ES2928474T3 - Composición natural para uso ginecológico - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición a base de componentes de origen natural, en particular aceite de oliva ozonizado y extractos vegetales líquidos, para el tratamiento tópico de vaginosis y/o vulvovaginitis de origen bacteriano y/u fúngico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición natural para uso ginecológico
CAMPO TÉCNICO
[0001] La presente invención se refiere a una composición a base de componentes de origen natural para el tratamiento tópico de la vulvovaginitis de origen bacteriano y/o fúngico.
ESTADO DE LA TÉCNICA
[0002] Las infecciones del tracto genital representan un problema recurrente para la población femenina y constituyen el mayor porcentaje de las causas que inducen a las mujeres a solicitar el consejo del ginecólogo.
[0003] La vulvovaginitis es una de las infecciones más comunes del tracto genital femenino.
[0004] Para las mujeres, la vulvovaginitis puede convertirse en una patología extremadamente invalidante, tanto por la frecuencia con la que se manifiesta la infección, como por su tendencia a la recaída, que a menudo se convierte en una fuente de malestar tanto psicológico como físico, así como por las posibles complicaciones, algunas de ellas también potencialmente muy graves.
[0005] Además, dado el carácter generalizado de esta patología, el tratamiento de las infecciones del tracto genital femenino representa una partida importante de gastos para el sistema sanitario. La vaginosis bacteriana y la vaginitis causada por Candida albicans representan globalmente alrededor del 90 % de las inflamaciones agudas y/o crónicas del tracto genital femenino. La vaginosis bacteriana es una afección más común que la candidiasis o las infecciones por Trichomonas y, en la actualidad, representa alrededor del 40-50 % de todos los casos de vaginitis. La vaginosis bacteriana se asocia a menudo con la endometritis posparto, el aumento del riesgo de infecciones postoperatorias, la enfermedad pélvica inflamatoria, el aumento de los abortos espontáneos, la rotura prematura de las membranas uterinas y el aumento del riesgo de infecciones asociadas a las enfermedades de transmisión sexual.
[0006] La vaginosis bacteriana se caracteriza por una secreción vaginal excesiva con mal olor en las formas sintomáticas, mientras que la vaginosis bacteriana no sintomática está presente en el 50 % de las mujeres.
[0007] Las mujeres que no reciben tratamiento suelen presentar una remisión en aproximadamente el 30 % de los casos. En la actualidad, los tratamientos recomendados para la vaginosis bacteriana en mujeres sintomáticas no embarazadas incluyen la administración por vía oral o mediante supositorios vaginales que contienen metronidazol o clindamicina.
[0008] El tratamiento estándar con metronidazol tiene una eficacia curativa, con una desaparición de los síntomas, en alrededor del 70-80 % de los casos analizados después de un mes de tratamiento, asociado a un riesgo de recaída en el 33 % de las mujeres a los 3 meses y aproximadamente entre el 49 % y el 66 % un año después de la infección inicial. Además, en un 10-20 % de los casos, el metronidazol presenta efectos secundarios negativos que incluyen infecciones vaginales secundarias causadas por Candida spp.
[0009] La candidiasis vulvovaginal se define como una vaginitis sintomática causada por la infección de la especie fúngica Candida ssp. La candidiasis se define comúnmente como recurrente cuando se producen cuatro o más episodios sintomáticos en un año.
[0010] Se estima que la candidiasis vaginal es la segunda causa más común de infección vaginal después de la vaginosis bacteriana. Las infecciones asintomáticas por Candida muestran una prevalencia del 10 % en las mujeres con un diagnóstico comprobado, mientras que alrededor del 72 % de las mujeres muestran la presencia de al menos una infección por Candida no diagnosticada. La infección por Candida albicans es la causa etiopatológica de la candidiasis en el 85 % - 90 % de los casos.
[0011] El tratamiento intravaginal con antifúngicos y/o fármacos antibióticos con ingredientes activos sintéticos representa ciertamente un enfoque eficaz para erradicar la infección en la fase aguda. Sin embargo, las recaídas y la manifestación de efectos secundarios debidos al uso de estos fármacos no son infrecuentes.
[0012] Así pues, sigue existiendo una necesidad sentida en este ámbito de disponer de productos para el tratamiento tópico de la vulvovaginitis de origen fúngico y/o bacteriano que, a igualdad de efecto terapéutico, presenten un menor riesgo de efectos secundarios que los fármacos a base de ingredientes activos sintéticos, asociados a una menor probabilidad de recaída de la infección debido al desarrollo de colonias resistentes a los fármacos.
[0013] Con respecto a la posibilidad de utilizar remedios que no son de origen farmacológico, se puede mencionar la caléndula como un remedio fitoterapéutico recomendado. La caléndula se recomienda en virtud de sus propiedades
antimicrobianas y antisépticas tanto contra las bacterias como contra los hongos. Para los trastornos recurrentes, otro posible remedio fitoterapéutico es la Melaleuca altemifolia.
[0014] Como remedios fitoterapéuticos para el tratamiento de las infecciones por Candida albicans (cistitis), también únicamente en caso de inflamación, se recurre a remedios con acción antiséptica y antiinflamatoria, como el arándano y el pomelo (semillas).
[0015] Por lo que respecta tanto a los tratamientos con fármacos antibióticos como a los remedios de origen fitoterapéutico mencionados anteriormente, los principales riesgos ligados a su administración están relacionados con la hipersensibilidad al principio activo o a la sustancia.
[0016] En el caso de los antibióticos, otro problema para el tratamiento de las infecciones vaginales reside en la resistencia inducida al fármaco y, por tanto, en el elevado riesgo de las infecciones recurrentes, que en algunos casos pueden incluso llegar a ser crónicas. La incidencia de recaídas es del 33 % a los 3 meses y aproximadamente entre el 49 % y el 66 % al año de la infección inicial con un tratamiento a base de metronidazol (Bradshaw CS, et al., JID. 2006;193:1478-87; Sobel JD et al., Am J Obs Gyne. 2006;194:1283-9.).
[0017] Recientemente, se ha estudiado la eficacia de los aceites vegetales ozonizados, en particular del aceite de oliva ozonizado, en el tratamiento de las infecciones fúngicas causadas por C.albicans.
[0018] Geweely N. verificó que el aceite de oliva ozonizado (oleozona) con un valor de peróxido (PV, por sus siglas en inglés) de 500-800 mmol/kg, obtenido por burbujeo de ozono a través de aceite de oliva puro durante ocho semanas, es eficaz para reducir el crecimiento de varios hongos, incluido el C.albicans. Los mejores resultados en términos de actividad antimicrobiana se obtuvieron con una oleozona con un PV de 650 (Int. J. Agri. Biol., Vol. 8, n.° 5, 2006, 670-675).
[0019] Berenji F. et al. confirmaron que el aceite de oliva completamente ozonizado inhibe la proliferación in vitro de varias cepas de Candida, incluida C.albicans (E3 Journal of Microbiology Research Vol.2(1), p.009-013, 2014). El aceite de oliva ozonizado se obtuvo haciendo burbujear ozono a través del aceite durante tres semanas.
[0020] Schwartz A. estudió los efectos de la aplicación tópica de ozono, tanto en forma de gas como en forma de aceite de oliva ozonizado 400-600 PV, en pacientes que llevaban al menos 6 meses afectados por vulvovaginitis causada por C.albicans, que presentaban resistencia a los fármacos. La administración combinada de gas de ozono y 1 ml/día de aceite de oliva ozonizado condujo a un 85 % de respuestas positivas al tratamiento. Además, el 10 % de las pacientes no informó de ninguna recaída después de 12 meses (Revista Española de Ozonoterapia, Vol.5, n.° 1, 2015, 99-107).
[0021] Aunque se conoce la eficacia antifúngica del aceite de oliva ozonizado contra las infecciones por C.albicans, el valor de peróxido de los aceites probados es bastante elevado, y el aceite puede ser irritante para la mucosa vaginal en tratamientos prolongados.
[0022] En este contexto, la tarea principal de la presente invención es proponer una composición para el tratamiento tópico de la vaginosis y/o vulvovaginitis, que sea altamente eficaz tanto a corto como a largo plazo, que no irrite el epitelio vaginal y que no sea tan citotóxica como para alterar el microambiente vaginal y ponerlo en disbiosis.
[0023] Otra tarea técnica de la presente invención es proporcionar una composición capaz de disminuir la carga bacteriana de los agentes patógenos que limite su acción antibacteriana y/o antifúngica a la flora fisiológica de la mucosa vaginal.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0024] En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un aceite de oliva ozonizado con un valor de peróxido de 50-350 mEq 02 /kg que comprende al menos un extracto vegetal líquido seleccionado entre Allium spp, Aloe spp., Calendula officinalis, Cinnamomum spp., Curcuma spp., Lavandula spp., Melaleuca spp., Plantago, Salvia officinalis, Salvia miltiorrhiza, Thymus spp., Zingiber spp. y sus mezclas.
[0025] En otro aspecto de la misma, la presente invención se refiere a un aceite de oliva ozonizado como el descrito anteriormente para uso ginecológico, en particular para su uso en el tratamiento tópico de la vaginosis y/o vulvovaginitis bacteriana y/o fúngica.
[0026] El solicitante ha descubierto, de forma totalmente inesperada, que un aceite de oliva ozonizado con el valor de peróxido especificado y que comprende los componentes descritos anteriormente tiene una elevada eficacia asociada a una rápida tasa de acción cuando se utiliza en el tratamiento tópico de la vaginosis y/o vulvovaginitis de origen bacteriano y/o fúngico, en particular debido a infecciones causadas por Candida albicans, Candida glabrata y/o Gardnerella vaginalis. El aceite de oliva ozonizado descrito anteriormente ha demostrado no ser irritante para la mucosa vaginal. Además, la inhibición del crecimiento de la flora bacteriana normal del canal vaginal, representada, por ejemplo, por los lactobacilos, sólo se ve influida marginalmente por el tratamiento con el aceite de oliva ozonizado según la invención, lo que permite un reequilibrio rápido de las condiciones fisiológicas tras un tratamiento tópico.
[0027] Otras ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción detallada siguiente y de los ejemplos, los cuales, sin embargo, sólo tienen una finalidad demostrativa no limitativa.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0028] En el contexto de la presente invención, los porcentajes se deben entender como expresados en peso, a menos que se especifique lo contrario.
[0029] En el contexto de la presente invención, el término «microbiano» es sinónimo de bacteriano y/o fúngico.
[0030] En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un aceite de oliva ozonizado con un valor de peróxido de 50-350 mEq O2/kg que comprende al menos un extracto vegetal líquido seleccionado de entre Allium spp, Aloe spp., Caléndula officinalis, Cinnamomum spp., Curcuma spp., Lavandula spp., Melaleuca spp., Plantago, Salvia officinalis, Salvia miltiorrhiza, Thymus spp., Zingiber spp. y sus mezclas.
[0031] En una realización, el aceite de oliva ozonizado según la invención puede comprender entre el 0,5 y el 10,0 % en peso de al menos un extracto vegetal líquido seleccionado entre Allium spp., Aloe spp., Calendula officinalis, Cinnamomum spp., Curcuma spp., Lavandula spp., Melaleuca spp., Plantago, Salvia officinalis, Salvia miltiorrhiza, Thymus spp., Zingiber spp. y sus mezclas, representando dicho porcentaje el peso total del al menos un extracto vegetal líquido en relación con el peso total de la mezcla.
[0032] Según una realización, el aceite de oliva ozonizado según la invención puede comprender o consistir en:
(a) 0,5-10,0 % en peso de al menos un extracto vegetal líquido seleccionado de entre Allium spp., Aloe spp., Calendula officinalis, Cinnamomum spp., Curcuma spp., Lavandula spp., Melaleuca spp., Plantago, Salvia officinalis, Salvia miltiorrhiza, Thymus spp., Zingiber spp. y sus mezclas; y
(b) 90,0-99,5 % en peso de aceite de oliva ozonizado con un valor de peróxido de aproximadamente 50-350 mEq O2/kg.
[0033] El al menos un extracto vegetal líquido de Allium spp. puede seleccionarse entre un extracto vegetal líquido de Allium cepa L., Allium sativum y sus mezclas.
[0034] El al menos un extracto vegetal líquido de Melaleuca spp. puede seleccionarse entre un extracto vegetal líquido de Melaleuca leucadendra, Melaleuca cajuputi, Melaleuca alternifolia y sus mezclas.
[0035] El al menos un extracto vegetal líquido de Thymus spp. puede seleccionarse entre un extracto vegetal líquido de Thymus vulgaris, Thymus leucotrichus, Thymus serpillum y sus mezclas.
[0036] En una realización, el al menos un extracto vegetal líquido puede seleccionarse entre un extracto de alcohol, un extracto de glicerina, un extracto de glicol, un extracto a base de aceite, un aceite esencial y mezclas de los mismos, preferiblemente el al menos un extracto vegetal líquido puede ser al menos un aceite esencial.
[0037] Preferiblemente, el al menos un extracto vegetal líquido puede ser al menos un aceite esencial seleccionado de entre Allium spp., Aloe spp., Calendula officinalis, Cinnamomum spp., Curcuma spp., Lavandula spp., Melaleuca spp., Plantago, Salvia officinalis, Salvia miltiorrhiza, Thymus spp., Zingiber spp. y sus mezclas, más preferiblemente puede ser aceite esencial de lavanda.
[0038] El solicitante ha descubierto sorprendentemente que, además de impartir en algunos casos una fragancia particularmente agradable a la composición, la presencia del al menos un extracto vegetal líquido en el aceite de oliva ozonizado según la invención influye positivamente en el índice de acción y/o la eficacia del propio aceite en el tratamiento de las infecciones vaginales, potenciando el efecto antifúngico y/o antibacteriano a corto plazo.
[0039] En una realización, el aceite de oliva ozonizado según la invención puede comprender entre un 0,5 y un 2,5 % en peso de extracto vegetal líquido de Lavandula spp., preferiblemente de aceite esencial de Lavander spp.
[0040] Según una variante, el aceite de oliva ozonizado según la invención puede comprender o consistir en:
(a) 0,5-2,5 % en peso de extracto vegetal líquido de Lavandula spp., preferiblemente de aceite esencial de Lavander spp.; y
(b) 97,5-99,5 % en peso de aceite de oliva ozonizado con un valor de peróxido de aproximadamente 50-350 mEq O2/kg.
[0041] En otra realización, el aceite de oliva ozonizado que presenta un valor de peróxido de 50-350 mEq O2/kg puede comprender una mezcla de extractos vegetales líquidos, preferiblemente de aceites esenciales, de Lavandula spp.,
Caléndula officinalis y Melaleuca spp., en una cantidad total de aproximadamente 1,0 - 3,0 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 1,0 - 2,5 % en peso.
[0042] En una realización, el aceite ozonizado según la invención puede comprender o consistir en:
(a) 1,0-3,0 % en peso, preferiblemente 1,0 - 2,5 % en peso, de una mezcla de extractos vegetales líquidos, preferiblemente de aceites esenciales, de Lavandula spp., Caléndula officinalis y Melaleuca spp; y
(b) 97,0-99,0 % en peso, preferiblemente 97,5-99,0 % en peso, de aceite de oliva ozonizado con un valor de peróxido de aproximadamente 50-350 mEq O2/kg.
[0043] En una realización, el aceite de oliva ozonizado puede presentar un valor de peróxido de aproximadamente 100 -350 mEq O2/kg, preferiblemente de aproximadamente 150 - 350 mEq O2/kg, más preferiblemente de aproximadamente 250 - 350 mEq O2/kg. El valor de peróxido (también indicado como PV) representa la cantidad de peróxidos presentes en un aceite ozonizado y se expresa como miliequivalentes de oxígeno activo contenidos en 1000 g de aceite. Este valor se determina según el método descrito a continuación.
[0044] El aceite de oliva ozonizado puede obtenerse haciendo burbujear una mezcla gaseosa que comprende ozono a través de aceite de oliva durante un tiempo suficiente para permitir la reacción del ozono con los dobles enlaces presentes en los ácidos grasos insaturados contenidos en el aceite de oliva. Para obtener el aceite de oliva ozonizado útil para la puesta en práctica de la presente invención, se pueden utilizar diferentes procesos de ozonización que son, en sí mismos, conocidos por el experto en la materia como, por ejemplo, el proceso divulgado en la solicitud de patente EP2025740A1, cuyo contenido completo se incorpora en el presente documento por referencia.
[0045] La reacción de ozonización del aceite de oliva puede llevarse a cabo en condiciones adecuadas para obtener un aceite de oliva ozonizado con un valor de peróxido comprendido en el rango especificado anteriormente o, preferiblemente, puede llevarse a cabo hasta obtener una ozonización completa del aceite, lo que generalmente conduce a un aceite ozonizado con un valor de peróxido superior a 350 mEq O2/kg, que puede diluirse posteriormente con aceite de oliva no ozonizado (aceite de oliva virgen) hasta obtener el valor de peróxido deseado.
[0046] Como el aceite de oliva ozonizado de la presente invención puede utilizarse en el tratamiento de la vaginosis y/o vulvovaginitis fúngica y/o bacteriana, la reacción de ozonización del aceite puede tener lugar ventajosamente en aparatos capaces de garantizar un nivel de contaminación microbiológica extremadamente bajo, compatible con las normas previstas en la legislación relativa a la comercialización de fármacos y/o dispositivos médicos.
[0047] En una realización preferida, el aceite de oliva que se puede utilizar como materia prima en la producción del aceite de oliva ozonizado puede ser un aceite de oliva refinado o ecológico. En el contexto de la presente invención, se entiende por aceite de oliva ecológico un aceite de oliva producido de acuerdo con las disposiciones del Reglamento (CE) n.° 834/2007 y sus modificaciones posteriores, así como los reglamentos de aplicación asociados.
[0048] El aceite de oliva ecológico es una materia prima que permite obtener un aceite de oliva ozonizado libre de residuos de compuestos químicos sintéticos que, como tales o como resultado de la reacción de ozonización, podrían provocar efectos adversos durante la aplicación tópica del propio aceite ozonizado en la mucosa vaginal.
[0049] En una realización, el aceite de oliva que se puede utilizar como materia prima en la producción del aceite de oliva ozonizado de acuerdo con la invención puede presentar al menos una de las siguientes características:
• densidad a 20 °C: 0,90 - 0,95 g/ml; y/o
• valor de peróxido: < 20 mEq 02 /kg, preferiblemente < 10 mEq 02 /kg; y/o
• índice de acidez: < 2,0 mg KOH/g, preferiblemente < 1,6 mg KOH/g.
[0050] En una realización preferida, el aceite de oliva que se puede utilizar como materia prima puede presentar todas las características expuestas anteriormente.
[0051] El aceite de oliva ozonizado según la invención puede obtenerse mezclando un aceite de oliva ozonizado y al menos un extracto vegetal líquido como el descrito anteriormente, en cualquier orden, preferiblemente a temperatura y presión ambiente (alrededor de 25 °C y 1 atm.), con agitación, utilizando métodos y aparatos normalmente utilizados en la técnica para obtener mezclas. El aceite de oliva ozonizado de la invención se presenta como una pomada aceitosa de color amarillo pálido, cuyo olor puede verse muy influido por la naturaleza del al menos un extracto vegetal líquido comprendido en el aceite.
[0052] El solicitante ha descubierto sorprendentemente que el aceite de oliva ozonizado que comprende al menos un extracto vegetal líquido como el descrito anteriormente es eficaz para inhibir la proliferación bacteriana y/o fúngica, en particular para inhibir la proliferación de Candida albicans y/o Gardenerella vaginalis, que son responsables de casi la
totalidad de los casos de vaginosis y/o vulvovaginitis, sin inhibir la proliferación de especies no patógenas del microambiente vaginal.
[0053] El aceite ozonizado según la invención se caracteriza además por una gran rapidez de acción contra las infecciones bacterianas y/o fúngicas y, además, el efecto de inhibición de la proliferación bacteriana y/o fúngica dura mucho tiempo, incluso hasta 24 horas. Esta característica es particularmente ventajosa para el tratamiento tópico de las infecciones microbianas de la mucosa vaginal, ya que el aceite ozonizado según la invención es capaz de ejercer su actividad antibacteriana y/o antifúngica hasta 24 horas después de su aplicación, por lo tanto, mucho más allá de la duración de su presencia en el canal vaginal. Ventajosamente, el aceite de oliva ozonizado según la invención, que comprende al menos un extracto vegetal líquido como el descrito anteriormente, presenta una actividad extremadamente baja en la inhibición del crecimiento de la flora bacteriana normalmente presente en condiciones fisiológicas en el canal vaginal.
[0054] Además, el aceite de oliva ozonizado según la invención tiene un potencial poco irritante cuando se aplica tópicamente sobre la mucosa vaginal.
[0055] La presencia de los extractos vegetales líquidos descritos anteriormente confiere al aceite ozonizado según la invención una mayor rapidez de acción en la inhibición del crecimiento microbiano, preferentemente del crecimiento fúngico, en particular para un aceite ozonizado con un valor de peróxido bajo. Por lo tanto, en otro aspecto de la misma, la presente invención se refiere al uso ginecológico de un aceite ozonizado como el descrito anteriormente, en particular en el tratamiento tópico de la vaginosis y/o vulvovaginitis bacteriana y/o fúngica, incluso más específicamente en el tratamiento tópico de la vulvovaginitis provocada por al menos un patógeno seleccionado de entre los hongos pertenecientes al género Candida y Gardnerella vaginalis.
[0056] En una realización, la presente invención se refiere al uso de un aceite ozonizado como el descrito anteriormente para el tratamiento tópico de la vulvovaginitis causada por al menos un patógeno seleccionado de entre Candida albicans, Candida glabrata y Gardnerella vaginalis.
[0057] En otro aspecto de la misma, la presente invención se refiere a un aceite ozonizado como el descrito anteriormente para uso ginecológico, preferiblemente para su uso en el tratamiento tópico de la vaginosis y/o vulvovaginitis bacteriana y/o fúngica, incluso más preferiblemente para su uso en el tratamiento tópico de la vulvovaginitis provocada por al menos un patógeno seleccionado de entre los hongos pertenecientes al género Candida y Gardnerella vaginalis.
[0058] En una realización, la presente invención se refiere a un aceite ozonizado para su uso en el tratamiento tópico de la vulvovaginitis provocada por al menos un patógeno seleccionado de entre Candida albicans, Candida glabrata y Gardnerella vaginalis.
[0059] En una realización, el aceite ozonizado para uso ginecológico, preferiblemente para uso en el tratamiento tópico de la vulvovaginitis bacteriana y/o fúngica, puede comprender la aplicación en el interior de la vagina de una cantidad farmacológicamente eficaz de dicho aceite de oliva ozonizado como se ha descrito anteriormente, preferiblemente puede comprender la aplicación en el interior de la cavidad vaginal de alrededor de 1-20 ml/día, más preferiblemente de alrededor de 3-10 ml/día, de dicho aceite de oliva ozonizado.
[0060] En una realización, el uso ginecológico del aceite de oliva ozonizado puede comprender la aplicación en el interior de la cavidad vaginal del aceite de oliva ozonizado como se ha descrito anteriormente, durante al menos 3 días, preferiblemente durante 3-6 días, cada dos días, es decir, con intervalos de aproximadamente 48 horas entre una administración y otra, para al menos dos administraciones, preferiblemente para al menos 3 administraciones, preferiblemente, pero no exclusivamente, en la dosis diaria indicada anteriormente.
[0061] Este protocolo terapéutico está indicado en el tratamiento de la vaginosis y/o vaginitis bacteriana y/o fúngica no recurrente y no recidivante.
[0062] En otra realización, el uso ginecológico del aceite de oliva ozonizado descrito anteriormente puede comprender la aplicación en el interior de la cavidad vaginal de dicho aceite de oliva ozonizado durante un período de al menos 10 días, preferiblemente durante 10-20 días con intervalos de 72 horas entre una y otra aplicación, preferiblemente, pero no exclusivamente, en la dosis diaria indicada anteriormente.
[0063] Este protocolo terapéutico es particularmente útil en el tratamiento de la vulvovaginitis bacteriana y/o fúngica recidivante o crónica, también resistente a los fármacos.
[0064] En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el aceite de oliva ozonizado según la invención tal como se ha descrito anteriormente y al menos un excipiente farmacológicamente aceptable.
[0065] En una realización, dicha composición farmacéutica puede presentarse en forma de pomada, crema, gel, espuma,
emulsión o solución (por ejemplo, ducha vaginal) y puede prepararse mezclando los componentes mediante procesos y aparatos conocidos en la técnica.
[0066] En otro aspecto, la presente invención se refiere a un dispositivo médico que comprende el aceite de oliva ozonizado según la invención o la composición farmacéutica, como se ha descrito anteriormente.
[0067] En el contexto de la presente invención, se entiende por dispositivo médico un dispositivo tal como se define en la Directiva 93/42/CEE. Preferiblemente, el dispositivo médico puede seleccionarse de entre un instrumento, un aparato o una composición. El dispositivo médico puede comprender el aceite de oliva ozonizado según la invención y al menos un excipiente farmacológicamente aceptable.
[0068] En una realización, el dispositivo médico según la invención puede ser una composición, seleccionándose preferiblemente dicha composición de entre una pomada, crema, gel, espuma, emulsión o solución (por ejemplo, ducha vaginal).
[0069] En una realización preferida, el dispositivo médico puede ser un dispositivo médico de un solo uso, que comprende preferiblemente una pomada o una crema.
[0070] En virtud de la gran rapidez de acción del aceite ozonizado según la invención contra las infecciones bacterianas y/o fúngicas, así como del efecto duradero de dicho aceite en la inhibición de la proliferación bacteriana y/o fúngica, ventajosamente, el riesgo de contaminación microbiana del dispositivo médico según la invención es extremadamente bajo, también en caso de contacto accidental con microorganismos patógenos debido, por ejemplo, a un uso incorrecto del propio dispositivo.
[0071] La composición farmacéutica o el dispositivo médico que comprende el aceite de oliva ozonizado según la presente invención puede utilizarse como se ha descrito anteriormente.
[0072] Los ejemplos siguientes tienen únicamente carácter ilustrativo y no limitativo.
Métodos
[0073] Determinación del valor de peróxido (PV): Valoración yodométrica con tiosulfato de sodio del yodo liberado por la reacción de los peróxidos con yoduro de potasio (conforme al método AOAC n.° 28.022). Aparato: Valorador Mettler Toledo G20 provisto de bureta interna y electrodo combinado DMi147-SC (platino - pH) y software de valoración LabX®. Solución de valoración: tiosulfato de sodio 0,1 N (EXAXOL, Italia). Preparar una solución («Sol.A») mezclando ácido acético glacial (#Cat.33209, SIGMA Aldrich) y cloroformo (#Cat.132950-1L, SIGMA Aldrich) en una proporción de 3:2 v/v, con agitación suave. Antes de realizar la medición, sacar el electrodo del líquido en el que está conservado y lavar el electrodo con agua desionizada durante unos segundos. Pesar unos 4 g de yoduro de potasio (#Cat.30315, SIGMA Aldrich) en el vaso de precipitados del valorador; añadir 30 ml de «Sol.A» con agitación. Poner el temporizador del aparato en 4 minutos y ponerlo en marcha, manteniendo la solución con agitación. Una vez transcurridos 3 min y 35 s, añadir 25 ml de agua desionizada a la solución y proceder a la determinación automática del valor en blanco (en ausencia de la muestra) con tiosulfato de sodio. La determinación del blanco permite calcular el error relativo en el valor de peróxido debido a los cambios de potencial provocados por la presencia de cualquier impureza en los reactivos. El valor en mmol del valorante utilizado para la determinación del blanco es memorizado por el instrumento como B[1]. Para determinar el valor de peróxido de la muestra, se pesan exactamente unos 2 g de muestra en el vaso de precipitados del valorador, registrando la cantidad de muestra pesada (p) en el instrumento, se añaden 30 ml de «Sol.A» y se agita hasta que la muestra está completamente disuelta. Se añaden unos 4 g de KI a la solución que se ha de valorar, se ajusta el temporizador del instrumento a 4 minutos y se pone en marcha, manteniendo la solución en agitación. Una vez transcurridos 3 min y 35 s, añadir 25 ml de agua desionizada a la solución y proceder con la valoración automática del yodo liberado por la muestra con tiosulfato de sodio. El resultado de la valoración es positivo si el instrumento es capaz de registrar un mínimo de 11 puntos sobre los que construir la curva que mapea los cambios de potencial e identificar el punto de inflexión de la curva. El instrumento proporciona directamente el valor de peróxido en mEq/kg de O2. El valor de peróxido se calcula como la media aritmética de tres mediciones realizadas sobre la misma muestra. Lavar el electrodo con cloroformo entre las mediciones.
[0074] Índice de acidez: Método AOCS Cd3d-63.
[0075] Recuento microbiano en placa: Se extrae 1 g de la muestra sobre la que se realizará el recuento en placa y se diluye hasta 1*10® veces con una solución de pH 7 de cloruro de sodio-peptona que contiene los agentes neutralizantes de conservación más comunes (polisorbato 80, lecitina de soja, L-histidina). A continuación, la muestra diluida se deposita en placas Petri que contienen el medio de cultivo selectivo agarizado (agar de digerido de soja y caseína para las bacterias y agar Sabouraud glucosa para los hongos). Las placas se incuban en un entorno de temperatura controlada a 34±1 °C en el caso de las bacterias y a 22±1 °C en el caso de los hongos y mohos, durante un tiempo suficiente para permitir un crecimiento suficiente de los microorganismos a efectos del recuento (18-24 h para las bacterias, 3-7 días para las
levaduras y los mohos). Se determina el número de unidades formadoras de colonias por gramo de muestra (UFC/g) y el valor del número de colonias observado se corrige por el factor de dilución.
Ejemplo 1
[0076] Se cargaron aproximadamente 5 litros de un aceite de oliva ecológico con las características indicadas en la tabla 1 en un reactor discontinuo y se ozonizó haciendo burbujear en el aceite aire seco que contenía aproximadamente un 3 % en volumen de ozono (generado in situ por un generador de ozono). La reacción se llevó a cabo a una temperatura de 10-15 °C y una presión de 70-90 kPa, durante aproximadamente 36 horas, utilizando un caudal de ozono de 40 g/h. El aceite de oliva obtenido estaba completamente ozonizado, con un PV de 430 mEq O2/kg (en adelante denominado «aceite PV430»), y aparecía como un líquido aceitoso amarillo.
[0077] El aceite PV430 se diluyó posteriormente con el aceite de oliva utilizado como materia prima en la reacción de ozonización hasta obtener un aceite de oliva ozonizado con un PV de 299 mEq O2/kg (valor medio obtenido de tres mediciones, en adelante denominado «aceite PV300»).
[0078] A continuación, se añadió aceite esencial de lavanda ecológico al aceite PV300 en una concentración final del 2 % en peso respecto al peso total de la mezcla de aceite de oliva y aceite esencial.
[0079] Todos los procesos se llevaron a cabo en un entorno de presión negativa con un suministro de aire filtrado para garantizar las condiciones adecuadas de esterilidad.
[0080] Se llevó a cabo un recuento en placa de microorganismos sobre una muestra de aceite PV300 que contiene aceite esencial de lavanda. Los resultados se muestran en la tabla 2.
Ejemplo 2
[0081] El aceite PV300 que contiene aceite esencial de lavanda producido en el ejemplo 1 se probó para evaluar sus propiedades antibacterianas y antifúngicas frente a las cepas pertinentes para el uso previsto (tratamiento tópico de la vaginosis y/o vulvovaginitis): G. vaginalis y C. albicans.
[0082] Además, para verificar la ausencia de influencia sobre la flora bacteriana normalmente presente en el canal vaginal en condiciones fisiológicas, se investigó también la actividad frente a L. acidophilus.
[0083] Las cepas de G. vaginalis, C. albicans y L. acidophilus utilizadas para la prueba se prepararon descongelando una
alícuota de cada cepa congelada a -30 °C, se reconstituyeron en medio líquido, se aislaron y se dejaron crecer incubando las cepas en las condiciones de cultivo indicadas en la tabla 3. Cada cepa se inoculó en una capa superficial de agar con la concentración indicada en la tabla 3; la concentración de células viables se determinó por medio del método de recuento en placa.
[0084] Algunas muestras del aceite PV300 que contenía aceite esencial de lavanda producido en el ejemplo 1 se probaron como tales depositándolas en discos de celulosa de 25 mm hasta que el aceite fue completamente absorbido. Los discos se colocaron entonces sobre la capa de agar inoculado.
[0085] La inhibición del crecimiento microbiano se evaluó tras un tiempo de contacto de 60 minutos analizando visualmente las placas a través de una lupa y evaluando el porcentaje de reducción del crecimiento microbiano en comparación con una zona de control alrededor de la zona cubierta de la muestra. Si había un halo de inhibición, se medía en mm. Los resultados de la prueba se muestran en la tabla 4.
[0086] La actividad del aceite PV300 que contiene aceite esencial de lavanda para contrarrestar el crecimiento microbiano es excelente en el caso de las especies patógenas y se muestra ligera con respecto a la flora bacteriana normalmente presente.
Ejemplo 3
[0087] La irritación potencial de la piel del epitelio vaginal se evaluó in vitro mediante un ensayo de citotoxicidad: ensayo de supervivencia celular con epitelio vaginal tridimensional reconstruido in vitro (ensayo MTT).
[0088] El modelo celular tridimensional utilizado en el ensayo consiste en unidades de 0,5 cm2 de diámetro de cultivos de células epiteliales vaginales humanas transformadas, mantenidas durante 5 días en un medio de cultivo definido químicamente y en contacto con el aire en filtros de policarbonato inertes. El modelo fue adquirido a Episkin® (Lyons, lote 16-HVE-015).
[0089] El aceite ozonizado PV300 que contiene aceite esencial de lavanda producido en el ejemplo 1 se aplicó sobre una muestra de epitelio, por duplicado. Se utilizó lauril sulfato de sodio (SLS) disuelto al 0,5 % en peso en un tampón de fosfato (Euroclone) como control positivo. El tampón de fosfato se utilizó solo como control negativo. La exposición tuvo lugar durante 1 y 6 horas a aproximadamente 37 °C, 5 % de CO2. Al final de la exposición, el epitelio se lavó con tampón de fosfato.
[0090] El epitelio se incubó durante 3 h a 37 °C con una solución de 1 mg/ml de MTT (3-[4,5-dimetiltiazol-2-i1]-2,5-bromuro de difeniltetrazolio).
[0091] La solución se retiró posteriormente y se sustituyó por isopropanol, con 2 horas sucesivas de incubación a
temperatura ambiente. Se transfirieron 2 alícuotas de cada epitelio a una placa de 96 pocilios para la lectura de absorbancia, que se realizó a una longitud de onda de 570 nm con un colorímetro remoto Tecan Sunrise, equipado con un lector de placas.
[0092] Mediante la creación de una curva dosis-respuesta, los datos de citotoxicidad obtenidos con el ensayo MTT (tabla 5) permiten determinar el valor teórico de ET50, es decir, el tiempo en minutos que induce una reducción del 50 % de la viabilidad celular en el epitelio en comparación con las células no tratadas.
[0093] Se realiza una interpretación del resultado comparando el ET50 de la muestra con el de un irritante leve (control positivo).
[0094] El aceite PV300 que contiene aceite esencial de lavanda del ejemplo 1 no mostró ninguna irritación potencial para la mucosa vaginal humana.
Ejemplo 4-6
[0095] Para evaluar cuantitativamente la eficacia del aceite ozonizado que comprende aceite esencial de lavanda para contrarrestar la proliferación microbiana en función de los distintos valores de peróxido, se midió la tendencia del recuento bacteriano a lo largo del tiempo en muestras de aceite ozonizado con distintos valores de PV, inoculadas con distintas cepas bacterianas y fúngicas.
[0096] El aceite PV430 producido en el ejemplo 1 se diluyó con diferentes porcentajes de aceite de oliva ecológico utilizado como materia prima en la reacción de ozonización, para obtener aceite de oliva ozonizado con un PV como el que se muestra en la tabla 6.
[0097] El aceite esencial de lavanda se mezcló posteriormente con cada muestra de aceite con una concentración final del 2 % en peso respecto al peso total de la mezcla de aceite de oliva/aceite esencial.
[0098] Se inocularon varias alícuotas de aceite ozonizado con las cinco cepas microbianas siguientes en las cantidades que se indican en las tablas 7-9:
Escherichia coli ATCC 8739
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027
Staphylococcus aureus ATCC 6538
Candida albicans ATCC 10231
Aspergillus brasiliensis ATCC 16404
[0099] Cada inóculo se preparó cultivando las bacterias en agar de soja y caseína y los hongos en agar Sabouraud glucosa. Las bacterias se incubaron a 34±1 °C durante 18-24 h, el C. albicans a 22±1 °C durante 48 h y el A. brasiliensis a 22±1 °C durante 5-7 días. La concentración del inóculo se preparó en una solución salina con una carga microbiana de aproximadamente 108 UFC/ml; la concentración final de la muestra se situó generalmente entre 105 y 106 UFC/ml. En diferentes momentos después de la inoculación y hasta 24 h después de la inoculación, se evaluó la carga microbiana residual de cada cepa mediante el método de recuento microbiano en placa. Los resultados se muestran en las tablas 7
[0100] Las tablas muestran que el aceite ozonizado que comprende aceite esencial de lavanda es capaz de reducir significativamente la carga microbiana en un corto espacio de tiempo también con valores bajos de PV y de mantener esta acción hasta 24 horas después de la inoculación.
Ejemplo 7
[0101] El aceite ozonizado PV300 producido en el ejemplo 1 se utilizó en un estudio piloto en el Departamento de Medicina Reproductiva del Hospital de Versilia (Viareggio) para verificar la eficacia clínica del tratamiento ginecológico.
[0102] El estudio se realizó en 10 pacientes con infecciones recurrentes de origen bacteriano y/o fúngico insensibles al tratamiento antibiótico. El análisis microbiológico en un hisopo vaginal mostró que en 7/10 mujeres había presencia de infecciones por Candida glabrata y Ureaplasma urealiticum, mientras que en las 3 mujeres restantes el hisopo era positivo para diversas cepas bacterianas y/o fúngicas.
[0103] El tratamiento con el aceite ozonizado se realizó con dos aplicaciones de aproximadamente 5 ml de aceite con 72 horas de diferencia y se repitió durante dos semanas.
[0104] Al final del tratamiento, en 8/10 casos se observó una negativización total del hisopo vaginal, con una recolonización por el bacilo de Doderlein revelada por los frotis frescos.
[0105] En los casos restantes (2/10), se produjeron recaídas como resultado de una infección de ping-pong por parte de los compañeros, que mostraron la presencia de infección por los mismos patógenos en el espermocultivo.
Claims (15)
1. Aceite de oliva ozonizado que comprende: un valor de peróxido de 50-350 mEq 02 /kg y al menos un extracto vegetal líquido seleccionado de entre Allium spp, Aloe spp., Caléndula officinalis, Cinnamomum spp., Curcuma spp., Lavandula spp., Melaleuca spp., Plantago, Salvia officinalis, Salvia miltiorrhiza, Thymus spp., Zingiber spp. y sus mezclas.
2. Aceite de oliva ozonizado de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un 0,5-10,0 % en peso de al menos un extracto vegetal líquido seleccionado de entre Allium spp., Aloe spp., Calendula officinalis, Cinnamomum spp., Curcuma spp., Lavandula spp., Melaleuca spp., Plantago, Salvia officinalis, Salvia miltiorrhiza, Thymus spp., Zingiber spp. y sus mezclas.
3. Aceite de oliva ozonizado de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde el al menos un extracto vegetal líquido es al menos un aceite esencial seleccionado de entre Allium spp., Aloe spp., Calendula officinalis, Cinnamomum spp., Curcuma spp., Lavandula spp., Melaleuca spp., Plantago, Salvia officinalis, Salvia miltiorrhiza, Thymus spp., Zingiber spp. y sus mezclas, preferiblemente aceite esencial de lavanda.
4. Aceite de oliva ozonizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende un 0,5-2,5 % en peso de extracto vegetal líquido de lavanda, preferiblemente de aceite esencial de lavanda.
5. Aceite de oliva ozonizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende un 1,0-3,0 % en peso, preferiblemente un 1,2 -2,5 % en peso, de una mezcla de extractos vegetales líquidos, preferiblemente de aceites esenciales, de Lavandula spp., Calendula officinalis y Melaleuca spp.
6. Aceite de oliva ozonizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde dicho aceite presenta un valor de peróxido de 100-350 mEq O2/kg, preferiblemente 150-350 mEq O2/kg, más preferiblemente 250-350 mEq O2/kg.
7. Aceite de oliva ozonizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para uso ginecológico, preferiblemente para uso en el tratamiento tópico de la vaginosis y/o vulvovaginitis bacteriana y/o fúngica.
8. Aceite de oliva ozonizado para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, para el tratamiento tópico de la vulvovaginitis provocada por al menos un patógeno seleccionado de entre hongos que pertenecen al género Candida y Gardenerella vaginalis, preferiblemente para el tratamiento tópico de la vulvovaginitis provocada por al menos un patógeno seleccionado de entre Candida albicans, Candida glabrata y Gardenerella vaginalis.
9. Aceite de oliva ozonizado para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, donde dicho uso comprende la aplicación en el interior de la vagina de una cantidad farmacológicamente eficaz, preferiblemente 1-20 ml/día, más preferiblemente 3-10 ml/día, de dicho aceite de oliva ozonizado.
10. Aceite de oliva ozonizado para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-9, donde dicho uso comprende la aplicación en el interior de la cavidad vaginal de dicho aceite de oliva ozonizado durante al menos 3 días, preferiblemente durante 3-6 días, cada dos días para al menos 2 administraciones, preferiblemente para al menos 3 administraciones.
11. Aceite de oliva ozonizado para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-9, donde dicho uso comprende la aplicación en el interior de la cavidad vaginal de dicho aceite de oliva ozonizado durante un periodo de al menos 10 días, preferiblemente durante 10-20 días con intervalos de 72 horas entre una y otra aplicación.
12. Composición farmacéutica que comprende el aceite de oliva ozonizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y al menos un excipiente farmacológicamente aceptable.
13. Dispositivo médico que comprende el aceite de oliva ozonizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
14. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 o dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 13, donde dicha composición o dicho dispositivo se presenta en forma de pomada, crema, gel, espuma, emulsión o solución.
15. Composición farmacéutica o dispositivo médico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-14, para uso ginecológico, preferiblemente para su uso en el tratamiento tópico de la vaginosis y/o vulvovaginitis bacteriana y/o fúngica, más preferiblemente para el tratamiento tópico de la vulvovaginitis provocada por al menos un patógeno seleccionado de entre hongos que pertenecen al género Candida y Gardenerella vaginalis,
incluso más preferiblemente para el tratamiento tópico de la vulvovaginitis provocada por al menos un patógeno seleccionado de entre Candida albicans, Candida glabrata y Gardenerella vaginalis.
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