CN109071409B - 制备取代的双环[1 1 1]戊烷的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的和有效的方法，用于制备一类分子，即双环[1.1.1]戊烷及其衍生物，该制备是通过[1.1.1]螺桨烷与多种试剂在照射下和/或在自由基引发剂存在下的反应得到在1和3位不对称取代的双环[1.1.1]戊烷来进行的，该双环[1.1.1]戊烷可用作中间体，用于制备不对称1，3‑二取代双环[1.1.1]戊烷衍生物和含有这些结构的各种生理活性物质或材料。

Description

制备取代的双环[1 1 1]戊烷的方法
发明领域
本发明涉及新的和有效的方法，用于制备一类分子，即双环[1.1.1]戊烷及其衍生物，该制备是通过[1.1.1]螺桨烷与多种试剂在照射下和/或在自由基引发剂存在下的一步反应得到在1和3位不对称取代的双环[1.1.1]戊烷中间体来进行的，该中间体可用于制备各种双环[1.1.1]戊烷衍生物和含有这些的生理活性物质或材料。
发明背景
双环[1.1.1]戊烷及其衍生物是许多生理活性化合物中的结构基序(motif)，因此在其制备中用作关键中间体。显示在许多情况下，含有这些衍生物的活性分子显示出有用的物理化学性质，并且他们的使用有时优于更标准的片段，如芳族或亲脂基团，使其成为苯基或叔丁基的潜在生物等排物，如文献(例如M.R.Barbachyn etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，671-676，A.F.Stepan et al.J.Med.Chem.2012，55，3414-3424，K.D.Bunker et al.Org.Lett.2011，13，4746-4748和Y.L.Goh etal.Org.Lett.2014，16，1884-1887)中所假设和/或证明的那样。
双环[1.1.1]戊烷已被用作制备不同应用领域的各种化合物的中间体。因此，含有双环[1.1.1]戊烷的化合物所显示的性质不限于特定的医学适应症(参见例如图1，其描述了已报道受益于双环[1.1.1]戊烷的性质的几种生理活性化合物，例如氟喹诺酮(fluoroquinolone)抗生素、JAK抑制剂或γ-分泌酶抑制剂)。
因此，在生命科学和材料科学领域越来越多地关注以时间和成本有效的方式大量获取最多样的双环[1.1.1]戊烷衍生物集合。然而，目前制备双环[1.1.1]戊烷衍生物的方法仍然是繁琐的并且需要几个步骤，特别是对于不对称取代的衍生物的合成，并且经常需要有毒试剂。迄今为止，已知有两种主要方法可以获取双环[1.1.1]戊烷：
第一种方法需要制备双环[1.1.0]丁烷，然后用卡宾(：CCl2)进行环丙烷化并脱氯，如Applequist et al.J.Org.Chem.1982，4985-4995(图2A)所报道的。然而，该合成使用有毒和/或昂贵的试剂并且提供中等的产率。
第二种方法是现有技术(Org.Synth.1998，75，98；Org.Synth.2000，77，249)中描述最多的合成，其中[1.1.1]螺桨烷的中心键与多种试剂反应形成1，3-二取代的双环[1.1.1]戊烷。试剂和反应的范围主要是提供对称的双环[1.1.1]戊烷衍生物；或不对称取代的衍生物，其限于不适合进一步衍生化的取代基。此外，产率通常低至中等，并且受到许多副产物的污染，主要是由于聚合和二聚化。
不对称衍生物的合成特别具有挑战性，并且获得的产物通常是与副产物、区域异构体或聚合物的混合物形式。
获取合成上有用的中间体如1，3-二取代的一元酸单酯的一种特别的方法(P.Kaszyncki，和J.Michl，J.Org.Chem.1988，53，4594-4596)在于在照射下用丁-2，3-二酮处理[1.1.1]螺桨烷，得到二酮中间体(图2B)。随后进行卤仿反应，然后形成二酯并进行单皂化，得到去对称化(desymmetrized)产物。然而，总共需要6个反应步骤，总产率在20％和40％之间变化，与再现性问题相关，并且在每个步骤中需要重复纯化使得该途径特别是对于大规模地进行非常困难。
因此，需要能够克服现有技术中方法的缺点的合成有效的途径，其也与使用普通试剂的大规模生产和最小的纯化需求相容。申请人现已发现新的，有效的，选择性的和通用的方法，用于合成广泛的不对称1，3-二取代的双环[1.1.1]戊烷中间体和其对称和不对称的单-和1，3-二取代的双环[1.1.1]戊烷衍生物。
发明概述
本发明提供了通过使用一步光化学和/或自由基反应(在分批或流动***中)以高效方式制备不对称1，3-二取代的双环[1.1.1]戊烷中间体的改进方法。所获得的双环[1.1.1]戊烷中间体适合于使用现有技术中公开的任何标准反应进行衍生化，以获得对称和不对称的单-和1，3-二取代的双环[1.1.1]戊烷衍生物。
更具体地，本发明一方面提供了用于产生不对称取代的式I化合物的一步法(下文也称为反应步骤B)，其中
Figure BDA0001800518110000031
包括使式II的[1.1.1]螺桨烷
Figure BDA0001800518110000032
与式III化合物反应的步骤，其中
Figure BDA0001800518110000033
Z是C，或S或S(＝O)
Y是R1-C(＝O)-、R1OC(＝O)-、CH2F-、CHF2-、CF3-、C2F5-、C3F7-、-CN、R1R2NC(＝O)-、R1SC(＝O)、R1R2N-、NO2、CH(＝NOR1)，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环，
X是卤素、OR1、R1、NR1R2，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环。
在具体的实施方案中，本发明的方法涉及一步法，其中X是卤素，优选Cl，用于产生式Ia，优选式Ib的化合物
Figure BDA0001800518110000034
另一方面，本发明提供了所得式I，优选式Ia，更优选式Ib的化合物作为中间体在没有进一步纯化的情况下用于随后的衍生化反应的用途。因此，在具体实施方案中，产生式I(或Ia或Ib)化合物的一步法之后是使得到的式I，优选式Ia或Ib化合物与亲核试剂反应得到式V的化合物的步骤(下文也称为反应步骤C)
Figure BDA0001800518110000041
其中
Z是C，或S或S(＝O)，
Y是R1-C(＝O)-、R1OC(＝O)-、CH2F-、CHF2-、CF3-、C2F5-、C3F7-、-CN、R1R2NC(＝O)-、R1SC(＝O)、R1R2N-、NO2、CH(＝NOR1)，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环，且
G是-OR1、-SR1、-NR1R2、-N3、-NH-NHR1、-NH-OR1、-C(＝N2)H、-O-(N-2-硫代吡啶酮)、R1、-O(C(＝O)R1，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环。
在另一个实施方案中，式II的[1.1.1]螺桨烷通过式IV的四卤化物与2或更多当量的烷基或芳基锂在低于0℃的温度下反应(下文也称为反应步骤A)获得。
Figure BDA0001800518110000042
在具体实施方案中，从式II化合物获得式V化合物的反应步骤B和C(通过式I，优选式Ia或Ib中间体)(a)在分批***中或(b)在流动***中进行。
在另一具体实施方案中，从式IV化合物获得式I，优选式Ia或Ib化合物的反应步骤A和B(a)在分批***中或(b)在流动***中进行。
在又另一个具体实施方案中，从式IV化合物获得式V化合物的反应步骤A和B和C(通过式I，优选式Ia或Ib中间体)(a)在分批***中和/或(b)在流动***中进行。
在另一个实施方案中，式II的[1.1.1]螺桨烷与式III化合物反应的步骤在照射下和/或在自由基引发剂存在下进行。
在一个实施方案中，与式I(或Ia或Ib)化合物反应的亲核试剂是水，例如有机或无机碱的水溶液，以形成式(Va)的产物，其中
Figure BDA0001800518110000051
Z代表C，或S或S(＝O)
Y代表R1-C(＝O)-、R1OC(＝O)-、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、-C3F7、-CN、R1R2NC(＝O)-、R1SC(＝O)-、R1R2N-、-NO2、-CH(＝NOR1)，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基，或一起形成环。
在另一个实施方案中，与式I(或Ia或Ib)化合物反应的亲核试剂是式R3-OH的醇或N-羟基-2-硫代吡啶酮(或其阴离子)，以形成式(Vb)的产物，其中
Figure BDA0001800518110000052
Z代表C，或S或S(＝O)
Y代表R1-C(＝O)-、R1OC(＝O)-、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、-C3F7、-CN、R1R2NC(＝O)-、R1SC(＝O)-、R1R2N-、-NO2、-CH(＝NOR1)，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基，或一起形成环，且R3是H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或-N-2-硫代吡啶酮。
在另一个实施方案中，与式I(或Ia或Ib)化合物反应的亲核试剂是式HNR1R2的胺，以形成式(Vc)的产物，其中
Figure BDA0001800518110000053
Z代表C，或S或S(＝O)
Y代表R1-C(＝O)-、R1OC(＝O)-、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、-C3F7、-CN、R1R2NC(＝O)-、R1SC(＝O)-、R1R2N-、-NO2、-CH(＝NOR1)，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环。
在另一个实施方案中，与式I(或Ia或Ib)化合物反应的亲核试剂是叠氮化物(-N3)、氨、肼(H2N-NHR1)、羟胺(H2N-OR1)或重氮化合物(R4-CH＝N2)，以形成式(Vd-Vh)的产物，其中
Figure BDA0001800518110000061
Z代表C，或S或S(＝O)
Y代表R1-C(＝O)-、R1OC(＝O)-、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、-C3F7、-CN、R1R2NC(＝O)-、R1SC(＝O)-、R1R2N-、-NO2、-CH(＝NOR1)，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环。
R4代表H、饱和或不饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、TMS、芳基或一起形成环。
在另一个实施方案中，Z为C，X为Cl且形成的式III的酰氯在过渡金属催化下与偶联配体(coupling partner)偶联，偶联配体为有机基(organyl)碱金属或有机基碱土金属(MR1，其中M是Li、Na或Mg)，锡烷(R1Sn(R2)3)，铜酸盐[R1CuR1]-或[R1CuCN]-)，有机锌化合物(R1ZnQ，或R1ZnR1，其中Q是卤素)，有机铋化合物((R1)3Bi)，硼酸R1B(OH)2，硼酸酯R1B(OR2)2或三氟硼酸钾R1BF3K，其中R1和R2彼此独立为-(C1-C20)烷基、芳基或杂芳基，以形成式Vi的产物，其中
Figure BDA0001800518110000062
Z代表C
Y代表R1-C(＝O)-、R1OC(＝O)-、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、-C3F7、-CN、R1R2NC(＝O)-、R1SC(＝O)-、R1R2N-、-NO2、-CH(＝NOR1)，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环。
在优选的实施方案中，Z是C，在另一个优选的实施方案中，Z是S，在另一个优选的实施方案中，Z是S(＝O)。
附图简述
图1.含有双环[1.1.1]戊烷单元的生理活性化合物，如氟喹诺酮抗生素、JAK抑制剂或γ-分泌酶抑制剂。
图2(A)通过首先制备双环[1.1.0]丁烷，然后用卡宾：CCl2进行环丙烷化并脱氯，合成双环[1.1.1]戊烷(Applequist et al.J.Org.Chem.1982，4985-4995)。(B)通过在照射下用丁-2，3-二酮处理[1.1.1]螺桨烷，得到二酮中间体，随后进行卤仿反应，然后形成二酯并进行单皂化，合成双环[1.1.1]戊烷(P.Kaszyncki，和J.Michl，J.Org.Chem.1988，53，4594-4596)。
图3(A)根据现有技术方法和本发明方法合成不对称酰氯的示意性比较。
图3(B)通过本发明的方法制备的双环[1.1.1]戊烷的反应性(反应步骤C)。
发明详述
本发明提供了通过使用光化学和/或自由基反应以高效方式一步制备不对称1，3-二取代的双环[1.1.1]戊烷中间体的改进方法。所获得的双环[1.1.1]戊烷是反应性中间体，其适用于现有技术中公开的任何标准衍生化反应，在分批或流动***中获得不对称或对称的单-和1，3-二取代的双环[1.1.1]戊烷衍生物。
术语“双环[1.1.1]戊烷中间体”用于式I的不对称1，3-二取代化合物(或式Ia的酰卤或式Ib的酰氯)，而术语“双环[1.1.1]戊烷衍生物”用于式V(或式Va-Vi)的不对称或对称的单-和1，3-二取代的化合物，其通过使反应性双环[1.1.1]戊烷中间体与各种亲核试剂反应获得。
本文所用的术语“不对称”是指式I(或Ia或Ib)的化合物，其中双环[1.1.1]戊烷中间体的两个环取代基(即基团Y和基团-Z(＝O)X)不是相同的。
如本文所用，术语“烷基”是指具有1-20个碳原子的完全饱和的直链或支链烃部分，其中烷基基团可任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。除非另有说明，否则烷基是指具有1至16个碳原子，1至10个碳原子，1至8个碳原子或1至4个碳原子的烃部分。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
术语“碳环基”或“碳环”是指饱和或部分不饱和的环状或支链环状基团，具有一个、两个或更多个环，优选由含有3-14个碳原子，优选从5或6至10个碳原子的骨架形成的一个环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、萘满、环戊烯基或环己-2-烯基。不饱和碳环基团优选含有一个或两个双键和/或三键。
如本文所用，术语“杂环基”或“杂环”是指5至15元饱和非芳族环或多个稠环***，例如，4-，5-，6-或7-元单环，6-，7-，8-，9-，10-，11-或12-元双环或10-，11-，12-，13-，14-或15-元三环***，环内具有2至14个，优选2至6个碳原子，和1至8个，优选1至4个选自氮、硫、磷和/或氧的杂原子。杂环基可以在杂原子或碳原子连接。杂环基可包括稠环或桥环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二噁烷、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathioiane)、二硫杂环戊烷(dithiolane)、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、氧硫杂环己烷和硫代吗啉。杂环基可以任选地被1-5个独立地选自下文提到的基团的取代基取代。
如本文所用，术语“芳基”是指具有单个环(例如，苯基)或多个环(例如，联苯基)或多个稠合(稠)环(例如，萘基、芴基和蒽基)的6至20个碳原子的芳族碳环基团。优选地，芳基基团是6至10元环***，包括苯基、芴基、萘基、蒽基等。芳基基团可以任选地被1-5个独立地选自下文提到的基团的取代基取代。
如本文所用，术语“杂芳基”是指5至20元单环-或双环-或三环-芳族环***，具有1至10个选自N、O或S的杂原子。通常，杂芳基为5至10元环***(例如，5至7元单环或8至10元双环)或5至7元环***。典型的杂芳基基团包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、3-或5-1，2，4-***基、4-或5-1，2，3-***基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。杂芳基基团可以任选地被1-5个独立地选自下文提到的基团的取代基取代。
如本文所用，术语“烷基芳基”是指以下的组合：-(C1-C5)烷基和(C6-C12)芳基，其任选地被选自卤素或甲氧基的一个或多个取代。烷基芳基基团的实例包括苄基、对甲氧基苄基、间氯苄基。
如本文所用，术语“烷基杂芳基”是指以下的组合：-(C1-C5)烷基和(C6-C12)杂芳基，其含有一至三个选自N、O或S的杂原子，任选被选自卤素或甲氧基的一个或多个取代。
如本文所用，关于基团X的术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯、溴，更优选氯；关于基团Q的“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所用的，除非另有说明，关于本文所述基团的术语“任选取代的”是指未取代的或被一个或多个，例如1至5个，优选1、2、3或4个合适的非氢取代基取代的基团，每个取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、-氧代(＝O)、-OR1、-NR1R2、-SR1、硝基、氰基、-COR1、-COOR1、-CONR1R2、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，如本文所定义，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和的直链或支链-(C1-C20)烷基，其中一个或两个不相邻的CH2基团可以由-O-、-CH＝CH-、-CO-、-OCO-、-COO-、-NCO-、-CON-替代，其方式使得O原子不直接相互连接。
基团R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环。在具体的实施方案中，R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基，优选-(C1-C12)烷基，更优选-(C1-C8)烷基，其中一个或两个非相邻的CH2基团可以被-O-、-CH＝CH-、-CO-、-OCO-、-COO-、--NCO-、-CON-替代，其方式使得O原子不直接相互连接；优选-(C1-C8)烷基，其中一个或两个非相邻的CH2基团可以被-O-、-CH＝CH-、-CO-、-OCO-、-COO-替代。与基团R1、R2、R3和R4相关的术语“烷基”和“芳基”如上文所定义，术语“环”如上文由碳环基、杂环基、芳基和杂芳基所定义。在具体实施方案中，“烷基”包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基，“芳基”包括苯基、苄基，“环”包括环戊基、环己基。
如本文所用，术语“一锅”法是指两个或更多个连续反应，其通常在单个反应容器中进行而不分离和/或纯化各中间体。一锅法适用于连续方法反应器，或连续流动反应器，其中将新鲜反应物连续加入反应器中并连续除去反应产物。
如本文所用，术语“离去基团”或“LG”是本领域技术人员容易理解的，并且通常是增强其所连接的原子的亲电子性以易于置换的任何基团或原子。优选的离去基团是卤素原子如氯、溴、碘或磺酰基如甲磺酸酯基(mesylate)、甲苯磺酸酯基(tosylate)、全氟磺酸酯基(perfluorosulfonylate)。当离去基团与羰基连接时，其可以是如上定义的卤素或磺酰基，或酯，以使羰基作为酐被活化。
本领域技术人员容易理解术语“亲核试剂”是向亲电子试剂提供电子对以形成化学键的化学物类。亲核试剂的实例包括不带电的化合物，例如胺、烯胺、肼、烯醇、硫醇、醇、羧酸、重氮化合物和叠氮化物，和带电部分，例如醇盐、羧酸盐、硫醇盐、负碳离子、金属化胺(例如，胺阴离子，例如氨基钠)和各种有机和无机阴离子(例如NaN3)。用于本发明的优选亲核试剂包括式HOR1的脂族和芳族醇、式HSR1的硫醇、叠氮化物-N3、氨(H3N)、式HNR1R2的胺、式H2N-NHR1的肼、式H2N-OR1的羟胺、式R4-HC(＝N2)的重氮甲烷、N-羟基-2-硫代吡啶酮(或其阴离子)。
术语“偶联配体”理解为包含至少一个烃片段的化学物类，并且能够经历过渡金属催化的偶联反应，形成新的碳-碳键。偶联配体的实例包括有机卤化物、硼酸、硼酸酯、三氟硼酸钾、有机基过渡金属(transition metal organyls)如锡烷、铜酸盐、有机锌化合物或有机铋化合物或有机基碱金属或碱土金属，更具体地为有机基碱金属或有机基碱土金属(MR1，其中M是Li、Na或Mg)、锡烷(R1Sn(R2)3)、铜酸盐[R1CuR1]-或[R1CuCN-])、有机锌化合物(R1ZnQ或R1ZnR1，其中Q是卤素)、有机铋化合物((R1)3Bi)、硼酸R1B(OH)2、硼酸酯R1B(OR2)2或三氟硼酸钾R1BF3K。如本文所用，术语“自由基引发剂”定义为在温和条件下可产生自由基物类并促进自由基反应的物质。这些物质通常具有弱键-具有小的键离解能的键。典型的例子是卤素分子、偶氮化合物和有机和无机过氧化物。自由基引发剂可以催化量、化学计量或过量使用，优选以催化量使用。
本文所用的关于特定反应或方法步骤的术语“一步”是指将原料直接转化为相应的产物(例如将式II和III的化合物直接转化为式I或V的化合物或通过式II化合物将式IV化合物转化为式I或V化合物)而不形成中间步骤。
在“流动反应”、“流动方法”的背景下如本文所用的术语“流动”适用于在连续流动的流中而不是在分批生产中进行的化学反应。泵或异常高压(sur-pressures)用于将流体(液体、溶液或悬浮液)移动到管中，并且在含有流体的管彼此连接处，流体彼此接触。如果这些流体由可以一起反应的分子组成或包含可以一起反应的分子，则发生反应。反应可能需要通过外部因素如温度或照射来催化或引发。
如本文所用，术语“流动***”是指用于进行如上所述的流动反应的设备、容器、管道。
如本文所用，术语“连续流动”是指一系列转化，其中在流动***中以流动方式进行的反应的产物直接转移到另一个流动***以进行另一反应。
如本文所用，术语“分批”，“分批***”或“分批反应”是指使用对于本领域技术人员标准的技术在容器中进行的化学转化。
提及在“分批***和/或流动***”中进行的反应顺序，例如反应步骤A、B和C，意味着可以使用分批和流动***的任何组合，更具体地说，(i)反应步骤A、B、C可以分批进行，或者(ii)反应步骤A可以分批进行，反应步骤B、C可以在流动中进行，或(iii)反应步骤A、B可以在流动中进行，反应步骤C可以分批进行，或(iv)反应步骤A、B、C可以在流动中进行。
用于分批***的光反应器由灯，带夹套的浸没井，指形冷凝器(cold fingercondenser)，反应容器，冷却浴和磁力搅拌器装置组成。灯可以是低压、中压或高压汞灯，LED灯，UVC灯或白炽灯(例如钨灯)。适合于这种转化的波长可以在可见和/或UV光谱中。用于冷却灯的浸没井由双壁石英或硼硅酸盐玻璃制成，其对UV光透明，因此透射具有宽范围的波长，特别是低至200nm的波长，更具体地200nm-400nm的波长的光。典型的反应设置可包括例如反应容器，其为多颈烧瓶或反应器。指形冷凝器用作挥发性有机化合物的捕集器，并安装在反应容器的4个颈之一中。也可以使用几个灯，配备有适当冷却***，位于反应容器周围或反应容器中，以最大化照射。
用于流动***的光反应器通过在包含灯的带夹套的浸没井周围包裹1、2、3或更多层管来构造，并用水或任何其他溶剂冷却。用于流动***的光反应器包裹在铝箔或任何反射材料中，以使光损失最小化，并用冷却浴冷却。经由混合装置和背压调节器，以受控的流速，使用泵或含有反应溶液的烧瓶中的异常高压将反应溶液泵送通过反应器。灯可以是低压、中压或高压汞灯，LED灯，UVC灯或白炽灯(例如钨灯)。适合于这种转化的波长可以在可见和/或UV光谱中。用于冷却灯的浸没井由双壁石英或硼硅酸盐玻璃制成。带夹套的浸没井周围的管可以是氟化乙烯丙烯(FEP)管，聚四氟乙烯(PTFE)管或允许外部光照射管的内容物的其他管。管尺寸可以是1/16”，1/8”，1/4”，3/16”等。泵可以是HPLC泵、蠕动泵、注射泵等。混合装置可以是例如
Figure BDA0001800518110000131
(ETFE)三通(Tee)、PEEK三通、钢三通(Steel Tee)或其他。
本发明提供了一步制备式I的不对称1，3-二取代的双环[1.1.1]戊烷中间体的改进方法
Figure BDA0001800518110000132
包括使式II的[1.1.1]螺桨烷
Figure BDA0001800518110000133
与合适的式III化合物反应的步骤，
Figure BDA0001800518110000134
其中
Z是C，或S或S(＝O)
Y是R1-C(＝O)-、R1OC(＝O)-、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、-C3F7、-CN、R1R2NC(＝O)-、RSC(＝O)-、R1R2N-、-NO2、-CH(＝NOR1)，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环，
X是卤素、-OR1、-NR1R2，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环。
在分批或流动***中的光化学反应中的式III化合物的说明性实例包括但不限于2-氯-2-氧代乙酸甲酯或氯氧代乙酸乙酯或2-氧代-2-苯基乙酰氯或2，2，2-三氟乙酸甲酯或三氟乙酰氯或1，1，1-三氟丙酮或2，3-己二酮或3，4-己二酮或1-(3-甲基苯基)-2-苯基-1，2-乙二酮或1，2-双(4-氯苯基)-1，2-乙二酮或任何其他。
与[1.1.1]螺桨烷相比，经历均裂或异裂的反应物的量可以是亚化学计量、化学计量或过量，优选在0.5和3当量之间的范围。
在优选的实施方案中，X是卤素，更优选是Cl。
因此，在具体的实施方案中，本发明的方法涉及一步法，其中X是卤素，优选Cl，用于产生式Ia，优选Ib的化合物
Figure BDA0001800518110000141
另一方面，本发明提供了所得式I，优选式Ia，更优选式Ib的化合物作为中间体在没有进一步纯化的情况下用于随后的衍生化反应的用途。因此，在具体实施方案中，产生式I(或Ia或Ib)化合物的一步法之后是使得到的式I，优选式Ia或Ib化合物与亲核试剂反应得到式V的化合物的步骤(下文也称为反应步骤C)。
Figure BDA0001800518110000142
其中
Z是C，或S或S(＝O)，
Y是R1-C(＝O)-、R1OC(＝O)-、CH2F-、CHF2-、CF3-、C2F5-、C3F7-、-CN、R1R2NC(＝O)-、R1SC(＝O)、R1R2N-、NO2、CH(＝NOR1)，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环，且
G是-OR1、-SR1、-NR1R2、-N3、-NH-NHR1、-NH-OR1、-C(＝N2)H、-O-(N-2-硫代吡啶酮)、R1、-O(C(＝O)R1，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环。
在其他实施方案中，制备[1.1.1]螺桨烷(反应步骤A)以进一步用于本发明的一步法如下所示：
Figure BDA0001800518110000143
在特定实施方案中，[1.1.1]螺桨烷得自1，1-二溴-2，2-双(氯甲基)环丙烷，优选通过溴原子与合适的有机锂物类如MeLi，EtLi，PrLi，iPrLi，nBuLi，sec-Buli，tBuLi或芳族锂物类如PhLi等的卤素-锂交换得到。在优选的实施方案中，将有机锂物类在分批***中添加(优选作为溶液)至反应器，该反应器含有1，1-二溴-2，2-双(氯甲基)环丙烷，作为在合适溶剂中的悬浮液或溶液。用于1，1-二溴-2，2-双(氯甲基)环丙烷的选择的溶剂包括烷烃(戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚)芳族溶剂(苯、甲苯、伞花烃)或醚(***、二异丙醚、TBME、THF、MeTHF)。添加温度在-80℃至0℃之间，优选在-60℃至-20℃之间。然后将反应置于-20℃至50℃，优选0℃至30℃的温度下。反应时间为1小时至12小时，优选1小时至6小时。
在另一个实施方案中，使用异常高压将有机锂物类的溶液泵送或推入流动***中，在该流动***中其被混合到也使用泵或异常高压添加的1，1-二溴-2，2-双(氯甲基)环丙烷的溶液或悬浮液中。
在一个实施方案中，得到的[1.1.1]螺桨烷从反应器中蒸馏(如果所选择的溶剂是低沸点溶剂)或与反应溶剂从反应器共蒸馏(如果溶剂是高沸点溶剂)。使用冷却***在-196℃至0℃，优选-80℃至-20℃的范围内冷凝所获得的[1.1.1]螺桨烷(或[1.1.1]螺桨烷的溶液)。
在另一个实施方案中，将反应混合物冷却至-80℃至0℃，优选-60℃至20℃的温度，并用碱，优选无机碱的水溶液猝灭，然后用适当的溶剂在1至10的pH范围内萃取。
在另一个实施方案中，将反应混合物过滤通过非反应性材料垫，例如二氧化硅或硅藻土或玻璃珠或任何种类的过滤器。
在又另一个实施方案中，蒸馏或粗制或过滤的[1.1.1]螺桨烷的溶液在下一分批反应中直接反应，有或没有进一步稀释。
在又另一个实施方案中，将蒸馏或粗制或过滤的[1.1.1]螺桨烷的溶液直接泵入流动反应器中，有或没有稀释。
在一个实施方案中，Z代表C，Y、X如上所定义；或Z代表S，Y、X如上所定义；或Z代表S(＝O)，Y、X如上所定义。
在另一个实施方案中，X代表卤素，优选Cl，Y、Z如上所定义；或X代表OR1，Y、Z如上所定义；或X代表R1，Y、Z如上所定义；或X代表NR1R2，Y、Z如上所定义。
在具体实施方案中，Z代表C，Y代表R1-C(＝O)-、R1OC(＝O)-、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、-C3F7、-CN、R1R2NC(＝O)-、R1SC(＝O)-、R1R2N-、-NO2、-CH(＝NOR1)，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环，X代表卤素、-OR1、-NR1R2，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环，优选卤素，更优选氯。
在另一个具体实施方案中，Z代表S(＝O)，Y代表R1-C(＝O)-、R1OC(＝O)-、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、-C3F7、-CN、R1R2NC(＝O)-、R1SC(＝O)-、R1R2N-、-NO2、-CH(＝NOR1)，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环，X代表卤素、-OR1、-NR1R2，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环，优选卤素，更优选氯。在具体实施方案中(适用于所有上述组合)，Y是R1-C(＝O)-、R1OC(＝O)-、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、R1R2NC(＝O)-、R1SC(＝O)-、R1R2N-，优选R1-C(＝O)-、R1OC(＝O)-、R1R2NC(＝O)-、R1SC(＝O)-、R1R2N-，更优选R1-C(＝O)-或R1OC(＝O)-或R1R2NC(＝O)-或R1R2N-。
在具体实施方案中(其适用于所有上述组合)，R1和R2彼此独立为H。
在一个实施方案中，反应在-50℃至室温，优选-40℃至0℃的温度范围内进行。
在另一个实施方案中，反应浓度为0.01M至2M。
在另一个实施方案中，反应时间为1分钟至12小时。
在另一个实施方案中，反应在配备有照射源和适当冷却的分批反应器中进行。
在另一个实施方案中，反应在配备有照射源的流动反应器，也称为光流动反应器中发生。
在一个实施方案中，可以对粗反应进行后处理并通过标准技术分离产物。在另一个实施方案中，粗混合物可以在下一步骤(反应步骤C)中进一步反应。
在许多合成中使用通过本发明方法制备的双环[1.1.1]戊烷中间体作为关键中间体如下所示(反应步骤C)：
在反应步骤B中获得的中间体(纯化的或粗制的)与各种亲核试剂反应。
在一个实施方案中，X是离去基团，优选卤素，更优选氯，用碱，优选无机碱的水溶液处理，提供酸(当Z＝C时)，亚磺酸(当Z＝S时)或磺酸(当Z＝S(＝O)时)，得到式Va的产物
Figure BDA0001800518110000171
其中Y、Z如上所定义。
在另一个实施方案中，X是离去基团，优选卤素，更优选氯，用醇处理提供酯(当Z＝C时)，亚磺酸烷基酯(当Z＝S时)或磺酸烷基酯(当Z＝S(＝O)时)，得到式Vb的产物
Figure BDA0001800518110000172
其中Y、Z、R1如上所定义且R3为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或-N-2-硫代吡啶酮。
在另一个实施方案中，X是离去基团，优选卤素，更优选氯，用胺处理提供酰胺(当Z＝C时)，亚磺酰胺(当Z＝S时)或磺酰胺(当Z＝S(＝O)时)，得到式Vc的产物
Figure BDA0001800518110000173
其中Y、Z、R1、R2如上所定义。
在另一个实施方案中，X是离去基团，优选卤素，更优选氯，Z是C，用氨基醇处理然后脱水得到噁唑烷或噁唑，或用二胺处理然后脱水得到咪唑啉或咪唑，或用氨基硫醇处理然后脱水得到噻唑。
在另一个实施方案中，X是烷基或芳基，用MCPBA处理得到酯。
在另一个实施方案中，X是卤素，优选氯，用叠氮化物盐或氨和二苯基磷酰基叠氮化物处理得到式Vd。
Figure BDA0001800518110000181
其中Y、Z如上所定义。
酰基叠氮化物可经历Curtius重排以提供相应的胺或氨基甲酸酯。由氨处理得到的伯酰胺可以经历Hoffmann重排以提供相应的胺。
在另一个实施方案中，X是离去基团，优选卤素，更优选氯，Z是C，用式R4-CH＝N2的重氮甲烷处理得到重氮酮式Vh。
Figure BDA0001800518110000182
其中Y、Z、R4如上所定义。
重氮酮可以在Arndt Eistert重排中进一步反应以得到同系化的酸(homologatedacids)。
在另一个实施方案中，X是卤素，优选氯，Z是C，用肼或羟胺处理得到式Vf的酰基肼或式Vg的酰基羟胺，其中R1是H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或烷基芳基。
Figure BDA0001800518110000183
在另一个实施方案中，X是卤素，优选氯，Z是C，用偶联配体处理，得到式Vi化合物，所述偶联配体是有机基碱金属或有机基碱土金属(MR1，其中M是Li、Na或Mg)，锡烷(R1Sn(R2)3)，铜酸盐[R1CuR1]-或[R1CuCN-])，有机锌化合物(R1ZnQ，或R1ZnR1，其中Q是卤素)，有机铋化合物((R1)3Bi)，硼酸R1B(OH)2，硼酸酯R1B(OR2)2或三氟硼酸钾R1BF3K，其中R1和R2彼此独立为-(C1-C20)烷基、芳基或杂芳基。
Figure BDA0001800518110000184
在另一个实施方案中，X是卤素，优选氯，用N-羟基-2-硫代吡啶酮或类似试剂(即其阴离子)处理，得到Barton类型的酯，其用光或自由基引发剂处理后提供终末的双环[1.1.1]戊烷。
在一个实施方案中，反应从由反应步骤B获得的纯化或粗制中间体分批进行。
在优选的实施方案中，将所需的反应物加入到用于反应步骤B的相同反应容器中，并将得自反应步骤B的中间体以粗制品使用(分批，一锅反应顺序)。
在另一个优选的实施方案中，将来自反应步骤B的粗制中间体溶液(分批获得)加入到流动***中以经历下一转化，得到式Va-Vi的产物(分批-＞流动顺序)。
在另一个优选的实施方案中，将来自反应步骤B的粗制中间体溶液(流动中获得)加入到流动***中以经历下一转化，得到式Va-Vi的产物(流动-＞流动顺序)。
在又另一个优选的实施方案中，将来自反应步骤B的粗制中间体溶液(流动中获得)加入到分批反应器中以与合适的反应物经历下一转化，得到式Va-Vi的产物(流动-＞分批顺序)。
在另一个实施方案中，将在反应步骤B中获得的粗制或纯化的中间体注入流动反应设备中待转化。
这里讨论的实施方案仅仅是说明性的，并不意味着限制本发明的范围。
实施例
实施例1：在分批条件下的3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯(a)在分批条件下制备的3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(4)
Figure BDA0001800518110000191
(i)[1.1.1]螺桨烷2
在N2气氛下，在-50至-60℃下，向1，1-二溴-2，2-双(氯甲基)环丙烷(1，518g，1.74mol，1当量)在无水Et2O(600mL)中的悬浮液通过套管滴加Et2O中的1.6M MeLi溶液(2400mL，3.83mol，2.2当量)。加入MeLi后，让反应混合物温热至0℃1小时。然后，将反应混合物从干冰/丙酮浴中取出并置于0℃的冰水浴中并搅拌2小时。然后，连接蒸馏装置，将接收烧瓶冷却至-78℃。[1.1.1]螺桨烷2以Et2O溶液的形式得到，浓度为0.3-0.6M，产率为70-95％。
(ii)3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(4)
向-20至-30℃的[1.1.1]螺桨烷在Et2O中的蒸馏溶液(750mL，375mmol，1当量)中加入2-氯-2-氧代乙酸甲酯3(41.9mL，375mmol，1当量)。使用Hanovia中压汞蒸汽灯照射反应混合物直至完全消耗[1.1.1]螺桨烷，得到Et2O溶液中的3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯4。该溶液可以不经进一步纯化直接与亲核试剂用于获得另一种双环[1.1.1]戊烷衍生物，或者可以在减压下除去溶剂以获得3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯4，作为黄色固体，不经进一步纯化即可用于任何其他合适的步骤。
(b)在分批条件下制备的3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯(6)
Figure BDA0001800518110000201
向-20至-30℃的如实施例1(a)中所述制备的Et2O中的[1.1.1]螺桨烷2的蒸馏溶液(750mL，305mmol，1当量)中加入氯氧代乙酸乙酯5(34.1mL，305mmol，1当量)。用Hanovia中压汞蒸汽灯照射反应混合物直至完全消耗[1.1.1]螺桨烷，得到在醚溶液中的3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯6。该溶液可以不经进一步纯化直接与亲核试剂用于获得另一种双环[1.1.1]戊烷衍生物，或者可以在减压下除去溶剂以获得3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯6，作为黄色固体，不经进一步纯化即可用于任何其他合适的步骤。
(c)在分批条件下制备的3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸叔丁酯(8)
Figure BDA0001800518110000211
向-20至-30℃的如实施例1(a)中所述制备的Et2O中的[1.1.1]螺桨烷2的蒸馏溶液(333mL，，136mmol，1当量)中加入2-氯-2-氧代乙酸叔丁酯7(22.38g，136mmol，1当量)。用Hanovia中压汞蒸汽灯照射反应混合物直至完全消耗[1.1.1]螺桨烷，得到在醚溶液中的3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸叔丁酯8。该溶液可以不经进一步纯化直接与亲核试剂用于获得另一种双环[1.1.1]戊烷衍生物，或者可以在减压下除去溶剂以获得3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸叔丁酯8，不经进一步纯化即可用于任何其他合适的步骤。
实施例2：在分批条件下制备的3-(烷基氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸
(a)在分批条件下制备的3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸9
Figure BDA0001800518110000212
向如实施例1(a)所述制备的Et2O中的3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯4的溶液中加入1L蒸馏水和固体无机碱或碱性水溶液如NaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3等直至pH为碱性，并在室温下剧烈搅拌混合物2至16小时。分离水层并用DCM(x2)萃取。然后将水相酸化至pH＝1。将该混合物用DCM(x3)萃取，并将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，提供3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸9，产率30％，为淡黄色固体。1HNMR：(400MHz，氯仿-d)δ3.69(s，3H)，2.40(s，6H)ppm.13C NMR：(400MHz，氯仿-d)δ174.86，169.56，52.80，51.90，37.55ppm。
(b)在分批条件下制备的3-(乙氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸10。
Figure BDA0001800518110000221
向如实施例1(b)所述制备的Et2O中的3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯6的溶液中加入1L蒸馏水和固体无机碱或碱性水溶液如NaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3等直至pH为碱性，并在室温下剧烈搅拌混合物2至16小时。分离水层并用DCM(x2)萃取。然后将水相酸化至pH＝1。将该混合物用DCM(x3)萃取，并将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，提供3-(乙氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸10，产率42％，为白色固体。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，2.34(s，6H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，10.65(bs，1H).13C NMR：(400MHz，氯仿-d)δ175.1，169.5，61.0，52.8，37.8，37.5，14.2ppm。
(c)在分批条件下制备的3-(叔丁基氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸11。
Figure BDA0001800518110000222
向如实施例1(c)所述制备的Et2O中的3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸叔丁酯8的溶液中加入1L蒸馏水和固体无机碱或碱性水溶液如NaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3等直至pH为碱性，并在室温下剧烈搅拌混合物2至16小时。分离水层并用DCM(x2)萃取。然后将水相酸化至pH＝1。将该混合物用DCM(x3)萃取，并将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，提供3-(叔丁氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸11，产率24％。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ2.28(s，6H)，1.56(s，9H)。
实施例3：在流动条件下制备的3-(烷基氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸和3-(卤素羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸烷基酯
(a)使用流动***的3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(9)
Figure BDA0001800518110000231
独立制备Et2O中的[1.1.1]螺桨烷2的溶液(500mL，161mmol，1当量)和Et2O(49.7mL)中的氯氧代乙酸甲酯3(16.3mL，177mmol，1.1当量)的溶液。将整个反应器用纯Et2O冲洗(泵1：4.0mL·min-1，泵2：0.5mL·min-1)5分钟。然后试剂(2)的溶液在0至-80℃以4.0mL·min-1的流速注射，然后试剂(3)的溶液在室温下以0.5mL·min-1的流速注射，至冰浴中的光反应器(体积58mL；FEP管在灯上旋转)。在溶液离开光反应器后，用NaOH、KOH、NaHCO3或KHCO3等的碱性水溶液猝灭反应混合物。剧烈搅拌2小时后，分离水层并酸化至pH＝1。然后将混合物用DCM(3×500mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，提供3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(9，17.5g，103mmol，63％)，为淡黄色固体。
(b)使用流动***的3-(乙氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸10
Figure BDA0001800518110000232
独立制备Et2O中的[1.1.1]螺桨烷2的溶液(497mL，201mmol，1当量)和Et2O(49.7mL)中的氯氧代乙酸乙酯5(20.2mL，181mmol，0.9当量)的溶液。将整个反应器用纯Et2O冲洗(HPLC泵1：9.0mL·min-1，HPLC泵2：0.9mL·min-1)5分钟。然后试剂(2)的溶液在-50至-60℃以9.0mL·min-1的流速注射，然后试剂(5)的溶液在室温下以0.9mL.min-1的流速注射，至冰浴中的光反应器(体积58mL；FEP管在灯上旋转)。1小时后，在溶液离开光反应器后，用NaOH、KOH、NaHCO3或KHCO3等的碱性水溶液猝灭反应混合物，将溶液剧烈搅拌30分钟，然后分离水层和有机层。水层酸化至pH＝1。然后将混合物用DCM(3×500mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，提供3-(乙氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸10(18.2g，98.8mmol，49％)，为淡黄色固体。
实施例4：式(V)化合物的制备
(a)3-(二甲基氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯12
Figure BDA0001800518110000241
在室温下向3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯6(1.17g，5.81mmol，1当量)在***中的溶液中滴加二甲胺(2.91mL，5.81mmol，1当量)，并将混合物搅拌2小时。然后，加入水，粗制品用EtOAc萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下除去挥发物，提供3-(二甲基氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯12。
(b)3-乙酰基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯13
Figure BDA0001800518110000242
在N2气氛下，在0℃下，向CuI(2.52g，13.23mmol，1.2当量)在无水THF(30.6mL)中的悬浮液中滴加MeLi 1.6M/Et2O(16.5mL，26.5mmol，2.4当量)。然后，将反应混合物冷却至-78℃，滴加3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯4在无水THF(30.6mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后加入甲醇(11.15mL，276mmol，25当量)，让混合物温热至室温。加入饱和NH4Cl溶液，用EtOAc(x3)萃取混合物。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(EtOAc/己烷0％至75％)纯化，提供3-乙酰基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯l3，为油状物，产率49％。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ3.69(s，3H)，2.28(s，6H)，2.09(s，3H)ppm。
(c)3-氨基甲酰基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯14
Figure BDA0001800518110000243
在室温下向3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯6(1.17g，5.81mmol，1当量)在***中的溶液中滴加7M氨/甲醇(0.8mL，5.6mmol，1当量)，搅拌混合物2小时。然后，加入水，粗制品用EtOAc萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，在减压下除去挥发物，提供3-氨基甲酰基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯14。
(d)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯15
Figure BDA0001800518110000251
在N2气氛下，在23℃，将3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯6(26.99g，143mmol)在氯仿(100ml)中的溶液滴加到吡啶2-硫化钠1-氧化物(sodium 2-sulfidopyridine 1-oxide)(21.34g，143mmol，1当量)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(1.748g，14.31mmol，0.1当量)在氯仿(700ml)中的混合物中，将混合物搅拌30分钟。然后，用钨灯(240W)照射混合物2小时。将粗制品用1M HCl，饱和NaHCO3，盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，通过二氧化硅垫过滤并真空浓缩，得到双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯，为无色油状物，产率36％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.66(3H)，2.42(1H)，2.08(6H)。
(e)3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯16
Figure BDA0001800518110000252
将3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯6(4.7g，23mmol)溶解在Et2O中，加入NaHCO3(1当量)，将混合物搅拌2小时。然后，将粗制品用水稀释并用DCM(x2)萃取，将水相用6M HCl溶液酸化至pH＝1，并再次用DCM(x3)萃取。将挥发物经无水MgSO4干燥并在减压下蒸发。将残余物重新悬浮在DCM(503mL)中，加入催化量的HOBt和DMAP，N，O-二甲基羟基胺(4.90g)和EDC(9.3g)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(EtOAc/hex 0％至80％)纯化，得到3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯16，产率46％。
(f)3-(2-重氮乙酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯17
Figure BDA0001800518110000261
将3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯6(1.1g，5.4mmol)溶解于MeCN(13mL)和THF(13mL)的混合物中，并滴加到(重氮甲基)三甲基硅烷(2.71mL，5.43mmol)和三乙胺(1.13mL，8.15mmol)在MeCN(13mL)和THF(13mL)的混合物中的冰水冷却的溶液中，让反应温热至室温并搅拌过夜。然后，除去溶剂，将残余物重新溶解在EtOAc中，用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制品通过快速色谱法(EtOAc/己烷20％至50％)纯化，提供3-(2-重氮乙酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯17，产率56％，为黄色油状物。
(g)3-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯18
Figure BDA0001800518110000262
在0℃下向3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯6在DCM中的溶液中加入5当量2-氨基-2-甲基丙-1-醇，让反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后将反应用DCM稀释，用水(x3)、1M HCl溶液、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物重新悬浮在DCM/苯(5∶2)混合物中，并在室温下加入亚硫酰氯(3当量)，并将混合物短暂回流并在室温下搅拌3小时。然后，将反应混合物用液体N2和Et2O冷冻，然后加入10M NaOH溶液。除去液体N2浴并加入水。让混合物温热直至室温，用Et2O稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，提供3-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯18，产率56％。
(h)3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯19
Figure BDA0001800518110000271
向3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯6(1.135g，5.6mmol，1当量)在EtOH(20mL)中的溶液中加入NaBH4(0.636g，16.8mmol，3当量)，将反应在室温下搅拌过夜。然后，将混合物用水猝灭并用EtOAc(x3)萃取，将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，提供3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯19。
(i)3-((3-溴苄基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯20
Figure BDA0001800518110000272
在室温下向3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯6(1.13g，5.6mmol，1当量)在Et2O中的溶液中滴加(3-溴苯基)甲胺(1.04g，5.6mmol，1当量)，搅拌混合物2小时。然后，加入水，粗制品用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去挥发物，提供3-((3-溴苄基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯20。
(j)3-(3-氨基苯甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯21
Figure BDA0001800518110000273
在N2气氛下，将3-氨基苯基碘化锌(4mL，0.25M/THF，1mmol)加入圆底烧瓶中，并在冰浴中冷却至0C。然后，加入3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯6(161mg，0.8mmol)，让混合物温热至室温并在室温下搅拌3小时。然后，用饱和NH4Cl溶液猝灭混合物，并用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液、8％NH4OH溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过从己烷/Et2O中结晶获得3-(3-氨基苯甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯21。
(k)3-(4-(乙氧基羰基)苯甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯22
Figure BDA0001800518110000281
将3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯6(1.05g，5.2mmol)和PdCl2(PPh3)(1760mg，0.25mmol)溶解于THF(35mL)。然后，在室温下加入在THF中的(4-(乙氧基羰基)苯基)锌(II)溴化物0.5M溶液(10mL，5mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌5小时。然后，将混合物在Et2O和饱和NH4Cl之间分配，水相用Et2O萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制品通过快速色谱法用0％至10％的EtOAc/己烷纯化，得到3-(4-(乙氧基羰基)苯甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯22。
(l)3-(3-甲基苯甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯23
Figure BDA0001800518110000282
将3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯6(1.05g，5.2mmol)和预先制备的三丁基(间甲苯基)锡烷(0.99g，2.6mmol，0.5当量)和铟金属(0.6g，1当量)在纯的条件下混合并搅拌25小时。然后，粗制品通过快速色谱法用0％至20％的EtOAc/己烷纯化，得到3-(3-甲基苯甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯23。
(m)3-苯甲酰基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯24
Figure BDA0001800518110000291
在室温下，在N2气氛下将Pd(OAc)2(0.05mmol)悬浮于HMPA(1mL)中。加入Et3N(134uL，0.1mmol)，并将混合物搅拌5分钟。然后，滴加3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯6(1.05g，5.2mmol)在HMPA(3mL)中的溶液，然后加入三苯基铋(1mmol)/HMPA(5mL)。将粗制品在65℃下加热5小时。然后，让粗制品冷却至室温并用Et2O稀释，通过碱性氧化铝过滤并用Et2O洗涤。将醚溶液用水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法用0％至20％的EtOAc/己烷纯化，提供3-苯甲酰基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯24。

Claims (15)

1.用于产生不对称取代的式I化合物的一步法，
Figure FDA0003101014320000011
包括使式II的[1.1.1]螺桨烷
Figure FDA0003101014320000012
与式III化合物在光化学和/或自由基反应中反应的步骤，其中
Figure FDA0003101014320000013
Z是C
Y是R1-C(＝O)-、R1OC(＝O)-、-CN、R1R2NC(＝O)-，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环，
X是卤素。
2.根据权利要求1的一步法，其中X是Cl。
3.根据权利要求1的一步法，还包括使得到的式I化合物与亲核试剂或偶联配体反应的步骤，其中所述亲核试剂是HOR1、HSR1、HNR1R2、–N3、H3N、H2N–NHR1、H2N–OR1、R4-CH(＝N2)、N-羟基-2-硫代吡啶酮，偶联配体是有机基碱金属或有机基碱土金属MR1，其中M是Li、Na或Mg；锡烷R1Sn(R2)3，铜酸盐[R1CuR1]–或[R1CuCN–]，有机锌化合物R1ZnQ或R1ZnR1，其中Q是卤素；有机铋化合物(R1)3Bi，硼酸R1B(OH)2，硼酸酯R1B(OR2)2或三氟硼酸钾R1BF3K，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环，R4代表H、饱和或不饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、TMS或芳基，以得到式V的化合物
Figure FDA0003101014320000021
其中
Z是C，
Y是R1-C(＝O)-、R1OC(＝O)-、-CN、R1R2NC(＝O)-，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环，
G是-OR1、-SR1、-NR1R2、-N3、-NH2-NH-NHR1、-NH-OR1、-C(＝N2)R4、-O-(N-2-硫代吡啶酮)、R1、-OC(＝O)R1，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基、杂芳基或一起形成环，且R4代表H、饱和或不饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、TMS或芳基。
4.根据权利要求1的一步法，其中式II的[1.1.1]螺桨烷通过式IV的四卤化物与烷基或芳基锂在低于0℃的温度下反应获得
Figure FDA0003101014320000022
5.根据权利要求3的一步法，其中从式II化合物获得式V化合物的反应步骤(a)在分批***中和/或(b)在流动***中进行。
6.根据权利要求4的一步法，其中从式IV化合物获得式I化合物的反应步骤(a)在分批***中和/或(b)在流动***中进行。
7.根据权利要求4的一步法，其中从式IV化合物获得式V化合物的反应步骤(a)在分批***中和/或(b)在流动***中进行。
8.根据权利要求1的一步法，其中使式II的[1.1.1]螺桨烷与式III化合物反应的步骤在照射下进行。
9.根据权利要求1的一步法，其中使式II的[1.1.1]螺桨烷与式III化合物反应的步骤在自由基引发剂存在下进行。
10.根据权利要求3至9中任一项的一步法，其中亲核试剂是水，以获得式(Va)的产物，其中
Figure FDA0003101014320000031
Z是C
Y是R1-C(＝O)-、R1OC(＝O)-、-CN、R1R2NC(＝O)-，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基，或一起形成环。
11.根据权利要求10的一步法，其中亲核试剂是有机或无机碱的水溶液。
12.根据权利要求3至9中任一项的一步法，其中亲核试剂是HOR3，以获得式(Vb)的化合物，其中
Figure FDA0003101014320000032
Z是C
Y是R1-C(＝O)-、R1OC(＝O)-、-CN、R1R2NC(＝O)-，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基，或一起形成环，且
R3是H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或-N-2-硫代吡啶酮。
13.根据权利要求3至9中任一项的一步法，其中亲核试剂是HNR1R2，以获得式(Vc)的化合物，其中
Figure FDA0003101014320000033
Z是C
Y是R1-C(＝O)-、R1OC(＝O)-、-CN、R1R2NC(＝O)-，且
R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环。
14.根据权利要求3至9中任一项的一步法，其中亲核试剂是–N3、H3N、H2N-NHR1、H2N-OR1、R4CH(＝N2)，以形成式Vd-h的产物，其中
Figure FDA0003101014320000041
Z是C
Y是R1-C(＝O)-、R1OC(＝O)-、-CN、R1R2NC(＝O)-，其中R1和R2彼此独立地为H、饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基或一起形成环，
R1和R2彼此独立地为H、饱和或不饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、芳基、烷基芳基或一起形成环；
R4是H、饱和或不饱和直链或支链-(C1-C20)烷基、TMS或芳基。
15.根据权利要求1-9中任一项的一步法，其中Y代表R1-C(＝O)-或R1OC(＝O)-，其中R1是饱和直链或支链-(C1-C20)烷基或芳基。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201900904PA (en) 2016-08-23 2019-03-28 Zeno Royalties & Milestones Llc Methods for cross coupling
AU2018329815B2 (en) * 2017-09-11 2023-02-16 Recurium Ip Holdings, Llc Continuous flow processes for making bicyclic compounds
WO2019204180A1 (en) * 2018-04-19 2019-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
KR20220019803A (ko) * 2019-06-11 2022-02-17 지린 아심켐 래보러토리즈 컴퍼니, 리미티드 1,1'-비시클로[1.1.1]펜탄-1,3-디에틸케톤계 유기물의 연속 합성 방법
EP3988520A4 (en) * 2019-06-18 2023-01-25 Jilin Asymchem Laboratories Co., Ltd PROCESS FOR THE CONTINUOUS SYNTHESIS OF PROPELLANE COMPOUNDS
CN114423726A (zh) * 2019-08-14 2022-04-29 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 制备[1.1.1]螺桨烷的方法
US11718612B2 (en) 2019-09-06 2023-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase I for the treatment of disease
US11753381B2 (en) 2019-09-27 2023-09-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase I for the treatment of disease
CN114981248A (zh) 2019-11-26 2022-08-30 德州大学***董事会 用于治疗疾病的受体相互作用蛋白激酶i的抑制剂
WO2022170218A1 (en) * 2021-02-05 2022-08-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Intramolecular cyclization for general synthesis of bicyclic alkyl bioisostere boronates
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CN115974795A (zh) * 2022-12-26 2023-04-18 杭州师范大学 一种含全氟烷基和n杂环二取代双环[1.1.1]戊烷及其合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0449831A4 (en) * 1988-06-03 1992-05-20 Board Of Regents The University Of Texas System Compounds and methods based on 1.1.1)propellane
RU2669807C2 (ru) * 2014-01-27 2018-10-16 Пфайзер Инк. Бифункциональные цитотоксические агенты

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Practical Photochemical Synthesis of Bicyclo[l.l.l]pentane-l,3-dicarboxylic Acid;Piotr Kaszynski等;《J.Org.Chem.》;19881231;第53卷;第4594-4596页 *
Small-Ring Propellanes;KENNETHB.WIBERG;《Chem.Rev.》;19891231;第89卷;第975-983页 *
Small-RingPropellanes;David Ginsburg;《Accounts of Chemical Researc》;19721231;第5卷;第249-256页 *
SynthesisofSomeBridgehead-Bridgehead-Disubstituted Bicyclo[1.1.1]pentanes;ErnestW.Della等;《J.Org.Chem.》;19941231;第59卷;第2986-2996页 *
Towarda Molecular-Size"Tinkertoy"Preparation [1.1.1] Propellane;Piotr Kaszynski等;《J.Ant.Chem.Soc.》;19921231;第114卷(第2期);第601-620页 *

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