ES2923214T3 - Composición farmacéutica que comprende mesilato de lenvatinib - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de mesilato de lenvatinib que tiene sodio, en la que la proporción en peso de mesilato de lenvatinib a carbonatos de sodio oscila entre 1:1,5 y 1:5. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que comprende mesilato de lenvatinib
Antecedentes de la presente invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende mesilato de lenvatinib, que tiene una biodisponibilidad mejorada.
Figure imgf000002_0001
El lenvatinib, que tiene la estructura química que se ha mostrado anteriormente, es un inhibidor de la angiogénesis y de la cinasa C-Kit y, como tal, se usa como agente terapéutico contra varios tumores, tal como cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, melanoma y cáncer de páncreas.
El lenvatinib y sus sales farmacéuticamente aceptables se desvelan en la solicitud de patente europea EP1415987. El mesilato de lenvatinib se degrada en condiciones de humidificación y almacenamiento en caliente cuando se formula en una composición farmacéutica. Por otra parte, se sabe que el mesilato de lenvatinib se gelifica cuando entra en contacto con medios de disolución, esto puede causar un retraso en su liberación. El documento EP1797881 desvela una composición farmacéutica que resolvió los problemas anteriores utilizando un excipiente alcalino con un pH de 8, una solución acuosa al 5 % p/p para reducir la degradación de la sustancia activa y ácido silícico para inhibir la gelificación. Los carbonatos sódicos se describen como excipientes alcalinos adecuados.
El documento EP2468281 desvela que cuando se usa un carbonato de metal alcalinotérreo como base en combinación con un disgregante, las composiciones farmacéuticas tienen propiedades de disolución mejores que otras bases, incluso después de un almacenamiento a largo plazo. Durante el procesamiento, el solicitante proporcionó resultados que muestran que cuando se utilizan carbonatos no metálicos, tales como bicarbonato sódico, como estabilizantes, la velocidad de disolución disminuyó tras el almacenamiento en comparación con antes del almacenamiento y el tiempo de disolución se retrasó adicionalmente. El documento WO 2017/028660 A1 divulga la estabilización del mesilato de lenvatinib en composiciones con carbonatos de potasio como sustancias básicas.
Todavía existe la necesidad de encontrar una formulación oral adicional de lenvatinib que supere los problemas de gelificación y degradación y sea bioequivalente a las cápsulas comerciales de mesilato de lenvatinib (Lenvima®). Descripción detallada de la presente invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de mesilato de lenvatinib y carbonatos sódicos, en la que la proporción en peso entre el mesilato de lenvatinib y los carbonatos sódicos varía de 1:1,5 a 1:5, los intervalos más preferidos son de 1:2 a 1:4.
Los carbonatos sódicos de la presente invención abarcan carbonato sódico (Na2CO3), bicarbonato sódico (NaHCOa), o mezclas de los mismos, por ejemplo, effersoda, que es bicarbonato sódico recubierto con carbonato sódico. Un carbonato preferido dentro de la invención es bicarbonato sódico.
Los inventores han descubierto que, sorprendentemente, las formulaciones que comprenden mesilato de lenvatinib y carbonatos sódicos, en las que la proporción en peso de mesilato de lenvatinib a carbonatos sódicos varía de 1:1,5 a 1:5 son estables y son bioequivalentes a las cápsulas comerciales de mesilato de lenvatinib (Lenvima®).
En el ambiente ácido del tracto gastrointestinal, los carbonatos sódicos producen CO2:
NaHCO3 HCl ^ NaCl H2O CO2
Na2CO3 2HCl ^ 2NaCl H2O CO2
El CO2 producido tiene un efecto disgregante que permite que la sal de lenvatinib se disperse en partículas finas muy pequeñas evitando la gelificación. La naturaleza alcalina de los carbonatos sódicos evita la degradación y reduce la formación de impurezas, incluidas las impurezas genotóxicas que pueden formarse tras la hidrolización del mesilato de lenvatinib. Asimismo, los inventores han descubierto que, sorprendentemente, cuando los carbonatos sódicos se utilizan en la proporción de la invención, la estabilidad y las propiedades de disgregación de estos carbonatos son tales que el mesilato de Lenvatinib se puede formular sin la adición de un agente disgregante adicional, como se describe en el documento EP2468281. La adición de un agente disgregante adicional es opcional y el experto puede decidir añadirlo.
Por otra parte, los carbonatos sódicos y especialmente NaHCO3, tienen una mejor solubilidad en agua que los carbonatos de metales térreos descritos en el documento EP2468281, lo que mejora la procesabilidad farmacéutica, es decir, la granulación en húmedo con agua.
La procesabilidad se mejora de tal manera que no se necesita aglutinante en dichas formulaciones. La adición de un aglutinante adicional es opcional.
En una realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una dosis terapéuticamente efectiva de mesilato de lenvatinib que tiene una distribución de tamaño de partícula Dgo de 5 pm a 50 pm, preferentemente de 8 pm a 25 pm, más preferentemente, de 10 pm a 15 pm.
El valor de Dgo de la distribución del tamaño de partícula se define como el diámetro de partícula en el que el 90 % en volumen de las partículas tiene un diámetro menor que el diámetro que corresponde al valor de Dgo medido por difractometría láser. Específicamente, se usó un Mastersizer de Malvern Instruments para determinar la distribución del tamaño de partícula.
Además de los carbonatos sódicos, se pueden usar adicionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención.
En una realización preferida, los carbonatos sódicos se utilizan en una cantidad del 14 % al 65 %, preferentemente del 20 % al 55 %, más preferentemente del 20 % al 50 %, de la forma más preferente del 25 % al 50 % en peso basado en el peso total de la composición.
El uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso además de los carbonatos sódicos de acuerdo con la presente invención pueden elegirse entre, por ejemplo, diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes y agentes de deslizamiento.
Los diluyentes son cargas que se utilizan para aumentar el volumen a granel de un comprimido o cápsula. Al combinar un diluyente con el principio farmacéutico activo, al producto final se le da el peso y el tamaño adecuados para ayudar en la producción y manipulación. Los aglutinantes mantienen unidos los excipientes que están presentes en un comprimido/gránulo.
La composición farmacéutica de la presente invención contiene, preferentemente, al menos un diluyente.
Los diluyentes se utilizan, preferentemente, en una cantidad del 15 % al 75 %, preferentemente del 30 % al 70 %, más preferentemente del 35 % al 65 %, incluso más preferentemente del 35 % al 55 % en peso basado en el peso total de la composición. Los ejemplos adecuados de diluyentes para su uso de acuerdo con la presente invención incluyen almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina (CMC), manitol y fosfato cálcico.
En una realización preferida de la presente invención, los diluyentes a utilizar son manitol, celulosa microcristalina o mezclas de los mismos.
La composición farmacéutica de la presente invención también puede contener un aglutinante. Los aglutinantes aseguran que se puedan formar comprimidos y gránulos que tengan la resistencia mecánica deseada o requerida. Los aglutinantes que son adecuados para su uso de acuerdo con la presente invención incluyen povidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboxilmetilcelulosa sódica. Los aglutinantes se usan, preferentemente, en una cantidad del 1 % al 6 % en peso basado en el peso total de la composición.
La composición farmacéutica de la presente invención puede contener un disgregante adicional. Los agentes disgregantes se añaden a una composición de comprimido o cápsula para promover la ruptura del comprimido/cápsula en fragmentos más pequeños en un ambiente acuoso, aumentando así el área de superficie disponible y estimulando una liberación más rápida del principio farmacéutico activo. Los ejemplos adecuados de agente disgregantes para su uso de acuerdo con la presente invención incluyen crospovidona, L-HPC (hidroxipropilcelulosa de baja sustitución), almidón glicolato de sodio, croscarmelosa sódica y mezclas de cualquiera de los anteriores. Los agentes disgregantes adicionales se usan, preferentemente, en una cantidad del 1 % al 25 % en peso basado en el peso total de la composición; la cantidad dependerá del tamaño del comprimido y del agente disgregante elegido. Un agente disgregante adicional preferido es la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, en una cantidad preferida del 15 % al 25 % en peso basado en el peso total de la composición.
La composición farmacéutica de la invención también puede contener un lubricante. Los lubricantes se utilizan generalmente para reducir la fricción por deslizamiento. En particular, para disminuir la fricción en la interfase entre la mezcla a encapsular y el dosificador de la máquina encapsuladora. Los lubricantes adecuados para su uso de acuerdo con la presente invención incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, talco y fumarato de glicerina. Un lubricante preferido es talco. La composición farmacéutica de la invención también puede contener un agente de deslizamiento. Los agentes de deslizamiento mejoran el flujo del producto al reducir la fricción entre partículas. Un ejemplo adecuado es dióxido de silicio coloidal.
Los lubricantes y agentes de deslizamiento se utilizan preferentemente en una cantidad total del 0,05 % al 5 % en peso basado en el peso total de la composición.
En una realización preferida, la composición farmacéutica de la presente invención, en la que la proporción en peso entre el mesilato de lenvatinib y los carbonatos sódicos varía de 1:1,5 a 1:5, contiene los siguientes ingredientes, basado en el peso total de la composición:
a. Una dosis terapéuticamente eficaz de mesilato de lenvatinib en una cantidad del 4 % al 30 % en peso, preferentemente del 4 % al 25 % en peso;
b. Celulosa microcristalina en una cantidad del 10% al 65% en peso, del 20% al 65% en peso, más preferentemente del 25 % al 55 % en peso, incluso más preferentemente del 27 % al 45 % en peso;
c. Carbonatos sódicos, preferentemente hidrogenocarbonato sódico, del 20 % al 55 % en peso, preferentemente del 20 % al 50 % en peso, más preferentemente del 25 % al 50 % en peso;
d. Opcionalmente, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución en una cantidad del 15-25 % en peso;
e. Manitol en una cantidad del 7 % al 18 % en peso, preferentemente del 5 % al 10 % en peso; y
f. Del 1 % al 5 % en peso de un lubricante y un agente de deslizamiento, preferentemente talco.
En una realización de la presente invención, la dosis terapéuticamente eficaz de lenvatinib es de 4 mg, 10 mg, 18 mg y 24 mg.
Las composiciones de la presente invención se pueden preparar mezclando o granulando directamente el mesilato de lenvatinib con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, seguido opcionalmente de encapsulación, usando equipos y métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
En una realización preferida, la composición se prepara mediante un proceso de granulación. La granulación se puede realizar por un proceso húmedo o seco, en el que la granulación en húmedo usando agua o disolventes orgánicos o mezclas de los mismos como líquido de granulación y la granulación en seco se pueden realizar mediante procesos conocidos como compactación por golpe y/o compactación por rodillos.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables a utilizar de acuerdo con la presente invención, solo se pueden usar intragranularmente, solo extragranularmente, o ambos.
En una realización preferida, los gránulos de la presente invención se preparan mediante un proceso de granulación en húmedo que comprende las etapas:
1. Mezcla de mesilato de lenvatinib, carbonatos sódicos, preferentemente NaHCO3, en la que la proporción en peso entre el mesilato de lenvatinib y los carbonatos sódicos varía de 1:1,5 a 1:5, los intervalos más preferidos son de 1:2 a 1:4.
2. C. Granulación en húmedo de la mezcla resultante;
3. Mezcla adicional del granulado obtenido con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla adicional;
4. Encapsulado opcional de los gránulos.
Los gránulos de la presente invención normalmente tienen una distribución de tamaño de partícula D50 de 200-350 pm, más preferentemente de 250 pm a 300 pm.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende granulados como los descritos anteriormente en el presente documento en forma de una cápsula o comprimido, preferentemente una cápsula.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden preparar utilizando métodos y equipos convencionales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención muestran un perfil de disolución in vitro en el que al menos el 80 % del mesilato de lenvatinib se libera a los quince minutos cuando la composición se somete a un estudio de disolución en 900 ml de HCl 0,1 N (pH 1) utilizando un aparato USP II a 50 rpm a 37 °C. Preferentemente, al menos el 85 % del mesilato de lenvatinib se libera de la composición farmacéutica a los quince minutos. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es bioequivalente a las cápsulas de mesilato de lenvatinib comercialmente disponibles.
La Figura 1 muestra el perfil de disolución in vitro de las composiciones de cápsulas de acuerdo con la presente invención, ejemplos comparativos 1, 2 y 3 en comparación con cápsulas disponibles comercialmente.
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Tabla 1. Com osición farmacéutica de la formulación A.
Figure imgf000005_0002
3,68 gramos de mesilato de lenvatinib, 9,90 gramos de hidrogenocarbonato sódico, 2,63 gramos de manitol y 6,45 gramos de celulosa microcristalina se pesaron y se tamizaron a través de una malla de 0,8 mm para la desaglomeración de los materiales. A continuación, los componentes mencionados se mezclaron durante 5 minutos en un recipiente a 150 rpm por medio de un agitador IKA Eurostard. Luego se añadieron 9 gramos de agua destilada a la mezcla en el recipiente mezclando los componentes a 150 rpm usando el agitador anterior. Los gránulos húmedos obtenidos se tamizaron a través de una malla de 2,8 mm y se colocaron en un horno a 40 °C en condiciones de vacío durante 24 horas. La pérdida por desecación de los gránulos se midió por medio de un analizador de humedad halógeno. Una vez secos los gránulos finales (1), se pesaron 6,45 gramos de celulosa microcristalina y se tamizaron a través de una malla de 0,8 y luego se mezclaron con los gránulos obtenidos (1) durante 10 minutos a 72 rpm dando como resultado una mezcla homogénea (2). Se pesaron 0,90 gramos de talco y se tamizaron a través de 0,5 mm y luego se mezclaron con la mezcla anterior (2) durante 3 minutos a 72 rpm dando como resultado una mezcla homogénea (3). A continuación, la mezcla resultante (3) se encapsuló en cápsulas duras de hipromelosa de tamaño 4.
Ejemplo 2
Tabla 2. Composición farmacéutica de formulación B.
Figure imgf000005_0003
3,68 gramos de mesilato de lenvatinib, 9,90 gramos de hidrogenocarbonato sódico, 2,63 gramos de manitol y 12,90 gramos de celulosa microcristalina se pesaron y se tamizaron a través de una malla de 0,8 mm para la desaglomeración de los materiales y luego se mezclaron durante 10 minutos a 72 rpm dando como resultado una mezcla homogénea (1). Se pesaron 0,90 gramos de talco y se tamizaron a través de 0,5 mm y luego se mezclaron con la mezcla anterior (1) durante 3 minutos a 72 rpm dando como resultado una mezcla homogénea (2). A continuación, la mezcla resultante (2) se encapsuló en cápsulas duras de hipromelosa de tamaño 4.
Ejemplo 3
Tabla 3. Com osición farmacéutica de la formulación C.
Figure imgf000005_0001
continuación
Figure imgf000006_0001
8,33 gramos de mesilato de lenvatinib, 28,05 gramos de hidrogenocarbonato sódico, 13,69 gramos de manitol, 15,30 gramos de celulosa microcristalina y 17,09 gramos de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución se pesaron y se tamizaron a través de una malla de 0,8 mm para la desaglomeración de los materiales y luego se mezclaron durante 10 minutos a 72 rpm dando como resultado una mezcla homogénea (1). Se pesaron 2,55 gramos de talco y se tamizaron a través de 0,5 mm y luego se mezclaron con la mezcla anterior (1) durante 3 minutos a 72 rpm dando como resultado una mezcla homogénea (2). A continuación, la mezcla resultante (2) se encapsuló en cápsulas duras de hipromelosa de tamaño 4.
Ejemplo comparativo 1
Figure imgf000006_0002
2,45 gramos de mesilato de lenvatinib, 15,20 gramos de hidrogenocarbonato sódico, 1,75 gramos de manitol se pesaron y se tamizaron a través de una malla de 0,8 mm para la desaglomeración de los materiales y luego se mezclaron durante 10 minutos a 72 rpm dando como resultado una mezcla homogénea (1). Se pesaron 0,6 gramos de talco y se tamizaron a través de 0,5 mm y luego se mezclaron con la mezcla anterior (1) durante 3 minutos a 72 rpm dando como resultado una mezcla homogénea (2). A continuación, la mezcla resultante (2) se encapsuló en cápsulas duras de hipromelosa de tamaño 4.
Ejemplo comparativo 2
Figure imgf000006_0003
3,06 gramos de mesilato de lenvatinib, 3,06 gramos de hidrogenocarbonato sódico, 2,19 gramos de manitol y 15,94 gramos de celulosa microcristalina se pesaron y se tamizaron a través de una malla de 0,8 mm para la desaglomeración de los materiales y luego se mezclaron durante 10 minutos a 72 rpm dando como resultado una mezcla homogénea (1). Se pesaron 0,75 gramos de talco y se tamizaron a través de 0,5 mm y luego se mezclaron con la mezcla anterior (1) durante 3 minutos a 72 rpm dando como resultado una mezcla homogénea (2). A continuación, la mezcla resultante (2) se encapsuló en cápsulas duras de hipromelosa de tamaño 4.
Ejemplo comparativo 3
Figure imgf000006_0004
2,45 gramos de mesilato de lenvatinib, 15,20 gramos de celulosa microcristalina, 1,75 gramos de manitol se pesaron y se tamizaron a través de una malla de 0,8 mm para la desaglomeración de los materiales y luego se mezclaron durante 10 minutos a 72 rpm dando como resultado una mezcla homogénea (1). Se pesaron 0,6 gramos de talco y se tamizaron a través de 0,5 mm y luego se mezclaron con la mezcla anterior (1) durante 3 minutos a 72 rpm dando como resultado una mezcla homogénea (2). A continuación, la mezcla resultante (2) se encapsuló en cápsulas duras de hipromelosa de tamaño 4.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de mesilato de lenvatinib y carbonatos sódicos, en la que la proporción en peso entre el mesilato de lenvatinib y los carbonatos sódicos varía de 1:1,5 a 1:5.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la proporción en peso entre el mesilato de lenvatinib y los carbonatos sódicos varía de 1:2 a 1:4.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que los carbonatos sódicos están presentes en un intervalo del 20 % al 55 %, en peso basado en el peso total de la composición.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que los carbonatos sódicos son bicarbonato sódico.
5. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composición comprende además:
a) Al menos un diluyente en una cantidad del 15 % al 75 % en peso, preferentemente, del 30 % al 70 % basado en el peso total de la composición;
b) Opcionalmente, disgregante en una cantidad del 1 % al 25 % en peso basado en el peso total de la composición; y
c) Lubricante en una cantidad del 1 % al 5 % en peso basado en el peso total de la composición.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el diluyente está presente en una cantidad del 35 % al 65 % en peso basado en el peso total de la composición.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6, en la que el diluyente es CMC, manitol o una mezcla de ambos.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende, basado en el peso total de la composición:
a) Una dosis terapéuticamente eficaz de mesilato de lenvatinib en una cantidad del 4 % al 25 % en peso; b) Celulosa microcristalina en una cantidad de 20 % al 65 % en peso;
c) Carbonatos sódicos, preferentemente hidrogenocarbonato sódico, en una cantidad del 20 % al 50 %, preferentemente del 20 % al 55 % en peso;
d) Opcionalmente, hidropropilcelulosa de baja sustitución en una cantidad del 15 % al 25 % en peso;
e) Manitol en una cantidad del 7 % al 18 %, preferentemente del 5 % al 10 % en peso; y
f) Talco en una cantidad del 1 % al 5 % en peso.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores preparada mediante granulación en húmedo.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores preparada mediante mezcla directa.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 preparada por granulación en húmedo, proceso que comprende:
a. Mezcla de mesilato de lenvatinib y carbonatos sódicos en la que la proporción en peso entre el mesilato de lenvatinib y los carbonatos sódicos varía de 1:1,5 a 1:5;
b. Añadir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla;
c. Granular en húmedo la mezcla resultante;
d. Mezclar adicionalmente el granulado obtenido con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla adicional;
e. Encapsular opcionalmente los gránulos.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la dosis terapéuticamente eficaz de base libre de lenvatinib es de 4 mg, 10 mg o 24 mg.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de una cápsula.
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