ES2916834T3 - Composición farmacéutica para inyección - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona una composición farmacéutica inyectable que contiene los siguientes componentes: (a) Uno o más tipos de péptidos seleccionados de un péptido representado por la fórmula (1): En el que el enlace entre Cys y Cys es un enlace disulfuro, Leu-OH muestra que el terminal C de LEU es un grupo carboxilo libre, y otro enlace es un enlace péptido, un péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos que se muestra por TRP-ALA -Pro-Val-Leu-Asp-Phe-Ala-Pro-Pro-Gly-ALA-SER-ALA-TYR-GLY-SER-LEU (SEQ ID NO: 1) y sales de los mismos, (b) hidrato de trehalosa o trehalosa, y (c) Un ajustador de pH. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica para inyección
Campo técnico
La presente invención pertenece al campo de la inmunoterapia del cáncer y se refiere a una composición farmacéutica inyectable que comprende un péptido antigénico del cáncer obtenido a partir de la proteína WT1 que tiene una actividad inductora de linfocitos T citotóxicos.
Antecedentes
Generalmente, el péptido antigénico del cáncer obtenido a partir de la proteína WT1 es un péptido parcial obtenido a partir de la proteína WT1 humana que consiste en 449 aminoácidos (SEQ ID NO: 2), y es específicamente un péptido que consiste en 8-12 aminoácidos o un dímero del mismo. Se presenta a un antígeno de la clase I del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), e incluye un péptido que es reconocido como antígeno por los linfocitos T citotóxicos (linfocitos T citotóxicos, denominados en lo sucesivo CTLs). El MHC en humanos se denomina antígeno leucocitario humano (HLA).
Entre los péptidos parciales obtenidos a partir de la proteína WT1, el péptido parcial que consiste en la secuencia de aminoácidos mostrada por Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu (SEQ ID NO: 3) (péptido WT1126-134) y el péptido modificado obtenido modificando el segundo aminoácido del extremo N-terminal del péptido parcial que consiste en la secuencia de aminoácidos mostrada por Cys-Met-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu (SEQ ID NO: 6) (péptido WT1235-243) desde metionina a tirosina (es decir, el péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos mostrada por Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu (SEQ ID NO: 5)), han sido descritos que son útiles como péptidos que se unen al HLA para inducir CTLs (véanse los documentos de patente 1 -4). Sin embargo, no se conoce todavía un péptido modificado obtenido mediante la conjugación de esos dos péptidos a través de un enlace disulfuro entre los residuos de cisteína, y tampoco se conoce una composición de vacuna contra el cáncer óptima a partir del mismo.
Por otro lado, entre los péptidos parciales obtenidos a partir de la proteína WT 1, el péptido parcial que consiste en la secuencia de aminoácidos mostrada por Trp-Ala-Pro-Val-Leu-Asp-Phe-Ala-Pro-Pro-Gly-Ala-Ser- Ala-Tyr-Gly-Ser-Leu (SEQ ID NO: 1) (péptido WT134-51) por si mismo, es útil como un péptido que se une al HLA para inducir CTLs, y además se ha descrito que el uso combinado con el péptido mencionado anteriormente proporciona efectos como péptido auxiliar (véase el documento de patente 5). Sin embargo, no se conoce una composición óptima de vacuna contra el cáncer que contenga ese péptido.
Dado que una composición óptima de vacuna contra el cáncer que contiene el péptido WT 1126-134 y/o el péptido WT 1235 243 modificado y el péptido WT134-51, es útil como vacuna contra el cáncer, era presumible el desarrollo de una formulación que asegurara la estabilidad de esos péptidos.
Lista de documentos
Documentos de patente
documento de patente 1: WO 00/06602
documento de patente 2: WO 02/079253
documento de patente 3: WO 2004/063217
documento de patente 4: WO 2007/063903
documento de patente 5: WO 2010/123065
Compendio de la invención
Problemas a resolver por la invención
Un problema de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica inyectable estable de un péptido representado por la fórmula (1) o un péptido parcial de WT1 que consiste en la secuencia de aminoácidos mostrada por Trp-Ala-Pro-Val-Leu-Asp-Phe-Ala-Pro-Pro-Gly-Ala-Ser-Ala-Tyr-Gly-Ser-Leu (SEQ ID NO: 1), que puede usarse para formular una formulación de vacuna contra el cáncer que comprende el péptido:
Cys-Arg-Met Phe Pro Asn Ala- Pro— Tyr -Leu—OH
Cys-Tyr-Thf -Trp.-Asn;-Gln—Meí-Asn—Leu—OH’ 
en donde el enlace entre Cys y Cys muestra un enlace disulfuro, Leu-OH muestra que el extremo C-terminal de Leu es un grupo carboxilo libre, y otro enlace es un enlace peptídico.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han realizado estudios a fondo en un intento de resolver el problema mencionado anteriormente y han encontrado que una formulación líquida que contiene un péptido representado por la fórmula (1) y opcionalmente un péptido parcial de WT1 que tiene la secuencia que se muestra en SEQ ID NO: 1, así como trehalosa y un ajustador de pH, proporcionan una formulación líquida y/o una formulación liofilizada que es superior en estabilidad de la formulación, lo que ha dado como resultado completar la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica inyectable que comprende los siguientes componentes:
(a) uno o más tipos de péptidos seleccionados a partir de un péptido representado por la fórmula (1):
Cy s - Arg -Met --Phe—Pro - Asn —A!a—Pro— Tyr—Leir 
Cys- Tyr-Thr Trp Asn Gln Met-Asn—Lou—OH
en donde el enlace entre Cys y Cys es un enlace disulfuro, Leu-OH muestra que el extremo C-terminal de Leu es un grupo carboxilo libre, y otro enlace es un enlace peptídico, sus sales,
(b) trehalosa o hidrato de trehalosa, y
(c) un ajustador de pH.
Efecto de la invención
Usando la composición farmacéutica inyectable de la presente invención, se puede producir una composición de vacuna contra el cáncer que contiene de manera estable el péptido de la presente invención que tiene una actividad inductora de linfocitos T citotóxicos, y se puede preparar una vacuna contra el cáncer que es superior en la estabilidad de la formulación. Además, cuando la composición farmacéutica inyectable se liofiliza para proporcionar una formulación liofilizada, se puede preparar una formulación liofilizada que conserva el péptido de forma estable.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico que muestra los resultados del Ejemplo experimental 4. El eje vertical muestra el número de células que reaccionaron en el número de células sembradas, y el eje horizontal muestra el péptido sometido a pulsos in vitro. En la Fig. 1, la barra negra muestra los resultados del cultivo de esplenocitos obtenidos a partir de ratones transgénicos HLA-A*02:01, sometiendo a pulsos el péptido que se muestra en SEQ ID NO: 3, y la barra blanca muestra los resultados del cultivo sin pulsos.
La Fig. 2 es un gráfico que muestra los resultados del Ejemplo experimental 4. El eje vertical muestra el número de células que reaccionaron en el número de células sembradas, y el eje horizontal muestra el péptido sometido a pulsos in vitro. En la Fig. 2, la barra negra muestra los resultados del cultivo de esplenocitos obtenidos a partir de ratones transgénicos HLA-A*24:02, sometiendo a pulsos el péptido que se muestra en SEQ ID NO: 5, y la barra blanca muestra los resultados del cultivo sin pulsos.
Descripción de las realizaciones
La realización de la presente invención se explica en detalle a continuación.
En la presente invención, la "composición farmacéutica inyectable" se refiere a una composición que contiene el péptido de la presente invención y uno o más componentes distintos del péptido. Se puede preparar una composición de vacuna contra el cáncer mezclando una composición farmacéutica inyectable y varios adyuvantes.
La composición farmacéutica inyectable de la presente invención se puede proporcionar en forma de solución, suspensión, formulación liofilizada y formas similares.
En la presente invención, la "formulación líquida" se refiere a los respectivos componentes contenidos en la "composición farmacéutica inyectable", que se disuelven en un disolvente. Aunque generalmente se usa agua como "disolvente" en la presente invención, un disolvente farmacológicamente aceptable tal como propilenglicol, polietilenglicol y similares puede mezclarse parcialmente con agua, siempre que el efecto de la invención no se vea afectado. Se prefiere el agua. Además, la “formulación liofilizada” mencionada a continuación añadida al agua y disuelta en ella, también se incluye en la “formulación líquida” de la presente invención.
En la presente invención, la "formulación en suspensión" se obtiene mezclando los respectivos componentes contenidos en la "composición farmacéutica inyectable" con un medio dispersante y suspendiéndolos en el mismo. Aunque generalmente se usa agua como "medio dispersante" en la presente invención, un disolvente farmacológicamente aceptable tal como propilenglicol, polietilenglicol y similares, se puede mezclar parcialmente con agua, siempre que el efecto de la invención no se vea afectado. Se prefiere el agua. Además, la "formulación liofilizada"
mencionada a continuación añadida al agua y suspendida en la misma, también se incluye en la "formulación en suspensión" de la presente invención.
En la presente invención, la "formulación liofilizada" se obtiene liofilizando la "formulación líquida" o la "formulación en suspensión" de la presente invención. Generalmente, se realiza para mejorar la estabilidad química o física del péptido en la "formulación líquida" o la "formulación en suspensión". Cuando se usa como una vacuna contra el cáncer, se añade una cantidad adecuada de agua y la mezcla se agita para proporcionar una formulación líquida o una formulación en suspensión, que se mezcla con varios adyuvantes para preparar una composición de vacuna contra el cáncer.
En la presente invención, el "péptido" es un péptido de un antígeno del cáncer para preparar una vacuna contra el cáncer, y es un péptido representado por la fórmula (1), o una sal del mismo.
en donde el enlace entre Cys y Cys es un enlace disulfuro, Leu-OH muestra que el extremo C-terminal de Leu es un grupo carboxilo libre, y otro enlace es un enlace peptídico.
En la presente memoria descriptiva, el péptido tiene el extremo N-terminal en el lado izquierdo, y cada símbolo de aminoácido indica el siguiente residuo de aminoácido.
Ala o A: residuo de alanina
Arg o R: residuo de arginina
Asn o N: residuo de asparagina
Asp o D: residuo de ácido aspártico
Cys o C: residuo de cisteína
Gln o Q: residuo de glutamina
Glu o E: residuo de ácido glutámico
Gly o G: residuo de glicina
His o H: residuo de histidina
Ile o I: residuo de isoleucina
Leu o L: residuo de leucina
Lys o K: residuo de lisina
Met o M: residuo de metionina
Phe o F: residuo de fenilalanina
Pro o P: residuo de prolina
Ser o S: residuo de serina
Thr o T: residuo de treonina
Trp o W: residuo de triptófano
Tyr o Y: residuo de tirosina
Val o V: residuo de valina
El "péptido representado por la fórmula (1)" se refiere a un péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos mostrada por Cys-Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu (SEQ ID NO: 4), en donde el residuo de cisteína está unido al extremo N-terminal de Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu (SEQ ID NO: 3), y se une con el residuo de cisteína de un péptido mostrado por Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu (SEQ ID NO: 5) mediante un enlace disulfuro. El péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos mostrada por Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu (SEQ ID NO: 3) es un péptido parcial que consiste en 9 aminoácidos continuos desde la arginina 126a (Arg) a la leucina 134a (Leu) (péptido WT1126-134) desde el extremo N-terminal de una proteína (específicamente, proteína WT1 humana que consiste en 449 aminoácidos (SEQ ID NO: 2)), que es un producto génico de un gen supresor de tumores WT1 para
el tumor de Wilms. Este péptido es un péptido presentado al antígeno del MHC de clase I y es reconocido como antígeno por los CTLs.
El péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos mostrada por Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu (SEQ ID NO: 5) es un péptido modificado que es un péptido parcial que consiste en 9 aminoácidos continuos desde la cisteína 235a (Cys) a la leucina 243a (Leu) (péptido W T I235-243) desde el extremo N-terminal de la proteína WT1, en donde el segundo aminoácido del extremo N-terminal está modificado de metionina (Met) a tirosina (Tyr). Este péptido es un péptido presentado al antígeno del MHC de clase I y es reconocido como antígeno por los CTLs.
El "péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos mostrada por T rp-Ala-Pro-Val-Leu-Asp-Phe-Ala-Pro-Pro-Gly-Ala-Ser-Ala-Tyr-Gly-Ser-Leu (SEQ ID NO: 1)" es un péptido parcial que consiste en 18 aminoácidos desde el triptófano 34° (Trp) hasta la leucina 51a (Leu) (péptido WT134-51) desde el extremo N-terminal de la proteína WT1. Este péptido es un péptido presentado al antígeno del MHC de clase II e induce linfocitos T auxiliares específicos de WT1.
La sal del péptido representado por la fórmula (1) o el péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos mostrada por SEQ ID NO: 1, no está particularmente limitada siempre que sea una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de la "sal" en la presente invención incluyen una sal de adición de ácido y una sal de adición de base. Ejemplos de la sal de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, yodhidrato, nitrato, fosfato y similares, y sales de ácidos orgánicos tales como citrato, oxalato, acetato, formiato, propionato, benzoato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y similares. Ejemplos de la sal de adición de base incluyen sales con base inorgánica tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio, sal de amonio y similares, sales con base orgánica tales como sal de trietilamonio, sal de trietanolamonio, sal de piridinio, sal de diisopropilamonio, etc. y similares, además, sales de aminoácidos a base de aminoácidos básicos o ácidos tales como arginina, ácido aspártico, ácido glutámico y similares.
El péptido de la presente invención también incluye hidratos, solvatos tales como solvato de etanol y similares de un péptido representado por la fórmula (1) o una sal del mismo. Además, el péptido de la presente invención incluye cualquier estereoisómero o una sal del mismo, tal como cualquier diastereómero, enantiómero y similares y cualquier cristal en cualquier realización, del péptido representado por la fórmula (1) que pueda estar presente.
El péptido representado por la fórmula (1) o una sal del mismo se puede producir mediante el método descrito en los Ejemplos de la presente memoria descriptiva, o mediante un método conocido (véanse los documentos de patente 2 4, etc.). Por otro lado, el péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos mostrada por SEQ ID NO: 1 o una sal del mismo, puede producirse mediante un método conocido (véase el documento de patente 5). Además, el péptido de la presente invención se puede producir mediante un método generalmente utilizado en el campo técnico pertinente. Ejemplos del método de producción incluyen los métodos descritos en los documentos (Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; The Proteins, vol. 2, Academic Press Inc., New York, 1976; peptide synthesis, Maruzen Co., LTD., 1975; Basics and Experiment of Peptide Synthesis, Maruzen Co., LTD., 1985; Development of Pharmaceutical Product subsequent vol. 14, Peptide Synthesis, Hirokawa Shoten, 1991) y similares.
Cuando el péptido de la presente invención obtenido mediante el método mencionado anteriormente, es una forma libre, la forma libre se puede convertir en una sal adecuada mediante un método conocido o un método análogo al mismo. Por el contrario, cuando el péptido de la presente invención se obtiene como una sal, la sal se puede convertir en una forma libre o en otra sal mediante un método conocido o un método análogo al mismo.
La composición farmacéutica inyectable de la presente invención puede contener un péptido representado por la fórmula (1) o un tipo de sal del mismo, cada uno por separado, o puede contener el péptido y uno o más tipos de sales del mismo, o dos o más tipos de sales del péptido (en lo sucesivo en el presente documento se denominará a veces de manera integral como "péptido (1)"). De manera similar, la composición farmacéutica inyectable de la presente invención puede contener adicionalmente un péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos mostrada por SEQ ID NO: 1 o un tipo de sal del mismo, cada uno por separado, o puede contener el péptido y uno o más tipos de sales del mismo, o dos o más tipos de sales del péptido (en lo sucesivo en el presente documento se denominará a veces de manera integral como "péptido (2)"). Además, la composición farmacéutica inyectable de la presente invención contiene opcionalmente tanto el péptido (1) como el péptido (2).
Cuando la composición farmacéutica inyectable de la presente invención es una formulación líquida o una formulación en suspensión (en lo sucesivo en el presente documento se denominará a veces "la formulación en forma líquida de la presente invención"), el contenido en péptido de la presente invención en relación con el peso de la formulación en una forma líquida de la presente invención, no está particularmente definido y solo necesita ser farmacológicamente aceptable o aceptable por sus propiedades. De los péptidos de la presente invención, por ejemplo, el contenido en péptido (1) (cuando están contenidos dos o más tipos de péptidos, la cantidad total de los mismos) es preferentemente de 0,5 mg - 200 mg/g, más preferentemente 0,5 mg - 100 mg/g, 0,5 mg - 50 mg/g o 1 mg - 25 mg/g, que se pueden seleccionar según el objeto. Por otro lado, el contenido en péptido (2) (cuando están contenidos dos o más tipos de péptidos, la cantidad total de los mismos) es preferiblemente de 0,05 mg - 200 mg/g, más preferiblemente 0,05 mg -100 mg/g, 0,05 mg - 50 mg/g o 0,1 mg - 25 mg/g, que se pueden seleccionar según el objeto. Cuando la formulación líquida de la presente invención contiene tanto el péptido (1) como el péptido (2), la proporción en peso entre el péptido (1) y el péptido (2) puede seleccionarse apropiadamente a partir del intervalo 1:0,1 - 1:5.
Cuando la composición farmacéutica inyectable de la presente invención es una formulación liofilizada (en lo sucesivo en el presente documento se denominará a veces "la formulación liofilizada de la presente invención"), el contenido en péptido de la presente invención por volumen, no está particularmente definido. La formulación liofilizada de la presente invención se obtiene liofilizando la formulación en forma líquida de la presente invención, y el contenido en péptido solo tiene que satisfacer el contenido de la formulación en forma líquida. Una formulación en forma líquida de la presente invención, que tiene una concentración más alta que antes de la liofilización, puede obtenerse disolviendo o dispersando, en una cantidad menor de agua, etc., que la cantidad de líquido de la preparación en forma líquida de la formulación de la invención antes de la liofilización, durante la recuperación de agua de la formulación liofilizada de la presente invención.
La composición farmacéutica inyectable de la presente invención contiene característicamente, además del péptido de la presente invención mencionado anteriormente (componente (a)), los siguientes componentes (b) y (c):
(b) trehalosa o hidrato de trehalosa
(c) un ajustador de pH.
En la presente invención, "trehalosa" es un tipo de disacárido formado por el enlace 1, 1 -glicosídico de dos glucosas. La trehalosa puede ser un anhídrido o un hidrato de la misma. Se prefiere el hidrato de trehalosa. La composición farmacéutica inyectable de la presente invención puede contener trehalosa en una sola forma de anhídrido o hidrato de la misma, o dos o más tipos de las mismas pueden estar contenidos en combinación. En la composición farmacéutica inyectable de la presente invención, el contenido en trehalosa en relación con el peso de la composición no está particularmente definido. Su contenido en relación con el peso de la formulación en forma líquida de la presente invención (cuando está contenida en la forma que incluye dos o más tipos, su cantidad total) es, por ejemplo, de 1 -50 mg/g, 1 - 70 mg/g, 1 - 100 mg/g, 1 - 150 mg/g, 1 - 200 mg/g, 3 - 50 mg/g, 3 - 70 mg/g, 3 - 100 mg/g, 3 - 150 mg /g, 3 - 200 mg/g, 5 - 50 mg/g, 5 - 70 mg/g, 5 - 100 mg/g, 5 - 150 mg/g, 5 - 200 mg/g o similar.
En la presente invención, el "ajustador de pH" es un ajustador de pH generalmente utilizado para la formulación farmacéutica. Ejemplos específicos del mismo incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, fosfato disódico, fosfato dibásico de potasio, dihidrógeno fosfato de sodio, dihidrógeno fosfato de potasio, fosfato tribásico de sodio y similares, o una de sus sales, ácidos orgánicos tales como ácido nítrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, acetato de sodio hidratado, acetato de sodio anhidro, citrato de sodio hidratado, dihidrógeno citrato de sodio, tartrato de sodio y similares, o una de sus sales, bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio , amoníaco acuoso y similares, y bases orgánicas tales como trometamol, histidina, L-arginina, meglumina y similares. Se prefieren ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, trimetamol, histidina, L-arginina y meglumina, y se prefieren más ácido tartárico, ácido clorhídrico e hidróxido de sodio, trometamol, L-arginina y meglumina.
Se añade un ajustador de pH para ajustar el pH de la formulación en forma líquida de la presente invención para que esté dentro de un intervalo de pH capaz de asegurar la estabilidad del péptido de la presente invención. Dado que el intervalo de pH capaz de asegurar la estabilidad del péptido de la presente invención varía dependiendo del tipo de péptido contenido en la formulación en forma líquida de la presente invención como se menciona a continuación, se utiliza un ajustador de pH adecuado para ello.
Cuando la composición farmacéutica inyectable de la presente invención contiene solo el péptido (1), la formulación en forma líquida de la presente invención tiene un pH de 1-10. Cuando la formulación en forma líquida es una formulación líquida, el pH es preferiblemente 1-4, más preferiblemente 1-3, lo más preferiblemente 2-3, desde el punto de vista de la solubilidad y la estabilidad. Cuando la formulación en forma líquida es una formulación en suspensión, es preferible un pH de 5-10 de cara a la solubilidad. En una realización distinta a las mencionadas anteriormente, cuando la formulación en forma líquida es una formulación líquida, el pH preferible incluye 1,5-4,5, 1,5-3,5, 1,5-3,0, 2,0-3,0. Para una preparación en suspensión, el pH preferible incluye 4-9, 4-6, 5-9.
Además, cuando la composición farmacéutica inyectable de la presente invención contiene el péptido (1) y el péptido (2), la formulación en forma líquida de la presente invención tiene un pH de 2-10. Cuando la formulación en forma líquida es una formulación líquida, un pH preferible incluye 2-4, 2-3, 1,7-3,2 y 1,5-3,5 desde el punto de vista de la estabilidad.
En la presente memoria descriptiva, los números se redondean a un dígito por debajo del número que se indica. Por ejemplo, cuando el número es 2, indica no menos de 1,5 y menos de 2,5.
Cuando la formulación en forma líquida de la presente invención no contiene un ajustador de pH y muestra un valor de pH más alto que el intervalo de pH deseado, el pH se puede ajustar al deseado agregando un ácido inorgánico, un ácido orgánico y similares como ajustador de pH. A modo de ácido inorgánico y ácido orgánico, se pueden usar los mencionados anteriormente.
Cuando la formulación en forma líquida de la presente invención no contiene un ajustador de pH y muestra un valor de pH más bajo que el intervalo de pH deseado, se puede usar una base inorgánica o una base orgánica como ajustador de pH. A modo de base inorgánica y base orgánica, se pueden utilizar las mencionadas anteriormente.
Específicamente, se pueden mencionar hidrógeno fosfato disódico, trometamol, histidina, L-arginina y meglumina y similares. Se prefieren hidrógeno fosfato disódico, trometamol, L-arginina y meglumina. En la composición farmacéutica inyectable de la presente invención, el contenido en base orgánica en relación con el peso de la composición no está particularmente definido. Su contenido en relación con el peso de la formulación en forma líquida de la presente invención es, por ejemplo, de 1 -100 mg/g, 1 -50 mg/g, 1 -150 mg/g, 5-100 mg/g, 5-50 mg/g, 5-150 mg/g, 10-100 mg/g, 10-50 mg/g, 10-150 mg/g o similares.
La composición puede contener manitol.
En la presente invención, "manitol" es un tipo de alcohol de azúcar, clasificado en hexitol, y que se corresponde con una forma reducida de manosa. El manitol contiene un isómero óptico, que incluye la forma D, la forma L y la forma DL, y el uso de cualquiera de ellas no muestra ninguna influencia sobre el efecto de la presente invención. Se prefiere el D-manitol de origen natural. Aunque el manitol incluye una pluralidad de sistemas cristalinos, el uso de cualquiera de ellos no muestra influencia sobre el efecto de la presente invención. En la composición farmacéutica inyectable de la presente invención, el contenido en manitol en relación con el peso de la composición no está particularmente definido. Su contenido en relación con el peso de la formulación en forma líquida de la presente invención es, por ejemplo, de 1-20 mg/g, 1-30 mg/g, 1-50 mg/g, 3-20 mg/g, 3-30 mg/g, 5-20 mg/g, 5-30 mg/g o similar.
Cuando la composición farmacéutica inyectable de la presente invención contiene adicionalmente el péptido (2) como componente (a), la composición contiene además preferiblemente un agente solubilizante para evitar que la solubilidad del péptido se vuelva inestable. A modo de "agente solubilizante", puede usarse un ácido orgánico. Usando un agente solubilizante, el péptido (2) puede disolverse rápidamente en el etapa de disolución de la preparación líquida. Además, para una formulación liofilizada obtenida mediante liofilización de la formulación en una forma líquida de la presente invención, cuando la formulación liofilizada se reconstituye utilizando agua para inyección, puede volver a disolverse rápidamente. Ejemplos específicos del agente solubilizante incluyen ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido acético y ácido trifluoroacético y similares. Se prefieren el ácido cítrico, el ácido láctico y el ácido tartárico, y se prefiere más el ácido tartárico. En la composición farmacéutica inyectable de la presente invención, el contenido en agente solubilizante en relación con el peso de la composición, no está particularmente definido. Su contenido en relación con el peso de la formulación en forma líquida de la presente invención es, por ejemplo, de 1-5 mg/g, 1-10 mg/g, 1-15 mg/g, 1-20 mg/g, 3-10 mg/g, 3-15 mg/g, 3-20 mg/g, 5-10 mg/g, 5-15 mg/g, 5-20 mg/g, 0,1-5 mg/g, 0,1-10 mg/g, 0,1-15 mg/g, 0,1-20 mg/g, 0,3-10 mg/g, 0,3-15 mg/g, 0,3-20 mg/g, 0,5-10 mg/g, 0,5-15 mg/g o 0,5-20 mg/g.
Es deseable que la composición contenga además metionina, de cara a la estabilidad del péptido cuando se prepara como una composición de vacuna contra el cáncer. Al contener metionina, se puede evitar una oxidación del residuo de metionina contenido en el péptido (1) cuando se prepara como una composición de vacuna contra el cáncer.
La "metionina" en la presente invención es uno de los aminoácidos esenciales y es un aminoácido hidrofóbico que comprende un átomo de azufre en la cadena lateral. Aunque la "metionina" tiene un isómero óptico e incluye una forma D, una forma L y una forma DL, cualquiera de ellas puede usarse sin influir en el efecto de la invención. La metionina se usa con frecuencia como excipiente para productos farmacéuticos, y es preferible una forma L descrita en la Farmacopea Japonesa (16a edición). En la composición farmacéutica inyectable de la presente invención, el contenido en metionina en relación con el peso de la composición no está particularmente definido. Su contenido en relación con el peso de la preparación en forma líquida de la presente invención es, por ejemplo, de 1-5 mg/g, 1-10 mg/g, 1-20 mg/g, 1-30 mg/g, 3-10 mg/g, 3-20 mg/g, 3-30 mg/g, 5-10 mg/g, 5-20 mg/g, 5-30 mg/g o similar.
Además, la composición farmacéutica inyectable de la presente invención puede comprender apropiadamente, además de los componentes mencionados anteriormente, excipientes generalmente utilizados para formulaciones farmacéuticas tales como un agente estabilizante, agente solubilizante, agente tamponador, agente isotónico y similares, siempre que el efecto de la invención no se vea afectada.
La composición farmacéutica inyectable de la presente invención se puede producir mediante un método generalmente utilizado para la producción de productos farmacéuticos y similares. Por ejemplo, se añade agua para inyección en un recipiente adecuado en un ambiente mantenido a una temperatura constante de 5-25°C, y se añaden un péptido y un excipiente que se pesan previamente, mientras se agita suavemente la mezcla. Luego, la mezcla finalmente se ajusta para tener un pH deseado. La mezcla se esteriliza por filtración y de formas similares, y se vierte en un recipiente tal como un vial de vidrio y similares, que se sella con un tapón de goma y similares. Cuando se produce una formulación liofilizada, la formulación obtenida en forma líquida de la presente invención se puede liofilizar mediante un método ya conocido.
Aunque los péptidos de la presente invención también pueden usarse, cada uno individualmente, como un péptido antigénico para una vacuna contra el cáncer, tanto el péptido (1) como el péptido (2) también pueden estar contenidos en una composición de vacuna contra el cáncer. Dado que el péptido (2) se une individualmente al HLA por sí mismo e induce los CTLs, además de producir efectos como péptido auxiliar cuando se usa en combinación con el péptido (1), se espera que una composición de vacuna contra el cáncer que contenga tanto el péptido (1) como el péptido (2) muestre un efecto de vacuna sinérgico. Cuando ambos péptidos están contenidos en una composición de vacuna contra el cáncer, una única composición farmacéutica inyectable de la presente invención que contiene ambos
péptidos puede mezclarse con adyuvante, o dos composiciones farmacéuticas inyectables que contienen cada péptido pueden mezclarse con adyuvante para formar una mezcla de tres materiales.
La formulación en forma líquida de la presente invención, que contiene tanto el péptido (1) como el péptido (2), puede prepararse directamente (en un solo etapa) sometiendo ambos péptidos al método de producción mencionado anteriormente, o también puede obtenerse sometiendo cada péptido a la producción mencionada anteriormente para preparar una formulación líquida individual o una formulación en suspensión y mezclarlas. En una realización preferible, se puede mencionar un método que incluye liofilizar una formulación líquida o una formulación en suspensión que contiene el péptido (1), y añadir una formulación líquida o una formulación en suspensión que contiene el péptido (2) para disolver o suspender la formulación liofilizada que contiene el péptido (1). Alternativamente, se preparan dos tipos de formulaciones liofilizadas que contienen los respectivos péptidos, la formulación liofilizada que contiene el péptido (2) se vuelve a disolver o se suspende de nuevo en una cantidad menor de agua que la formulación líquida o la formulación en suspensión antes de la liofilización, y la solución o la suspensión se añade a una formulación liofilizada que contiene el péptido (1) para disolverla o suspenderla en la misma, por lo que se puede preparar una preparación líquida o una formulación en suspensión que tiene una concentración mayor que la de la formulación líquida o la formulación en suspensión antes de la liofilización.
Si bien el método de preparación de una vacuna contra el cáncer que emplea la composición farmacéutica inyectable de la presente invención no está particularmente limitado, se puede mencionar, por ejemplo, un método de preparación de una vacuna contra el cáncer mezclando con un adyuvante apropiado; un método de preparación de una vacuna contra el cáncer mezclando previamente con un adyuvante apropiado y liofilizando la mezcla y similares; un método de preparación de una vacuna contra el cáncer mezclando la formulación en forma líquida de la presente invención con varios adyuvantes cuando está en uso y similares. Ejemplos del adyuvante incluyen adyuvante con capacidad de sedimentación, adyuvante oleoso y similares. El adyuvante con capacidad de sedimentación es una suspensión de una sustancia inorgánica a la que se adsorben los péptidos. Ejemplos específicos del adyuvante con capacidad de sedimentación incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de aluminio (alumbre), fosfato de calcio, fosfato de aluminio, sulfato de potasio y aluminio, PEPES, polímero de carboxivinilo y similares. El adyuvante oleoso es una emulsión de aceite en la que una solución acuosa que contiene el péptido está rodeada de aceite mineral para formar micelas para la emulsificación. Ejemplos específicos del adyuvante oleoso incluyen parafina líquida, lanolina, adyuvante de Freund (adyuvante de Freund completo, adyuvante de Freund incompleto), Montanide, emulsión de agua en aceite (véase el documento WO 2006/078059) y similares.
Una vacuna contra el cáncer preparada usando la composición farmacéutica inyectable de la presente invención se puede usar para la prevención o el tratamiento del cáncer asociado con un aumento del nivel de expresión del gen WT1, por ejemplo, cáncer hematológico tal como leucemia, síndrome mielodisplásico, mieloma múltiple, linfoma maligno y similares, y tumores sólidos tales como cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de células germinales, cáncer de hígado, cáncer de piel, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, tumor cerebral y similares.
Dado que la composición farmacéutica inyectable de la presente invención puede conservar de manera estable un péptido antigénico del cáncer, que es el ingrediente activo, se pueden seleccionar varias formas de administración. Específicamente, se pueden mencionar la administración oral, transnasal, pulmonar, transdérmica, intradérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa o intraperitoneal y similares, y se puede preparar una vacuna contra el cáncer mediante el método mencionado anteriormente según el objeto de uso. Generalmente, como vía de administración preferible para una inmunoestimulación con una vacuna contra el cáncer, se conoce la administración parenteral y, por ejemplo, se puede mencionar la administración intraperitoneal, la administración subcutánea, la administración intradérmica, la administración intramuscular, la administración intravenosa, así como la administración transnasal, la administración transdérmica y similares. Entre ellas, se pueden mencionar preferentemente la administración mediante inyección, tal como la administración subcutánea, la administración intradérmica, la administración intraperitoneal, la administración intramuscular, y similares.
Ejemplos
La presente invención se explica con más detalle a continuación haciendo referencia a los Ejemplos, Ejemplos comparativos, Ejemplos experimentales y similares, que no deben interpretarse como limitativos.
Como péptido que consistía en la secuencia de aminoácidos mostrada por Trp-Ala-Pro-Val-Leu-Asp-Phe-Ala-Pro-Pro-Gly-Ala-Ser-Ala-Tyr-Gly-Ser-Leu (SEQ ID NO : 1) (péptido (2)), se utilizó un péptido producido por el método descrito en el documento de patente (WO 2010/123065); como trehalosa, se usó "trehalosa SG (fabricada por Hayashibara Biochemical Lab)" que es un hidrato de trehalosa; y como D-manitol, se usó "mannit S (fabricado por Mitsubishi Shoji Foodtech) o D-(-)-manitol bajo en endotoxinas (fabricado por Merck)". Como trometamol, se utilizó "trometamol (fabricado por Nacalai Tesque)"; como histidina, se utilizó "histidina (fabricada por Nacalai Tesque)"; como L-arginina, se usó "clorhidrato de L-arginina (fabricado por Nacalai Tesque)"; y como meglumina, se usó "meglumina (fabricada por Nacalai Tesque)". Como ácido láctico, se utilizó "ácido láctico (fabricado por Nacalai Tesque)"; como ácido tartárico, se utilizó "ácido L(+)-tartárico, en polvo (fabricado por Merck)"; y como ácido cítrico, se utilizó "ácido cítrico monohidrato (fabricado por Nacalai Tesque)". Como metionina, se usó "L-metionina (fabricada por Kyowa Hakko Bio Co., Ltd.)". Como ajustador de pH, se utilizó ácido clorhídrico, "1 mol/l de ácido clorhídrico (fabricado por Nacalai
Tesque)"; como hidróxido de sodio, se utilizó "1 mol/l de solución de hidróxido de sodio (fabricada por Nacalai Tesque)"; y como dihidrogenofosfato de sodio, se usó "dihidrogenofosfato de sodio (fabricado por Nacalai Tesque)". Como Montanide, se utilizó "(Montanide ISA 51 VG (fabricado por SEPPIC)".
Síntesis del péptido
Síntesis del péptido representado por la fórmula (1) (péptido (1))
Etapa 1. Síntesis de H-Cys(Npys)-Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu-OH
(Síntesis de C(Npys)RMFPNAPYL)
Utilizando una Fmoc-Leu-Alko-resina (Alko es alcohol p-alcoxibencílico), 282 mg (fabricada por Watanabe Chemical; 0,71 mmol/g, 0,2 mmol) como material de partida, la cadena peptídica se ensambló mediante síntesis en fase sólida de acuerdo con el método Fmoc/tBu. La síntesis en fase sólida se realizó utilizando el sintetizador de péptidos CS336X fabricado por CS Bio, y la desprotección del grupo Fmoc se realizó mediante tratamiento con una solución de DMF con piperidina al 20% durante 5 min y durante 20 min. El acoplamiento del aminoácido protegido se realizó por reacción con una solución de DMF con 1,05 mmol de aminoácido protegido, 1 mmol de HBTU y 2 mmol de DIPEA durante 1 h. La resina obtenida se lavó con DMF y éter y se secó a presión reducida para proporcionar la Boc-Cys(Npys)-Arg(Pmc)-Met-Phe-Pro-Asn(Trt)-Ala-Pro-Tyr(tBu)-Leu-Alko-resina (630 mg). A esta resina peptídica se añadió una mezcla (10 ml) de TFA/H2O/TIS = 95/2,5/2,5 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La resina se filtró y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se añadió éter dietílico (50 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a presión reducida para proporcionar un péptido bruto (217 mg). La solución de péptido bruto obtenida se disolvió en una mezcla de ácido acético acuoso al 20% (7 ml) y acetonitrilo (1 ml) y se purificó mediante HPLC de fase inversa.
bomba: fabricada por Shimazu; LC-8A
columna: YMC ODS-A 3 cm $ x 25 cm L, 10 pm
material eluido 1: H2O/0,1% de TFA
material eluido 2: CH3CN/0,1% de TFA
caudal: 20 ml/min
detección: UV 220 nm
La solución de péptido bruto se inyectó en una columna equilibrada con el 15% del material eluido 2. A continuación, la concentración del material eluido 2 se elevó al 37% durante 10 min y, a continuación, se elevó a una tasa del 0,24% por min. Las fracciones que contenían el producto objeto se recogieron y se liofilizaron para proporcionar H-Cys(Npys)-Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu-OH (53 mg).
Espectrometría de masas: LC-ESI/MS m/z = 1366,1 [M+1]+
(Calculada = 1366,6)
Etapa 2. Síntesis del enlace disulfuro (H-Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu-OH)(H-Cys-Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu-OH)
Síntesis del compuesto representado por la fórmula (1):
Cys Arg -Met -Phe -Pro 
Cys Tyr Thr Trp Asn
en donde el enlace entre Cys y Cys es un enlace disulfuro, Leu-OH muestra que el extremo C-terminal de Leu es un grupo carboxilo libre y otro enlace es un enlace peptídico.
H-Cys(Npys)-Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu-OH (50 mg) obtenido en el etapa 1 y H-Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu-OH (es decir, CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)) (43 mg) sintetizado por un método conocido (por ejemplo, el documento WO 07/063903) se mezclaron, se añadió DMSO (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua TFA al 0,1% (5 ml) y se purificó mediante HPLC de fase inversa.
bomba: fabricada por Shimazu; LC-8A
columna: YMC ODS-A 3 cm $ x 25 cm L, 10 pm
material eluido 1: H2Ü/0,1% de TFA
material eluido 2: CH3CN/0,1% de TFA
caudal: 20 ml/min
detección: UV 220 nm
La solución de reacción se inyectó en una columna equilibrada con el 25% del material eluido 2. A continuación, la concentración del material eluido 2 se elevó a una tasa del 0,25% por minuto. Las fracciones que contenían el producto objeto se recogieron, se liofilizaron, se volvieron a purificar mediante HPLC de fase inversa y se liofilizaron para proporcionar el enlace disulfuro (H-Cys-Tyr-Thr-T rp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu-OH)(H-Cys-Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu-OH) (es decir, un péptido representado por la fórmula (1) (péptido (1)) (21 mg).
Espectrometría de masas: LC-ESI/MS m/z = 1191,8 [M+2]2+
(Calculada = 1191,6)
Cys ■ Arg-Met-Phe—Pro- Asn--Aia " Pro — Tyr — Leu -“ OH 
Cys-Tyr-Thr-Trp—Asn-GIn—Met-Asn—Leu— OH
en donde el enlace entre Cys y Cys es un enlace disulfuro, Leu-OH muestra que el extremo C-terminal de Leu es un grupo carboxilo libre, y otro enlace es un enlace peptídico.
Preparación de la formulación líquida o la formulación en suspensión
Ejemplo 1
El péptido (1) mencionado anteriormente como péptido (componente (a)) y trehalosa como componente (b) se disolvieron en agua para inyección en las cantidades descritas en la Tabla 1, y la mezcla se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio como ajustador de pH (componente (c)). Después de la filtración a través de un filtro de esterilización de 0,2 ^m, se rellenó un vial de vidrio con 1 ml de la mezcla y se selló herméticamente con un tapón de goma de butilo, con lo que se obtuvo la formulación líquida del Ejemplo 1.
Ejemplos 2-10
De la misma manera que en el Ejemplo 1, se prepararon el péptido (1), trehalosa, un ajustador de pH (ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio) y agua para inyección en las cantidades descritas en la Tabla 1 o 2, rellenando un vial y sellando herméticamente con un tapón de goma de butilo, con lo que se obtuvieron las formulaciones líquidas de los Ejemplos 2, 3, 5-8 y 10.
De la misma manera que en el Ejemplo 1, se prepararon el péptido (1), trehalosa, un ajustador de pH (ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio) y agua para inyección en las cantidades descritas en la Tabla 1 o 2, rellenando un vial, y sellando herméticamente con un tapón de goma de butilo, con lo que se obtuvieron las formulaciones líquidas de los Ejemplos 4 y 9.
Tabla 1
Tabla 2
Ejemplos 11-19 (no según la invención)
De la misma manera que en el Ejemplo 1, el péptido mostrado en SEQ ID NO: 1 (WAPVLDFAPPGASAYGSL) (de aquí en adelante péptido (2)) como componente (a), trehalosa, un ajustador de pH (ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio), y agua para inyección, se prepararon en las cantidades descritas en la Tabla 3 o 4, se rellenaron en un vial y se sellaron herméticamente con un tapón de goma de butilo, con lo que se obtuvieron las formulaciones líquidas de los Ejemplos 12, 15 y 18.
De la misma manera que en el ejemplo 1, el péptido mostrado en SEQ ID NO: 1 (WAPVLDFAPPGASAYGSL) (en adelante péptido (2)) como componente (a), trehalosa, un ajustador de pH (ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio), y el agua para inyección se prepara en las cantidades descritas en la Tabla 3 o 4, rellenando un vial y sellando herméticamente con un tapón de goma de butilo, con lo que se obtuvieron las formulaciones líquidas de los Ejemplos 11, 13, 14, 16, 17 y 19.
Tabla 3
Ejemplos 20-24
De la misma manera que en el Ejemplo 1, se prepararon el péptido (1), trehalosa, D-manitol, agua para inyección, un ajustador de pH (ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio) en las cantidades descritas en la Tabla 5, rellenando un vial y sellando herméticamente con un tapón de goma de butilo, con lo que se obtuvieron las formulaciones líquidas de los Ejemplos 20-24.
Tabla 5
Ejemplo 25
El péptido (1) y la trehalosa preparados en las cantidades descritas en la Tabla 6, se añadieron a una cantidad adecuada de agua para inyección y la mezcla se dispersó mediante una máquina agitadora, después de lo cual el pH se ajustó a 4 con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio como ajustador de pH, para proporcionar la formulación en suspensión del Ejemplo 25.
Ejemplos 26-29
De la misma manera que en el Ejemplo 25, se añadieron el péptido (1) y trehalosa preparados en las cantidades descritas en la Tabla 6 a una cantidad adecuada de agua para inyección, y se usó el ajustador de pH descrito en la Tabla 6 y se ajustó al pH de la Tabla 6 para proporcionar las formulaciones en suspensión de los Ejemplos 26-29.
Tabla 6
Ejemplo 30 (no según la invención)
El péptido (2) como péptido (componente (a)), trehalosa (componente (b)), trometamol como ajustador de pH (componente (c)) se disolvieron en agua para inyección en las cantidades descritas en la Tabla 7. Después de la filtración a través de un filtro de esterilización de 0,2 gm, se rellenó 1 ml de la mezcla en un vial de vidrio, y se selló herméticamente con un tapón de goma de butilo, con lo que se obtuvo la formulación líquida del Ejemplo 30.
Ejemplos 31-34 (no según la invención)
De la misma manera que en el Ejemplo 30, se prepararon el péptido (2), trehalosa, un ajustador de pH y agua para inyección en las cantidades descritas en la Tabla 7, se rellenaron en un vial y se sellaron herméticamente con un tapón de goma de butilo, con lo que se obtuvieron las formulaciones líquidas de los Ejemplos 31-34.
Tabla 7
Ejemplos 35-37 (no según la invención)
De la misma manera que en el Ejemplo 1, se prepararon el péptido (2), trehalosa, los agentes solubilizantes (ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico), un ajustador de pH (ácido clorhídrico) y agua para inyección en las cantidades descritas en la Tabla 8, rellenando un vial y sellando herméticamente con un tapón de goma de butilo, con lo que se obtuvieron las formulaciones líquidas de los Ejemplos 35-37.
Tabla 8
Ejemplos 38-43 (no según la invención)
De la misma manera que en el Ejemplo 1, se prepararon el péptido (2), trehalosa, un agente solubilizante (ácido tartárico), un ajustador de pH (ácido clorhídrico) y agua para inyección en las cantidades descritas en la Tabla 9 o 10, rellenando un vial y sellando herméticamente con un tapón de goma de butilo, con lo que se obtuvieron las formulaciones líquidas de los Ejemplos 38-43.
Tabla 9
Ejemplos 44-47 (no según la invención)
De la misma manera que en el Ejemplo 1, se prepararon el péptido (2), trehalosa, un agente solubilizante (ácido tartárico), un ajustador de pH (ácido clorhídrico) y agua para inyección en las cantidades descritas en la Tabla 11, rellenando en un vial y sellando herméticamente con un tapón de goma de butilo, con lo que se obtuvieron las formulaciones líquidas de los Ejemplos 44-47.
Tabla 11
Ejemplos 48-50
De la misma manera que en el Ejemplo 1, se prepararon el péptido (1), trehalosa, D-manitol, agua para inyección y un ajustador de pH (ácido clorhídrico) en las cantidades descritas en la Tabla 12, se rellenaron en un vial y se sellaron herméticamente con un tapón de goma de butilo, con lo que se obtuvieron las formulaciones líquidas de los Ejemplos 48-50.
Tabla 12
Ejemplos 51-54
De la misma manera que en el Ejemplo 1, se prepararon el péptido (1), trehalosa, D-manitol, metionina, agua para inyección y un ajustador de pH (ácido clorhídrico) en las cantidades descritas en la Tabla 13, rellenando un vial y sellando herméticamente con un tapón de goma de butilo, con lo que se obtuvo la formulación líquida del Ejemplo 52. De la misma manera que en el Ejemplo 1, se prepararon el péptido (1), trehalosa, D-manitol, metionina, agua para inyección y un ajustador de pH (ácido clorhídrico) en las cantidades descritas en la Tabla 13, rellenando un vial y sellando herméticamente con un tapón de goma de butilo, con lo que se obtuvieron las formulaciones líquidas de los Ejemplos 51,53 y 54.
Tabla 13
Ejemplos 55-58 (no según la invención)
De la misma manera que en el Ejemplo 1, se prepararon el péptido (2), trehalosa, el ácido tartárico, agua para inyección y un ajustador de pH (ácido clorhídrico) en las cantidades descritas en la Tabla 14, rellenando un vial y sellando herméticamente con un tapón de goma de butilo, con lo que se obtuvieron las formulaciones líquidas de los Ejemplos 55 y 56.
De la misma manera que en el Ejemplo 1, se prepararon el péptido (2), trehalosa, el ácido tartárico, agua para inyección y un ajustador de pH (ácido clorhídrico) en las cantidades descritas en la Tabla 14, rellenando un vial y sellando herméticamente con un tapón de goma de butilo, con lo que se obtuvieron las formulaciones líquidas de los Ejemplos 57 y 58.
Tabla 14
Ejemplos 59-66
De la misma manera que en el Ejemplo 1, se preparan el péptido (1), el péptido (2), trehalosa, D-manitol, L-metionina, ácido tartárico, agua para inyección y un ajustador de pH (ácido clorhídrico) en las cantidades descritas en la Tabla 15 o 16, rellenando un vial y sellando herméticamente con un tapón de goma de butilo, con lo que se obtuvieron las formulaciones líquidas de los Ejemplos 59-66.
Tabla 15
Preparación de la formulación liofilizada
Ejemplos 1A-66A (solo las formulaciones que comprenden el péptido (1) están de acuerdo con la invención) Las formulaciones líquidas o las formulaciones en suspensión producidas en los Ejemplos 1,4, 6, 9, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20, 51, 53, 54 y 57-66 se rellenan en viales de vidrio, se colocan en una liofilizadora y se liofilizan para proporcionar las formulaciones liofilizadas de los Ejemplos 1A, 4A, 6A, 9A, 11A, 13A, 14A, 16A, 17a , 19A, 20A, 51A, 53A, 54A y 57A-66A. La liofilización se realiza en condiciones que incluyen congelar una formulación líquida o una formulación en suspensión a cerca de -40°C, reducir la presión en la liofilizadora al vacío, aumentando
simultáneamente la temperatura en la liofilizadora a cerca de -20°C y secando durante aproximadamente 20 h, y aumentando de la temperatura en la liofilizadora hasta cerca de 30°C y secando durante aproximadamente 12 h. Las formulaciones líquidas producidas en los Ejemplos 2, 3, 5, 7, 8, 10, 12, 15, 18, 21 -50, 52, 55 y 56 se rellenaron en viales de vidrio, se colocaron en una liofilizadora y se liofilizaron para proporcionar las formulaciones liofilizadas de los Ejemplos 2A, 3A, 5A, 7A, 8A, 10A, 12A, 15A, 18A, 21A-50A, 52A, 55A y 56A. La liofilización se realizó en condiciones que incluían congelar una formulación líquida o una formulación en suspensión a cerca de -40°C, reducir la presión en la liofilizadora al vacío, aumentar simultáneamente la temperatura en la liofilizadora a cerca de -20°C y secar durante aproximadamente 20 h, y aumentar la temperatura en la liofilizadora hasta cerca de 30°C y secar durante aproximadamente 12 h.
Ejemplo experimental 1. Evaluación de la estabilidad de las formulaciones líquidas y en suspensión
Las formulaciones líquidas de los Ejemplos 2, 3, 5, 7, 8, 10, 12, 15, 18, 21-26, 30-34 y 52 se almacenaron a 25°C durante 1 semana y se evaluó la pureza. La pureza se midió mediante un método de cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (longitud de onda de detección: 220 nm) utilizando una columna de fase inversa C18 (2,1 mm x 150 mm, 1,7 pm o 4,6 mm x 150 mm, 5 pm) y agua pura, acetonitrilo, ácido trifluoroacético como fase móvil. Usando el área del pico medida por este método, se calculó la pureza relativa (frente al valor inicial) basada en la pureza del péptido y la pureza antes del almacenamiento como el 100% con la siguiente fórmula.
pureza del péptido (%) = área del pico del péptido/área del pico total que contiene una sustancia relacionada x 100 pureza relativa (frente al valor inicial) (%) = pureza del péptido en una muestra almacenada/pureza del péptido antes del almacenamiento x 100
Los resultados se muestran en la Tabla 17. Cada formulación mostraba no menos del 80% a 25°C, 1 semana, y se pudo obtener una formulación estable.
Tabla 17
Ejemplo experimental 2. Evaluación de la estabilidad de la formulación liofilizada
Las formulaciones liofilizadas de los Ejemplos 5A, 10A, 12A, 15A, 18A, 23A-26A, 30A-43A, 48A-50A, 52A, 55A y 56A se conservaron a 60°C durante 2 semanas, se añadió agua para inyección para convertirlas en formulaciones líquidas, y se evaluó la pureza. La pureza se midió y se calculó de la misma manera que en el Ejemplo experimental 1. Los resultados se muestran en la Tabla 18. Cada formulación mostraba no menos del 80% a 60°C, 2 semanas, y se pudo obtener una formulación estable.
Tabla 18
Ejemplo experimental 3. Evaluación de la capacidad para volver a solubilizar la formulación liofilizada
Las formulaciones liofilizadas de los Ejemplos 44A-47A se almacenaron a 40°C durante 1 mes, y la propiedad de disolución cuando se añadía agua para inyección para reconstituir el agua, se confirmó mediante observación visual.
Los resultados se muestran en la Tabla 19. Los resultados de la Tabla 19 sugieren que la adición por adelantado de ácido tartárico como agente solubilizante, mejora la capacidad para volverse a solubilizar.
Tabla 19
Ejemplo experimental 4. Confirmación de la actividad inductora de CTLs específicos
Se obtuvo la formulación líquida del Ejemplo 67 que contenía péptido (1), trehalosa, D-manitol, metionina, agua para inyección, un ajustador de pH (ácido clorhídrico) con la misma proporción de composición que en el Ejemplo 51 y con un pH ajustado a 2,7. La formulación líquida del Ejemplo 67 se rellenó en un vial con 2 ml, se colocó en una liofilizadora y se liofilizó para proporcionar la formulación liofilizada del Ejemplo 67A. La formulación liofilizada del Ejemplo 67A que contenía el péptido (1) y la formulación liofilizada del Ejemplo 55A que contenía el péptido (2), se mezclaron con adyuvante para proporcionar una composición de vacuna contra el cáncer. Además, la estabilidad de la formulación liofilizada del Ejemplo 67A se evaluó de la misma manera que en el Ejemplo Experimental 2. Como resultado, la pureza relativa (frente al valor inicial) después del almacenamiento a 25°C durante 3 meses, era del 100%, y se pudo obtener una formulación estable.
1) Preparación de la composición de la vacuna contra el cáncer
La formulación liofilizada del Ejemplo 55A que contenía el péptido (2) se reconstituyó en 1,2 ml de agua para inyección. La solución reconstituida se recogió en 1 ml, se añadió y se volvió a disolver en la formulación liofilizada del Ejemplo 67A que contenía el péptido (1) para proporcionar la formulación líquida del Ejemplo 68. La formulación líquida (0,9 ml) se mezcló con Montanide (0,9 ml) como adyuvante y la mezcla se emulsionó para proporcionar la composición de vacuna contra el cáncer del Ejemplo 67.
2) Evaluación de la actividad inductora de CTLs
La capacidad de inducir CTLs de la composición de vacuna contra el cáncer mencionada anteriormente, se evaluó mediante una prueba de inducción de CTLs in vivo usando ratones transgénicos HLA-A*02:01 y ratones transgénicos HLA-A*24:02.
Un ratón transgénico HLA-A*02:01, que es defectuoso para el MHC de ratón, expresa un HLA quimera de MHC HLA-A*02:01 humano y MHC H-2Db de ratón, así como HLA-DRB1 *01:01. Usando ese ratón, se puede seleccionar un péptido capaz de inducir CTLs en seres humanos positivos para HLA-A*02 (Eur J Inmunol. 2004; 34:3060-9). Por otro lado, el ratón transgénico HLA-A*24:02 (C57BL/6CrHLA-A2402/Kb) es un ratón que expresa un HLA quimera de HLA-A*24:02, que es MHC humano y H-2Kb, que es MHC de ratón. Usando ese ratón, se puede seleccionar un péptido capaz de inducir CTLs en seres humanos positivos para HLA-A*24 (Int J Cancer. 2002; 100:565-70).
La composición de vacuna contra el cáncer mencionada anteriormente se administró por vía intradérmica en dos sitios en la base de la cola del ratón, con 50 pl/sitio. Para la evaluación de la inducción de los linfocitos T específicos del péptido, en la composición de vacuna contra el cáncer, se usó el kit de ensayo ELISPOT para IFNy. Una semana después de la administración, el ratón fue sacrificado con gas CO2, se aisló el bazo y se prepararon los esplenocitos. La placa de ELISPOT se trató con un anticuerpo anti-IFNy de ratón, el día anterior a la preparación de los esplenocitos y se bloqueó con medio RPMI1640 que contenía FBS al 10%, el día de la preparación de los esplenocitos. Los esplenocitos preparados obtenidos a partir de ratones transgénicos HLA-A*02:01 se sembraron con 1,25 x 105 células/pocillo, y los esplenocitos preparados obtenido a partir de los ratones HLA-A*24:02 se sembraron con 5x105 células/pocillo, cada uno en la placa ELISPOT bloqueada. El péptido (SEQ ID NO: 3, 5) se disolvió en DMSO a 40 mg/mL y se diluyó adicionalmente hasta 40 g/mL con medio RPMI 1640 que contenía FBS al 10%. El péptido diluido (SEQ ID NO: 3) se añadió a los esplenocitos obtenidos a partir de ratones transgénicos HLA-A*02:01 con una concentración final de 10 pg/mL. Además, se añadió el péptido diluido (SEQ ID NO: 5) a los esplenocitos obtenidos a partir de ratones transgénicos HLA-A*24:02 con una concentración final de 10 pg/mL. A partir de ese momento, las células se cultivaron durante 18-20 horas a 37°C, 5% de CO2 para estimular de nuevo con el péptido in vitro. Después del cultivo, se eliminó el material sobrenadante y se permitió que la placa ELISPOT desarrollara color de acuerdo con
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica inyectable que comprende los siguientes componentes:
(a) uno o más tipos de péptidos seleccionados a partir de un péptido representado por la fórmula (1):
Gys-Arg-Met-Ptve -P ro -A s n -A la -P ro — Tyr— Leu-O H i c 11
C ys-T yr-T n r-T rp —Asn-G ln—M et-Asn— le u — OH ■ '
en donde el enlace entre Cys y Cys es un enlace disulfuro, Leu-OH muestra que el extremo C-terminal de Leu es un grupo carboxilo libre y otro enlace es un enlace peptídico y sus sales,
(b) trehalosa o hidrato de trehalosa, y
(c) un ajustador de pH.
2. La composición según la reivindicación 1, que comprende además metionina, preferiblemente L-metionina.
3. La composición según la reivindicación 1 o 2, que comprende además manitol, preferiblemente D-manitol.
4. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, que tiene un pH de 1 -3.
5. La composición según la reivindicación 1, en la que el componente (a) comprende uno o más tipos de péptidos seleccionados a partir de un péptido representado por la fórmula (1) y una sal del mismo, y uno o más tipos de péptidos seleccionados a partir de un péptido mostrado por Trp-Ala-Pro-Val-Leu-Asp-Phe-Ala-Pro-Pro-Gly-Ala-Ser-Ala-Tyr-Gly-Ser-Leu (SEQ ID NO: 1) y una sal del mismo, preferiblemente que comprende además manitol, preferiblemente D-manitol y/o metionina, preferiblemente L-metionina.
6. La composición según la reivindicación 5, que comprende además un agente solubilizante, preferiblemente ácido tartárico.
7. La composición según la reivindicación 5 o 6, que tiene un pH de 2-3.
8. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, que es una formulación líquida, una formulación en suspensión o una formulación liofilizada.
9. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, que se produce añadiendo una composición que comprende uno o más tipos de péptidos seleccionados a partir de un péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos mostrada por Trp-Ala-Pro-Val-Leu-Asp-Phe-Ala-Pro-Pro-Gly-Ala-Ser-Ala-Tyr-Gly-Ser-Leu (SEQ ID NO: 1) y una sal del mismo, que está en forma de una formulación líquida, a una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, que está en forma de formulación liofilizada.
10. La composición según la reivindicación 9, que es una formulación líquida o una formulación en suspensión.
11. Una composición de vacuna contra el cáncer que comprende una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
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