ES2911377T3 - Composiciones que comprenden oligosacáridos de leche humana para su uso en lactantes o niños pequeños para prevenir o tratar alergias - Google Patents
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Abstract
Una composición nutricional sintética que comprende 2'-fucosil lactosa (2'FL) como el único oligosacárido fucosilado y lacto-N-neotetraosa (LNnT) como el único oligosacárido N-acetilado, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de los síntomas de alergia en un lactante o un niño pequeño, mediante el aumento de la producción de propionato colónico en dicho lactante o niño pequeño; y la composición no contiene ningún oligosacárido sialilado, ningún GOS y/o ningún oligosacárido de leche bovina.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden oligosacáridos de leche humana para su uso en lactantes o niños pequeños para prevenir o tratar alergias
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones nutricionales que comprenden oligosacáridos específicos para su uso en la prevención y/o el tratamiento de alergias en lactantes o niños pequeños mediante el aumento de propionato, en particular la producción de propionato colónico, en tales lactantes o niños pequeños. Las composiciones nutricionales de la invención se encuentran dirigidas a la prevención y tratamiento de alergias. En el primer caso, los lactantes o niños pequeños son saludables, con un riesgo normal de desarrollar alergia o con un riesgo más alto de desarrollar alergia porque un familiar de primer grado tiene o ha tenido alergia. En el segundo caso, los lactantes o niños pequeños son alérgicos o tienen necesidades, por lo tanto, están enfermos.
Antecedentes de la invención
Las alergias se encuentran entre los problemas de salud más comunes que afectan la vida de los pacientes de todas las edades. Las enfermedades alérgicas son hoy en día reconocidas como una epidemia por la Organización Mundial de la Salud. Se ha demostrado que la prevalencia de las alergias es mayor en las últimas décadas. El estilo de vida moderno, especialmente urbano, se ha asociado con una alta prevalencia y una más alta gravedad de las manifestaciones alérgicas.
La sensibilización alérgica en la infancia, especialmente en la primera infancia y especialmente a los alérgenos alimentarios, es fundamental y del más alto interés ya que se ha demostrado que el desarrollo de un "fenotipo alérgico" o "atopia" facilita la sensibilización posterior y las reacciones alérgicas a otros alérgenos. Por lo tanto, las alergias en la infancia pueden ser la primera e de una cascada alérgica que conduce a múltiples alergias más adelante en la vida, un procedimiento comúnmente conocido como "La Marcha Atópica". Por ejemplo, se ha demostrado en cohortes humanas que los niños con hipersensibilidad persistente a los alimentos en una etapa temprana de la vida tienen un riesgo dramáticamente mayor de desarrollar rinitis alérgica (fiebre del heno) o asma más adelante en la infancia (Ostblom y otros, 2008). Los niños con formas más leves de hipersensibilidad a los alimentos también tienen un mayor riesgo de desarrollar alergias respiratorias, pero en menor grado que los niños con hipersensibilidad persistente a los alimentos. Por lo tanto, atenuar la gravedad de la hipersensibilidad a los alimentos puede ser crucial para frenar la "Marcha Atópica".
En este contexto, el control de episodios alérgicos y la prevención de alergias son, en la niñez y la infancia, de la más alta importancia.
El sistema inmunitario de los lactantes se desarrolla activamente a lo largo de los pocos primeros años de vida. Actuar, prevenir, evitar, controlar, reducir o modular las reacciones alérgicas en tales pacientes pequeños puede influir en su perfil alérgico a corto plazo, pero también a más largo plazo más tarde en la vida.
La evidencia sugiere que la lactancia puede ser un período crítico en el desarrollo de alergias. La leche materna se recomienda para todos los lactantes por varias razones. Se ha reportado especialmente que la lactancia materna disminuye el riesgo de desarrollar alergias en la descendencia (Lodge, CJ, Breastfeeding and asthma and allergies: a systematic review and meta-analysis, Acta Paediatrica, 2015).
Sin embargo, en algunos casos la lactancia materna es inadecuada o no tiene éxito por razones médicas o la madre elige no lactar. Se han desarrollado fórmulas de lactancia para estas situaciones. También se han desarrollado fortificantes para enriquecer la leche materna o la fórmula de lactancia con ingredientes específicos.
Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) se producen especialmente por fermentación microbiana de fibras dietéticas en el colon. El propionato es un SCFA que se ha demostrado que protege frente a la inflamación alérgica en el pulmón y disminuye la sensibilización alérgica (presencia de IgE total) (Trompette y otros, "Gut Microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis", Nature Medicine, 2013). La sensibilización alérgica (presencia de IgE total) es un marcador de mayor riesgo de desarrollar síntomas alérgicos, por tanto, la disminución mostrada en la IgE total se debe entender como una indicación de eficacia del propionato en la prevención y/o el tratamiento de la alergia más allá de la inflamación alérgica en el pulmón, es decir, en general.
Aumentar el propionato es, por lo tanto, un objetivo atractivo para proteger frente a la alergia y los síntomas alérgicos. Sin embargo, los SCFA que se administran por vía oral pueden tener un sabor desagradable.
Deberían desarrollarse, por lo tanto, soluciones alternativas más apropiadas para lactantes y niños pequeños.
Los oligosacáridos de la leche humana (HMO) son, colectivamente, los terceros constituyentes sólidos más largos de la leche humana, después de la lactosa y la grasa. Los HMO generalmente consisten en lactosa en el extremo reductor con un núcleo de carbohidratos que a menudo contiene fucosa o ácido siálico en el extremo no reductor. Existen más de cien oligosacáridos de la leche que se han aislado y caracterizado en la leche humana.
Algunas composiciones que usan ingredientes HMO, tales como oligosacáridos fucosilados, lacto-N-tetraosa, lacto-N-neotetraosa y/u oligosacáridos sialilados, se han descrito para diferentes propósitos de salud, principalmente propósitos inmunes.
Sin embargo, el uso de HMO para la prevención de alergias y síntomas alérgicos aún no se ha explorado completamente.
El documento núm. US 2012/171166 se refiere a composiciones nutricionales que incluyen oligosacáridos de la leche humana que se pueden administrar a individuos, que incluyen lactantes pretérminos, lactantes, niños pequeños, y niños para mejorar la tolerancia y la función gastrointestinal, así como también el crecimiento de la microbiota beneficiosa.
El documento núm. WO 2015/071131 se refiere a una composición que comprende al menos un oligosacárido fucosilado, para su uso en la prevención de alergias y/o el tratamiento de alergias y/o la reducción de la aparición o el riesgo de alergias en un lactante o un niño pequeño que nace de una madre con deficiencia en al menos un oligosacárido fucosilado o se alimentan con leche materna deficiente en al menos un oligosacárido fucosilado.
El documento núm. US 2014/249103 se refiere a composiciones nutricionales que incluyen oligosacáridos de leche humana que se pueden administrar a individuos, que incluyen lactantes pretérminos, lactantes, niños pequeños, y niños para mejorar la función gastrointestinal y la tolerancia, así como también el crecimiento de bacterias beneficiosas.
Claramente existe la necesidad de desarrollar métodos adecuados para prevenir y/o tratar la alergia en lactantes y niños pequeños.
También existe la necesidad de brindar tales beneficios para la salud en una manera que sea particularmente adecuada para los sujetos jóvenes (lactantes y niños pequeños), en una manera que no implique una intervención farmacéutica clásica ya que los lactantes o niños pequeños son particularmente frágiles.
Existe la necesidad de proporcionar tales beneficios para la salud en los lactantes o niños pequeños en una manera que no induzca efectos adversos y/o en una manera que sea fácil de administrar, y bien aceptada por los padres o profesionales de la salud.
También existe la necesidad de brindar tales beneficios en una manera que mantenga el coste de dicha prestación razonable y asequible para la mayoría.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una composición nutricional sintética que comprende 2'-fucosil lactosa (2'FL) como el único oligosacárido fucosilado y lacto-N-neotetraosa (LNnT) como el único oligosacárido N-acetilado, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de los síntomas de alergia en un lactante o un niño pequeño, mediante el aumento de la producción de propionato colónico en dicho lactante o niño pequeño; y la composición no contiene ningún oligosacárido(s) sialilado(s), ningún GOS y/o ningún oligosacárido de leche bovina.
Dado que se conoce especialmente que el propionato protege frente a la alergia, tal composición se puede, por lo tanto, usar ventajosamente para prevenir y/o tratar síntomas de alergia en un lactante o un niño pequeño. La alergia se puede seleccionar del grupo que consiste en: sensibilización alérgica, alergia a los alimentos, dermatitis atópica o eccema, sibilancias, asma, rinitis alérgica, rinoconjuntivitis, esofagitis eosinofílica, hipersensibilidad, anafilaxia, urticaria, angioedema por intolerancia a los alimentos; y alergia derivada de proteínas alergénicas en alimentos, polen, caspa de animales, ácaros del polvo doméstico, veneno.
En una realización particularmente ventajosa, la composición nutricional de acuerdo con la invención comprende 2'-fucosil lactosa (2-FL) y lacto-N-neotetraosa (LNnT), y especialmente 2FL:LNnT en una relación en peso de 1:2 a 2:1. En un aspecto, la presente invención es una fórmula de lactancia, una fórmula de lactancia de partida, una fórmula de lactancia de continuación o de seguimiento, un alimento para bebés, una composición de cereales para lactantes, un fortificante o un suplemento.
Figuras
La Figura 1 representa la producción de propionato a partir del ciego de ratones que se alimentan con dietas bajas en fibra y con dietas bajas en fibra enriquecidas con 5 % de las diferentes fibras probadas.
Abreviaturas: Pos ctr = control positivo; HMO = oligosacáridos de leche humana, se probaron 2FL+LNnT en una relación en peso de 1:1; PDX = polidextrosa.
La Figura 2 representa la relación de la mediana de cada SCFA de la dieta enriquecida con fibra que se divide por la mediana de la dieta de control positivo.
Abreviaturas: Ctrl pos = control positivo; HMO = oligosacáridos de leche humana, se probaron 2FL+LNnT en una relación en peso de 1:1; PDX = polidextrosa.
La Figura 3 representa los niveles de IgE que se miden en ratones de los diferentes grupos de los experimentos que se reportan en el Ejemplo 3.
La Figura 4 representa los niveles de propionato de ciego que se miden en ratones de los diferentes grupos del experimento que se reporta en el Ejemplo 3.
La Figura 5 representa los niveles de propionato en las heces de los ratones de los diferentes grupos del experimento que se reporta en el Ejemplo 3.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en la presente memoria, los siguientes términos tienen los siguientes significados.
El término "lactante" significa un niño menor de 12 meses.
La expresión "niño pequeño" significa un niño de edad entre uno y tres años, también llamado niño pequeño.
Un "lactante o niño pequeño que nace por cesárea" significa un lactante o niño pequeño que nació por cesárea. Significa que el lactante o niño pequeño no nació por vía vaginal.
Un "lactante o niño pequeño que nace por vía vaginal" significa un lactante o niño pequeño que nació por vía vaginal y no nació por cesárea.
Un "pretérmino" o "prematuro" significa un lactante o un niño pequeño que no nació a término. Generalmente se refiere a un lactante o niño pequeño que nace antes de las 36 semanas de gestación.
La expresión "composición nutricional" significa una composición que nutre a un sujeto. Esta composición nutricional se toma generalmente por vía oral o intravenosa. Puede incluir una fuente de lípidos o grasas, una fuente de carbohidratos y/o una fuente de proteínas. En una realización particular, la composición nutricional es una composición lista para beber, tal como una fórmula lista para beber.
En una realización particular la composición de la presente invención es una composición nutricional hipoalergénica. La expresión "composición nutricional hipoalergénica" significa una composición nutricional que es poco probable que cause reacciones alérgicas.
En una realización particular la composición nutricional de la presente invención es una “composición nutricional sintética”. La expresión "composición nutricional sintética" significa una mezcla que se obtiene por medios químicos y/o biológicos o una mezcla que comprende componentes que se obtienen por medios químicos y/o biológicos (que incluyen, por ejemplo, medios de purificación y separación), cuya mezcla puede ser químicamente idéntica a la mezcla de origen natural en las leches de los mamíferos o pueden comprender componentes que son idénticos a los componentes de origen natural en las leches de los mamíferos (es decir, la composición nutricional sintética no es leche materna).
La expresión "fórmula de lactancia" tal como se usa en la presente memoria se refiere a un producto alimenticio destinado a un uso nutricional particular de los lactantes durante los primeros meses de vida y que satisface por sí mismo los requisitos nutricionales de esta categoría de personas (Artículo 2(c) de la Directiva de la Comisión Europea 91/321/EEC 2006/141/EC del 22 de diciembre de 2006 sobre fórmulas de lactancia y fórmulas de continuación). También se refiere a una composición nutricional destinada a lactantes y como se define en Codex Alimentarius (Codex STAN 72-1981) y Especialidades para lactantes (que incluyen alimentos para propósitos médicos especiales). La expresión "fórmula de lactancia" abarca tanto la "fórmula de lactancia de partida" como la "fórmula de seguimiento" o "fórmula de continuación".
Una "fórmula de seguimiento" o "fórmula de continuación" se suministra del 6to mes en adelante. Constituye el principal elemento líquido en la dieta progresivamente diversificada de esta categoría de personas.
La expresión "alimento para bebés" significa un producto alimenticio destinado a un uso nutricional particular de los lactantes o niños pequeños durante los primeros años de vida.
La expresión "composición de cereales para lactantes" significa un producto alimenticio destinado a un uso nutricional particular de los lactantes o niños pequeños durante los primeros años de vida.
El término "fortificante" se refiere a composiciones nutricionales líquidas o sólidas adecuadas para mezclar con leche materna o fórmula de lactancia.
La expresión "período de destete" significa el período durante el que la leche materna o las fórmulas de lactancia se sustituyen por otros alimentos en la dieta de un lactante o niño pequeño.
Las expresiones "días/semanas/meses/años de vida", "días/semanas/meses/años después del nacimiento" y "días/semanas/meses/años de nacimiento" se pueden usar indistintamente.
El término "prevención y/o tratamiento de alergia/respuesta alérgica/síntomas alérgicos/enfermedad alérgica" significa la prevención y/o la reducción de la frecuencia y/o aparición y/o gravedad y/o duración de la "alergia" o "respuesta alérgica" o "síntomas alérgicos" o "enfermedad alérgica". La aparición se relaciona con el número de "alergia" o "respuesta alérgica" o "síntomas alérgicos" o "enfermedad alérgica". La frecuencia se relaciona con el número de la misma "alergia" o "respuesta alérgica" o "síntomas alérgicos" o "enfermedad alérgica". Esta prevención abarca la reducción de la frecuencia y/o la gravedad de dicha "alergia" o "respuesta alérgica" o "síntomas alérgicos" o "enfermedad alérgica" más tarde en la vida. El término "más tarde en la vida" abarca el efecto después de la terminación de la intervención.
La expresión "más tarde en la vida" y "en la edad adulta" se pueden usar indistintamente. Se refieren a los efectos que se miden en el individuo (lactante o niño pequeño) después de algunas semanas, algunos meses o algunos años de edad después del nacimiento, tal como después de los 6 meses de edad después del nacimiento, tal como después de los 8 meses de edad después del nacimiento, tal como después de 10 meses de edad después del nacimiento, tal como después de 1 año de edad después del nacimiento, tal como después de 2 años de edad, preferentemente después de 4 años de edad, con mayor preferencia después de 5 años de edad, aún con mayor preferencia después de 7 años de edad después del nacimiento, o aún más, y como comparación con las observaciones promedio para sujetos de la misma edad. Preferentemente se refiere a un efecto que se observa después de al menos 1 año de vida, o después de al menos 2, 5, 7, 10 o 15 años de vida. Entonces, la expresión "más tarde en la vida" se podría referir a una observación durante la lactancia, durante la niñez, durante el período de adolescencia o durante la adultez. Preferentemente se refiere a una observación durante la niñez, durante el período de adolescencia, o durante la adultez. El término "más tarde en la vida" abarca el efecto después de la terminación de la intervención.
La expresión "trastorno (s) de salud" abarca cualquier afección de salud y/o enfermedades y/o disfunciones que afectan el organismo de un individuo.
La expresión "alergia" o "respuesta alérgica" o "síntomas alérgicos" o "enfermedad alérgica" se puede usar de manera indistintamente. Tales términos incluyen, pero no se limitan a, sensibilización alérgica, alergia a los alimentos, dermatitis atópica y eccema, sibilancias, asma, rinitis alérgica, rinoconjuntivitis, esofagitis eosinofílica, hipersensibilidad, anafilaxia, urticaria. La alergia se puede desarrollar a diferentes alérgenos que se encuentran todos comprendidos dentro del ámbito de la presente invención; los ejemplos no limitantes incluyen proteínas derivadas de alimentos tales como leche de vaca, huevos, cereales, nueces, o de polen, de caspa de animales, de ácaros del polvo doméstico.
El término "SCFA" significa ácido(s) graso(s) de cadena corta.
La expresión "aumento de la producción de propionato" significa que la cantidad de propionato sistémico y/o colónico es más alta en un individuo que se alimenta con la composición nutricional de acuerdo con la presente invención (es decir, que comprende al menos un oligosacárido fucosilado y al menos un oligosacárido N-acetilado) en comparación con una composición estándar (es decir, una composición nutricional que no comprende al menos un oligosacárido fucosilado y al menos un oligosacárido N-acetilado) y/o en comparación con una composición estándar suplementada con fibras comunes como polidextrosa o pectina. La producción de propionato se puede medir mediante técnicas conocidas por el experto tal como por cromatografía gas-líquido.
La expresión "aumento de la producción de propionato colónico" significa que la cantidad de propionato, cuando se mide en el colon (o intestino grueso) o en una parte del mismo tal como el ciego, es más alto en un individuo que se alimenta con la composición nutricional de acuerdo con la presente invención (es decir, que comprende al menos un oligosacárido fucosilado y al menos un oligosacárido N-acetilado) en comparación con una composición estándar (es decir, una composición nutricional que no comprende al menos un oligosacárido fucosilado y al menos un oligosacárido N-acetilado) y/o en comparación con una composición estándar suplementada con fibras comunes
como polidextrosa o pectina. La producción de propionato se puede medir mediante técnicas conocidas por el experto tal como por cromatografía gas-líquido.
La "leche materna" se debe entender la leche materna o el calostro de la madre.
El término "HMO" o "HMO" se refiere a oligosacárido(s) de leche humana. Estos carbohidratos son resistentes a la hidrólisis enzimática por enzimas digestivas (por ejemplo, pancreáticas y/o del borde en cepillo), lo que indica que pueden mostrar funciones que no se relacionan directamente con su valor calórico. Se ha ilustrado especialmente que juegan un papel vital en el desarrollo temprano de lactantes y niños pequeños, tal como la maduración del sistema inmunológico. Muchos tipos diferentes de HMO se encuentran en la leche humana. Cada oligosacárido individual en base a una combinación de glucosa, galactosa, ácido siálico (ácido N-acetilneuramínico), fucosa y/o N-acetilglucosamina con muchos y variados enlaces entre ellos, lo que explica, por tanto, el enorme número de diferentes oligosacáridos en la leche humana - hasta ahora se han identificado más de 130 estructuras de este tipo. Casi todos tienen un resto de lactosa en su extremo reductor mientras que el ácido siálico y/o la fucosa (cuando se encuentran presentes) ocupan posiciones terminales en los extremos no reductores. Los HMO pueden ser ácidos (por ejemplo, oligosacárido que contiene ácido siálico cargado) o neutros (por ejemplo, oligosacárido fucosilado). Un "oligosacárido fucosilado" es un oligosacárido que tiene un residuo de fucosa. Tiene un carácter neutro. Algunos ejemplos son 2'-FL (2'-fucosil lactosa o 2-fucosil lactosa o 2FL o 2-FL), 3-FL (3-fucosil lactosa), difucosil lactosa, lacto-N-fucopentaosa (por ejemplo, lacto-N-fucopentaosa I, lacto-N-fucopentaosa II, lacto-N-fucopentaosa III, lacto-N-fucopentaosa V), lacto-N-fucohexaosa, lacto-N-difucohexaosa I, fucosil lacto-N-hexaosa, fucosil lacto-N-neohexaosa, difucosil lacto-N-hexaosa I, difucosil lacto-N-neohexaosa II y cualquier combinación de los mismos. Las expresiones "oligosacáridos fucosilados que comprenden un epítopo 2'-fucosil" y "oligosacáridos 2-fucosilados" abarcan oligosacáridos fucosilados con una determinada homología de forma ya que contienen un epítopo 2'-fucosil, por lo tanto, una determinada homología de función se puede esperar.
La expresión "oligosacárido(s) N-acetilado(s)" abarca tanto "N-acetil-lactosamina" como "oligosacárido(s) que contienen N-acetil-lactosamina". Son oligosacáridos neutros que tienen un residuo de N-acetil-lactosamina. Los ejemplos adecuados son LNT (lacto-N-tetraosa), para-lacto-N-neohexaosa (para-LNnH), LNnT (lacto-N-neotetraosa) o cualquier combinación de los mismos. Otros ejemplos son lacto-N-hexaosa, lacto-N-neohexaosa, para-lacto-N-hexaosa, para-lacto-N-neohexaosa, lacto-N-octaosa, lacto-N-neooctaosa, iso-lacto-N-octaosa, para-lacto-N-octaosa y lacto-N-decaosa.
La expresión "al menos un oligosacárido fucosilado" y "al menos un oligosacárido N-acetilado" significa "al menos un tipo de oligosacárido fucosilado" y "al menos un tipo de oligosacárido N-acetilado".
Un "precursor de HMO" es un compuesto clave que interviene en la fabricación de HMO, tal como el ácido siálico y/o la fucosa.
Un "oligosacárido sialilado" es un oligosacárido que contiene ácido siálico cargado, es decir, un oligosacárido que tiene un residuo de ácido siálico. Tiene una naturaleza ácida. Algunos ejemplos son 3-SL (3' sialilactosa) y 6-SL (6' sialilactosa).
Las expresiones "galacto-oligosacárido, "galactooligosacárido" y "GOS" se pueden usar indistintamente. Se refieren a un oligosacárido que comprende dos o más moléculas de galactosa que no tiene carga ni residuo N-acetilo (es decir, son oligosacáridos neutros).
La composición nutricional de la presente invención se puede encontrar en forma sólida (por ejemplo, en polvo) o en forma líquida. La cantidad de los varios ingredientes (por ejemplo, los oligosacáridos) se pueden expresar en g/100 g de composición en base al peso seco cuando se encuentra en forma sólida, por ejemplo, en polvo, o como una concentración en g/l de la composición cuando se refiere a una forma líquida (esta última también incluye la composición líquida que se puede obtener a partir de un polvo después de la reconstitución en un líquido tal como leche, agua..., por ejemplo, una fórmula de lactancia reconstituida o una fórmula de continuación/fórmula de seguimiento o producto de cereal para lactantes o cualquier otra formulación diseñada para la nutrición de lactantes).
Los términos "prebiótico", "hebra(s)" y "fibra(s)" se pueden usar indistintamente. Se refieren a carbohidratos no digeribles que afectan beneficiosamente al huésped al estimular selectivamente el crecimiento y/o la actividad de bacterias saludables tales como las bifidobacterias en el colon de los humanos (Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr. 1995; 125:1401-12,).
El término "probiótico" significa preparaciones de células microbianas o componentes de células microbianas con un efecto beneficioso sobre la salud o el bienestar del huésped. (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. y otros "Probiotics: how should they be defined" Trends Food Sci. Technol. 1999:10 107-10). Las células microbianas son generalmente bacterias o levaduras.
El término "ufc" se debe entender como unidad formadora de colonias.
Todos los porcentajes se encuentran en peso a menos que se indique de cualquier otra manera.
Además, en el contexto de la invención, los términos "que comprende" o "comprende" no excluyen otros elementos posibles. La composición de la presente invención, que incluye las varias realizaciones que se describen en la presente memoria, puede comprender, consistir en, o consistir esencialmente en los elementos esenciales y limitaciones de la invención que se describe en la presente descripción, así como también cualquiera de los ingredientes, composiciones, o limitaciones adicionales u opcionales que se describen en la presente memoria, o de cualquier otra manera en función de las necesidades.
Cualquier referencia a documentos de la técnica anteriores en esta memoria descriptiva no se debe considerar una admisión de que tal técnica anterior es ampliamente conocida o forma parte del conocimiento general común en el campo.
La presente invención se describirá ahora con más detalles. Se observa que los varios aspectos, características, ejemplos y realizaciones que se describen en la presente solicitud pueden ser compatibles y/o combinados entre sí. Sin limitarse por ninguna teoría, los inventores de la presente invención creen que el(los) oligosacárido(s) fucosilado(s) y el(los) oligosacárido(s) N-acetilado(s) actúan sinérgicamente para proporcionar sorprendentemente los beneficios para la salud que se mencionan anteriormente. Esta combinación particular de oligosacáridos aumentaría significativamente la producción de propionato de un individuo y, por lo tanto, sería útil para su uso en la prevención y/o el tratamiento de los síntomas de alergia en un lactante o un niño pequeño, mediante el aumento de la producción de propionato, particularmente propionato colónico, en dicho lactante o niño pequeño.
La composición nutricional de acuerdo con la invención comprende únicamente 2'-fucosil lactosa como oligosacárido fucosilado.
El(Los) oligosacárido(s) fucosilado(s) se pueden aislar por cromatografía o tecnología de filtración a partir de una fuente natural tal como leches animales. Alternativamente, se puede producir por medios biotecnológicos mediante el uso de fucosiltransferasas y/o fucosidasas específicas ya sea a través del uso de tecnología de fermentación basada en enzimas (enzimas recombinantes o naturales) o tecnología de fermentación microbiana. En el último caso, los microbios pueden ya sea expresar sus enzimas y sustratos naturales o se pueden modificar genéticamente para producir los respectivos sustratos y enzimas. Se pueden usar cultivos microbianos únicos y/o cultivos mixtos. La formación de oligosacáridos fucosilados se puede iniciar por sustratos aceptores que parten de cualquier grado de polimerización (GP), desde GP = 1 en adelante. Alternativamente, los oligosacáridos fucosilados se pueden producir mediante síntesis química a partir de lactosa y fucosa libre. Los oligosacáridos fucosilados también se encuentran disponibles, por ejemplo, en Kyowa, Hakko, Kogyo de Japón.
La composición nutricional de acuerdo con la invención comprende solo lacto-N-neotetraosa (LNnT) como oligosacárido N-acetilado.
El(Los) oligosacárido(s) N-acetilado(s) se pueden sintetizar químicamente mediante la transferencia enzimática de unidades de sacárido de restos donantes a restos aceptores mediante el uso de glicosiltransferasas como se describe, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos núm. 5,288,637 y el documento núm. WO 96/10086. Alternativamente, LNT y LNnT se pueden preparar por conversión química de cetohexosas (por ejemplo, fructosa) ya sea libres o unidas a un oligosacárido (por ejemplo, lactulosa) en N-acetilhexosamina o un oligosacárido que contiene N-acetilhexosamina como se describe en Wrodnigg, TM; Stutz, AE (1999) Angew. Chem. Int. Ed. 38:827-828. La N-acetil-lactosamina que se produce de esta manera se puede entonces transferir a lactosa como el resto aceptor. El(Los) oligosacárido(s) N-acetilado(s) también se pueden producir por medios biotecnológicos en base a la tecnología de fermentación microbiana.
La composición nutricional de la invención comprende únicamente 2'-fucosil lactosa (2-FL) como oligosacárido fucosilado y únicamente lacto-N-neotetraosa (LNnT) como oligosacárido N-acetilado.
En algunas realizaciones la relación en peso de oligosacárido(s) fucosilado(s):oligosacárido(s) N-acetilado(s) (por ejemplo, 2FL:LNnT) en la composición nutricional de la presente invención es de 1:10 a 12:1 tal como de 1:7 a 10:1 o de 1:5 a 5:1, o de 2:1 a 5:1 o de 1:3 a 3:1 o de 1:2 a 2:1, o de 1:1 a 3:1, o de 1:5 a 1:0,5. El(Los) oligosacárido(s) fucosilado(s) y el(los) oligosacárido(s) N-acetilado(s) presentes en la composición nutricional de la presente invención se pueden encontrar en una cantidad total de 0,1 a 10 % en peso, tal como de 0,5 a 7 % en peso o de 1 a 5 % en peso de la composición nutricional antes de la reconstitución con agua. Para la fórmula lista para beber reconstituida, el objetivo es de 0,01 a 1 %, con mayor preferencia de 0,05 a 0,7 % o de 0,1 a 0,5 %.
La composición nutricional de la presente invención puede comprender, por ejemplo:
- oligosacárido(s) fucosilado(s) en una cantidad total de 0,2-5 g/l, por ejemplo 0,5-4,5 g/l o 1-4 g/l de la composición, o en una cantidad total de 0,13-3,48 g/100 g, para ejemplo 0,34-3,13 g/100 g o 0,69-2,78 g/100 g de composición en base al peso seco; y/o
- oligosacárido(s) N-acetilado(s) en una cantidad total de 0,05-5 g/l, por ejemplo 0,1-2 g/l o 0,1-1 g/l de la composición, o en una cantidad total de 0,03-3,48 g/100 g, por ejemplo 0,07-1,4 g/100 g o 0,07-0,7 g/100 g de composición en base al peso seco.
Los productos comerciales adecuados que se pueden usar además de los oligosacáridos comprendidos en la mezcla de oligosacáridos para preparar las composiciones nutricionales de acuerdo con la invención incluyen combinaciones de FOS con inulina tales como el producto vendido por BENEO bajo la marca registrada Orafti, o la polidextrosa vendida por Tate & Lyle bajo la marca registrada STA-LITE®.
La composición nutricional no contiene ningún oligosacárido(s) sialilado(s), ningún GOS y/o ningún oligosacárido de leche bovina.
La composición nutricional de la presente invención puede comprender adicionalmente al menos un probiótico (o cepa probiótica), tal como una cepa bacteriana probiótica.
Los microorganismos probióticos que se usan más comúnmente son principalmente bacterias y levaduras de los siguientes géneros: Lactobacillus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Bifidobacterium spp. y Saccharomyces spp.
En algunas realizaciones particulares, el probiótico es una cepa bacteriana probiótica. En algunas realizaciones específicas, es particularmente Bifidobacteria y/o Lactobacilli.
Las cepas bacterianas probióticas adecuadas incluyen Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 disponible de Valio Oy de Finlandia bajo la marca registrada LGG, Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724, Lactobacillus paracasei CNCM I-2116, Lactobacillus johnsonii CNCM I-1225, Streptococcus salivarius DSM 13084 vendido por BLIS Technologies Limited de Nueva Zelanda bajo la designación KI2, Bifidobacterium lactis CNCM 1-3446 vendido entre otros por la compañía Christian Hansen de Dinamarca bajo la marca registrada Bb 12, Bifidobacterium longum ATCC BAA-999 vendido por Morinaga Milk Industry Co. Ltd. de Japón bajo la marca registrada BB536, Bifidobacterium breve vendido por Danisco bajo la marca registrada Bb-03, Bifidobacterium breve vendido por Morinaga bajo la marca registrada M-16V, Bifidobacterium infantis vendido por Procter & Gamble Co. bajo la marca registrada Bifantis y Bifidobacterium breve vendido por Institut Rosell (Lallemand) bajo la marca registrada R0070. La composición nutricional de acuerdo con la invención puede contener de 10e3 a 10e12 ufc de cepa probiótica, con mayor preferencia entre 10e7 y 10e12 ufc tal como entre 10e8 y 10e10 ufc de cepa probiótica por g de composición en base al peso seco.
En una realización los probióticos son viables. En otra realización, los probióticos no se replican o se encuentran inactivados. Pueden existir tanto probióticos viables como probióticos inactivados en algunas otras realizaciones. La composición nutricional de la invención puede comprender adicionalmente al menos un fago (bacteriófago) o una mezcla de fagos, que se dirigen preferentemente frente a Streptococcus, Haemophilus, Moraxella y Staphylococcus patógenos.
La composición nutricional de acuerdo con la invención puede ser por ejemplo una fórmula de lactancia, una fórmula de lactancia de partida, una fórmula de continuación o una fórmula de seguimiento, un alimento para bebés, una composición de cereales para lactantes, un fortificante tal como un fortificante de leche humana, o un suplemento. En algunas realizaciones particulares, la composición de la invención es una fórmula de lactancia, un fortificante o un suplemento que se puede encontrar destinado a los primeros 4 o 6 meses de edad. En una realización preferida la composición nutricional de la invención es una fórmula de lactancia.
En algunas otras realizaciones, la composición nutricional de la presente invención es un fortificante. El fortificante puede ser un fortificante de la leche materna (por ejemplo, un fortificante de la leche humana) o un fortificante de fórmula tal como un fortificante de fórmula de lactancia o un fortificante de fórmula de continuación/fórmula de seguimiento.
Cuando la composición nutricional es un suplemento, se puede proporcionar en forma de dosis unitarias.
La composición nutricional de la presente invención se puede encontrar en forma sólida (por ejemplo, en polvo), líquida o gelatinosa.
La composición nutricional de acuerdo con la invención contiene generalmente una fuente de proteínas. La proteína se puede encontrar en una cantidad de 1,5 a 3 g por 100 kcal. En algunas realizaciones, especialmente cuando la composición se encuentra destinada a lactantes prematuros, la cantidad de proteína se puede encontrar entre 2,4 y
4 g/100 kcal o más de 3,6 g/100 kcal. En algunas otras realizaciones, la cantidad de proteína se puede encontrar más abajo de 2,0 g por 100 kcal, por ejemplo, entre 1,8 y 2 g/100 kcal, o en una cantidad más abajo de 1,8 g por 100 kcal.
No se cree que el tipo de proteína es crítico para la presente invención con la condición de que se cumplan los requisitos mínimos para el contenido de aminoácidos esenciales y se asegure un crecimiento satisfactorio. Por tanto, se pueden usar fuentes de proteínas en base a suero, caseína y mezclas de los mismos, así como también fuentes de proteínas en base a soja. En lo que respecta a las proteínas de suero, la fuente de proteínas se puede basar en suero ácido o suero dulce o mezclas de los mismos y puede incluir alfa-lactoalbúmina y beta-lactoglobulina en cualquier proporción que se desee.
En algunas realizaciones ventajosas, la fuente de proteína es predominantemente en suero (es decir, más del 50 % de las proteínas provienen de proteínas del suero, tal como el 60 % o el 70 %).
Las proteínas se pueden encontrar intactas o hidrolizadas o una mezcla de proteínas intactas e hidrolizadas. Por el término "intactas" se entiende que la parte principal de las proteínas se encuentran intactas, es decir, la estructura molecular no se altera, por ejemplo, al menos el 80 % de las proteínas no se alteran, tal como al menos el 85 % de las proteínas no se alteran, preferentemente al menos el 90 % de las proteínas no se alteran, aún con mayor preferencia al menos el 95 % de las proteínas no se alteran, tal como al menos el 98 % de las proteínas no se alteran. En una realización particular, el 100 % de las proteínas no se alteran.
El término "hidrolizada" significa en el contexto de la presente invención una proteína que se ha hidrolizado o descompuesto en los aminoácidos que la componen.
Las proteínas se pueden encontrar ya sea total o parcialmente hidrolizadas. Puede ser deseable suministrar proteínas parcialmente hidrolizadas (grado de hidrólisis entre 2 y 20 %), por ejemplo, para lactantes o niños pequeños que se cree se encuentran en riesgo de desarrollar alergia a la leche de vaca. Si se requieren proteínas hidrolizadas, el procedimiento de hidrólisis se puede llevar a cabo como se desee y como es conocida en la técnica. Por ejemplo, los hidrolizados de proteína de suero se pueden preparar hidrolizando enzimáticamente la fracción de suero en una o más etapas. Si la fracción de suero que se usa como material de partida se encuentra sustancialmente libre de lactosa, se encuentra que la proteína sufre mucho menos bloqueo de lisina durante el procedimiento de hidrólisis. Esto permite que la extensión del bloqueo de lisina se reduzca de aproximadamente 15 % en peso de lisina total a menos de aproximadamente 10 % en peso de lisina; por ejemplo, aproximadamente 7 % en peso de lisina, lo que mejora en gran medida la calidad nutricional de la fuente de proteína.
En una realización de la invención, al menos el 70 % de las proteínas se encuentran hidrolizadas, preferentemente al menos el 80 % de las proteínas se encuentran hidrolizadas, tal como al menos el 85 % de las proteínas se encuentran hidrolizadas, aún con mayor preferencia al menos el 90 % de las proteínas se encuentran hidrolizadas, tal como al menos el 95 % de las proteínas se encuentran hidrolizadas, particularmente al menos el 98 % de las proteínas se encuentran hidrolizadas. En una realización particular, el 100 % de las proteínas se encuentran hidrolizadas.
En una realización particular las proteínas de la composición nutricional se encuentran hidrolizadas, totalmente hidrolizadas o parcialmente hidrolizadas. El grado de hidrólisis (DH) de la proteína se puede encontrar entre 8 y 40, o entre 20 y 60 o entre 20 y 80 o más de 10, 20, 40, 60, 80 o 90.
En una realización particular la composición nutricional de acuerdo con la invención es una composición hipoalergénica. En otra realización particular la composición de acuerdo con la invención es una composición nutricional hipoalergénica.
La composición nutricional de acuerdo con la presente invención generalmente contiene una fuente de carbohidratos. Esto es particularmente preferible en el caso donde la composición nutricional de la invención es una fórmula de lactancia. En este caso, se puede usar cualquier fuente de carbohidratos que se encuentre convencionalmente en las fórmulas de lactancia, tal como lactosa, sucrosa, sacarosa, maltodextrina, almidón y mezclas de los mismos, aunque una de las fuentes preferidas de carbohidratos es la lactosa.
La composición nutricional de acuerdo con la presente invención contiene generalmente una fuente de lípidos. Esto es particularmente relevante si la composición nutricional de la invención es una fórmula de lactancia. En este caso, la fuente de lípidos puede ser cualquier lípido o grasa que sea adecuada para su uso en fórmulas de lactancia. Algunas fuentes de grasa adecuadas incluyen aceite de palma, aceite de girasol con alto contenido oleico y aceite de cártamo con alto contenido oleico. También se pueden añadir los ácidos grasos esenciales linoleico y ácido alinolénico, así como también pequeñas cantidades de aceites que contienen altas cantidades de ácido araquidónico y ácido docosahexaenoico preformados, tales como aceites de pescado o aceites microbianos. La fuente de grasa puede tener una relación de ácidos grasos de n-6 a n-3 de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 15:1; por ejemplo, de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 10:1.
La composición nutricional de la invención también puede contener todas las vitaminas y minerales que se entiende que son esenciales en la dieta diaria y en cantidades nutricionalmente significativas. Se han establecido requisitos mínimos para determinadas vitaminas y minerales. Los ejemplos de minerales, vitaminas y otros nutrientes opcionalmente presentes en la composición de la invención incluyen vitamina A, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12, vitamina E, vitamina K, vitamina C, vitamina D, ácido fólico, inositol, niacina, biotina, ácido pantoténico, colina, calcio, fósforo, yodo, hierro, magnesio, cobre, zinc, manganeso, cloro, potasio, sodio, selenio, cromo, molibdeno, taurina, y L-carnitina. Los minerales se añaden generalmente en forma de sal. La presencia y las cantidades de minerales específicos y otras vitaminas variarán en función de la población a la que se destina.
Si es necesario, la composición nutricional de la invención puede contener emulsionantes y estabilizantes tales como soja, lecitina, ésteres de ácido cítrico de mono- y diglicéridos, y similares.
La composición nutricional de la invención también puede contener otras sustancias que pueden tener un efecto beneficioso tales como lactoferrina, nucleótidos, nucleósidos y similares.
La composición nutricional de la invención también puede contener carotenoide(s). En algunas realizaciones particulares de la invención, la composición nutricional de la invención no comprende ningún carotenoide.
La composición nutricional de acuerdo con la invención se puede preparar de cualquier manera adecuada. Una composición se describirá ahora a manera de ejemplo.
Por ejemplo, una fórmula tal como una fórmula de lactancia se puede preparar mediante la mezcla de la fuente de proteínas, la fuente de carbohidratos y la fuente de grasas en proporciones apropiadas. Si se usan, los emulsionantes se pueden incluir en este punto. Las vitaminas y los minerales se pueden añadir en este punto, pero generalmente se añaden más tarde para evitar la degradación térmica. Cualquier vitamina lipófila, emulsionante y similares se pueden disolver en la fuente de grasa antes de la mezcla. Se puede mezclar entonces agua, preferentemente agua que ha sido sometida a ósmosis inversa, para formar una mezcla líquida. La temperatura del agua se encuentra convenientemente en el intervalo entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 80 °C para ayudar a la dispersión de los ingredientes. Se pueden usar licuadores disponibles comercialmente para formar la mezcla líquida.
El(Los) oligosacárido(s) fucosilado(s) y el(los) oligosacárido(s) N-acetilado(s) se pueden añadir en esta etapa, especialmente si el producto final va a tener una forma líquida. Si el producto final va a ser un polvo, también se pueden añadir en esta etapa si se desea.
La mezcla líquida se homogeneiza entonces, por ejemplo, en dos etapas.
La mezcla líquida se puede tratar entonces térmicamente para reducir las cargas bacterianas, al calentar rápidamente la mezcla líquida a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 150 °C por una duración entre aproximadamente 5 segundos y aproximadamente 5 minutos, por ejemplo. Esto se puede llevar a cabo por medio de inyección de vapor, una autoclave o un intercambiador de calor, por ejemplo, un intercambiador de calor de placas.
Entonces, la mezcla líquida se puede enfriar entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 85 °C, por ejemplo, mediante enfriamiento ultrarrápido. La mezcla líquida se puede entonces volver a homogenizar, por ejemplo, en dos etapas entre aproximadamente 10 MPa y aproximadamente 30 MPa en la primera etapa y entre aproximadamente 2 MPa y aproximadamente 10 MPa en la segunda etapa. La mezcla homogenizada se puede entonces enfriar adicionalmente para añadir cualquier componente sensible al calor, tales como vitaminas y minerales. El pH y el contenido de sólidos de la mezcla homogenizada se ajustan convenientemente en este punto.
Si el producto final va a ser un polvo, la mezcla homogenizada se transfiere a un aparato de secado adecuado tal como un secador por aspersión o un secador por liofilización y se convierte en polvo. El polvo debe tener un contenido de humedad menor de aproximadamente el 5 % en peso. El(los) oligosacárido(s) fucosilado(s) y el(los) oligosacárido(s) N-acetilado(s) también se pueden añadir o alternativamente en esta etapa mediante la mezcla en seco o mediante la mezcla en forma de jarabe de cristales, junto con la(s) cepa(s) probiótica(s) (si se usan), y la mezcla se seca por aspersión o se liofiliza.
Si se prefiere una composición líquida, la mezcla homogenizada se puede esterilizar entonces y llenar asépticamente en recipientes adecuados o se puede llenar primero en los recipientes y entonces se retorta.
En otra realización, la composición de la invención puede ser un suplemento.
El suplemento se puede encontrar en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas o un líquido, por ejemplo. El suplemento puede contener adicionalmente hidrocoloides protectores (tales como gomas, proteínas, almidones modificados), aglutinantes, agentes formadores de película, agentes/materiales de encapsulación, materiales de pared/cubierta, compuestos de matriz, recubrimientos, emulsionantes, agentes de superficie activa, agentes
solubilizantes (aceites, grasas, ceras, lecitinas, etc.), adsorbentes, portadores, rellenos, co-compuestos, agentes dispersantes, agentes humectantes, coadyuvantes de procesamiento (solventes), agentes de fluidez, agentes de enmascaramiento del sabor, agentes densificantes, agentes gelificantes y agentes formadores de gel. El suplemento también puede contener aditivos y adyuvantes farmacéuticos convencionales, excipientes y diluyentes, que incluyen, pero no se limitan a, agua, gelatina de cualquier origen, gomas vegetales, lignina-sulfonato, talco, azúcares, almidón, goma arábiga, aceites vegetales, polialquilenglicoles, agentes saborizantes, conservantes, estabilizadores, agentes emulsionantes, tampones, lubricantes, colorantes, agentes humectantes, rellenos, y similares.
Adicionalmente, el suplemento puede contener un portador de material orgánico o inorgánico adecuado para administración oral o parenteral, así como también vitaminas, oligoelementos minerales y otros micronutrientes de acuerdo con las recomendaciones de organismos gubernamentales tal como la USRDA.
La composición nutricional de acuerdo con la invención es para su uso en lactantes o niños pequeños. Los lactantes o niños pequeños pueden nacer a término o pretérmino. En una realización particular, la composición nutricional de la invención es para su uso en lactantes o niños pequeños que nacieron pretérmino.
La composición nutricional de la presente invención también se puede usar en un lactante o un niño pequeño que nació por cesárea o que nació por vía vaginal.
En algunas realizaciones, la composición nutricional de acuerdo con la invención puede ser para su uso antes y/o durante el período de destete.
En algunas realizaciones, la composición nutricional de acuerdo con la invención es para su uso en lactantes o niños pequeños que se encuentran en riesgo de desarrollar alergia. En algunas realizaciones, la composición nutricional de la presente invención es para su uso en lactantes o niños pequeños nacidos de mujeres alérgicas. De hecho, la evidencia científica continúa sugiriendo que los lactantes que nacen de madres alérgicas tienen un mayor riesgo de volverse alérgicos más tarde en la vida que los lactantes que nacen de madres que no son alérgicas.
La composición nutricional se puede administrar (o suministrar o alimentar) a una edad y por un período que depende de las posibilidades y necesidades.
Dado que la composición nutricional también se usa con fines de prevención (prevención de un trastorno de salud más tarde en la vida), se puede, por ejemplo, suministrar inmediatamente después del nacimiento de los lactantes. La composición de la invención también se puede suministrar durante la primera semana de vida del lactante, o durante las 2 primeras semanas de vida, o durante las 3 primeras semanas de vida, o durante el primer mes de vida, o durante los 2 primeros meses de vida, o durante los 3 primeros meses de vida, o durante los 4 primeros meses de vida, o durante los 6 primeros meses de vida, o durante los 8 primeros meses de vida, o durante los 10 primeros meses de vida, o durante el primer año de vida, o durante los dos primeros años de vida o aún más. En algunas realizaciones particularmente ventajosas de la invención, la composición nutricional se suministra (o se administra) a un lactante dentro de los primeros 4 o 6 meses del nacimiento de dicho lactante.
En algunas otras realizaciones, la composición nutricional de la invención se suministra pocos días (por ejemplo, 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20...), o pocas semanas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10...), o pocos meses (por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10...) después del nacimiento. Este puede ser especialmente el caso cuando el lactante es prematuro, pero no necesariamente.
En una realización, la composición de la invención se suministra al lactante o niño pequeño como una composición suplementaria a la leche materna. En algunas realizaciones, el lactante o niño pequeño recibe la leche materna durante al menos las 2 primeras semanas, los 1, 2, 4, o 6 primeros meses. En una realización, la composición nutricional de la invención se suministra al lactante o niño pequeño después de tal período de nutrición de la madre, o se suministra junto con tal período de nutrición de la leche materna. En otra realización, la composición se suministra al lactante o niño pequeño como composición nutricional única o principal durante al menos un período de tiempo, por ejemplo, después del 1er, 2do o 4to mes de vida, durante al menos 1, 2, 4 o 6 meses.
En una realización, la composición nutricional de la invención es una composición nutricional completa (que satisface todas o la mayoría de las necesidades nutricionales del sujeto). En otra realización, la composición nutricional es un complemento o un fortificante destinado, por ejemplo, a suplementar la leche humana o a suplementar una fórmula de lactancia o una fórmula de continuación.
Los presentes inventores han descubierto que una intervención específica de HMO en un modelo animal aumentó significativamente la producción de propionato en el ciego (una parte del colon) del animal.
Como se menciona en la sección de antecedentes, es conocido que el propionato protege frente a la alergia.
La composición nutricional de acuerdo con la presente invención sería, por lo tanto, útil en la prevención y/o el tratamiento de los síntomas de alergia en un lactante o niño pequeño, mediante el aumento de la producción de propionato, particularmente la producción de propionato colónico, en dicho lactante o niño pequeño.
Los beneficios para la salud a los que se dirige la presente invención se pueden obtener con la composición nutricional mediante el aumento de la producción de propionato colónico en dicho lactante o niño pequeño, especialmente la producción de propionato en el ciego. En una realización particular la producción de propionato se mide por Cromatografía de Gas-Líquido y se puede expresar en nmol/mg en peso seco.
En una realización particular, la producción de propionato colónico aumenta en al menos 10 %, o al menos 15 % o al menos 20 % o al menos 30 % o al menos 40 % o al menos 50 % o al menos 60 % en comparación con la producción de propionato colónico que se obtiene con una composición nutricional sin al menos un oligosacárido fucosilado y al menos un oligosacárido N-acetilado.
En una realización particular, la producción de propionato colónico aumenta en al menos 10 %, o al menos 15 % o al menos 20 % o al menos 30 % o al menos 40 % o al menos 50 % o al menos 60 % o al menos 70 % en comparación con la producción de propionato colónico que se obtiene con una composición nutricional suplementada con fibras comunes como polidextrosa o pectina.
Esto representa una nueva situación clínica en la que la prevención de los síntomas de alergia se puede enfocar de una nueva manera.
Otros objetivos:
Otro objetivo que no pertenece a la presente invención es el uso de al menos un oligosacárido fucosilado y al menos un oligosacárido N-acetilado en la preparación de una composición nutricional para la prevención y/o el tratamiento de los síntomas de alergia en un lactante o niño pequeño, mediante el aumento de la producción de propionato, en particular la producción de propionato colónico en dicho lactante o niño pequeño.
Otro objetivo que no pertenece a la presente invención es una composición farmacéutica que comprende al menos un oligosacárido fucosilado y al menos un oligosacárido N-acetilado para su uso en la prevención y/o el tratamiento de los síntomas de alergia en un lactante o un niño pequeño, mediante el aumento de la producción de propionato, en particular la producción de propionato colónico, en dicho lactante o niño pequeño.
Otro objetivo que no pertenece a la presente invención es el uso de al menos un oligosacárido fucosilado y al menos un oligosacárido N-acetilado para la prevención y/o el tratamiento de los síntomas de alergia en un lactante o un niño pequeño, mediante el aumento de la producción de propionato, en particular la producción de propionato colónico, en dicho lactante o niño pequeño.
Otro objetivo que no pertenece a la presente invención se refiere a un procedimiento para la prevención y/o el tratamiento de los síntomas de alergia en un lactante o niño pequeño, mediante el aumento de la producción de propionato, en particular la producción de propionato colónico, en dicho lactante o niño pequeño, dicho procedimiento que comprende administrar a dicho lactante o niño pequeño una composición nutricional que comprende al menos un oligosacárido fucosilado y al menos un oligosacárido N-acetilado.
Las diferentes realizaciones, detalles y ejemplos que se describen anteriormente en la memoria descriptiva (por ejemplo, que se relacionan con los tipos y cantidades de oligosacárido, la composición nutricional, la administración, la población objetivo...) también se aplican a todos estos otros objetivos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran algunas realizaciones específicas de la composición para su uso de acuerdo con la presente invención.
Ejemplo 1
Se suministra un ejemplo de la composición de una composición nutricional (por ejemplo, una fórmula de lactancia) de acuerdo con la presente invención en la tabla 1 más abajo. Esta composición se suministra únicamente a modo de ilustración.
Tabla 1: un ejemplo de la composición de una composición nutricional (por ejemplo, una fórmula de lactancia) de
Ejemplo 2
Descripción del estudio
Se dividieron en varios grupos ratones BALB/cByJ CRL hembras de 5 semanas de edad de Charles River y se alimentaron durante 6 semanas en base al siguiente protocolo:
- Semana 1: dieta baja en fibra (la composición se detalla en la tabla 2) para todos los grupos
- Semanas 2 a 6:
• Grupo control (grupo A): dieta baja en fibra (igual que para la semana 1)
• Grupos de prueba (grupos B-D): dieta baja en fibra (igual que para la semana 1) suplementada con un 5 % en peso de una fibra probada (el 5 % de la dieta baja en fibra total se reemplazó por un 5 % de una fibra probada)
Tabla 2: composición de la dieta baja en fibra
(continuación)
Se probaron las siguientes fibras:
HMO = oligosacáridos de leche humana. 2FL+LNnT se probaron en una relación en peso de 1:1
PDX = polidextrosa
Pectina
La Tabla 3 proporciona un sumario de los diferentes grupos y dietas probados.
Tabla 3: grupos y dietas del estudio probadas
Después de 6 semanas, se sacrificaron los animales de cada grupo y se recolectó el contenido del ciego. La producción de SCFA se mide por Cromatografía de Gas-líquido (GLC; cantidades de SCFA en nmol/mg de peso seco). Se midieron los siguientes SCFA: propionato, butirato, valerato y acetato.
La medida se realizó en base al siguiente protocolo: SCFA en una solución ácida (pH 2,0 a 3,0) se separaron en una columna GLC recubierta con una fase estacionaria polar. Esto permitió una preparación mínima de la muestra (sin derivatización) y una detección FID directamente básica. Los SCFA se extrajeron del ciego mediante el uso de un tampón de fosfato ácido que contiene HgCl2 para la inactivación de cualquier actividad bacteriana residual y un estándar interno (ácido 2,2 dimetilbutírico) para el análisis GLC. Después de la centrifugación, el sobrenadante filtrado en condiciones estériles se encontraba listo para el análisis por GLC. Los SCFA se midieron simultáneamente.
Se calcularon los valores de relación de la mediana con el fin de comparar las diferentes dietas enriquecidas con fibra en la producción de SCFA.
Resultados
La producción de propionato por dieta enriquecida con HMO aumentó significativamente (ver figura 1). Su producción aumentó en alrededor de un 69 % en comparación con el control positivo. Su producción aumentó en un 73 y 75 % en comparación con la pectina y PDX, respectivamente. Esto es muy sorprendente ya que la pectina generalmente se considera un alto inductor de SCFA (Stark y otros, J Nutr. 1993, In vitro production of short-chain fatty acids by bacterial fermentation of dietary fiber compared with effects of those fibers on hepatic sterol synthesis in rats; Yang y otros, Anaerobe, 2013, In vitro characterization of the impact of selected dietary fibers on fecal microbiota composition and short chain fatty acid production).
La Figura 2 representa la relación de la mediana de cada SCFA probada de cada dieta enriquecida con fibra, que se divide por la mediana de la dieta control positivo (es decir, solo dieta baja en fibra). Una relación de 1 (línea negra)
significa que no existe diferencia entre la dieta enriquecida y la dieta control. Una relación más abajo de 1 significa que los SCFA correspondientes son más altos en la dieta control cuando se compara con la dieta enriquecida con fibra, mientras que una relación por encima de significa que los SCFA correspondientes son más altos con la dieta enriquecida con fibra que en el control.
Las dietas enriquecidas con PDX y pectina indujeron menos liberación de SCFA de todo tipo. Por el contrario, las dietas enriquecidas con HMO indujeron una mayor liberación de propionato que la dieta baja en fibra. La dieta enriquecida con HMO fue la única que promovió el propionato con una diferencia tan grande, al contrario que los otros tipos de SCFA, y frente a las otras fibras probadas.
Los inventores, por lo tanto, encontraron sorprendentemente que los ratones que se alimentan con una composición que comprende al menos un oligosacárido fucosilado y al menos un oligosacárido N-acetilado tenían una producción de propionato cecal (y por lo tanto colónico) significativamente más alto.
Debido a las propiedades conocidas del propionato, especialmente en la prevención y el tratamiento de alergias, una composición que comprenda al menos un oligosacárido fucosilado y al menos un oligosacárido N-acetilado sería, por lo tanto, eficaz en lactantes o niños pequeños para su uso en la prevención y/o el tratamiento de síntomas de alergia.
Ejemplo 3
Procedimientos:
Se sensibilizan ratones hembra Balb/c de 5-8 semanas de edad mediante la aplicación epicutánea de 50-200 pl de un extracto alergénico de aspergillus. Se afeita una pequeña parte del lomo del ratón. Se fija a la piel un parche de gasa de algodón estéril (1x1 cm) con el alérgeno con un apósito bio-oclusivo transparente y una curita. El parche permanece sobre la piel por períodos de sensibilización de 7 días consecutivos hasta que se cae o se retira el día 8. El procedimiento se repite 2 veces con 2 semanas de descanso entre ellas.
Pocos días después de las últimas sensibilizaciones, los ratones se exponen a 100 ul de alérgeno mediante la aplicación de una gota en cada una de las fosas nasales.
Los HMO (más específicamente una mezcla de 2FL y LNnt 2:1) se incorporan a una dieta baja en fibra en el grupo HMO a un nivel del 5 %. La dieta control en el otro grupo se ajusta por volumen y calorías con maltodextrina y celulosa.
La dieta comenzó 3 semanas antes de la primera sensibilización y continuó durante todo el experimento. Las heces se recolectaron después de 3 semanas de alimentación y antes de que ocurriera la primera sensibilización. Tras la cosecha, se recolectó el ciego y la sangre y se midió la inmunoglobulina mediante ELISA como se describe previamente en Holvoet y otros (Holvoet S. Allergy 2016 Dec;71(12):1753-1761): Los niveles de IgE específica se cuantificaron de la siguiente manera: Aspergilo el alérgeno de moho (Greer Laboratories) se resuspendió en agua destilada que contenía antiproteasa (Sigma) y Tritón X100 (Sigma). Esta solución se sonicó por 5 min en hielo y se centrifugó a 1000 rpm por 10 min. Se recolectó la fase superior y se midió el contenido de proteínas totales con el kit de ensayo de proteínas BCA (Thermo Scientific; Zug, Suiza) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Se marcó la proteína total de Aspergilo la proteína total se marcó con éster de N-hidroxisuccinimida del ácido digoxigenina-3-O-metilcarbonil-e-aminocaproico (DIG; Roche, Basilea, Suiza) siguiendo el protocolo del fabricante. Se recubrieron placas de 96 pocillos con 100 pl de 2 pg/ml de IgE anti-ratón de rata (BD-Bioscience) en tampón de carbonato y se incubaron durante la noche a 4 °C. Las placas se lavaron en PBS con Tween al 0,05 % y se bloquearon con 200 pl de PBS que contenía suero de ternera fetal al 10 % (FCS; Bioconcept), por 1 hora a temperatura ambiente. Los sueros diluidos se incubaron 2 h a temperatura ambiente. Después del lavado, el antígeno marcado con DIG se incubó por 90 min a temperatura ambiente. Las placas se lavaron y se incubaron con anticuerpo anti-DIG marcado con HRP (Roche, Suiza) 1 hora a temperatura ambiente. La revelación se realizó con TMB y la reacción se detuvo con HCl 1N (Merck). Las placas se leyeron a 450 nm y los resultados se expresan en DO.
Los niveles de IgE específicos que se miden en ratones de los diferentes grupos de los experimentos se reportan en la Figura 3.
Los niveles de propionato colónico se midieron de la manera que seguía. El propionato presente en el ciego y las heces de los ratones que se alimentan con HMO se analizó por cromatografía de gas acoplada a un espectrómetro de masas (GC-MS), de Agilent Technologies 6890 serie Xl MSD 5975 C (Santa Clara, CA), después de una ionización con una fuente de impacto electrónico. Brevemente, el ciego y las heces se homogeneizaron primero en una solución de ácido orto-fosfórico y acetato de mercurio D3, correspondiente a 4 veces el peso de las heces. Las muestras se homogeneizaron entonces con perlas de vidrio por 20 min con un multivórtice. La preparación se centrifugó a 2.000 g por 15 min a 4 °C. El sobrenadante se recolectó y se pesó. Se añadieron diez microlitros de HCl al 37 % y 3 ml de cloroformo y se homogenizó por 20 min. Después de centrifugar 10 min a 1.800 g 4 °C, se eliminó la capa superior. Se añadieron 10 ul de T-butildimetilsililimidazol y la muestra se calentó a 60 °C por 30 min,
entonces se enfrió antes de inyectarla. Se usó liofilización para determinar la tasa de humedad y el contenido de humedad para el cálculo de SCFA por gramo de material seco.
Los niveles específicos de SFCA que se miden en ratones de los diferentes grupos de los experimentos se reportan en las Figuras 4 y 5.
Resultados: Las Figuras 4 y 5 muestran un aumento significativo de propionato cuando los ratones se suplementan con HMO. En estos ratones, los niveles de IgE específica fueron significativamente más bajos que en el control positivo que no recibió la suplementación con HMO, lo que destaca la asociación entre el aumento de propionato colónico y la disminución de la sensibilización alérgica, en base a la medición de IgE.
Claims (5)
1. Una composición nutricional sintética que comprende 2'-fucosil lactosa (2'FL) como el único oligosacárido fucosilado y lacto-N-neotetraosa (LNnT) como el único oligosacárido N-acetilado, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de los síntomas de alergia en un lactante o un niño pequeño, mediante el aumento de la producción de propionato colónico en dicho lactante o niño pequeño; y la composición no contiene ningún oligosacárido sialilado, ningún GOS y/o ningún oligosacárido de leche bovina.
2. La composición nutricional sintética para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la relación en peso de 2'FL:LNnT es de 1:10 a 12:1, tal como de 1:2 a 2:1.
3. La composición nutricional sintética para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, dicha composición comprende adicionalmente al menos un probiótico en una cantidad de 103 a 1012 ufc/g de dicha composición (peso seco).
4. La composición nutricional sintética para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que dicha composición nutricional sintética es una fórmula de lactancia, una fórmula de lactancia de partida, una fórmula de lactancia de continuación o de seguimiento, un alimento para bebés, una composición de cereales para lactantes, un fortificante o un suplemento.
5. La composición nutricional sintética para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que el lactante o niño pequeño se encuentra en riesgo de desarrollar alergia, en la que la alergia se selecciona del grupo que consiste en: sensibilización alérgica, alergia a los alimentos, dermatitis atópica o eccema, sibilancias, asma, rinitis alérgica, rinoconjuntivitis, esofagitis eosinofílica, hipersensibilidad, anafilaxia, urticaria, angioedema por intolerancia a los alimentos; y alergia derivada de proteínas alergénicas en alimentos, polen, caspa de animales, ácaros del polvo doméstico, veneno.
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