ES2923758T3 - Sistema y procedimiento para la medición de la absorbancia óptica de sangre entera - Google Patents

Sistema y procedimiento para la medición de la absorbancia óptica de sangre entera Download PDF

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Abstract

Un sistema (10) y un método para medir los parámetros de hemoglobina y bilirrubina en una muestra de sangre entera usando absorbancia óptica. El sistema (10) incluye un módulo de muestra óptica (20), un módulo de espectrómetro (100), un conjunto de fibra óptica (90) que conecta ópticamente el módulo de muestra óptica (20) al módulo de espectrómetro (100), y un procesador módulo (150). El módulo de muestra óptica (20) tiene un módulo emisor de luz (22) que tiene una fuente de luz LED (28), un ensamblaje de cubeta (40) y un módulo de luz de calibración (60). El módulo procesador (150) recibe y procesa una señal eléctrica del módulo del espectrómetro (100) y transforma la señal eléctrica en una señal de salida utilizable para mostrar y reportar valores de parámetros de hemoglobina y/o valores de parámetros de bilirrubina total para la muestra de sangre completa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sistema y procedimiento para la medición de la absorbancia óptica de sangre entera
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
1. Campo de la invención
En general, la presente invención se refiere a sistemas y procedimientos espectroscópicos para la identificación y caracterización de parámetros de hemoglobina en la sangre.
2. Descripción de la técnica anterior
Un sistema espectroscópico de luz ultravioleta visible implica espectroscopia de absorción o espectroscopia de reflectancia. Como su nombre indica, dichos sistemas usan luz en los intervalos visible y cercano a la radiación ultravioleta para analizar una muestra. Típicamente, el intervalo de longitud de onda es de aproximadamente 400 nm a aproximadamente 700 nm. La absorción o reflectancia de la luz visible afecta directamente al color percibido de los productos químicos implicados. La espectroscopia UV/Vis se usa de forma habitual en química analítica para la determinación cuantitativa de diferentes analitos, tales como iones metálicos de transición, compuestos orgánicos altamente conjugados y macromoléculas biológicas. El análisis espectroscópico se realiza comúnmente en soluciones, pero también se pueden estudiar sólidos y gases.
Un sistema espectroscópico de infrarrojo cercano también implica espectroscopia de absorción o espectroscopia de reflectancia. Dichos sistemas usan luz en el intervalo de infrarrojo cercano para analizar una muestra. Típicamente, el intervalo de longitud de onda es de aproximadamente 700 nm a menos de 2500 nm. Las aplicaciones típicas incluyen diagnósticos farmacéuticos, médicos (que incluyen azúcar en sangre y pulsioximetría), control de calidad de alimentos y agroquímicos, e investigación de combustión, así como investigación en diagnóstico neurológico funcional por imágenes, medicina y ciencia deportiva, entrenamiento deportivo de élite, ergonomía, rehabilitación, investigación neonatal, interfaz cerebro-ordenador, urología (contracción de la vejiga) y neurología (acoplamiento neurovascular). Los instrumentos para espectroscopia de infrarrojo cercano (NIR) son similares a los instrumentos para los intervalos de infrarrojo medio y UV-visible. Las partes básicas de un espectrofotómetro son una fuente de luz, un soporte para la muestra, una red de difracción en un monocromador o un prisma para separar las diferentes longitudes de onda de la luz y un detector. La fuente de radiación es a menudo un filamento de tungsteno (300-2500 nm), una lámpara de arco de deuterio, que es continua sobre la región ultravioleta (190-400 nm), lámpara de arco de xenón, que es continua de 160-2000 nm o, más recientemente, diodos emisores de luz (LED) para las longitudes de onda visibles. Típicamente, el detector es un tubo fotomultiplicador, un fotodiodo, una matriz de fotodiodos o un dispositivo de carga acoplada (DCA). Los detectores de fotodiodo único y los tubos fotomultiplicadores se usan con monocromadores de barrido, que filtran la luz de modo que solo la luz de una única longitud de onda llegue al detector a la vez. El monocromador de barrido mueve la red de difracción "paso a paso" cada longitud de onda, de modo que su intensidad se pueda medir en función de la longitud de onda. Los monocromadores fijos se usan con DCA y matrices de fotodiodos. Como ambos dispositivos consisten en muchos detectores agrupados en una o dos matrices dimensionales, son capaces de recoger la luz de diferentes longitudes de onda en diferentes píxeles o grupos de píxeles de forma simultánea. Las bombillas halógenas incandescentes o de cuarzo comunes se usan con mayor frecuencia como fuentes de banda ancha de radiación de infrarrojo cercano para aplicaciones analíticas. También se usan diodos emisores de luz (LED). El tipo de detector usado depende principalmente del intervalo de longitudes de onda que se va a medir.
La aplicación principal de la espectroscopia NIR al cuerpo humano usa el hecho de que la transmisión y absorción de la luz NIR en los tejidos del cuerpo humano contiene información sobre los cambios en la concentración de hemoglobina. Al emplear varias longitudes de onda y el procedimiento de tiempo resuelto (dominio de frecuencia o tiempo) y/o procedimientos de resolución espacial, se pueden cuantificar el torrente sanguíneo, el volumen y la saturación de tejido absoluta (StO2 o índice de saturación tisular (TSI)). Las aplicaciones de la oximetría mediante procedimiento de NIRS incluyen neurociencia, ergonomía, rehabilitación, interfaz cerebro-ordenador, urología, la detección de enfermedades que afectan a la circulación sanguínea (por ejemplo, vasculopatía periférica), la detección y evaluación de tumores de mama y la optimización del entrenamiento en medicina deportiva.
Con respecto a la espectroscopia de absorción, la ley de Beer-Lambert establece que la absorbancia de una solución es directamente proporcional a la concentración de la especie absorbente en la solución y la longitud del camino. Por tanto, para una longitud de camino fija, se puede usar espectroscopia UV/Vis y NIR para determinar la concentración del absorbente en una solución. El procedimiento se usa con mayor frecuencia de manera cuantitativa para determinar las concentraciones de una especie absorbente en solución, usando la ley de Beer-Lambert: A = log1ü(Iü/I) = ecL donde A es la absorbancia medida, en unidades de absorbancia (UA),
lo es la intensidad de la luz incidente a una longitud de onda dada,
I es la intensidad transmitida,
L la longitud del camino a través de la muestra, y c la concentración de la especie absorbente.
Para cada especie y longitud de onda, £ es una constante conocida como coeficiente de absorción o extinción molar. Esta constante es una propiedad molecular fundamental en un solvente dado, a una temperatura y presión particulares, y tiene unidades de 1/M*cm o, a menudo, UA/M*cm. A veces, la absorbancia y la extinción £ se definen en términos del logaritmo natural en lugar del logaritmo de base-10.
La Ley Beer-Lambert es útil para caracterizar muchos compuestos, pero no se mantiene como una relación universal para la concentración y absorción de todas las sustancias.
Los expertos en la técnica reconocen que diversos factores afectan a estos sistemas espectroscópicos. Estos factores incluyen ancho de banda espectral, error de longitud de onda, luz parásita, desviaciones de la ley Beer-Lambert y fuentes de incertidumbre de medición.
La luz parásita es un factor importante que afecta a los sistemas espectroscópicos. La luz parásita provoca que un instrumento comunique una absorbancia baja incorrecta.
Las desviaciones de la ley Beer-Lambert surgen en base a las concentraciones. A concentraciones suficientemente altas, las bandas de absorción se saturarán y mostrarán aplanamiento de la absorción. El valor máximo de absorción parece aplanarse porque cerca del 100 % de la luz ya está siendo absorbida. La concentración a la que esto se produce depende del compuesto particular que se está midiendo.
La incertidumbre de medición surge en el análisis químico cuantitativo cuando los resultados se ven afectados adicionalmente por fuentes de incertidumbre de la naturaleza de los compuestos y/o soluciones que se miden. Estos incluyen interferencias espectrales provocadas por la superposición de bandas de absorción, la decoloración del color de la especie absorbente (provocada por la descomposición o la reacción) y la posible discrepancia de la composición entre la muestra y la solución de calibración. Del documento US 2015/0316471 A1, se conoce un aparato para detectar un componente en una muestra que comprende dos fuentes de luz que emiten luz a diferentes longitudes de onda y se disponen a lo largo de un camino óptico frente a una cámara de muestra. La absorbancia de la luz emitida por la segunda fuente de luz en la cámara de muestra se usa para estimar una longitud de camino a través de la cámara de muestra. La absorbancia de la luz emitida por la primera fuente de luz en la cámara de muestra y la longitud estimada del camino se usan para determinar la concentración de hemoglobina de la muestra. El aparato comprende además una lámpara de xenón que se usa para calibrar la longitud de onda del espectrómetro.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Se sabe que la hemoglobina (HGB) humana es una proteína transportadora de oxígeno en los eritrocitos. La determinación de su concentración en sangre entera es una herramienta diagnóstica útil e importante en bioquímica clínica. Los analizadores de COOx se utilizan para medir los parámetros de hemoglobina de la sangre, tales como hemoglobina total (HbT), carboxihemoglobina (COHb), desoxihemoglobina (HHb), oxihemoglobina (HbO2), metahemoglobina (MetHb) y hemoglobina fetal (HbF), así como bilirrubina total (BilT) usando mediciones de absorbancia óptica. En la práctica, los analizadores de COOx típicos usan sangre lisada en lugar de sangre entera debido a los problemas encontrados con el análisis espectrométrico de la sangre entera. La medición de la sangre lisada es relativamente sencilla, ya que el proceso de lisado disuelve los glóbulos rojos y convierte la sangre en un medio casi no difusor. La absorbancia se mide con un haz colimado simple a través de la cubeta con poca pérdida de luz debido a la dispersión. Debido a la baja pérdida de luz debido a la dispersión, se puede usar un análisis lineal directo para encontrar los parámetros de hemoglobina y bilirrubina total.
La medición de los parámetros de hemoglobina y bilirrubina total usando una muestra de sangre entera es muy complicada debido a la fuerte dispersión óptica de la sangre entera. Estos problemas se relacionan principalmente con el manejo del aumento del nivel de dispersión de la luz de la sangre entera en comparación con la sangre lisada. Esto introduce pérdida de luz y absorbancia no lineal en la medición.
Los componentes de un espectrómetro basado en prisma tienen de forma natural un perfil bajo de luz parásita. El principal factor que contribuye al rendimiento de la luz parásita está relacionado con la forma en la que se usan los componentes.
Aunque los problemas están relacionados principalmente con el manejo del aumento del nivel de dispersión de la luz de la sangre entera, no es un solo factor que, si se resuelve, es capaz de resolver estos problemas difíciles. Los autores de la invención han identificado varios factores que se deben abordar para medir los parámetros de hemoglobina en sangre entera. Debido a que la sangre entera es un medio muy difuso, es necesario recoger la mayor cantidad de luz posible para reducir el requisito de un intervalo de medición de absorbancia superior. También es necesario ampliar el límite superior de la absorbancia medida debido al intervalo inferior de corrección de la linealidad del detector. Los efectos de sedimentación de la sangre son otro problema que lleva a una correlación deficiente de la absorbancia de los exámenes de sangre entera con la absorbancia de los exámenes de sangre lisada. Básicamente, las células sanguíneas están formando grumos o eritrocitos en pila de monedas. También se debe aumentar el brillo de la fuente de luz LED blanca. Por último, se necesitan nuevos algoritmos distintos de los algoritmos lineales para superar los efectos de dispersión de la luz de la sangre entera.
Las ópticas de recogida típicas para sistemas que usan sangre lisada se han diseñado para recoger luz de la cubeta en un cono de aproximadamente /-0,7 grados de ancho y tienen un límite superior de absorbancia de medido de 1,5 UA (unidades de absorbancia). Los autores de la invención descubrieron que, para la sangre entera, el sistema necesita recoger luz de la cubeta en un cono de aproximadamente /- 12 grados y que el límite superior de absorbancia tenía que aumentar a aproximadamente 3.5 UA. En cuanto a los efectos de sedimentación de la sangre, durante el tiempo típico que se tarda en medir el espectro de absorbancia (aprox. 1 minuto), la sangre entera en la cubeta se sedimenta y las células sanguíneas forman grumos o eritrocitos en pila de monedas. En consecuencia, los efectos de dispersión y la absorbancia cambian con el tiempo.
Los autores de la invención descubrieron que cambiar el control del espectrómetro para recoger múltiples exámenes con frecuencia en lugar de unos pocos exámenes promediados durante un periodo más largo evitaba las funciones de etapas en el examen compuesto de absorbancia, que está ligado a partir de exámenes de varios tiempos de integración. Desafortunadamente, añadir más exámenes para expandir el límite superior de absorbancia aumenta el tiempo de recogida de datos. Para resolver este dilema, el tiempo de integración se redujo de 5 ms a 1,2 ms para reducir el tiempo de recogida de datos. Sin embargo, se descubrió que esto solo funciona si el nivel de luz se aumenta por un factor correspondiente. Por tanto, se debe aumentar el brillo de la luz LED blanca.
La medición de la absorbancia óptica de una muestra difusa, tal como la sangre entera, presenta un problema único. La transmitancia difusa de la muestra de sangre entera distorsiona la distribución de luz espacial inicial del sistema de medición provocada por la falta de uniformidad típica de las fuentes de luz. Por tanto, la distribución espacial de la luz del examen "en blanco" puede ser muy diferente del examen de muestra de sangre completa. Dado que los detectores ópticos tienen una respuesta que varía espacialmente, la respuesta puede variar debido a los cambios en la distribución espacial de la luz incidente, incluso si la intensidad general no ha cambiado. Un examen de absorbancia que se basa en la proporción del examen de la muestra de sangre entera con el examen en blanco tendrá un componente de absorbancia significativo debido a esta falta de uniformidad de la fuente de luz además de la absorbancia debido a la muestra sola. Esto da lugar a un error de medición significativo de la absorbancia de la muestra de sangre entera que es intolerable para la cooximetría.
Se descubrió que, al colocar la cubeta de muestra entre los difusores, la distribución de luz espacial aparece igual para los exámenes en blanco y de muestra, eliminando así este efecto de error. Los difusores se eligen especialmente de modo que difundan un rayo de luz incidente en el cono de aceptación completo del sistema óptico, pero no más, de modo que se pueda conservar la mayor cantidad de flujo de luz posible mientras distorsiona el rayo completamente a través del campo.
Además, la medición de los parámetros de hemoglobina fetal presenta problemas adicionales. Estos incluyen tiempos de adquisición espectral, que deben ser más rápidos. En lugar de los típicos 12 segundos, deben ser 5 segundos o menos. El tiempo de adquisición espectral incluye el tiempo de integración multiplicado por el número de espectros añadidos conjuntamente y el tiempo de procesamiento para producir un espectro (luz completa, oscura o muestra) que cumpla con todos los siguientes requisitos. La precisión absoluta de la longitud de onda debe ser menor; menor que 0,03/-0,03 nm en comparación con 0,1/-0,0 nm. El mantenimiento de la calibración de longitud de onda (menor que 0,06/-0,0 nm frente a 0,1/-0,0 nm), la desviación de la calibración de longitud de onda (menor que 0,024 nm/°C en comparación con 0,04 nm/°C), el nivel de corriente oscura (menor que un 0,06 %/°C para el intervalo dinámico máximo frente a un 0,1 %/°C del intervalo dinámico máximo), la falta de linealidad de la respuesta (menor que un 0,06 % después de la corrección y menor que un 1,2 % para el 10 % más bajo y más alto del intervalo dinámico en comparación con un 0,1 % después de la corrección y un 2,0 % para el 10 % más bajo y más alto del intervalo dinámico), el nivel de luz dispersa (menor que un 0,02 % del intervalo dinámico máximo para la matriz de detectores completamente iluminada frente a un 0,1 % del intervalo dinámico máximo para la matriz de detectores completamente iluminada), la desviación térmica de la respuesta (cambio de intensidad máximo de un 6 % y la inclinación máxima de un 6 % sobre el intervalo espectral en comparación con el cambio de intensidad máximo de un 10 % y la inclinación máxima de un 10 % sobre el intervalo espectral), y la fluctuación de temperatura permitida durante la medición (menor que 0,5 °C en comparación con 2 °C) debe ser menor.
Los espectrómetros compactos y de bajo coste disponibles en el mercado suelen usar redes de difracción (reflectantes o transmisivas) para dispersar la entrada de luz. Las redes de difracción dan un alto grado de dispersión en un volumen pequeño y producen un ancho de banda (o resolución) relativamente constante frente a la longitud de onda preferida por el usuario típico. Las redes, sin embargo, adolecen de alta luz parásita debido a múltiples órdenes de difracción y también por las imperfecciones inherentes a las líneas que se graban para producir la superficie de la red. Por tanto, las redes holográficas maestras producidas en masa pero costosas se emplean típicamente en aplicaciones que requieren poca luz parásita, en lugar de las redes replicadas disponibles de forma más común.
El requisito de baja luz parásita para los analizadores de COOx limita la población de fabricantes de redes adecuadas a los varios en el mundo que producen redes holográficas maestras o redes fotograbadas de precisión individual. Esto sirve para dificultar la obtención de redes de bajo coste y alto rendimiento en cantidad.
También se usan prismas para hacer espectrómetros. Los prismas no tienen problemas con múltiples órdenes de difracción y sus superficies tienen órdenes de magnitud con menos imperfecciones que la superficie de una red. Los componentes de un espectrómetro basado en prisma tienen de forma natural un perfil bajo de luz parásita. Por tanto, la luz parásita en un espectrómetro de prisma puede ser posiblemente inferior en un orden de magnitud o más en comparación con un espectrómetro de red de diseño similar. El principal factor que contribuye al rendimiento de la luz parásita surge a partir de la forma en la que se usan los componentes. Hay tres fuentes principales de luz parásita. Estos incluyen (1) sobrellenado de la abertura numérica del espectrómetro, (2) retrorreflexión desde el detector de matriz de luz y (3) la imagen del plano focal. Un exceso de luz con respecto al necesario para iluminar completamente la apertura numérica del espectrómetro puede rebotar en el espectrómetro y aterrizar en el detector. La apertura numérica de la fibra óptica es 0,22 y la apertura numérica del espectrómetro de prisma es 0,1. Un tope colocado por encima de la entrada de fibra óptica restringe el cono de entrada de luz de la fibra óptica para evitar el exceso de entrada de luz. El detector de matriz de luz no absorbe toda la luz que incide sobre él, sino que retrorrefleja una porción. Esta retrorreflexión se debe controlar para que aterrice en una superficie absorbente o trampa de haz para impedir que se disperse en el detector. Impartir una ligera inclinación del detector de matriz de luz fuerza la retrorreflexión de nuevo en una dirección inofensiva. La imagen de la ranura en el plano focal del detector debe ser lo más nítida posible. Cualquier sobrellenado excesivo del detector debido al desenfoque puede ser una posible fuente de luz parásita. Si esta luz choca contra las estructuras del detector, tales como cables de unión, almohadillas de metalización, etc., puede rebotar en la superficie sensible del detector.
Además, un espectrómetro de prisma difunde el extremo azul del espectro sobre más píxeles que un espectrómetro de red de difracción y, por tanto, el extremo azul del espectro da una señal más baja por píxel. Para compensar la señal más baja por píxel, se usa un LED con mayor potencia azul, o un LED blanco frío. La señal en el azul se puede potenciar además añadiendo un vidrio de filtro barato después del LED que atenúe ligeramente el extremo rojo. El vidrio de filtro Kopp tipo 4309, de aproximadamente 3 mm de espesor, es útil para este propósito. La principal desventaja de los prismas es la menor potencia dispersiva que tienen en comparación con una red, y la variación de la resolución con la longitud de onda. En las realizaciones de la presente invención, cuando se usa un prisma, la primera desventaja se mitiga mediante el uso de un detector de matriz de luz lo suficientemente pequeño; este último se mitiga porque el análisis de sangre entera no requiere una resolución uniformemente pequeña a través de la banda de onda de interés.
Típicamente, los espectrómetros disponibles en la actualidad indican una resolución uniforme de 1 nm para la región espectral de medición de sangre de 455-660 nm. En realizaciones de la presente invención, la región espectral se expande y cubre la región espectral de 422-695 mm. Además, la resolución se cambia selectivamente al alza en regiones donde no se requiere baja resolución (como la región de 600-695 nm y la región de 422-455 nm). En realizaciones de la presente invención, estas regiones tienen una resolución mayor que 1 nm. Típicamente, la resolución es de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 3,5 nm. Estos intervalos se usan para capturar valores máximos de calibración de longitud de onda adicionales para la calibración de longitud de onda y la detección de fluidos. La región espectral más grande de las realizaciones de la presente invención requiere la consideración del espectro disperso del prisma. El espectro disperso se debe extender sobre el detector de matriz de luz y cubrir suficientes píxeles para muestrear el espectro a una resolución lo suficientemente fina, pero no tanto como para que se extienda fuera de la matriz de detectores. Debido al intervalo espectral más amplio, las realizaciones de la presente invención incorporan un detector de matriz de luz que tiene 1024 píxeles con una longitud de área activa de aproximadamente 8,0 mm.
Un diseño de referencia de parte mínima para un espectrómetro de dispersión óptica requiere solo dos componentes ópticos: un elemento de dispersión de luz (es decir, prisma o red y una lente doble (acromática). El prisma/red tiene un revestimiento reflectante en la base. Un ejemplo de un prisma aceptable es un prisma Littrow. El prisma Littrow tiene una estructura de modo que se pueda usar para un espectrómetro compacto y de bajo coste de las realizaciones de la presente invención. El material del prisma (característica de dispersión) y la distancia focal de la lente son consideraciones adicionales. Aunque se pueden usar otros prismas y lentes acromáticas, una realización de la presente invención incorpora un prisma de vidrio Schott F5 y una lente de distancia focal de 80 mm. Esta combinación particular proporciona una longitud de dispersión del espectro de aproximadamente 6,48 mm. Esta longitud de dispersión deja aproximadamente 0,75 mm en cada extremo del detector de matriz de luz disponible para variaciones de tolerancia y píxeles de corrección oscuros.
Se debe considerar la desviación térmica de la respuesta espectral. Es fundamental que la respuesta espectral del espectrómetro permanezca dentro de un cierto intervalo entre la luz completa y los exámenes de sangre entera. Cualquier cambio en la respuesta del espectrómetro provocará errores de absorbancia. La principal precaución contra este cambio es asegurarse de que la imagen de la ranura sobrellene los píxeles, de modo que la desviación de la imagen debido a la temperatura no provoque una reducción de la luz en el píxel detector. Las imágenes 1:1 del sistema combinadas con una fibra óptica de 200 mm de diámetro sobrellenan los pixeles de 125 mm de altura. Mientras la desviación de la imagen se limite a menos de aproximadamente 30 mm de movimiento en cualquier dirección a lo largo del detector durante un intervalo de medición, la desviación térmica no es un problema. La presente invención también contempla diversos mecanismos para minimizar los efectos de la desviación térmica en la respuesta espectral. Estos mecanismos incluyen aislar la carcasa del espectrómetro para minimizar los cambios de temperatura externos a la carcasa del espectrómetro, mantener la temperatura dentro de la carcasa del espectrómetro usando una fuente de calor controlada por temperatura y/o incorporar una montura de lente de compensación de temperatura para la lente acromática.
A continuación, se analizará el proceso de la presente invención que transforma las señales eléctricas del espectrómetro. En primer lugar, se mide la absorbancia, que es menos el logaritmo de base diez de la proporción de la señal eléctrica recibida cuando la muestra de sangre está en la cubeta con respecto a la señal eléctrica recibida cuando hay un fluido transparente en la cubeta. En segundo lugar, los valores de absorbancia en cada longitud de onda se ponen en una función de mapeo que mapea los valores de absorbancia a los niveles de analito (parámetros de COOx y bilirrubina) en la muestra de sangre entera. La función de mapeo y sus coeficientes se establecen usando los valores de absorbancia medidos para muestras de sangre entera con valores de analito conocidos, y estableciendo la relación entre estos valores de absorbancia y los valores de analito conocidos.
Las realizaciones de la presente invención logran estos y otros objetivos al proporcionar un subsistema de analizador de COOx compacto y de bajo coste.
En una realización de la presente invención, hay un sistema de medición de absorbancia óptica para medir parámetros de hemoglobina en sangre entera con las características de la reivindicación 1. El sistema incluye, entre otros, (a) un módulo de muestra óptica que tiene un módulo emisor de luz, un conjunto de cubeta reemplazable y un módulo de luz de calibración, (b) una fibra óptica, (c) un módulo de espectrómetro y (d) un módulo de procesador. El módulo emisor de luz tiene una fuente de luz LED capaz de emitir luz donde la luz se dirige a lo largo de un camino óptico. El conjunto de cubeta es adyacente al módulo emisor de luz, donde el conjunto de cubeta se adapta para recibir una muestra de sangre entera y tiene una cámara de recepción de muestra con una primera ventana de cubeta y una segunda ventana de cubeta alineadas entre sí. La cámara de recepción de muestra se dispone en el camino óptico para recibir luz de la fuente de luz LED y tiene una longitud de camino óptico definida entre la primera ventana de cubeta y la segunda ventana de cubeta junto con un chip electrónico capaz de almacenar un valor de longitud de camino de la cámara de recepción de muestra. El módulo de luz de calibración tiene una fuente de luz de calibración con una o más longitudes de onda de luz conocidas, donde el módulo de luz de calibración es capaz de emitir una luz de calibración en el camino óptico. La fibra óptica tiene un extremo receptor de luz y un extremo emisor de luz. El extremo receptor de luz se conecta ópticamente al módulo de muestra óptica donde el extremo receptor de luz recibe la luz del camino óptico y conduce la luz al extremo emisor de luz. El módulo de espectrómetro recibe la luz desde el extremo emisor de luz de la fibra óptica, separa la luz en una pluralidad de haces de luz donde cada haz de luz tiene una longitud de onda diferente y convierte la pluralidad de haces de luz en una señal eléctrica. El módulo de procesador (1) obtiene el valor de longitud de camino de la cámara receptora de muestra de la cubeta reemplazable del chip electrónico y (2) recibe y procesa la señal eléctrica del módulo de espectrómetro generado para una muestra de sangre entera. El valor de longitud del camino de la cámara de muestra se usa para transformar la señal eléctrica en una señal de salida que se puede usar para mostrar y registrar los valores de los parámetros de hemoglobina y/o los valores de los parámetros de bilirrubina total para la muestra de sangre entera.
En otra realización de la presente invención, el módulo emisor de luz incluye una pluralidad de componentes ópticos dispuestos en el camino óptico entre la fuente de luz LED y el conjunto de cubeta, donde la pluralidad de componentes ópticos incluye al menos el primer difusor óptico y uno o más de una lente de colimación, un polarizador circular y una lente de enfoque.
En la realización de la presente invención, el módulo de luz de calibración incluye un segundo difusor dispuesto en el camino óptico por debajo del conjunto de cubeta pero por encima de un divisor de haz.
En otro ejemplo, se describe un sistema de medición de absorbancia óptica para sangre entera. El sistema incluye un módulo de muestra óptica, una fibra óptica, un módulo de espectrómetro y un módulo de procesador. El módulo de muestra óptica incluye un módulo emisor de luz, un módulo de cubeta, un primer difusor óptico y un segundo difusor óptico. El módulo de cubeta se coloca entre el primer difusor óptico y el segundo difusor óptico. El módulo de espectrómetro recibe la luz desde el extremo emisor de luz de la fibra óptica, separa la luz en una pluralidad de haces de luz y convierte la pluralidad de haces de luz en una señal eléctrica. El módulo procesador recibe y procesa la señal eléctrica del módulo de espectrómetro generado para la muestra de sangre entera y transforma la señal eléctrica en una señal de salida que se puede usar para mostrar y registrar valores de parámetros de hemoglobina y/o valores de parámetros de bilirrubina total para la muestra de sangre entera.
En todavía otra realización, el módulo de espectrómetro incluye una ranura de entrada situada en el camino óptico para recibir la luz emitida desde el extremo emisor de luz de la fibra óptica y para transmitir la luz a través de la misma, un elemento de dispersión de luz dispuesto en el camino óptico, donde el elemento de dispersión de luz recibe la luz transmitida a través de la ranura de entrada, separa la luz en la pluralidad de haces de luz, donde cada haz de luz tiene una longitud de onda diferente, y redirige la pluralidad de haces de luz de vuelta pero desplazados de la ranura de entrada, y un detector de matriz de luz capaz de recibir la pluralidad de haces de luz y convertir la pluralidad de haces de luz en una señal eléctrica para procesamiento adicional.
En otro ejemplo, el módulo de espectrómetro tiene un medio de compensación térmica para mantener una posición de la pluralidad de haces de luz en el detector de matriz de luz. El medio de compensación térmica incluye uno o más de aislamientos dispuestos alrededor de la carcasa del espectrómetro, un conjunto de controlador de temperatura dispuesto en la carcasa del espectrómetro (el conjunto de controlador de temperatura es, por ejemplo, una cinta de calentamiento con un sensor térmico u otro componente de medición de temperatura y un programa que controla el calentamiento de la cinta en función de la temperatura dentro de la carcasa del espectrómetro) y un conjunto de lente de compensación térmica.
En aún otro ejemplo, la montura de lente de compensación térmica tiene un extremo de montura fijo y un extremo de montura no fijo que permite la expansión térmica y la contracción de la montura de lente de compensación térmica. El extremo de montura fijo se fija firmemente a una placa base o a una parte inferior de la carcasa del espectrómetro. La montura de lente tiene un coeficiente de expansión mayor que el coeficiente de expansión de la placa base o la carcasa del espectrómetro a la que se fija la montura de lente. La montura de lente de compensación térmica se mueve lineal y transversalmente con respecto a un camino óptico de la luz desde la ranura de entrada de luz en función del coeficiente de expansión de la montura de lente. Este movimiento basado en la temperatura de la montura de lente mantiene la posición de la luz dispersa desde el elemento de dispersión de luz en el detector de matriz de luz. En otras palabras, el reposicionamiento térmico de la lente acromática por medio de la montura de lente de compensación térmica hace que la luz dispersada del elemento de dispersión de luz incida sobre el detector de matriz de luz sin afectar a la señal eléctrica generada por el detector de matriz de luz de la luz que incide. La desviación del haz de luz lo provoca el elemento de dispersión de luz que reacciona a un cambio de temperatura.
En otro ejemplo, se describe un espectrómetro compacto para medir parámetros de hemoglobina en sangre entera. El espectrómetro incluye una carcasa cerrada que tiene un extremo de entrada de luz/un extremo de carcasa de fibra óptica con un puerto de entrada de luz, una ranura de entrada de luz dispuesta en un sustrato de circuito electrónico, el sustrato de circuito electrónico dispuesto en la carcasa cerrada, donde la ranura de entrada de luz se alinea con y adyacente al puerto de entrada de luz, un detector de matriz de luz dispuesto en el sustrato de placa de circuito adyacente a la ranura de entrada de luz, y un grupo de componentes ópticos que consiste en un elemento de dispersión de luz dispuesto por debajo de la ranura de entrada de luz y una lente acromática esférica dispuesta entre la ranura de entrada de luz y el elemento de dispersión de luz, donde el elemento de dispersión de luz tiene una superficie reflectante en un lado posterior para reflejar la luz dispersada de vuelta hacia la lente acromática. La lente acromática transmite luz desde la ranura de entrada de luz al elemento de dispersión de luz y transmite luz dispersada reflejada desde el elemento de dispersión de luz al detector de matriz de luz. Para lograr esto, la lente acromática está ligeramente fuera del eje con respecto a la luz que procede de la ranura de entrada de luz, de modo que la luz dispersada del elemento de dispersión de luz no se dirija de vuelta a la ranura de entrada de luz, sino al detector de matriz de luz.
En una realización adicional, se describe un procedimiento para medir parámetros de hemoglobina en sangre entera a pesar de una fuerte dispersión óptica provocada por la sangre entera. El procedimiento incluye proporcionar una fuente de luz tal como una fuente de luz LED con un intervalo espectral de aproximadamente 422 nm a aproximadamente 695 nm, guiar la luz que tiene el intervalo espectral de la fuente de luz a lo largo de un camino óptico, proporcionar un módulo de cubeta con una cámara de recepción de muestra que tiene una primera ventana de cubeta dispuesta en el camino óptico, donde la primera ventana de cubeta transmite la luz a través de la cámara de recepción de muestra y a través de una segunda ventana de cubeta alineada con la primera ventana de cubeta, donde la cámara de recepción de muestra contiene una muestra de sangre entera, que proporciona un par de difusores (es decir, un primer difusor y un segundo difusor) dispuestos en el camino óptico, donde la primera ventana de cubeta y la segunda ventana de cubeta de la cámara de recepción de muestra de la cubeta se disponen entre el par de difusores, guiar la luz desde el módulo de cubeta hacia un espectrómetro que tiene un elemento de dispersión de luz que separa la luz en una pluralidad de haces de luz, donde cada haz de luz tiene una longitud de onda diferente y convierte la pluralidad de haces de luz en una señal eléctrica, y procesar la señal eléctrica en una señal de salida que se puede usar para mostrar y registrar valores de parámetros de hemoglobina y/o valores de parámetros de bilirrubina total de la muestra de sangre entera.
En otra realización del procedimiento, la etapa de procesamiento incluye procesar la señal eléctrica a absorbancia espectral y, a continuación, mapear la absorbancia espectral a valores de parámetros de hemoglobina y/o valores de parámetros de bilirrubina usando una función de mapeo informático.
En aún otra realización del procedimiento, la etapa de procesamiento incluye usar una proyección ortogonal basada en kernel a la función de mapeo de estructuras latentes como la función de mapeo informática.
En otro ejemplo, se describe un procedimiento para medir parámetros de hemoglobina en una muestra de sangre entera. El procedimiento incluye (1) medir y registrar un examen de intensidad de luz transmitida en una pluralidad de longitudes de onda en un intervalo de medición transmitiendo luz a través de un módulo de cubeta que tiene un camino óptico con una longitud de camino óptico conocida a través de la misma, donde el módulo de cubeta se llena con un fluido transparente, (2) medir y registrar un examen de intensidad de luz transmitida en la pluralidad de longitudes de onda del intervalo de medición transmitiendo luz a través de la cubeta una segunda vez que tiene el camino óptico con la longitud de camino óptico conocida a través de la misma, donde el módulo de cubeta se llena con una muestra de sangre entera, donde cada etapa de medición y registro del fluido transparente y de la muestra de sangre entera incluye difundir y polarizar circularmente la luz transmitida antes de transmitir la luz transmitida a través del módulo de cubeta y, a continuación, difundir la luz transmitida que emite el módulo de cubeta antes de determinar una absorbancia espectral, (3) determinar una absorbancia espectral en cada longitud de onda de la pluralidad de longitudes de onda del intervalo de medición en función de una proporción del examen de intensidad de luz transmitida de la muestra de sangre entera al examen de intensidad de luz transmitida del fluido transparente usando un espectrómetro basado en prisma, y (4) correlacionar la absorbancia en cada longitud de onda de la pluralidad de longitudes de onda del intervalo de medición con los valores de parámetros de hemoglobina y/o valores de parámetros de bilirrubina de la muestra de sangre usando una función de mapeo informático.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 es una vista en perspectiva simplificada de una realización de la presente invención que muestra un subsistema de COOx compacto.
La figura 2 es una vista en alzado lateral de una realización de un módulo de muestra óptico mostrado en la figura 1.
La figura 3 es una vista en perspectiva frontal de una realización de un módulo emisor de luz del módulo de muestra óptico mostrado en la figura 2.
La figura 3A es una vista en perspectiva frontal del módulo emisor de luz mostrado en la figura 3 que muestra una pluralidad de componentes ópticos.
La figura 3B es una vista en alzado lateral ampliada de los componentes ópticos mostrados en la figura 3A. La figura 4 es una vista en perspectiva frontal de una realización de un conjunto de cubeta del módulo de muestra óptico mostrado en la figura 1.
La figura 5 es una vista en perspectiva trasera del conjunto de cubeta mostrado en la figura 4.
La figura 6 es una vista en alzado frontal de un módulo de cubeta del conjunto de cubeta que muestra puertos de entrada y salida de fluido, una cámara de recepción de muestra, una ventana de muestra y un conjunto de chip electrónico.
La figura 7 es una vista en perspectiva trasera de la cámara de recepción de muestra de la figura 6 que muestra la primera y la segunda ventana de cubeta.
La figura 8 es una vista en planta trasera de la cámara de recepción de muestra que muestra el conjunto de chip electrónico dispuesto adyacente a la cámara de recepción de muestra.
La figura 9 es una vista en perspectiva de un módulo de luz de calibración del módulo de muestra óptico mostrado en la figura 1.
La figura 10 es una vista en sección transversal lateral del módulo de luz de calibración de la figura 8 que muestra una fuente de luz de calibración. La figura 11 es una vista en planta lateral simplificada de la fuente de luz de calibración del módulo de luz de calibración de la figura 9 que muestra una pluralidad de componentes ópticos. La figura 12 es una vista en perspectiva frontal de una realización de un módulo de espectrómetro de la figura 1 con una cubierta eliminada que muestra los componentes internos.
La figura 13 es una vista en perspectiva trasera del módulo de espectrómetro de la figura 12 que muestra una ranura de luz de entrada y un detector de matriz de luz adyacente.
La figura 14 es una vista en sección transversal trasera del módulo de espectrómetro de la figura 12 que muestra una placa de circuito único y la ubicación de la ranura de luz de entrada y el detector de matriz de luz.
La figura 15 es una vista superior del módulo de espectrómetro de la figura 12 que muestra los componentes ópticos con rastros de rayos superpuestos.
La figura 16 es un rastro de rayo que muestra la luz de entrada desde la ranura de luz de entrada y una pluralidad de haces de luz refractados en el detector de matriz de luz.
La figura 17A es una vista en perspectiva de una realización de un medio de compensación térmica para el módulo de espectrómetro que muestra el aislamiento envuelto alrededor del módulo de espectrómetro.
La figura 17A es una vista en perspectiva de otra realización de un medio de compensación térmica para el módulo de espectrómetro que muestra un conjunto de control de temperatura.
La figura 17C es una vista en sección transversal de una realización de una montura de lente del módulo de espectrómetro de la figura 12 que muestra una montura de lente de compensación de temperatura.
La figura 18 es una vista en sección transversal de una realización de una montura de lente del módulo de espectrómetro de la figura 12 que muestra una montura de lente fija.
La figura 19 es una ilustración gráfica que muestra los resultados de correlación del subsistema de analizador de COOx para la hemoglobina total usando una función y procedimiento de mapeo de KOPLS.
La figura 20 es una ilustración gráfica que muestra los resultados de correlación del subsistema de analizador de COOx para la oxihemoglobina usando una función y procedimiento de mapeo de KOPLS.
La figura 21 es una ilustración gráfica que muestra los resultados de correlación del subsistema de analizador de COOx para la carboxihemoglobina usando una función y procedimiento de mapeo de K-OPLS.
La figura 22 es una ilustración gráfica que muestra los resultados de correlación del subsistema de analizador de COOx para la desoxihemoglobina usando una función y procedimiento de mapeo de K-OPLS.
La figura 23 es una ilustración gráfica que muestra los resultados de correlación del subsistema de analizador de COOx para la metahemoglobina usando una función y procedimiento de mapeo de KOPLS.
La figura 24 es una ilustración gráfica que muestra los resultados de correlación del subsistema de analizador de COOx para la bilirrubina total usando una función y procedimiento de mapeo de KOPLS.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Las realizaciones de la presente invención se ilustran en las figuras 1-24. La figura 1 muestra una realización de un subsistema de analizador de COOx 10. El subsistema de analizador de COOx 10 incluye al menos un módulo de muestra óptico 20, una fibra óptica 90 y un módulo de espectrómetro 100. El subsistema de analizador de COOx 10 puede incluir opcionalmente un módulo de procesador 150 o el módulo de procesador 150 se puede incluir opcionalmente en un circuito electrónico de un sistema de diagnóstico del que el subsistema de analizador de COOx 10 forma parte. La línea 5 se incluye para indicar que el módulo de procesador 150 puede formar parte o no del subsistema de COOx 10. El módulo de procesador 150 incluye, pero no se limita a, un módulo de microprocesador 152 y un módulo de memoria 154. Opcionalmente, el módulo de procesador 150 también puede incluir un módulo de convertidor 156 o el módulo de convertidor 156 puede ser externo al subsistema de analizador de COOx 10. El subsistema de analizador de COOx 10 se usa para medir los parámetros de hemoglobina de la sangre, como hemoglobina total (HbT), carboxihemoglobina (COHb), desoxihemoglobina (HHb), oxihemoglobina (HbO2), metahemoglobina (MetHb) y hemoglobina fetal (HbF), así como bilirrubina total (BilT) usando absorbancia óptica.
La figura 2 ilustra el módulo de muestra óptico 20. El módulo de muestra óptico 20 incluye un módulo emisor de luz 22, un conjunto de cubeta 40 y un módulo de luz de calibración 60. El módulo emisor de luz 22, como el término implica, emite un haz de luz visible hacia el conjunto de cubeta 40 que a continuación, lo recibe el módulo de luz de calibración 60, que, a continuación, se transmite al módulo de espectrómetro 100. El haz de luz 12 define un camino óptico 21.
Las figuras 3-3A ilustran vistas en perspectiva de la realización del módulo emisor de luz 22 de la figura 2. El módulo emisor de luz 22 incluye un sustrato de módulo emisor de luz 24 que contiene un circuito eléctrico (no mostrado) y un conjunto óptico emisor de luz 25. El conjunto óptico emisor de luz 25 tiene una carcasa de conjunto óptico 26 con un extremo de conjunto óptico 26a. Un haz de luz visible 28a emite desde el extremo de conjunto óptico 26a del conjunto óptico emisor de luz 25 cuando el módulo emisor de luz 22 se alimenta mediante una señal recibida desde el módulo de procesador 150. La figura 3A ilustra el conjunto óptico emisor de luz 25 con la carcasa de conjunto óptico 26 eliminada que expone una pluralidad de componentes ópticos B contenidos dentro del conjunto emisor de luz 25.
Volviendo ahora a la figura 3B, se ilustra una vista lateral ampliada de la pluralidad de componentes ópticos B de la figura 3A. En esta realización, los componentes ópticos B incluyen una fuente de luz de diodo emisor de luz (LED) 28, una lente de colimación 30, un primer difusor 32, un polarizador circular 34, una lente de enfoque 36 y una ventana protectora opcional 38. El polarizador circular 34 proporciona una ventaja distinta. Esta ventaja proporciona una sensibilidad y precisión mejoradas del sistema. La hemoglobina tiene características rotativas ópticas, lo que significa que la sensibilidad de polarización de un espectrómetro provocará un error de absorbancia si se usa luz polarizada no circular para medir la absorbancia de la hemoglobina. A diferencia de otros estados de polarización de la luz, el estado de polarización de la luz polarizada circularmente no cambia cuando pasa a través de la hemoglobina. Por tanto, la respuesta de polarización del espectrómetro es la misma para la luz polarizada circularmente que pasa a través de la hemoglobina que para el examen de referencia tomado con la cubeta llena de un fluido transparente.
Las figuras 4 y 5 ilustran vistas en perspectiva delantera y trasera de una realización del conjunto de cubeta 40. El conjunto de cubeta 40 incluye un sustrato de cubeta 41 y un módulo de cubeta 43. El sustrato de cubeta 41 proporciona un soporte para sujetar el conjunto de cubeta 40 dentro del subsistema de analito 10 e incluye una abertura de camino de luz de cubeta 42 que se dispone dentro del camino óptico 21 y se alinea con el haz de luz emitido desde el módulo emisor de luz 22. El módulo de cubeta 43 incluye una primera porción de cubeta 44 que tiene un rebaje de recepción de muestra 45, un puerto de entrada de muestra 46, un puerto de salida de muestra 47, un conjunto de chip electrónico 48 y una primera ventana de cubeta 49, y una segunda porción de cubeta 50 que tiene una segunda ventana de cubeta 52 (que se muestra en la figura 6 y delineada como contorno 53) opuesta y alineada con la primera ventana de cubeta 49, donde la primera y la segunda ventana de cubeta 49, 52 se alinean y dispersan dentro del camino óptico 21. La primera porción de cubeta 44 y la segunda porción de cubeta 50 se unen entre sí con junta dispuesta entre la primera y la segunda porción de cubeta 44, 50 o sin ella. La unión se puede lograr usando adhesivos, técnicas ultrasónicas, técnicas basadas en solventes, etc. Cuando se ensambla y como se muestra en la figura 6, el rebaje de recepción de muestra 45 de la primera porción de cubeta 44 forma una cámara de recepción de muestra 54 con la segunda porción de cubeta 50 que se comunica de forma fluida con los puertos de entrada y salida de muestra 46, 47. La distancia entre la primera y la segunda ventana de cubeta 49, 52 de la cámara de recepción de muestra 54 define una longitud de camino óptico de cubeta, que se mide y almacena con precisión dentro del chip electrónico 48 para su posterior recuperación por el módulo de procesador 150. Una longitud de camino óptico típica usada en esta realización de la presente invención es 0,0035 pulgadas (0,090 mm).
Pasando ahora a la figura 7, se ilustra una vista en perspectiva trasera ampliada de la primera y la segunda porción de cubeta 44, 50. Como se muestra, la primera porción de cubeta 44 tiene un rebaje de cámara de muestra 45 con una primera ventana de cubeta 49 y un rebaje de chip electrónico 48a para recibir el conjunto de chip electrónico 48. La segunda porción de cubeta 50 tiene una segunda ventana de cubeta 52 que forma la cámara de recepción de muestra 54 cuando se ensambla junto con la primera porción de cubeta 44. La segunda ventana de la cubeta 52, como se delinea mediante un contorno 53 en la segunda porción de la cubeta 50, es una superficie elevada que forma un sello estanco al agua alrededor del rebaje de cámara de muestra 45 y la cámara de recepción de muestra 54. Opcionalmente, se puede colocar una junta delgada entre la primera y la segunda porción de cubeta 44, 50 para asegurar más fácilmente un cierre estanco al agua. La figura 8 muestra una vista trasera de la primera porción de cubeta 44 con el conjunto de chip electrónico 48 dispuesto dentro del rebaje de chip electrónico 48a. El conjunto de chip electrónico 48 incluye una placa de circuito de chip 48b y un chip electrónico 48c que almacena el valor de longitud de camino óptico de la cubeta para el módulo de cubeta 43 particular. La primera ventana de cubeta 49 se dispone dentro del camino óptico 21 y transmite el haz de luz que pasa a través de la muestra al módulo de luz de calibración 60, que, a continuación, pasa el haz de luz al módulo de espectrómetro 100.
Pasando ahora a la figura 9, se ilustra una realización del módulo de luz de calibración 60. El módulo de luz de calibración 60 incluye una carcasa de módulo de calibración 62, una porción de recepción de haz de luz 64, una porción de luz de calibración 70 y una porción de fibra óptica 80, donde la carcasa de módulo de calibración 62, la porción de recepción de haz de luz 64 y la porción de fibra óptica 80 se alinean con el camino óptico 21. La porción de luz de calibración 70 se separa del camino óptico 21 y es transversal a este.
La figura 10 es una vista en alzado en sección transversal del módulo de luz de calibración 60. La carcasa de módulo de calibración 62 incluye un primer conducto tubular 62a entre una abertura de entrada de haz de luz 62b y una abertura de salida de haz de luz 62c, así como un segundo conducto tubular 62d que es transversal y se cruza con el primer conducto tubular 62a en un extremo y tiene una abertura de haz de luz de calibración 62e en un extremo opuesto.
La porción de recepción de haz de luz 64 aloja una lente de colimación 66 que colima el haz de luz 28a recibido a lo largo del camino óptico 21 desde el módulo de cubeta 43 y dirige el haz de luz 28a hacia el primer conducto tubular 62a. Dispuesto dentro de la carcasa de módulo de calibración 62, se encuentra el conjunto de soporte de divisor de haz 67 que se dispone de forma transversal a través del primer conducto tubular 62a. El conjunto de soporte de divisor de haz 67 tiene una superficie inclinada hacia arriba 67a orientada hacia la abertura de haz de luz de calibración 62e y la abertura de salida de haz de luz 62c dentro del camino óptico 21. El conjunto de soporte de divisor de haz 67 soporta un segundo difusor 68 y un divisor de haz 69 (mostrado en la figura 11) que se dispone hacia abajo a lo largo del camino óptico 21 desde el segundo difusor 68, de modo que se sitúe para recibir el haz de luz de calibración 72a y se dirija a lo largo del camino óptico 21 y el primer conducto tubular 62a a la abertura de salida de haz de luz 62c.
La porción de luz de calibración 70 incluye una fuente de luz de calibración 72 dispuesta adyacente pero separada del camino óptico 21 que es capaz de dirigir un haz de luz de calibración 72a hacia la carcasa de módulo de calibración 62 a través de una abertura de luz de calibración 62e transversalmente al camino óptico 21 hacia el conjunto de soporte de divisor de haz 67. Dentro de la porción de luz de calibración 70, hay una lente de colimación 74 que colima el haz de luz de calibración 72a antes de que lo refleje el conjunto de divisor de haz 67 hacia la abertura de salida del haz de luz 62c.
La porción de fibra óptica 80 se ubica dentro del camino óptico 21 o en las proximidades de la abertura de salida de haz de luz 62c. La porción de fibra óptica 80 incluye una lente de enfoque 82 y un conjunto de conector de fibra óptica 84 que incluye una carcasa de conector 86 adaptada para recibir un conjunto de fibra óptica 90. La porción de fibra óptica 80 se adapta para garantizar que el haz de luz 28a se enfoque adecuadamente mediante la lente de enfoque 82 en el conjunto de fibra óptica 90.
La figura 11 es una ilustración simplificada de la figura 10 que muestra la relación de posición de los componentes ópticos 66, 68, 69, 74, 82 y los haces de luz 28a, 72a, así como del conjunto de fibra óptica 90. Como se puede observar en la figura 11, el haz de luz 28a se recibe mediante la lente de colimación 66, se transmite a través del segundo difusor 68 y el divisor de haz 69 a la lente de enfoque 82 y en el conjunto de fibra óptica 90. Como se analizó anteriormente, la importancia de usar un par de difusores (primer difusor 32 y segundo difusor 68) con el módulo de cubeta 43 entre el par de difusores 32, 68 es que la distribución de luz espacial aparecerá igual para el examen en blanco y el examen de muestra de sangre entera. El uso de difusores 32, 68 en esta disposición elimina el efecto de error provocado por la falta de uniformidad de la fuente de luz y/o la variación en los cambios de distribución espacial de la luz incidente, incluso, si la intensidad general no ha cambiado. Los difusores 32, 68 se eligen de modo que difundan un rayo de luz incidente en el cono de aceptación completo del grupo de componentes ópticos 120 del módulo de espectrómetro 100. Esto distorsiona de forma eficaz el rayo completamente a través del campo óptico de medición.
El haz de luz de calibración 72a, cuando se activa, se recibe mediante la lente de colimación 74, se transmite al divisor de haz 69 y se dirige a la lente de enfoque 82 donde se enfoca en el conjunto de fibra óptica 90. El haz de luz de calibración 72a tiene longitudes de onda de luz específicas usadas para calibrar la escala de longitud de onda del módulo de espectrómetro 100. Un ejemplo de una fuente de luz de calibración 72 aceptable es una lámpara de descarga de gas de criptón (Kr), que proporciona siete longitudes de onda de línea Kr en nanómetros que abarcan el intervalo de 422 a 695 nm. El prisma 131 del componente de dispersión de luz 130 tiene una dispersión no lineal frente a la longitud de onda que requiere un polinomio u otra función de un orden superior. Una realización de la presente invención usa un polinomio de 5.a orden a las ubicaciones de píxeles de los valores máximos de la línea Kr para proporcionar errores residuales muy por debajo del requisito de precisión de longitud de onda absoluta de /- 0,03 nm.
El conjunto de fibra óptica 90 incluye una fibra óptica 92, un primer conector de fibra óptica 94 y un segundo conector de fibra óptica 96 (mostrado en la figura 12). El primer conector de fibra óptica 94 se sujeta a un extremo de recepción de luz 92a de la fibra óptica 92 y se conecta de forma directa y extraíble a la carcasa de conector 86 del conjunto de conector de fibra óptica 84. Una realización de la fibra óptica 92 incluye una fibra de núcleo de sílice de 200 mm con una apertura numérica (AN) de 0,22.
Pasando ahora a las figuras 12 y 13, se ilustra una realización del módulo de espectrómetro 100. El módulo de espectrómetro 100 incluye una carcasa de espectrómetro 102, una base de espectrómetro 104, una cubierta de espectrómetro 106 (mostrada en la figura 1), un extremo de carcasa de fibra óptica 108 y un acoplador de salida de señal eléctrica 103. El módulo de espectrómetro 100 tiene una dimensión de envolvente exterior de 11 x 8 x 2 cm y, opcionalmente, incluye estructuras de compensación térmica analizadas más adelante. La carcasa de espectrómetro 102 contiene los componentes esenciales del módulo de espectrómetro 100. Estos componentes incluyen un conjunto de recepción y conversión de luz 110 y un grupo de componentes ópticos 120. El grupo de componentes ópticos 120 incluye una montura de lente acromática 121 y un elemento de dispersión de luz 130. El elemento de dispersión de luz 130 puede ser un prisma 131 o una red 136. El conjunto de fibra óptica 90 se sujeta de forma extraíble al extremo de carcasa de fibra óptica 108 en el puerto de entrada de luz 109, cuyo conjunto de fibra óptica 90 transmite los haces de luz 28a, 72a al módulo de espectrómetro 100. Como se mencionó anteriormente, el haz de luz 28a representa la luz transmitida desde el módulo emisor de luz 22 a través del módulo de cubeta 43, mientras que el haz de luz 72a es la luz de calibración transmitida desde el módulo de luz de calibración 60, que se usa para calibrar el módulo de espectrómetro 100.
La montura de lente acromática 121 incluye una montura de lente 122 y una lente acromática esférica 124. La lente acromática 124 recibe haces de luz 28a, 72a, según sea el caso, y dirige el haz de luz al elemento de dispersión de luz 130, que, en esta realización, es el prisma 131. El prisma 131 tiene un revestimiento reflectante 132 en una superficie posterior externa. El prisma 130 refracta el haz de luz 28a y refleja la luz a través de la lente acromática 124.
El conjunto de recepción y conversión de luz 110 se monta de forma segura adyacente a una superficie interior 108a del extremo de carcasa de fibra óptica 108. El conjunto de recepción y conversión de luz 110 incluye un sustrato de placa de circuito 112 sobre el cual se monta una ranura de entrada de luz 114 que se alinea con el extremo emisor de luz 92b (no mostrado) de la fibra óptica 92. La ranura de entrada adyacente 114 es un detector de matriz de luz 116 que recibe la luz refractada del prisma 131. El detector de matriz de luz 116 convierte la luz refractada en una señal eléctrica, que se emite a través del conector de salida 118 al módulo de procesador 150. Proporcionar una ranura de entrada de luz 114 y un detector de matriz de luz 116 adyacentes entre sí en la placa de circuito 112 tiene varias ventajas. Esta característica simplifica en gran medida la construcción y mejora la precisión del módulo de espectrómetro 100. Otros espectrómetros colocan estos artículos en planos separados, donde tienen estructuras de montaje separadas, y deben ajustarse de forma independiente. Esta característica de montar la ranura de entrada y el detector de matriz de luz adyacentes entre sí en la placa de circuito 112 elimina la necesidad de montar y situar cada estructura (es decir, ranura y detector) por separado.
La figura 14 es una vista ampliada del conjunto de recepción y conversión de luz 110. La ranura de entrada de luz 114 tiene 15 mm de ancho por 1000 mm de largo que proyecta una imagen de ranura de fibra óptica que es un rectángulo de aproximadamente 15 mm de ancho por 200 mm de alto sobre el detector de matriz de luz 116 (el Hamamatsu S10226-10 es un ejemplo de un detector de matriz de luz que se puede usar). La ranura de entrada 114 se aplica directamente sobre el mismo sustrato de placa de circuito 112 que el detector de matriz de luz 116 y muy cerca de este. El detector de matriz de luz 116 tiene una altura de píxel entre aproximadamente 100 y aproximadamente 150 mm, lo que permite obtener imágenes una a una de la fibra óptica de 200 mm de diámetro en el detector. En esta realización, la ranura de entrada 114 se graba con láser en una posición precisa con respecto al detector de matriz de luz 116, lo que hace que la alineación sea menos laboriosa. Debido a que la ranura de entrada 114 y el detector de matriz de luz 116 están solo ligeramente fuera del eje con respecto al eje central de la lente acromática 124, hay una aberración mínima y es posible obtener imágenes una a una en el detector de matriz de luz 116, de modo que no se requiera una lente de enfoque cilíndrica para reducir la imagen de fibra óptica (fibra de 200 mm de diámetro) para que coincida con la altura de píxeles del detector de matriz de luz 116.
Pasando ahora a la figura 15, hay una vista superior del módulo de espectrómetro 100 de la figura 13. Superpuesto en la figura 15, se encuentra un diagrama de rastros de rayos 140 del haz de luz entregado al módulo de espectrómetro 100 por la fibra óptica 92. Como se muestra, el haz de luz 28a entra en el módulo de espectrómetro 100 a través de la ranura de entrada 114 hacia la lente acromática 124. La lente acromática 124 se usa fuera del eje; es decir, la lente acromática está ligeramente fuera del eje con respecto al haz de luz 28a. El haz de luz 28a se transmite mediante la lente acromática 124 al prisma 131, donde el haz de luz 28a se refracta en una pluralidad de haces de luz 138a, 138b, 138c de diferentes longitudes de onda a medida que los prismas lo hacen. La pluralidad de haces de luz 138a, 138b, 138c se reflejan mediante el prisma 131 hacia atrás a través de la lente acromática 124. La lente acromática 124 se usa fuera del eje para dirigir la pluralidad de haces de luz refractados y reflejados 138a, 138b, 138c desde el prisma 131 hacia el detector de matriz de luz 116.
La figura 16 es una vista ampliada del diagrama de rastros de rayos 140. La lente acromática 124 se usa fuera del eje con respecto a la entrada del haz de luz 28a. Usando la lente acromática 124 fuera del eje junto con el prisma 131 que tiene un revestimiento reflectante 132 sobre una base del prisma 131, se logra un módulo de espectrómetro compacto, simplificado, de componente mínimo 100 capaz de usarse para medir parámetros de hemoglobina y/o parámetros de bilirrubina total en sangre entera.
Un cambio en la temperatura tiene un mayor efecto en el ángulo de refracción del haz cuando se utiliza un prisma en lugar de una red de difracción. En una realización de la presente invención, se proporciona un medio de compensación térmica 160 para compensar una desviación térmica en el haz de luz entrante provocado por el elemento de dispersión de luz 130. Una desviación de la temperatura dentro del módulo de espectrómetro 100 provoca un movimiento inducido térmicamente de la imagen de ranura desde la ranura de entrada 114 en el detector de matriz de luz 116 provocado a su vez por cambios inducidos térmicamente en el índice de refracción del prisma dispersivo 131. La figura 16 muestra la dirección de movimiento de la imagen en el detector de matriz de luz 116 para el cambio de índice de refracción térmica en el prisma 131 con la flecha 400. Si la lente 124 se mueve en la dirección opuesta durante el mismo intervalo de temperatura indicado por la flecha 402, la imagen de ranura se moverá de nuevo a donde debería estar en el detector de matriz de luz 116. Para evitar esta desviación, el medio de compensación térmica 160 puede ser tan simple como envolver el módulo de espectrómetro 100 con aislamiento para minimizar el cambio de temperatura dentro del módulo de espectrómetro 100 a partir de un cambio de temperatura que se produce fuera del módulo de espectrómetro 100 o colocar el módulo de espectrómetro 100 dentro de un espacio con temperatura controlada. Otro medio es incluir un conjunto de controlador de temperatura 170 que incluye al menos un calentador de cinta 172 fijado a una superficie interior o a una superficie exterior de la carcasa de espectrómetro 102 y un sensor de temperatura 174 tal como un termopar o sensor térmico para medir la temperatura de la carcasa de espectrómetro y un circuito de calentador para mantener una temperatura constante predefinida. Las figuras 17A y 17B ilustran estas posibilidades.
En una realización mostrada en la figura 17C, la montura de lente acromática 122 es una montura de lente de compensación térmica. La montura de lente de compensación térmica 122 tiene un extremo de montura fijo 122a y un extremo de montura no fijo 122b. El extremo de montura fijo 122a se sujeta firmemente a la base del espectrómetro 104 o a una placa base 104a que se fija firmemente a la base del espectrómetro 104. El extremo de montura no fijo 122b típicamente tiene un elemento de fijación 126 que se extiende a través de una ranura de montura de lente 122c de la montura de lente 122 y en la base del espectrómetro 104 o placa base 104a. Entre un cabezal 126a del elemento de fijación 126 y la montura de lente 122 hay un resorte de retención 128. Hay suficiente separación entre la ranura de montura de lente 122c y el elemento de fijación 126 para permitir la expansión/contracción de la montura de lente 122 provocada por un cambio de temperatura. El coeficiente de expansión de la montura de lente 122 es mayor que el coeficiente de expansión de la base del espectrómetro 104 y/o la placa base 104a, de modo que el extremo de montura no fijo 122b permita la expansión térmica y la contracción de la montura de lente de compensación térmica 122 en una dirección mostrada por la flecha 500, que es lineal y transversal al haz de luz desde la ranura de entrada 114. Esta estructura permite que la lente acromática 124 se deslice con respecto a otros componentes montados en la placa base 104a y/o la base de espectrómetro 104. La montura de lente compensada térmicamente 122 asegura que la pluralidad de haces de luz 138a, 138b, 138c siempre incidirá con intensidad suficiente en el detector de matriz de luz 116 sin afectar a la señal eléctrica generada por el detector de matriz de luz 116 a pesar de un cambio de temperatura dentro de la carcasa de espectrómetro 102. Uno de estos materiales que cumple con el requisito de que la montura de lente 122 tenga un coeficiente de expansión mayor que la base de espectrómetro 104 y/o la placa base 104a (según sea el caso) es un plástico que es una resina de éter de polifenileno (PPE) modificada que consiste en mezclas amorfas de resina de éter de polifenileno (PPE) de óxido de polifenileno (PPO) y poliestireno vendidas con la marca registrada NORYL®.
La figura 18 ilustra una realización alternativa de la montura de lente 122. En esta realización, la montura de lente 122 tiene dos extremos de montura fijos 122a, donde cada extremo 122a se sujeta a la placa base 104a y/o la base del espectrómetro 104 mediante el elemento de fijación 126. Debido a que ambos extremos 122a de la montura de lente 122 son fijos, cualquier cambio de temperatura dentro del módulo de espectrómetro 100 afectará al ángulo de la pluralidad de haces de luz 138a, 138b, 138c y donde inciden en el detector de matriz de luz 116. Como se describió anteriormente con respecto a la imagen de ranura y a la longitud del detector de matriz de luz 116, un cambio de temperatura de más de 0,5 °C provocará que la intensidad de uno de los haces de luz no afecte completamente al detector de matriz de luz, lo que provocará una lectura inexacta. Para anular este posible efecto, el módulo de espectrómetro 100 se equipa con un conjunto de controlador de temperatura (no mostrado), de modo que el prisma 131 y el conjunto de lente acromática 121 permanezcan a una temperatura constante. Aunque hay varios procedimientos disponibles para mantener el interior del módulo de espectrómetro 100 a una temperatura constante, un ejemplo de dicho conjunto de controlador de temperatura para lograr esto es un calentador de cinta con un sensor térmico (no mostrado) fijado de forma adhesiva al interior o exterior del módulo de espectrómetro 100, cuyo calentador de cinta lo controla un circuito de regulación electrónica (no mostrado). Opcionalmente, el módulo de espectrómetro 100 también se puede aislar ya sea en el interior o en el exterior o ambos para mantener más fácilmente una temperatura dada y protegerlo contra los cambios de temperatura en las proximidades que rodean el módulo de espectrómetro 100. Otros mecanismos incluyen la colocación del módulo de espectrómetro 100 dentro de un entorno con temperatura controlada.
Datos de aprendizaje:
Se desarrolló un conjunto de datos de aproximadamente 180 muestras de sangre de aproximadamente 15 individuos diferentes. Las muestras de sangre se manipularon usando nitrito de sodio para elevar los valores de MetHb y usando gas de CO para elevar los valores de COHb. El plasma se retiró o se añadió a las muestras para cambiar el nivel de HbT. La solución enriquecida con bilirrubina se añadió para variar el nivel de BilT. Se usó un tonómetro para manipular el nivel de oxígeno. Las muestras de sangre se manipularon para abarcar un amplio intervalo de valores de analito. Las muestras de sangre se midieron a continuación en un analizador pHOx Ultra de lisis de referencia equipado con analizador de COOx y software de análisis. Los espectros de sangre entera se recopilaron en un analizador pHOx Ultra equipado con la óptica de recogida de gran angular y otras modificaciones de la presente invención, como se describió anteriormente, con la línea de suministro de lisado completamente desconectada y las muestras de sangre entera discurriendo directamente en el conjunto de cubeta 40 sin lisado o cualquier otra dilución. Ambos analizadores estaban equipados con ventanas Zeonex en las respectivas cubetas. Este conjunto de datos se ha convertido en un archivo de matriz de celdas Matlab para su uso con scripts Matlab.
Modelo de predicción:
La siguiente etapa en el cálculo es crear un modelo de predicción. Para el análisis, se desarrollaron tres modelos: uno para los parámetros de COOx HbT y COHb, un segundo para HHb y MetHb y un tercero para BilT. Se determinó la cantidad de HbO2 restando COHb, HHb y MetHb del 100 %. La matriz de datos X se construyó a partir de términos creados a partir de la absorbancia medida a las longitudes de onda entre 462-650 nm, separación de 1 nm. El modelo de BilT se desarrolló usando el mismo conjunto de datos que el modelo de COOx, excepto que las muestras con valores de MetHb superiores o iguales a un 20 % se dejaron fuera del modelo. Para cada modelo, se asignaron cinco valores predictivos de Y (HbO2 , HHb, COHb, MetHb, BilT) con la HbT determinada mediante la adición de los resultados para HbO2 , HHb, COHb y MetHb. El número de valores ortogonales Y necesarios se determinó optimizando manualmente la correlación residual de las predicciones de la función de mapeo de sangre con los valores del analizador de referencia.
Usando un conjunto de datos de calibración inicial, la secuencia de calibración de un algoritmo de aprendizaje automático establece una relación entre una matriz de características de muestra conocidas (la matriz Y) y una matriz de valores de absorbancia medidos en varias longitudes de onda y posiblemente otros valores medidos basados en la absorbancia frente a la longitud de onda (la matriz X). Una vez que se establece esta relación, el analizador la usa para predecir los valores de Y desconocidos a partir de nuevas mediciones de X en muestras de sangre entera.
La tabla 1 resume los ajustes y las entradas usadas para los modelos optimizados. Los datos de X consisten en la absorbancia y otros términos basados en la absorbancia frente a la longitud de onda. En el proceso de optimización del modelo, se añadieron derivadas de absorbancia frente a la longitud de onda. Los modelos para analitos más sensibles a los efectos de dispersión no lineal se desarrollaron con términos de raíz cuadrada de la absorbancia y su derivada. El modelo para los analitos más afectados por la dispersión tenía un término de corrección proporcional a la cuarta potencia de la longitud de onda. La fila del vector X tiene un valor para cada longitud de onda para cada uno de los tres términos basados en la absorbancia f , g y h mostrados en la tabla para cada modelo
Figure imgf000015_0001
 La matriz Y del conjunto de calibración se desarrolla de la siguiente manera a partir de los valores conocidos del conjunto de muestras de calibración de n muestras de sangre lisada:
Figure imgf000016_0001
donde HbT es el valor de hemoglobina total de la muestra de sangre lisada, COHb es el valor de carboxihemoblogina de la muestra de sangre lisada, HHb es el valor de desoxihemoglobina de la muestra de sangre lisada, MetHb es el valor de metahemoglobina de la muestra de sangre lisada y BilT es el valor de bilirrubina total de la muestra de sangre lisada.
La matriz X se estructura de la siguiente manera:
Figure imgf000016_0002
donde: f,g,h son las funciones basadas en la absorbancia enumeradas en la tabla 1 frente a la longitud de onda, respectivamente.
La matriz X incluye contribuciones de absorbancia en las diversas longitudes de onda. El alcance de la presente invención incluye opcionalmente añadir otras mediciones al cálculo para reducir los efectos de interferencia.
Una vez que se forman estas matrices, se usan como el conjunto de calibración y la función de mapeo se calcula según los procedimientos particulares del algoritmo de aprendizaje automático elegido.
Como se describió anteriormente, se usan mínimos cuadrados parciales convencionales, regresión lineal, álgebra lineal, redes neuronales, splines de regresión adaptativa multivariable, proyección a estructuras latentes, proyección ortogonal basada en kernel a estructuras latentes u otras matemáticas de aprendizaje automático con resultados obtenidos del conjunto de datos de calibración para determinar la relación empírica (o función de mapeo) entre los valores de absorbancia y los parámetros de hemoglobina. Típicamente, se usa un paquete de matemáticas para generar los resultados donde el paquete en general tiene opciones para seleccionar una de las matemáticas de aprendizaje automático conocidas por los expertos en la técnica. Existen diversos paquetes matemáticos e incluyen, pero no se limitan a, Matlab de MatWorks of Natick, MA, "R" de R Project for Statistical Computing disponible a través de Internet en www.r-project.org, Python de Python Software Foundation y disponible a través de Internet en www.python.org en combinación con el software de extracción de datos Orange de Orange Bioinformatics disponible a través de Internet en orange.biolab.si, por nombrar algunos.
Se mostrará que el procedimiento de proyección ortogonal basado en kernel a estructuras latentes (KOPLS) se puede usar como un tipo de algoritmo de aprendizaje automático para generar la función de mapeo. Una explicación y descripción de KOPLS se ejemplifica mejor mediante las siguientes referencias: Johan Trygg y Svante Wold. "Orthogonal projections to latent structures (O-PLS)." J. Chemometrics 2002; 16: 119-128; Mattias Rantalainen y col. "Kernel-based orthogonal projections to latent structures (K-OPLS)." J. Chemometrics 2007; 21: 376-385; y Max Bylesjo y col. "K-OPLS package: Kernel- based orthogonal projections to latent structures for prediction and interpretation in feature space." BMC Bioinformatics 2008, 9:106.
Las matemáticas basadas en kernel son útiles para manejar el comportamiento no lineal en los sistemas usando una función de kernel para asignar los datos originales a un espacio de orden superior. Aunque se puede usar cualquiera de las matemáticas de aprendizaje automático descritas anteriormente para permitir que un experto en la técnica lleve a la práctica la presente invención, KOPLS tiene una ventaja adicional sobre otros cálculos tales como, por ejemplo, mínimos cuadrados parciales convencionales porque no solo puede establecer una relación entre las variaciones cuantificadas y los valores del analito que se van a determinar, sino que también puede eliminar la variación no cuantificada, pero presente de manera coherente, en los datos originales. Estas variaciones no cuantificadas se pueden deber a efectos analizadores y/o sanguíneos tales como pérdidas de dispersión y otros fenómenos interferentes que no se miden explícitamente. Al extraer estas variaciones no cuantificadas de los datos, el procedimiento deja atrás, en los datos, la información usada para predecir los valores medidos.
Usando un conjunto de datos de entrenamiento inicial, el modelo de KOPLS establece una relación (función de mapeo) entre la matriz de características de muestra conocidas (la matriz H) y una matriz de valores de absorbancia medidos en varias longitudes de onda y posiblemente otros valores medidos basados en absorbancia frente a longitud de onda (la matriz X) como se procesa a través de una función de kernel como se especifica por el procedimiento de KOPLS. Una vez establecidos los coeficientes de KOPLS de esta relación, el analizador lo usa con la función de kernel para predecir los valores desconocidos de los parámetros de hemoglobina a partir de nuevas mediciones de absorbancia en muestras.
tH b i CO H bi H H H bi M etH b i tB il
tH b 2 CO H b2 H H H b2 M etH b2 tB il
Y =
tH b n COHbn H H H bn M etH b n tB il,
La función de kernel usada en este ejemplo es una función de kernel lineal simple descrita en la referencia de Mattias Rantalainen y col. enumerada anteriormente y representada por la siguiente ecuación:
Figure imgf000017_0001
donde la matriz de valores medidos X se coloca en la función de kernel y se somete a un procesamiento adicional como se especifica en las referencias de KOPLS citadas anteriormente para crear los coeficientes de entrenamiento de KOPLS.
Una vez que se establece el conjunto de coeficientes de entrenamiento, o función de mapeo, se usa para predecir los valores de los parámetros de hemoglobina y/o los valores de los parámetros de bilirrubina total de una muestra de sangre a partir de mediciones futuras. Se crea una matriz X de una única fila a partir de las nuevas mediciones, a continuación, el valor de esta matriz X de una única fila se coloca a través del kernel y las funciones de mapeo para producir los valores de los parámetros de hemoglobina y/o los valores de los parámetros de bilirrubina total según los procedimientos necesarios para la función de mapeo usada según los procedimientos de KOPLS descritos detalladamente en las referencias de KOPLS descritas anteriormente.
Los datos recogidos de las muestras de sangre descritas anteriormente se pusieron a través del procedimiento de KOPLS en un proceso de validación cruzada. La validación cruzada es un procedimiento por el que se usa un conjunto de datos para someter a prueba un procedimiento. Varias filas de datos se reservan y el resto se usa para crear una función de mapeo. Los valores reservados se usan a continuación como mediciones "nuevas" y se calculan sus valores de la matriz Y. Este procedimiento se repite reservando otros valores medidos y calculando otra función de mapeo. Al trazar los valores conocidos de los datos de sangre frente a los calculados, se puede determinar la efectividad del procedimiento inspeccionando el gráfico.
Pasando ahora a las figuras 18-23, se ilustran gráficos de los resultados de correlación que comparan los diversos parámetros de hemoglobina de sangre lisada con sangre entera usando el procedimiento de KOPLS. Las muestras de sangre se manipularon para abarcar un amplio intervalo de valores de analito. Se usó la técnica de validación cruzada de n veces usando 60 veces para someter a prueba los datos. En esta técnica, el conjunto de datos se divide en n = 60 conjuntos separados, y el modelo se hace a partir de n-1 de los conjuntos, con el conjunto restante predicho usando el modelo. El procedimiento se repite 60 veces para cada grupo. Por tanto, cada punto de datos se predice usando un modelo hecho a partir de la mayoría de los otros puntos de datos, sin incluirse en el modelo.
La figura 19 muestra los resultados de correlación para HbT usando el procedimiento de K-OPLS. El eje horizontal tiene unidades que representan la hemoglobina total en gramos por decilitro de sangre lisada. El eje vertical tiene unidades que representan la hemoglobina total en gramos por decilitro de sangre entera. Como se puede observar a partir del gráfico, el procedimiento de determinación de HbT de una muestra de sangre entera tiene una correlación mayor que un 99 %.
La figura 20 muestra los resultados de correlación para HbO2 usando el procedimiento de K-OPLS. El eje horizontal tiene unidades que representan el porcentaje de oxihemoglobina de sangre lisada. El eje vertical tiene una unidad que representa el porcentaje de oxihemoglobina de sangre entera. Como se observa a partir del gráfico, el procedimiento de determinación de HbO2 de una muestra de sangre entera tiene una correlación mayor que un 99 %.
La figura 21 muestra los resultados de correlación para carboxihemoglobina usando el procedimiento de K-OPLS. El eje horizontal tiene unidades que representan el porcentaje de carboxihemoglobina de sangre lisada. El eje vertical tiene una unidad que representa el porcentaje de carboxihemoglobina de sangre entera. Como se observa a partir del gráfico, el procedimiento de determinación de COHb de una muestra de sangre entera tiene una correlación mayor que un 99 %.
La figura 22 muestra los resultados de correlación para desoxihemoglobina usando el procedimiento de KOPLS. El eje horizontal tiene unidades que representan el porcentaje de desoxihemoglobina de sangre lisada. El eje vertical tiene una unidad que representa el porcentaje de desoxihemoglobina de sangre entera. Como se observa a partir del gráfico, el procedimiento de determinación de HHb de una muestra de sangre entera tiene una correlación mayor que un 99 %.
La figura 23 muestra los resultados de correlación para metahemoglobina usando el procedimiento de KOPLS. El eje horizontal tiene unidades que representan el porcentaje de metahemoglobina de sangre lisada. El eje vertical tiene una unidad que representa el porcentaje de metahemoglobina de sangre entera. Como se observa a partir del gráfico, el procedimiento de determinación de MetHb de una muestra de sangre entera tiene una correlación mayor que un 99 %.
La figura 24 muestra los resultados de correlación para BilT usando el procedimiento de K-OPLS. El eje horizontal tiene unidades que representan la bilirrubina total en miligramos por decilitro de sangre lisada. El eje vertical tiene unidades que representan la bilirrubina total en miligramos por decilitro de sangre entera. Como se puede observar a partir del gráfico, el procedimiento de determinación de BilT de una muestra de sangre entera tiene una correlación mayor que un 99 %.
A continuación, se describirá un procedimiento de medición de sangre entera usando el subsistema de analizador de COOx 10. Un examen de absorbancia se mide primero mediante el registro de un examen de intensidad de luz transmitida con el módulo de cubeta 43 lleno con un fluido transparente tal como agua o solución de descarga del analizador, también conocida como el examen "en blanco". A continuación, se registra un examen de intensidad de luz transmitida con el módulo de cubeta 43 lleno con la muestra de sangre entera. Después de las correcciones para la respuesta oscura del espectrómetro y la linealidad del detector, la absorbancia espectral es el negativo del logaritmo a la base diez de la relación del examen de sangre entera al examen de fluido transparente calculado en cada longitud de onda en el intervalo de medición.
Más específicamente, una representación de los componentes de un subsistema de analizador de COOx se muestra en las figuras 1-18. Esta realización de subsistema mide la absorbancia óptica de líquidos introducidos en el módulo de cubeta 43. La luz usada para realizar la medición de absorbancia se origina en la fuente de luz LED 28, se recoge y transmite colimando la lente 30, pasa a través del primer difusor 32, el polarizador circular 34, la lente de enfoque 36 y la ventana protectora 38 opcional antes de llegar al módulo de cubeta 43. Conocer la longitud del camino de la cubeta es fundamental para una medición de absorbancia absoluta. La longitud del camino de la cubeta se mide previamente para cada módulo de cubeta individual 43 y se programa en un chip electrónico 48c en el módulo de cubeta 43. La información de longitud del camino la lee/recupera el módulo de procesador de datos 130 del analizador siempre que sea necesario.
Después de pasar a través del módulo de cubeta 43, la lente 66 recoge la luz, la colima y la envía a través del segundo difusor 68 y el divisor de haz 69. El propósito del divisor de haz 69 es permitir que la luz de la fuente de luz de calibración 72 (por ejemplo, una lámpara de descarga de gas de criptón), colimada por la lente 74, entre en el camino óptico 21. La fuente de luz de calibración 72 proporciona luz a unas pocas longitudes de onda conocidas, que se usan para recalibrar periódicamente la escala de longitud de onda del módulo de espectrómetro 100. Después de pasar a través del divisor de haz 69, la luz se enfoca mediante la lente 82 en una fibra óptica 92. La fibra óptica 92 guía la luz a la ranura de entrada 114 del módulo de espectrómetro 100. La luz pasa a través de una lente acromática 124, va a través del elemento de dispersión de luz 130 con una parte posterior reflectante 132. La luz se dispersa por longitud de onda al pasar a través del elemento de dispersión de luz 130 tal como, por ejemplo, el prisma 130, a continuación, hace un paso de retorno a través de la lente 124, que vuelve a enfocar la luz en los píxeles del detector de matriz de luz 116. El detector de matriz de luz 116 convierte la energía de la luz en una señal eléctrica que representa la intensidad espectral de la luz. La señal eléctrica se envía al módulo de procesador de datos 150 para su posterior procesamiento y visualización de los resultados finales al usuario. El conjunto de recepción y conversión de luz 110 es una placa única que mantiene la ranura de entrada 114 y el detector de matriz de luz 116 muy cerca como una unidad integrada.
La ranura de entrada 114 se aplica directamente sobre el mismo sustrato de placa de circuito 112 que el detector de matriz de luz 116 y muy cerca de este. Otros espectrómetros de la técnica anterior colocan estos componentes en planos separados donde tienen estructuras de montaje separadas que necesitan ajuste y alineación independientes.
El esquema de montaje tiene varias ventajas que reducen el coste y el tamaño del módulo de espectrómetro 100: 1) se evita el coste de las estructuras de montaje separadas, 2) la ranura de entrada 114 se puede grabar con láser en una posición precisa con respecto al detector de matriz de luz 116, lo que hace que la alineación sea menos laboriosa, 3) se puede usar una óptica de superficie esférica barata en el sistema óptico, ya que la imagen de la ranura en el detector está solo ligeramente fuera del eje del eje central del sistema óptico, lo que minimiza la aberración, y 4) un único procedimiento de alineación para una ranura unificada y el conjunto de detector sustituye los procedimientos de alineación para dos conjuntos separados.
Es importante tener en cuenta que el primer difusor 32 y el segundo difusor 68 se colocan antes y después del módulo de cubeta 43, respectivamente. La medición de la absorbancia óptica de una muestra difusa presenta un problema único. La transmitancia difusa de la muestra distorsiona la distribución de luz espacial inicial del sistema de medición provocada por la falta de uniformidad típica de las fuentes de luz. Por tanto, la distribución espacial de la luz del examen "en blanco" puede ser muy diferente del examen de muestra de sangre completa. Dado que los detectores ópticos tienen una respuesta que varía espacialmente, la respuesta puede variar debido a los cambios en la distribución espacial de la luz incidente, incluso si la intensidad general no ha cambiado. Un examen de absorbancia que se basa en la proporción del examen de la muestra con el examen en blanco tendrá un componente de absorbancia significativo debido a este efecto además de la absorbancia debido a la muestra sola. Esto da lugar a un error de medición significativo de la absorbancia de la muestra que es intolerable para la cooximetría.
La ventaja de colocar el módulo de cubeta 43 entre el primer y el segundo difusor 32, 68 es que la distribución de luz espacial aparecerá igual para los exámenes en blanco y de muestra, lo que elimina este efecto de error. Los difusores 32, 68 se eligen especialmente de modo que difundan un rayo de luz incidente en el cono de aceptación completo del sistema óptico, pero no más, de modo que se pueda conservar la mayor cantidad de flujo de luz posible mientras distorsiona el rayo de luz completamente a través del campo.
Aunque las realizaciones preferidas de la presente invención se han descrito en esta solicitud, la descripción anterior es meramente ilustrativa. La modificación adicional de la presente invención descrita en esta solicitud se producirá para los expertos en las técnicas respectivas y se considera que todas estas modificaciones se encuentran dentro del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un sistema de medición de absorbancia óptica (10) para medir parámetros de hemoglobina en sangre entera que comprende:
un módulo de muestra óptico (20) que comprende:
un módulo emisor de luz (22) que tiene una fuente de luz LED (28) capaz de emitir luz, donde la luz se dirige definiendo así un camino óptico (21);
un conjunto de cubeta reemplazable (40) adyacente al módulo emisor de luz (22), donde el conjunto de cubeta (40) se adapta para recibir una muestra de sangre entera e incluye un sustrato de cubeta (41) y un módulo de cubeta (43) en el sustrato de cubeta (41), el módulo de cubeta (43) incluye una primera porción de cubeta (44) y una segunda porción de cubeta (52) unidas entre sí, la primera porción de cubeta (41) tiene un rebaje de recepción de muestra (45), una primera ventana de cubeta (49) y un conjunto de chip electrónico (48) y la segunda porción de cubeta (52) tiene una segunda ventana de cubeta (52), donde la muestra que recibe el rebaje (45) de la primera porción de cubeta (44) y la segunda porción de cubeta (52) forma una cámara de recepción de muestra (54) con la primera ventana de cubeta (49) y la segunda ventana de cubeta (52) alineadas con la primera ventana de cubeta (49), la cámara de recepción de muestra (54) dispuesta en el camino óptico (21) para recibir luz de la fuente de luz LED (28), la distancia entre la primera ventana de cubeta (49) y la segunda ventana de cubeta (52) define una longitud de camino óptico (43a) de la cámara de recepción de muestra (54), y donde un chip electrónico (48c) del conjunto de chip electrónico (48) comprende la longitud de camino óptico (43a) de la cámara de recepción de muestra (54) medida previamente y programada en el chip electrónico (48c);
un primer difusor óptico (32) situado dentro del camino óptico (21) entre la fuente de luz LED (28) y el conjunto de cubeta reemplazable (40);
un módulo de luz de calibración (60) después del módulo de cubeta reemplazable (40) que tiene un divisor de haz (69) y una fuente de luz de calibración (72) con una o más longitudes de onda de luz conocidas, el módulo de luz de calibración (60) es capaz de emitir una luz de calibración (72a) transversal al camino óptico (21) en el camino óptico (21) en el divisor de haz (69); y
un segundo difusor óptico (68) situado dentro del camino óptico (21) por debajo del conjunto de cubeta reemplazable (40) y por encima del divisor de haz (69);
una fibra óptica (92) que tiene un extremo receptor de luz (92a) y un extremo emisor de luz (92b), el extremo receptor de luz (92a) conectado ópticamente al módulo de luz de calibración (60) por debajo del divisor de haz (69), donde el extremo receptor de luz (92a) recibe la luz emitida a lo largo del camino óptico (21) y conduce la luz al extremo emisor de luz (92b);
un módulo de espectrómetro (100) capaz de recibir la luz desde el extremo emisor de luz (92b) de la fibra óptica (92), que separa la luz en una pluralidad de haces de luz donde cada haz de luz tiene una longitud de onda diferente y que convierte la pluralidad de haces de luz en una señal eléctrica;
un módulo de procesador (150) capaz de
(1) obtener la longitud de camino óptico medida previamente de la cámara de recepción de muestra (54) del chip electrónico (48C) y
(2) recibir y procesar la señal eléctrica del módulo de espectrómetro (100) generada para una muestra de sangre entera y, con la longitud de camino óptico obtenida de la cámara de recepción de muestra (54), transformar la señal eléctrica en una señal de salida que se puede usar para mostrar y registrar valores de parámetros de hemoglobina y/o valores de parámetros de bilirrubina total para la muestra de sangre entera.
2. El sistema de medición de absorbancia óptica (10) de la reivindicación 1, donde el módulo emisor de luz (22) incluye una pluralidad de componentes ópticos (B) dispuestos en el camino óptico (21) entre la fuente de luz LED (28) y el conjunto de cubeta (40), la pluralidad de componentes ópticos (B) incluye al menos el primer difusor óptico (32) y uno o más de una lente de colimación (30), un polarizador circular (34) y una lente de enfoque (36).
3. El sistema de medición de absorbancia óptica (10) de la reivindicación 1, donde el módulo de espectrómetro (100) comprende:
una ranura de entrada (114) situada en el camino óptico (21) para recibir la luz emitida desde el extremo emisor de luz (92b) de la fibra óptica (92) y para transmitir la luz a través del mismo; un grupo de componentes ópticos (120) que tiene una lente acromática (124) y un elemento de dispersión de luz (130), donde el elemento de dispersión de luz (130) se dispone en el camino óptico (21), donde el elemento de dispersión de luz (130) es capaz de recibir la luz transmitida a través de la ranura de entrada (114) y la lente acromática (124), separar la luz en la pluralidad de haces de luz, donde cada haz de luz tiene una longitud de onda diferente, y redirigir la pluralidad de haces de luz de vuelta a través de la lente acromática (124) hacia, pero desplazada, de la ranura de entrada (114); y un detector de matriz de luz (116) capaz de recibir la pluralidad de haces de luz y convertir la pluralidad de haces de luz en una señal eléctrica.
4. Un procedimiento de medición de los parámetros de hemoglobina en sangre entera a pesar de la fuerte dispersión óptica provocada por la sangre entera, el procedimiento comprende:
proporcionar una fuente de luz LED (28) con un intervalo espectral de aproximadamente 422 nm a aproximadamente 695 nm; luz guía que tiene el intervalo espectral de la fuente de luz LED (28) a lo largo de un camino óptico (21);proporcionar un módulo de cubeta reemplazable (43) que incluye un sustrato de cubeta (41) y un módulo de cubeta (43) en el sustrato de cubeta (41) uniendo una primera porción de cubeta (44) y una segunda porción de cubeta (52), la primera porción de cubeta (41) tiene un rebaje de recepción de muestra (45), una primera ventana de cubeta (49) y un conjunto de chip (48) y la segunda porción de cubeta (52) tiene una segunda ventana de cubeta (52), donde el rebaje de recepción de muestra (45) de la primera porción de cubeta (44) y la segunda porción de cubeta (52) forma una cámara de recepción de muestra (54) con la primera ventana de cubeta (49) y la segunda ventana de cubeta (52) alineadas con la primera ventana de cubeta (49) dispuesta en el camino óptico (21), la distancia entre la primera ventana de cubeta (49) y la segunda ventana de cubeta (52) define una longitud de camino óptico de la cámara de recepción de muestra (54) que se mide previamente y almacena en un chip electrónico (48C) del conjunto de chip electrónico (48) del módulo de cubeta (43), donde la segunda ventana de cubeta (52) del módulo de cubeta (43) transmite la luz a través de la cámara de recepción de muestra (54) y a través de la primera ventana de cubeta (49), donde la cámara de recepción de muestra (54) contiene una muestra de sangre entera;
proporcionar un par de primer y segundo difusor óptico (32, 68) dispuesto en el camino óptico (21), donde la primera ventana de cubeta (49) y la segunda ventana de cubeta (52) de la cámara de recepción de muestra (54) del módulo de cubeta (43) se disponen entre el par de primer y segundo difusor óptico (32, 68); proporcionar una fuente de luz de calibración (72) después del módulo de cubeta reemplazable (43) capaz de emitir un haz de luz de calibración (72a) en el camino óptico (21) en un divisor de haz (69) transversal al camino óptico (21);
guiar la luz desde el camino óptico (21) después del segundo difusor (68) hacia un espectrómetro (100) que tiene un elemento de dispersión de luz (130) que separa la luz en una pluralidad de haces de luz, donde cada haz de luz tiene una longitud de onda diferente y convierte la pluralidad de haces de luz en una señal eléctrica; obtener la longitud de camino óptico medida previamente y almacenada de la cámara de recepción de muestra (54) del chip electrónico (48C) y
procesar la señal eléctrica del módulo de espectrómetro (100) generada para la muestra de sangre entera y, con la longitud de camino óptico obtenida de la cámara de recepción de muestra (54), transformar la señal eléctrica en una señal de salida que se puede usar para mostrar y registrar valores de parámetros de hemoglobina y/o valores de parámetros de bilirrubina total de la muestra de sangre entera.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, donde la etapa de procesamiento incluye además procesar la señal eléctrica a absorbancia espectral y, a continuación, mapear la absorbancia espectral a valores de parámetros de hemoglobina y/o valores de parámetros de bilirrubina usando una función de mapeo informático, e incluye usar una proyección ortogonal basada en kernel a la función de mapeo de estructuras latentes como la función de mapeo informático.
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