede obtener suplementando la constitución básica de la composición con sustancias que tienen la actividad antifúngica o antiparasítica descrita, mientras que se selecciona un pH apropiado para el tratamiento. La composición se puede usar también para fines profilácticos o como un producto para la higiene íntima diaria. La composición en forma de polvo suelto se puede usar para tratamientos ginecológicos directos como un polvo para extender sobre la piel o para preparar preparaciones en otras formas, tales como geles o disoluciones vaginales, después de añadir una cantidad apropiadamente seleccionada de agua purificada, o para la producción de comprimidos después de la mezcla con sustancias conocidas que permiten la peletización, o pesarios. La constitución objetivo de toda la preparación final mencionada puede ser complementada con sustancias que presentan actividad antifúngica o antiprotozoica.
Por el compuesto para su uso según la invención, se obtiene una composición con una actividad antibacteriana selectiva dirigida solo contra bacterias patógenas. Debido a la aplicación uniforme de totarol sobre partículas de un derivado de celulosa químicamente modificada, se logra un efecto de desarrollo de la superficie de contacto de la sustancia activa con la membrana mucosa en todo el volumen de la preparación usada. Por tanto, esta disolución permitió una limitación significativa y, en algunos casos, la eliminación de la necesidad de usar grandes cantidades de disolventes orgánicos miscibles en agua en los productos finales, para disolver el totarol hidrófobo. Simultáneamente, como resultado del efecto de tamponamiento del polímero básico usado, se logra un efecto de liberación gradual y prolongada de la sustancia activa junto con el ácido láctico que ajusta el pH vaginal. No fue posible obtener la actividad descrita usando el complejo conocido de las descripciones de patente N.° pl 166898, 194437, 201868 y 201869. La composición producida por el método según la invención proporciona su buena adhesión a toda la superficie de las membranas mucosas, que prolonga su tiempo de residencia en el interior de la vagina y proporciona un contacto uniforme con el agente antibacteriano en forma de totarol.
La invención incluye también la composición definida anteriormente para la producción de una preparación para su uso en el tratamiento de apoyo y alivio de síntomas en el tratamiento de inflamaciones de las membranas mucosas vaginales de origen bacteriano. La composición es particularmente útil en el caso de infecciones recidivantes de la membrana mucosa vaginal.
La invención se presenta con más detalle en los ejemplos.
Ejemplo 1.
Prueba de actividad antibacteriana de totarol usando DMI (dimetilisosorbida) como disolvente.
Se preparó una suspensión de 0,5 McF en solución salina fisiológica (densidad de la suspensión 108 ufc/ml) a partir de un cultivo de 24 horas de una cepa habitual. Se recogió 1 ml de la suspensión en 9 ml de un caldo de TSB (dilución 10-1). Las suspensiones con una dilución de 10-6 se prepararon en la forma descrita. Se seleccionó una suspensión con una densidad celular de 105 ufc/ml para investigaciones adicionales. Para cada cepa, se prepararon 2 placas de 96 pocillos: la primera estuvo prevista para la medición de DO, la segunda, para el cultivo cuantitativo en medios sólidos.
A/ a los pocillos B1 -D1, B2-D2 y B-D 4-11, se añadieron 100 pl del caldo;
B/ a los pocillos B3-D3, se añadieron 200 pl del caldo;
C/ a los pocillos B1-D1, se añadió 1 pl de la disolución madre I;
D/ a los pocillos B2-D2, se añadió 1 pl de la disolución madre II;
E/ a los pocillos B3-D3, se añadieron 2 pl de la disolución madre III.
Usando una pipeta multicanal, se recogieron 100 pl de la muestra de cada uno de los pocillos B3-D3 y se dispusieron en los pocillos B4-D4 (mezcla aspirando el contenido y dejándolo salir durante 5 veces). Se cambiaron las puntas de pipeta y se recogieron 100 pl del contenido de los pocillos B4-D4, y se colocaron en los pocillos B5-D5, mezclando como antes. Estas operaciones se repitieron a través de los pocillos B11-D11. Se mezcló el contenido en los pocillos B11-D11, y se recogieron 100 pl de líquido y se desecharon. De esta forma, se obtuvo una serie de diluciones de muestras de totarol en DMI en el intervalo del 0,32 % al 0,0004 %. Entonces, se añadieron 100 pl de un cultivo bacteriano correspondiente a los pocillos B, C, D 1-11. En consecuencia, ocurrió un cambio en el intervalo de concentración final, hasta 0,16 %-0,0002 %.
Preparación del control:
Control negativo: se añadieron 100 pl del caldo 1 pl de DMI al pocillo A1.
Control positivo (I): se añadieron 100 pl del caldo con el cultivo bacteriano a los pocillos E1-G1.
Control positivo de diluyente (II): se añadieron 100 pl del caldo con el cultivo bacteriano 1 pl de DMI a los pocillos E2-G2.
El valor de DO en los pocilios individuales se leyó a la longitud de onda de 620 nm (tiempo de lectura 0). A partir de la segunda placa de 96 pocillos, se inoculó un cultivo por un método cuantitativo de cada dilución en un cultivo con un medio sólido adecuado, y se incubó durante 24 h a 37 °C en condiciones aerobias o anaerobias, dependiendo de la cepa. Las placas se incubaron en condiciones aerobias o en una atmósfera de una elevada concentración de CO2 (para las cepas que lo requieren) en una estufa de incubación a 37 °C. La DO se leyó después de 8 h, 16 h y 24 h, respectivamente. Antes de cada medición de DO, el contenido de los pocillos se mezcló de forma delicada. En paralelo con la lectura de DO, los cultivos se inocularon de la segunda placa de 96 pocillos, de cada dilución, en placas con un medio sólido adecuado, y se incubaron durante 24 h a 37 °C, en condiciones aerobias o anaerobias. Para el análisis de resultados experimentales, se tomó un valor promedio de la medición de DO obtenida de tres repeticiones en los tiempos individuales (0, 8, 16 y 24 h) para los microbios individuales (Gardnerella vaginalis, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, Lactobacillus gasseri/plantarum). Además, se tuvo en cuenta el número de bacterias cultivadas sobre medios sólidos. Los resultados se presentan en las Tablas 1,2, 3, 4 y 5. Los resultados de las pruebas confirman la selectividad específica, dependiente de la concentración, y la elevada eficacia antibacteriana de totarol contra los microrganismos patógenos: Gardnerella vaginalis, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis a bajos valores de CIM seguros para bacterias del género Lactobacillus.
Ejemplo 2.
Prueba del impacto de totarol sobre las células epiteliales vaginales humanas de la estirpe celular A-431 (ATCC® CRL-1555™).
El estudio se llevó a cabo usando la siguiente prueba: Annexin-V-Fluos (Roche, Mannheim, Alemania), durante la incubación durante 2, 8 y 24 horas, en condiciones in vitro, según las instrucciones del fabricante de la prueba. La muestra de totarol se preparó por disolución de 3 mg de totarol en 3 ml de 100 % de DMI.
El tiempo de cultivo para la estirpe celular A-431 fue 20 días. El cultivo se llevó a cabo a una temperatura de 37 °C en una atmósfera que contenía 10 % de CO2, en un medio de cultivo DMEM (Instituto de Inmunología y Terapia experimental PAS [IITD PAN], Breslavia), con una adición de 10 % de suero bovino fetal (FBS, Sigma-Aldrich). El líquido de cultivo se sustituyó regularmente cada 48 horas. Después de lograr un crecimiento decantable o la denominada "monocapa", las células se sometieron a pases usando (durante aproximadamente 10 min) 0,25 % de tripsina (Sigma-Aldrich). Entonces, la línea de tejido obtenida se pasó a placas de 24 pocillos (TPP), ajustando sus densidades al valor de 5 x 103 por pocillo. El cultivo de tejido de las líneas estudiadas se llevó a cabo durante los 3 días siguientes sobre la superficie de portaobjetos de microscopio estériles dispuestos en el fondo de una placa de 24 pocillos, hasta que se obtuvo un crecimiento decantable sobre la superficie del portaobjetos de microscopio. Después de obtener la denominada "monocapa", las células se lavaron con PBS sin iones Ca2+ y Mg2+ (IITD PAN, Breslavia), y se vertieron con 700 pl de medio DMEM recién preparado con 10 % de FBS, junto con 300 pl de totarol apropiadamente preparado.
Control negativo: 1000 pl de medio DMEM recién preparado con 10 % de FBS.
Control de disolvente: 700 pl de medio DMEM recién preparado con 10 % de FBS 300 pl de disolvente DMI.
Control positivo de necrosis: 900 pl de medio DMEM recién preparado con 10 % de FBS 100 pl de H2O2 (30 %).
El examen apropiado usando la prueba de Annexin-V-Fluos provoca la tinción verde de células apoptósicas. Para la tinción de células necróticas, se usa yoduro de propidio (PI). Este colorante tiene una capacidad para penetrar en el interior de las células libremente solo a través de una membrana celular dañada, tiñendo el interior de rojo. En el caso de ausencia de daños de la membrana celular, el yoduro de propidio queda sobre su superficie, formando un "halo" rojo característico alrededor de la célula. Después de un tiempo de estudio correspondiente, es decir, 2, 8 y 24 horas, se retiró el líquido de cultivo, el contenido se lavó con PBS (precalentado hasta una temperatura de 37 °C) dos veces. Entonces, se aplicó 100 pl de la mezcla de tinción fluorescente que se incluye en el kit Annexin-V-Fluos (Roche) sobre la superficie de cada portaobjetos de microscopio (dispuesto en un pocillo de cultivo) y además se usó tinción de Hoechst (tinción de ADN celular). El procedimiento de tinción se llevó a cabo según las recomendaciones del fabricante. El cultivo junto con las tinciones aplicadas encima se incubaron a temperatura ambiente durante 20 min. La intensidad de luz emitida por las células teñidas con las tinciones individuales se observó usando un microscopio fluorescente a la longitud de onda de 494-520 nm, usando un aumento de 400x. Las células se contaron en cinco campos visuales, y los resultados se promediaron. La fiabilidad de las pruebas llevadas a cabo se confirma por peróxido de hidrógeno usado como control positivo, causando un proceso de necrosis distinto ya después de 2 horas de incubación. Los análisis de datos se llevaron a cabo basándose en el número promedio de células de cinco campos visuales en los tiempos individuales (2, 8 y 24 h). Los resultados se presentan en la Tabla 6 y en forma de documentación fotográfica - Fig. 1, 2, 3, 4. Los resultados de las pruebas demuestran la ausencia de impacto apoptósico y necrótico del totarol sobre las células A-431 epiteliales vaginales humanas dentro de un amplio intervalo de tiempos de incubación (2-24 horas).
Ejemplo 3. Preparación de la composición en forma de polvo.
Ingredientes de la composición:
1. Totarol 0,1 partes en peso
2. Ácido láctico 1,0 partes en peso (2 moles)
3. Eudragit E-100 1,5 partes en peso (1 mol)
4. Metilcelulosa 97,4 partes en peso
La composición se prepara disolviendo Eudragit en ácido láctico en una relación estequiométrica mencionada en la constitución de la composición, en una mezcladora equipada con un agitador mecánico, mezclando durante 20 minutos, luego dejando toda la mezcla durante 24 horas. Después de este tiempo, el componente obtenido se disuelve en alcohol etílico del 95 %, usando 10 partes en peso del alcohol y 0,1 partes en peso de totarol por cantidad total de ingredientes. Toda la mezcla se mezcla hasta que el componente se disuelve, entonces la disolución obtenida se pulveriza a través de una boquilla sobre metilcelulosa dispuesta en una mezcladora de un pulverizador de boquilla, y se mezcla hasta que la metilcelulosa se humedezca uniformemente, pero no menos de durante 10 minutos. El producto húmedo se somete a secado a una temperatura de 25 °C en un secador con circulación de aire forzada y condensador de disolvente. Durante el secado, se retira el alcohol etílico. Se obtiene un polvo suelto, que se mezcla hasta una homogeneización completa y se dosifica en recipientes de plástico o vidrio.
Ejemplo 4. Preparación de la composición en forma de gel.
Ingredientes de la composición:
1. Totarol 0,5 partes en peso
2. Ácido láctico 0,5 partes en peso (1 mol)
3. Quitosano 0,83 partes en peso (1 mol)
4. Metilcelulosa 98,2 partes en peso
5. Agua purificada 25 partes en peso por cantidad total de ingredientes
La composición se prepara similarmente como en el Ejemplo 3, pero se añade agua con mezcla al producto seco obtenido en forma de polvo, y entonces, después de obtener una mezcla homogénea, se deja durante 30 min sin mezcla. El gel obtenido se dosifica en recipientes de plástico con aplicadores.
Ejemplo 5. Preparación de la composición en forma de pastillas.
Ingredientes de la composición:
1. Totarol 0,08 partes en peso
2. Ácido láctico 0,5 partes en peso (1 mol)
3. Polivinilpirrolidona-90 5,0 partes en peso (1 mol)
4. Metilcelulosa 94,4 partes en peso
La composición se prepara similarmente como en el Ejemplo 3, pero sustancias conocidas usadas en la peletización se añaden al producto seco obtenido en forma de polvo si fuera necesario, y entonces, el producto se peletiza por un método conocido en dosis terapéuticas apropiadas.
Ejemplo 6. Preparación de la composición en forma de pesarios moldeados.
Ingredientes de la composición:
1. Totarol 0,5 partes en peso
2. Ácido láctico 4,0 partes en peso (8 moles)
3. Quitosano 0,83 partes en peso (1 mol)
4. Metilcelulosa 94,4 partes en peso
Aditivos por cantidad total de ingredientes de la composición
1. Gelatina 16,5 partes en peso
2. Agua purificada 83,5 partes en peso
La composición se prepara similarmente como en el Ejemplo 3, pero el producto seco obtenido en forma de polvo se disuelve en parte del agua, dando un gel, al que se añade una disolución acuosa de gelatina (preparada a partir del resto del agua), calentada hasta una temperatura de 90 °C. Entonces, el producto se mezcla y se vierte en moldes, obteniéndose pesarios moldeados.
Claims (2)
1. Totarol para su uso en el tratamiento de inflamaciones de la membrana mucosa vaginal de origen bacteriano, para el alivio de síntomas en dicho tratamiento y para la profilaxis y la prevención de recaídas de dichas inflamaciones, caracterizado por que se refiere a vaginosis bacteriana (VB) anaerobia y vaginitis (VA) aerobia.
2. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de inflamaciones de la membrana mucosa vaginal de origen bacteriano, para el alivio de síntomas en dicho tratamiento y para la profilaxis y la prevención de recaídas de dichas inflamaciones, que contiene desde 75 hasta 95 partes en peso de un derivado de celulosa, preferentemente metilcelulosa, desde 0,5 hasta 5 partes en peso de ácido láctico, desde 0,5 hasta 5 partes en peso de un polímero básico, preferentemente polímero acrílico, lo más preferentemente un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, o quitosano o polivinilpirrolidona o sus mezclas, en donde la relación estequiométrica entre ácido láctico y el polímero básico está comprendida en el intervalo de 1:1 a 8:1, caracterizada por que comprende totarol en una cantidad de 0,001 a 5 partes en peso como sustancia activa.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL422140A PL236429B1 (pl) | 2017-07-06 | 2017-07-06 | Zastosowanie totarolu do wytwarzania preparatu do leczenia bakteryjnego zakażenia pochwy i kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu stanów zapalnych pochwy o podłożu bakteryjnym |
PCT/PL2018/000066 WO2019009739A1 (en) | 2017-07-06 | 2018-07-04 | APPLICATION OF TOTAROL AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING TOTAROL |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2929646T3 true ES2929646T3 (es) | 2022-12-01 |
Family
ID=63518002
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES18765765T Active ES2929646T3 (es) | 2017-07-06 | 2018-07-04 | Aplicación de totarol y composición farmacéutica que contiene totarol |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11534412B2 (es) |
EP (1) | EP3648751B1 (es) |
KR (1) | KR20200024921A (es) |
BR (1) | BR112019027839A2 (es) |
CA (1) | CA3066602C (es) |
CL (1) | CL2019003720A1 (es) |
DK (1) | DK3648751T3 (es) |
ES (1) | ES2929646T3 (es) |
HR (1) | HRP20221338T1 (es) |
HU (1) | HUE060300T2 (es) |
IL (1) | IL271875B2 (es) |
LT (1) | LT3648751T (es) |
MA (2) | MA50980A (es) |
PL (1) | PL236429B1 (es) |
PT (1) | PT3648751T (es) |
RS (1) | RS63728B1 (es) |
SI (1) | SI3648751T1 (es) |
UA (1) | UA126031C2 (es) |
WO (1) | WO2019009739A1 (es) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114948891A (zh) * | 2021-06-07 | 2022-08-30 | 南通联亚药业股份有限公司 | 药物组合物 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL107491B1 (pl) | 1977-10-29 | 1980-02-29 | Przemyslowy Instytut Automatyk | Czujnik dwustrunowy do pomiaru malych przesuniec |
PL201869A1 (pl) | 1977-10-29 | 1979-05-21 | Inst Przemyslu Organiczego | Sposob wytwarzania masy kablowej odpornej na dzialanie termitow |
JP2700071B2 (ja) | 1988-06-10 | 1998-01-19 | 株式会社資生堂 | 抗菌剤及びそれを用いた皮膚外用剤、口腔用組成物 |
PL166898B1 (pl) | 1992-02-13 | 1995-06-30 | Akad Medyczna | Sposób wytwarzania kompleksu metylocelulozy z kwasem mlekowym |
US6534548B1 (en) * | 2001-10-02 | 2003-03-18 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Isoprenoid compositions for the inhibition of exoprotein production from gram positive bacteria |
PL194437B1 (pl) | 2002-06-05 | 2007-05-31 | Akademia Medyczna Im Piastow S | Sposób wytwarzania kompleksu na bazie kwasu mlekowego |
NZ530834A (en) | 2004-01-28 | 2007-06-29 | Owen John Catchpole | Near-critical extraction of totarol and/or a product containing totarol |
US20090312279A1 (en) * | 2005-12-23 | 2009-12-17 | Sterilex Technologies, Llc | Antimicrobial compositions |
EP1925301A1 (en) * | 2006-11-24 | 2008-05-28 | DSMIP Assets B.V. | Use of tricyclic diterpenes and their derivatives for the treatment, co-treatment or prevention of inflammatory disorders and/or joint disorders |
EP1925302A1 (en) * | 2006-11-24 | 2008-05-28 | DSMIP Assets B.V. | Dietary or pharmaceutical compositions containing tricyclic diterpenes and derivatives thereof for the treatment of depression |
JP5471335B2 (ja) * | 2009-11-17 | 2014-04-16 | ライオン株式会社 | 口腔バイオフィルム殺菌剤 |
CA2859519C (en) * | 2011-12-15 | 2016-08-16 | Colgate-Palmolive Company | Thymol and totarol antibacterial composition |
WO2014137231A2 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | T2G Biotechnology Limited | Totarol extract formulations and uses thereof |
DE102013108870A1 (de) * | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Aimecs Gmbh | Mittel zur Reinigung und zum Schutz von technischen Oberflächen |
CN104027260A (zh) | 2014-06-20 | 2014-09-10 | 广州薇美姿个人护理用品有限公司 | 一种含有桃柘酚的口腔护理用品 |
CN104688810A (zh) * | 2014-12-29 | 2015-06-10 | 昆明皕凯科技有限公司 | 一种基于天然植物原料的抗菌组合物及其应用 |
CN106581687A (zh) * | 2016-12-22 | 2017-04-26 | 吉林大学 | 以乳清蛋白为基质的桃柁酚抗菌纳米水凝胶及其制备方法 |
-
2017
- 2017-07-06 PL PL422140A patent/PL236429B1/pl unknown
-
2018
- 2018-07-04 HR HRP20221338TT patent/HRP20221338T1/hr unknown
- 2018-07-04 WO PCT/PL2018/000066 patent/WO2019009739A1/en unknown
- 2018-07-04 HU HUE18765765A patent/HUE060300T2/hu unknown
- 2018-07-04 ES ES18765765T patent/ES2929646T3/es active Active
- 2018-07-04 LT LTEPPCT/PL2018/000066T patent/LT3648751T/lt unknown
- 2018-07-04 EP EP18765765.5A patent/EP3648751B1/en active Active
- 2018-07-04 PT PT187657655T patent/PT3648751T/pt unknown
- 2018-07-04 RS RS20221013A patent/RS63728B1/sr unknown
- 2018-07-04 MA MA050980A patent/MA50980A/fr unknown
- 2018-07-04 CA CA3066602A patent/CA3066602C/en active Active
- 2018-07-04 SI SI201830794T patent/SI3648751T1/sl unknown
- 2018-07-04 MA MA50979A patent/MA50979B1/fr unknown
- 2018-07-04 US US16/629,005 patent/US11534412B2/en active Active
- 2018-07-04 BR BR112019027839-7A patent/BR112019027839A2/pt unknown
- 2018-07-04 UA UAA201911771A patent/UA126031C2/uk unknown
- 2018-07-04 KR KR1020207003488A patent/KR20200024921A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-07-04 DK DK18765765.5T patent/DK3648751T3/da active
-
2019
- 2019-12-18 CL CL2019003720A patent/CL2019003720A1/es unknown
-
2020
- 2020-01-06 IL IL271875A patent/IL271875B2/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019009739A4 (en) | 2019-02-28 |
MA50979B1 (fr) | 2022-11-30 |
PL422140A1 (pl) | 2019-01-14 |
IL271875B2 (en) | 2023-02-01 |
RS63728B1 (sr) | 2022-12-30 |
HUE060300T2 (hu) | 2023-02-28 |
PL236429B1 (pl) | 2021-01-11 |
RU2020104832A (ru) | 2021-08-06 |
CA3066602C (en) | 2024-01-02 |
EP3648751A1 (en) | 2020-05-13 |
US11534412B2 (en) | 2022-12-27 |
KR20200024921A (ko) | 2020-03-09 |
HRP20221338T1 (hr) | 2022-12-23 |
IL271875B (en) | 2022-10-01 |
PT3648751T (pt) | 2022-10-20 |
UA126031C2 (uk) | 2022-08-03 |
MA50980A (fr) | 2020-10-14 |
DK3648751T3 (da) | 2022-11-21 |
CL2019003720A1 (es) | 2020-05-22 |
BR112019027839A2 (pt) | 2020-07-07 |
WO2019009739A1 (en) | 2019-01-10 |
MA50979A (fr) | 2020-10-14 |
SI3648751T1 (sl) | 2023-03-31 |
US20200289429A1 (en) | 2020-09-17 |
EP3648751B1 (en) | 2022-09-28 |
CA3066602A1 (en) | 2019-01-10 |
IL271875A (en) | 2020-02-27 |
LT3648751T (lt) | 2022-12-12 |
RU2020104832A3 (es) | 2021-10-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Gahane et al. | Development of mechanism-based antibacterial synergy between Fmoc-phenylalanine hydrogel and aztreonam | |
ES2652251T3 (es) | Composiciones farmacéuticas que contienen ácido láctico oligomérico | |
ES2929646T3 (es) | Aplicación de totarol y composición farmacéutica que contiene totarol | |
WO2007105984A1 (fr) | Agent à activité antimicrobienne | |
Subramanian et al. | Impact of styrene maleic anhydride (SMA) based hydrogel on rat fallopian tube as contraceptive implant with selective antimicrobial property | |
CN116139073A (zh) | 负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶及其制备方法 | |
Ashkezari et al. | Antibiotic and inorganic nanoparticles co-loaded into carboxymethyl chitosan-functionalized niosome: Synergistic enhanced antibacterial and anti-biofilm activities | |
ES2532884T3 (es) | Composición vaginal a base de alquilpoliglucósidos | |
RU2812223C2 (ru) | Применение тотарола и фармацевтическая композиция, содержащая тотарол | |
CN105726461B (zh) | 一种盐酸头孢噻呋干乳期***注入剂 | |
Mohamed et al. | Nanobiotic formulations as promising advances for combating MRSA resistance: susceptibilities and post-antibiotic effects of clindamycin, doxycycline, and linezolid | |
Tao et al. | Facile antibacterial materials with turbine-like structure for P. aeruginosa infected scald wound healing | |
RU2080864C1 (ru) | Средство для лечения гнойных ран | |
RU2595852C1 (ru) | Антимикробные суппозитории | |
Zhu et al. | Therapeutic effect and mechanism of norfloxacin-loaded poly (lactic-co-glycolic acid) microspheres on urinary system infections | |
Sarkar et al. | Development and evaluation of Metronidazole containing topical gel using different gelling agents | |
RU2800715C1 (ru) | Способ моделирования вагинита | |
CN117100837B (zh) | 抗耐药肠球菌的药物组合物及其应用 | |
WO2013148269A1 (en) | Methods and compositions for reducing the proliferation of gram positive bacteria | |
Karthick et al. | Assessment of termite mound soil extract and its applications | |
Barabas et al. | Povidone-iodine | |
Ananthy | Miscellaneous Antimicrobial Agents | |
Belov et al. | TREATMENT OF BACTERIAL VAGINOSIS BY NATURAL MEDICINES | |
Martínez Muñoz et al. | Innovative compounds to battle multiresistence to antibiotics: use of PVA-Tannic acid nanoparticles to inibit staphylococcus pseudointermedius growth | |
RU2563174C1 (ru) | Способ лечения системных иерсиниозных бактериальных инфекций в эксперименте |