ES2928499T3 - Inhibición de la proliferación de células madre cancerosas - Google Patents
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Abstract
La presente invención tiene como objetivo proporcionar un inhibidor del crecimiento para las células madre cancerosas resistentes a las terapias farmacológicas anticancerosas existentes, cuyo inhibidor del crecimiento actúa sobre las células a través de la inhibición del crecimiento y la apoptosis. El inhibidor del crecimiento de las células madre cancerosas contiene un agonista retinoide, preferiblemente tamibaroteno, solo o en combinación con un agonista rexinoide, preferiblemente bexaroteno, como componente(s) efectivo(s). El inhibidor del crecimiento de las células madre cancerosas potencia los efectos de varios medicamentos contra el cáncer cuando el inhibidor del crecimiento se usa en combinación con los medicamentos contra el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Inhibición de la proliferación de células madre cancerosas
CAMPO TÉCNICO
[0001] La presente invención se refiere a una composición que comprende tamibaroteno (Am-80) y un fármaco anticanceroso adicional para su uso en la reducción de las células madre cancerosas en un sujeto. La invención se define únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA
[0002] Entre los avances de la medicina, el tratamiento del cáncer es un área que está progresando muy rápidamente, y se dispone de una variedad de métodos terapéuticos para el cáncer. Sin embargo, según las encuestas de estadísticas vitales del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón, y las encuestas de la Organización Mundial de la Salud, se espera que el número de muertes por cáncer aumente también en el futuro. Como una de sus causas, está llamando la atención la existencia de células madre cancerosas que muestran resistencia a las terapias farmacológicas convencionales contra el cáncer.
[0003] Las células cancerosas adquieren una gran capacidad de crecimiento, capacidad de infiltración y capacidad metastásica debido a la acumulación de mutaciones genéticas, pequeños cambios ambientales alrededor de las células cancerosas y similares. Sin embargo, no todas las células cancerosas que constituyen una masa cancerosa presentan estas características. Recientemente, se ha puesto de manifiesto que solo proporciones muy pequeñas de células cancerosas presentan estas características y, por lo tanto, tienen una gran capacidad para generar el cáncer y permitir su progresión (Documento no patente 1). Las células cancerosas que presentan estas características se denominan células madre cancerosas, ya que estas células presentan dos características comunes en las células madre, la capacidad de autorrenovación y la pluripotencia, que permite la diferenciación en muchos tipos de células. La existencia de células madre cancerosas se ha encontrado en especies cancerígenas como la leucemia aguda, el cáncer de mama, el cáncer de colon, el tumor cerebral, el cáncer de próstata y el cáncer de páncreas.
[0004] Recientemente, se ha puesto de manifiesto que las células madre cancerosas muestran resistencia a las terapias farmacológicas convencionales contra el cáncer. Por ejemplo, en la leucemia aguda, las células madre cancerosas permanecen en un microambiente llamado nicho de células madre, y entran en la fase de reposo (fase Go), durante la cual no se produce la división celular. En este estado, las células madre cancerosas son resistentes a las terapias farmacológicas contra el cáncer. Las células madre de los cánceres sólidos suelen mostrar una alta expresión de la glicoproteína P y similares, y muestran resistencia a los fármacos anticancerosos. También se sabe que la proporción de células madre cancerosas presentes en un tejido canceroso después de una terapia farmacológica contra el cáncer es mayor que antes de la terapia.
[0005] Se cree que estos hechos son las principales causas que impiden la curación completa del cáncer después de una terapia farmacológica contra el cáncer, lo que conduce a la recurrencia del cáncer. Por lo tanto, ha quedado claro que el desarrollo de un agente terapéutico dirigido a las células madre cancerosas es un método importante para la curación completa del cáncer. Hasta ahora se ha informado de que los agentes terapéuticos dirigidos a las células madre cancerosas suprimen el crecimiento del cáncer y potencian los efectos terapéuticos de los fármacos anticancerosos existentes. Sin embargo, en la actualidad no se ha establecido ningún agente terapéutico dirigido a las células madre cancerosas en los centros clínicos, y actualmente se demanda el desarrollo de un agente terapéutico de este tipo (Documento no patente 2). En vista de ello, los presentes inventores llevaron a cabo un estudio utilizando marcadores de células madre cancerosas con el fin de desarrollar un agente terapéutico novedoso y clínicamente aplicable dirigido a las células madre cancerosas (Documento no patente 3). También se hace referencia a los documentos EP 2005954; Biochimica et Biophysica Acta - Molecular and Cell Biology of Lipids, Vol. 1821, N.° 1,2011, páginas 21-56; US 2009/227674; Hepato-Gastroenterology, Vol. 54, N.° 76, 2007, páginas 1302-1304; Cell Cycle, Vol. 8, N.° 20, 2009, páginas 3297-3302; Eur. J. Cancer, Vol 48, N.° 17, 2012, páginas 226-230; Biol. Pharm. Bull., Vol. 21, N.° 5, 1998, páginas 544-6; Revista de la Universidad Femenina de Medicina de Tokio, Vol. 83, 2013, páginas E576-E584; Plos One, Vol. 6, N.° 8, 2011, páginas 1 -12; Drugs of Today, Vol. 43, N.° 8, 2007, página 563 y Drugs in R&D, 2004, páginas 359-362.
DOCUMENTOS DE LA TÉCNICA RELACIONADA
DOCUMENTOS NO PATENTE
[0006]
Documento no patente 1: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 3983-3988 (2003)
Documento no patente 2: Nature 453, 338-344 (2008)
Documento no patente 3: Mol. Cancer Res. 7, 330-338 (2009)
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
PROBLEMAS QUE HA DE SOLUCIONAR LA INVENCIÓN
[0007] Sin embargo, todavía se demandan con fuerza inhibidores del crecimiento de las células madre cancerosas que puedan suprimir más eficazmente el crecimiento de las células madre cancerosas que muestran resistencia a las terapias farmacológicas existentes contra el cáncer.
[0008] En vista de ello, la presente invención tiene por objeto proporcionar una composición que comprende tamibaroteno (Am-80) y un fármaco anticanceroso adicional para su uso en la reducción de las células madre cancerosas en un sujeto.
MEDIOS PARA SOLVENTAR LOS PROBLEMAS
[0009] Para resolver los problemas anteriores, los presentes inventores estudiaron intensivamente centrándose en las vías de señalización de las células madre cancerosas.
[0010] Es decir, el estado indiferenciado de las células madre cancerosas se mantiene mediante muchas vías de señalización intracelular y, por ello, se retiene su capacidad de mantener el cáncer. Las sustancias que inhiben estas vías de señalización pueden ser potencialmente fármacos anticancerosos novedosos que inhiben el crecimiento del cáncer mediante la inducción de la diferenciación o la apoptosis de las células madre cancerosas.
[0011] En vista de esto, los presentes inventores utilizaron retinoides y rexinoides para estudiar las acciones inhibidoras del crecimiento contra las células madre cancerosas, como la diferenciación y la apoptosis, entre las acciones fisiológicas ejercidas por los retinoides y rexinoides, incluyendo el crecimiento, la supervivencia, la diferenciación y la apoptosis. En el transcurso del estudio, los actuales inventores consideraron que los retinoides y los rexinoides pueden ser fármacos anticancerosos novedosos.
[0012] Dado que la población de células madre cancerosas constituye solo una parte de las células cancerosas, se utilizaron marcadores de células madre cancerosas como índices para el estudio de las acciones inhibidoras del crecimiento en las células madre cancerosas. Puesto que las células de cáncer de páncreas humano expresan varios marcadores de células madre cancerosas, se utilizaron esas células para el estudio.
[0013] Como resultado, se encontró que el número de células, la morfología y la expresión de los marcadores de células madre de las células de cáncer de páncreas humano pueden suprimirse utilizando un agonista retinoide, especialmente tamibaroteno (Am-80) solo o en combinación con un agonista rexinoide, especialmente bexaroteno. Dado que los receptores de retinoides (RAR) y los receptores de rexinoides (RXR) son factores de transcripción intranucleares, pueden interactuar con compuestos y agentes que suprimen las acciones epigenéticas. En vista de ello, los presentes inventores utilizaron el agonista retinoide y/o el agonista rexinoide en combinación con un fármaco anticanceroso que contiene dicho compuesto inhibidor o agente molecular dirigido que tiene un mecanismo de acción diferente, y descubrieron que la combinación permite ejercer una acción drástica para inhibir el crecimiento de las células madre cancerosas. La presente invención se completó sobre la base de dicho descubrimiento.
EFECTOS DE LA INVENCIÓN
[0014] En la presente exposición, las células madre cancerosas pueden reducirse mediante la administración de un agonista retinoide solo o en combinación con un agonista rexinoide. Mediante la administración adicional de un fármaco anticanceroso, se puede disminuir o reducir el tamaño del tumor. También es útil la administración simultánea de un agonista retinoide y un agonista rexinoide junto con un fármaco anticanceroso. Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse con la presente invención incluyen cánceres sanguíneos como la leucemia mieloide aguda y el linfoma no Hodgkin; cánceres gastrointestinales como el cáncer de páncreas, el hepatoma y el cáncer de colon; el cáncer de pulmón; el cáncer de mama; el cáncer de próstata; y el cáncer de ovario; que muestran resistencia a las terapias farmacológicas contra el cáncer.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0015]
La Fig. 1 es un gráfico que muestra los cambios en el número de células observadas tras 1 semana de cultivo en suspensión de Panc-1 en presencia de Am80 a diferentes concentraciones.
La Fig. 2 muestra un gráfico que muestra las disminuciones del número de células ALDH-positivas observadas tras el tratamiento de Panc-1 con Am80 en condiciones de cultivo en suspensión.
La Fig. 3 muestra gráficos que muestran las disminuciones del número de células CD24/CD44/ESA-positivas observadas tras el tratamiento de Panc-1 con Am80 en condiciones de cultivo en suspensión.
La Fig. 4 muestra gráficos que muestran los aumentos en los niveles de los marcadores de diferenciación del tejido pancreático observados después de cultivar Panc-1 en presencia de Am80 en condiciones de cultivo en suspensión.
La Fig. 5 es un gráfico que muestra la supresión de la actividad de crecimiento celular tras 1 semana de cotratamiento de las células MIA Paca2 con Am80 y bexaroteno.
La Fig. 6 es un gráfico que muestra la supresión de la actividad de crecimiento celular tras 1 semana de cotratamiento de las células MIA Paca2 con Am80 y 5-aza-dC.
La Fig. 7 es un gráfico que muestra la supresión de la actividad de crecimiento celular tras 1 semana de cotratamiento de las células MIA Paca2 con Am80 y SAHA.
La Fig. 8 es un gráfico que muestra la supresión de la actividad de crecimiento celular tras 1 semana de cotratamiento de las células MIA Paca2 con Am80 y AVP.
La Fig. 9 es una micrografía que muestra la influencia de Am80 en la capacidad de migración celular de las células de cáncer de páncreas humano.
La Fig. 10 es un gráfico que muestra el efecto antimetastásico de Am80 en las células de cáncer de páncreas humano.
La Fig. 11 es un gráfico que muestra el efecto antitumorígeno de Am80 en las células de cáncer de páncreas humano.
La Fig. 12 es un gráfico que muestra el efecto inhibidor de Am80 en las células madre de cáncer de páncreas humano trasplantadas a ratones desnudos.
La Fig. 13 es una fotografía de una muestra patológica que muestra el efecto antitumorígeno de Am80 en las células de cáncer de páncreas humano.
La Fig. 14 es un gráfico que muestra el efecto combinado in vitro de Am80 y un fármaco anticanceroso gemcitabina contra las células de cáncer de páncreas humano.
La Fig. 15 es un gráfico que muestra el efecto combinado in vivo de Am80 y un fármaco anticanceroso gemcitabina contra las células de cáncer de páncreas humano/ratones desnudos.
La Fig. 16 es un gráfico que muestra el efecto combinado in vivo de Am80 y un inhibidor de la acción epigenética AVP contra las células de cáncer de páncreas humano/ratones desnudos.
La Fig. 17 es un isobolograma que muestra el efecto combinado de Am80 y 5-AZ contra las células de leucemia humana Kasumi-1.
La Fig. 18 es un gráfico que muestra la supresión de la actividad de crecimiento celular a las 96 horas de cotratamiento de las células MCF-7 con Am80 y 5-AZ.
La Fig. 19 es un gráfico que muestra la supresión de la actividad de crecimiento celular a las 96 horas de cotratamiento de las células LNCaP con Am80 y 5-AZ.
MODO PARA LLEVARA CABO LA INVENCIÓN
[0016] A continuación se describen concretamente los modos para llevar a cabo la presente invención.
[0017] El inhibidor del crecimiento de células madre cancerosas de la presente invención comprende un agonista retinoide como componente eficaz. En la presente invención, el agonista retinoide incluye sus sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. El agonista retinoide utilizado en la presente invención es el tamibaroteno (Am80).
[0018] El inhibidor del crecimiento de células madre cancerosas de la presente exposición puede utilizarse preferiblemente en combinación con un agonista rexinoide. El agonista rexinoide también incluye sus sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, y un ejemplo de agonistas rexinoides especialmente preferidos incluye el bexaroteno (Targretin).
[0019] Cuando se utiliza en combinación con un fármaco anticanceroso, el inhibidor del crecimiento de las células madre cancerosas de la presente exposición tiene una acción potenciadora de la actividad anticancerosa del fármaco anticanceroso.
[0020] En la presente invención, los ejemplos de agentes que interactúan con el ADN que pueden utilizarse como fármacos anticancerosos incluyen agentes alquilantes como la ciclofosfamida, el melfalán, el cisplatino y el carboplatino; inhibidores de la topoisomerasa I del ADN como la camptotecina; e inhibidores de la topoisomerasa II del ADN como el etopósido, la daunorrubicina y la doxorrubicina. Los ejemplos preferidos de los agentes que interactúan con el ADN incluyen la ciclofosfamida, el melfalán, el cisplatino, la camptotecina y la doxorrubicina, que pueden administrarse por vía oral.
[0021] Entre los ejemplos de antimetabolitos que pueden utilizarse como fármacos anticancerosos se incluyen antagonistas del folato como el metotrexato y el trimetotrexato; antagonistas de la pirimidina como el 5-fluorouracilo, el 5-aza-dC, la azacitidina, la citarabina y la gemcitabina; y antagonistas de la purina como la fludarabina. Los ejemplos preferidos de antimetabolitos incluyen el metotrexato, el 5-fluorouracilo, el 5-aza-dC, la azacitidina, la citarabina, la gemcitabina y la fludarabina, que pueden administrarse por vía oral.
[0022] Los ejemplos preferidos de agentes que interactúan con la tubulina que pueden utilizarse como fármacos anticancerosos incluyen el paclitaxel y el docetaxel.
[0023] Entre los ejemplos de agentes terapéuticos moleculares dirigidos que pueden utilizarse como fármacos anticancerosos se incluyen los inhibidores de la cicloxigenasa 2, como el celecoxib y el rofecoxib, e inhibidores de la señalización del factor de crecimiento, como el erlotinib y el imatinib. Los ejemplos preferidos de agentes terapéuticos moleculares dirigidos incluyen el gefitinib y el imatinib, que pueden administrarse por vía oral.
[0024] Entre los ejemplos de inhibidores de la acción epigenética que pueden utilizarse como fármaco anticanceroso se incluyen los inhibidores de la metilación del ADN, como la azacitidina; y los inhibidores de la histona desacetilasa, como el ácido valproico, el SAHA (Vorinostat) y la romidepsina (FK228). Los ejemplos preferidos de inhibidores de la acción epigenética incluyen la azacitidina, el ácido valproico y el SAHA (Vorinostat), que pueden administrarse por vía oral.
[0025] Entre los ejemplos de las hormonas que pueden utilizarse como fármaco anticanceroso se incluyen el acetato de leuprolida; el acetato de goserelina; los antiestrógenos como el tamoxifeno; y los antiandrógenos como la flutamida, la bicalutamida y la enzalutamida. Los ejemplos preferidos de hormonas incluyen el tamoxifeno, la flutamida, la bicalutamida y la enzalutamida, que pueden administrarse por vía oral.
[0026] Entre los ejemplos de combinaciones de los fármacos anticancerosos se incluyen, sin carácter limitativo, la combinación de paclitaxel (o docetaxel), cisplatino y TS-1; la combinación de docetaxel y oxaliplatino; y la combinación de docetaxel y un agente molecular dirigido.
[0027] El inhibidor del crecimiento de las células madre cancerosas de la presente invención puede inhibir eficazmente el crecimiento de las células madre cancerosas y de las masas cancerosas en humanos cuando se administra una cantidad eficaz del inhibidor del crecimiento por vía oral, rectal, tópica o parenteral, o por inyección intravenosa o inyección intratumoral.
[0028] El inhibidor del crecimiento de las células madre cancerosas de la presente exposición puede estar en forma de un sólido como una pastilla, cápsula, bola o liposoma, en forma de un gel o en forma de un líquido (véase Cáncer Chemotherapy Handbook versión 2, 15-34 (1994)).
[0029] En las terapias que utilizan el inhibidor del crecimiento de las células madre cancerosas de la presente invención, el inhibidor del crecimiento puede ser utilizado en cualquier dosis siempre que la dosis sea apropiada para el tipo de cáncer que se ha de tratar. El método de aplicación de la dosis efectiva varía en función de la abundancia de las células madre cancerosas objeto del tratamiento. Por ejemplo, puede contener un total de 0,5 a 500 mg por individuo humano del agonista retinoide y del agonista rexinoide, y de 1,0 a 1000 mg por individuo humano del fármaco anticanceroso. El agonista retinoide puede estar contenido preferentemente en una cantidad de 0,5 a 20 mg por individuo humano.
[0030] Como inhibidor del crecimiento de las células madre cancerosas de la presente exposición, el agonista retinoide solo, o en combinación con el agonista rexinoide, se administra junto con el fármaco anticanceroso para provocar la diferenciación de las células madre cancerosas, lo que conduce a la apoptosis y, a continuación, a la inhibición o reducción del crecimiento de las células cancerosas. El inhibidor del crecimiento puede administrarse durante un periodo comprendido entre 2 semanas y 2 años, según sea necesario, para suprimir el crecimiento de las células madre cancerosas.
EJEMPLOS
[0031] La presente invención se describe a continuación mediante Ejemplos. Sin embargo, los siguientes Ejemplos simplemente describen casos de ejemplo y, por supuesto, no limitan la presente invención.
[Ejemplo de referencia 1]
<Efecto inhibidor del crecimiento de Am80 en esferoides de células de cáncer de páncreas humano>
[0032] El cultivo de una línea celular de cáncer de páncreas humano en medio DMEM/F12 suplementado con B27, 20 ng/mL de EGF, 20 ng/mL de bFGF y 4 pg/mL de heparina utilizando una placa de baja adhesión permite la formación de agrupaciones celulares, y las células pueden cultivarse en estado de suspensión. En estas condiciones, las células se pueden cultivar de forma que muestren un aumento de los niveles de varios marcadores de células madre cancerosas, así como de marcadores registrados para otros tipos de cáncer. En primer lugar, las agrupaciones celulares que contenían las células positivas para los marcadores de células madre cancerosas se cultivaron en un medio suplementado con Am80 durante 1 semana, y se analizaron las influencias de Am80 en el crecimiento de las agrupaciones celulares y los niveles de expresión de los marcadores de células madre cancerosas. Como resultado, el crecimiento de las agrupaciones celulares se suprimió en función de la concentración de tamibaroteno (Am80). El número de grupos celulares disminuyó, y el número de células también disminuyó en función de la concentración (Fig. 1). Cuando las agrupaciones celulares se
cultivaron durante un total de 2 semanas en el medio que contenía Am80, el tamaño de las agrupaciones celulares disminuyó aún más y el número de células disminuyó. A partir de estos resultados, se descubrió que el Am80 tiene una acción inhibidora del crecimiento de una población celular que contiene células madre cancerosas pancreáticas.
[Ejemplo de referencia 2]
<Efecto inhibidor de Am80 en la actividad de la ALDH de esferoides de células de cáncer de páncreas humano Panc-1 >
[0033] Como se muestra en el Ejemplo 1, Am80 suprime la formación de agrupaciones celulares de la línea celular cancerosa pancreática en el estado de cultivo en suspensión, y esto podría deberse a una disminución del número de las células madre que actúan como semillas de las agrupaciones celulares. Se sabe que la actividad de la aldehído deshidrogenasa (ALDH) es alta en células madre hematopoyéticas y en células progenitoras, pero baja en las células diferenciadas. En vista de ello, se añadió un precursor Bodipy-aminoacetaldehído (ALDEFLUOR, Stem Cell Technologies) a las células cancerosas pancreáticas preparadas mediante la realización de un cultivo en suspensión en presencia de Am80 durante 1 semana, y se analizó el número de células positivas a la fluorescencia del Bodipy-aminoacetato producido por metabolismo por la actividad aldehído deshidrogenasa mediante cuantificación por citometría de flujo. Como resultado, se demostró que existe la posibilidad de que el cultivo en presencia de Am80 provoque una disminución dependiente de la concentración de la actividad de la ALDH, lo que da lugar a una disminución de la cantidad de células madre cancerosas (Fig. 2).
[Ejemplo de referencia 3]
<Efecto inhibidor de Am80 en las células CD24+/CD44+/ESA+ presentes en esferoides de células de cáncer de páncreas humano Panc-1>
[0034] Las células cancerosas pancreáticas preparadas mediante la realización de un cultivo en suspensión en presencia de Am80 durante 1 semana se sometieron a un análisis de la expresión de los marcadores de superficie de las células madre cancerosas a nivel proteico mediante citometría de flujo utilizando anticuerpos primarios marcados con fluorescencia. Como resultado, en concreto, se encontró que la abundancia de células positivas para CD24+/CD44+/ESA+ disminuyó significativamente por la adición de Am80. En concreto, la abundancia de células positivas para CD24+/CD44+/ESA+ se redujo a la mitad en presencia de 10 pM de Am80. Es decir, se sugirió que Am80 podría disminuir las células madre cancerosas (Fig. 3).
[Ejemplo de referencia 4]
<Efecto para mejorar los marcadores de diferenciación en esferoides de células de cáncer de páncreas humano>
[0035] Posteriormente, se extrajo el ARN total de las células cancerosas pancreáticas preparadas mediante la realización de un cultivo en suspensión en presencia de Am80 durante 1 semana, y se llevó a cabo una RCP-RT cuantitativa utilizando cebadores específicos para los marcadores de diferenciación específicos del tejido pancreático. Como resultado, se descubrió que el Pdx1, el glucagón y otros similares mostraban una mayor expresión génica en función de la concentración de Am80. Por lo tanto, se sugirió que Am80 podría promover la diferenciación de las poblaciones celulares que contienen células madre cancerosas (Fig. 4).
[Ejemplo de referencia 5]
<Influencia de la combinación de Am80 y bexaroteno en la actividad de crecimiento celular de los esferoides de células de cáncer de páncreas humano MIA-Paca2>
[0036] Agrupaciones celulares MIA-Paca2 que contenían células positivas para marcadores de células madre cancerosas se sometieron a cultivo en suspensión en un medio suplementado con Am80 (10 nM-1 pM) y bexaroteno durante 1 semana, y se realizó un cultivo adicional de 3 horas después de la adición de un reactivo MTT (Cell Counting Kit-8, Dojindo), seguido del análisis de la influencia de los agentes en la actividad de crecimiento celular de las agrupaciones celulares mediante la medición de la absorbancia a 450 nm (OD 450). Como resultado, se comprobó que la actividad de crecimiento celular de las agrupaciones celulares se suprimía lentamente en función de las concentraciones de Am80 y bexaroteno (Fig. 5).
[Ejemplo 6]
<Influencia de la combinación de Am80 e inhibidor de la metilación del ADN 5-aza-dC en la actividad de crecimiento de los esferoides de células de cáncer de páncreas humano MIA-Paca2>
[0037] Agrupaciones celulares MIA-Paca2 que contenían células positivas para marcadores de células madre cancerosas se sometieron a cultivo en suspensión en un medio suplementado con Am80 (10 nM-1 pM) y 5-aza-dC durante 1 semana, y se realizó un cultivo adicional de 3 horas después de la adición de un reactivo MTT (Cell Counting Kit-8, Dojindo),
seguido del análisis de la influencia de los agentes en el crecimiento celular de las agrupaciones celulares mediante la medición de la absorbancia a 450 nm. Como resultado, se comprobó que la actividad de crecimiento celular de las agrupaciones celulares se suprimía en función de las concentraciones de Am80 y 5-aza-dC (Fig. 6).
[Ejemplo 7]
<Influencia de la combinación de Am80 e inhibidor de la histona desacetilasa SAHA en la inhibición del crecimiento de los esferoides de células de cáncer de páncreas humano MIA-Paca2>
[0038] Agrupaciones celulares MIA-Paca2 que contenían células positivas para marcadores de células madre cancerosas se sometieron a cultivo en suspensión en un medio suplementado con Am80 (10 nM-1 pM) y SAHA durante 1 semana, y se realizó un cultivo adicional de 3 horas después de la adición de un reactivo MTT (Cell Counting Kit-8, Dojindo), seguido del análisis de la influencia de los agentes en la actividad de crecimiento celular de las agrupaciones celulares mediante la medición de la absorbancia a 450 nm. Como resultado, se comprobó que la actividad de crecimiento celular de las agrupaciones celulares se suprimía lentamente en función de las concentraciones de Am80 y SAHA (Fig. 7).
[Ejemplo 8]
<Influencia de la combinación de Am80 e inhibidor de la histona desacetilasa ácido valproico (AVP) en la inhibición del crecimiento de los esferoides de células de cáncer de páncreas humano MIA-Paca2>
[0039] Agrupaciones celulares MIA-Paca2 que contenían células positivas para marcadores de células madre cancerosas se sometieron a cultivo en suspensión en un medio suplementado con Am80 (6,3 nM-100 pM) y AVP durante 1 semana, y se realizó un cultivo adicional de 3 horas después de la adición de un reactivo MTT (Cell Counting Kit-8, Dojindo), seguido del análisis de la influencia de los agentes en el crecimiento celular de las agrupaciones celulares mediante la medición de la absorbancia a 450 nm. Como resultado, se comprobó que Am80 y AVP mostraron una actividad inhibidora sinérgica en el crecimiento celular de las agrupaciones celulares (Fig. 8).
[Ejemplo de referencia 9]
<Influencia de Am80 en la capacidad de migración celular de las células madre de cáncer de páncreas humano>
[0040] Las células cancerosas pancreáticas que contenían células madre cancerosas pancreáticas se separaron en células CD133-positivas y células negativas utilizando perlas de anticuerpos magnéticos, y se añadió Am80 a 1 pM a las fracciones, seguido del cultivo de las células en cámaras de Boyden y, a continuación, se observó la migración de las células a la parte posterior de la membrana. Como resultado, se comprobó que Am80 mostraba una notable supresión de la capacidad de migración celular para la fracción de células madre cancerosas compuesta por las células CD133-positivas (Fig. 9).
[Ejemplo de referencia 10]
<Efecto antimetastásico de Am80 en células de cáncer de páncreas humano>
[0041] Se trasplantaron células cancerosas pancreáticas (1 x 106 células) que contenían células madre cancerosas pancreáticas al páncreas de ratones desnudos, y se midió el tamaño de un tumor formado por metástasis al hígado 1 mes después. Se administró Am80 a razón de 3 mg/kg/día durante 1 mes. Como resultado, se pudo suprimir la metástasis del cáncer de páncreas en comparación con el control (Fig. 10).
[Ejemplo de referencia 11]
<Efecto antitumorígeno de Am80 en células de cáncer de páncreas humano>
[0042] Se trasplantaron por vía subcutánea células cancerosas pancreáticas (1 x 106 células) que contenían células madre cancerosas pancreáticas a ratones desnudos. Los ratones en los que se detectó la formación de tumores 2 semanas después fueron sometidos a la administración de Am80 durante 1 mes a razón de 3 mg/kg/día. Como resultado, Am80 (A) no influyó en el peso corporal, pero se pudo suprimir in vivo el crecimiento del cáncer de páncreas en comparación con el control (B) (Fig. 11).
[Ejemplo de referencia 12]
<Efecto inhibidor de Am80 en células madre de cáncer de páncreas humano trasplantadas a ratones desnudos>
[0043] Se trasplantaron por vía subcutánea células cancerosas pancreáticas (1 x 106 células) que contenían células madre cancerosas pancreáticas a ratones desnudos. Los ratones en los que se detectó la formación de tumores 2 semanas después fueron sometidos a la administración de Am80 durante 1 mes a razón de 3 mg/kg/día. A continuación,
se extirpó el tumor y las células tumorales se trataron con tripsina, seguido de la medición de la proporción de células madre cancerosas pancreáticas mediante citometría de flujo utilizando un anticuerpo anti-CD133. Como resultado, se comprobó, en función de la comparación con el control, que Am80 tiene una acción de supresión de las células madre cancerosas pancreáticas in vivo (Fig. 12).
[Ejemplo de referencia 13]
<Efecto antitumorígeno de Am80 en células de cáncer de páncreas humano>
[0044] Se trasplantaron por vía subcutánea células cancerosas pancreáticas (1 x 106 células) que contenían células madre cancerosas pancreáticas a ratones desnudos. Los ratones en los que se detectó la formación de tumores 2 semanas después fueron sometidos a la administración de Am80 durante 1 mes a razón de 3 mg/kg/día. Se prepararon muestras patológicas de cada tumor para evaluar la morfología del tejido celular. Como resultado, se comprobó que, en función de la comparación con el grupo de control al que no se le administró Am80, el tejido del cáncer de páncreas muestra una morfología diferenciada (Fig. 13).
[Ejemplo 14]
<Efecto de la combinación del fármaco anticanceroso Gemcitabina y Am80 contra las células de cáncer de páncreas humano>
[0045] Se cultivaron células de cáncer de páncreas humano en estado de cultivo en suspensión en presencia de gemcitabina (10 nM) durante 1 semana. A continuación, se añadió Am80 al cultivo, y se realizó un cultivo en suspensión durante 1 semana, seguido de un recuento del número de colonias formadas. Como resultado, se comprobó que Am80 también tiene un efecto inhibidor in vitro en la formación de esferas de células cancerosas pancreáticas tratadas con un fármaco anticanceroso (Fig. 14).
[Ejemplo 15]
<Efecto de la combinación del fármaco anticanceroso Gemcitabina y Am80 contra las células de cáncer de páncreas humano>
[0046] Se trasplantaron por vía subcutánea células cancerosas pancreáticas (1 x 106 células) que contenían células madre cancerosas pancreáticas a ratones desnudos. Los ratones en los que se detectó la formación de tumores 2 semanas después fueron sometidos a la administración diaria de Am80 a razón de 3 mg/kg/día y a la administración de gemcitabina a razón de 50 mg/kg a intervalos de 3 días durante 1 mes. Como resultado, se comprobó que la administración simultánea de Am80 y gemcitabina suprime con mayor fuerza el crecimiento del cáncer de páncreas in vivo en comparación con el control al que no se le administró Am80 y gemcitabina, y se le administró gemcitabina sola (Fig. 15). Gem en el presente documento representa gemcitabina.
[Ejemplo 16]
<Efecto de la combinación del inhibidor de la acción epigenética AVP y Am80 contra las células de cáncer de páncreas humano>
[0047] Se trasplantaron por vía subcutánea células cancerosas pancreáticas (1 x 106 células) que contenían células madre cancerosas pancreáticas a ratones desnudos. Los ratones en los que se detectó la formación de tumores 2 semanas después fueron sometidos a la administración diaria de Am80 a razón de 3 mg/kg/día y a la administración de AVP a razón de 500 mg/kg a intervalos de 3 días durante 1 mes. Como resultado, se comprobó que la administración simultánea de Am80 y AVP suprime con mayor fuerza el crecimiento del cáncer de páncreas in vivo en comparación con el control al que no se le administró Am80 y AVP, se le administró AVP solo y Am80 solo (Fig. 16).
[Ejemplo 17]
<Influencia de la combinación de Am80 y Docetaxel (DXL) en la inhibición del crecimiento de las células de cáncer de páncreas humano MIA-Paca2/ratones desnudos>
[0048] Un fragmento de tumor de células de cáncer de páncreas humano MIA-Paca2 que contenía células positivas para los marcadores de células madre cancerosas se trasplantó por vía subcutánea a la parte dorsal de cada uno de los ratones desnudos hembra BALB/cAJcl-nu de 6 semanas de edad (4 ratones/grupo, 5 ratones solo para el grupo de control) utilizando una aguja trocar. En el momento en que el volumen del tumor alcanzó entre 100 y 200 mm3, se inició la administración. Se administró Am80 por vía oral una vez al día a una dosis de 2 mg/kg durante 21 días continuos, y se administró DXL por vía intravenosa a una dosis de 5 mg/kg desde el día 1,3 veces a intervalos de 4 días. En el grupo de combinación, los agentes se administraron a las mismas dosis y con los mismos métodos de administración que en los casos de administración de cada agente por separado. La medición del diámetro del tumor se llevó a cabo hasta el día
siguiente de la finalización de la administración (día 22). A partir de los valores medidos del diámetro longitudinal y del diámetro transversal, se determinó el volumen tumoral (mm3) de conformidad con la siguiente fórmula: diámetro longitudinal x diámetro transversal2/2. En el grupo de control, se administró suero fisiológico por vía intraperitoneal desde el día 1,3 veces a intervalos de 4 días. Como resultado, la combinación de Am80 y DXL mostró una actividad inhibidora sinérgica en el crecimiento celular, cuya actividad inhibidora fue mayor que el efecto de cada agente por separado. Estos resultados se muestran en la siguiente Tabla 1.
[Tabla 1]
[Ejemplo 18]
<Influencia de la combinación de Am80 e inhibidor de la metilación del ADN Azacitidina (5-AZ) en la inhibición del crecimiento de la línea celular de leucemia humana Kasumi-1>
[0049] Se cultivó una línea celular de leucemia humana Kasummi-1, que contenía células positivas para marcadores de células madre cancerosas, en medio RPMI1640 suplementado con FBS al 20 %, y se estudió la acción inhibidora del crecimiento mediante la combinación de Am80 y 5-AZ utilizando un isobolograma. Los valores IC50 de los agentes fueron de 1,0 pM y 8,4 pM, respectivamente. Estas concentraciones se tomaron como 1,0, y los puntos correspondientes a 1,0 en los dos ejes se conectaron entre sí mediante una línea recta. En los casos en que la relación observada para el efecto de la combinación se encuentra sobre la línea, el efecto es aditivo, y en los casos en que la relación se encuentra por debajo de la línea, el efecto es sinérgico. La combinación de Am80 y 5-AZ mostró un efecto sinérgico en la acción inhibidora del crecimiento (Fig. 17).
[Ejemplo 19]
<Influencia de la combinación de Am80 e inhibidor de la metilación del ADN 5-AZ en la inhibición del crecimiento de la línea celular de cáncer de mama humano MCF-7>
[0050] Se cultivó una línea celular de cáncer de mama humano MCF-7, que contenía células positivas para marcadores de células madre cancerosas, en medio RPMI1640 suplementado con FBS al 2 %, y se estudió la acción inhibidora del crecimiento mediante la combinación de Am80 y 5-AZ. Los valores IC50 de los agentes determinados a las 96 horas de la exposición fueron de 1 pM y 20 pM, respectivamente. Así, para estudiar la acción inhibidora del crecimiento, se utilizó Am80 dentro del intervalo de concentración de 0,125 pM a 1 pM con una proporción común de 2, y se utilizó 5-AZ dentro del intervalo de concentración de 2,5 pM a 20 pM con una proporción común de 2. En los casos de uso de estos agentes en combinación, se estudió la acción inhibidora del crecimiento utilizando estas concentraciones. La combinación de Am80 y 5-AZ mostró un efecto sinérgico en la acción inhibidora del crecimiento (Fig. 18).
[Ejemplo 20]
<Influencia de la combinación de Am80 y Docetaxel (DXL) en la inhibición del crecimiento de la línea celular de cáncer de mama humano MCF-7/ratones desnudos>
[0051] Un fragmento de tumor de una línea celular de cáncer de mama humano MCF-7 que contenía células positivas para los marcadores de células madre cancerosas se trasplantó por vía subcutánea a la parte dorsal de cada uno de los ratones desnudos hembra BALB/cAJcl-nu de 6 semanas de edad (5 ratones/grupo) utilizando una aguja trocar. En el momento en que el volumen del tumor alcanzó entre 100 y 200 mm3, se inició la administración. Se administró Am80 por vía oral una vez al día a una dosis de 1 mg/kg durante 21 días continuos, y se administró DXL por vía intravenosa a una dosis de 3,5 mg/kg desde el día 1,3 veces a intervalos de 4 días. En el grupo de combinación, los agentes se administraron a las mismas dosis y con los mismos métodos de administración que en los casos de administración de cada agente por separado. La medición del diámetro del tumor se llevó a cabo hasta el día siguiente de la finalización de la administración (día 22). Se midió el diámetro longitudinal y el diámetro transversal del tumor utilizando un calibrador y se determinó el volumen tumoral (mm3) de conformidad con la siguiente fórmula: diámetro longitudinal x diámetro transversal2/2. En el grupo de control, se administró suero fisiológico por vía intraperitoneal desde el día 1, 3 veces a intervalos de 4 días. Como resultado, la combinación de Am80 y DXL mostró una actividad inhibidora sinérgica en el crecimiento celular de la línea celular de cáncer de mama humano de crecimiento lento MCF-7, cuya actividad inhibidora fue mayor que el efecto de cada agente por separado. Estos resultados se muestran en la siguiente Tabla 2.
[Tabla 2]
[Ejemplo 21]
<Influencia de la combinación de Am80 e inhibidor de la metilación del ADN 5-AZ en la inhibición del crecimiento de la línea celular de cáncer de próstata humano LNCaP>
[0052] Se cultivó una línea celular de cáncer de próstata humano LNCaP, que contenía células positivas para marcadores de células madre cancerosas, en medio RPMI1640 suplementado con FBS al 10 %, y se estudió la acción inhibidora del crecimiento mediante la combinación de Am80 y 5-AZ. Los valores IC50 de los agentes determinados a las 96 horas de la exposición fueron de 2 pM y 25 pM, respectivamente. Así, para estudiar la acción inhibidora del crecimiento, se utilizó Am80 dentro del intervalo de concentración de 0,125 pM a 1 pM con una proporción común de 2, y se utilizó 5-AZ dentro del intervalo de concentración de 1,56 pM a 12,5 pM con una proporción común de 2. En los casos de uso de estos agentes en combinación, se estudió la acción inhibidora del crecimiento utilizando estas concentraciones. La combinación de Am80 y 5-AZ mostró un efecto sinérgico en la acción inhibidora del crecimiento (Fig. 19).
[Ejemplo 22]
<Influencia de la combinación de Am80 y Docetaxel (DXL) en la inhibición del crecimiento de la línea celular de cáncer de próstata humano LNCaP/ratones desnudos>
[0053] Un fragmento de tumor de una línea celular de cáncer de próstata humano LNCaP que contenía células positivas para los marcadores de células madre cancerosas se trasplantó por vía subcutánea a la parte dorsal de cada uno de los ratones desnudos hembra BALB/cAJcl-nu de 6 semanas de edad (4 ratones/grupo) utilizando una aguja trocar. En el momento en que el volumen del tumor alcanzó entre 100 y 200 mm3, se inició la administración. Se administró Am80 por vía oral una vez al día a una dosis de 1 mg/kg durante 21 días continuos, y se administró DXL por vía intravenosa a una dosis de 5 mg/kg desde el día 1,3 veces a intervalos de 4 días. En el grupo de combinación, los agentes se administraron a las mismas dosis y con los mismos métodos de administración que en los casos de administración de cada agente por separado. La medición del diámetro del tumor se llevó a cabo hasta el día siguiente de la finalización de la administración (día 22). Se midió el diámetro longitudinal y el diámetro transversal del tumor utilizando un calibrador y se determinó el volumen tumoral (mm3) de conformidad con la siguiente fórmula: diámetro longitudinal x diámetro transversal2/2. En el grupo de control, se administró suero fisiológico por vía intraperitoneal desde el día 1, 3 veces a intervalos de 4 días. Como resultado, la combinación de Am80 y DXL mostró una actividad inhibidora sinérgica en el crecimiento celular de la línea celular de cáncer de próstata humano LNCaP, cuya actividad inhibidora fue mayor que el efecto de cada agente por separado. Estos resultados se muestran en la siguiente Tabla 3.
[Tabla 3]
[0054] Se pudo confirmar que el uso del agonista retinoide tamibaroteno (Am-80) solo o en combinación con el agonista rexinoide bexaroteno (Targretin) suprime la expresión de los marcadores de las células madre de cáncer de páncreas humano y el crecimiento de dichas células, y que el uso del mismo o de los mismos en combinación con varios fármacos anticancerosos potencia los efectos de los fármacos anticancerosos. También se pudo confirmar que el uso de Am80 en combinación con diversos fármacos anticancerosos potencia los efectos de los fármacos anticancerosos en varios tipos de cáncer.
Claims (10)
1. Composición que comprende tamibaroteno (Am-80) y un fármaco anticanceroso adicional para su uso en la reducción de las células madre cancerosas en un sujeto.
2. Composición para uso de conformidad con la reivindicación 1, donde el tamibaroteno (Am-80) está contenido en la composición en una cantidad de 0,5 a 20 mg; y dicho fármaco anticanceroso está contenido en la composición en una cantidad de 1,0 a 1000 mg.
3. Composición para uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, donde dicho fármaco anticanceroso se selecciona de entre el grupo que consiste en agentes que interactúan con el ADN, antimetabolitos, agentes que interactúan con la tubulina, celecoxib, rofecoxib, erlotinib, gefitinib, imatinib, azacitidina, ácido valproico, SAHa , romidepsina y hormonas.
4. Composición para uso de conformidad con la reivindicación 3, donde dicho agente que interactúa con el ADN se selecciona de entre el grupo que consiste en ciclofosfamida, melfalán, cisplatino, carboplatino, camptotecina, etopósido, daunorrubicina y doxorrubicina.
5. Composición para uso de conformidad con la reivindicación 3, donde dicho antimetabolito se selecciona de entre el grupo que consiste en metotrexato, trimetotrexato, 5-fluorouracilo, 5-aza-dC, azacitidina, citarabina, gemcitabina y fludarabina.
6. Composición para uso de conformidad con la reivindicación 3, donde dicho agente que interactúa con la tubulina se selecciona de entre el grupo que consiste en paclitaxel y docetaxel.
7. Composición para uso de conformidad con la reivindicación 3, donde dicha hormona se selecciona de entre el grupo que consiste en acetato de leuprolida, acetato de goserelina, tamoxifeno, flutamida, bicalutamida y enzalutamida.
8. Composición para uso de conformidad con la reivindicación 3, donde dicho fármaco anticanceroso comprende una combinación de:
docetaxel y oxaliplatino; o
docetaxel y celecoxib, rofecoxib, erlotinib, gefitinib o imatinib.
9. Composición para uso de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde dicho cáncer de las células madre cancerosas se selecciona de entre el grupo que consiste en leucemia mieloide aguda, linfoma no Hodgkin, cáncer de páncreas, hepatoma, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata y cáncer de ovario.
10. Composición para uso de conformidad con la reivindicación 9, donde dicho cáncer de las células madre cancerosas es leucemia mieloide aguda o cáncer de mama.
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