ES2913214T3 - Proceso para la preparación de 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-hidroxi-metil-ciclopent-2-enil)-1H-pirimidin-2-ona - Google Patents
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Abstract
Un proceso de preparación de 4 amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-(hidroximetil)-ciclopent-2-en-1-il)- pirimidin-2(1H)-ona (13) que comprende: hacer reaccionar metanosulfonato de (3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ilo (11) con citosina para obtener 4-amino-1-(3aS,4S,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6- ((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)pirimidin-2(1H)-ona (12) y desproteger la 4-amino-1-(3aS,4S,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)pirimidin-2(1H)-ona (12) para proporcionar 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3- (hidroximetil)-ciclopent-2-en-1-il)-pirimidin-2(1H)-ona (13).
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-hidroxi-metil-ciclopent-2-enil)-1 H-pirimidin-2-ona
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. N.° 61/800.475.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al proceso para la preparación de 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-hidroximetil-ciclopent-2-enil)-1H-pirimidin-2-ona y sus productos intermedios.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Se desvela 4-amino-1 -((1 S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-hidroximetil-ciclopent-2-enil)-1 H-pirimidin-2-ona (RX-3117)
en la patente de EE. UU. N.° 7.405.214, que describe un método de síntesis y también un método de tratamiento. El método descrito en la patente de EE. UU. N.° 7.405.214 incluye un total de 11 etapas para sintetizar el (3fí,4fí,6afi)-terc-butil-(5-fluoro-2,2-dimetil-6-tritiloximetil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[1,3]dioxol-4-iloxi)-difenil-silano a partir de D-ribosa, que es un producto intermedio importante para la síntesis de la 4-amino-1-((1S,4R,SS)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-hidroximetil-ciclopent-2-enil)-1H-pirimidin-2-ona. La patente de EE. UU. N.° 7.405.214 usa un catalizador caro que plantea un reto para la implementación en la producción en planta.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se define por las reivindicaciones.
La memoria descriptiva desvela una vía corta para la preparación de 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-hidroximetil-ciclopent-2-enil)-1 H-pirimidin-2-ona mediante (3fí,4fí,6afí)-terc-butil-(5-fluoro-2,2-dimetil-6-tritiloximetil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[1,3]dioxol-4-iloxi)-difenil-silano. Cada etapa del método se describe individualmente. En realizaciones, existe un proceso para la preparación de 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-(hidroximetil)-ciclopent-2-en-1-il)-pirimidin-2(1H)-ona (13) haciendo reaccionar 4-amino-1-(3aS,4S,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)pirimidin-2(1 H)-ona (12) con ácido, por ejemplo, HCl.
Las realizaciones del proceso pueden incluir la preparación de 4-amino-1-(3aS,4S,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)pirimidin-2(1 H)-ona (12) haciendo reaccionar metanosulfonato de (3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ilo (11) con citosina.
Las realizaciones del proceso pueden incluir la preparación de metanosulfonato de (3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ilo (11) haciendo reaccionar (3aS,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (10) con MsCl.
Las realizaciones del proceso pueden incluir la preparación de (3aS,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (10) por desprotección de terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (9).
Las realizaciones del proceso pueden incluir la preparación de terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (9) haciendo reaccionar tercbutil(((3aR,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8) con NFSI (N-fluorobencenosulfonimida).
Las realizaciones del proceso pueden incluir la preparación de (3aS,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (9) por conversión de terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8) dando un producto intermedio de ácido borónico, seguido por hidrólisis y reacción con bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (Selectfluor®). En algunas realizaciones, el producto intermedio de ácido borónico es ácido [(3aR,6S,6aR)-6-[terc-butil(difenil)silil]oxi-2,2-dimetil-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-5-il]borónico (9c-1), y se prepara haciendo reaccionar terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6adihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8) con trimetilborato. En algunas realizaciones, el producto intermedio de ácido borónico es [(3aR,6S,6aR)-2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]oxi-terc-butil-difenil-silano (9c-2), preparado haciendo reaccionar terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8) con 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
Las realizaciones del proceso pueden incluir la preparación de terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8) haciendo reaccionar (3aS,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (7) con t-BDPSCl.
Las realizaciones del proceso pueden incluir la preparación de (3aS,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6adihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (7) haciendo reaccionar (3aR,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4(6aH)-ona (6) con CeCl3 y NaBH4.
Las realizaciones del proceso pueden incluir la preparación de (3aR,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4(6aH)-ona (6) oxidando (1 R,4S,5S)-2-yodo-4,5-isopropilidendioxi-1 -(tritiloximetil)ciclopent-2-enol (5). La oxidación puede ser con, por ejemplo, dicromato de piridinio (PDC).
Las realizaciones del proceso pueden incluir la preparación de (1R,4S,5S)-2-yodo-4,5-isopropilidendioxi-1-(tritiloximetil)ciclopent-2-enol (5) haciendo reaccionar 1-((4S,5S)-5-(2,2-diyodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-(tritiloxi)etanona (4) con n-BuLi.
Las realizaciones del proceso pueden incluir la preparación de 1-((4S,5S)-5-(2,2-diyodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-(tritiloxi)etanona (4) oxidando 1 -((4R,5S)-5-(2,2-diyodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-(tritiloxi)etanol (3).
La etapa de oxidación se puede realizar, por ejemplo, con dicromato de piridinio (PDC) o por oxidación de Swern usando diisopropilcarbodiimida, piridina, ácido trifluoroacético (CF3COOH) e hipoclorito de sodio (NaOCl).
Las realizaciones del proceso pueden incluir la preparación de 1-((4R,5S)-5-(2,2-diyodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-(tritiloxi)etanol (3) haciendo reaccionar (3aR,6aR)-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (2) con yodoformo.
Las realizaciones del proceso pueden incluir la preparación de (3aR,6aR)-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (2) haciendo reaccionar (3aR,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (1) con cloruro de tritilo.
Las realizaciones del proceso pueden incluir la preparación de (3aR,6aR)-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (2) haciendo reaccionar (3aR,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (1) con cloruro de tritilo.
Las realizaciones del proceso pueden incluir la preparación de (3aR,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (1), por ejemplo, haciendo reaccionar D-ribosa con 2,2-dimetoxipropano o haciendo reaccionar D-ribosa con acetona en presencia de ácido.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Las realizaciones de la invención se tratan con detalle a continuación
Se sabe que los nucleósidos son las subunidades en macromoléculas de ADN y ARN, y también desempeñan funciones en la neurotransmisión (Baldwin, S.A.; Mackey, J.R.; Cass, C.E.; Young, J.D. Mol. Med. Today 1999, 5, 216) y la actividad cardiovascular (Shryock, J.C.; Belardinelli, L. Am. J. Cardiol. 1997, 79, 2) y como moléculas de señalización (Schachter, J.B.; Yasuda, R.P.; Wolfe, B.B. Cell Signaling 1995, 7. 659), además de su función en vías biosintéticas celulares. Los nucleósidos y sus análogos se usan para el tratamiento de cáncer, infecciones antivíricas y SIDA. Por ejemplo, la gemcitabina (Giessrigl, B. et al. Human Molecular Genetics, 2012, 21(21), 4615-4627; Hertel, L.W.; Kroin, J.S.; Misner, J.W.; Tustin, J.M. J. Org. Chem. 1988, 53, 2406; Plunkett, W.; Huang, P.; Ganghi, V. Nucleosides Nucleotides, 1997, 16, 1261) está autorizada para el tratamiento de cáncer pancreático y la AZT (3'-azido-2'3'-didesoxitimidina) está autorizada para el tratamiento del VIH (virus de la inmunodeficiencia humana). Otros ejemplos incluyen FMAU (fluoro-L-arabinofuranosil)-5-metiluracilo, clevudina) (Wiebe, L. I. et al. Current Radiopharmaceuticals, 2012, 5(1), 38-46; Chu, C.K. et al. Antimicrob. Agents Chemother., 1995, 6, 979), FIAC (fiacitabina, fluoro L-arabinofuranosil)-5-yodocitosina) (Prichard, Mark N.; Antiviral Research, 2006, 71(1), 1-6), FLT (alovudina, 3’-fluoro-timidina) (Agarwal, H. K.; Buckheit, K. W.; Buckheit, R. W.; Parang, K. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(17), 5451-5454; Balzarini, J.; Baba, M., Pauwels, R., Herdewijn, P., De Clercq, E. Biochem.
Pharmacol. 1988, 37, 2847), F-ddC (2,3-didesoxi-2-fluoro-p-d-treo-pentofuranosil)-citosina, 2-fluorodidesoxicitidina) (Okabe, M.; Sun, R.-C; Zenchoff, G.B. J. Org. Chem. 1991, 56, 4392) y SFDC (1-(2-desoxi-2-C-fluorometilarabinofuranosil)citosina) (Yoshimura Y.; Saitoh, K.; Ashida, N.; Sakata S.; Matsuda, A. Bioorganic Med. Chem. Lett., 1994, 4, 721).
Los nucleósidos se pueden clasificar en dos subtipos principales, N-nucleósidos y C-nucleósidos, donde el enlace entre el carbono anomérico del resto de azúcar y la base son mediante el nitrógeno o el carbono de la base, respectivamente. Además, los nucleósidos donde el oxígeno del anillo de azúcar se sustituye por azufre, fósforo, nitrógeno y carbono se llaman tionucleósidos (Yokoyama, M. Synthesis, 2000, 1637), fosfonucleósidos (Yamashita, M.; Kato, Y.; Suzuki, K.; Reddy, P.M.; Oshikawa, T. Abstracts of 29th Congress of Heterocyclic Chemistry, 1998, 461), azanucleósidos (Yokoyama, M.; Momotake, A. Synthesis, 1999, 1541) y nucleósidos carbocíclicos (Akella, Lakshmi B.; Vince, Robert From Tetrahedron (1996), 52(25), 8407-8412; Crimmins, M. T. Tetrahedron, 1998, 54, 9229), respectivamente.
La neplanocina A y la (-) aristeromicina, aisladas de fuentes naturales, son miembros de la subfamilia de los nucleósidos carbocíclicos. A pesar de su potente actividad antivírica, solo se han llevado a cabo estudios limitados de relación actividad-estructura (SAR) de estos nucleósidos. Los principales motivos para esta escasez es la dificultad sintética en la preparación de los D-carbaazúcares, por lo que las modificaciones se han hecho principalmente en el resto de base.
Los métodos convencionales de síntesis de carbaazúcares tienen el inconveniente de ser vías largas que no permiten la preparación a gran escala. Por ejemplo: en 2000, el grupo de Chu convirtió D-gliceraldehído en E-alqueno, un producto intermedio, en ocho (8) etapas. El producto intermedio se sometió a sustitución nucleófila intramolecular proporcionando el armazón de fluoro-ciclopentenilo (Gumina, G.; Chong, Y.; Choi, Y. Chu, C. K. Org. Lett., 2000, 2, 1229). Se usó un producto intermedio similar para dar 1,6-dieno que se sometió a metátesis con cierre del anillo (RCM) usando catalizador de Grubbs (Chong, Y.; Gumina, G.; Chu, C. K. Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11,4853). En 2005, Schmeller y Yin (Yin. X.-Q.; Schneller, S. W. Tetrahedron Lett., 2005, 46, 7535) informaron de la síntesis de 6'-pfluoroaristeromicina a partir de acetato de 4-hidroxi-2-ciclopenten-1-ilo ópticamente activo en un procedimiento similar descrito anteriormente por Prisbe et al. (Madhavan, G. V. B.; McGee, D. P.C.; Rydzewski, R. M.; Boehme, R.; Martin, J. C.; Prisbe, E. J. Med. Chem., 1988, 31, 1798). Estos procedimientos empiezan a partir de un esqueleto de ciclopentano/ciclopenteno funcionalizado, que se somete a una secuencia de manipulaciones químicas (por ejemplo, estrategias de protección, epoxidación, formación de azidas y fluoración por sustitución nucleófila) que da como resultado el nucleósido fluoro-carbocíclico objetivo.
Otras estrategias para nucleósidos fluorocarbocíclicos a partir de armazones que contienen ciclopenteno incluyen la síntesis de Roberts de un sistema de cetona bicíclica que da un nucleósido 6'-fluorocarbocíclico (Payne, A. N.; Roberts, S. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1992, 2633), el trabajo de Samuelsson a partir de (3S,4R)-bis(hidroxilmetil)ciclopentanona etilenglicol cetal enantioméricamente puro para proporcionar el resto fluorocarbocíclico en 10 etapas (Wachtmeister, J.; Muhlman, A.; Classon, B., Samuelsson B. Tetrahedron 1999, 55, 10761) y la vía de Biggadike y Borthwick para convertir el derivado carbocíclico de 2'p-fluoro-guanosina en otro nucleósido fluorocarbocíclico (Biggadike, K.; Borthwick A.D. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990, 1380).
En 2008, el grupo de Schneller informó de la síntesis de 5'-fluoro-5'-desoxiaristeromicina mediante acoplamiento de Mitsunobu de la adenina protegida con 4-fluorometilciclopentan-1-ol, que se preparó en once (11) etapas a partir de ribosa, y que se transfirió a un sistema de dieno para permitir RCM (Li, W.; Yin, X.; Schneller, S. W. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 220).
En 2003, el grupo de Jeong informó de la síntesis de fluoroneplanocina A que se encontró que era más potente que la neplanocina A parental (Jeong, L. S. et al. J. Med. Chem., 2003, 46, 201). El producto intermedio clave, la 3-hidroximetil-D-ciclopentenona, se preparó a partir de ribosa en siete (7) etapas que implicaron una 2,2-O-isopropilidenación, reacción de Wittig seguida por oxidación de Swern, reacción de Grignard y RCM para formar el anillo de ciclopenteno como una mezcla de grupos OH a/p terciarios. Solo el isómero p se sometió a transposición oxidativa en el sintón (Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids, 2005, 24(5-7), 611-613). En 2005, el grupo de Jeong informó de la síntesis y la actividad antitumoral de una novedosa fluorociclopentenil-citosina. La síntesis utilizó el último sintón, que se convirtió en fluorociclopentenol en cuatro (4) etapas: yodación con I2; reducción estereo- y regioselectiva (de cetona a, p-insaturada); protección del grupo OH resultante con TBDPS (terc-butildifenilsilil éter); y fluoración electrófila en la posición de vinilo por intercambio metal-halógeno, con N-fluorobencenosulfonimida (NFSI) y n-BuLi (Jeong, L. S. et al. Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids, 2007, 26, 713-716). El nucleósido final de pirimidina (ejemplo 13) se obtuvo acoplando el derivado de uracilo protegido con el fluorociclopentenol en condiciones de Mitsunobu, seguido por transformación de base (uracilo en citosina) en tres (3) etapas (i) POCh, Et3N; ii) 1,2,4-triazol; iii) NH4OH).
En un método según la presente invención, la 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-hidroximetil-ciclopent-2-enil)-1H-pirimidin-2-ona (compuesto del ejemplo 13) se sintetiza usando el esquema de reacción 1. Brevemente, se prepara (3aR,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (1) haciendo reaccionar D-ribosa con acetona en presencia de ácido o haciendo reaccionar D-ribosa con 2,2-dimetoxipropano, que se tritila para formar
(3aR,6aR)-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (2). El 2 tritilado se hace reaccionar con yodoformo para proporcionar el compuesto de diyodovinilo 1 -((4R,5S)-5-(2,2-diyodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-(tritiloxi)etanol (3), que luego se oxida por oxidación de Swern o usando dicromato de piridinio (PDC) para proporcionar 1 -((4S,5S)-5-(2,2-diyodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-(tritiloxi)etanona (4). El cierre del anillo de 4 se lleva a cabo mediante la adición de, por ejemplo, n-BuLi para proporcionar (1 R,4S,5S)-2-Yodo-4,5-isopropilidendioxi-1 -(tritiloximetil)ciclopent-2-enol (5), que se oxida en (3aR,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4(6aH)-ona (6), que se puede aislar antes de la reducción en (3aS,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (7), y la protección del grupo hidroxilo formado posteriormente con, por ejemplo, t-BDPSCl (TBDPSCl; terc-butildifenilclorosilano) para proporcionar tercbutil(((3aR,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d] [1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8).
El compuesto protegido 8 se puede convertir en el compuesto fluorado terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (9) usando una variedad de métodos. En una primera realización, la conversión se lleva a cabo por reacción con N-fluorobencenosulfonimida (NFSI). Alternativamente, el compuesto protegido 8 se puede convertir en un producto intermedio de borano que se puede hidrolizar y fluorar usando Selectfluor® (bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano). El producto intermedio de borano puede ser, por ejemplo, ácido [(3aR,6S,6aR)-6-[terc-butil(difenil)silil]oxi-2,2-dimetil-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-5-il]borónico (9c-1), preparado haciendo reaccionar el compuesto protegido 8 con trimetilborato, o [(3aR,6S,6aR)-2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]oxi-terc-butil-d ifenil-silano (9c-2), preparado haciendo reaccionar el compuesto protegido 8 con 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
El compuesto 9 fluorado se desprotege en (3aS,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (10), por ejemplo por reacción con fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF), y se mesila dando metanosulfonato de (3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ilo (11). El mesilato 11 se hace reaccionar con citosina dando 4-amino-1-(3aS,4S,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)pirimidin-2(1 H)-ona (12), que se desprotege completamente proporcionando la 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-(hidroximetil)-ciclopent-2-en-1 -il)-pirimidin-2(1 H)-ona (13).
Las reacciones en el Esquema 1 se pueden llevar a cabo utilizando las condiciones de reacción descritas con más detalle en el presente documento y que se muestran en los ejemplos.
Esquema 1
Este método no requiere el uso de un catalizador de Grubbs caro (un complejo de metal de transición (por ejemplo, rutenio)-carbeno), para efectuar la metátesis con cierre del anillo (RCM) en la construcción del carbaazúcar (anillo de C-hidrato de carbono, es decir, el anillo O está sustituido por C). Además, este método no requiere una reacción de Grignard para introducir un resto de vinilo para formar el sistema de dieno para permitir la RCM. Durante esta última etapa, la reacción de Grignard exotérmica a escala presenta importantes problemas de seguridad. Además, las reacciones de Grignard son difíciles de iniciar y son difíciles de detectar cuando ha ocurrido el inicio. Esto puede producir una variación de lote a lote y, si se retrasa el inicio, podría haber un efecto sobre el perfil de impurezas. La reacción heterogénea de Grignard podría producir problemas de mezcla en un proceso de aumento de escala. El método alternativo de cierre del anillo expuesto en el Esquema 1 es más seguro cuando se aumenta la escala, requiere menos tiempo y es más rentable, no requiere calentamiento, no requiere una larga duración de la reacción, y no requiere un catalizador de Grubbs de 2a generación caro. Como tal, la síntesis expuesta en el Esquema 1, anteriormente, tiene ventajas con respecto a otros esquemas de síntesis en la técnica.
En el Esquema 1, se hace reaccionar yodoformo con el compuesto 2 en condiciones de Wittig dando el compuesto 3 que se oxida en 4, de manera que no se requiere una etapa de yodación separada. El compuesto 4 se puede someter a un cierre del anillo intramolecular y entrada en el ciclopentenol 5. La síntesis del Esquema 1 es más corta que otros esquemas de síntesis en la técnica. El Esquema 1 es escalable para la fabricación en planta y adaptable para la fabricación del compuesto 9 en la escala de kilogramos, como se expone en los ejemplos de más adelante. La presente vía inventiva evita el uso de POCl3 y NH4OH posiblemente peligrosos. A nuestro conocimiento, no hay ejemplo previo en la literatura científica ni de patentes de un acoplamiento directo de la citosina con un derivado de carbaazúcar.
Se prepararon varias citosinas W^-aciladas diferentes: acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, 4-metoxibenzoílo y BOC, así como los derivados sililados bistrimetilsilil citosina y bistrimetilacetil citosina. Estos se hicieron reaccionar con diversos derivados del alcohol del compuesto 10 (tal como el mesilato). Se obtuvo una mezcla casi 1:1 de citosina W1-alquilada/O-alquilada.
Los esquemas de reacción expuestos en el presente documento incluyen una transformación directa con selectividad deseada por región para formar, por ejemplo, el compuesto 13 (4-amino-1-((1S,R4,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-(hidroximetil)ciclopent-2-en-1 -il)pirimidin-2(1 H)-ona), que incluye una entrada novedosa en carbaazúcares.
Una reacción usando el mesilato 11 y el desplazamiento con citosina en condiciones de KOtBu/DMSO dio una conversión completa, aproximadamente del 90 % en favor del producto ^-alquilado deseado, siendo el resto el producto O-alquilado. Los dos se separaron fácilmente por cromatografía. Después de la posterior desprotección del tritilo y acetónido, se proporcionó el compuesto 13 con una pureza química del 98,34 % de área con un rendimiento del 50 % a partir del alcohol 10.
El proceso sintético según la presente invención tiene ventajas con respecto a las síntesis en el estado de la técnica, por ejemplo en términos de vía más corta, se evita un catalizador caro, capacidad para adaptarse a la producción a granel y se evitan las separaciones usando técnicas cromatográficas en columna de gel de sílice.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos ejemplifican algunas de las realizaciones según la presente invención. Los siguientes ejemplos no se deben considerar en ningún modo limitantes de la invención. Por ejemplo, un experto en la técnica entenderá que en ciertos casos se pueden usar disolventes polares (por ejemplo, agua, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida y metanol), apolares (por ejemplo, hexano, acetato de etilo, tetrahidrofurano y diclorometano), próticos (por ejemplo, agua, metanol y etanol), apróticos (por ejemplo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo), donantes de pares de electrones (por ejemplo, tetrahidrofurano y metanol) y no donantes de pares de electrones distintos de los expuestos en las etapas de proceso de más adelante. Por ejemplo, un experto en la técnica entenderá que en ciertos casos la fuerza iónica de una disolución se puede variar de lo que se expone en las etapas de proceso de más adelante que se pueden usar. Por ejemplo, en ciertos casos, se puede usar una sal o sales diferentes de las expuestas en las etapas de proceso de a continuación para inducir la precipitación de un compuesto o compuestos. En ciertos casos, una etapa de precipitación puede ser saltada o eliminada, en otros casos, se puede añadir una etapa de precipitación. En ciertos casos, se puede sustituir un único disolvente por una mezcla de disolventes; en otros casos, se puede sustituir una mezcla de disolventes por un único disolvente. Por ejemplo, un experto en la técnica entenderá que en ciertos casos se pueden usar temperaturas distintas de las expuestas en las síntesis de más adelante; por ejemplo, en ciertos casos se pueden usar temperaturas que son 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25 o 30 °C superiores o inferiores a las temperaturas expuestas. Por ejemplo, "temperatura ambiente" puede significar aproximadamente 5, 10, 15, 20, 22, 25, 30, 35, 40 o 45 °C. Por ejemplo, "temperatura de la sala" puede significar aproximadamente 5, 10, 15, 20, 22, 25, 30, 35, 40 o 45 °C. Por ejemplo, un experto en la técnica entenderá que en ciertos casos se pueden usar valores de pH distintos de los expuestos en las síntesis de más adelante; por ejemplo, en ciertos casos se puede usar un pH que es 0,1, 0,2, 0,5, 1,2, 3, 4 o 5 unidades de pH superiores o inferiores al valor de pH expuesto. Por ejemplo, un experto en la técnica entenderá que en ciertos casos se pueden usar tiempos de reacción, agitación, disolución, u otras etapas de proceso distintas de las expuestas en las síntesis de más adelante; por ejemplo, en ciertos casos se pueden usar tiempos que son el 25 %, 33 %, 50 %, 67 %, 80 %, 125 %, 150 %, 200 %, 300 % o 400 % de los expuestos. Por ejemplo, un experto en la técnica entenderá que en ciertos casos se puede usar la proporción de un reactante con respecto a otro reactante y/o la relación de un reactante con respecto a un disolvente distinta de las expuestas en las síntesis de más adelante. Por ejemplo, en ciertos casos el porcentaje en peso de uno o más reactantes, disolventes, agentes de precipitación, u otros materiales o compuestos en una mezcla, puede ser del 25 %, 33 %, 50 %, 67 %, 80 %, 125 %, 150 %, 200 %, 300 % o 400 % del expuesto en los ejemplos de más adelante. Por ejemplo, un experto en la técnica entenderá que en ciertos casos se puede usar un reactante distinto de los indicados en las síntesis de más adelante. Por ejemplo, un experto en la técnica entenderá que en ciertos casos se puede usar un reactante y/o un disolvente de mayor o menor pureza que el indicado en las síntesis de más adelante. Por ejemplo, un experto en la técnica entenderá que en ciertos casos se puede modificar una etapa de proceso, tal como una etapa de purificación, separación o extracción, de la expuesta más adelante o se puede sustituir una etapa de proceso diferente. Por ejemplo, una experto en la técnica entenderá que se puede sustituir un secante o secantes diferente del o de los especificados, y o que un vacío casi completo (alto), parcial, o ningún vacío, se puede sustituir por una condición de presión especificada en ciertos casos. Por ejemplo, un experto en la técnica entenderá que en ciertos casos se pueden usar tamices moleculares distintos de los
expuestos a continuación. Por ejemplo, en ciertos casos, se pueden sustituir carbono activo, geles de sílice, arcillas, vidrios y zeolitas entre sí. Por ejemplo, un experto en la técnica entenderá que en ciertos casos se pueden usar técnicas de separación y/o técnicas cromatográficas distintas de las expuestas más adelante. Por ejemplo, un experto en la técnica entenderá que en ciertos casos se pueden usar medios y/o sustratos cromatográficos distintos de los expuestos más adelante. Por ejemplo, un experto en la técnica entenderá que en ciertos casos una etapa de proceso, tal como una etapa de síntesis y/o de purificación, se puede dividir en dos o más etapas de proceso separadas, y que en otros casos se pueden combinar dos o más etapas de proceso separadas en una única etapa de proceso. Por ejemplo, un experto en la técnica entenderá que en ciertos casos una etapa de proceso, tal como una etapa de purificación, se puede saltar o eliminar, y que en otros casos se puede añadir una etapa de proceso, tal como una etapa de purificación. Por ejemplo, un experto en la técnica entenderá que en ciertos casos las etapas de proceso, tales como etapas de síntesis y/o de purificación, se pueden realizar en un orden diferente al expuesto más adelante. Por ejemplo, un experto en la técnica entenderá que en ciertos casos se puede usar una técnica analítica diferente a la expuesta más adelante o una técnica analítica realizada en condiciones diferentes a las expuestas más adelante. En ciertos casos, se puede saltar una etapa analítica expuesta más adelante (por ejemplo, para determinar la cantidad o concentración de un componente del producto), en otros casos se puede añadir una etapa analítica. Un experto en la técnica entenderá que dichas modificaciones a los reactantes usados, disolventes usados, condiciones de reacción, tales como temperatura, tiempo y concentraciones y proporciones relativas de reactantes y/o disolventes, etapas de síntesis, etapas y técnicas de purificación, separación y/o extracción, materiales usados en las etapas de separación y/o de purificación, y técnicas analíticas, se pueden hacer para optimizar más los parámetros de proceso, tales como el rendimiento y la pureza y la economía del proceso global (tal como tiempo global y número de etapas y coste de materiales, tales como reactantes y disolventes, usados).
Generalidades
Todos los productos químicos fueron de calidad para reactivo y se compraron de Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Mis.) o Sigma Chemical Company (St. Louis, MO.). Los disolventes fueron destilados sistemáticamente antes de uso. Se destiló tetrahidrofurano anhidro de sodio/benzofenona antes de uso.
Se registraron espectros de RMN de protones en un espectrómetro Varian-400 MHz en disolventes deuterados, tales como DMSO-d6 , CDCta, acetonitrilo-d3 o acetona-d6. Los desplazamientos químicos se informan en partes por millón (ppm) con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno a cero ppm. Las constantes de acoplamiento (J) se dan en hercio (Hz) y las abreviaturas s, d, t, q y m se refieren a singlete, doblete, triplete, cuartete y multiplete, respectivamente. Se realizó CCF en placas 60F254 previamente recubiertas de Merck. La cromatografía en columna se realizó usando gel de sílice 60 (230-400 de malla, Merck).
En un reactor de 2000 l se cargó acetona (1200 l) y 2,2-dimetoxipropano (125 kg, 1200 moles, 1,2 eq), seguido por D-ribosa (150 kg, 999 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se añadió p-TSA (ácido p-toluenosulfónico) (9,6 kg, 49,5 moles, 0,05 eq) en porciones durante 40 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 30 °C y se monitorizó por CCF cada hora. Después de 14 horas, la CCF indicó conversión completa. Se aplicaron una muestra de la mezcla de reacción y muestras patrón para ribosa y ribosa acetónido a una placa de CCF de gel de sílice comercial, y la placa se separó por electroforesis en la fase móvil diclorometano/etanol=8:1. Entonces se pulverizó la placa con 10 % de H2SO4 en etanol y se calentó usando una pistola de calor. Los compuestos relacionados con la ribosa dieron puntos oscuros sobre la placa. El Rf para la ribosa fue ~0,1, mientras que el Rf para la ribosa acetónido (1) fue normalmente 0,3~0,35. A la mezcla de reacción se añadió trietilamina (8,1 kg, 0,08 eq). La acetona se destiló a vacío (temperatura del baño de agua < 60 °C) durante 12 horas. El residuo se diluyó con diclorometano (300 l). La mezcla se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente, y luego se retiró el disolvente a vacío durante 4 horas. Esta operación se repitió una vez, y el residuo se usó en la siguiente etapa sin más purificación. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 51,31 (s, 3H, CH3), 1,44 (s, 3H, CH3), 3,59 (dd, J = 5,6, 12,0 Hz, 1H, HOCHH), 3,63 (dd, J = 4,8, 12,0 Hz, 1H, HOCHH), 4,19 (t irregular, J = 4,4, 5,2 Hz, 1H, 4-H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 1H, 3-H), 4,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H, 2-H), 5,26 (s, 1H, H anomérico). Anal. calcd para C8 H14O5 : C, 50,52; H, 7,42. Hallado: C, 50,48; H, 7,36; [a]25D -36,2 (c 1,45, acetona) [lit., [a]25 d -37 (c 0,53, acetona)].
Ejemplo preparativo 1b:
Al reactor 1 de 1000 l se cargó 312 kg de acetona y 40,0 kg de D-ribosa, y la mezcla de reacción se enfrió hasta 5 10 °C. Se añadió gota a gota 1,60 kg de H2SO4 concentrado a 5-10 °C y la mezcla se agitó a 5-10 °C durante 1 hora, tiempo después del cual se dejó que la mezcla se calentara hasta 25-30 °C y se agitó durante 2 horas adicionales. La HPLC (ELSD) mostró que quedó el 3,5 % de la D-ribosa. La mezcla de reacción se enfrió hasta < -5 °C y se añadió lentamente a una mezcla de 160 kg de acetona, 8,5 kg de Na2CO3, 20 kg de Na2SO4 en el reactor 2 de 1000 l, y la mezcla se agitó a 5 ± 5 °C durante 1 h dando como resultado la neutralización (pH>7). La mezcla se filtró para retirar Na2SO4, Na2CO3 adicional y sal, y la torta se lavó con acetona (10 kgx3). La disolución de acetona combinada (504 kg, de los cuales 702 g muestreados se concentraron hasta 74,2 g de residuo para estimar 53,3 kg de bruto total 1) se concentró a vacío a <20 °C, seguido por la adición de 120 kg de DCM (diclorometano) y retirada del disolvente a 20 25 °C a vacío para proporcionar el bruto 1 (KF, 0,4 %) al que se añadieron 692 kg de DCM. La disolución se usó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo preparativo 2a: (3aR,6aR)-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (2)
Al residuo de la última etapa (Ejemplo 1a) (~ 189 kg, 999 moles) en el reactor de 2000 l (Ejemplo 1a) se cargó 900 l de DMF (dimetilformamida), y la disolución se agitó 0,5 horas a temperatura ambiente. A la disolución con agitación se añadió cloruro de tritilo (Trt-Cl, 336 kg, 1200 moles, 1,2 eq), trietilamina (202 kg, 1998 moles, 2 eq) y DMAP (dimetilaminopiridina) (7,3 kg, 60 moles, 0,06 eq). La mezcla se agitó 32 horas a 30 °C. La CCF mostró conversión completa (se aplicaron muestra de la mezcla de reacción y muestras patrón para los compuestos 1 y 2 a una placa de CCF de gel de sílice comercial, y la placa se separó por electroforesis en la fase móvil éter de petróleo/acetato de etilo=4:1. Se pueden detectar el compuesto 2, cloruro de tritilo, alcohol tritílico y tritil metil éter con UV254. También se pueden visualizar usando tratamiento con yodo. El Rf para el tritil metil éter fue ~0,9. El Rf para el compuesto 2 fue ~ 0,4. El Rf para el alcohol tritílico fue ~ 0,3. El compuesto 1 no se mueve en la placa de CCF usando este método. Se puede detectar usando el método de CCF descrito por el Ejemplo 1a. Se añadió metanol (50 l) en una porción, la reacción se agitó durante 1 hora adicional. La mitad de este material se transfirió a otro reactor de 2000 l. La mezcla de reacción en cada reactor se diluyó con cloruro de amonio saturado acuoso (600 l) durante 0,5 horas con agitación, luego con acetato de etilo (500 l). Se cortaron las fases. La fase acuosa en cada reactor se extrajo con 150 l de acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo combinado (aproximadamente 1400 l) se introdujo en un reactor de 2000 l, se lavó dos veces con salmuera (300 l) y se secó 6 horas sobre sulfato de sodio. Se destiló a vacío el acetato de etilo durante 15 horas (temperatura del baño de agua <60 °C) hasta aproximadamente 600 l de volumen. Este residuo se usó en la siguiente cromatografía. El residuo de antes se dividió en 20 porciones. Cada porción se añadió a 30 kg de gel de sílice (100-200 de malla) en un recipiente de 100 l con agitación vigorosa para conseguir una mezcla homogénea. El gel de sílice con el producto en bruto se secó entonces en una estufa de vacío durante 12 horas. A una columna (1500 mm, 9400 mm) se añadió 4 kg de gel de sílice (200-300 de malla). Encima se añadió 2,5 kg de gel de sílice con producto en bruto. Se separaron por electroforesis al mismo tiempo quince de dichas columnas y se monitorizaron por CCF. La columna se lavó primero con éter de petróleo/acetato de etilo/diclorometano=10:1:1 (60 l), luego se cambió a éter de petróleo/acetato de etilo/diclorometano=5:1:1. Estas quince columnas necesitaron normalmente de tres a cinco horas para terminar. Los eluatos se monitorizaron por CCF. Se combinaron los eluatos con el compuesto 2 como el principal componente. El eluato combinado se concentró en un reactor de 300 l hasta ~ 50 l a vacío (baño de agua que no supera 60 °C). El conjunto de las quince columnas se llevó a cabo 34 veces para este lote. Se concentraron los eluatos combinados y se concentraron adicionalmente hasta aproximadamente 200 l a vacío en un reactor de 500 l (lote de agua que no supera 60 °C). Al residuo se añadió 100 l de tolueno, y la mezcla se destiló a vacío hasta casi sequedad para retirar el agua del residuo (baño de agua a 60 °C). Se añadieron otros 100 l de tolueno y se repitió la destilación. En total, se obtuvieron115 kg del compuesto 21H-RMN (300 MHz, CDCh), ó 7,21 7,40 (m, 15H), 5,72 (d, J=4,0 Hz, 0,4H), 5,32 (s, 0,6H), 4,76 (d, J=5,6 Hz, 0,6H), 4,72 (dd, J=6,0, 4,0 Hz, 0,4H), 4,63 (d, J=6,0 Hz, 0,6H), 4,57 (dd, J=6,4, 1,2 Hz, 0,4H), 4,33 (m, 0,6H), 4,17 (m, 0,4H), 4,09 (s a, 2H), 3,40 (dd, J=10,4, 2,8 Hz, 0,4H), 3,39 (dd, J=10,0, 3,6 Hz, 0,6H), 3,32 (dd, J=10,0, 3,6 Hz, 0,6H), 3,00 (dd, J=10,4, 3,2 Hz, 0,4H), 1,53 (s, 1,2H), 1,46 (s, 1,8H), 1,35 (s, 1,2H), 1,32 (s, 1,8H).
Ejemplo preparativo 2b: Al compuesto 1 (casi 120 kg) y 1590 kg de DCM se añadió 152 kg de cloruro de tritilo a -5 a -10 °C bajo atmósfera de nitrógeno en un reactor de 2000 l y se añadió lentamente una disolución de TEA (trietilamina) (71 kg) y DMAP (2,88 kg) en DCM 175 kg. La mezcla de reacción se agitó a -5 a -10 °C durante 32 h y se calentó hasta 15-20 °C (4 °C/h) y se mantuvo a 15-20 °C durante 12 h, tiempo después del cual la CL-EM mostró cloruro de tritilo < 2 %. La reacción se inactivó con 20 kg de agua, se separó la fase orgánica, se secó y se concentró dando un residuo, y se añadió MTBE (metil terc-butil éter) (500 kg), con agitación dando como resultado una disolución transparente. Se añadió agua (600 kg), y la mezcla se agitó durante 3 h, luego se añadieron 500 kg de heptano, se
enfrió hasta -5 °C - 0 °C y se agitó durante 3 h. Solidificó una pequeña cantidad de precipitado amarillo, se filtró por una centrífuga. Entonces la fase orgánica se lavó con disolución saturada de NH4Cl (600 kg), el pH se ajustó con ácido cítrico acuoso 0,5 N hasta pH = 3-4, y se recogió la fase orgánica, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío para conseguir el compuesto en bruto (2), (3aR,6aR)-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol, como un aceite. Este bruto (2) (228,5 kg) se purificó por columna de gel de sílice (se usó 1,0 x de gel de sílice para pre-absorber el material en bruto, se usó 2,3 x de gel de sílice para rellenar la columna), se eluyó por el disolvente (AE (acetato de etilo) : EP (éter de petróleo) = 1:8), para conseguir 93 kg (cuatro lotes) de (2) dispersado en tolueno (ensayo por HPLC).
Ejemplo preparativo 3a: 1-((4R,5S)-5-(2,2-diyodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-(tritiloxi)etanol (3).
A un reactor de 20 l se cargó trifenilfosfina (2,55 kg, 9,72 moles, 2,1 eq) y yodoformo (3,83 kg, 9,72 moles, 2,1 eq), seguido por tolueno (8 l). La disolución con agitación se enfrió hasta -20 °C en baño de nieve carbónica/acetona. Se añadió terc-butóxido de potasio (1,13 kg, 9,26 moles, 2 eq) en porciones (en ~ 30 minutos) mientras se mantenía la temperatura de reacción < 10 °C. La mezcla se volvió marrón y se formaron algunos precipitados. Después de la adición, la suspensión se agitó otra hora a 5~10 °C. Se añadió una disolución del compuesto 2 (2 kg, 4,63 moles, 1 eq) en tolueno (5 l) a la suspensión a 5 °C. La reacción se inactivó con salmuera (1,5 l) después de 1,5 horas. La HPLC mostró la relación de 2 (6,4 min) y 3 (~9,8 min) como aproximadamente 1:3, mientras que se observó poco o ningún subproducto 3a (donde el grupo Oh de 3 se añade con eliminación de HI en el doble enlace de 2 para formar (3aR,6aR)-4-(yodometilen)-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (2 l) y se agitó 15 minutos para conseguir una suspensión diluida. Se combinaron ocho de dichas reacciones de 20 l. Se decantó el sobrenadante y se centrifugó. El residuo se diluyó con agua (40 l) y acetato de etilo (40 l). La suspensión se agitó durante 10 minutos y luego se centrifugó. El sólido se lavó con 40 l de acetato de etilo una vez. Se combinaron el filtrado y el lavado. Se cortaron las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera (30 l) y agua (30 l). Entonces se concentró a sequedad (temperatura del baño de agua <50 °C). El residuo se cargó sobre una columna de sílice y se eluyó primero con éter de petróleo/acetato de etilo (10:1), y luego con éter de petróleo/acetato de etilo/diclorometano (20:1:1). Después de que apareciera el producto deseado, la columna se lavó con éter de petróleo/acetato de etilo/diclorometano (5:1:1). En total, se obtuvieron 5,3 kg de 3 (pureza de HPLC 95 %, rendimiento 21 %). Se aplicaron una muestra de la mezcla de reacción y muestras patrón para los compuestos 2 y 3 a una placa de c Cf de gel de sílice comercial, y la placa se separó por cromatografía en éter de petróleo/acetato de etilo=4:1. Los compuestos 2, 3 y 3a se pueden detectar con UV254. También se pueden visualizar con yodo. El Rf para el compuesto 2 fue ~ 0,4. El Rf para 3 fue ~ 0,7. El Rf para 3a fue ~0,9.; 1H-RMN (300 MHz, CDCh), ó 7,23-7,46 (m, 15H), 7,05 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,53 (dd, J=5,7, 8,4 Hz, 1H), 4,19 (dd, J=5,7, 8,4 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,32 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 2,46 (d, J=4,8 Hz, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,33 (s, 3H); 13C-RMN (75 MHz, CDCh) 5147,65 (-CH=CI2), 143,75, 128,68, 128,00, 127,29, 127,23, 109,55, 86,97, 83,39, 77,21,69,19, 27,84, 25,52, 15,99 (=CI2).
Ejemplo preparativo 3b: A un matraz de 1000 l se añadió tolueno (344 kg) y THF (110 kg) con lavado con N2. Se añadió yodoformo (58,4 kg) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min dando una disolución homogénea a la que se añadieron tamices moleculares (50 kg), y la mezcla se agitó durante 13 h (el contenido de agua fue 110 ppm por KF), después de lo cual se filtraron los tamices moleculares y se añadió PPh3 (37,2 kg) y la mezcla se agitó a 10 °C durante 30 min y se enfrió hasta 0 - 5 °C. Entonces se añadió t-BuOK (15,6 kg) en algunas porciones, durante lo cual la temperatura se mantuvo < 15 °C dando como resultado una suspensión que se agitó a 25 °C durante 10 h. Se añadió gota a gota disolución de 2 (28 kg) en 80 kg de tolueno (KF: no se detectó agua) en la mezcla de Wittig y la mezcla se agitó durante 3 h a 10 °C. El IPC (control durante el proceso) por HPLC mostró que quedó ~5,5 % de 2. Se añadió 2,0 kg de agua para extinguir la reacción y después de 30 min se añadió Na2SO4 (50 kg) y se agitó durante 3 h. Entonces se filtró el sólido, la torta se suspendió con 100 kg de tolueno y se filtró el sólido. Se combinaron las fases orgánicas (el ensayo de HPLC mostró aproximadamente 23,07 kg de 3 en la fase orgánica), se secaron y se enfriaron hasta 0 - 10 °C y la disolución se usó en la siguiente etapa de oxidación sin más purificación.
Ejemplo preparativo 4a: 1-((4S,5S)-5-(2,2-diyodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-(tritiloxi)etanona (4)
Se disolvió el compuesto 3 (38 kg, 55,7 moles) en 100 l de diclorometano y la disolución se añadió a un reactor de 1000 l cargado con diclorometano (500 l), seguido por la adición de tamices moleculares de 4 Á (42,9 kg) y alúmina neutra (84 kg). A la suspensión deseada a temperatura ambiente se añadió PDC (dicromato de piridinio) (25,1 kg, 66,8 moles) y la mezcla se agitó 16 horas, hasta que la HPLC indicó conversión completa. La suspensión se filtró usando una centrífuga. Se recogió el filtrado de la centrífuga. La torta de la centrífuga (principalmente alúmina, tamices moleculares y residuo de PDC) se lavó con 2 x 100 l de metil terc-butil éter. El filtrado y lavado combinados se introdujeron en un reactor de 1000 l y se concentraron a sequedad mientras se mantenía en calentamiento por debajo de 50 °C. Al residuo se añadió 600 l de metil terc-butil éter, seguido por 5 kg de carbono activo. Se calentó la suspensión oscura 1 hora a 60 °C, luego se enfrió hasta 30 °C. Se filtró a través de una almohadilla de Celite para retirar el carbono activo. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo aceitoso se diluyó con 60 l de metanol y empezaron a formarse los precipitados. Se agitó la suspensión densa 1 hora a temperatura ambiente, entonces los precipitados se recogieron por filtración. La torta se lavó dos veces con 50 l de éter de petróleo y se secó a 40 °C proporcionando 25,3 kg de 4 (rendimiento 67 %, pureza >99 %) como un sólido blanco. El Rf para 3 fue ~0,7, mientras que el Rf para 4 fue ~ 0,75 sobre placa de CCF en gel de sílice separada en éter de petróleo/acetato de etilo=4:1 y se visualizó con luz UV254 o usando tratamiento con yodo. 1H-RMN- (300 MHz, CDCh) 5 7,23-7,48 (m, 15H), 6,80 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 4,75-4,85 (m, 2H), 3,95 (d, J=18,0 Hz, 1H), 3,80 (d, J=18,0 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); 13C-RMN (75 MHz, CDCl3) 5 203,22, 145,93 (-CH=CÍ2), 143,07, 128,62, 128,52, 128,21, 128,08, 127,43, 111,01,87,57, 82,95, 80,00, 69,10, 26,85, 25,11, 18,53 (=CÍ2).
Ejemplo preparativo 4b: A la disolución final en el Ejemplo 3b se añadió DMSO (sulfóxido de dimetilo) (5,2 kg), DÍC (diisopropilcarbodiimida) (7,9 kg) y piridina (7,6 kg). Entonces se añadió gota a gota CF3COOH (4,9 kg), manteniendo la temperatura < 20 °C (reacción exotérmica) y la mezcla se agitó durante una hora. Entonces se añadieron DMSO (2,6 kg), DÍC (3,9 kg) y piridina (3,8 kg) adicionales, seguido por adición gota a gota de CF3COOH (2,45 kg) a < 20 °C. La HPLC mostró consumo completo de 3. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 - 5 °C. Se añadió NaOCl (~7 %, 108 kg) lentamente con agitación durante 1 h después de lo cual la mezcla se filtró, el sólido se lavó (2 x 30 kg de tolueno), las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 200 kg), salmuera (250 kg) y se destiló a presión reducida < 65 °C dando un residuo. El residuo se enfrió hasta 0-5 °C, se añadió etanol (120 kg) y la disolución se agitó a 0 °C durante 4 h dando como resultado una suspensión. El sólido se filtró y se secó dando 4 puro (19,2 kg).
La formación de 4 a partir de 3 se pueden llevar a cabo con oxidación de Moffat u oxidación de Swern.
Ejemplo preparativo 5a: (1 R,4S,5S)-2-Yodo-4,5-isopropilidendioxi-1 -(tritiloximetil)ciclopent-2-enol (5)
A un reactor de 20 l se añadió 4 (1,5 kg, 2,2 moles) y THF anhidro (7 l). La disolución con agitación se enfrió hasta < -70 °C. Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M, 1,06 l, 2,65 moles, 1,2 eq) a la mezcla de reacción a una velocidad tal que la temperatura no superara -65 °C. Se necesitaron aproximadamente 1,5 horas. La mezcla de reacción se agitó 1 hora por debajo de -70 °C. La HPLC indicó consumo completo de 4. Se añadió gota a gota una disolución saturada de cloruro de amonio (1 l) a la mezcla de reacción. Entonces se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se combinaron ocho de dichas reacciones de 20 l y se introdujeron en un reactor de 300 l. La mezcla se repartió entre salmuera (16 l) y acetato de etilo (60 l) y se agitó durante 30 minutos. Se cortaron las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera (20 l), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío (temperatura <40 °C). El residuo se puso sobre una columna de gel de sílice. La columna se eluyó con éter de petróleo/acetato de etilo/diclorometano=15:1:1. En total, se obtuvieron 4,09 kg de 5 (rendimiento 42 %, HPLC > 95 %). Se separaron
muestra de la mezcla de reacción y muestras patrón para los compuestos 4 (Rf~ 0.75) y 5 (Rf0,55) sobre placa de CCF de gel de sílice en éter de petróleo/acetato de etilo=4:1 visualizando con luz UV254 y también por tratamiento con yodo. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) ó 7,31-7,62 (m, 15H), 6,50 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,24 (dd, J=1,8 Hz, 5,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J=5,7 Hz, 1H), 3,69 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,36 (s, 1H, OH), 3,27 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 1,46 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); 13C-RMN (75 MHz, CDCh) ó 144,23 (-CH=CI-), 143,53, 128,89, 127,95, 127,29, 112,44, 104,99 (=CI-), 87,64, 85,66, 84,40, 83,10, 65,40, 27,45, 26,62.
Ejemplo preparativo 5b: Se disolvió el compuesto 4 (29,0 kg) en THF (220,0 kg, 247 l, KF: 190 ppm) y se enfrió hasta -75 °C. Se añadió n-BuLi (17,8 kg, 1,15 eq) a temperatura por debajo de -70 °C durante 3 horas, entonces la mezcla se agitó a -70 ± 2 °C durante 3 horas, después de lo cual la HPLC indicó consumo casi completo de 4 (quedó 5,9 % del área) y formación de 5. Por lo tanto, la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta -40 °C durante 1,5 horas, seguido por calentamiento lento y continuo de la mezcla de reacción hasta -25 °C durante 1,5 horas dando como resultado solo el 1,1 % de 4. La reacción se añadió a NH4Cl saturado (15 kg) en 1 h, la mezcla se mantuvo a -7 ± 2 °C mientras se extinguía. Entonces la mezcla se extrajo con AE (4,5 kg x 2). Se secó la fase de AE (23 kg) sobre Na2SÜ4, luego se concentró a vacío a 40 °C en -0,08 MPa durante aproximadamente 5 horas. El residuo se disolvió en DCM (10,1 kg) proporcionando la disolución de 5 (10,7 kg) que se usó en la siguiente etapa de oxidación.
Esta reacción de 4 a 5 es una reacción general, es decir, por ejemplo, útil para formar compuestos carbocíclicos. Esta reacción no había sido informada previamente. Por ejemplo, esta reacción se puede usar con otros reactantes y productos.
Ejemplo preparativo 6a: (3aR,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4(6aH)-ona (6)
A un reactor de 100 l se añadió una disolución de 5 (5,54 kg, 10 moles) en diclorometano (50 l), seguido por tamices moleculares de 4 Á (8,3 kg) y alúmina neutra (16,6 kg) y PDC (12,03 kg, 32 moles). La suspensión se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La HPLC indicó conversión completa. La suspensión se centrifugó. La torta se lavó con metil terc-butil éter (2 x 50 l). El filtrado y lavado combinados se introdujeron en un reactor de 200 l y se concentraron a vacío a sequedad (la temperatura de calentamiento se mantuvo a < 50 °C). Al residuo se añadió 100 l de metil terc-butil éter, seguido por 0,5 kg de carbono activo. La suspensión oscura se calentó durante 1 hora a 60 °C y luego se enfrió hasta 30 °C y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con 6 l de metanol. La suspensión densa se agitó 2 horas a temperatura ambiente y luego se filtró. La torta se lavó dos veces con 5 l de éter de petróleo, y se secó en una estufa de vacío (< 40 °C) proporcionando 2,94 kg de 6 (rendimiento 53 %, HPLC ~99 %) como un sólido blanco. Se aplicaron muestra de la mezcla de reacción y muestras patrón para los compuestos 5 y 6 a una placa de CCF de gel de sílice comercial que se separó en éter de petróleo/acetato de etilo=4:1 y se visualizó con UV254 y/o usando tratamiento con yodo. El Rf para 5 fue ~ 0,55, mientras que el Rf para el compuesto 6 fue ~ 0,57. 1H- RMN (300 MHz, CDCh) ó 7,15-7,53 (m, 15H), 5,44 (d, J=5,7 Hz, 1H), 4,32 (d, J=5,7 Hz, 1H), 4,30 (d, J=15,6 Hz, 1H), 4,18 (d, J=15,6 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); 13C-RMN DEPT-135 (75 MHz, CDCh) ó 128,73, 128,11, 127,45, 79,34, 74,9, 64,33 (OCH2-), 27,4, 26,81.
Ejemplo preparativo 6b: Se añadió disolución de 5 en DCM al reactor, luego se añadieron PDC (1800 g) y tamices moleculares (362 g) y la mezcla se agitó y se calentó hasta 25 °C. Se añadió Ac2Ü (274 g) a 25 °C durante 0,5 h, y entonces se agitó durante 30 min. La mezcla alcanzó 36 °C en 10 min, luego se enfrió hasta 25 °C y se agitó durante 1,5 horas, hasta que el IPC mostró consumo completo de 5. La suspensión se filtró a través de almohadilla de sílice (1,37 kg) y el filtrado se lavó con salmuera (3,69 kg) y la fase orgánica se concentró a vacío a 15 ± 5 °C. El residuo se disolvió en MTBE (4,4 kg), se añadió carbono activo (0,05 kg) y la suspensión se agitó durante 2 horas. Entonces se filtró proporcionando la disolución de 6 en MTBE (4,84 kg) lista para su uso en la siguiente etapa de reducción.
Ejemplo preparativo 6c: Se recogió el compuesto 5 (72,5 g, 130,7 mmoles) en cloruro de metileno (725 ml, 10V) y se cargó a un matraz de tres bocas de 2 l equipado con un agitador superior, una entrada de nitrógeno, un termopar y tamices moleculares (72,5 g). Se añadió anhídrido acético (24,7 ml, 2,0 eq), seguido por dicromato de piridinio (54,1 g, 143,8 mmoles, 1,1 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezclar de reacción se filtró a través de 350 g de gel de sílice. Las sales de cromo de color oscuro quedaron sobre el tapón de sílice. El tapón de sílice se lavó con 200 ml de cloruro de metileno. El filtrado resultante se lavó con disolución saturada de bicarbonato
sódico (200 ml), y luego se lavó con 200 ml de tiosulfato de sodio saturado. Se retiró el color. La fase orgánica se concentró dando un aceite naranja proporcionando el compuesto 6. Se recogieron aproximadamente 72 g de material en bruto con una pureza del 59 % del área.
Ejemplo_____ preparativo 7a: (3aS,4R,6aR) -5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (7)
A un reactor de 500 l se cargó 100 l de metanol, seguido por la adición de 6 (9,7 kg) y CeCh -7H2O (7,2 kg) en porciones de 1 kg durante 0,5 horas. La temperatura de la mezcla de reacción ascendió a ~ 5 °C durante la adición. La mezcla de reacción se enfrió hasta -10 °C, y se añadió NaBH4 (0,77 kg) en porciones (~ 150 g) durante 1 hora dando como resultado un fuerte desprendimiento de H2 con elevación de la temperatura de reacción. La mezcla de reacción transparente se agitó entonces durante 2 horas a 0 °C hasta que la HPLC indicó conversión completa. Entonces se añadieron 150 l de salmuera produciendo precipitados blancos. La suspensión se concentró a vacío para retirar la mayoría del metanol y se añadió acetato de etilo (100 l) al residuo resultante y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Entonces la fase orgánica se separó lavando con salmuera (20 l) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a sequedad, y el residuo se usó directamente en la siguiente etapa. Se aplicaron muestra de la mezcla de reacción y muestras patrón para los compuestos 6 y 7 a una placa de CCF de gel de sílice comercial, con éter de petróleo/acetato de etilo=4:1 como fase móvil. Se pueden detectar 6 y 7 con UV254 o se visualizan usando tratamiento con yodo. El Rf para 6 fue ~ 0,55, mientras que el Rf para el compuesto 7 fue ~ 0,57; 1H- RMN (300 MHz, CDCh ) ó 7,21-7,48 (m, 15H), 5,20 (d, J=5,7 Hz, 1H), 4,77 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,39 (dd, J=5,4, 11,2 Hz, 1H), 3,90 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,79 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,81 (d, J=11,2 Hz, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); 13C-RMNDEPT-135 (75 MHz, CDCh ) 5 128,79, 127,89, 127,11,82,91,78,14, 76,48, 62,58 (OCH2-), 27,54, 27,11.
Ejemplo preparativo 7b: Se añadió una disolución del compuesto 6 (del ejemplo 6b) al reactor y se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron 2,2 kg de MeOH, seguido por la adición de CeCl3.7H2O (355 g) y la mezcla se agitó durante 1 h dando disolución homogénea. Se añadió NaBH4 (8,8 g) en porciones a 0 °C, se agitó durante 30 min, el IPC mostró que la reacción había empezado y se añadió NaBH4 (30 g) adicional en porciones con agitación durante 1 h a 0 °C. El IPC mostró el consumo completo del compuesto 6. Se añadió NH4Cl saturado (0,27 kg), seguido por Celite (266 g), y la mezcla se agitó durante 30 min después de lo cual se filtró, se lavó con agua (12 l x 3) y se secó sobre Na2SO4 dando el compuesto 7 en disolución de MTBE (5,5 kg), que se concentró (por debajo de 40 °C) proporcionando un residuo. Se añadió DMF (3 kg) y la disolución se usó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo preparativo 8a: terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d] [1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8)
A un reactor de 500 l se cargó DMF (100 l), imidazol (3,6 kg) y el compuesto en bruto 7 (del ejemplo 7a, ~ 9,7 kg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se añadió t-BDPSCl (terc-butildifenilclorosilano) (1 kg) en porciones durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó 18 horas a temperatura ambiente. La HPLC indicó conversión completa. En el reactor se cargó salmuera (100 l) y acetato de etilo (100 l) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 l de acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo combinado se lavó dos veces con agua (30 l) y se concentró a vacío dando un residuo de color dorado (~15,2 kg). El residuo se diluyó con 20 l de metanol y la mezcla se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Se recogieron precipitados blancos por filtración y se secaron en una estufa de vacío (< 40 °C) proporcionando el compuesto 8
(8,3 kg, rendimiento 60 %, pureza ~99 %) como un sólido blanco. Se aplicaron muestra de la mezcla de reacción y muestras patrón para los compuestos 7 y 8 a una placa de CCF de gel de sílice comercial, y la placa se desarrolló en la fase móvil éter de petróleo/acetato de etilo=10:1. Se pueden detectar los compuestos 7 y 8 con UV254. También se pueden visualizar usando tratamiento con yodo. El Rf para 7 fue ~ 0,1. El Rf para el compuesto 8 fue ~ 0,9. 1H- RMN (300 MHz, CDCta) ó 7,18-7,82 (m, 25H), 4,94 (d, J=5,6 Hz, 1H), 4,47 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 4,05 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,89 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,78 (d, J=12,0 Hz, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,13 (s, 9H); 13C-RMN DEPT-135 (75 MHz, CDCh, 5<100) 582,68, 78,96, 76,63, 62,78, 27,50, 27,11.
Ejemplo preparativo 8b: Se añadió imidazol (133,6 g) a una disolución del compuesto 7 (del ejemplo 7b, KF:0,14 %) y se añadió gota a gota t-BDPSCl (448,5 g) a 20-25 °C y la mezcla se agitó durante 14 horas, tiempo después del cual se añadió gota a gota en 12 kg de agua por debajo de 25 °C, entonces se agitó durante 30 min. Se añadió acetato de etilo (5,8 kg), se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2,9 kg x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2,9 kg x 2), se secó y luego se concentró por debajo de 45 °C. Se añadió EtOH (600 g) y la mezcla se calentó hasta 30 °C dando una disolución en la que precipitó un sólido en 10 min. La mezcla se agitó a 15 °C durante 2 horas y el sólido se filtró. La torta se lavó con EtOH (50 g x 2) dando un sólido blanco que se secó a vacío a 45 °C durante 20 horas dando 400 g del compuesto 8.
Ejemplo preparativo 9a: terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (9)
Se disolvió el compuesto 8 (0,48 kg) y NFSI (N-fluorobencenosulfonimida) (0,29 kg) en THF (3 l) y éter (1 l). A la disolución se añadió 1,5 l de n-pentano, y la mezcla se enfrió hasta -78 °C en un baño de nieve carbónica. Se añadió gota a gota una disolución de n-BuLi en THF (2,5 M, 0,72 l) a la mezcla de reacción en 4 horas, mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de -70 °C. La mezcla de reacción se agitó otra hora hasta que la HPLC indicó el consumo completo del compuesto 8. Se añadió gota a gota disolución saturada de cloruro de amonio (acuosa, 2 l) a la mezcla de reacción. Entonces se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se combinaron ocho de dichas reacciones y se diluyeron con 30 l de acetato de etilo. La mezcla se agitó durante 30 minutos, entonces la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 20 l de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 l), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. La HPLC indicó que la relación entre el compuesto 9 y su producto secundario de des-fluoro correspondiente era aproximadamente 3/1. El residuo se cargó sobre una columna de gel de sílice (300 ~ 400 de malla) y se eluyó con éter de petróleo/diclorometano/acetato de etilo (primero 100/0/0, luego 200/10/1 para retirar las impurezas principales, luego se cambió a 200/15/1 para recoger el producto deseado 9 (luego 200/20/1 para recoger el producto secundario). En total, se obtuvieron 1,38 kg del compuesto 9 (rendimiento 36 %, pureza ~95 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCb) 57,25-7,92 (m, 25H), 5,04 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 4,45 (m, 1H), 4,33 (m, 1 H), 3,98 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,86 (d, J=12,0 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,18 (s, 9H); 13C-RMN DEPT-135 (75 MHz, CDCb, 5<100) 578,70, 75,35, 71,10, 56,39, 28,04, 27,25, 26,82.
Ejemplo preparativo 9b: Se disolvieron el compuesto 8 (1,53 kg) y NFSI (1,64 kg) en una mezcla de THF/hexano/MTBE y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos para formar una disolución transparente. Entonces la disolución se enfrió hasta -65 °C con baño de nieve carbónica (en acetona) bajo atmósfera de N2. Precipitaron más sólidos durante el enfriamiento y la disolución se volvió turbia. A ~-65 °C, se añadió gota a gota n-BuLi a la mezcla. La temperatura de reacción necesitó ser estrictamente monitorizada y se mantuvo a -55~-65 °C. La adición de n-BuLi duró durante 4 h (durante la adición de n-BuLi (aproximadamente 40 % de la cantidad), precipitó una gran cantidad de sólido. Éste bloqueó la agitación). Después de la adición de n-BuLi, la disolución se agitó a aproximadamente -60 °C durante 0,5 h. La CCF y la HPLC mostraron el consumo completo del compuesto 8.
La disolución se inactivó con NH4Cl sat. (3 l), luego se retiró el baño de nieve carbónica. Se añadió lentamente agua (6 l) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces se dejó reposar la disolución durante 15 minutos para su separación en dos fases. Se separó la fase orgánica (10,3 kg). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1,8 kg x 1). Se combinaron cinco de dichas reacciones y la fase orgánica combinada de los cinco lotes se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4 (55 kg totales basados en el ensayo, el peso de producto fue 3,4 kg). Se añadieron gel de sílice (300-400 de malla, 8 kg, 1,3 eq. (basado en 8, p/p)) y TEA (0,003 eq. (basado en gel de sílice, p/p)) a la disolución del producto en bruto (aproximadamente 8 kg) y la mezcla se evaporó a sequedad a ~35 °C y se cargó sobre una columna (diámetro: 45 cm; altura: ~130 cm; gel de sílice: 300-400 de malla, 60 kg, 10 eq. (basado en 8, p/p); TEA: 0,003 eq. (basado en gel de sílice, p/p); eluyente: EP/AE = 200/1 ~150/1). Durante la
cromatografía en columna, las fracciones (cubos de plástico (5 l)) fueron monitorizadas estrictamente por CCF/HPLC. Según los datos de CCF/HPLC, se recogieron diferentes partes y se concentraron, respectivamente. Los sólidos resultantes de la cromatografía con diferente pureza se suspendieron con heptano (3 v, se agitaron a 20-25 °C durante 0,5 h) primero para retirar algunas de las impurezas de baja polaridad, y luego recristalizaron con 6,6 v de iPrOH/heptano (10/1, v/v). El disolvente mixto se añadió al producto sólido en bruto, y la mezcla se calentó a 85 °C a reflujo hasta que el sólido se disolvió completamente, luego se retiró el baño de calentamiento, la disolución se enfrió hasta 20-25 °C automáticamente con agitación, y se agitó durante otras 1-2 h a esta temperatura. Se filtró el sólido resultante y se monitorizó por HPLC. Normalmente se necesitaron 2-3 (o más) recristalizaciones para alcanzar una pureza de >97,0 % de 9 e impureza de des-fluoro <0,5 % del área (por HPLC, nota: la recristalización fue eficaz para minimizar la impureza de des-fluoro)).
Ejemplo preparativo 9c: Se realizó la fluoración selectiva del compuesto 8 mediante un producto intermedio de ácido borónico. Los productos intermedios de ácido borónico se prepararon a partir del compuesto 8 por las siguientes reacciones de boronato, Ejemplos 9c-1 a 9c-3.
Ejemplo preparativo 9c-1: ácido [(3aR,6S,6aR)-6-[terc-butil(difenil)silil]oxi-2,2-dimetil-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-5-il]borónico (compuesto 9c-1): A un matraz redondo de 3 bocas de 100 ml equipado con entrada/salida de nitrógeno, barra de agitación y termopar con controlador de temperatura se cargó 3,0877 g del compuesto 8 (3 mmoles, 1,0 eq) y 30 ml de tetrahidrofurano (10 V). La reacción se enfrió hasta 0 °C. A esta disolución se añadió 6,98 ml (9 mmoles, 2,4 eq) de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio, 1,3 M en THF lentamente durante 15 minutos. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Un ensayo de HPLC indicó la formación de producto intermedio. Se añadió 1,05 ml de trimetilborato (9 mmoles, 2,5 eq) a la reacción. Un ensayo de HPLC después de 1 hora a 0 °C indicó que la reacción había terminado. Se extinguió la reacción con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (3V). Se retiró el baño de hielo y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. La reacción se cargó con agua DI (3V) y acetato de etilo (6V). Se separaron las fases y la fase acuosa se retroextrajo con acetato de etilo (6V). Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera (3V) y se secaron sobre MgSO4. Se filtró la mezcla resultante. El filtrado se concentró a sequedad con un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 2,87 gramos (rendimiento del bruto del 100 %), pureza del 96 % del área de ácido [(3aR,6S,6aR)-6-[tercbutil(difenil)silil]oxi-2,2-dimetil-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-5-il]borónico (compuesto 9c-1).
Ejemplo preparativo 9c-2: [(3aR,6S,6aR)-2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]oxi-terc-butil-difenil-silano (9c-2): A un matraz redondo de 3 bocas de 25 ml equipado con entrada/salida de nitrógeno, barra de agitación y termopar con controlador de temperatura se cargó 0,2806 g del compuesto 8 (0,353 mmoles, 1,0 eq) y 3 ml de tetrahidrofurano (10V). La reacción se enfrió hasta 0 °C. A esta disolución se añadió 0,653 ml (0,847 mmoles, 2,4 eq) de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio, 1,3 M en THF lentamente durante 15 minutos. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. El ensayo de HPLC indicó la formación de producto intermedio. Se añadió 0,128 ml de 4,4,5,5 tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,884 mmoles, 2,5 eq) a la reacción. Un ensayo de HPLC después de 1 hora a 0 °C indicó que la reacción había terminado. La reacción se inactivó con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (3V). Se retiró el baño de hielo y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. La reacción se cargó con agua DI (3V) y acetato de etilo (6V). Se separaron las fases y la fase acuosa se retroextrajo con acetato de etilo (6V). Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera (3V) y se secaron sobre MgSO4. Se filtró la mezcla resultante. El filtrado se concentró a sequedad por el evaporador rotatorio. Se obtuvieron 0,098 gramos como un sólido blanco (rendimiento del 35 %), pureza del 80 % del área de [(3aR,6S,6aR)-2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]oxi-terc-butil-difenil-silano (compuesto 9c-2).
Ejemplo preparativo 9c-3: ácido [(3aR,6S,6aR)-6-[terc-butil(difenil)silil]oxi-2,2-dimetil-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-5-il]borónico (9c-1) usando ligando: A un matraz de 3 bocas redondo de 100 ml equipado con entrada/salida de nitrógeno, barra de agitación y termopar con controlador de temperatura se cargó 0,2272 g del compuesto 8 (0,286 mmoles, 1,0 eq) y 3 ml de tetrahidrofurano (THF) . La reacción se enfrió hasta 0 °C. A esta disolución se añadió 0,528 ml (0,686 mmoles, 2,4 eq) de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio, 1,3 M en THF lentamente durante 15 minutos. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se añadió 0,065 ml (0,343 mmoles, 1,2 eq) de bis[2-(N,N-dimetilamino)etil] éter. Un ensayo de HPLC indicó la formación de producto intermedio. Se añadió 1,05 ml de trimetilborato (0,009 mmoles, 2,5 eq) a la reacción. El baño de hielo se retiró y se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente durante 30 minutos. Un ensayo de HPLC indicó que la reacción había terminado. La reacción se enfrió hasta 0 °C. La reacción se inactivó con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (3V). Se retiró el baño de hielo y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. La reacción se cargó con agua DI (3V) y acetato de etilo (6V). Se separaron las fases y la fase acuosa se retroextrajo con acetato de etilo (6V). Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera (3V) y se secaron sobre MgSO4. Se filtró la mezcla resultante. El filtrado se concentró a sequedad con un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 0,077 gramos como un sólido blanco (rendimiento del 36 %) y pureza del 100 % del área de ácido [(3aR,6S,6aR)-6-[terc-butil(difenil)silil]oxi-2,2-dimetil-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-5-il]borónico (compuesto 9c-1).
Ejemplo______ preparativo______ 9c-4: [(3aR,6R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]oxi-terc-butil-difenil-silano (compuesto 9): A un matraz redondo de 100 ml equipado con entrada/salida de nitrógeno, barra de agitación y termopar con controlador de temperatura se cargó 2,877 gramos de
producto intermedio de ácido borónico (por ejemplo, o el compuesto 9c-1 o el compuesto 9c-2) (3,89 mmoles, 1,0 eq) en metil-terc-butil éter (6V). En un matraz separado se cargó 0,186 gramos de escamas de hidróxido sódico (4,67 mmoles, 1,2 eq) y metanol (10V). La disolución se agitó hasta que se disolvió todo el hidróxido sódico. Se añadió la disolución de hidróxido sódico/metanol al producto intermedio de ácido borónico y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de 15 minutos la reacción se enfrió hasta 0 °C. Se añadió 3,012 gramos de trifluorometanosulfonato de plata (11,67 mmoles, 3,0 eq) en una porción. La reacción se volvió marrón. Después de 30 minutos la HPLC mostró que se consumió todo el producto intermedio de ácido borónico de partida. El disolvente se retiró con un evaporador rotatorio sin usar calor en el baño de agua. Se evaporó cualquier metanol residual con acetona (2 x 5V). Se añadió acetona (10V) al residuo en bruto. Se añadió 7,042 gramos de tamices moleculares de 4Á (2,5 peso) y 4,2312 gramos de bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (Selectfluor®) (4,67 mmoles, 3,0 eq) a la reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La HPLC mostró que la reacción había terminado. La reacción se filtró a través de Celite® y se concentró en el evaporador rotatorio obteniéndose 2,07 gramos (rendimiento del 78 %) del compuesto 9 como un sólido blanco.
Ejemplo_______preparativo_______10: (3aS,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (10)
Se disolvió el compuesto 9 (1370 g, 1 peso, 1 eq) en THF (5,5 l, 4 vol). Se añadió TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio) 1,0 M en THF (2,20 l, 1,61 vol) en una porción (no exotérmico) y la disolución resultante se agitó a 20 a 25 °C. Después de 2 h, el análisis por CCF (70:30 de heptanos:TBME (metil terc-butil éter) 7:3, visualización de KMnÜ4) indicó que la reacción había terminado por ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró dando un aceite a presión reducida a 40 °C (baño de agua) en un evaporador rotatorio hasta que cesó la recogida de disolvente. El residuo se disolvió en TBME (11,0 l, 8 vol) y posteriormente se lavó con agua (2 x 4,1 l, 2 x 3 vol) e hidrogenocarbonato de sodio saturado (4,1 l, 3 vol). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 (1,37 kg, 1 peso), se filtró y la torta se lavó con TBME (1,37 l x 2, 2 x 1 vol). Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida a hasta 40 °C (baño de agua) en un evaporador rotatorio hasta que el contenido de TBME fue <5 % p/p por 1H-RMN dando 10 como un aceite denso amarillo pálido / aceite. 1H-RMN (400 MHz, CDCta) 5 7,7ppm (d, 4H) TBDPS-F, 7,2 - 7,5 ppm, (m, 21H) tritilo y TBDPS-F, 5,1 ppm, (t, J=6,3Hz, 1H) (CH), 4,7 ppm, (m, J=3,5Hz, 1H) (CH), 4,4 ppm, ancho (t, 6,3Hz, 1H) (CH), 3,9 ppm, (d, J=11,9Hz) 1 H, 3,8 ppm, (d, J=9,9Hz, 1,7Hz, 1H) (CH2), 5 2,8 ppm, (d, J=9,4Hz, 1H) (ÜH), 51,48 ppm, s, 3H CH3 acetónido, 5 1,46 ppm, s, 3H CH3 acetónido, 5 1,1 pm, s, 9H TBDPS-F (3xCH3), Disolventes 5 3,2 ppm, 1,2 ppm TBME, 5 3,7 ppm, 1,7 ppm THF.
Ejemplo 11: metanosulfonato de (3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ilo (11)
Se disolvió el compuesto 10 (787 g (corregido), 1 peso), (entrada en bruto 1292 g) en DCM (7,87 l, 10 vol) y se enfrió hasta 0 a 5 °C. Se cargó trietilamina (368 ml, 0,468 vol, 1,5 eq) seguido por MsCl (164 ml, 0,208 vol, 1,3 eq) mientras se mantenía la temperatura a 0 a 5 °C. El IPC por análisis de 1H-RMN después de 30 minutos indicó que se había logrado el 94,2 % de conversión. Se hizo una carga adicional de trietilamina (28 ml) y MsCl (16 ml) (quedando 2 % en moles por 1 % de conversión). El análisis de IPC después de 30 minutos indicó que la conversión había aumentado hasta el 97,3 %. Se hizo una segunda carga adicional de trietilamina (13 ml) y MsCl (7,5 ml). Después de otros 30 minutos, el IPC por análisis de 1H-RMN indicó que se había logrado el 100 % de conversión. Se cargó agua (7,87 l, 10 vol) a la reacción y la mezcla se calentó hasta 15 a 25 °C. Una vez la reacción estuvo dentro del intervalo de temperatura, se agitó durante 10 minutos y se separaron las fases. La fase orgánica se devolvió al matraz, se cargó
NaHCÜ3 saturado (7,87 l, 10 vol) y las dos fases se mezclaron durante 10 a 20 minutos, luego se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 (787 g, 1peso) durante 10 minutos, se filtró y la torta de filtración se lavó con DCM (2 x 787 ml, 2 x 1 vol). Se combinaron el filtrado y los lavados combinados a hasta 30 °C en un evaporador rotatorio a vacío obteniéndose 11 como un aceite naranja. 1H-RMN (400 MHz, CDCta) 5 7,7 ppm, d, 4H, subproducto de la etapa 1 de TBDPS-F, 5 7,25 a 7,5 ppm, 21H. Grupo tritilo y subproducto de TBDPS-F, 5 5,23 ppm, (d, J=5,8Hz, 1H) (CH), 5 5,10 ppm, (t, J=7,1Hz, 1 H) (CH), 5 4,77 ppm, (m, J=2,8 Hz, 1H) (CH), 5 4,0 ppm, (d, J=12,6 Hz, 1H), 3,9 ppm, (d, J=12,6 Hz, 1H) (CH2), 5 3,1 ppm, s, 3H, mesilato, (CH3), 5 1,4 ppm, 6H, acetónido, (2xCH3), 5 1,1 ppm, 3, 9H, (3xCH3, TBDPSF), disolventes 5 5,8 ppm, s, 2H DCM.
Ejemplo 12: 4-amino-1-((3aS,4S,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)pirimidin-2(1 H)-ona (12)
Se suspendieron citosina (47,9 g, 0,42 peso, 2 eq) y carbonato de cesio (141,4 g, 1,24 peso, 2 eq) en DMSÜ (684 ml, 6 vol) y se calentó a 40 a 45 °C. Después de 75 minutos, 11 (114 g, 1 peso, corregido, 1 eq) disuelto en Dm Sü (400 ml, 3,5 vol) se cargó a la reacción, seguido por un aclarado en línea de DMSÜ (57 ml, 0,5 vol) y la temperatura de reacción se ajustó hasta 40 a 45 °C. La temperatura se mantuvo en el extremo superior del intervalo de temperatura a 44 a 45 °C durante la duración de la reacción. La conversión por HPLC después de 4 h fue del 60,9 %, aumentando hasta el 97,6 % después de 20 h y se obtuvo un resultado positivo del 99,0 % después de 23 h. La relación de los isómeros N a O fue 88:12. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se cargó EtOAc (1140 ml, 10 vol) seguido por agua (1140 ml, 10 vol) manteniéndose la temperatura por debajo de 25 °C (la adición de agua es exotérmica). Después de agitar durante 10 minutos, se dejó que las fases sedimentaran durante 10 minutos y luego se separaron. La fase acuosa se reextrajo con EtOAc (1140 ml, 10 vol) agitando durante 10 minutos y dejando nuevamente que sedimentara durante 10 minutos antes de la separación. La fase acuosa se comprobó por CCF y HPLC para el contenido de producto, que indicó que todo el producto había sido recuperado con los dos extractos. Se combinaron los extractos orgánicos. Se realizaron lavados con 3 % p/p de salmuera (3 x 570 ml, 3 x 5 vol) mezclando los extractos orgánicos durante 10 minutos y dejando un mínimo de 10 minutos para que las fases sedimentaran tras el cese antes de la separación. El análisis de cada fase acuosa por HPLC indicó que se había perdido muy poco / nada de producto. Se realizó un cuarto lavado con agua (5 vol). En cada caso, el lavado acuoso fue de aspecto muy ligeramente turbio. Después de finalizar la secuencia de lavado, el nivel de DMSO se había reducido hasta el 0,02 p/p frente al producto de W-alquilo, por debajo del límite objetivo del 0,15 % p/p. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio
(114 g, 1 peso), se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOAc (2 x 1 vol). Los filtrados se concentraron a hasta 40 °C (baño de agua) en un evaporador rotatorio dando 12 en bruto como una espuma naranja 175,1 g. El análisis de 1H-RMN dio la siguiente composición: 1256,4 % p/p, producto secundario de O-alquilo 7,2 % p/p, t-BDPSF (fluoruro de t-butildifenilsililo) 31,3 % p/p y EtOAc 5,1 % p/p, que fue igual a una masa contenida aproximada de 12 de 98 g. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice seco (1,7 kg, 10 peso), se obtuvo la separación completa de los isómeros. Las fracciones de producto se concentraron a hasta 40 °C (baño de agua) dando 12 como una espuma marrón pálida 90,5 g, 77,2 % del teórico (corregido por ensayo de 1H-RMN). La pureza química por HPLC fue del 97,8 % del área. La cromatografía se realizó usando 4 columnas ultrarrápidas secas por lote de material en bruto (4 x ~170 g), usando cada una 1,7 kg (10 peso) de sílice. El producto en bruto se cargó en aproximadamente 1 vol de DCM y luego se eluyó usando el gradiente: 1 x DCM, 9 x 1 % de MeOH / DCM, 10 x 2 % de MeOH / DCM, 10 x 6 % de MeOH / DCM. Se logró la separación limpia del subproducto de la etapa 1 y el isómero de O-alquilo de 12. Las fracciones de producto se concentraron en un evaporador rotatorio a hasta 40 °C obteniéndose una espuma naranja. La concentración continuó hasta que el contenido de DCM fue < 10 % p/p. 1H- RMN (400 MHz, CDG 3 ), 5 8,7ppm, s ancho, 1 H, 5 7,2 to 7,5ppm, m, 16H, 5 6,7ppm, (d, J=7,3Hz, 1 H) (CH), 5 6,6ppm, s ancho, 1H, 5 5,5ppm, (d, J=7,4Hz, 1H) (CH), 5 5,4ppm, (t, J=5,6Hz, 1H) (CH), 5 4,9ppm, s ancho, 1 H, (CH), 5 4,7ppm, s ancho, 1 H, (CH), 5 3,9ppm, (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,8ppm, (d, J=12,1Hz, 1H) (CH2), 5 1,48ppm, s, 3H (CH3), 5 1,41ppm, s, 3H (CH3), Disolventes 5 5,3 ppm, s, 2H DCM.
Esta reacción de 11 a 12 es una reacción general, que forma 12 con alta regio- y estereoselectividad, es decir, por ejemplo, útil para acoplar citosina y otras bases de nucleótidos. Esta reacción no había sido informada previamente. Por ejemplo, esta reacción se puede usar con otros reactantes y productos.
Ejemplo 13: 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-(hidroximetil)ciclopent-2-en-1-il)pirimidin-2(1 H)-ona (13)
Se cargó el compuesto 12 (720 g, 1 peso) a un matraz, seguido por metanol (3,6 l, 5,0 vol) que formó una suspensión. Se añadió HCl 2 M (734 ml, 1,02 vol, 1,1 eq) que dio una disolución turbia. La mezcla se calentó hasta reflujo (68 a 69 °C), después de 1 h el IPC por RMN 1H indicó que la desprotección del tritilo estaba completa y que la retirada del acetónido había alcanzado el 89 %. Se empezó la destilación y se recogió el destilado en porciones de 1 volumen. Después de la retirada de 1 volumen de destilado, se añadió 1 volumen de 95:5 de metanol:agua. Cada destilación requirió 40 a 50 minutos para finalizar. Después de 2 ciclos, se logró el 97,5 % de conversión. Después de 3 ciclos de destilación adicionales, la conversión por HPLC fue del 99,6 %; se realizó una destilación adicional que aumentó la conversión hasta el 99,8 %. El tiempo de reacción total fue 5,5 h. Se dejó que la reacción se enfriara, el subproducto de tritilo, aunque formó inicialmente un aceite, cristalizó una vez la temperatura alcanzó ~40 °C, se dejó que la suspensión se enfriara hasta temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se filtró y se lavó con agua (2 x 1 vol), los filtrados combinados se concentraron en un evaporador rotatorio a hasta 40 °C hasta que se retiró el metanol (2,75 h). Se obtuvo una disolución acuosa del producto ~1,5 l que tuvo presente algo de precipitado (quedando el subproducto de tritilo). Se añadió agua adicional, 3 l, para aumentar los volúmenes globales hasta aproximadamente 6. La disolución acuosa se extrajo con TBME (2 x 2,1 l, 2 x 3 vol) para retirar el subproducto de tritilo restante. El pH de la disolución acuosa se ajustó posteriormente de 1,13 a 9,89 con la resina Ambersep 900 (forma de OH) (previamente preparada) 650,2 g. Después de agitar durante 40 minutos, el pH no cambió. La suspensión se filtró (microfibra de vidrio) y se lavó con agua (1,08 l, 1,5 vol). La disolución acuosa resultante se lavó con TBME dos veces y el pH se ajustó con la resina Ambersep 900 previamente preparada. Se requirieron (~0,8 peso) de resina para aumentar el pH desde 1,36 hasta 10,47. Después de la filtración, la torta de filtración se suspendió posteriormente en metanol (5 volúmenes) durante 1 hora y los filtrados se combinaron con el filtrado de producto. La concentración de esta disolución de producto en agua/metanol, seguido por el secado en estufa del residuo resultante a alto vacío (durante 72 horas), dio el producto en bruto (299,6 g, 87,5 %) como un sólido amarillo que pudo ser cristalizado del siguiente modo: se agitaron 13 en bruto (1,0 peso) y metanol (4,5 vol) bajo nitrógeno y la suspensión resultante se calentó hasta 60 a 65 °C y luego se enfrió hasta 50 a 55 °C y se clarificó a través de un filtro de microfibra de vidrio, seguido por un aclarado en línea de metanol (0,25 vol). La disolución clarificada se enfrió gradualmente hasta 20 a 25 °C durante 1 a 1,5 horas. Una vez el contenido del matraz estuvo dentro del intervalo de temperatura y se había iniciado la cristalización, se cargó etanol filtrado (4,75 vol) durante al menos 45 minutos mientras se mantenía la temperatura a 20 a 25 °C. La suspensión resultante se enfrió hasta 0 a 5 °C y entonces se envejeció durante al menos 15 horas a 0 a 5 °C dando 13 en bruto que se filtró como un sólido de blanquecino a amarillo (con un rendimiento del 65 al 95 % p/p). 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6), 5 7,40 ppm, (d, J=7,3Hz, 1H) CH citosina, 5 7,20 ppm, (d ancho, J=9,1 Hz, 2H) NH2 , 55,74 ppm, (d, J-7,3Hz, 1 H) CH citosina, 55,30 ppm, s ancho, 1H, CH, 55,15 ppm, (d, J=7,1 Hz, 1H) (OH), 55,00 ppm, (d, J-6,1 Hz, 1 H) (OH), 54,80 ppm, (q, J=5,3Hz, 1 H)(OH), 54,48 ppm, (q, J=5,3Hz, 1H) CH, 5 4,17 ppm, (dd, J=9,1Hz, 3,8Hz, 1H) CH, 54,13 ppm, (dt, J=6,1Hz, 5,8Hz, 1H) CH, 53,91 ppm, (d ancho, J=12,9Hz, 2,8Hz, 1 H) CH.
Claims (6)
1. Un proceso de preparación de 4 amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-(hidroximetil)-ciclopent-2-en-1-il)-pirimidin-2(1 H)-ona (13) que comprende:
hacer reaccionar metanosulfonato de (3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ilo (11) con citosina para obtener 4-amino-1-(3aS,4S,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)pirimidin-2(1 H)-ona (12) y
desproteger la 4-amino-1-(3aS,4S,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)pirimidin-2(1 H)-ona (12) para proporcionar 4-amino-1 -((1 S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-(hidroximetil)-ciclopent-2-en-1-il)-pirimidin-2(1 H)-ona (13).
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde la desprotección comprende hacer reaccionar la 4-amino-1-(3aS,4S,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)pirimidin-2(1 H)-ona (12) con ácido.
3. El proceso de la reivindicación 2, en donde el ácido es HCl.
4. El proceso de la reivindicación 1, que comprende además aislar 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-(hidroximetil)-ciclopent-2-en-1 -il)-pirimidin-2(1 H)-ona (13).
5. El proceso de la reivindicación 1, que comprende además hacer reaccionar el (3aS,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (10) con MsCl para obtener metanosulfonato de (3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ilo (11).
6. El proceso de la reivindicación 2, que comprende además aislar 4-amino-1-(3aS,4S,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)pirimidin-2(1 H)-ona (12).
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