ES2915839T3 - Intercambio de líquidos rápido en cromatografía de líquidos - Google Patents

Abstract

Un sistema cromatográfico de líquidos (CL) (200, 300, 400) que comprende una bomba de cromatografía de líquidos (50, 51, 52) que comprende al menos un cabezal de bomba (20, 30) que comprende un cabezal de bomba principal (20', 30') y un cabezal de bomba secundaria (20", 30"), comprendiendo cada uno un cuerpo de cilindro similar a una jeringa (21', 21", 31', 31") teniendo una superficie de pared interna (22', 22", 32', 32") y un émbolo (23', 23", 33', 33") trasladable a través del cuerpo de cilindro (21', 21", 31', 31") dejando un espacio intermedio (24', 24", 34', 34") entre la superficie de pared interna (22', 22", 32', 32") y el émbolo (23', 23", 33', 33") cuando el émbolo (23', 23", 33', 33") se traslada a través del cuerpo de cilindro (21', 21", 31', 31"), una válvula de entrada corriente arriba (25', 25", 35', 35") para dejar que entre líquido (10', 10", 11', 11") en el cuerpo de cilindro (21', 21", 31', 31") y una válvula de salida corriente abajo (26', 26", 36', 36") para dejar que salga líquido (10', 10", 11', 11") del cuerpo de cilindro (21', 21", 31', 31"), estando conectada la válvula de salida corriente abajo (26', 36') del cabezal de bomba principal (20', 30') a la válvula de entrada corriente arriba (25", 35") del cabezal de bomba secundaria (20", 30"), caracterizado por que el sistema CL (200, 300, 400) comprende además al menos una bomba de intercambio de líquidos (60, 61, 62, 63, 64) conectada a la válvula de entrada corriente arriba (25', 35') del cabezal de bomba principal (20', 30') o bien a la válvula de salida corriente abajo (26", 36") del cabezal de bomba secundaria (20", 30"), para intercambiar un líquido (10', 11') presente en los cuerpos de cilindro (21', 21", 31', 31") de los cabezales de bomba principal y secundaria (20', 30', 20", 30") con otro líquido (10", 11") purgando a través de los espacios intermedios (24', 24", 34', 34") que quedan entre las superficies de pared internas (22', 22", 32', 32") de los cuerpos de cilindro (21', 21", 31', 31") y los émbolos (23', 23", 33', 33"), respectivamente.

Description

DESCRIPCIÓN

Intercambio de líquidos rápido en cromatografía de líquidos

Campo técnico

La presente divulgación se refiere a un sistema y a un procedimiento para el intercambio de líquidos en cromatografía de líquidos.

Antecedentes

Existe un interés creciente por la implementación de espectrometría de masas y más específicamente de cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas en el laboratorio clínico. Sin embargo, la falta de procedimientos estandarizados y automatizados y la complejidad de la configuración analítica limitan su implementación. En particular, la preparación de muestras es típicamente un procedimiento manual y tedioso. La precipitación de proteínas con centrifugación posterior es el procedimiento más popular para retirar la matriz de muestra no deseada y potencialmente perturbadora. El uso de kits puede facilitar en parte la preparación de muestras que se puede automatizar al menos en parte. Sin embargo, los kits están disponibles solo para un número limitado de analitos de interés y todo el proceso, desde la preparación de muestras a la separación y detección, sigue siendo complejo, requiriendo la asistencia de personal de laboratorio altamente capacitado para hacer funcionar instrumentos altamente sofisticados.

Además, típicamente, se sigue un enfoque por lotes, donde un lote de muestras preparadas con antelación en las mismas condiciones de preparación se somete a tandas de separación cromatográfica consecutivas en las mismas condiciones de separación. Sin embargo, este enfoque no permite un alto rendimiento y no es flexible, por ejemplo, no permite procesar muestras en orden aleatorio y no permite reprogramar (cambiar una secuencia de procesamiento predefinida) a la vista, por ejemplo, de muestras urgentes entrantes que tienen mayor prioridad y se han de procesar en primer lugar.

La pub. de solicitud de patente de EE. UU. n.° 2018/0292368 A1 describe un sistema y un procedimiento que permiten la preparación de muestras de acceso aleatorio y separación CL automatizadas, haciendo uso de este modo de CL acoplada a espectrometría de masas adecuada para el diagnóstico clínico.

Para aplicaciones de alto rendimiento que requieren muchos ciclos de inyección de muestras consecutivos, y especialmente para el análisis de acceso aleatorio de diferentes muestras que posiblemente requieren diferentes condiciones de inyección y diferentes condiciones de separación CL, es importante incluso más flexibilidad y velocidad para cambiar y adaptar rápidamente las condiciones para cada muestra en una secuencia programada.

En particular, se puede requerir cambiar con frecuencia el disolvente/eluyente usado para las separaciones CL. Típicamente, el intercambio de disolvente/eluyente en cromatografía de líquidos se realiza por el llenado repetido de cilindros de bomba y la posterior expulsión del líquido. Debido a la naturaleza de la acción de bomba y a volúmenes muertos internos, el intercambio de líquidos es un proceso de dilución repetida del líquido previamente usado por el líquido recién usado. Este proceso requiere mucho tiempo, requiriendo hasta varios minutos y, por lo tanto, representa un obstáculo si el objetivo es lograr un procesamiento de muestras de acceso aleatorio de alto rendimiento.

Además, el intercambio de líquidos se asocia típicamente con una pérdida temporal de la presión del líquido, lo que puede reducir la vida útil de la columna CL y el rendimiento cromatográfico.

Descripción general

Es frente a los antecedentes anteriores que los modos de realización de la presente divulgación proporcionan determinadas ventajas y avances no obvios sobre la técnica anterior. En particular, los autores de la invención han reconocido la necesidad de mejoras en el intercambio de líquidos rápido en cromatografía de líquidos.

Aunque los modos de realización de la presente divulgación no se limitan a ventajas o funcionalidad específicas, cabe señalar que la presente divulgación permite un sistema cromatográfico de líquidos (CL) y un procedimiento de intercambio de un líquido en un sistema cromatográfico de líquidos que permiten un intercambio de líquidos más rápido en cromatografía de líquidos y por lo tanto permiten la cromatografía de líquidos de acceso aleatorio de alto rendimiento, finalmente acoplada a la espectrometría de masas. Otra ventaja del sistema y procedimiento divulgados en el presente documento es que se puede evitar una pérdida de presión del líquido durante el intercambio de líquidos, extendiendo de este modo la vida útil de la columna CL y mejorando el rendimiento cromatográfico.

En particular, el sistema cromatográfico de líquidos de la presente divulgación comprende una bomba de cromatografía de líquidos que comprende al menos un cabezal de bomba que comprende un cabezal de bomba principal y un cabezal de bomba secundaria, comprendiendo cada uno un cuerpo cilindrico similar a una jeringa que tiene una superficie de pared interna y un émbolo trasladable a través del cuerpo de cilindro dejando un espacio intermedio entre la superficie de pared interna y el émbolo cuando el émbolo se traslada a través del cuerpo de cilindro, una válvula de entrada corriente arriba configurada para permitir que entre líquido en el cuerpo de cilindro y una válvula de salida corriente abajo configurada para permitir que salga líquido del cuerpo de cilindro, estando conectada la válvula de salida corriente abajo del cabezal de bomba principal a la válvula de entrada corriente arriba del cabezal de bomba secundaria. El sistema cromatográfico de líquidos comprende además al menos una bomba de intercambio de líquidos conectada a la válvula de entrada corriente arriba del cabezal de bomba principal o bien a la válvula de salida corriente abajo del cabezal de bomba secundaria, la bomba de intercambio de líquidos configurada para intercambiar un líquido presente en los cuerpos de cilindro de los cabezales de bomba principal y secundaria con otro líquido purgando a través de los espacios intermedios que quedan entre las superficies de pared internas de los cuerpos de cilindro y los émbolos, respectivamente.

Una "cromatografía de líquidos o CL" es un proceso analítico que somete muestras inyectadas por un inyector de muestras a separación cromatográfica a través de una columna para, por ejemplo, separar analitos de interés de componentes de matriz, por ejemplo, los componentes de matriz restantes después de la preparación de muestras que todavía pueden interferir en una detección posterior, por ejemplo, una detección por espectrometría de masas, y/o para separar analitos de interés entre sí para permitir su detección individual. "Cromatografía de líquidos de alto rendimiento" o HPLC, "cromatografía de líquidos de ultraalta resolución" o UHPLC, "microcromatografía de líquidos" o |jCL y "cromatografía de líquidos de pequeño calibre" o CL de pequeño calibre son formas de cromatografía de líquidos realizadas bajo presión.

Un "sistema cromatográfico de líquidos o sistema CL" es un aparato o módulo analítico o una unidad en un aparato analítico para llevar a cabo la cromatografía de líquidos. El sistema CL se puede realizar como un sistema de un solo canal o como multicanal que puede comprender una o una pluralidad de columnas CL dispuestas en paralelo y/o en serie. El sistema CL también puede comprender elementos tales como un inyector de muestra, válvulas, fuentes de líquido, conexiones fluídicas y partes, por ejemplo, para mezclar líquidos, desgasificar líquidos, atemperar líquidos y similares, uno o más sensores, tales como sensores de presión, sensores de temperatura y similares, y especialmente al menos una bomba CL. La lista no es exhaustiva. De acuerdo con un modo de realización, el sistema CL es un módulo analítico diseñado para preparar una muestra para espectrometría de masas y/o para transferir una muestra preparada a un espectrómetro de masas, en particular para separar analitos de interés antes de la detección por un espectrómetro de masas. En particular, típicamente, durante una tanda de CL, el espectrómetro de masas se puede configurar para barrer un intervalo de masas específico. Los datos de CL/EM se pueden representar sumando la corriente iónica en los barridos de masas individuales y representando gráficamente esa corriente iónica "totalizada" como un punto de intensidad frente al tiempo. La curva resultante parece como una traza de HPLC UV con picos de analito. El sistema CL puede comprender de otro modo un detector propio tal como un detector UV.

Un "canal CL" es una línea fluídica que comprende al menos un tubo capilar y/o una columna CL que comprende una fase estacionaria seleccionada de acuerdo con el tipo de muestra(s) y analitos y a través de la que se bombea una fase móvil para capturar y/o separar y eluir y/o transferir analitos de interés en condiciones seleccionadas, por ejemplo, de acuerdo con su polaridad o valor logarítmico de p, tamaño o afinidad, como es conocido en general. La al menos una columna CL en el al menos un canal CL puede ser intercambiable. En particular, el sistema CL puede comprender más columnas CL que canales CL, donde una pluralidad de columnas CL se puede acoplar de manera intercambiable al mismo canal CL. También se puede usar un tubo capilar para derivar las columnas CL.

Una "columna CL" se puede referir a cualquiera de una columna, un cartucho, un capilar y similares para realizar separaciones de naturaleza cromatográfica. Típicamente, las columnas se rellenan o se cargan con una fase estacionaria, a través de la que se bombea una fase móvil para atrapar y/o separar y eluir y/o transferir analitos de interés en condiciones seleccionadas, por ejemplo, de acuerdo con su polaridad o valor de log P, tamaño o afinidad, como es conocido en general. Esta fase estacionaria puede ser particulada o en forma de perlas o un monolito poroso. Sin embargo, el término "columna" también se puede referir a capilares que no se rellenan ni se cargan con una fase estacionaria, sino que dependen del área superficial de la pared de capilar interna para efectuar las separaciones. La columna CL puede ser intercambiable y/u operar en paralelo o en secuencia con una o más de otras columnas CL. Una columna CL puede ser, por ejemplo, una columna CL en línea de captura rápida y elución, una columna CL de alto rendimiento (HPLC) o una columna CL de ultraalto rendimiento (UHPLC), y puede ser de cualquier tamaño, incluyendo columnas micro-CL y columnas CL de pequeño calibre con un diámetro interno de menos de 1 mm.

Una "bomba de cromatografía de líquidos o bomba CL" es una bomba de alta presión que puede variar en capacidad de presión pero que puede producir un caudal volumétrico consecuente y reproducible a través de un canal CL. La presión en HPLC típicamente puede alcanzar hasta 60 MPa o aproximadamente de 600 atmósferas, mientras que los sistemas UHPLC y ^j -CL se han desarrollado para trabajar a presiones incluso mayores, por ejemplo, de hasta 140 MPa o aproximadamente de 1400 atmósferas y por lo tanto pueden usar tamaños de partícula mucho más pequeños en las columnas CL (<2 jm ). Las bombas Cl se pueden configurar como bombas binarias, por ejemplo, en caso de condiciones que requieren el uso de gradientes de elución.

De acuerdo con un modo de realización, la bomba CL puede producir una presión de 60 MPa a 140 MPa, por ejemplo, de 75 MPa a 100 MPa, por ejemplo, 80 MPa.

De acuerdo con un modo de realización, la bomba CL se puede configurar para operar con un caudal de entre 1 |jl/min y 500 |jl/min o más, y típicamente opera con caudales de entre 100 |jl/min y 300 |jl/min y una exactitud de por ejemplo, aproximadamente ± 5 % o menos.

La bomba CL puede comprender más de un cabezal de bomba. Por ejemplo, las bombas binarias comprenden dos cabezales de bomba y cada cabezal de bomba típicamente comprende un cabezal de bomba principal y un cabezal de bomba secundaria que cooperan entre sí para bombear líquido mientras mantienen la presión del líquido dentro del cabezal de bomba aproximadamente constante. En particular, cada uno del cabezal de bomba principal y del cabezal de bomba secundaria es típicamente una bomba similar a una jeringa que comprende un cuerpo de cilindro similar a una jeringa que tiene una superficie de pared interna y un émbolo trasladable a través del cuerpo de cilindro dejando un espacio intermedio entre la superficie de pared interna y el émbolo cuando el émbolo se traslada a través del cuerpo de cilindro. También, cada uno del cabezal de bomba principal y del cabezal de bomba secundaria comprende una válvula de entrada corriente arriba unidireccional para dejar que entre líquido en el cuerpo de cilindro y evitar que salga líquido a través de la misma válvula y una válvula de salida corriente abajo unidireccional para dejar que salga líquido del cuerpo de cilindro y evitar que entre líquido en el cuerpo de cilindro a través de la misma válvula. La válvula de salida corriente abajo del cabezal de bomba principal está conectada a la válvula de entrada corriente arriba del cabezal de bomba secundaria, mientras que la válvula de entrada corriente arriba del cabezal de bomba principal se conecta a una fuente de líquido. De esta manera, el líquido puede fluir desde la fuente de líquido hacia el cabezal de bomba principal a través de la válvula de entrada corriente arriba del cabezal de bomba principal y fuera del cabezal de bomba principal hacia el cabezal de bomba secundaria a través de la válvula de salida corriente abajo del cabezal de bomba principal y la válvula de entrada corriente arriba del cabezal de bomba secundaria y fuera del cabezal de bomba secundaria a través de la válvula de salida corriente abajo del cabezal de bomba secundaria, por acción recíproca y traslación de los émbolos del cabezal de bomba principal y del cabezal de bomba secundaria, respectivamente, a través sellos herméticos a líquidos.

Una "bomba de intercambio de líquidos" es una bomba auxiliar que se distingue al menos en su función de la bomba CL, siendo la función principal o única la de facilitar y acelerar el intercambio de líquidos dentro del/de los cabezal(es) de la bomba CL. En general, la bomba de intercambio de líquidos es una bomba de presión menor y volumen mayor (caudal mayor) en comparación con la bomba CL y se conecta fluídicamente a la válvula de entrada corriente arriba del cabezal de bomba principal o bien a la válvula de salida corriente abajo del cabezal de bomba secundaria, para intercambiar un líquido presente en los cuerpos de cilindro de los cabezales de bomba principal y secundaria con otro líquido purgando a través de los espacios intermedios que quedan entre las superficies de pared internas de los cuerpos de cilindro y los émbolos, respectivamente. Típicamente, la bomba de intercambio de líquidos de acuerdo con la presente divulgación es también una bomba de precisión menor y por lo tanto, también de construcción más sencilla y económica en comparación con una bomba CL.

El término "líquido" se refiere a líquidos comúnmente usados en cromatografía de líquidos, por ejemplo, como disolventes o mezclas de disolventes usados, por ejemplo, como fases móviles o eluyentes y como es conocido en la técnica.

De acuerdo con un modo de realización, la bomba CL es una bomba binaria que comprende un primer cabezal de bomba que comprende un primer cabezal de bomba principal y primer cabezal de bomba secundaria, y un segundo cabezal de bomba que comprende un segundo cabezal de bomba principal y segundo cabezal de bomba secundaria, respectivamente. La válvula de salida corriente abajo del primer cabezal de bomba secundaria y la válvula de salida corriente abajo del segundo cabezal de bomba secundaria están conectadas a una primera válvula de conmutación de purga y a una segunda válvula de conmutación de purga, respectivamente, y la primera y segunda válvulas de conmutación de purga están conectadas individualmente a un desecho y también entre sí por medio de una unión y a una entrada analítica por medio de la unión.

De acuerdo con un modo de realización, el sistema CL comprende una primera bomba de intercambio de líquidos de presión positiva conectada a la válvula de entrada corriente arriba del primer cabezal de bomba principal y una segunda bomba de intercambio de líquidos de presión positiva conectada a la válvula de entrada corriente arriba del segundo cabezal de bomba principal, respectivamente. Se puede usar cualquier bomba de intercambio de líquidos adecuada para generar una presión positiva para bombear activamente líquido desde las respectivas fuentes de líquido hacia los respectivos primer y segundo cabezales de bomba por medio de las respectivas válvulas de entrada corriente arriba del primer cabezal de bomba principal y segundo cabezal de bomba principal, respectivamente, como por ejemplo bombas de membrana/diafragma, bombas de alta velocidad de un solo émbolo, bombas de jeringa-pistón, bombas de engranajes y similares. De acuerdo con un modo de realización, la presión positiva y el bombeo activo se pueden lograr aplicando presión neumática, por ejemplo, por gas presurizado, por ejemplo, por un suministro de nitrógeno, en un recipiente de líquido sellado conectado a la válvula de entrada corriente arriba.

De acuerdo con un modo de realización, el sistema CL comprende una primera bomba de intercambio de líquidos de presión negativa conectada a la válvula de salida corriente abajo del primer cabezal de bomba secundaria por medio de la primera válvula de conmutación de purga y una segunda bomba de intercambio de líquidos de presión negativa conectada a la válvula de salida corriente abajo del segundo cabezal de bomba secundaria por medio de la segunda válvula de conmutación de purga, respectivamente. Se puede usar cualquier bomba de intercambio de líquidos adecuada para generar una presión negativa (fuente de vacío) para aspirar líquidos desde respectivas fuentes de líquido conectadas a las respectivas válvulas de entrada corriente arriba del primer cabezal de bomba principal y segundo cabezal de bomba principal, respectivamente, análogamente a las bombas de intercambio de líquidos de presión positiva. De forma ventajosa, se puede colocar un desecho entre la primera válvula de conmutación de purga y la primera bomba de intercambio de líquidos de presión positiva y entre la segunda válvula de conmutación de purga y la segunda bomba de intercambio de líquidos de presión positiva, respectivamente, para atrapar los líquidos que se reemplazan en el respectivo desecho.

De acuerdo con un modo de realización, el sistema CL comprende un controlador accionado por programa informático y un sensor de presión que cooperan entre sí para alternar el intercambio de líquidos entre el primer cabezal de bomba y el segundo cabezal de bomba mientras se mantiene la presión en la entrada analítica constante o dentro de un intervalo predeterminado.

De acuerdo con un modo de realización, el controlador está programado para cambiar la primera válvula de conmutación de purga y la segunda válvula de conmutación de purga para desviar el líquido del cabezal de bomba donde el líquido se intercambia al desecho y líquido del otro cabezal de bomba a la entrada analítica.

De acuerdo con un modo de realización, la bomba CL es una bomba binaria que comprende un primer cabezal de bomba que comprende un primer cabezal de bomba principal y primer cabezal de bomba secundaria, y un segundo cabezal de bomba que comprende un segundo cabezal de bomba principal y segundo cabezal de bomba secundaria, respectivamente. Sin embargo, la válvula de salida corriente abajo del primer cabezal de bomba secundaria y la válvula de salida corriente abajo del segundo cabezal de bomba secundaria están conectadas por medio de una unión a una válvula de conmutación de purga común, comprendiendo la válvula de conmutación de purga común un puerto de entrada de unión conectado a la unión, dos puertos de derivación interconectados por un camino fluídico de derivación, dos puertos de bomba de intercambio de líquidos interconectados por una bomba de intercambio de líquidos común y un puerto de salida.

De acuerdo con un modo de realización, el puerto de salida está conectado a un divisor de flujo para desviar parte del líquido al deshecho y parte del líquido a una entrada analítica.

De acuerdo con un modo de realización, el sistema CL comprende un controlador accionado por programa informático que coopera con un sensor de presión y está programado para regular el divisor de flujo para permitir el intercambio de líquidos simultáneo tanto en el primer cabezal de bomba como en el segundo cabezal de bomba mientras se mantiene la presión en la entrada analítica constante o dentro de un intervalo predeterminado.

De acuerdo con un modo de realización, el controlador está programado además para cambiar la válvula de conmutación de purga común para conectar alternativamente el puerto de entrada de unión y el puerto de salida por medio de puertos de derivación y por medio de puertos de bomba de intercambio de líquidos, respectivamente.

El término "válvula" se refiere a un dispositivo de regulación de flujo para controlar, redirigir, restringir o detener el flujo. Por ejemplo, la(s) válvula(s) de entrada corriente arriba y la(s) válvula(s) de salida corriente abajo, como ya se menciona, son válvulas unidireccionales para dejar que entre y salga líquido de los cuerpos de cilindro del cabezal de bomba solo en una dirección, es decir, de corriente arriba a corriente abajo, y evitar que fluya líquido en sentido opuesto.

Una "válvula de conmutación de purga" es una válvula de conmutación CL, es decir, una válvula de puertos múltiples que controla el flujo entre elementos conectados a los puertos. Esto típicamente se logra moviendo uno o más conductos de válvula para cambiar la comunicación entre diferentes elementos. Los elementos se pueden conectar de forma fluida a los puertos por medio de otros conductos, como tuberías, tubos, capilares, canales de microfluidos y similares, y por accesorios como tornillos/tuercas y férulas, o sellos herméticos a líquidos alternativos, por ejemplo, mantenidos en su lugar por un mecanismo de pinza. Una válvula de conmutación CL normalmente puede permitir presiones de líquido del orden de la magnitud usada para HPLC o mayor. En particular, una válvula de conmutación de purga comprende un puerto de purga conectado a un desecho.

De acuerdo con un modo de realización, la válvula de conmutación de purga tiene conducto(s) de válvula interno(s) con un diámetro interno de menos de 0,6 mm, por ejemplo, entre aproximadamente 0,5 mm y 0,2 mm, por ejemplo, aproximadamente 0,4 mm o aproximadamente 0,25 mm.

De acuerdo con un modo de realización, la válvula de conmutación de purga tiene un tiempo de conmutación de aproximadamente 500 ms o menos.

El término "divisor de flujo" se refiere a un dispositivo que en base a la retroalimentación de presión de un sensor de presión puede variar el caudal relativo entre dos líneas fluídicas para mantener la presión del líquido dentro de una de las líneas fluídicas constante o dentro de un intervalo predeterminado. Típicamente, una de las líneas fluídicas está conectada a un deshecho y la otra línea fluídica a una entrada analítica.

El término "entrada analítica" se refiere a la conexión fluídica a una parte analítica de un canal CL, que comprende, por ejemplo, un inyector de muestra, que comprende, por ejemplo, un bucle de muestra y/o una columna Cl .

El término "controlador accionado por programa informático" como se usa en el presente engloba cualquier dispositivo de procesamiento físico o virtual y en particular un controlador lógico programable que ejecuta un programa legible por ordenador provisto de instrucciones para realizar operaciones de acuerdo con un plan de operación y en particular asociado con la operación de las bombas de intercambio de líquidos para alternar el intercambio de líquidos entre el primer cabezal de bomba y el segundo cabezal de bomba mientras se mantiene la presión en la entrada analítica constante o dentro de un intervalo predeterminado, teniendo en cuenta finalmente las lecturas de uno o más sensores de presión y cambiando las válvulas de conmutación de purga y/o regulando un divisor de flujo según sea necesario de manera automatizada.

El controlador puede ser una entidad lógica separada en comunicación con el sistema CL. En algunos modos de realización, el controlador puede ser parte integral de una unidad de gestión de datos, puede estar comprendido por un ordenador servidor y/o ser parte de un sistema de diagnóstico clínico o incluso distribuido a través de una pluralidad de sistemas CL.

El controlador también puede ser configurable para controlar el sistema CL de forma que el/los flujo(s) de trabajo y la(s) etapa(s) del flujo de trabajo se realicen por el sistema CL.

En particular, el controlador puede comunicar y/o cooperar con un programador y/o gestor de datos para tener en cuenta los pedidos de análisis entrantes y/o pedidos de análisis recibidos y un número de operaciones de proceso programadas asociadas con la ejecución de los pedidos de análisis para programar y ejecutar el intercambio de líquidos.

La presente divulgación también se refiere a un procedimiento para intercambiar un líquido en un sistema CL que comprende una bomba CL que comprende al menos un cabezal de bomba que comprende un cabezal de bomba principal y un cabezal de bomba secundaria, de los que cada uno comprende un cuerpo de cilindro similar a una jeringa que tiene una superficie de pared interna y un émbolo trasladable a través del cuerpo de cilindro dejando un espacio intermedio entre la superficie de pared interna y el émbolo cuando el émbolo se traslada a través del cuerpo de cilindro, una válvula de entrada corriente arriba para dejar que entre líquido en el cuerpo de cilindro y una válvula de salida corriente abajo para dejar que salga líquido del cuerpo de cilindro, estando conectada la válvula de salida corriente abajo del cabezal de bomba principal a la válvula de entrada corriente arriba del cabezal de bomba secundaria. El procedimiento comprende intercambiar el líquido presente en los cuerpos de cilindro de los cabezales de bomba principal y secundaria con otro líquido purgando a través de los espacios intermedios que quedan entre las superficies de pared internas de los cuerpos de cilindro y los émbolos, respectivamente, por al menos una bomba de intercambio de líquidos conectada a la válvula de entrada corriente arriba del cabezal de bomba principal o bien a la válvula de salida corriente abajo del cabezal de bomba secundaria.

De acuerdo con un modo de realización, la bomba de cromatografía de líquidos es una bomba binaria que comprende un primer cabezal de bomba que comprende un primer cabezal de bomba principal y un primer cabezal de bomba secundaria y un segundo cabezal de bomba que comprende un segundo cabezal de bomba principal y segundo cabezal de bomba secundaria, respectivamente, y donde la válvula de salida corriente abajo del primer cabezal de bomba secundaria y la válvula de salida corriente abajo del segundo cabezal de bomba secundaria están conectadas a una primera válvula de conmutación de purga y a una segunda válvula de conmutación de purga, respectivamente, y la primera y segunda válvulas de conmutación de purga están conectadas individualmente a un desecho y también entre sí por medio de una unión y a una entrada analítica por medio de la unión, y el procedimiento comprende alternar el intercambio de líquidos entre el primer cabezal de bomba y el segundo cabezal de bomba mientras se mantiene la presión en la entrada analítica constante o dentro de un intervalo predeterminado por un controlador accionado por programa informático que coopera con un sensor de presión.

De acuerdo con un modo de realización, el procedimiento comprende cambiar la primera válvula de conmutación de purga y la segunda válvula de conmutación de purga para desviar el líquido del cabezal de bomba donde el líquido se intercambia al desecho y el líquido del otro cabezal de bomba a la entrada analítica.

De acuerdo con un modo de realización, la bomba de cromatografía de líquidos es una bomba binaria que comprende un primer cabezal de bomba que comprende un primer cabezal de bomba principal y primer cabezal de bomba secundaria y un segundo cabezal de bomba que comprende un segundo cabezal de bomba principal y segundo cabezal de bomba secundaria, respectivamente, y donde la válvula de salida corriente abajo del primer cabezal de bomba secundaria y la válvula de salida corriente abajo del segundo cabezal de bomba secundaria están conectadas por medio de una unión a una válvula de conmutación de purga común, comprendiendo la válvula de conmutación de purga común un puerto de entrada de unión conectado a la unión, dos puertos de derivación interconectados por un camino fluídico de derivación, dos puertos de bomba de intercambio de líquidos interconectados por una bomba de intercambio de líquidos común y un puerto de salida conectado a un divisor de flujo para desviar parte del líquido al desecho y parte del líquido a una entrada analítica, y el procedimiento comprende regular el divisor de flujo para permitir el intercambio de líquidos simultáneo tanto en el primer cabezal de bomba como en el segundo cabezal de bomba mientras se mantiene la presión en la entrada analítica constante o dentro de un intervalo predeterminado por un controlador accionado por programa informático que coopera con un sensor de presión.

De acuerdo con un modo de realización, el procedimiento comprende cambiar la válvula de conmutación de purga común para conectar alternativamente el puerto de entrada de unión y el puerto de salida por medio de los puertos de derivación y por medio de los puertos de bomba de intercambio de líquidos, respectivamente.

Otros y más objetivos, rasgos característicos y ventajas aparecerán a partir de la siguiente descripción de modos de realización ejemplares en combinación con los dibujos y las reivindicaciones adjuntas. Cabe señalar que el alcance de las reivindicaciones se define por las menciones en las mismas y no por el análisis específico de rasgos característicos y ventajas expuestos en la presente descripción.

Breve descripción de los dibujos

La siguiente descripción detallada de los modos de realización de la presente divulgación se puede entender mejor cuando se lee junto con los siguientes dibujos, donde una estructura similar se indica con números de referencia similares y en los que:

la FIG. 1 muestra esquemáticamente un sistema cromatográfico de líquidos y un procedimiento de intercambio de líquidos en un sistema cromatográfico de líquidos de acuerdo con la técnica anterior;

la FIG. 2A muestra esquemáticamente un sistema cromatográfico de líquidos y un procedimiento de intercambio de líquidos en el sistema cromatográfico de líquidos de acuerdo con un primer modo de realización de la presente divulgación;

la FIG. 2B es una continuación del primer modo de realización de la FIG. 2A;

la FIG. 3A muestra esquemáticamente un sistema cromatográfico de líquidos y un procedimiento de intercambio de líquidos en el sistema cromatográfico de líquidos de acuerdo con un segundo modo de realización de la presente divulgación;

la FIG. 3B es una continuación del segundo modo de realización de la FIG. 3A;

la FIG. 4A muestra esquemáticamente un sistema cromatográfico de líquidos y un procedimiento de intercambio de líquidos en el sistema cromatográfico de líquidos de acuerdo con un tercer modo de realización de la presente divulgación; y,

la FIG. 4B es una continuación del primer modo de realización de la FIG. 4A.

Los expertos aprecian que los elementos en las figuras se ilustran por simplicidad y claridad y no se han dibujado necesariamente a escala. Por ejemplo, las dimensiones de algunos de los elementos en las figuras se pueden exagerar con respecto a otros elementos para ayudar a mejorar la comprensión de los modos de realización de la presente divulgación.

Descripción detallada

FIG. 1 muestra esquemáticamente un sistema cromatográfico de líquidos 100 y un procedimiento de intercambio de líquidos 10', 10" con otro líquido 11', 11", respectivamente, en el sistema cromatográfico de líquidos 100 de acuerdo con la técnica anterior. En particular, el sistema 100 comprende una bomba de cromatografía de líquidos binaria 15 que comprende un primer cabezal de bomba 20 que comprende un primer cabezal de bomba principal 20' y un primer cabezal de bomba secundaria 20" y un segundo cabezal de bomba 30 que comprende un segundo cabezal de bomba principal 30' y segundo cabezal de bomba secundaria 30", respectivamente, comprendiendo cada uno un cuerpo de cilindro similar a una jeringa 21', 21", 31', 31", respectivamente, teniendo una superficie de pared interna 22', 22", 32', 32" y un émbolo 23', 23", 33', 33" trasladable a través del cuerpo de cilindro 21', 21", 31', 31" dejando un espacio intermedio 24', 24", 34', 34" entre la superficie de pared interna 22', 22", 32', 32" y el émbolo 23', 23", 33', 33" cuando el émbolo 23', 23", 33', 33" se traslada a través del cuerpo de cilindro 21', 21", 31', 31".

También, cada uno de los cabezales de bomba principal 20', 30' y de los cabezales de bomba secundaria 20", 30" comprende una válvula de entrada corriente arriba unidireccional 25', 35', 25", 35" para dejar que entren líquidos 10', 10", 11', 11" en los respectivos cuerpos de cilindro 21', 21", 31', 31" y evitar que salgan líquidos 10', 10", 11', 11" a través de las mismas válvulas 25', 35', 25", 35" y una válvula de salida corriente abajo unidireccional 26', 36', 26", 36" para dejar que salgan líquidos 10', 10", 11', 11" de los respectivos cuerpos de cilindro 21', 21", 31', 31" y evitar que entren líquidos 10', 10", 11', 11" en los cuerpos de cilindro 21', 21", 31', 31" a través de las mismas válvulas 25', 35', 25", 35", respectivamente. Las válvulas de salida corriente abajo 26', 36' de los cabezales de bomba principal 20', 30' están conectadas a las válvulas de entrada corriente arriba 25", 35" de los cabezales de bomba secundaria 20", 30", respectivamente, mientras que las válvulas de entrada corriente arriba 25', 35' del cabezal de bomba principal 20', 30' están conectados a respectivas fuentes de líquido 40, 41. De esta manera, los líquidos 10', 10", 11', 11" pueden fluir desde las fuentes de líquido 40, 41 hacia los cabezales de bomba principal 20', 30' a través de las válvulas de entrada corriente arriba 25', 35' de los cabezales de bomba principal. 20', 30' y fuera de los cabezales de bomba principal 20', 30' hacia los cabezales de bomba secundaria 20", 30" a través de las válvulas de salida corriente abajo 26', 36' de los cabezales de bomba principal 20', 30' y válvulas de entrada corriente arriba 25", 35" de los cabezales de bomba secundaria 20", 30" y fuera de los cabezales de bomba secundaria 20", 30" a través de las válvulas de salida corriente abajo 26", 36" de los cabezales de bomba secundaria 20", 30", por acción recíproca y traslación de los émbolos 23', 33', 23", 33" de los cabezales de bomba principal 20', 30' y de los cabezales de bomba secundaria 20", 30", respectivamente, a través de sellos herméticos a líquidos 27', 37', 27", 37".

El intercambio de líquidos se produce por el llenado repetido de los cilindros de bomba 21', 21", 31', 31" y la posterior expulsión de los líquidos previos 10', 11' mientras se aspiran los nuevos líquidos 10", 11". Debido a la naturaleza de la acción de bomba y a los espacios intermedios 24', 24", 34', 34", el intercambio de líquidos es un proceso de dilución repetida de los líquidos usados previamente 10', 11' por los líquidos recién usados 10", 11". Este proceso requiere mucho tiempo, requiriendo hasta varios minutos y, por lo tanto, representa un obstáculo si el objetivo es lograr un procesamiento de muestras de acceso aleatorio de alto rendimiento con intercambio de líquidos frecuente.

Las FIGS.2A y 2B muestran esquemáticamente un sistema cromatográfico de líquidos (CL) 200 y un procedimiento de intercambio de líquidos 10', 10" con otro líquido 11', 11", respectivamente, en el sistema cromatográfico de líquidos 200 de acuerdo con un primer modo de realización de la presente divulgación. En particular, el sistema 200 comprende una bomba de cromatografía de líquidos binaria 50 que comprende un primer cabezal de bomba 20 que comprende un primer cabezal de bomba principal 20' y un primer cabezal de bomba secundaria 20" y un segundo cabezal de bomba 30 que comprende un segundo cabezal de bomba principal 30' y segundo cabezal de bomba secundaria 30", respectivamente, de los que cada uno comprende un cuerpo de cilindro similar a una jeringa 21', 21", 31', 31", respectivamente, que tiene una superficie de pared interna 22', 22", 32', 32" y un émbolo 23', 23", 33', 33" trasladable a través del cuerpo de cilindro 21', 21", 31', 31" dejando un espacio intermedio 24', 24", 34', 34" entre la superficie de pared interna 22', 22", 32', 32" y el émbolo 23', 23", 33', 33" cuando el émbolo 23', 23", 33', 33" se traslada a través del cuerpo de cilindro 21', 21", 31', 31" a través de un sello hermético a líquidos 27', 27", 37', 37", respectivamente.

También, cada uno de los cabezales de bomba principal 20', 30' y de los cabezales de bomba secundaria 20", 30" comprende una válvula de entrada corriente arriba unidireccional 25', 35', 25", 35" para dejar que entren líquidos 10', 10", 11', 11" en los respectivos cuerpos de cilindro 21', 21", 31', 31" y evitar que salgan líquidos 10', 10", 11', 11" a través de las mismas válvulas 25', 35', 25", 35" y una válvula de salida corriente abajo unidireccional 26', 36', 26", 36" para dejar que salgan líquidos 10', 10", 11', 11" de los respectivos cuerpos de cilindro 21', 21", 31', 31" y evitar que entren líquidos 10', 10", 11', 11" en los cuerpos de cilindro 21', 21", 31', 31" a través de las mismas válvulas 26', 36', 26", 36", respectivamente. Las válvulas de salida corriente abajo 26', 36' de los cabezales de bomba principal 20', 30' están conectadas a las válvulas de entrada corriente arriba 25", 35" de los cabezales de bomba secundaria 20", 30", respectivamente, mientras que las válvulas de entrada corriente arriba 25', 35' de los cabezales de bomba principal 20', 30' están conectados a respectivas fuentes de líquido 40, 41. De esta manera, los líquidos 10', 10", 11', 11" pueden fluir desde las fuentes de líquido 40, 41 hacia los cabezales de bomba principal 20', 30' a través de las válvulas de entrada corriente arriba 25', 35' de los cabezales de bomba principal 20', 30' y fuera de los cabezales de bomba principal 20', 30' hacia los cabezales de bomba secundaria 20", 30" a través de las válvulas de salida corriente abajo 26', 36' de los cabezales de bomba principal 20', 30' y válvulas de entrada corriente arriba 25", 35" de los cabezales de bomba secundaria 20", 30" y fuera de los cabezales de bomba secundaria 20", 30" a través de las válvulas de salida corriente abajo 26", 36" de los cabezales de bomba secundaria 20", 30".

El sistema CL 200 comprende además una primera bomba de intercambio de líquidos 60 conectada a la válvula de entrada corriente arriba 25' del cabezal de bomba principal 20' del primer cabezal de bomba 20 y una segunda bomba de intercambio de líquidos 61 conectada a la válvula de entrada corriente arriba 35' del cabezal de bomba principal 30' del segundo cabezal de bomba 30, para intercambiar los líquidos presentes en los cuerpos de cilindro 10', 11' de los cabezales de bomba principal y secundaria 20', 20", 30', 30" del primer y segundo cabezales de bomba 20, 30, respectivamente, con otros líquidos 10", 11" purgando a través de los espacios intermedios 24', 24", 34', 34" que quedan entre las superficies de pared internas 22', 22", 32', 32" de los cuerpos de cilindro 21', 21", 31', 31" y los émbolos 23', 23", 33', 33", respectivamente.

También, la válvula de salida corriente abajo 26" del primer cabezal de bomba secundaria 20" y la válvula de salida corriente abajo 36" del segundo cabezal de bomba secundaria 30" están conectadas a una primera válvula de conmutación de purga 70 y a una segunda válvula de conmutación de purga 71, respectivamente, y la primera y segunda válvulas de conmutación de purga 70, 71 están conectadas individualmente a un desecho 72, 73 y también entre sí por medio de una unión 74 y a una entrada analítica 75 por medio de la unión 74.

La primera bomba de intercambio de líquidos 60 y la segunda bomba de intercambio de líquidos 61 son bombas de intercambio de líquidos de presión positiva configuradas para extraer líquidos 10", 11" de las fuentes de líquido 40, 41 por medio de válvulas unidireccionales adicionales 28, 38 y bombear activamente los líquidos 10", 11" por medio del primer y segundo cabezales de bomba 20, 30, respectivamente, para intercambiar los líquidos 10', 11' presentes en los mismos.

El sistema CL 200 comprende además un controlador accionado por programa informático 80 que coopera con un sensor de presión 76 para alternar el intercambio de líquidos entre el primer cabezal de bomba 20 y el segundo cabezal de bomba 30 mientras se mantiene la presión en la entrada analítica 75 constante o dentro de un intervalo predeterminado. El controlador 80 está programado además para controlar la operación del primer y segundo cabezales de bomba 20, 30 y de las bombas de intercambio de líquidos 60, 61, por ejemplo, enviando y/o gestionando señales de encendido/apagado y/o parámetros operativos como presión, velocidad, tiempo para cada uno de ellos en momentos específicos de acuerdo con las etapas o plan de flujo de trabajo programado.

En particular, como se puede ver en la FIG. 2B, que es una continuación del primer modo de realización de la FIG.

2A, el controlador 80 está programado además para cambiar alternativamente la primera válvula de conmutación de purga 70 y la segunda válvula de conmutación de purga 71 para desviar el líquido del cabezal de bomba donde el líquido se intercambia al desecho mientras el líquido del otro cabezal de bomba continúa fluyendo a la entrada analítica 75. En la FIG. 2B, se muestra como ejemplo cuando el controlador 80 cambia la segunda válvula de conmutación de purga 71 y opera la segunda bomba de intercambio de líquidos de presión positiva 61 para desviar el líquido 11', 11" del cabezal de bomba 30 donde el líquido 11' se intercambia con el líquido 11" al desecho 73, mientras que el líquido 10' del otro cabezal de bomba 20 se envía a la entrada analítica 75 por acción recíproca de los émbolos 23', 23" del primer cabezal de bomba 20. En particular, el controlador 80 puede regular además la presión del líquido por el primer cabezal de bomba 20 para mantener la presión del líquido en la entrada analítica 75 constante o dentro de un intervalo predeterminado mientras el líquido 11', 11" del segundo cabezal de bomba 30 se desvía al desecho 73. Es fácil imaginar cómo el controlador 80 alterna la conmutación, en base a la FIG. 2B.

Las FIGS. 3A y 3B muestran esquemáticamente un sistema cromatográfico de líquidos (CL) 300 y un procedimiento de intercambio de líquidos 10', 10" con otro líquido 11', 11", respectivamente, en el sistema cromatográfico de líquidos 300 de acuerdo con un segundo modo de realización de la presente divulgación.

En particular, análogamente al sistema CL 200 de las FIGS. 2A, 2B, el sistema CL 300 comprende una bomba de cromatografía de líquidos binaria 51 que comprende un primer cabezal de bomba 20 que comprende un primer cabezal de bomba principal 20' y un primer cabezal de bomba secundaria 20" y un segundo cabezal de bomba 30 que comprende un segundo cabezal de bomba principal 30' y segundo cabezal de bomba secundaria 30", respectivamente, comprendiendo cada uno un cuerpo de cilindro similar a una jeringa 21', 21", 31', 31", respectivamente, teniendo una superficie de pared interna 22', 22", 32', 32" y un émbolo 23', 23", 33', 33" trasladable a través del cuerpo de cilindro 21', 21", 31', 31" dejando un espacio intermedio 24', 24", 34', 34" entre la superficie de pared interna 22', 22", 32', 32" y el émbolo 23', 23", 33', 33" cuando el émbolo 23', 23", 33', 33" se traslada a través del cuerpo de cilindro 21', 21", 31', 31" a través de un sello hermético a líquidos de 27', 27", 37', 37", respectivamente.

También, cada uno de los cabezales de bomba principal 20', 30' y de los cabezales de bomba secundaria 20", 30" comprende una válvula de entrada corriente arriba unidireccional 25', 35', 25", 35" para dejar que entren líquidos 10', 10", 11', 11" en los respectivos cuerpos de cilindro 21', 21", 31', 31" y evitar que salgan líquidos 10', 10", 11', 11" a través de las mismas válvulas 25', 35', 25", 35" y una válvula de salida corriente abajo unidireccional 26', 36', 26", 36" para dejar que salgan líquidos 10', 10", 11', 11" de los respectivos cuerpos de cilindro 21', 21", 31', 31" y evitar que entren líquidos 10', 10", 11', 11" en los cuerpos de cilindro 21', 21", 31', 31" a través de las mismas válvulas 26', 36', 26", 36", respectivamente. Las válvulas de salida corriente abajo 26', 36' de los cabezales de bomba principal 20', 30' están conectadas a las válvulas de entrada corriente arriba 25", 35" de los cabezales de bomba secundaria 20", 30", respectivamente, mientras que las válvulas de entrada corriente arriba 25', 35' de los cabezales de bomba principal 20', 30' están conectados a respectivas fuentes de líquido 40, 41. De esta manera, los líquidos 10', 10", 11', 11" pueden fluir desde las fuentes de líquido 40, 41 hacia los cabezales de bomba principal 20', 30' a través de las válvulas de entrada corriente arriba 25', 35' de los cabezales de bomba principal 20', 30' y fuera de los cabezales de bomba principal 20', 30' hacia los cabezales de bomba secundaria 20", 30" a través de las válvulas de salida corriente abajo 26', 36' de los cabezales de bomba principal 20', 30' y válvulas de entrada corriente arriba 25", 35" de los cabezales de bomba secundaria 20", 30" y fuera de los cabezales de bomba secundaria 20", 30" a través de las válvulas de salida corriente abajo 26", 36" de los cabezales de bomba secundaria 20", 30".

Al igual que para el sistema CL 200 del ejemplo previo, la válvula de salida corriente abajo 26" del primer cabezal de bomba secundaria 20" y la válvula de salida corriente abajo 36" del segundo cabezal de bomba secundaria 30" están conectadas a una primera válvula de conmutación de purga 70 y a una segunda válvula de conmutación de purga 71, respectivamente, y la primera y segunda válvulas de conmutación de purga 70, 71 están conectadas individualmente a un desecho 72, 73 y también entre sí por medio de una unión 74 y a una entrada analítica 75 por medio de la unión 74.

La diferencia con respecto al sistema CL 200 de las FIGS. 2A, 2B es que el sistema CL 300 comprende una primera bomba de intercambio de líquidos 62 conectada a la válvula de salida corriente abajo 26" del primer cabezal de bomba secundaria 20" por medio de la primera válvula de conmutación de purga 70 y una segunda bomba de intercambio de líquidos 63 conectada a la válvula de salida corriente abajo 36" del segundo cabezal de bomba secundaria 30" por medio de la segunda válvula de conmutación de purga 71, respectivamente.

En particular, la primera bomba de intercambio de líquidos 62 y la segunda bomba de intercambio de líquidos 63 son bombas de intercambio de líquidos de presión negativa configuradas para generar una presión negativa (por medio de una fuente de vacío) y para extraer líquidos 10", 11" de las respectivas fuentes de líquido 40, 41 conectadas a las respectivas válvulas de entrada corriente arriba 25', 35' del primer cabezal de bomba principal 20' y del segundo cabezal de bomba principal 30', respectivamente, todo el paso a través del primer y segundo cabezales de bomba 20, 30, respectivamente, intercambiando de este modo los líquidos 10', 11' presentes en los mismos.

De forma ventajosa, los desechos 72, 73 se colocan entre las válvulas de conmutación de purga 70, 71 y las bombas de intercambio de líquidos de presión negativa 62, 63, respectivamente, para atrapar los líquidos en los respectivos desechos 72, 73.

Además, el sistema CL 300 comprende un controlador accionado por programa informático 81 que coopera con un sensor de presión 76 para alternar el intercambio de líquidos entre el primer cabezal de bomba 20 y el segundo cabezal de bomba 30 mientras se mantiene la presión en la entrada analítica 75 constante o dentro de un intervalo predeterminado. El controlador 81 está programado además para controlar la operación del primer y segundo cabezales de bomba 20, 30 y de las bombas de intercambio de líquidos 62, 63, por ejemplo, enviando y/o gestionando señales de encendido/apagado y/o parámetros operativos como presión, velocidad, tiempo para cada uno de ellos en momentos específicos de acuerdo con las etapas o plan de flujo de trabajo programado.

En particular, como se puede ver en la FIG. 3B, que es una continuación del segundo modo de realización de la FIG. 3A, el controlador 81 está programado además para cambiar alternativamente la primera válvula de conmutación de purga 70 y la segunda válvula de conmutación de purga 71 para desviar el líquido del cabezal de bomba donde el líquido se intercambia al desecho mientras el líquido del otro cabezal de bomba continúa fluyendo a la entrada analítica 75. En la FIG. 2B, se muestra como ejemplo cuando el controlador 81 cambia la segunda válvula de conmutación de purga 71 y opera la segunda bomba de intercambio de líquidos de presión negativa 63 para desviar el líquido 11', 11" del cabezal de bomba 30 donde el líquido 11' se intercambia con el líquido 11" al desecho 73, mientras que el líquido 10' del otro cabezal de bomba 20 se envía a la entrada analítica 75 por acción recíproca de los émbolos 23', 23" del primer cabezal de bomba 20. En particular, el controlador 81 puede regular además la presión del líquido por el primer cabezal de bomba 20 para mantener la presión del líquido en la entrada analítica 75 constante o dentro de un intervalo predeterminado mientras el líquido 11', 11" del segundo cabezal de bomba 30 se desvía al desecho 73. Es fácil imaginar cómo el controlador 81 alterna la conmutación, en base a la FIG. 3B.

Las FIGS.4A y 4B muestran esquemáticamente un sistema cromatográfico de líquidos (CL) 400 y un procedimiento de intercambio de líquidos 10', 10" con otro líquido 11', 11", respectivamente, en el sistema cromatográfico de líquidos 400 de acuerdo con un tercer modo de realización de la presente divulgación.

En particular, análogamente al sistema CL 200 de las FIGS. 2A, 2B y al sistema CL 300 de las FIGS. 3A, 3B, el sistema CL 400 comprende una bomba de cromatografía de líquidos binaria 52 que comprende un primer cabezal de bomba 20 que comprende un primer cabezal de bomba principal 20' y un primer cabezal de bomba secundaria 20" y un segundo cabezal de bomba 30 que comprende un segundo cabezal de bomba principal 30' y segundo cabezal de bomba secundaria 30", respectivamente, comprendiendo cada uno un cuerpo de cilindro similar a una jeringa 21', 21", 31', 31", respectivamente, teniendo una superficie de pared interna 22', 22", 32', 32" y un émbolo 23', 23", 33', 33" trasladable a través del cuerpo de cilindro 21', 21", 31', 31" dejando un espacio intermedio 24', 24", 34', 34" entre la superficie de pared interna 22', 22", 32', 32" y el émbolo 23', 23", 33', 33" cuando el émbolo 23', 23", 33', 33" se traslada a través del cuerpo de cilindro 21', 21", 31', 31" a través de un sello hermético a líquidos de 27', 27", 37', 37", respectivamente.

También, cada uno de los cabezales de bomba principal 20', 30' y de los cabezales de bomba secundaria 20", 30" comprende una válvula de entrada corriente arriba unidireccional 25', 35', 25", 35" para dejar que entren líquidos 10', 10", 11', 11" en los respectivos cuerpos de cilindro 21', 21", 31', 31" y evitar que salgan líquidos 10', 10", 11', 11" a través de las mismas válvulas 25', 35', 25", 35" y una válvula de salida corriente abajo unidireccional 26', 36', 26", 36" para dejar que salgan líquidos 10', 10", 11', 11" de los respectivos cuerpos de cilindro 21', 21", 31', 31" y evitar que entren líquidos 10', 10", 11', 11" en los cuerpos de cilindro 21', 21", 31', 31" a través de las mismas válvulas 26', 36', 26", 36", respectivamente. Las válvulas de salida corriente abajo 26', 36' de los cabezales de bomba principal 20', 30' están conectadas a las válvulas de entrada corriente arriba 25", 35" de los cabezales de bomba secundaria 20", 30", respectivamente, mientras que las válvulas de entrada corriente arriba 25', 35' de los cabezales de bomba principal 20', 30' están conectados a respectivas fuentes de líquido 40, 41. De esta manera, los líquidos 10', 10", 11', 11" pueden fluir desde las fuentes de líquido 40, 41 hacia los cabezales de bomba principal 20', 30' a través de las válvulas de entrada corriente arriba 25', 35' de los cabezales de bomba principal 20', 30' y fuera de los cabezales de bomba principal 20', 30' hacia los cabezales de bomba secundaria 20", 30" a través de las válvulas de salida corriente abajo 26', 36' de los cabezales de bomba principal 20', 30' y válvulas de entrada corriente arriba 25", 35" de los cabezales de bomba secundaria 20", 30" y fuera de los cabezales de bomba secundaria 20", 30" a través de las válvulas de salida corriente abajo 26", 36" de los cabezales de bomba secundaria 20", 30".

Sin embargo, a diferencia de los sistemas CL 200, 300 de los ejemplos previos, en el sistema CL 400 la válvula de salida corriente abajo 26" del primer cabezal de bomba secundaria 20" y la válvula de salida corriente abajo 36" del segundo cabezal de bomba secundaria 20" están conectadas por medio de una unión 77 a una válvula de conmutación de purga común 78, comprendiendo la válvula de conmutación de purga común 78 un puerto de entrada de unión 78a conectado a la unión 77, dos puertos de derivación 78b, 78c interconectados por un camino fluídico de derivación 79 y dos puertos de bomba de intercambio de líquidos 78d, 78e interconectados por una bomba de intercambio de líquidos común 64 y un puerto de salida 78f.

El puerto de salida 78f está conectado a un divisor de flujo 90 para desviar parte del líquido al deshecho 91 y parte del líquido a la entrada analítica 75.

La bomba de intercambio de líquidos común 64 es una bomba de intercambio de líquidos de presión negativa configurada para generar una presión negativa y para extraer líquidos 10", 11" de las respectivas fuentes de líquido 40, 41 conectadas a las respectivas válvulas de entrada corriente arriba 25', 35' del primer cabezal de bomba principal 20' y del segundo cabezal de bomba principal 30', respectivamente, todo el paso a través del primer y segundo cabezales de bomba 20, 30, respectivamente, intercambiando así los líquidos 10', 11' presentes en ellos.

Además, el sistema CL 400 comprende un controlador accionado por programa informático 82 que coopera con un sensor de presión 76 y está programado para regular el divisor de flujo 90 para permitir el intercambio de líquidos simultáneo tanto en el primer cabezal de bomba 20 como en el segundo cabezal de bomba 30 mientras se mantiene la presión en la entrada analítica 75 constante o dentro de un intervalo predeterminado.

En particular, como se puede ver junto con la FIG. 4B, que es una continuación del tercer modo de realización de la FIG. 4A, el controlador 82 está programado además para cambiar la válvula de conmutación de purga común 78 para conectar alternativamente el puerto de entrada de unión 78a y el puerto de salida 78f por medio de los puertos de derivación 78b, 78c (FIG. 4A) y por medio de los puertos de bomba de intercambio de líquidos 78d, 78e (FIG. 4B), respectivamente, y, al mismo tiempo, en base a la retroalimentación de presión del sensor de presión 76 puede variar el caudal relativo entre la entrada analítica 75 y el desecho 91 para mantener la presión del líquido en la entrada analítica 75 constante o dentro de un intervalo predeterminado. Esto se logra controlando la operación del primer y segundo cabezales de bomba 20, 30, de la bomba de intercambio de líquidos común 64, el divisor de flujo 90 y la válvula de conmutación de purga común 78, por ejemplo, enviando y/o gestionando señales de encendido/apagado. y/o parámetros operativos como presión, velocidad, tiempo para cada uno de ellos en momentos específicos de acuerdo con las etapas o plan del flujo de trabajo programado.

En la memoria descriptiva precedente, se exponen numerosos detalles específicos para proporcionar una comprensión completa de la presente divulgación. Será evidente, sin embargo, para un experto en la técnica, que no es necesario emplear el detalle específico para practicar la presente enseñanza. En otros casos, los materiales o procedimientos bien conocidos no se han descrito en detalle para evitar confundir la presente divulgación.

En particular, las modificaciones y variaciones de los modos de realización divulgados son ciertamente posibles en vista de la descripción anterior. Por lo tanto, se debe entender que, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención se puede practicar de otro modo a como se concibe específicamente en los ejemplos anteriores.

La referencia a lo largo de la memoria descriptiva precedente a "un modo de realización" o "un ejemplo" quiere decir que un rasgo característico, estructura o característica particular descrito en relación con el modo de realización o ejemplo se incluye en al menos un modo de realización. Por tanto, las apariciones de las frases "en un modo de realización" o "un ejemplo", en diversos lugares a lo largo de esta memoria descriptiva, no necesariamente se refieren todas al mismo modo de realización o ejemplo.

Además, los rasgos característicos, estructuras o características particulares se pueden combinar en cualquier combinación y/o subcombinación adecuada en uno o más modos de realización o ejemplos.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un sistema cromatográfico de líquidos (CL) (200, 300, 400) que comprende una bomba de cromatografía de líquidos (50, 51,52) que comprende al menos un cabezal de bomba (20, 30) que comprende un cabezal de bomba principal (20', 30') y un cabezal de bomba secundaria (20", 30"), comprendiendo cada uno un cuerpo de cilindro similar a una jeringa (21', 21", 31', 31") teniendo una superficie de pared interna (22', 22", 32', 32") y un émbolo (23', 23", 33', 33") trasladable a través del cuerpo de cilindro (21', 21", 31', 31") dejando un espacio intermedio (24', 24", 34', 34") entre la superficie de pared interna (22', 22", 32', 32") y el émbolo (23', 23", 33', 33") cuando el émbolo (23', 23", 33', 33") se traslada a través del cuerpo de cilindro (21', 21", 31', 31"), una válvula de entrada corriente arriba (25', 25", 35', 35") para dejar que entre líquido (10', 10", 11', 11") en el cuerpo de cilindro (21', 21", 31', 31") y una válvula de salida corriente abajo (26', 26", 36', 36") para dejar que salga líquido (10', 10", 11', 11") del cuerpo de cilindro (21', 21", 31', 31"), estando conectada la válvula de salida corriente abajo (26', 36') del cabezal de bomba principal (20', 30') a la válvula de entrada corriente arriba (25", 35") del cabezal de bomba secundaria (20", 30"),

caracterizado por que el sistema CL (200, 300, 400) comprende además al menos una bomba de intercambio de líquidos (60, 61, 62, 63, 64) conectada a la válvula de entrada corriente arriba (25', 35') del cabezal de bomba principal (20', 30') o bien a la válvula de salida corriente abajo (26", 36") del cabezal de bomba secundaria (20", 30"), para intercambiar un líquido (10', 11') presente en los cuerpos de cilindro (21', 21", 31', 31") de los cabezales de bomba principal y secundaria (20', 30', 20", 30") con otro líquido (10", 11") purgando a través de los espacios intermedios (24', 24", 34', 34") que quedan entre las superficies de pared internas (22', 22", 32', 32") de los cuerpos de cilindro (21', 21", 31', 31") y los émbolos (23', 23", 33', 33"), respectivamente.

2. El sistema CL (200, 300) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la bomba de cromatografía de líquidos (50, 51) es una bomba binaria que comprende un primer cabezal de bomba (20) que comprende un primer cabezal de bomba principal (20') y un primer cabezal de bomba secundaria (20") y un segundo cabezal de bomba (30) que comprende un segundo cabezal de bomba principal (30') y segundo cabezal de bomba secundaria (30"), respectivamente, y en el que la válvula de salida corriente abajo (26") del primer cabezal de bomba secundaria (20") y la válvula de salida corriente abajo (36") del segundo cabezal de bomba secundaria (30") están conectadas a una primera válvula de conmutación de purga (70) y a una segunda válvula de conmutación de purga (71), respectivamente, y la primera y segunda válvulas de conmutación de purga (70, 71) están conectadas individualmente a un desecho (72, 73) y también entre sí por medio de una unión (74) y a una entrada analítica (75) por medio de la unión (74).

3. El sistema CL (200) de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende una primera bomba de intercambio de líquidos de presión positiva (60) conectada a la válvula de entrada corriente arriba (25') del primer cabezal de bomba principal (20') y una segunda bomba de intercambio de líquidos de presión positiva (61) conectada a la válvula de entrada corriente arriba (35') del segundo cabezal de bomba principal (30'), respectivamente.

4. El sistema CL (300) de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende una primera bomba de intercambio de líquidos de presión negativa (62) conectada a la válvula de salida corriente abajo (26") del primer cabezal de bomba secundaria (20") por medio de la primera válvula de conmutación de purga (70) y una segunda bomba de intercambio de líquidos de presión negativa (63) conectada a la válvula de salida corriente abajo (36") del segundo cabezal de bomba secundaria (30") por medio de la segunda válvula de conmutación de purga (71), respectivamente.

5. El sistema CL (200, 300) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 que comprende un controlador accionado por programa informático (80, 81) que coopera con un sensor de presión (76) para alternar el intercambio de líquidos entre el primer cabezal de bomba (20) y el segundo cabezal de bomba (30) mientras se mantiene la presión en la entrada analítica (75) constante o dentro de un intervalo predeterminado.

6. El sistema CL (200, 300) de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el controlador (80, 81) está programado para cambiar la primera válvula de conmutación de purga (70) y la segunda válvula de conmutación de purga (71) para desviar el líquido del cabezal de bomba (30) donde el líquido se intercambia al desecho (73) y el líquido del otro cabezal de bomba (20) a la entrada analítica (75).

7. El sistema CL (400) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la bomba de cromatografía de líquidos (52) es una bomba binaria que comprende un primer cabezal de bomba (20) que comprende un primer cabezal de bomba principal (20') y un primer cabezal de bomba secundaria (20") y un segundo cabezal de bomba (30) que comprende un segundo cabezal de bomba principal (30') y segundo cabezal de bomba secundaria (30"), respectivamente, y en el que la válvula de salida corriente abajo (26") del primer cabezal de bomba secundaria (20") y la válvula de salida corriente abajo (36") del segundo cabezal de bomba secundaria (30") están conectadas por medio de una unión (77) a una válvula de conmutación de purga común (78), comprendiendo la válvula de conmutación de purga común (78) un puerto de entrada de unión (78a) conectado a la unión (77), dos puertos de derivación (78b, 78c) interconectados por un camino fluídico de derivación (79), dos puertos de bomba de intercambio de líquidos (78d, 78e) interconectados por una bomba de intercambio de líquidos común (64) y un puerto de salida (78f).

8. El sistema CL (400) de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el puerto de salida (78f) está conectado a un divisor de flujo (90) para desviar parte del líquido al deshecho (91) y parte del líquido a una entrada analítica (75).

9. El sistema CL (400) de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende un controlador accionado por programa informático (82) que coopera con un sensor de presión (76) y está programado para regular el divisor de flujo (90) para permitir el intercambio de líquidos simultáneo tanto en el primer cabezal de bomba (20) como en el segundo cabezal de bomba (30) mientras se mantiene la presión en la entrada analítica (75) constante o dentro de un intervalo predeterminado.

10. El sistema CL (400) de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el controlador (82) está programado además para cambiar la válvula de conmutación de purga común (78) para conectar alternativamente el puerto de entrada de unión (78a) y el puerto de salida (78f) por medio de los puertos de derivación (78b, 78c) y por medio de los puertos de la bomba de intercambio de líquidos (78d, 78e), respectivamente.

11. Un procedimiento para intercambiar un líquido en un sistema cromatográfico de líquidos (CL) (200, 300, 400) que comprende una bomba de cromatografía de líquidos (50, 51, 52) que comprende al menos un cabezal de bomba (20, 30) que comprende un cabezal de bomba principal (20', 30') y un cabezal de bomba secundaria (20", 30"), comprendiendo cada uno un cuerpo de cilindro similar a una jeringa (21', 21", 31', 31") teniendo una superficie de pared interna (22', 22", 32', 32") y un émbolo (23', 23", 33', 33") trasladable a través del cuerpo de cilindro (21', 21", 31', 31") dejando un espacio intermedio (24', 24", 34', 34") entre la superficie de pared interna (22', 22", 32', 32") y el émbolo (23', 23", 33', 33") cuando el émbolo (23', 23", 33', 33") se traslada a través del cuerpo de cilindro (21', 21", 31', 31"), una válvula de entrada corriente arriba (25', 25", 35', 35") para dejar que entre líquido (10', 10", 11', 11") en el cuerpo de cilindro (21', 21", 31', 31") y una válvula de salida corriente abajo (26', 26", 36', 36") para dejar que salga líquido (10', 10", 11', 11") del cuerpo de cilindro (21', 21", 31', 31"), estando conectada la válvula de salida corriente abajo (26', 36') del cabezal de bomba principal (20', 30') a la válvula de entrada corriente arriba (25", 35") del cabezal de bomba secundaria (20", 30"),

comprendiendo el procedimiento intercambiar el líquido (10', 11') presente en los cuerpos de cilindro (21', 21", 31', 31") de los cabezales de bomba principal y secundaria (20', 30', 20", 30") con otro líquido (10", 11") purgando a través de los espacios intermedios (24', 24", 34', 34") que quedan entre las superficies de pared internas (22', 22", 32', 32") de los cuerpos de cilindro (21', 21", 31', 31") y los émbolos (23', 23", 33', 33"), respectivamente, por al menos una bomba de intercambio de líquidos (60, 61, 62, 63, 64) conectada a la válvula de entrada corriente arriba (25', 35') del cabezal de bomba principal o bien a la válvula de salida corriente abajo (26", 36") del cabezal de bomba secundaria (20", 30").

12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la bomba de cromatografía de líquidos (50, 51) es una bomba binaria que comprende un primer cabezal de bomba (20) que comprende un primer cabezal de bomba principal (20') y un primer cabezal de bomba secundaria (20") y un segundo cabezal de bomba (30) que comprende un segundo cabezal de bomba principal (30') y segundo cabezal de bomba secundaria (30"), respectivamente, y en el que la válvula de salida corriente abajo (26") del primer cabezal de bomba secundaria (20") y la válvula de salida corriente abajo (36") del segundo cabezal de bomba secundaria (30") están conectadas a una primera válvula de conmutación de purga (70) y a una segunda válvula de conmutación de purga (71), respectivamente, y la primera y segunda válvulas de conmutación de purga (70, 71) están conectadas individualmente a un desecho (72, 73) y también entre sí por medio de una unión (74) y a una entrada analítica (75) por medio de la unión (74),

comprendiendo el procedimiento alternar el intercambio de líquidos entre el primer cabezal de bomba (20) y el segundo cabezal de bomba (30) mientras se mantiene la presión en la entrada analítica (75) constante o dentro de un intervalo predeterminado por un controlador accionado por programa informático (80, 81) cooperando con un sensor de presión (76).

13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12 que comprende cambiar la primera válvula de conmutación de purga (70) y la segunda válvula de conmutación de purga (71) para desviar el líquido del cabezal de bomba (30) donde el líquido se intercambia al desecho (73) y líquido del otro cabezal de bomba (20) a la entrada analítica (75).

14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la bomba de cromatografía de líquidos (52) es una bomba binaria que comprende un primer cabezal de bomba (20) que comprende un primer cabezal de bomba principal (20') y primer cabezal de bomba secundaria (20") y un segundo cabezal de bomba (30) que comprende un segundo cabezal de bomba principal (30') y segundo cabezal de bomba secundaria (30"), respectivamente, y en el que la válvula de salida corriente abajo (26") del primer cabezal de bomba secundaria (20") y la válvula de salida corriente abajo (36") del segundo cabezal de bomba secundaria (30") están conectadas por medio de una unión (77) a una válvula de conmutación de purga común (78), comprendiendo la válvula de conmutación de purga común (78) un puerto de entrada de unión (78a) conectado a la unión (77), dos puertos de derivación (78b, 78c) interconectados por un camino fluídico de derivación (79), dos puertos de bomba de intercambio de líquidos (78d, 78e) interconectados por una bomba de intercambio de líquidos común (64) y un puerto de salida (78f) conectado a un divisor de flujo (90) para desviar parte del líquido al desecho (91) y parte del líquido a una entrada analítica (75),

comprendiendo el procedimiento regular el divisor de flujo (90) para permitir el intercambio de líquidos simultáneo tanto en el primer cabezal de bomba (20) como en el segundo cabezal de bomba (30) mientras se mantiene la presión en la entrada analítica (75) constante o dentro de un intervalo predeterminado por un controlador accionado por programa informático (82) que coopera con un sensor de presión (76).

15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende cambiar la válvula de conmutación de purga común (78) para conectar alternativamente el puerto de entrada de unión (78a) y el puerto de salida (78f) por medio de los puertos de derivación (78b, 78c) y por medio de los puertos de bomba de intercambio de líquidos (78d, 78e), respectivamente.