ES2912740T3

ES2912740T3 - Compuesto heterocíclico y aplicación del mismo en medicina

Info

Publication number: ES2912740T3
Application number: ES18878512T
Authority: ES
Inventors: Dong Liu
Original assignee: Kind Pharmaceutical LLC
Current assignee: Kind Pharmaceutical LLC
Priority date: 2017-11-14
Filing date: 2018-11-13
Publication date: 2022-05-27
Anticipated expiration: 2038-11-13
Also published as: EP3696178A1; CA3082276C; US11718615B2; CA3082276A1; US20210179609A1; CN114835705A; US11236088B2; NZ764463A; AU2018369091A1; US20220098195A1; CN109776523B; JP2021503000A; CN109776523A; AU2018369091B2; WO2019096106A1; EP3696178A4; EP3696178B1; JP7113542B2

Abstract

Un compuesto de Fórmula I, **(Ver fórmula)** o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1 a C4 y alquilo sustituido; n es 1, 2, 3 o 4; uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es isobutilo o ciclopropilmetilo; R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 a C6 y alquilo sustituido, arilo y heteroarilo; R5 es metilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1 a C6 y alquilo sustituido, alquenilo C2 a C6 y alquenilo sustituido, alquinilo C2 a C6 y alquinilo sustituido y acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; Z se selecciona del grupo que consiste en O, S, NR8, C(= O), C (R9)(R10), en el que R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1 a C6 y alquilo sustituido; A es un anillo saturado de cuatro a seis miembros, que es un anillo carbocíclico completo o un anillo heterocíclico que contiene un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o dos átomos de nitrógeno como átomos del anillo.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto heterocíclico y aplicación del mismo en medicina

CAMPO TÉCNICO

[0001] La presente descripción pertenece al campo de la medicina y se relaciona con un compuesto útil para el tratamiento de enfermedades como el cáncer de mama asociado con el receptor de estrógeno, su preparación y su aplicación en medicina. Cualquier referencia a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción debe interpretarse como referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico).

ANTECEDENTES

[0002] El estrógeno comprende estrona, estradiol y similares, la mayoría de los cuales son secretados por el ovario, y la minoría de los cuales es secretada por el hígado, la corteza suprarrenal y la mama. Como principal hormona sexual de las hembras, el estrógeno promueve la madurez de los órganos accesorios femeninos y la aparición de características sexuales secundarias, y mantiene un deseo sexual normal y una función reproductiva. Funciona como se muestra a continuación. El estrógeno se difunde en el núcleo y se une específicamente al receptor de estrógeno (RE) para formar un complejo y el receptor de estrógeno activado forma rápidamente un homo o heterodímero, que se une a un potenciador de ADN. Incluir un elemento de respuesta a estrógenos ERE y similares, y reunir otros factores de transcripción para formar un complejo de iniciación de la transcripción para inducir la transcripción. Además, los receptores de estrógeno activados también pueden reunir cofactores transcripcionales y unirse a la proteína activadora 1 (AP-1) ubicada en la región promotora de los genes diana, regulando así la actividad de transcripción génica.

[0003] El receptor de estrógeno incluye dos proteínas estructuralmente similares: REa y REp, y sus regiones funcionales comprenden: a. la función de activación independiente del ligando 1 (AF-1), cuya actividad transcripcional no depende de la presencia de un ligando (estrógeno), y puede ser fosforilada por la MAPK quinasa para potenciar su actividad; b. un dominio de unión a ADN (DBD), que contiene una estructura de doble dedo de zinc y cuya unión a ADN específico se regula sinérgicamente para lograr el propósito de la transcripción de un gen diana; c. un dominio bisagra ubicado entre un dominio de unión a ADN y un dominio de unión a ligando (LBD); d. un dominio de unión a ligando, que funciona como unión al estrógeno, dimerización del receptor, localización nuclear y unión a cofactores de transcripción (activados o inactivados). Además, el dominio de unión al ligando también comprende otra función de activación de la transcripción dependiente del ligando 2, AF 2, que es diferente de AF-1, y cuya función depende de los estrógenos. AF 2 cuando se une a diferentes estrógenos inducirá diferentes conformaciones y combinará el coactivador o coinhibidor correspondiente para iniciar o cerrar la transcripción génica.

[0004] Aunque el estrógeno juega un papel importante en las actividades fisiológicas normales, demasiada o muy poca actividad de estrógeno puede inducir enfermedades relacionadas, que incluyen cáncer de mama, cáncer de endometrio, enfermedad cardiovascular y osteoporosis. Entre ellos, el cáncer de mama causado por una alta expresión del receptor de estrógeno representa el 66% de todos los cánceres de mama. En la actualidad, el tratamiento de tales tumores se realiza principalmente a través de fármacos moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (MSRE), incluidos el tamoxifeno, el raloxifeno, etc. Estos medicamentos funcionan de la siguiente manera. Los fármacos se unen al dominio de unión al ligando del receptor de estrógeno para formar complejos de dímeros, cambiar la conformación del receptor de estrógeno y evitar que el estrógeno y los activadores transcripcionales se unan a él, bloqueando así la promoción del crecimiento del receptor de estrógeno en las células de cáncer de mama. Aunque los medicamentos MSRE tienen un buen efecto sobre el cáncer de mama que sobreexpresa estrógenos, cada vez más estudios muestran que existen polimorfismos en los efectos biológicos de los receptores de estrógenos, que se manifiestan específicamente como receptores de estrógenos que se unen a MSRE en diferentes tejidos y pueden reunir diferentes activadores transcripcionales o inhibidores de la transcripción, como "antagonista" o "agonista", y provocan efectos secundarios graves como la osteoporosis. Además, la resistencia causada por mutaciones en los genes de los receptores de estrógenos también limita severamente el uso de medicamentos MSRE.

[0005] Los degradadores selectivos del receptor de estrógeno (DSRE) se unen al receptor de estrógeno para inducir su cambio conformacional, lo que conduce a la exposición de residuos hidrófobos a la superficie molecular y, por lo tanto, recluta ubiquitina ligasa E3. La ubiquitina ligasa se degrada modificando la ubiquitinación del receptor de estrógeno y eventualmente dirigiéndola al proteasoma. Al degradar el receptor de estrógeno, podemos bloquear más completamente la vía de señalización del estrógeno y evitar que reclute activadores transcripcionales como "agonistas". Además, DSRE puede degradar los receptores de estrógeno mutantes, evitando así la aparición de resistencia.

[0006] Ya existen algunos documentos de patente sobre DSRE, como WO2014165723, WO2014151899, WO2014141292, WO2014135843, WO2014106848 y WO2016202161.

[0007] También existen algunos documentos de patente como WO2017/174757A1, WO2018/077630A1, WO2016/097072A1 y WO2016/202161A1.

[0008] Aunque DSRE muestra perspectivas amplias convincentes para el tratamiento de enfermedades asociadas con RE tales como cáncer de mama, hasta la fecha, no hay fármacos de molécula pequeña para DSRE que puedan tomarse por vía oral en el mercado. Por lo tanto, todavía es necesario encontrar nuevos medicamentos de molécula pequeña para DSRE para que los pacientes puedan tener más opciones en el futuro.

RESUMEN

1. Compuestos de la presente divulgación

[0009] Uno de los objetos de la presente divulgación es proporcionar un DSRE novedoso.

[0010] En consecuencia, un aspecto de la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula I, o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de la fórmula I es la siguiente

en la que cada uno de

R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1 a C4 y alquilo sustituido;

n es 1, 2, 3 o 4;

uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es isobutilo o ciclopropilmetilo;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 a C6 y alquilo, arilo y heteroarilo sustituidos; R5 es metilo;

R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1 a C6 y alquilo sustituido, alquenilo C2 a C6 y alquenilo sustituido, alquinilo C2 a C6 y alquinilo sustituido y acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

Z se selecciona del grupo que consiste en O, S, NR8, C(= O), C (R9)(R10), en el que R8, R9y R10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1 a C6 y alquilo sustituido;

A es un anillo saturado de cuatro a seis miembros, que es un anillo carbocíclico completo o un anillo heterocíclico que contiene un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o dos átomos de nitrógeno como átomos del anillo.

[0011] En algunas formas de realización preferidas de la presente invención, en la fórmula I, R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 a C4 y alquilo C1 a C4 sustituido. En algunas formas de realización preferidas de la presente invención, en la fórmula I, R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 a c 4 y alquilo C1 a C4 sustituido con halógeno. En algunas formas de realización preferidas de la presente invención, en la Fórmula I, R6 es hidrógeno, metilo o metilo sustituido con flúor. En algunas formas de realización preferidas de la presente invención, en la Fórmula I, R6 es hidrógeno o metilo. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la presente invención, en la Fórmula I, R6 es hidrógeno. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la presente invención, en la Fórmula I, R6 es metilo.

[0012] En algunas formas de realización preferidas de la invención, en la Fórmula I, R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1 a C6, alquilo C1 a C6 sustituido y acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas formas de realización preferidas de la invención, en la fórmula I, R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1 a C6, alquilo C1 a C6 sustituido con halógeno y acilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono. En algunas formas de realización preferidas de la invención, en la Fórmula I, R7 se selecciona de el grupo que consiste en alquilo C1 a C5, alquilo C1 a C5 sustituido con halógeno, y acilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la presente invención, en la Fórmula I, R7 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo, butilo, pentilo, formilo, acetilo, propanoilo, butirilo y fluoro o difluoropropilo y fluoro o difluorobutilo, incluidos cualquier isómero de estos grupos. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la invención, en la Fórmula I, R7 es propilo (o cualquier isómero del mismo). En algunas formas de realización particularmente preferidas de la invención, en la Fórmula I, R7 es butilo (o cualquier isómero del mismo). En algunas formas de realización particularmente preferidas de la invención, en la Fórmula I, R7 es pentilo (o cualquier isómero del mismo). En algunas formas de realización particularmente preferidas de la presente invención, en la Fórmula I, R7 es formilo (o cualquier isómero del mismo). En algunas formas de realización particularmente preferidas de la presente invención, en la fórmula I, R7 es acetilo (o cualquier isómero del mismo). En algunas formas de realización particularmente preferidas de la invención, en la fórmula I, R7 es propanoílo (o cualquier isómero del mismo). En algunas formas de realización particularmente preferidas de la invención, en la Fórmula I, R7 es butirilo (o cualquier isómero del mismo). En algunas formas de realización particularmente preferidas de la presente invención, en la Fórmula I, R7 es fluoro o difluoropropilo (o cualquier isómero del mismo). En algunas formas de realización particularmente preferidas de la presente invención, en la Fórmula I, R7 es fluoro o difluorobutilo (o cualquier isómero del mismo).

[0013] En algunas formas de realización preferidas de la invención, en la Fórmula I, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 a C4, alquilo C1 a C4 sustituido y halógeno. En algunas formas de realización preferidas de la invención, en la fórmula I, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 a C4, alquilo C1 a C4 sustituido con halógeno y halógeno. En algunas formas de realización preferidas de la invención, en la Fórmula I, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 a C2, F o alquilo C1 a C2 sustituido con Cl, F y Cl. En algunas formas de realización preferidas de la invención, en la Fórmula I, R2 es hidrógeno o metilo o metilo sustituido con flúor o F o Cl. En algunas formas de realización preferidas de la invención, en la Fórmula I, R2 es hidrógeno o metilo. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la invención, en la Fórmula I, R2 es hidrógeno. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la invención, en la Fórmula I, R2 es metilo. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la invención, en la Fórmula I, R2 es F. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la invención, en la Fórmula I, R2 es Cl.

[0014] En algunas formas de realización preferidas de la invención, en la fórmula I, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 a C4, alquilo C1 a C4 sustituido y halógeno. En algunas formas de realización preferidas de la invención, en la fórmula I, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 a C4, alquilo C1 a C4 sustituido con halógeno y halógeno. En algunas formas de realización preferidas de la invención, en la fórmula I, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 a C2, F o alquilo C1 a C2 sustituido con Cl, F y Cl. En algunas formas de realización preferidas de la invención, en la Fórmula I, R1 es hidrógeno, metilo, F o Cl sustituido con metilo, F o Cl. En algunas formas de realización preferidas de la invención, en la Fórmula I, R1 es hidrógeno o metilo o F o Cl. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la invención, en la Fórmula I, R1 es hidrógeno. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la invención, en la Fórmula I, R1 es metilo. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la invención, en la Fórmula I, R1 es F. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la invención, en la Fórmula I, R1 es Cl.

[0015] En algunas formas de realización preferidas de la presente invención, en la Fórmula I, el número n de R1 es 1 o 2 o 3. En algunas formas de realización preferidas de la presente invención, en la Fórmula I, el número n de R1 es 1 o 2.

[0016] En algunas formas de realización particularmente preferidas de la presente invención, en la fórmula I, R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 a C6 y alquilo C1 a C6 sustituido. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la presente invención, en la fórmula I, R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 a C4 y alquilo C1 a c 4 sustituido. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la presente invención, en la fórmula I, R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 a C4 y alquilo C1 a C4 sustituido con halógeno. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la presente invención, en la fórmula I, R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, metilo sustituido con F o Cl. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la invención, en la Fórmula I, R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la presente invención, en la Fórmula I, R8, R9 y R10 son todos hidrógeno.

[0017] En algunas formas de realización preferidas de la presente invención, en la Fórmula I, Z se selecciona del grupo que consiste en O, S, NH, C(= O) y CH2. En algunas formas de realización preferidas de la presente invención, en la Fórmula I, Z se selecciona del grupo que consiste en O, S y NH. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la invención, en la Fórmula I, Z es O. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la invención, en la Fórmula I, Z es S.

[0018] En algunas formas de realización preferidas de la presente invención, en la Fórmula I, A es un anillo carbocíclico de cuatro miembros saturado, un anillo carbocíclico de cinco miembros saturado o un anillo carbocíclico de seis miembros saturado, o es un anillo heterocíclico de cuatro miembros, un anillo heterocíclico de cinco miembros o un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene un oxígeno átomo, un átomo de nitrógeno o dos átomos de nitrógeno como átomos del anillo. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la presente invención, en la Fórmula I, A es un anillo carbocíclico de cuatro miembros saturado o un anillo heterocíclico de cuatro miembros que contiene un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o dos átomos de nitrógeno como átomos del anillo. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la presente invención, en la fórmula I, A es un anillo carbocíclico de cinco miembros saturado o un anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno 0 dos átomos de nitrógeno como átomos del anillo. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la presente invención, en la Fórmula I, A es un anillo carbocíclico de seis miembros saturado o un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o dos átomos de nitrógeno como átomos del anillo. En algunas formas de realización particularmente preferidas de la presente invención, en la Fórmula I, A es un anillo de azetidina.

[0019] En una forma de realización preferida de la presente invención, en la Fórmula I, el alquilo sustituido se refiere a alquilo sustituido con halógeno, más preferiblemente alquilo sustituido con F o Cl, y lo más preferiblemente alquilo sustituido con uno o dos o tres átomos de F.

[0020] En las diversas realizaciones preferidas anteriores, la preferencia por cada sustituyente se puede combinar entre sí, y varias combinaciones de los mismos están dentro del alcance de la invención.

[0021] En las formas de realización más preferidas de la invención, el compuesto de Fórmula I es cada compuesto específico mostrado en los Ejemplos 1 a 34 del presente documento.

[0022] Para simplificar, como se usa en este documento, "un compuesto como se muestra en la Fórmula I" o "un compuesto de Fórmula I" o "un compuesto de la invención" o "un compuesto de acuerdo con la invención" también abarca cualquier isómero óptico, isómero geométrico, tautómero del compuesto de Fórmula I.

[0023] El término "un isómero óptico" se refiere a que cuando un compuesto tiene uno o más centros quirales, cada centro quiral puede tener una configuración R o una configuración S, y los diversos isómeros así constituidos se conocen como isómeros ópticos. Los isómeros ópticos comprenden todos los diastereómeros, enantiómeros, mesoformas, racematos o mezclas de los mismos. Por ejemplo, los isómeros ópticos se pueden separar mediante cromatografía quiral o mediante síntesis quiral.

[0024] El término "isómero geométrico" se refiere a que cuando un doble enlace está presente en un compuesto, el compuesto puede existir como un isómero cis, un isómero trans, un isómero E y un isómero Z. Un isómero geométrico comprende un isómero cis, un isómero trans, un isómero E, un isómero Z o una mezcla de los mismos.

[0025] El término "tautómero" se refiere a un isómero que se forma por el movimiento rápido de un átomo en dos posiciones en una sola molécula. Los expertos en la técnica entenderán que los tautómeros pueden transformarse mutuamente y, en un determinado estado, pueden coexistir alcanzando un estado de equilibrio. Como se usa en el presente documento, "un compuesto como se muestra en la fórmula I" también abarca cualquier tautómero del compuesto de fórmula I.

[0026] A menos que se indique lo contrario, la referencia a "un compuesto como se muestra en la fórmula I" o "un compuesto de fórmula I" o "un compuesto de la invención" o "un compuesto de acuerdo con la invención" aquí también abarca compuestos marcados isotópicamente obtenidos reemplazando cualquier átomo del compuesto con su átomo isotópico.

[0027] La invención comprende todos los compuestos marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables de fórmula 1 en los que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente masa atómica o número másico que los que se encuentran normalmente en la naturaleza.

[0028] Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, como 2H (D) y 3H (T), de carbono, como 11C, 13C y 14C, de cloro., como 36Cl, de flúor, como 18F, de yodo, como 123I y 125I, de nitrógeno, como 13N y 15N, de oxígeno, como 15O, 17O y 18O, y de azufre, como 35S.

[0029] Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos deuterio, es decir, 2H, y carbono-14, es decir, 14C, son especialmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y sus rápidos medios de detección.

[0030] La sustitución con isótopos más pesados como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias.

[0031] La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O y ¹³N, puede ser útil en estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato.

[0032] Los compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando reactivos marcados con isótopos apropiados en lugar de los reactivos non marcados con isótopos empleados previamente.

[0033] Ciertos compuestos de la invención pueden existir en forma no solvatada así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, los compuestos de fórmula I, ya sea que estén presentes en forma solvatada o en forma no solvatada, están incluidos dentro del alcance de la invención.

[0034] Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas cristalinas o amorfas, y los compuestos de fórmula I presentes en cualquier forma están incluidos dentro del alcance de la invención.

[0035] Para evitar la ambigüedad, las definiciones de los términos utilizados en este documento se dan a continuación. A menos que se indique lo contrario, los significados de los términos utilizados en este documento son los siguientes.

[0036] El término "hidroxi" se refiere a -OH.

[0037] El término "halógeno" o "halo" se refiere a -F, -Cl, -Br o -I.

[0038] El término "amino" se refiere a -NH².

[0039] El término "ciano" se refiere a -CN.

[0040] El término "carboxi" se refiere a -C(=O)OH.

[0041] El término "acilo" se refiere a -C(=O)R, en el que R es H o alquilo o alquilo sustituido.

[0042] El término "sustituido" significa que uno o más (preferiblemente de 1 a 5, más preferiblemente de 1 a 3) átomos de hidrógeno en un grupo se reemplazan independientemente por un número correspondiente de sustituyentes.

[0043] El término "independientemente" significa que cuando el número de sustituyentes es más de uno, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.

[0044] El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento descrito en el mismo puede ocurrir o no. Por ejemplo, un grupo "opcionalmente sustituido" significa que el grupo puede estar sustituido o no sustituido.

[0045] El término "heteroátomo" como se usa en el presente documento se refiere a oxígeno (O), nitrógeno (N) o S(O)^men el que m puede ser 0, 1 o 2, es decir, un átomo de azufre S, o un grupo sulfóxido SO, o un grupo sulfonilo S(O)²).

[0046] El término "alquilo" se refiere a un grupo formado al eliminar un átomo de hidrógeno en cualquier átomo de carbono de un hidrocarburo saturado que consta únicamente de dos elementos, C y H. El "grupo alquilo" descrito en este documento incluye un grupo alquilo acíclico tal como un grupo alquilo lineal o un grupo alquilo ramificado; y un grupo cicloalquilo tal como un grupo alquilo monocíclico, un grupo espirocicloalquilo, un grupo cicloalquilo fusionado o un grupo cicloalquilo con puente.

[0047] El "alquilo" como se usa aquí incluye un grupo alquilo acíclico opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 12 átomos de carbono y lo más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, clorometilo, fluoroetilo, trifluorometilo o 1,1,1-trifluoroetilo y similares.

[0048] El "alquilo", como se usa en el presente documento, también incluye un cicloalquilo opcionalmente sustituido (p. ej., cicloalquilo C3-C20 o cicloalquilo C3-C12 o cicloalquilo C3-C8), por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decalinilo, norbornilo, adamantilo, fluorociclopropilo, 2-yodociclobutilo, 2,3-dimetilciclopentilo, 2,2-dimetoxiciclohexilo y 3-fenilciclopentilo y similares.

[0049] El "alquilo C1-C6", también conocido como "alquilo acíclico inferior", es un subconjunto de alquilo que se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, incluidos, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.

[0050] "Alquilo" puede no estar sustituido o puede estar sustituido. El "alquilo", como se usa en el presente documento, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, nitro (-NO²), hidroxi, amino, carboxi, acilo, alquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, =O, =S, -SH, R¹⁶O-, R¹⁶S-, R¹⁶(O=)S-, R¹⁶(O=)²S-, donde R¹⁶es alquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo.

[0051] Preferiblemente, el "alquilo" como se usa en este documento está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, nitro, ciano, amino, carboxi, alquilo acíclico C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquenilo acíclico C2-C6-, alquinilo acíclico C2-C6-, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, arilo C6-C14, heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros en el anillo, alquilo acíclico C1-C6-O-, C3-C8 cicloalquil-O-, C2-C6 alquenil-O-acíclico, C2-C6 alquinil-O-acíclico, C3-C8 cicloalquenil-O-, C6-C14 aril-O-, heteroaril-O- que tiene 5 a 14 miembros del anillo, alquilo acíclico C1-C6-S-, cicloalquilo C3-C8-S-, alquenilo C2-C6 acíclico-S-, alquinilo acíclico C2-C6-S-, cicloalquenilo C3-C8-S-, C6-C14 aril-S-, heteroaril-S- que tiene de 5 a 14 miembros en el anillo, heterocicloalquilo que tiene de 3 a 8 miembros en el anillo, heterocicloalquenilo que tiene de 3 a 8 miembros en el anillo, =O, =S, -SH, -CF³, grupo alquilo acíclico -CO²C¹-C⁶, alquilo acíclico C1-C6-S-, alquilo acíclico C1-C6 (O=)S- y alquilo acíclico C1-C6 (O=)²S-.

[0052] El "alquilo", tal como se usa aquí, se refiere preferiblemente a un grupo alquilo acíclico, más preferiblemente un grupo alquilo acíclico no sustituido o un grupo alquilo acíclico sustituido con halógeno, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a; por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, fluorometilo, clorometilo, fluoroetilo, cloroetilo, fluoropropilo (1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo o 3-fluoropropilo), trifluorometilo o 1,1,1-trifluoroetilo, y similares.

[0053] El término "alquenilo" se refiere a un grupo formado al eliminar un átomo de hidrógeno en cualquier átomo de carbono de un hidrocarburo que consta de solo dos elementos, C y H, y que contiene uno o más enlaces dobles carbonocarbono sin enlaces triples carbono-carbono o enlaces aromáticos. El "alquenilo" tal como se usa aquí incluye un grupo alquenilo acíclico tal como un grupo alquenilo lineal o ramificado; y también incluye un grupo alquenilo cíclico tal como un grupo monocicloalquenilo, un grupo espirocicloalquenilo, un grupo cicloalquenilo fusionado o un grupo cicloalquenilo con puente. El grupo alquenilo puede estar sustituido o no sustituido.

[0054] El "alquenilo", tal como se usa aquí, incluye un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, que tiene preferiblemente de 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, isobutenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, isopentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, isohexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 4-octenilo, 1-nonenilo, 1-decenilo, 1-undecenilo, 1-dodecenilo y similares.

[0055] El "alquenilo", como se usa en el presente documento, también incluye un cicloalquenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquenilo C3-C20 o cicloalquenilo C3-C12 o cicloalquenilo C3-C8), por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclobutadienilo, ciclopentadienilo, cicloheptatrienilo y similares.

[0056] "Alquenilo" puede estar sustituido o no sustituido. El "alquenilo" como se usa en el presente documento está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1-3) sustituyentes, donde la elección y preferencia de los sustituyentes son las mismas que para el "alquilo".

[0057] El "alquenilo", como se usa en este documento, es preferiblemente un grupo alquenilo acíclico, más preferiblemente un grupo alquenilo acíclico no sustituido o un grupo alquenilo acíclico sustituido con halógeno, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, isobutenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, isopentenilo, 1-hexenilo, 2- hexenilo, 3-hexenilo, isohexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1- octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 4-octenilo, 1-nonenilo, 1-decenilo, 1-undecenilo, 1-dodecenilo y similares.

[0058] El término "alquinilo" se refiere a un grupo formado al eliminar un átomo de hidrógeno en cualquier átomo de carbono de un hidrocarburo que consta de solo dos elementos C y H y que contiene uno o más enlaces triples carbonocarbono sin enlaces aromáticos. El "alquinilo", tal como se usa aquí, incluye un grupo alquinilo acíclico tal como un grupo alquinilo lineal o ramificado, e incluye un grupo cicloalquinilo tal como monocicloalquinilo, espirocicloalquinilo, cicloalquinilo fusionado o alquinilo con puente. El grupo alquinilo puede contener opcionalmente uno o más dobles enlaces carbonocarbono. El grupo alquinilo puede estar sustituido o no sustituido.

[0059] Como se usa en el presente documento, "alquinilo" incluye un grupo acilicalquinilo opcionalmente sustituido, que tiene preferiblemente de 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, acetinilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, isobutinilo, 1 -pentinilo, 2- pentinilo, isopeninilo, 3-metil-3-butinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 3-heptinilo, 1 -octinilo, 1 -noninilo, 1 -decinilo, 1-undecilo, 1-dodecilo y similares.

[0060] El "alquinilo”, tal como se usa aquí, también incluye cicloalquinilo opcionalmente sustituido (p. ej., cicloalquinilo C8-C18), por ejemplo, ciclooctinilo y similares.

[0061] "Alquinilo" puede estar sustituido o no sustituido. El "alquinilo" como se usa en el presente documento está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1-3) sustituyentes, donde la elección y preferencia de los sustituyentes son las mismas que para el "alquilo".

[0062] El "alquinilo", como se usa en el presente documento, es preferiblemente un grupo alquenilo acíclico, más preferiblemente un grupo alquenilo acíclico no sustituido o un grupo alquenilo acíclico sustituido con halógeno, cuyos ejemplos incluyen, entre otros, etinilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, isobutinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, isopentinilo, 3-metil-3-butinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 3-heptinilo, 1 -octinilo, 1 -noninilo, 1 -decinilo, 1-undecinilo, 1-dodecinilo y similares.

[0063] El término "grupo aromático", también conocido como "arilo", se refiere a un grupo que tiene un sistema de electrones pi conjugado derivado de un compuesto monocíclico o policíclico condensado de carbono puro de 6 a 14 miembros. El anillo de arilo puede fusionarse con un anillo heteroaromático, un anillo heterocíclico, cicloalcano, espirocicloalcano, cicloalcano fusionado, cicloalcano con puente, cicloalquenileno, espirocicloalqueno, cicloalqueno fusionado, cicloalqueno con puente, cicloalquino, espirocicloalquino, cicloalquino fusionado o cicloalquino con puente. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. Los ejemplos de los mismos incluyen, entre otros, fenilo, naftilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, metoxifenilo (como 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo), clorofenilo (como 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo), fluorofenilo (como 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo), bromofenilo (como 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo), 2-cloro-3-metilfenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-cloro-5-metilfenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo y similares.

[0064] El "arilo" como se usa en el presente documento está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 o de 1 a 3 sustituyentes, donde la elección y preferencia de los sustituyentes son las mismas que para el "alquilo".

[0065] El término "grupo heteroaromático", también conocido como "heteroarilo" se refiere a un grupo derivado de un sistema aromático que contiene de 5 a 18 miembros del anillo, preferiblemente de 5 a 14 miembros del anillo, uno o cuatro miembros del anillo de los cuales son heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. El anillo de heteroarilo puede fusionarse con un anillo de arilo, un anillo heterocíclico, cicloalcano, espirocicloalcano, cicloalcano fusionado, cicloalcano con puente, cicloalquenileno, espirocicloalqueno, cicloalqueno fusionado, cicloalqueno con puente, cicloalquino, espirocicloalquino, cicloalquino fusionado o cicloalquino con puente. El "heteroarilo" puede estar sustituido o no sustituido. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, entre otros, tienilo, furanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, bencimidazolilo, indenilo, quinolilo, isoquinolilo y quinazolinilo, y similares.

[0066] El "heteroarilo" como se usa en el presente documento está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 o de 1 a 3 sustituyentes, donde la elección y preferencia de los sustituyentes son las mismas que para el "alquilo".

[0067] El término "acilo", como se usa en el presente documento, se refiere a RC(=O)-, en el que R es H o alquilo C1-C18 (preferiblemente C1-C12, más preferiblemente C1-C6). Los ejemplos de "acilo" incluyen, pero no se limitan a formilo, acetilo, benzoílo, nicotinilo, propionilo, isobutirilo, oxalilo y similares.

[0068] El grupo acilo RC(=O)-tal como se usa aquí está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1-3) sustituyentes, donde la elección y preferencia de los sustituyentes son las mismas que para el "alquilo".

[0069] El término "formar un anillo" o "anillo" tal como se usa aquí significa formar una estructura cíclica tal como un anillo de cicloalcano, un anillo de cicloalqueno, un anillo de cicloalquino, un anillo aromático, un anillo de heterocicloalcano, un anillo de heterocicloalqueno, un anillo de heterocicloalquino anillo, un anillo de heteroarilo o similar en el que la estructura cíclica puede ser una estructura monocíclica, bicíclica o policíclica que incluye su estructura de anillo condensado, anillo con puente y anillo espiro.

[0070] El término "anillo saturado", como se usa en el presente documento, se refiere a una estructura cíclica que forma un anillo de cicloalcano o un anillo de heterocicloalcano, en el que la estructura cíclica puede ser una estructura monocíclica, bicíclica o policíclica, incluido su anillo condensado, anillo con puente, y estructura de anillo espiro. "Anillo saturado" incluye anillos totalmente carbocíclicos y anillos heterocíclicos saturados, que son preferiblemente anillos de 3 a 12 miembros, particularmente preferiblemente anillos de 3 a 8 miembros y lo más preferiblemente anillos de 4 a 6 miembros. Los ejemplos del anillo totalmente carbocíclico incluyen, por ejemplo, un anillo de ciclopropano, un anillo de ciclobutano, un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclohexano, un anillo de cicloheptano y similares. El término "anillos heterocíclicos saturados" se refiere a una estructura de anillo saturada que contiene uno o más heteroátomos como átomos de anillo, cuyo ejemplo comprende piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, azetidinilo, aziridinilo, morfolinilo, tiaciclobutilo, oxaciclopentilo (tetrahidrofurilo), oxaciclohexilo (tetrahidropiranilo) y similares. La estructura de anillo está opcionalmente sustituida con uno o más (p. ej., 1-3) sustituyentes, en los que la elección y preferencia de los sustituyentes son las mismas que para el "alquilo".

[0071] Aquí, un rango numérico relacionado con el número de sustituyentes, el número de átomos de carbono y el número de miembros del anillo representa una enumeración de todos los números enteros en el rango, y el rango es solo una representación simplificada del mismo. Por ejemplo:

"1-4 sustituyentes" significa 1, 2, 3 o 4 sustituyentes;

"1-3 sustituyentes" significa 1, 2 o 3 sustituyentes;

"anillo de 3 a 12 miembros" significa un anillo de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros;

"anillo de 3 a 8 miembros" significa un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros;

"1-12 átomos de carbono" o "C1-C12" significa 1 (C1), 2 (C2), 3 (C3), 4 (C4), 5 (C5), 6 (C6), 7 (C7), 8 (C8), 9 (C9), 10 (C10), 11 (C11) o 12 (C12) átomos de carbono;

"1-6 átomos de carbono" o "C1-C6" significa 1 (C1), 2 (C2), 3 (C3), 4 (C4), 5 (C5) o 6 (C6) átomos de carbono; "1-4 átomos de carbono" o "C1-C4" significa 1 (C1), 2 (C2), 3 (C3), 4 (C4) átomos de carbono;

"2-6 átomos de carbono" o "C2-C6" significa 2 (C2), 3 (C3), 4 (C4), 5 (C5) o 6 (C6) átomos de carbono;

"C3-C8" significa 3 (C3), 4 (C4), 5 (C5), 6 (C6), 7 (C7) u 8 (C8) átomos de carbono;

"3 a 8 miembros del anillo" significa 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros del anillo.

[0072] Por tanto, un intervalo numérico asociado con el número de sustituyentes, el número de átomos de carbono y el número de miembros del anillo también abarca cualquiera de sus subintervalos, y también se considera que cada subintervalo se describe en el presente documento.

2. Aplicación de los compuestos de la invención

[0073] Otro objeto de la presente invención es proporcionar una nueva aplicación médica del compuesto representado por la fórmula I.

[0074] Los inventores han encontrado a través de experimentos que el compuesto de acuerdo con la presente invención es un fármaco de molécula pequeña que degrada el RE y se puede utilizar como DSRE. Es adecuado para el cáncer, la inmunodeficiencia, los defectos del sistema nervioso, incluidas las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades cardiovasculares, los defectos del sistema reproductivo, los defectos del sistema metabólico y similares.

[0075] En particular, las enfermedades que son adecuadas para ser tratadas y/o prevenidas mediante la administración de un compuesto de Fórmula I incluyen, pero no se limitan a cáncer tal como cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de próstata y cáncer de endometrio, inmunodeficiencia como resistencia a la insulina, lupus eritematoso, artritis y esclerosis múltiple, defectos del sistema nervioso como apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y depresión, enfermedades cardiovasculares como enfermedad coronaria, hipertensión, infarto de miocardio y esclerosis de válvulas aorta, defectos del sistema reproductivo tales como endometriosis e infertilidad, defectos del sistema metabólico tales como obesidad, osteoporosis y osteopenia, y similares.

[0076] Por consiguiente, un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I (o un compuesto preferido de Fórmula I), o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como agente de degradación del receptor de estrógeno selectivo (DSRE).

[0077] Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula I (o un compuesto preferido de Fórmula I), o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como agente de degradación del receptor de estrógeno selectivo (DSRE).

[0078] Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de Fórmula I (o un compuesto preferido de Fórmula I), o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad asociada con la RE.

[0079] Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de Fórmula I (o un compuesto preferido de Fórmula I), o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad asociada con RE.

[0080] Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula I (o un compuesto preferido de Fórmula I), o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un agente de degradación del receptor de estrógeno selectivo (DSRE).

[0081] Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula I (o un compuesto preferido de Fórmula I), o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad asociada con RE.

[0082] Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar y/o prevenir una enfermedad asociada con RE, comprendiendo el método administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I (o un compuesto preferido de Fórmula I), o uno de sus compuestos marcados isotópicamente, o uno de sus isómeros ópticos, uno de sus isómeros geométricos, uno de sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

[0083] Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar y/o prevenir una enfermedad asociada con RE, comprendiendo el método administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica, comprendiendo la composición farmacéutica un compuesto de Fórmula I (o un compuesto preferido de Fórmula I), o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y uno o más vehículos, diluyentes farmacéuticamente aceptables o excipientes.

[0084] Como se usa en el presente documento, el término "paciente" se refiere a todos los mamíferos, incluidos los seres humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, ratas, cerdos y conejos.

[0085] Como se usa en el presente documento, el término "enfermedades asociadas con RE" comprende, entre otros: cáncer como cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de próstata y cáncer de endometrio, osteoporosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad cardiovascular, insulina resistencia, lupus eritematoso, endometriosis, obesidad y similares.

[0086] Como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto de fórmula I se refiere a una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico o una sal de adición de base orgánica o inorgánica del compuesto adecuado para su uso en mamíferos (es decir, que es seguro y eficaz cuando se aplica). Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y la purificación del compuesto, o pueden obtenerse haciendo reaccionar una forma libre del compuesto puro con un ácido o base orgánico o inorgánico adecuado y luego separando la sal formada. Las sales típicas incluyen bromhidratos, clorhidratos, sulfatos, sulfatos de hidrógeno, nitratos, acetatos, oxalatos, valeratos, oleatos, palmitatos, estearatos, lauratos, boratos, benzoatos, lactatos, fosfatos, tosilatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, tartratos, glucoheptonatos, lactato, lauril sulfonato y similares. Estas sales pueden incluir sales de cationes de metales alcalinos y metales alcalinotérreos (tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares), así como amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina que incluyen, pero no se limitan a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina o similares.

3. Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación farmacéutica que contienen los compuestos de la invención

[0087] Para uso terapéutico, los compuestos de fórmula I se administran típicamente a un paciente en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos anteriores como ingrediente activo, incluyendo opcionalmente un adyuvante y/o excipiente farmacéuticamente aceptable y/o un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable.

[0088] Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I (o un compuesto preferido de Fórmula I), o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

[0089] La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de la composición farmacéutica anterior que comprende mezclar el compuesto de fórmula I (o un compuesto preferido de fórmula I), o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0090] Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse como formas de dosificación adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intradérmica e intravenosa), bronquial o nasal según se desee. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse como formas de dosificación adecuadas para administración oral.

[0091] Si se usa un vehículo sólido, la preparación puede ser en tabletas, colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulos, o en forma de pastilla o comprimido. El vehículo sólido puede contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, rellenos, lubricantes para formación de tabletas, desintegrantes, agentes humectantes y similares. Si se desea, el comprimido puede recubrirse con una película mediante técnicas convencionales. Si se emplea un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, vehículo estéril para inyección, suspensión líquida acuosa o no acuosa, o puede ser un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Las preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes humectantes, vehículos no acuosos (incluidos los aceites comestibles), conservantes, así como agentes aromatizantes y/o colorantes. Para la administración parenteral, un vehículo comprenderá normalmente agua esterilizada, al menos en gran parte, aunque se pueden utilizar soluciones salinas, soluciones de glucosa y similares. También se pueden usar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear agentes de suspensión convencionales. También se pueden añadir conservantes convencionales, agentes tamponadores y similares a las formas de dosificación parenteral. Las composiciones farmacéuticas se preparan mediante técnicas convencionales apropiadas a la preparación deseada que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo, es decir, el compuesto de fórmula I según la invención.

[0092] Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables y polvos estériles para reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (como el aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo

[0093] Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispensadores. La prevención de la acción de los microorganismos puede garantizarse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

[0094] Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo) habitual inerte, como citrato de sodio o fosfato dicálcico o (a) cargas o diluyentes, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alineatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio; (e) retardadores de solución, como por ejemplo parafina; (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita; y (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio o mezclas de los mismos.

[0095] También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

[0096] Las formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes opacificantes, y también pueden tener una composición tal que liberen el compuesto o compuestos activos en una cierta parte del tracto intestinal de manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar son sustancias poliméricas y ceras. Los principios activos también pueden estar en forma microencapsulada, si procede, con uno o varios de los excipientes mencionados anteriormente.

[0097] Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, bencil alcohol, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de maní, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerina, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán o mezclas de estas sustancias, y similares.

[0098] Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.

[0099] Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias. y similares.

[0100] Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, polvos, aerosoles e inhalantes. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda ser necesario. Las formulaciones oftálmicas, los ungüentos para los ojos, los polvos y las soluciones también se contemplan dentro del alcance de esta invención.

[0101] La cantidad del compuesto de Fórmula I en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación puede ser determinada adecuadamente por los expertos en la técnica según sea necesario. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I puede estar presente en una composición farmacéutica o forma de dosificación en una cantidad terapéuticamente eficaz.

4. Dosificación del compuesto de la invención

[0102] Como se usa en el presente documento, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad tal del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un paciente, retrasa o elimina eficazmente los síntomas del paciente o mejora las condiciones de salud del paciente. Los médicos pueden determinar la dosis de aplicación específica de acuerdo con las condiciones específicas de los pacientes. La dosis precisa a utilizar depende no solo de la vía de administración, las condiciones, la gravedad de las condiciones a tratar y varios factores físicos asociados con el sujeto a tratar, sino que también puede determinarse de acuerdo con el juicio de los profesionales de la salud. Se pueden usar pruebas in vitro o in vivo para ayudar a determinar el rango de dosificación óptimo.

[0103] Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente a niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 4000 mg por día o de 0,05 a 2000 mg por día, o de 0,1 a 1000 mg por día o de 0,1 a 500 mg por día. Para un adulto humano normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, una dosificación puede estar, por ejemplo, en el rango de alrededor de 0,001 a alrededor de 100 mg por kilogramo de peso corporal por día o en el rango de alrededor de 0,01 a alrededor de 100 mg por kilogramo de peso corporal por día o en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal por día. Sin embargo, la dosis específica utilizada puede variar. La determinación de las dosis óptimas para un paciente particular es bien conocida por los expertos en la técnica.

[0104] Las dosificaciones diarias anteriores pueden administrarse de forma continua. Por ejemplo, se puede administrar cada 2 horas, cada 6 horas, cada 8 horas, cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas o cada 2 días, cada 1 día, cada 1 semana, cada dos semanas, cada tres semanas o cada mes una vez. La dosificación y la frecuencia durante todo el curso del tratamiento se determinarán según el juicio de los profesionales de la salud. En una forma de realización, el compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra simultáneamente con otro agente terapéutico.

[0105] En una forma de realización, se puede administrar una composición que comprende una cantidad eficaz del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad eficaz de otro agente terapéutico en la misma composición. Los expertos en la materia conocen cantidades eficaces de otros agentes terapéuticos. Además, la determinación del rango de cantidad efectiva óptima de otros agentes terapéuticos está dentro de la experiencia del técnico.

5. Método para preparar el compuesto de la presente invención

[0106] Los compuestos de fórmula I de la presente invención se pueden sintetizar mediante una variedad de métodos familiares para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. A continuación se dan algunos ejemplos de métodos sintéticos que son bien conocidos en la técnica de la química sintética. Los compuestos de Fórmula I se sintetizan de acuerdo con los métodos descritos a continuación, así como en combinación con los métodos comúnmente empleados por los químicos de síntesis orgánica. Las rutas de síntesis de los compuestos de la presente invención no se limitan a los métodos resumidos a continuación. La síntesis de ciertos compuestos puede requerir el ajuste de las condiciones de operación para cumplir con los requisitos de varios grupos funcionales. Pueden ser necesarios varios grupos protectores conocidos por los expertos en la técnica. La purificación se puede lograr, si se desea, mediante elución en columna de gel de sílice con un sistema de disolvente orgánico adecuado o mediante recristalización. Además, varios ejemplos específicos aquí también ilustran métodos para sintetizar los compuestos de la invención.

[0107] Los compuestos de la presente invención se sintetizan principalmente mediante el siguiente esquema técnico que incluye la Ruta 1 y la Ruta 2a, la Ruta 2b. Las siguientes Ruta 1 y Ruta 2a, Ruta 2b ilustran esquemáticamente la síntesis de compuestos de Fórmula I.

Ruta 1:

[0108] La Ruta 1 implica la preparación del intermedio I-90, que puede usarse para la Ruta 2a y la Ruta 2b: a partir de un material de partida de aminoácido protegido I-10 cuyo material de partida en sí puede comprarse a un proveedor de reactivos o sintetizarse a partir de la literatura, este material de partida se combina con N, O-dimetilhidroxilamina clorhidrato en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC para reforzar la amida I-20 de Weinreb; I-20 reacciona con el reactivo de Grignard I-30, reactivo que puede comprarse a un proveedor de reactivos o sintetizarse a partir de la bibliografía para obtener la cetona I-40; el carbonilo de cetona de I-40 se reduce para producir un compuesto hidroxilo I-50 bajo la acción de un agente reductor tal como borohidruro de sodio; el grupo protector Boc del átomo de nitrógeno de I-50 se elimina en presencia de un medio ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético para conseguir el intermedio I-60; I-60 se hidrocarbila adicionalmente con indazol I-70, cuyo propio indazol puede adquirirse de un proveedor de reactivos o sintetizarse a partir de la bibliografía para lograr el intermedio I-80; y el I-80 cierra el anillo bajo la acción de un catalizador ácido o un catalizador ácido de Lewis tal como tricloruro de aluminio, obteniendo así un intermedio tricíclico I-90.

[0109] A partir de I-90, el compuesto final de Fórmula I se puede sintetizar a través de la Ruta 2a o la Ruta 2b y la diferencia entre la Ruta 2a y la Ruta 2b radica en el orden en que I-90 se acopla a I-100 o I -100' y se introduce la cadena lateral R7.

Ruta 2a:

[0110] Ruta 2a en la que primero se acopla I-90 y luego se introduce la cadena lateral R7: en un primer paso se protege I-90 con como THP para su resto pirazol y luego se acopla con I-100 en sus aril-heteroátomos como O, N, S y similares, en presencia de catalizadores metálicos como cobre o paladio, para proporcionar el intermedio I-110; en el siguiente paso, el grupo Boc y el grupo protector THP para pirazol de I-110 se eliminan con un reactivo ácido tal como ácido trifluoroacético y similares para conseguir el intermedio I-120; y en el paso final, I-120 se alquila selectivamente con un agente alquilante como I-130, en el que se alquila el átomo de nitrógeno en el anillo de azetidina, obteniendo así el producto final I.

Ruta 2b:

[0111] Ruta 2b en la que la cadena lateral R7 se introduce primero y luego se acopla el I-90: como en la Ruta 2a, en el primer paso, el I-90 se protege con THP por su resto pirazol y luego se acopla con el I-100' en su aril-heteroátomos tales como O, N, S y similares, en presencia de catalizadores metálicos tales como cobre o paladio, para proporcionar el intermedio I-110'; en el paso final, el grupo protector, como THP para pirazol de I-110', se elimina con un reactivo ácido como ácido trifluoroacético y similares, obteniendo así el producto final I.

[0112] Condiciones de reacción particulares de los respectivos los pasos en los esquemas de síntesis respectivos anteriores pueden ser determinados apropiadamente por los expertos en la técnica de acuerdo con los principios y requisitos de las reacciones químicas convencionales. Y las condiciones de reacción dadas en los siguientes ejemplos de la invención pueden usarse como referencia.

[0113] Con referencia a los diversos esquemas en la presente solicitud, sería aparente para los expertos en la técnica ajustar adecuadamente los reactivos, las condiciones de reacción y los grupos de protección y diseñar fácilmente rutas sintéticas de otros compuestos de Fórmula I.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0114] Las Figs. 1, 2 y 3 muestran los resultados del análisis de inmunotransferencia de compuestos según ciertas realizaciones de la presente invención, respectivamente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS FORMAS DE REALIZACIÓN

[0115] La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos; sin embargo, estos ejemplos no limitan el alcance de la invención.

[0116] Las estructuras de los compuestos se determinaron mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (CLEM) o resonancia magnética nuclear (RMN). El desplazamiento químico de RMN (8) se expresa en unidades de 10'6 (ppm). El espectro de RMN se midió con un aparato de resonancia magnética nuclear Bruker-500 en el que se usó dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6), cloroformo deuterado (CDCh) y similares como disolvente, y tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. CLEM se determinó utilizando Shimadzu CLEM-2020.

[0117] Se usaron placas de gel de sílice Huanghai HSGF254 disponibles en Yantai, Shandong, China o placas GF254 de Qingdao, Shandong, China como placas de gel de sílice para cromatografía en capa fina. Generalmente, se usó gel de sílice Huanghai con una malla de 200 a 300 disponible de Yantai, Shandong, como vehículo para la cromatografía en columna.

[0118] Todos los materiales de partida utilizados en la presente invención se adquirieron de proveedores de productos químicos o se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la literatura.

[0119] Las abreviaturas utilizadas en la descripción de este artículo son las siguientes:

Boc: terc-butoxicarbonilo

br: pico ancho magnético nuclear

CAS: número de acceso de Chemical Abstracts

CDCI3: cloroformo deuterado

d: pico doble magnético nuclear

DIPEA: diisopropiletilamina

DMF: N, N-dimetilformamida

DMSO-d6: sulfóxido de dimetilo en el que seis átomos de hidrógeno se reemplazan por deuterio EDC: Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

ESI: Ionización por electropulverización

RE: Receptor de estrógeno

CLEM: Cromatografía líquida-espectrometría de masas

mg: microgramo

ml: microlitro

mmol: micromol

RMN: resonancia magnética nuclear

ppm: una parte por millón

s: pico único magnético nuclear

t: pico triple magnético nuclear

TFA: ácido trifluoroacético

TMS: tetrametilsilano

8: desplazamiento químico de la resonancia magnética nuclear

Preparación de compuestos intermedios

Preparación del intermedio I-100'

[0120]

1-(2,3-difluoropropil)azetidin-3-amina (I-100'-1)

[0121]

Paso 1: Óxido de 2-benciloximetilo (I-100'-1-a)

[0122]

[0123] Se cargaron NaOH (3,7 g), yoduro de tetra-n-butilamonio TBAI (3,43 g) y DMF (150 ml) en un matraz de reacción y luego se enfría en un baño de agua con hielo. Después de eso, se vertió óxido de etileno-2-ilmetanol (CAS: 52-5; 6,85 g) en el matraz de reacción y se agitó durante 2 horas; luego se añadió lentamente gota a gota bromuro de bencilo BnBr (17,3 g). Una vez completada la adición, se dejó que la reacción prosiguiera a temperatura ambiente durante la noche. Luego, se añadió agua para extinguir la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se recogió y luego se lavó dos veces con una solución acuosa diluida de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar un producto oleoso, I-100'-1-a (12 g). 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 87,41 -7,26 (m, 5H), 4,53 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 3,76 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,30 (dd, J = 11,5, 6,4 Hz, 1H), 3,15 (ddt, J = 6,8, 4,2, 2,7 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 5,1, 4,2 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 5,1, 2,7 Hz, 1H).

Paso 2: ((2,3-difluoropropoxi) metil) benceno (I-100'-1-b)

[0124]

[0125] Se añadieron I-100'-1-a (2 g) y Et3N-HF (1,24 g) a un tubo sellado y se hizo reaccionar a 150 °C durante 1,5 horas. Después de enfriar, se apagó la reacción con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Luego, la capa de acetato de etilo recogida se lavó dos veces con solución acuosa diluida de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto intermedio crudo 3-benciloxi-2-fluoro-1-propanol. A continuación, se añadieron 20 ml de THF y d Bu (2,04 g) al intermedio anterior, que se enfrió en un baño de agua con hielo, y luego se añadió fluoruro de nonafluorobutilsulfonilo NfF (CAS: 375-72-4; 6,6 g). La reacción se llevó a cabo durante una hora. La reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo recogida se lavó dos veces con una solución acuosa diluida de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar un producto oleoso, I-100'-1-b (1,8 g). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 87,41 - 7,25 (m, 5H), 5,05 - 4,84 (m, 1H), 4,80 - 4,55 (m, 2H), 4,54 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 3,76 -3,59 (m, 2H).

Paso 3: Se mezclaron 2,3-difluoropropil-2-nitrobencenosulfonato (I-100'-1-c)

[0126]

[0127] I-100'-1 -b (360 mg) y paladio al 10 % sobre carbono (76 mg) en 5 ml de THF, y la reacción se agitó durante la noche bajo una capa de hidrógeno en un baño de aceite a 40 °C para eliminar el grupo protector bencilo. Luego, la reacción se filtró para eliminar el catalizador y el filtrado se usó directamente en el siguiente paso. Luego, al filtrado se le añadieron 5 ml de DCM y luego Et3N (1,44 ml), DMAP (23 mg) y cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (480 mg). La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo recogida se lavó dos veces con una solución acuosa diluida de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto I-100'-1-c (50 mg). 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,18 (ddd, J = 9,3, 7,9, 1,3 Hz, 2H), 8,06 (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,98 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 5,19 -5,00 (m, 1H), 4,80 -4,43 (m, 4H).

Paso 4: (1-(2,3-difluoropropil)azetidin-3-il) carbamato de bencilo (I-100'-1-d)

[0128]

[0129] I-100'-1-c (100 mg), clorhidrato de bencil azetidin-3-ilcarbamato (CAS: 914348-04-2; 100 mg) y diisopropiletilamina (138 mg) se mezclaron en 1 ml de DMF; la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo añadiendo una solución acuosa y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo recolectada luego se lavó dos veces con una solución acuosa diluida de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para producir el producto I-100'-1-d (98 mg). 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 87,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 -7,27 (m, 5H), 5,00 (s, 2H), 4,81 -4,42 (m, 3H), 4,14 -4,00 (m, 1H), 3,54 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 2,93 - 2,84 (m, 2H), 2,65 (dd, J = 22,8, 5,4 Hz, 2H).

Paso 5: 1-(2,3-difluoropropil)azetidin-3-amina (I-100'-1)

[0130]

[0131] I-100'-1-d (3,5 mg) y paladio al 10 % sobre carbón (350 mg) en 40 ml de THF y la reacción se agitó durante 48 horas bajo una capa de hidrógeno a temperatura ambiente para eliminar el grupo de protección Cbz. A continuación, la reacción se filtró para eliminar el catalizador y el filtrado se secó para obtener el producto I-100’-1 (1,2 g). ¹H RMN (500 MHz, DMSO-d⁶) 84,78 - 4,41 (m, 3H), 3,51 (ddt, J = 9,4, 5,0, 2,5 Hz, 2H), 3,34 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 4H), 1,85 (s, 2H).

(1-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-3-amina (I -100'-2)

[0132]

Paso 1: (1-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-3-il) carbamato de bencilo (I-100'-2-d)

[0133]

[0134] Se repitió la ruta sintética para I-100’-1-d, que comienza a partir de 1,1,1-trifluoro-3-yodopropano, clorhidrato de bencil azacicbutan-3-ilcarbamato (CAS: 914348-04-2) y diisopropiletilamina (138 mg) para producir el producto I-100’-2-d . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 6, ppm): 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,4 - 7,3 (m, 5H), 5,00 (s, 2H), 4,1 - 4,0 (m, 1H), 3,51 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,3 - 2,2 (m, 2H).

Paso 2: (1-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-3-amina (I-100’-2)

[0135]

l- 100'-2

[0136] Se repitió la ruta de síntesis para I-100’-1, que parte de I-100’-2-d para obtener el producto I-100’-2.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 6, ppm): 3,5 - 3,4 (m, 2H), 3,4 - 3,3 (m, 1H), 2,6 - 2,4 (m, 4H), 2,3 - 2,2 (m, 2H)

Preparación del intermedio I-60

[0137]

Clorhidrato de (2S)-1-(4-bromofenil)-4-metil-2-(metilamino)pentano-1-ol (I-60-1)

[0138]

Paso 1: (S)-(1-(4-bromofenil)-4-metil-1-oxopent-2-il) (metil) carbamato de terc-butilo (I-60-1-a)

[0139]

[0140] El Compuesto I-60-1-a se sintetizó a partir de los dos compuestos conocidos anteriores mediante los métodos conocidos en J. Am. química Soc. 2005, vol 127, 6152-6153 y sus materiales auxiliares. Los dos compuestos conocidos anteriores se sintetizaron mediante los métodos conocidos en WO2004026293 y Org. sintetizador 1969, 49, 66. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,83-7,72 (4H, m), 5,46-5,21 (1H, m), 2,60 (3H, d), 1,68- 1,57 (2H, m), 1,57-1,46 (1H, m), 1,36 (9H, d, J=6,0 Hz), 0,99-0,92 (6H, m).

Paso 2: ((2S)-1-(4-bromofenil)-1-hidroxi-4-metilpent-2-il) (metil) carbamato de terc-butilo (I-60-1-b)

[0141]

[0142] A temperatura ambiente, se disolvió el compuesto I-60-1 -a (1 g) en 10 ml de metanol, y luego se añadió borohidruro de sodio (197 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, se añadió agua para extinguir la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. A continuación, la capa de acetato de etilo recogida se lavó dos veces con una solución acuosa diluida de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el roducto como un aceite amarillo, I-60-1-b (1 g). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,51-7,48 (2H, m), 7,27-7,23 (2H, m), 5,42-5,31 (1H, m), 4,55-4,53 (1H, m), 4,13-4,10 (1H, m), 2,68 (3H, d), 1,76-1,69 (1H, m), 1,78-1,34 (1H, m), 1,29 (3H, s), 1,24 (1H, s), 1,18 (6H, s), 0,87-0,76 (6H, m)o

Paso 3: (2S)-1-(4-bromofenil)-4-metil-2-(metilamino)pentano-1-oldorhidrato (I-60-1)

[0143]

[0144] El compuesto I-60-1-b (1 g) se disolvió en 10 ml de metanol, al que se añadió solución acuosa de ácido clorhídrico 6 M (9 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró para proporcionar el producto crudo como un aceite amarillo, I-60-1 (839 mg). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,61-7,59 (2H, m), 7,41-7,38 (2H, m), 4,61 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,23-3,19 (1H, m), 2,54-2,52 (3H, m), 1,47-1,42 (1H, m), 1,30-1,27 (3H, m), 1,26-1,12 (1H, m), 0,77 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,62 (3H, d, J = 6,5 Hz).

Clorhidrato de (2S)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-metil-2-(metilamino)pentano-1-ol (I -60-2)

[0145]

Paso 1: (S)-(1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-metil-1-oxopent-2-il) (metil) carbamato de terc-butilo (I-60-2-a)

[0146]

[0147] Se repitió la ruta de síntesis del I-60-1-a, que parte del (S)-(1-(metoxi(metil)amino)-4- metiM-oxopent-2-N) (metil) carbamato de terc-butilo (CAS: 676628-64-1) y (4-cloro-2,6-difluorofenil) bromuro de magnesio (ver p Ct 2016039404 para su síntesis) para producir producto I-60-2-a. 1 H RMN (500 MHz, dmso-d6) 8 (en ppm): 7,65-7,67 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 7,57-7,58 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 2,71- 2,78 (3 H, d, J =35,0 Hz), 2,22-2,23 (1H, d, J =5,0 Hz), 1,58-1,77 (4H, m), 1,32 1,35 (9H, d, J =15,0 Hz), 0,92-1,0 (18H, m).

Paso 2: ((2S)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-1-hidroxi-4-metilpent-2-il) (metil) carbamato de terc-butilo (I-60-2-b)

[0148]

[0149] Se repitió la ruta sintética para I-60-1-b, que comienza desde I-60-2-a para proporcionar I-60-2-b: CLEM ESI (+): 378 (M+1)+.

Paso 3: Clorhidrato de (2S)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-metil-2-(metilamino)pentano-1-ol (I-60-2)

[0150]

[0151] Se repitió la ruta sintética para I-60-1, que parte de I-60-2-b para producir I-60-2: ESI (+): 278 (M+1)+.

Clorhidrato de (2S)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-ciclopropil-2-(metilamino)propan-1-ol (I-60-3)

[0152]

Paso 1: (S)-(1-(4-doro-2,6-difluorofenil)-3-cidopropil-1-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de terc-butilo (I-60-3-a)

[0153]

[0154] Se repitió la ruta de síntesis del I-60-1-a, que parte del (S)-(3-cidopropil-1-(metoxi (metil) amino)-1-oxopropan-2-il) (metil) carbamato terc-butilo (CAS: 676628-64-1) y (4-doro-2,6-difluorofenil) bromuro de magnesio (ver PCT 2016039404 para su síntesis) para producir producto I-60-3-a: 1H RMN (500 MHz, dmso-d6) 8 (en ppm): 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,66 (s, 0,5H), 4,36 (dd, J = 9,5, 4,6 Hz, 0,5H), 2,79 (s, 1,5H), 2,68 (s, 1,5H), 1,81 (dt, J = 14,2, 5,4 Hz, 0,5H), 1,68 (dt, J = 12,6, 5,6 Hz, 0,5H), 1,64 - 1,58 (m, 0,5H), 1,54 (dt, J = 14,2, 8,8 Hz, 0,5H), 1,19 (s, 4,5 H), 1,11 (s, 4,5 H), 0,64 - 0,53 (m, 1 H), 0,35 (dtd, J = 25,9, 8,7, 4,3 Hz, 2 H), 0,06 - -0,1 0 (m, 2H).

Preparación de (S)-(3-ciclopropil-1-(metoxi (metil) amino)-1-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de terc-butilo

[0155]

[0156] Se suspendió NaH (132 mg) en 10 ml de DMF, y se enfrió con un baño de agua helada. Y luego a la mezcla, (S)-(3-ciclopropil-1-(metoxi(metil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbomato de terc-butilo (0,9 g; CAS: 882004-10-6; preparado según la literatura Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16 (6), 1621-1627) en DMF (5 ml) se añadió gota a gota y se agitó en un baño de agua con hielo durante 2 horas. Luego se añadió gota a gota yoduro de metilo (563 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una solución acuosa para extinguir la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. A continuación, la capa de acetato de etilo recogida se lavó dos veces con una solución acuosa diluida de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar un producto puro (570 mg). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 84,92 (d, J = 83,0 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,03 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,65 (d, J = 25,9 Hz, 3H), 1,59 - 1,45 (m, 1H), 1,33 (s, 10H), 0,51 (pd, J = 7,2, 3,7 Hz, 1H), 0,39 - 0,24 (m, 2H), 0,05 - 0,0 (m, 2H).

Paso 2: ((2S)-1-(4-doro-2,6-difluorofeml)-3-ddopropiM-hidroxipropan-2-il) (metil) carbamato de terc-butilo (I-60-3-b) [0157]

[0158] Se repitió la ruta sintética para I-60-1-b, que comienza desde I-60-2-a para proporcionar I-60-2-b: CLEM ESI (+): 376 (M+1)+.

Paso 3: Clorhidrato de (2S)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-ciclopropil-2-(metilamino)propan-1-ol (I-60-3)

[0159]

[0160] Se repitió la ruta sintética para I-60-1, que parte de I-60-3-b para producir I-60-3: ESI (+): 276 (M+1)+.

Ejemplo 1

1-(3-fluoropropil)-N-(4-((6R,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenil)azetidin-3-amina (1)

[0161]

Paso 1: (2S)-2-(((1H-indazol-4-il) metil) (metil) amino)-1-(4-bromofenil)-4-metilpent-1-ol (1a)

[0162]

[0163] Compuesto I-60-1 (839 mg), 4-(clorometil)-1H-indazol (ADV947321888, disponible de Advanced Chem-Blocks Inc., 739 mg), carbonato de potasio (1,8 g) y yoduro de sodio (39 mg) se mezclaron en DMF anhidro a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y agua; y se separó la fase orgánica. La fase orgánica separada se lavó dos veces con una solución acuosa diluida de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar un producto sólido amarillo 1a (950 mg). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 13,00 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,31-7,25 (3H, m), 6,99 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,18 (1H, s), 4,56-4,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,16-4,07 (2H, m), 2,84-2,80 (1H, m), 2,26 (3H, s), 1,42-1,35 (2H, m), 0,88 0,84 (1H, m),0,73 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,59 (3H, d, J = 6,5 Hz)o

Paso 2: (6R,7S)-6-(4-bromofenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-h]Isoquinolina (1b)

[0164]

[0165] El compuesto 1a (950 mg) se disolvió en diclorometano anhidro (5 ml) y luego se añadió cloruro de aluminio (913 mg) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, a lo que se vertió una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y luego se añadió acetato de etilo para la extracción. La fase orgánica se separó y la fase orgánica separada se lavó dos veces con una solución acuosa diluida de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar un producto sólido amarillo 1b (900 mg). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 13,02 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,41 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,22 (1H, d), 3,99 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,84 (1H, d), 2,90-2,87 (1H, m), 2,32 (3H, s), 1,80-1,73 (1H, m), 1,48-1,43 (1H, m), 0,99-0,93 (1H, m), 0,89 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,81(3H, d, J = 6,5 Hz)o

Paso 3: (6R,7S)-6-(4-bromofenil)-7-isobutil-8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (1c)

[0166]

[0167] El compuesto 1b (398 mg) se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadieron a temperatura ambiente 3,4-dihidro-2H-pirano (252 mg) y ácido pluenosulfónico monohidrato (228 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se vertió en una solución acuosa acuosa de carbonato de sodio y se agregó acetato de etilo para la extracción. La fase orgánica se separó y la fase orgánica separada se lavó dos veces con una solución acuosa diluida de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar un Producto oleoso amarillo 1c (350 mg). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,10 (1H, s), 7,45-7,41 (3H, m), 7,12-7,09 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,77 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,25-4,20 (1H, m), 4,05-4,01 (2H, m), 3,87-3,82 (2H, m), 3,73-3,67 (1H, m), 2,90-2,85 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,04-1,99 (1H, m), 1,95-1,92 (1H, m), 1,78-1,71 (2H, m), 1,57-1,56 (2H, m), 1,46-1,42 (1H, m), 0,99-0,93 (1H, m), 0,90-0,89 (3H, m), 0,81 0,73 (3H, m).

Paso 4: 3-((4-((6R,7S)-7-isobutil-8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenil) amino)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1d)

[0168]

[0169] El compuesto 1c (260 mg) se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml), seguido de 3-aminoazetidin-1-carboxilato de tercbutilo (139 mg), Pd2(dba)3 (25 mg, n.° CAS: 51364-51-3), xantfos (47 mg, n.° CAS: 161265- 03-8) y carbonato de cesio (352 mg). A continuación, la reacción se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante la noche. Luego, se añadieron acetato de etilo y agua para la extracción. La fase orgánica se separó y la fase orgánica separada se lavó dos veces con una solución acuosa diluida de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar un producto oleoso amarillo 1d (120 mg). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,15 (1H, s), 7,41-7,38 (1H, m), 6,86-6,83 (3H, m), 6,38-6,36 (2H, m), 6,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,75 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,23-4,13 (3H, m), 4,09-4,07 (1H, m), 3,86-3,79 (3H, m), 3,72-3,69 (1H, m), 3,67-3,57 (2H, m), 2,89-2,84 (1H, m), 2,42-2,37 (1H, m), 2,30 (3H, d, J = 2,0 Hz), 2,04- 2,01 (1H, m), 1,95-1,92 (1H, m), 1,76-1,70 (2H, m), 1,58-1,56 (2H, m), 1,37 (9H, s), 0,89-0,87 (3H, m), 0,79-0,77 (3H, m).

Paso 5: N-(4-((6R,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-h]isoquinolina- 6-il)fenilo)azetidin-3-amina (1e)

[0170]

[0171] El compuesto 1d (120 mg) se disolvió en diclorometano (1,5 ml) y ácido trifluoroacético (0,5 ml) a temperatura ambiente. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se vertió en una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se agregó acetato de etilo para la extracción. La fase orgánica se separó y la fase orgánica separada se lavó dos veces con una solución acuosa diluida de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener un producto bruto 1e (81 mg). CLEM ESI (+): 390 (M+1)+.

Paso 6: 1-(3-fluoropropil)-N-(4-((6R,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenil)azetidin-3-amina (1 )

[0172]

[0173] El compuesto 1e (81 mg) se disolvió en DMF (2 ml), seguido de la adición de 1-bromo-3-fluoropropano (30 mg), diisopropiletilamina (54 mg) y yoduro de sodio (3 mg) a temperatura ambiente. La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante la noche. Luego, se añadieron acetato de etilo y agua para la extracción. La fase orgánica se separó y la fase orgánica se lavó dos veces con una solución acuosa diluida de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice preparativa para proporcionar un producto oleoso amarillo 1 (16 mg). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 13,00 (1H, s), 9,87 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,89 (2H, d, J=7,5 Hz), 6,76 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,41 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,06 (1H, s), 4,55 (1H, t, J = 6,0 Hz), 4,45 (1H, t, J = 6,0 Hz), 4,25-4,11 (3H, m), 3,80 (2H, s), 2,95-2,88 (3H, m), 2,36-2,33 (3H, m), 1,85-1,71 (4H, m), 1,48-1,43 (1H, m), 1,31-1,29 (1H, m), 0,87 (3H, d, J=6,0 Hz), 0,77 (3H, s) CLEM ESI(+): 450 (M+1).

Ejemplo 2

N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina (2)

[0174]

Paso 1: (2S)-2-(((1H-indazol-4-il) metil) (metil) amino)-1-(4-doro-2,6-difluorofenil)-4-metilpentano 1 -ol (2a)

[0175]

[0176] Compuesto I-60-2 (1130 mg), 4-(clorometil)-1H-indazol (ADV947321888, disponible de Advanced Chem-Blocks Inc., 630 mg), carbonato de potasio (2,5 g) y yoduro de sodio (54 Mg) fueron mezclado en DMF anhidro a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, se añadieron acetato de etilo y agua para la extracción. La fase orgánica se separó y la fase orgánica separada se lavó dos veces con una solución acuosa diluida de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar un producto sólido amarillo 2a (1660 mg). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 (en ppm): 12,98 (1 H, s), 8,03 (1 H, s), 7,40-7,41 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 7,25-6,30 (3 H, m), 7,02-7,03 (1 H, d, J =5,0 Hz), 5,43-5,44 (1 H, d, J =5,0 Hz), 5,01-5,05 (1H, m), 1,54-1,60 (1 H, m), 1,35-1,42 (1H, m), 0,72-0,73 (3 H, d, J =5,0 Hz), 0,59-0,63 (3 H, m), 0,56-0,57 (3 H, d, J = 5,0 Hz).

Paso 2: (6S,7S)-6-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (2b)

[0177]

[0178] Se repitió la ruta sintética para 1b, que parte de 2a.1H RMN (500 MHz, dmso-d6) 8 (en ppm): 13,02 (1 H, s), 8,06 (1 H, s), 7,32-7,34 (2 H, d, J = 10,0 Hz), 7,24 -7,25 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 6,68-6,70 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 4,31-4,33 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 4,25-4,28 (1 H, d, J =15,0 Hz), 4,09-4,12 (1 H, d, J =15,0 Hz), 3,20-3,26 (1 H, m), 2,30 (3H, s), 1,72-1,80 (1 H, m), 1,52-1,60 (1 H, m), 0,83-0,89 (4 H, m), 0,71-0,72 (3 H, d, J = 5,0 Hz). CLEM ESI(+): 390 (M+H).

Paso 3: (6S,7S)-6-(4-doro-2,6-difluorofenil)-7-isobutil-8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (2c)

[0179]

[0180] Se repitió la ruta sintética para 2c, que parte de 2b. CLEM ESI(+): 474 (M+H).

Paso 4: N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina (2d)

[0181]

[0182] Compuesto 2c (300 mg), 3-(3-fluoropropil)azetidina (CAS: 1538772-53-0; 124 mg), Pd2 (dba)3 (29 mg), tbuXphos (CAS: 564483-19-8; 54 mg) y carbonato de cesio (821 mg) se suspendieron en tolueno anhidro (5 ml). La mezcla se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. Después de enfriar, se añadió una solución acuosa para extinguir la reacción y se añadió acetato de etilo para la extracción. A continuación, la capa de acetato de etilo recogida se lavó dos veces con una solución acuosa diluida de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 2d (210 mg). CLEM ESI (+): 570 (M+1)+. Paso 5: N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina-6-il)fenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina (2)

[0183]

[0184] El compuesto 2d (215 mg) se disolvió en 15 ml de metanol y luego se añadieron 5 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se añadió acetato de etilo para la extracción. A continuación, la capa de acetato de etilo recogida se lavó dos veces con una solución acuosa diluida de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó en columna para proporcionar el producto 2 (113 mg). 1H RMN (500 MHz, dmso-d6) 8 (en ppm): 12,96 (1 H, s), 8,03 (1 H, s), 7,21-7,23 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 6,68 -6,70 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 6,59-6,60 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 6,13-6,15 (2 H, d, J = 10,0 Hz), 4,50-4,52 (1 H, t, J =5,0 Hz), 4,40-4,42 (1 H, d, J =5,0 Hz), 4,21-4,24 (1 H, m), 4,10-4,13 (1 H, m), 3,93-3,80 (1 H, m), 3,68 (2 H, m), 3,51-3,55 (1 H, m), 3,18 (1H, s), 2,82 (1H, s), 2,28 (3H, s), 1,91 (1H, s), 1,77 (1 H, s), 1,63-1,72 (2 H, m), 1,47-1,53 (1 H, m), 0,89-0,95 (1 H, m), 0,85-0,86 (3 H, d, J = 5,0 Hz), 0,71-0,72 (3 H, d, J = 5,0 Hz). CLEM ESI (+): 486 (M+1)+.

Ejemplo 3

N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina-6-il)fenil)-1-(2,3-difluoropropil)azetidin-3-amina (3)

[0185]

Paso 1: N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenil)-1-(2,3-difluoropropil)azetidin-3-amina (3a)

[0186]

[0187] Se repitió la ruta de síntesis para 2d, que partía de 2c y I-100’-1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 68,07 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 4,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 5,76 (dd, J = 9,1, 3,6 Hz, 1H), 4,86 -4,42 (m, 3H), 4,22 (t, J = 13,8 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 13,8 Hz, 2H), 3,97 (q, J = 6,6 Hz,1H), 3,86 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 3,16 (s, 1H), 2,90 (s, 2H), 2,72 (dd, J = 22,5, 5,4 Hz, 2H), 2,44 - 2,33 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,74 (s, 2H), 1,57 (s, 2H), 1,51 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 0,93 (s, 1H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Paso 2: N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenil)-1-(2,3-difluoropropil)azetidin-3-amina (3)

[0188]

[0189] Se repitió la ruta sintética del 2, que partía del 3a. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 612,98 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 4,82 - 4,44 (m, 3H), 4,22 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,13 - 4,05 (m, 2H), 3,96 (h, J = 6,6 Hz, 1H), 3,72 - 3,66 (m, 2H), 3,18 (td, J = 9,8, 3,8 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,74 (dddd, J = 13,1, 10,2, 6,3, 3,8 Hz, 1H), 1,49 (ddd, J = 13,9, 9,7, 4,0 Hz, 1H), 0,91 (ddd, J = 13,9, 9,7, 3,9 Hz, 1H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,5 Hz, 3H). CLEM ESI (+): 504 (M+1)+.

Ejemplo 4

N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina-6-il)fenil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-3-amina (4)

[0190]

Paso 1: N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenil)-1 -(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-3-amina (4a)

[0191]

[0192] Se repitió la ruta sintética para 2d, que partía de 2c y I-100’-2. CLEM ESI (+): 606 (M+1)+.

Paso 2: N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina-6-il)fenil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-3-amina (4)

[0193]

[0194] Se repitió la ruta sintética para 2, que partía de 4a.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8, ppm): 12,96 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz), 1H), 6,58 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,1 -4,0 (m, 2H), 4,0 -3,9 (m, 1H), 3,7 -3,6 (m, 2H), 3,2 -3,1 (m, 1H), 2,79 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,4- 2,3 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,8 -1,7 (m, 1H), 1,5 -1,4 (m, 1H), 1,0 - 0,9 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,5 Hz, 3H). CLEM ESI(+): 522 (M+1)+.

Ejemplo 5

N-(4-((6S,7S)-7-cidopropilmetil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)-3,5-difluorofenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina (5)

[0195]

Paso 1: (2S)-2-(((1H-indazol-4-il) metil) (metil) amino)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-ciclopropil propan-1-ol (5a)

[0196]

[0197] Se repitió la ruta sintética para 2a, que partía de I-60-3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,24 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 7,24 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 9,1, 3,4 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 13,7 Hz, 2H), 3,46 (td, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,88 - 1,76 (m, 1H), 0,95 (ddd, J = 13,7, 7,8, 5,3 Hz, 1H), 0,87 - 0,77 (m, 1H), 0,55 (tdd, J = 8,9, 5,3, 3,9 Hz, 1H), 0,48 (tq, J = 9,0, 4,1 Hz, 1H), 0,16 (dq, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H), -0,00 (dq, J = 9,4, 4,8 Hz, 1H). CLEM ESI (+): 406 (M+1)+.

Paso 2: (6S,7S)-6-(4-doro-2,6-difluorofenil)-7-cidopropilmetil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (5b)

[0198]

[0199] Se repitió la ruta sintética para 1b, que partía de 5a. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,30 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,54 (d, J = 31,8 Hz, 3H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,50 -4,23 (m, 2H), 3,36 (s, 1H), 2,70 -2,50 (m,3H), 1,89 (s, 1H), 1,23 (d, J = 21,3 Hz, 1H), 1,03 (s, 1H), 0,61 (ddq, J = 12,6, 8,6, 4,1 Hz, 2H), 0,25 (s, 1H), -0,01 (d, J = 9,5 Hz, 1H). CLEM ESI (+): 388 (M+1)+.

Paso 3: (6S,7S)-6-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-7-(ciclopropilmetil-8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (5c)

[0200]

[0201] Se repitió la ruta sintética para 2c, que partía de 5b CLEM ESI(+): 472 (M+H)

Paso 4: N-(4-((6S,7S)-7-cidopropilmetil-8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)-3,5-difluorofenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina (5d)

[0202]

[0203] Se repitió la ruta sintética para 2d, que partió de 5c y 3-(3-fluoropropil) azetidina (CAS: 1538772-53-0). CLEM ESI(+): 568 (M+H).

Paso 5: N-(4-((6S,7S)-7-cidopropilmetil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina-6-il)-3,5-difluorofenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina (5)

[0204]

[0205] Se repitió la ruta sintética para 2, que comenzó a partir de 5d.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,96 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 5,33 (dd, J = 5,5, 4,2 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,93 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,37 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 1,69 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 1,64 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,30 (td, J = 7,2, 4,4 Hz, 3H), 0,88 - 0,83 (m, 2H). CLEM ESI(+): 484 (M+H).

Ejemplo 6

N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina-6-il)fenil)-1-propilazetidin-3-amina (6)

[0206]

Paso 1: 3-((3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3Hpirazolo[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenil)amino)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (6a)

[0207]

[0208] Se repitió la ruta de síntesis para 1d, que partió de 2c y 3-aminoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (CAS: 193269 78-2). CLEM ESI (+): 610 (M+1)+.

Paso 2: N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina-6-il)fenil)azetidin-3-amina (6b)

[0209]

[0210] Se repitió la ruta sintética para 1e, que partía de 6a. CLEM ESI (+): 426 (M+1)+.

Paso 3: N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina-6-il)fenil)-1-propilazetidin-3-amina (6)

[0211]

[0212] Se repitió la ruta sintética para 1, que partía de 6b y 1-bromopropano. CLEM ESI (+): 468 (M+1)+.

Ejemplo 7

1 -butil-N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenil)azetidin-3-amina (7)

[0213]

Paso 1: 1-butil-N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenil)azetidina-3-amina (7)

[0214]

[0215] Se repitió la ruta sintética para 6, que partía de 6b y 1-bromobutano. CLEM ESI (+): 482 (M+1)+.

Ejemplo 8

N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina-6-il)fenil)-1-isobutilazetidin-3-amina (8)

[0216]

Paso 1: N- (3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina-6-il)fenil)-1-isobutilazetidin-3-amina (8)

[0217]

[0218] Se repitió la ruta sintética para 6, que partía de 6b y 1-bromo-2-metilpropano. CLEM ESI (+): 482 (M+1)+.

Ejemplo 9

N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina-6-il)fenil)-1-pentilazetidin-3-amina (9)

[0219]

Paso 1: N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenil)-1-pentilazetidin-3-amina (9)

[0220]

[0221] Se repitió la ruta sintética para 6, que partía de 6b y 1-bromo-pentano. CLEM ESI (+): 496 (M+1)+.

Ejemplo 10

(6S,7S)-6-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3-il)tio)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3Hpirazol[3,4-h]isoquinolina (10)

[0222]

Paso 1: 3-((3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3Hpirazol[3,4-h]isoquinoMn-6-il)fenil) tio)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (10a)

[0223]

[0224] Método de acoplamiento según la literatura Org. Lett. 2004, vol. 6, 4587-5590: El compuesto 2c, 3-mercaptoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (CAS: 941585-25-7), Pd2 (dba)3, Xantphos y DIPEA se sometieron a reflujo en 1,6-dioxano anhidro. A continuación, la reacción se enfrió. Se añadió agua y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se recogió, luego se lavó dos veces con una solución acuosa diluida de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna para producir el producto 10a. CLEM ESI (+): 627 (M+1)+.

Paso 2: (6S,7S)-6-(4-(azetidin-3-iltio)-2,6-difluorofenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-h]isoquinolina (10b)

[0225]

[0226] Se repitió la ruta sintética para 1e, que comenzó desde 10a. CLEM ESI (+): 443 (M+1)+.

Paso 3: (6S,7S)-6-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3-il)tio)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (10)

[0227]

[0228] Se repitió la ruta sintética para 1, que partía de 10b y 1-bromo-3-fluoropropano. CLEM ESI (+): 503 (M+1)+. Ejemplo 11

(6S,7S)-6-(2,6-difluoro-4-((1-propil)azetidin-3-il)tio)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (11)

[0229]

Paso 1: (6S,7S)-6-(2,6-difluoro-4-((1-propil)azetidin-3-il)tio)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3Hpirazolo[3,4-h]isoquinolina (11)

[0230]

[0231] Se repitió la ruta sintética para 1, que partía de 10b y 1-bromopropano. CLEM ESI (+): 485 (M+1)+.

Ejemplo 12

(6S,7S)-6-(4-((1 -butilazetidin-3-il)tio)-2,6-difluorofenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (12)

[0232]

Paso 1: (6S,7S)-6-(4-((1-butilazetidin-3-il)tio)-2,6-difluorofenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (12)

[0233]

[0234] Se repitió la ruta de síntesis para 11, que partía de 10b y 1-bromobutano. CLEM ESI (+): 499 (M+1)+.

Ejemplo 13

(6S,7S)-6-(2,6-difluoro-4-((1-isobutilazetidin-3-il)tio)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (13)

[0235]

Paso 1: (6S,7S)-6-(2, 6-difluoro-4-((1-isobutilazetidin-3-il)tio)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3Hpirazol[3,4-h]isoquinolina (13)

[0236]

[0237] Se repitió la ruta de síntesis para 11, que partía de 10b y 1-bromo-2-metilpropano. CLEM ESI (+): 499 (M+1)+.

Ejemplo 14

(6S,7S)-6-(2,6-difluoro-4-((1-pentilazetidin-3-il)tio)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (14)

[0238]

Paso 1: (6S,7S)-6-(2,6-difluoro-4-((1-pentilazetidin-3-il)tio)fenil)-7-isobutil-8-metM-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (14)

[0239]

[0240] Se repitió la ruta sintética para 11, que partía de 10b y 1-bromo-pentano. CLEM ESI (+): 513 (M+1)+.

Ejemplo 15

(6S,7S)-6-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3-il)oxi)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3Hpirazol[3,4-h]isoquinolina (15)

[0241]

Paso 1: 3-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3Hpirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il) fenoxi)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (15a)

[0242]

[0243] Compuesto 2c (100 mg), 3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (CAS: 141699-55-0; 73 mg), Pd2(dba)3 (10 mg), t-buXphos (CAS: 564483-19-8; 9 mg) y carbonato de cesio (202 mg) se suspendieron en tolueno anhidro (3 ml). La mezcla se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante la noche. Después de enfriar; se añadió agua para extinguir la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. A continuación, la capa de acetato de etilo recogida se lavó dos veces con una solución acuosa diluida de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó para proporcionar el producto 15a (63 mg). CLEM ESI (+): 611 (M+1)+.

Paso 2: (6S,7S)-6-(4-(azetidin-3-iloxi)-2,6-difluorofenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (15b)

[0244]

Se repitió la ruta sintética para 1e, que comenzó desde 15a. CLEM ESI (+): 427 (M+1)+.

Paso 3: (6S,7S)-6-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropN)azetidin-3-N)oxi)feml)-7-isobutN-8-metN-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (15)

[0245]

[0246] Se repitió la ruta sintética para 1, que partía de 15b y 1-bromo-3-fluoropropano. 1H RMN (500 MHz, dmso-d6) 8 (en ppm): 12,99 (1 H, s), 8,05 (1 H, s), 7,22-7,24 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 6,66-6,68 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 6,59-6,61 (2 H, d, J = 10,0 Hz), 4,79-4,85 (1 H, m), 4,49-4,52 (1 H, t, J = 5,0 Hz), 4,40-4,42 (1 H, t, J = 5,0 Hz), 4,20-4,26 (2 H, m), 4,07-4,12 (1 H, m), 3,70-3,74 (2 H, m), 3,20 -3,22 (1 H, m), 3,17-3,18 (2H, d, J = 5,0 Hz), 2,94-2,97 (2 H, m), 2,29 (3H, s), 1,60-1,80 (3 H, m), 1,49-1,56 (1 H, m), 0,88-0,90 (1 H, m), 0,84-0,86 (3 H, d, J = 10,0 Hz), 0,70-0,71 (3 H, d, J = 5,0 Hz). CLEM ESI (+): 487 (M+1)+.

Ejemplo 16

(6S,7S)-6-(2,6-difluoro-4-((1-propilazetidin-3-il)oxi)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (16)

[0247]

Paso 1: (6S,7S)-6-(2,6-difluoro-4-((1-propilazetidin-3-il)oxi)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (16)

[0248]

[0249] Se repitió la ruta sintética para 1, que partía de 15b y 1-bromopropano. 1H RMN (500 MHz, dmso-d6) 8 (en ppm): 12,99 (1 H, s), 8,05 (1 H, s), 7,22-7,24 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 6,66-6,68 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 6,60-6,61 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,78-4,83 (1 H, m), 4,20-4,26 (2 H, m), 4,08 -4,11 (1 H, m), 4,20-4,26 (2 H, m), 3,69-3,73 (2 H, m), 3,20-3,22 (1 H, m), 3,17-3,22 (1 H, m), 2,90- 2,93 (2 H, m), 2,36-2,39 (2 H, m), 2,29 (3 H, s), 1,70-1,78 (1 H, m), 1,49-1,56 (1 H, m), 1,26-1,34 (2 H, m), 0,85-0,90 (1 H, m), 0,83-0,85 (3 H, d, J = 10,0 Hz), 0,70-0,71 (3 H, d, J = 5,0 Hz). CLEM ESI (+): 469 (M+1)+. Ejemplo 17

(6S,7S)-6-(2,6-difluoro-4-((1-isobutilazetidin-3-il)oxi)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (17)

[0250]

Paso 1: (6S,7S)-6-(2,6-difluoro-4-((1-isobutilazetidin-3-il)oxi)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3Hpirazol[3,4-h]isoquinolina (17)

[0251]

[0252] Se repitió la ruta sintética para 1, que partía de 15b y 1-bromo-2-metilpropano. 1H RMN (500 MHz, dmso-d6) 8 (en ppm): 11,96 (1 H, s), 8,00 (1 H, s), 7,34-7,36 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 6,75-6,77 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 6,33-6,36 (2 H, d, J = 10,0 Hz), 4,94 (1 H, s), 4,68 (1 H, m), 4,41-4,45 (1 H, m), 4,25 (1 H, m), 3,60 (1 H, m), 3,41 (2 H, m), 3,04-3,14 (6 H, m), 2,55-2,64 (4 H, m), 1,71 -1,84 (3 H, m), 1,40 (9 H, m), 0,96-0,98 (6 H, d, J = 10,0 Hz), 0,88-0,90 (3 H, d, J = 10,0 Hz), 0,75 0,76 (3 H, d, J = 5,0 Hz). CLEM ESI (+): 483 (M+1)+.

Ejemplo 18

(6S,7S)-6-(4-((1-butilazetidin-3-il)oxi)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-h]isoquinolina (18)

[0253]

Paso 1: (6S,7S)-6-(4-((1-butilazetidina-3-il) oxi)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (18) [0254]

[0255] La ruta sintética para 1 se repitió, que partió de 15b y 1-bromobutano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 (en ppm): 12,99 (1 H, s), 8,04 (1 H, s), 7,22-7,24 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 6,65-6,67 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 6,60-6,62 (2 H, d, J = 10,0 Hz), 4,80-4,87 (1 H, m), 4,20-4,28 (2 H, m), 4,08-4,11 (1 H, m), 3,87 (2 H, m), 3,20 (3 H, m), 2,55 (2 H, m), 2,29 (3 H, s), 1,71-1,76 (1 H, m), 1,50 -1,54 (1 H, m), 1,29-1,32 (4 H, m), 0,83-0,87 (6 H, d, J = 10,0 Hz), 0,70-0,71 (3 H, d, J = 5,0 Hz). CLEM ESI (+): 483 (M+1)+.

Ejemplo 19

(6S,7S)-6-(4-((1 -pentilazetidin-3-il) oxi)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-h]isoquinolina (19) [0256]

Paso 1: (6S,7S)-6-(4-((1-pentilazetidina-3-il) oxi)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (19)

[0257]

[0258] La ruta sintética para 1 se repitió, que partió de 15b y 1-bromo-pentano. 1H RMN (500 MHz, dmso-d6) 8 (en ppm): 12,08 (1 H, s), 8,01 (1 H, s), 7,28-7,30 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 6,78-6,79 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 6,32-6,34 (2 H, d, J = 10,0 Hz), 4,95 (1 H, s), 4,52-4,68 (1 H, m), 4,22-4,44 (4 H, m), 3,38-3,57 (3 H, m), 2,80-2,86 (1 H, m), 2,53 (3 H, s), 2,04 (2 H, s), 1,50-1,85 (4 H, m), 1,31-1,35 (4 H, m), 1,24-1,28 (4 H, m), 0,86-0,92 (6 H, m), 0,76-0,77 (3 H, d, J = 5,0 Hz). CLEM ESI (+): 497 (M+1)+.

Ejemplo 20

(6S,7S)-7-(cidopropNmetN)-6-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropN)azetidin-3-N)oxi)feml)-8-metN-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (20)

[0259]

Paso 1: 3-(4-((6S,7S)-7-(isopropilmetil)-8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3Hpirazolo[3,4-h]isoquinolin-6-il)-3,5-difluorofenoxi)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (20a)

[0260]

[0261] Se repitió la ruta sintética para 15a, que partía de 5c y 3-hidroxilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo. CLEM ESI (+): 609 (M+1)+.

Paso 2: (6S,7S)-6-(4-(azetidin-3-iloxi)-2,6-difluorofenil)-7-cidopropilmetil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (20b)

[0262]

[0263] Se repitió la ruta sintética para 1e, que comenzó desde 20a. CLEM ESI (+): 425 (M+1)+.

Paso 3: (6S,7S)-7-(ciclopropilmetil)-6-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3-il)oxi)fenil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (20)

[0264]

[0265] Se repitió la ruta sintética para 1, que partía de 20b y 1-bromo-3-fluoropropano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,99 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,71-6,55 (m, 3H), 5,52 - 5,36 (m, 2H), 4,81 (td, J = 5,7, 3,6 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,18 - 4,07 (m, 1H), 3,90 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,72 (qd, J = 5,9, 4,9, 2,3 Hz, 2H), 2,97 -2,87 (m, 3H), 2,38 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 2,23 -2,16 (m, 1H), 2,05 (dt, J = 13,7, 5,8 Hz, 1H), 1,68 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 1,63 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 1,60 (dd, J = 6,1, 1,3 Hz, 2H), 1,02 -0,95 (m, 0,5H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 0,5H), 0,38 (ddd, J = 23,9, 8,8, 4,4 Hz, 1H), 0,00 (dt, J = 9,3, 4,4 Hz, 0,5H), -0,28 (dt, J = 9,3, 4,4 Hz, 0,5H). CLEM ESI (+): 485 (M+1)+.

Ejemplo 21

(6S,7S)-7-cidopropilmetil-6-(2,6-difluoro-4-((1-propilazetidin-3-il)oxi)fenil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3Hpirazol[3,4-h]isoquinolina (21)

[0266]

Paso 1: (6S,7S)-7-ciclopropilmetil-6-(2,6-difluoro-4-((1-propilazetidin-3-il)oxi)fenil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (21)

[0267]

[0268] Se repitió la ruta sintética para 1, que partía de 20b y 1-bromopropano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,99 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 13,4, 8,8 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 25,0, 9,9 Hz, 3H), 5,51 - 5,38 (m, 2H), 5,32 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,80 (q, J = 5,5, 5,1 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,90 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,90 (tt, J = 5,5, 2,8 Hz, 2H), 2,40 -2,34 (m, 4H), 2,18 (s, 1H), 2,09 -2,02 (m, 1H), 2,01 - 1,95 (m, 1H), 1,60 (dd, J = 5,9, 1,3 Hz, 1H), 1,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,16 -1,11 (m, 1H), 0,89 -0,83 (m, 3H). CLEM ESI (+): 467 (M+1)+.

Ejemplo 22

(6S,7S)-7-cidopropilmetil-6-(2,6-difluoro-4-((1-isobutilazetidin-3-il)oxi)fenil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3Hpirazol[3,4-h]isoquinolina (22)

[0269]

Paso 1: (6S,7S)-7-ciclopropilmetil-6-(2,6-difluoro-4-((1-isobutilazetidin-3-il)oxi)fenil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (22)

[0270]

[0271] Se repitió la ruta de síntesis para 1, que partía de 20b y 1-bromo-2-metilpropano. CLEM ESI (+): 481 (M+1)+. Ejemplo 23

(6S,7S)-6-(4-((1-butilazetidin-3-il)oxi)-2,6-difluorofenil)-7-cidopropilmetil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (23)

[0272]

Paso 1: (6S,7S)-6-(4-((1-butilazetidin-3-il)oxi)-2,6-difluorofenil)-7-ciclopropilmetil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (23)

[0273]

[0274] Se repitió la ruta de síntesis para 1, que partía de 20b y 1-bromobutano. CLEM ESI (+): 481 (M+1)+. Ejemplo 24

(6S,7S)-7-cidopropilmetil-6-(2,6-difluoro-4-((1-pentilazetidin-3-il)oxi)fenil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3Hpirazol[3,4-h]isoquinolina (24)

[0275]

Paso 1: (6S,7S)-7-ciclopropilmetil-6-(2,6-difluoro-4-((1-pentilazetidin-3-il)oxi)fenil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (24)

[0276]

[0277] Se repitió la ruta sintética para 1, que partía de 20b y 1-bromo-pentano. CLEM ESI (+): 495 (M+1)+.

Ejemplo 25

(6S,7S)-7-ciclopropilmetil-6-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3-il)tio))fenil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (25)

[0278]

Paso 1: 3-((4-((6S,7S)-7-cidopropilmetil-8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-y1)-6,7,8,9-tetrahidro-3Hpirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)-3,5-difluorofenil)tio)azetidin-1 -carboxilato de terc-butilo (25a)

[0279]

[0280] Método de acoplamiento según la literatura Org. Letón. 2004, vol. 6, 4587-5590: El compuesto 5c, 3-mercaptoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (CAS: 941585-25-7), Pd2 (dba)3, Xantphos y DIPEA se sometieron a reflujo en 1,6-dioxano anhidro. Después de enfriar, se añadió agua y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se recogió, luego se lavó dos veces con una solución acuosa diluida de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna para producir el producto 25a. CLEM ESI (+): 625 (M+1)+.

Paso 2: (6S,7S)-6-(4-(azetidin-3-iltio)-2,6-difluorofenil)-7-ciclopropilmetil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (25 b)

[0281]

[0282] Se repitió la ruta sintética para 1e, que comenzó desde 25a. CLEM ESI (+): 441 (M+1)+.

Paso 3: (6S,7S)-7-cidopropNmetN-6-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropN)azetidin-3-N)tio))feml)-8-metN-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (25)

[0283]

[0284] Se repitió la ruta sintética para 1, que partía de 25b y 1-bromo-3-fluoropropano. CLEM ESI (+): 501 (M+1)+. Ejemplo 26

(6S,7S)-7-ciclopropilmetil-6-(2,6-difluoro-4-((1-propilazetidin-3-il)tio)fenil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3Hpirazol[3,4-h]isoquinolina (26)

[0285]

Paso 1: (6S,7S)-7-cidopropilmetil-6-(2,6-difluoro-4-((1-propilazetidin-3-il)tio)fenil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-h]isoquinolina (26)

[0286]

[0287] Se repitió la ruta sintética para 1, que partía de 25b y 1-bromopropano. CLEM ESI (+): 483 (M+1)+.

Ejemplo 27

(6S,7S)-6-(4-((1-butilazetidin-3-il)tio)-2,6-difluorofenil)-7-cidopropilmetil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (27)

[0288]

Paso 1: (6S,7S)-6-(4-((1-butilazetidin-3-il)tio)-2,6-difluorofenil)-7-cidopropilmetil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (27)

[0289]

[0290] Se repitió la ruta de síntesis para 11, que partía de 25b y 1-bromobutano. CLEM ESI (+): 497 (M+1)+.

Ejemplo 28

(6S,7S)-6-(4-((1-isobutilazetidin-3-il)tio)-2,6-difluorofenil)-7-cidopropilmetil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (28)

[0291]

Paso 1: (6S,7S)-6-(4-((1-isobutilazetidin-3-il)tio)-2,6-difluorofenil)-7-cidopropilmetil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-h]isoquinolina (28)

[0292]

[0293] Se repitió la ruta sintética para 11, que partía de 25b y 1-bromo-2-metilpropano. CLEM ESI (+): 497 (M+1)+. Ejemplo 29

(6S,7S)-7-ddopropNmetN-6-(2,6-difluoro-4-((1-pentNazetidin-3-N)tio)fenN)-8-metN-6,7,8,9-tetrahidro-3Hpirazol[3,4-h]isoquinolina (29)

[0294]

Paso 1: (6S,7S)-7-ciclopropilmetil-6-(2,6-difluoro-4-((1-pentilazetidin-3-il)tio)fenil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina (29)

[0295]

[0296] Se repitió la ruta sintética para 1, que partía de 25b y 1-bromo-pentano. CLEM ESI (+): 511 (M+1)+.

Ejemplo 30

3-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenoxi)azetidin-1-aldehído (30)

[0297]

Paso 1: 3-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenoxi)azetidin-1-aldehído (30)

[0298]

[0299] 15b (727 mg), DIPEA (1,04 ml) y DMF (10 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se recogió, se lavó dos veces con una solución acuosa diluida de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó a través de un cromatógrafo en columna para proporcionar 240 mg del producto 30.1H RMN (500 MHz, dmso- d6) 8 (en ppm): 12,99 (1 H, s), 8,04 (1 H, s), 8,02 (1 H, s), 7,22-7,24 (1 H, d, J =10,0 Hz), 6,65-6,69 (3 H, m), 5,11-5,16 (1 H, m), 4,57-4,62 (1 H, m), 4,33-4,38 (1 H, m), 4,20-4,26 (2 H, m), 4,07-4,11 (2 H, m), 3,80-3,82 (2 H, d, J = 10,0 Hz), 2,29 (3 H, s), 1,71-1,77 (1 H, m), 1,49-1,56 (1 H, m), 0,82-0,90 (4 H, m), 0,70-0,71 (3 H, d, J = 5,0 Hz). CLEM ESI (+): 455 (M+1)+.

Ejemplo 31

1-(3-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenoxi)azetidin-1-il) etano-1-ona (31)

[0300]

Paso 1: 1-(3-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenoxi)azetidin-1-il) etano-1-ona (31)

[0301]

[0302] 15b (1 equivalente), anhídrido acético (1,2 equivalentes), DIPEA (3 equivalentes) y DMF (20 volúmenes; en relación con 15b) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se recogió, se lavó dos veces con una solución acuosa diluida de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto 31. CLEM ESI (+): 469 (M+1)+.

Ejemplo 32

1-(3-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenoxi)azetidin-1-il) propan-1-ona (32)

[0303]

Paso 1: 1-(3-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-ilo)fenoxi)azetidin-1-il) propan-1-ona (32)

[0304]

[0305] Se repitió la ruta de síntesis para 31, que partía de 15b y anhídrido propiónico. CLEM ESI (+): 483 (M+1)+.

Ejemplo 33

1-(3-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenoxi)azetidin-1-il)butan-1-ona (33)

[0306]

Paso 1: 1-(3-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenoxi)azetidin-1-il)butan-1-ona (33)

[0307]

[0308] Se repitió la ruta sintética para 31, que partía de 15b y anhídrido butaniónico. CLEM ESI (+): 497 (M+1)+.

Ejemplo 34

1-(3-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenoxi)azetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (34)

[0309]

Paso 1: 1-(3-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina-6-il)fenoxi)azetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (34)

[0310]

[0311] Se repitió la ruta sintética para 31, que partía de 15b y anhídrido isobutaniónico. CLEM ESI (+): 497 (M+1)+. Evaluación de la actividad farmacológica

Ensayo 1. Efecto de los compuestos de la presente invención sobre la eficiencia de degradación de los receptores de estrógeno en células MCF-7 y MCF-7/TAMR1 medida mediante inmunotransferencia (transferencia Western)

[0312]

1. Materiales experimentales:

1) Reactivos: lisado RIPA (ThermoFisher n.° 89901), inhibidor de proteasa (ThermoFisher n.° 78438), kit de cuantificación BCA (ThermoFisher n.° 23225), tampón de muestra 4 3 LDS (ThermoFisher # NP0007), gel prefabricado con gradiente de 4-12 % (ThermoFisher # NW04120b Ox ), solución de electroforesis (ThermoFisher # B0002), solución de transferencia (ThermoFisher # BT00061), membrana NC (Merck # HATF00010), receptor de estrógeno (Cell Signaling Technology # 8644), pactina (Tecnología de señalización celular n.° 4970), anticuerpo secundario murino marcado con HRP (ThermoFisher n.° 31430), anticuerpo secundario de conejo marcado con HRP (ThermoFisher n.° 31460), kit de desarrollo de color de sustrato (ThermoFisher n.° 34076), TBST, PBS, Leche descremada en polvo.

2) Instrumentos: Tanque de pegamento líquido (ThermoFisher # B1000), tanque de transferencia de película (ThermoFisher # NW2000), fuente de alimentación (ThermoFisher # PS0301) 3) Células: Líneas celulares de cáncer de mama humano MCF-7 y MCF-7/TAMR1 que son del banco de células chino Academia de Ciencias y se utiliza directamente.

2. Procedimientos experimentales:

1) Se añadieron 2 ml de células MCF-7 o MCF-7/TAMR1 a un medio en una placa de 6 pocillos a una densidad de 0,6 a 106 células/ml en la que el medio es DMEM alto en glucosa. suplementado con 10% FBS. La placa se incubó a 37°C durante 24 horas en un incubador de células con CO2 al 5 %.

2) A cada cultivo se le añadió p-actina como estándar interno. A continuación, se añadieron diferentes concentraciones de los compuestos correspondientes (10 nm o 100 nm de los compuestos de la presente invención o DMSO al 0,1 % como control) a la placa de 6 pocillos para incubar células MCF-7. La placa se incubó durante 8 horas en un incubador de células con CO2 al 5 %.

3) Las células se recolectaron y extrajeron con un volumen de lisado RIPA que es 3-5 veces el volumen de células que contenían 1 * inhibidor de proteasa para proteínas celulares totales.

4) El análisis de inmunotransferencia se llevó a cabo utilizando cantidades iguales de proteínas celulares.

Resultados experimentales

[0313] Los resultados experimentales se muestran en las Figs. 1 a 3.

Ensayo 2: efecto inhibidor de los compuestos de la presente invención sobre el crecimiento de células MCF-7 mediante un experimento de inhibición de fármacos celulares

[0314]

1. Materiales experimentales

1) Reactivos: medio DMEM alto en glucosa (Lonza # 12-604F), FBS (BI n.° 04-00F1ACS), antibióticos (Thermofisher n.° 15070063), insulina bovina (reactivo Western n.° 11070-73-8), tripsina (Thermofisher n.° 25200-056), reactivo CellTiter-Glo (Promega n.° G7571)

2) Instrumentos: Lector de microplacas American MD-M5 5;

3) Células: como arriba.

2. Procedimientos experimentales:

1) Se añadieron 100 pl de células MCF-7 a un medio en una placa blanca opaca de 96 pocillos a una densidad de 5000 células/ml en el que el medio es medio DMEM rico en glucosa suplementado con FBS al 10%. Las células se cultivaron en un incubador de células con CO2 al 5 % a 37 °C durante 24 horas.

2) Se añadieron diferentes concentraciones de los compuestos correspondientes a la placa de 96 pocillos para incubar células MCF-7. Las células se incubaron durante 10 días en un incubador de células con CO2 al 5 %.

3) A cada pocillo de células MCF-7, se añadieron 100 pl de reactivo CellTiter-Glo y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos. La señal de quimioluminiscencia se leyó usando un lector de microplacas MD-M5 y los datos se procesaron usando GraphPad Prism para calcular el valor CI50.

3. Resultados experimentales:

(Continuación)

[0315] En la tabla:

+ representa: 1 pM <CI50

++ representa: 0,01 pM <CI50 ^ 1 pM

+++ representa: 1 nM <CI50 ^ (0,01 pM

++++ representa: CI50 ^ 1 nM

[0316] Como puede verse en el valor de CI50 de compuestos de los ejemplos anteriores, los compuestos de los ejemplos pueden inhibir la proliferación de células MCF-7 de cáncer de mama humano a concentraciones extremadamente bajas. Algunos de los compuestos tenían una actividad de CI50 más alta (valor CI50 en el rango de actividad +++ a ++++) que las moléculas DSRE conocidas (Cancer Research, 2016, 76: 3307).

[0317] A partir de los resultados experimentales anteriores que implican la degradación de los receptores de estrógeno en MCF-7 y los efectos inhibidores sobre el crecimiento de las células MCF-7, se demostró que los compuestos de la presente invención pueden degradar eficazmente los receptores de estrógeno e inhibir la proliferación de células humanas MCF-7 de cáncer de mama y, por lo tanto, pueden usarse para el tratamiento o la prevención de diversas enfermedades asociadas con el estrógeno al degradar el receptor de estrógeno, como el cáncer (cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de endometrio), osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, resistencia a la insulina, lupus eritematoso, endometriosis y obesidad.

[0318] Aunque se han ilustrado y descrito formas de realización de la presente invención, no se pretende que se hayan ilustrado y descrito todas las posibles formas de realización de la invención. Más bien, las palabras utilizadas en la memoria descriptiva son meramente ilustrativas y no restrictivas, y se entenderá que se pueden realizar varios cambios sin apartarse del alcance de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I,

o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1 a C4 y alquilo sustituido;

n es 1, 2, 3 o 4;

uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es isobutilo o ciclopropilmetilo;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 a C6 y alquilo sustituido, arilo y heteroarilo; R5 es metilo;

Z se selecciona del grupo que consiste en O, S, NR8, C(= O), C (R9)(R10), en el que R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1 a C6 y alquilo sustituido;

2. El compuesto de Fórmula I, o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que Z se selecciona del grupo que consiste en O, S, NH, C(= O) y CH2, preferiblemente de O, S y NH.

3. El compuesto de fórmula I, o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en el que R6 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo C1 a C4 y alquilo C1 a C4 sustituido, preferiblemente R6 es hidrógeno o metilo, lo más preferiblemente R6 es hidrógeno

4. El compuesto de Fórmula I, o uno de sus compuestos marcados isotópicamente, o uno de sus isómeros ópticos, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1 a C6, alquilo C1 a C6 sustituido y acilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1 a C6, alquilo C1 a C6 sustituido con halógeno y acilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, lo más preferiblemente, R7 se selecciona del grupo que consiste en propilo, butilo, p entilo, formilo, acetilo, propanoílo, butirilo, fluoro o difluoropropilo y fluoro o difluorobutilo.

5. El compuesto de Fórmula I, o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 es hidrógeno o alquilo C1 a C4, preferiblemente hidrógeno.

6. El compuesto de Fórmula I, o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R1 es hidrógeno o halógeno y n es 1 o 2, preferiblemente R1 es hidrógeno o F y n es 1 o 2

7. El compuesto de Fórmula I, o uno de sus compuestos marcados isotópicamente, o uno de sus isómeros ópticos, uno de sus isómeros geométricos, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde A es un anillo carbocíclico de cuatro miembros saturado o es un anillo heterocíclico de cuatro miembros que contiene un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o dos átomos de nitrógeno como átomos del anillo, preferiblemente A es un anillo de azetidina.

8. El compuesto de Fórmula I, o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde el alquilo sustituido es alquilo sustituido con halógeno, preferiblemente alquilo sustituido con uno o dos F

9. Un compuesto de Fórmula I, o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

1-(3-fluoropropil)-N-(4-((6R,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina-6-il)fenil)azetidin-3-amina;

N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina;

N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenil)-1-(2,3-difluoropropil)azetidin-3-amina;

N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-3-amina;

N-(4-((6S,7S)-7-ciclopropilmetil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)-3,5-difluorofenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina;

N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenil)-1-propilazetidin-3-amina;

1-butil-N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenil)azetidin-3-amina;

N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenil)-1-isobutilazetidin-3-amina;

N-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenil)-1-pentilazetidin-3-amina;

(65.75) -6-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3-il)tio)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina;

(65.75) -6-(2,6-difluoro-4-((1-propil)azetidin-3-il)tio)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3Hpirazol[3,4-h]isoquinolina;

(65.75) -6-(4-((1-butilazetidin-3-il)tio)-2,6-difluorofenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina;

(65.75) -6-(2,6-difluoro-4-((1-isobutilazetidin-3-il)tio)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina;

(65.75) -6-(2,6-difluoro-4-((1-pentilazetidin-3-il)tio)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina;

(65.75) -6-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3-il)oxi)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina;

(65.75) -6-(2,6-difluoro-4-((1-propilazetidin-3-il)oxi)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina;

(65.75) -6-(2,6-difluoro-4-((1-isobutilazetidin-3-il)oxi)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina;

(65.75) -6-(4-((1-butilazetidin-3-il)oxi)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina; (65.75) -6-(4-((1-pentilazetidin-3-il)oxi)fenil)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina; (65.75) -7-(ciclopropilmetil)-6-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3-il)oxi)fenil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina;

(65.75) -7-ciclopropilmetil-6-(2,6-difluoro-4-((1-propilazetidin-3-il)oxi)fenil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina;

(65.75) -7-ciclopropilmetil-6-(2,6-difluoro-4-((1-isobutilazetidin-3-il)oxi)fenil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina;

(65.75) -6-(4-((1-butilazetidin-3-il)oxi)-2,6-difluorofenil)-7-ciclopropilmetil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina;

(65.75) -7-ciclopropilmetil-6-(2,6-difluoro-4-((1-pentilazetidin-3-il)oxi)fenil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina;

(65.75) -7-ciclopropilmetil-6-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3-il)tio)fenil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina;

(65.75) -7-ciclopropilmetil-6-(2,6-difluoro-4-((1-propilazetidin-3-il)tio)fenil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina;

(65.75) -6-(4-((1-butilazetidin-3-il)tio)-2,6-difluorofenil)-7-ciclopropilmetil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina;

(65.75) -6-(4-((1-isobutilazetidin-3-il)tio)-2,6-difluorobenceno)-7-ciclopropilmetil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina;

(6S,7S)-7-cidopropilmetil-6-(2,6-difluoro-4-((1-pentilazetidin-3-il)tio)fenil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina;

3-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenoxi)azetidin-1-aldehido;

1-(3-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina-6-il)fenoxi)azetidin-1-il) etano-1-ona;

1-(3-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-h]isoquinolin-6-il)fenoxi)azetidin-1-il)propan-1-ona;

1-(3-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina-6-il)fenoxi)azetidin-1-il)butan-1-ona;

1-(3-(3,5-difluoro-4-((6S,7S)-7-isobutil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazol[3,4-h]isoquinolina-6-il)fenoxi)azetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

11. Un compuesto de fórmula I, o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso como un estrógeno selectivo agente de degradación del receptor.

12. Un compuesto de fórmula I, o un compuesto del mismo marcado isotópicamente, o un isómero óptico del mismo, un isómero geométrico del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para usar como medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad asociada con el receptor de estrógeno.

13. El compuesto para uso de la reivindicación 12, en el que la enfermedad asociada con el receptor de estrógeno comprende, entre otros, cáncer (cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de próstata y cáncer de endometrio), osteoporosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad cardiovascular, insulina resistencia, lupus eritematoso, endometriosis y obesidad.