ES2911049T3 - Antagonistas heterocíclicos de P2X7 - Google Patents

Antagonistas heterocíclicos de P2X7 Download PDF

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Mariangela Sodano
Elda Severi
Rocco Vitalone
Russell Thomas
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Abstract

Un compuesto de la siguiente Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: **(Ver fórmula)** que incluye cualquiera de sus formas estereoquímicamente isoméricas, en donde: R1 se selecciona independientemente de un anillo alifático, aromático, heteroalifático o heteroaromático seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, piperidina, morfolina, pirrolidina, piperazina, fenilo, piridina, oxazol, pirazol o tiazol, en donde cada una de dichas porciones puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionado de alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, halógeno, grupo alcoxi C1-C4 o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, o los anillos alifáticos, aromáticos, heteroalifáticos o heteroaromáticos mencionados anteriormente pueden condensarse con otro anillo aromático, heteroaromático o heteroalifático; R2 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico o bicíclico alifático, heteroalifático, aromático o heteroaromático, cadena de alquiloxi, alquenilo o alquinilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, halógeno, alcoxi C1-C4, ciano, alquiltio C1-C4, SO-alquilo C1-C4, SO2-alquilo C1-C4; n es 1 o 2; m es 0, 1 o 2; R3 y R4 se seleccionan independientemente de -H, -F, alquilo C1-C4, -OH, -Oalquilo C1-C4; X es O o S; R5 es -H o -CH3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor.

Description

DESCRIPCIÓN
Antagonistas heterocíclicos de P2X7
La presente invención se relaciona con nuevos compuestos heterocíclicos de Fórmula (I) que tienen propiedades antagonistas del receptor P2X7 (P2X7), composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, procesos químicos para preparar estos compuestos y usar en el tratamiento o profilaxis de enfermedades asociadas con la actividad del receptor P2X7 en animales, en particular los humanos.
El P2X7 pertenece a la familia de los receptores ionotrópicos P2X. El P2X7 es activado por nucleótidos extracelulares, en particular el trifosfato de adenosina (ATP). El P2X7 se distingue de otros miembros de la familia P2X por su localización específica (en particular, células inmunocompetentes y del SNC), por las altas concentraciones de ATP (en el intervalo de mM) necesarias para activarlo y por su capacidad para formar un poro grande tras una estimulación prolongada o repetida. El P2X7 es un canal iónico activado por ligando y está presente en una variedad de tipos de células, en gran parte aquellas que se sabe que están involucradas en el proceso inflamatorio y/o inmunitario, específicamente, macrófagos, mastocitos y linfocitos (T y B). La activación del receptor P2X7 por nucleótidos extracelulares, por ejemplo, ATP, conduce a la liberación de interleucina-1p (1L-1p) y formación de células gigantes (macrófagos/células microgliales), desgranulación (mastocitos) y desprendimiento de L-selectina (linfocitos). Los receptores P2X7 también se encuentran en células presentadoras de antígenos (APC), queratinocitos, células acinares salivales (células parótidas), hepatocitos, eritrocitos, células eritroleucémicas, monocitos, fibroblastos, células de la médula ósea, neuronas y células mesangiales renales. También se sabe que el receptor P2X7 es un sensor de dolor en el sistema nervioso. Los experimentos mediante el uso de ratones deficientes en P2X7 demuestran el papel de P2X7 en el desarrollo del dolor, ya que estos ratones estaban protegidos del desarrollo tanto del dolor inflamatorio inducido por adyuvante como del dolor neuropático inducido por la ligadura parcial del nervio. También existe una creciente evidencia de que P2X7 o sus efectoras aguas abajo, tal como la IL-1p, están involucrados en la fisiopatología de varios trastornos neurológicos, tal como la enfermedad de Alzheimer (JI Díaz-Hernández y otros, Neurobiol. Aging 2012, 1816-1828: In vivo P2X7 inhibition reduces Ap plaques in AD through GSK3p). Se cree que el P2X7 tiene una función importante en la neurotransmisión dentro del SNC a través de su activación en las neuronas postsinápticas y/o presinápticas y en la glía. Se han obtenido datos mediante el uso de hibridación in situ de que el ARNm del receptor P2X7 está ampliamente distribuido en el cerebro de la rata. Específicamente, se encontraron áreas de alta expresión de ARNm de P2X7 en el núcleo olfatorio anterior, corteza cerebral, corteza piriforme (Pir), núcleo septal lateral (LS), capas de células piramidales del hipocampo de CA1, CA3, CA4, núcleos pontinos, núcleo cuneiforme externo, y núcleo vestibular medial. También se observaron señales de hibridación de P2X7 en las neuronas motoras del núcleo motor del trigémino, el núcleo facial, el núcleo hipogloso y la asta anterior de la médula espinal.
Por lo tanto, existe una justificación terapéutica para usar antagonistas de P2X7 en el tratamiento de una variedad de estados de enfermedad. Estos estados incluyen, pero sin limitarse a, enfermedades asociadas con el SNC, tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, isquemia cerebral, traumatismo craneoencefálico, meningitis, trastornos del sueño, trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, neuroinflamación inducida-VIH y dolor neuropático e inflamatorio crónico. Además, los trastornos inflamatorios periféricos y las enfermedades autoinmunes que incluyen, pero sin limitarse a, artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hiperreactividad de las vías respiratorias, shock séptico, bronquitis, glomerulonefritis, síndrome del intestino irritable, enfermedad del hígado graso, fibrosis hepática, lesiones cutáneas, enfisema pulmonar, distrofia muscular, fibrosis, aterosclerosis, lesiones por quemaduras, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, degeneración macular relacionada con la edad, crecimiento y metástasis de células malignas, síndrome de Sjogren, leucemia mioblástica, diabetes, osteoporosis, la cardiopatía isquémica son ejemplos en los que se ha implicado la participación de los receptores P2X7. En vista de la importancia clínica del P2X7, la identificación de compuestos que modulan la función del receptor P2X7 representa una vía atractiva para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos.
Los inhibidores de P2X7 se describen en varias solicitudes de patente:
El documento WO2004099146 describe inhibidores de benzamida del receptor P2X7 para usar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
El documento WO2009108551 describe análogos de heteroarilamida para usar en condiciones mediadas por el receptor P2X7.
El documento WO2009132000 describe antagonistas del receptor P2X7 sustituidos con quinolina e isoquinolina y para usar en condiciones mediadas por el receptor P2X7.
El documento WO2015118019 describe derivados detiazol y oxazol como antagonistas del receptor P2X7 para usar en condiciones mediadas por el receptor P2X7.
El documento WO2015/099107 A1 describe un antagonista del receptor P2X7 sustituido con pirimidinona para usar en condiciones mediadas por el receptor P2X7.
Sin embargo, todavía existe una necesidad insatisfecha de compuestos que sean capaces de antagonizar eficientemente a P2X7 y que puedan administrarse en los diferentes órganos diana que son sitios de una patología mediada por P2X7, incluido el cerebro. Tales compuestos se proporcionan en la presente descripción.
A continuación, se presentan diversas modalidades de la invención.
La presente invención se refiere a compuestos de oxadiazolonas de la siguiente Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000003_0001
(I)
que incluye cualquiera de sus formas estereoquímicamente isoméricas, en donde:
R1 se selecciona independientemente de un anillo alifático, aromático, heteroalifático o heteroaromático seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, piperidina, morfolina, pirrolidina, piperazina, fenilo, piridina, oxazol, pirazol o tiazol, en donde cada una de dichas porciones puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionado de alquilo C1-C4 , opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, halógeno, grupo alcoxi C1-C4 o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4 , o los anillos alifáticos, aromáticos, heteroalifáticos o heteroaromáticos mencionados anteriormente pueden condensarse con otro anillo aromático, heteroaromático o heteroalifático;
R2 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico o bicíclico alifático, heteroalifático, aromático o heteroaromático, cadena de alquiloxi, alquenilo o alquinilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, halógeno, alcoxi C1-C4, ciano, alquiltio C1-C4 , SO-alquilo C1-C4 , SO2-alquilo C1-C4;
n es 1 o 2; preferentemente n es 1;
m es 0, 1 o 2; preferentemente m es 0;
R3 y R4 pueden ser, independientemente, -H, -F, alquilo C1-C4 , -OH, -OC1-alquilo C4; preferentemente ambos son -H;
X es O o S;
R5 es -H o -CH3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; preferentemente R5 es hidrógeno. Como es usado en las definiciones anteriores:
Los términos "halo", "halógeno" y "haluro", que pueden usarse indistintamente, se refieren a un sustituyente flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "formas estereoquímicamente isoméricas", tal como se ha usado anteriormente, define todas las posibles formas isoméricas que pueden poseer los compuestos de Fórmula (I). A menos que se mencione o se indique de cualquier otra manera, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, dichas mezclas conteniendo todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de Fórmula (I) deben considerarse, evidentemente, abarcadas dentro del alcance de esta invención.
La configuración estereoquímica absoluta de los compuestos de Fórmula (I) y de los intermediarios usados en su preparación puede ser fácilmente determinada por los expertos en la técnica mediante el uso de métodos bien conocidos tal como, por ejemplo, la difracción de rayos X.
Además, algunos compuestos de Fórmula (I) y algunos de los intermediarios usados en su preparación pueden presentar polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención abarca cualquier forma polimórfica que posea propiedades útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas anteriormente.
Las sales farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente en la presente memoria pretenden comprender las formas de sal de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de Fórmula (I) son capaces de formar. Estas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente mediante el tratamiento de la forma básica con tal ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares.
Inversamente, dichas formas de sal pueden convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden existir tanto en forma solvatada como no solvatada. El término "solvato" se usa en la presente descripción para describir una asociación molecular que comprende un compuesto de la invención y una o más moléculas de solventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, agua o etanol. El término 'hidrato' se usa cuando dicho solvente es agua.
Preferentemente, R2 se selecciona independientemente de fenilo, piridina, pirimidina, pirazol, imidazol, naftaleno, quinolina, tiazol, furano, oxazol, oxadiazol, C3-C7 cicloalquilo, pirano, tetrahidropirano, dioxano, C1-C4 alquiloxi, anillos bicíclicos alifáticos, aromáticos o heteroaromáticos, o C3-C5 cadena alquinilo, en donde cada uno de dichos porciones puede estar opcionalmente sustituido con uno o más C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, halógeno o C1-C4 alcoxi.
Preferentemente, R3 y R4 son, independientemente, H, F, -CH3 , -OH, -OCH2CH3, con mayor preferencia son ambos H.
X es preferentemente O.
Una modalidad preferida de la invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) como se definió anteriormente, en donde:
R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, piperidina, morfolina, pirrolidina, piperazina, fenilo, piridina, oxazol, pirazol o tiazol en donde cada uno de dicho grupo está opcionalmente sustituido con metilo, metoxi, halógeno, trifluorometilo o grupo fenilo opcionalmente sustituido con metilo; y cada uno de los anillos alifáticos, aromáticos o heteroalifáticos o heteroaromáticos indicados anteriormente puede condensarse con otro anillo aromático o heteroaromático;
R2 se selecciona independientemente de fenilo, piridina, pirimidina, pirazol, imidazol, naftaleno, quinolina, tiazol, furano, oxazol, oxadiazol, cicloalquilo C3-C7, pirano, tetrahidropirano, dioxano, anillos bicíclicos alifáticos, cadena de alquiloxi C1-C3 o alquinilo C3-C5; en donde cada uno de los anillos alifáticos, aromáticos y heteroalifáticos anteriores está opcionalmente sustituido con un grupo metilo, metoxi, halógeno y/o trifluorometilo.
n es 1 o 2; preferentemente n es 1;
m es 0,1 o 2; preferentemente m es 0;
R3 y R4 son, independientemente, -H, F, CH3, -OH o -OCH2CH3 ; preferentemente ambos son hidrógeno;
X es O o S; preferentemente O;
R5 es H o -CH3; preferentemente R5 es H;
Otra modalidad preferida de la invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) como se definió anteriormente, en donde:
R1 se selecciona independientemente de 3,3-difluorociclopentilo, ciclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo, piperidinilo, 3.3- difluoropiperidinilo, 4,4-difluoropiperidinilo, 4,4-difluoro-2-metilpiperidinilo, 3-(4-metilfenilo) piperidinilo, 4H,5H,6H,7H-tieno[3,2-c]piridin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-ilo, pirrolidinilo, 4-fenilpiperazinilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-cloro-3-trifluorometilfenilo, 2.4- difluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-piridina, 2-metilpiridin-3-ilo, dimetil-1,2-oxazol-4-ilo, trimetil-1H-pirazol-4-ilo y 4-metil-1,3-tiazol-5-ilo;
R2 se selecciona independientemente de 2-fenilmetilo, 1 -feniletilo, 2-feniletilo, fenilo, 2-, 3-, 4-fluorofenilo, 2-, 4-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-, 4-trifluorometilfenilo, 2-, 4-metilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-cloro-3-trifluorometilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2-bromo-5-fluorofenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridina, 2-metilpiridin-3-ilo, 6-trifluorometilpiridin-3-ilo, 2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-ilo, naftalin-1-ilo, quinolin-5-ilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 4-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 5-metil-1,2-oxazol-3-ilo, 1,2-oxazol-3-ilo 1,2-oxazol-5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1,3-oxazol-5-ilo, dimetil-1,2-oxazol-4-ilo, 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-ilo, 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-ilo, 1-metil-1H-imidazol-2-ilo, furan-3-ilo, 5-(trifluorometil)furan-2-ilo, 5-metil-1.3.4- oxadiazol-2-ilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, 5-fluoropirimidin-2-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopent-3-en-1-ilo, ciclohexilo, 1-fluorociclohexilo, 2-metilciclohexilo, 2,2-dimetilciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexilo, 2,2-difluorociclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo, 4-(trifluorometil)ciclohexilo, 4-fluorociclohexilo, 3,3-difluorociclopentilo, 6,6-difluorobiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, biciclo[2.2.1]heptan-1-ilo, biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilo, oxan-2-ilo, oxan-3-ilo, oxan-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, metoxi, etoxi, propoxi, but-1-inilo, prop-1-inilo, piperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo; n es 1 o 2; preferentemente n es 1;
m es 0,1 o 2; preferentemente m es 0;
R3 y R4 son, independientemente, -H, -CH3, -OH y-OCH2CH3; preferentemente R3 y R4 ambos son hidrógeno; X es O o S; preferentemente X es O;
R5 es -H o -CH3; preferentemente R5 es -H;
Con la máxima preferencia, un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con esta invención se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0001
continuación
Figure imgf000006_0001
continuación
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
(continuación)
Figure imgf000009_0003
Los compuestos de Fórmula (I) generalmente pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000009_0001
en donde los significados de n, X y R1, R3y R4 son como se definieron anteriormente, con un compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000009_0002
en donde los significados de R2, R5 y m son como se definieron anteriormente; y W es un grupo saliente adecuado; y opcionalmente convertir el compuesto obtenido de Fórmula (I) en una de sus sales de adición, y/o preparar sus formas estereoquímicamente isómeras.
La reacción de un compuesto de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (III) puede llevarse a cabo en al menos un solvente inerte de reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado y/o una de sus bases adecuadas.
W en el compuesto de Fórmula (III) es un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro, bromo o, en algunos casos, W también puede ser un alcohol y similares grupos salientes reactivos. La reacción de un compuesto de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (III), puede realizarse en un solvente inerte de reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo, dimetilacetamida, THF o Dm F, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o metóxido de sodio. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura en un intervalo entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Los compuestos de Fórmula (III) son conocidos en la técnica.
Los compuestos de Fórmula (II) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema:
Figure imgf000010_0001
Compuestos de Fórmula (II), en donde n, R1, R3y R4 son como se definen en la Fórmula (I), pueden obtenerse por ciclación de los respectivos derivados de N'-hidroxietanimidamida (IV).
La reacción se realiza en un solvente adecuado, tal como 1,4-dioxano, en presencia de CDI, como agente de ciclación, y DBU, como base, preferentemente a una temperatura de 105 °C.
Compuestos de Fórmula (IV), en donde n, R1, R3y R4 son como se definieron en la Fórmula (I), pueden prepararse a partir del derivado de nitrilo oportuno (V) por reacción con clorhidrato de hidroxilamina, en presencia de K2CO3, como base; mediante el uso de un solvente tal como EtOH, preferentemente a temperaturas entre ta y reflujo.
El derivado de nitrilo (V), los materiales de partida y algunos de los intermediarios son compuestos conocidos y están comercialmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica.
Los compuestos de Fórmula (IIa) también pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema:
Figure imgf000010_0002
Compuestos de Fórmula (IIa), en donde n, R1, R3y R4 son como se definieron en la Fórmula (I), pueden obtenerse por ciclación de la respectiva N'-hidroxietanimidamida (IV).
La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como THF, mediante el uso de 1,1-tiocarbonildiimidazol, en presencia de dietil eterato de trifluoruro de boro, como ácido de Lewis, preferentemente a temperatura ambiente. Compuestos de Fórmula (IV), en donde n, R1, R3y R4 son como se definieron en la Fórmula (I), pueden prepararse a partir del derivado de nitrilo oportuno (V) por reacción con clorhidrato de hidroxilamina, en presencia de k2c O3, como base; mediante el uso de un solvente tal como EtOH, preferentemente a temperaturas entre ta y reflujo.
El derivado de nitrilo (V), los materiales de partida y algunos de los intermediarios son compuestos conocidos y están comercialmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica.
Dicho proceso además comprende opcionalmente una reacción asimétrica mediante el uso de síntesis basada en auxiliares quirales (mediante el uso de carbohidrato, amina quiral o cetimina cíclica) y/o síntesis asimétrica catalítica de Strecker (mediante el uso de guanidina, base quiral de Schiff o catalizador basado en BINOL).
Los compuestos de Fórmula (I) preparados en los procesos descritos anteriormente pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse entre sí mediante el seguimiento de procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Aquellos compuestos de Fórmula (I) que se obtienen en forma racémica pueden convertirse en las correspondientes formas de sales diastereoisómeras por reacción con un ácido quiral adecuado. Estas formas de sales diastereoisómeras se separan subsecuentemente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de allí mediante álcali. Una forma alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (1) implica la cromatografía líquida mediante el uso de una fase estacionaria quiral. Dichas formas puras estereoquímicamente isoméricas también pueden ser derivadas de las formas puras estereoquímicamente isoméricas de los materiales de partida apropiados, siempre y cuando la reacción se produzca de manera estereospecífica. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearan ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de Fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoisoméricas poseen propiedades antagonistas del receptor P2X7 como se demuestra en los Ejemplos Farmacológicos. Otros ejemplos de reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica para convertir compuestos de Fórmula (I) en otros compuestos de Fórmula (I) son la hidrólisis de ésteres carboxílicos al correspondiente ácido carboxílico o alcohol; hidrólisis de amidas a los correspondientes ácidos carboxílicos o aminas; los alcoholes pueden convertirse en ésteres y éteres; las aminas primarias pueden convertirse en aminas secundarias o terciarias; los dobles enlaces pueden hidrogenarse al enlace simple correspondiente. Los materiales de partida y algunos de los compuestos intermediarios son compuestos conocidos y están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Los compuestos de Fórmula (I) preparados en los procesos descritos anteriormente pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse entre sí mediante el seguimiento de procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Aquellos compuestos de Fórmula (I) que se obtienen en forma racémica pueden convertirse en las correspondientes formas de sales diastereoisómeras por reacción con un ácido quiral adecuado. Estas formas de sales diastereoisómeras se separan subsecuentemente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de allí mediante álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de Fórmula (I) implica cromatografía líquida mediante el uso de una fase estacionaria quiral. Dichas formas puras estereoquímicamente isoméricas también pueden ser derivadas de las formas puras estereoquímicamente isoméricas de los materiales de partida apropiados, siempre y cuando la reacción se produzca de manera estereospecífica. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearan ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros. En la preparación de los compuestos de fórmula I y los materiales de partida y/o intermediarios descritos en la presente descripción, puede ser útil proteger ciertos grupos que son sensibles a las condiciones de reacción. La evaluación de la utilidad de la protección opcional, así como también la selección del agente protector adecuado, de acuerdo con la reacción llevada a cabo en la preparación de los compuestos de la invención y el grupo funcional a proteger, están dentro del conocimiento común de la persona experta. La eliminación de los grupos protectores opcionales se lleva a cabo de acuerdo con técnicas convencionales. Para una referencia general al usar grupos protectores en química orgánica, ver Theodora W. Greene y Peter GM Wuts "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, Inc., II Ed., 1991.
La preparación de las sales de los compuestos de fórmula I se lleva acabo se de acuerdo con los métodos conocidos. Por lo tanto, los presentes compuestos de Fórmula (I) son útiles como medicina, especialmente en el tratamiento de una condición o enfermedad mediada por el receptor P2X7, en particular, la actividad antagonista del receptor P2X7. Subsecuentemente, los presentes compuestos pueden usarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición o una enfermedad mediada por la actividad del receptor P2X7, en particular, la actividad antagonista del receptor P2X7.
La presente invención también proporciona usar un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones o enfermedades seleccionadas de condiciones o enfermedades mediadas por el receptor P2X7. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) para usar como medicamento o para usar en el tratamiento de condiciones o enfermedades seleccionadas de condiciones o enfermedades mediadas por el receptor P2X7.
En vista de los mecanismos de acción descritos anteriormente, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos de diversos orígenes tales como la enfermedad de Alzheimer y otras condiciones de demencia tales como cuerpos de Lewy, demencia fronto-temporal y taupatías; esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson y otros síndromes parkinsonianos; neuroinflamación inducida por VIH; temblores esenciales; otras degeneraciones espinocerebelosas y neuropatía de Charcot-Marie-Toot. Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de condiciones neurológicas tales como la epilepsia, que incluye convulsiones parciales simples, convulsiones parciales complejas, convulsiones generalizadas secundarias, que incluyen además convulsiones de ausencia, convulsiones mioclónicas, convulsiones clónicas, convulsiones tónicas, convulsiones tónico-clónicas y convulsiones atónicas.
Los compuestos de la invención son útiles, además, para el tratamiento de trastornos cognitivos y de trastornos psiquiátricos. Los trastornos psiquiátricos incluyen, pero sin limitarse a, depresión mayor, distimia, manía, trastorno bipolar (tales como trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II), trastorno ciclotímico, ciclos rápidos, ciclos ultradianos, manía, hipomanía, esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos de personalidad, trastornos de atención con o sin comportamiento hiperactivo, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastorno psicótico debido a una condición médica general, trastornos psicóticos inducidos por sustancias o un trastorno psicótico especificado de cualquier otra manera, trastornos de ansiedad tales como trastorno de ansiedad generalizada, trastornos de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastornos del control de impulsos, trastornos fóbicos, estados disociativos y además en el tabaquismo, la drogadicción y el alcoholismo. En particular los trastornos bipolares, psicosis, ansiedad y adicciones.
Los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención o tratamiento del dolor neuropático. Los síndromes de dolor neuropático incluyen, pero sin limitarse a: neuropatía diabética; ciática; dolor lumbar inespecífico; dolor de esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con el VIH; neuralgia, tal como neuralgia posherpética y neuralgia del trigémino, neuralgia de Morton, causalgia; y dolor resultante de trauma físico, amputación, miembro fantasma, cáncer, toxinas o condiciones inflamatorias crónicas; dolor central tal como el que se observa en los síndromes talámicos, formas mixtas de dolor central y periférico como los síndromes de dolor regional complejo (SDRC) también llamados distrofias simpáticas reflejas.
Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento del dolor crónico. El dolor crónico incluye, y sin limitarse a, dolor crónico causado por inflamación o relacionado con una condición inflamatoria, osteoartritis, artritis reumatoide, lesión o traumatismo agudo, dolor en la parte superior de la espalda o dolor en la parte inferior de la espalda (como resultado de una enfermedad de la columna primaria, regional o sistémica, tal como como radiculopatía), dolor óseo (debido a osteoartritis, osteoporosis, metástasis ósea o razones desconocidas), dolor pélvico, lesión de la médula espinal: dolor asociado, dolor torácico cardíaco, dolor torácico no cardíaco, dolor central posterior a un accidente cerebrovascular, dolor miofascial, dolor por células falciformes, dolor por cáncer, la enfermedad de Fabry, dolor por SIDA, dolor geriátrico o el dolor causado por la cefalea, el síndrome de la articulación temporomandibular, la gota, la fibrosis o los síndromes de salida torácica, en particular la artritis reumatoide y la osteoartritis.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento del dolor agudo causado por lesión aguda, enfermedad, lesiones por medicina deportiva, síndrome del túnel carpiano, quemaduras, esguinces y distensiones musculoesqueléticos, distensión musculotendinosa, síndromes de dolor cervicobraquial, dispepsia, úlcera gástrica, úlcera duodenal, dismenorrea, endometriosis o cirugía (tal como la de corazón abierto o la de bypass), dolor postoperatorio, dolor de cálculos renales, dolor de vesícula biliar, dolor obstétrico o dolor dental.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de dolores de cabeza tales como migraña, dolor de cabeza de tipo tensional, migraña transformada o dolor de cabeza evolutivo, dolor de cabeza en racimos, así como también los trastornos de cefalea secundarios, tales como los derivados de infecciones, trastornos metabólicos u otras enfermedades sistémicas y otras cefaleas agudas, hemicránea paroxística y similares, resultantes de un empeoramiento de las anteriormente mencionadas cefaleas primarias y secundarias.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de enfermedades tales como vértigo, tinnitus, espasmos musculares y otros trastornos que incluyen, pero sin limitarse a, enfermedades cardiovasculares (tales como arritmia cardíaca, infarto cardíaco o angina de pecho, hipertensión, isquemia cardíaca, isquemia cerebral) trastornos endocrinos (tal como la acromegalia o la diabetes insípida), enfermedades en las que la fisiopatología del trastorno implica la secreción celular excesiva o hipersecretoria o de cualquier otra manera inapropiada de una sustancia endógena (como una catecolamina, una hormona o un factor de crecimiento).
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento selectivo de enfermedades hepáticas, tales como enfermedades inflamatorias del hígado, por ejemplo, hepatitis viral crónica B, hepatitis viral crónica C, daño hepático alcohólico, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica y rechazo del trasplante hepático.
Los compuestos de la invención inhiben procesos inflamatorios que afectan todos los sistemas corporales. Por lo tanto, son útiles en el tratamiento de procesos inflamatorios del sistema músculo-esquelético de los cuales la siguiente es una lista de ejemplos pero no es exhaustiva de todos los trastornos diana: condiciones artríticas tales como espondilitis anquilosante, artritis cervical, fibromialgia, gota, artritis reumatoide juvenil, artritis lumbosacra, osteoartritis, osteoporosis, artritis psoriásica, enfermedad reumática; trastornos que afectan a la piel y tejidos relacionados: eccema, psoriasis, dermatitis y estados inflamatorios tales como quemaduras solares; trastornos del sistema respiratorio: asma, rinitis alérgica y síndrome de dificultad respiratoria, trastornos pulmonares en los que está involucrada la inflamación tales como asma y bronquitis; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; trastornos de los sistemas inmunitario y endocrinológico: periartritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, esclerodermia, miastenia gravis, esclerosis múltiple y otros trastornos desmielinizantes, encefalomielitis, sarcoidosis, síndrome nefrítico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal (GI) tales como trastornos inflamatorios del intestino que incluyen, pero sin limitarse a, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, ileítis, proctitis, enfermedad celíaca, enteropatías, colitis microscópica o colágena, gastroenteritis eosinofílica, o reservoritis resultante de la proctocolectomía y la anastomosis posileonal, y el síndrome del intestino irritable, incluido cualquier trastorno asociado con dolor abdominal y/o incomodidad abdominal, tales como piloroespasmo, indigestión nerviosa, colon espástico, colitis espástica, intestino espástico, neurosis intestinal, colitis funcional, colitis mucosa, colitis laxante y dispepsia funcional; pero también para el tratamiento de gastritis atrófica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, ulceración péptica, pirosis y otros daños en el tracto GI, por ejemplo, por Helicobacter pylori, enfermedad por reflujo gastroesofágico, gastroparesia, tal como gastroparesia diabética; y otros trastornos intestinales funcionales, tales como dispepsia no ulcerosa (NUD); emesis, diarrea e inflamación visceral.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos del tracto genitourinario tales como vejiga hiperactiva, prostatitis (prostatitis bacteriana crónica y no bacteriana crónica), prostadinia, cistitis intersticial, incontinencia urinaria e hiperplasia prostática benigna, anexiones, inflamación pélvica, bartholinitis y vaginitis. En particular, vejiga hiperactiva e incontinencia urinaria.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como retinitis, retinopatías, uveítis y lesión aguda del tejido ocular, degeneración macular relacionada con la edad o glaucoma, conjuntivitis.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos alimentarios tales como la anorexia nerviosa, incluidos los subtipos de tipo restrictivo y tipo de atracones/purgas; bulimia nerviosa incluyendo los subtipos de tipo purgativo y tipo no purgativo; obesidad; trastornos alimentarios compulsivos; trastorno por atracón; y trastorno alimentario no especificado de cualquier otra manera.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de la dermatitis alérgica, hiperreactividad de las vías respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis, shock séptico, síndrome de Sjogren, glomerulonefritis, aterosclerosis, crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia mieloblástica, diabetes, meningitis, osteoporosis, quemaduras, cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, venas varicosas, glaucoma.
El término "tratar" y "tratamiento", como se usa en la presente, se refiere al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico, que incluye revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir la enfermedad, trastorno o condición a la que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal enfermedad, trastorno o condición.
Adicionalmente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I).
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, en forma de sal de adición de ácido o base, como ingrediente activo, se combina en una mezcla íntima con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, cuyo portador puede tomar una amplia variedad de formas en dependencia de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están convenientemente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferentemente, para administración oral, administración rectal, administración percutánea o inyección parenteral.
Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los portadores farmacéuticos líquidos habituales, tal como por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o portadores farmacéuticos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su fácil administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones de inyección parenteral, el portador farmacéutico comprenderá principalmente agua estéril, aunque pueden incluirse otros ingredientes para mejorar la solubilidad del ingrediente activo.
Las soluciones inyectables pueden prepararse, por ejemplo, mediante el uso de un portador farmacéutico que comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de ambas. Las suspensiones inyectables también pueden prepararse mediante el uso de portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador farmacéutico puede comprender opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con proporciones menores de aditivos adecuados que no provoquen un efecto perjudicial significativo para la piel. Dichos aditivos pueden seleccionarse para facilitar la administración del ingrediente activo a la piel y/o ayudar a preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones tópicas pueden administrarse de varias formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, un spot-on o un ungüento. Las sales de adición de los compuestos de Fórmula (1), debido a su mayor solubilidad en agua sobre la correspondiente forma básica, son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas de la invención en forma de unidades de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación.
"Forma de unidad de dosificación" como se usa en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharitas de té, cucharadas de mesa y similares, y sus múltiplos segregados.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden adoptar la forma de formas farmacéuticas sólidas, por ejemplo, tabletas (tanto para tragar como para masticar), cápsulas o cápsulas de gel, preparadas por medios convencionales con excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables, tal como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y similares), cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio y similares), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice y similares), agentes disgregantes (por ejemplo, almidón de patata, glicolato de almidón de sodio y similares), agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico) y similares. Tales tabletas también pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden formularse como un producto seco para mezclar con agua y/u otro portador líquido adecuado antes de usar. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales, opcionalmente con otros aditivos farmacéuticamente aceptables, tal como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia), vehículos no acuosos (por ejemplo, almendra aceite, ésteres oleosos o alcohol etílico), edulcorantes, aromatizantes, agentes enmascarantes y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables útiles en las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden preferentemente al menos un edulcorante intenso tal como aspartamo, acesulfamo de potasio, ciclamato de sodio, alitamo, un edulcorante de dihidrocalcona, monelina, esteviósido sucralosa (4,1',6'-tricloro-4 , 1',6'-tridesoxigalactosacarosa) o, preferentemente, sacarina, sacarina sódica o cálcica, y opcionalmente al menos un edulcorante a granel como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalt, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenado, xilitol, caramelo o miel. Los edulcorantes intensos son usados convenientemente en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de la sacarina de sodio, dicha concentración puede variar de aproximadamente 0,04 % a 0,1 % (peso/volumen) de la formulación final. El edulcorante a granel puede usarse efectivamente en concentraciones mayores en un intervalo de aproximadamente 10 % a aproximadamente 35 %, preferentemente de aproximadamente 10 % a 15 % (peso/volumen). Los sabores farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en las formulaciones de dosificaciones bajas comprenden preferentemente sabores de frutas tales como cereza, frambuesa, grosella negra o fresa. Una combinación de dos sabores puede producir resultados muy satisfactorios. En las formulaciones de dosificaciones altas, pueden requerirse sabores farmacéuticamente aceptables más fuertes, tales como Caramel Chocolate, Mint Cool, Fantasy y similares.
Cada sabor puede estar presente en la composición final en una concentración en un intervalo de aproximadamente 0,05 % a 1 % (peso/volumen). Son usadas ventajosamente combinaciones de dichos sabores fuertes. Preferentemente se usa un sabor que no sufre ningún cambio o pérdida de sabor y/o color bajo las circunstancias de la formulación.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden formularse para administración parenteral por inyección, convenientemente por inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo, por inyección en bolo o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o envases multidosis, incluido un conservante añadido. Pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de isotonicidad, de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar presente en forma de polvo para mezclar con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de usar.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao y/u otros glicéridos.
Los expertos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la mediación de los canales iónicos activados por ligandos determinarán fácilmente la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) a partir de los resultados de las pruebas que se presentan a continuación. En general, se contempla que una dosis terapéuticamente efectiva será de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, con mayor preferencia de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del paciente a ser tratado. Puede ser apropiado administrar la dosis terapéuticamente efectiva en forma de dos o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis pueden formularse como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, conteniendo cada una de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, más particularmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Como se usa en la presente, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto es la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un individuo o animal, resulta en un nivel suficientemente alto de ese compuesto en el individuo o animal para causar una respuesta antagónica discernible del receptor P2X7.
La dosificación exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de Fórmula (I) usado, la condición particular que se trata, la gravedad de la condición que se trata, la edad, el peso y el estado físico general del paciente en particular, así como también de la otra medicación que el paciente pueda estar tomando, como es bien conocido para los expertos en la técnica. Además, dicha "cantidad terapéuticamente efectiva" puede reducirse o aumentarse en dependencia de la respuesta del paciente tratado y/o en dependencia de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidades diarias efectivas mencionados anteriormente son, por lo tanto, solo pautas.
Nomenclatura y estructuras
En general, la nomenclatura usada en esta Solicitud se basa en ChemSketch™ (ACDLabs) y generado de acuerdo con la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Las estructuras químicas que se muestran en la presente descripción se prepararon mediante el uso de ISIS® versión 2.2. Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno en las estructuras en la presente descripción indica la presencia de un átomo de hidrógeno a menos que se indique de cualquier otra manera. Donde se muestra un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno con una valencia abierta en un átomo de nitrógeno y variables tales como R1, R2, R3 etc. se muestran en el anillo de heteroarilo, tales variables pueden estar ligadas o unidas al nitrógeno de valencia abierta. Cuando existe un centro quiral en una estructura, pero no se muestra una estereoquímica específica para el centro quiral, la estructura abarca ambos enantiómeros asociados con el centro quiral. Cuando una estructura mostrada en la presente descripción puede existir en múltiples formas tautoméricas, todos estos tautómeros están abarcados por la estructura. Los átomos representados en la estructura en la presente descripción pretenden abarcar todos los isótopos naturales de tales átomos. Así, por ejemplo, los átomos de hidrógeno representados en la presente descripción incluyen deuterio y tritio, y los átomos de carbono incluyen isótopos 13C y 14C.
Abreviaturas
Las abreviaturas que pueden usarse en la descripción de los Esquemas y los Ejemplos que siguen son:
CC: Cromatografía de Columna; DCM: Diclorometano; DEAD: Azodicarboxilato de dietilo; DMF: Dimetilformamida; EP: éter de petróleo; EtOAc: Acetato de etilo; EtOH: Etanol; horas: horas; MeCN: Acetonitrilo; min: Minuto(s); N: Normal; NMR: Resonancia magnética nuclear; PPh3: Trifenilfospina; PPh3O: Óxido de trifenilfospina; r.t.: Temperatura ambiente; THF: Tetrahidrofurano; LC-MS: Cromatografía Líquida: espectrometría de masas; K2CO3: Carbonato de potasio; N/ A2SO4: sulfato de sodio; HPLC: Cromatografía líquida de alta resolución; o.n.: durante la noche; CH3ONa: metóxido de sodio; NaCl: cloruro de sodio; CDI: 1,1-Carbonildiimidazol; DBU: 1,5-diazabiciclo(5.4.0)undec-5-eno; HCl: Ácido clorhídrico; Y: rendimiento
Parte experimental
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. A menos que se indique explícitamente de cualquier otra manera, todos los datos (especialmente porcentajes y cantidades) se refieren al peso.
Una síntesis de los intermediarios
La mayoría de los derivados de nitrilo sustituidos usados, como materiales de partida, se compraron a proveedores de productos químicos:
Figure imgf000015_0001
(continuación)
Figure imgf000016_0001
(continuación)
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Algunos derivados de nitrilo usados, como materiales de partida, se sintetizaron de acuerdo con este procedimiento general:
K2CO3 (1,5 eq) se añadió a una solución de amina oportuna (1,0 eq) y bromoacetonitrilo (1,1 eq) en ACN (10 mL) y la mezcla se agitó a ta. Luego, las sales precipitadas se filtraron y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/AcOEt 1:1 v/v) dando derivados de nitrilo puros. (y =61-97 %).
Mediante el uso de este procedimiento, los intermediarios 0a (y = 64 %), 0b (y = 70 %) se prepararon a partir de los correspondientes materiales de partida comercialmente disponibles.
Figure imgf000018_0002
Preparación de derivados de N'-hidroxietanimidamida (IV) (procedimiento típico)
El clorhidrato de hidroxilamina (2,5 eq) y el K2CO3 (2,5 eq) se disolvieron en EtOH (20-40 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min a ta; luego se añadió un derivado de nitrilo adecuado (1,0 eq) (V) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. El sólido precipitado se filtró y el filtrado se condensó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante CC (DCM/EtOAc 1:1 v/v) dando la N'-hidroxietanimidamida pura. (y =35-97 %)
Mediante el uso de este procedimiento, los intermediarios 1a (y = 64 %), 1b (y = 70 %), 1c (y = 72 %), 1d (y = 80 %), 1e (y = 55 %), 1f (y = 82 %), 1g (y = 79 %), 1h (y = 72 %), 1i (y = 46 %), 1j (y = 68 %), 1k (y = 69 %), 1l (y = 82 %), 1m (y = 96 %), 1n (y = 71 %), 1o (y = 79 %), 1p (y = 94 %), 1q (y = 95 %), 1r (y = 72 %), 1s (y = 97 %), 1u (y = 71 %), 1v (y = 47 %), 1w (y = 76 %), 1x (y = 92 %), 1y (y = 56 %), 1z(y = 91 %), 1aa (y = 76 %), 1bb (y = 90 %), 1cc (y = 79 %), 1dd (y = 72 %), 1ee (y = 87 %), 1ff (y = 85 %), 1gg (y = 61 %), 1hh (y = 69 %), 1ii (y = 66 %), 1jj (y = 88 %), 1kk (y = 95 %), 1ll (y = 90 %), 1mm (y = 84 %), se prepararon a partir del correspondiente derivado de nitrilo comercialmente disponible.
Figure imgf000018_0001
(continuación)
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Preparación de 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (II) (Procedimiento típico)
A una solución de un intermediario IV adecuado (1,0 eq) en 1,4-dioxano (10-30 mL) se añadieron CDI (1,5 eq) y DBU (1,1 eq) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 horas a 105 °C. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua, se lavó con EtOAc, se ajustó a pH 2 con HCl 3N y se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por CC (Hexano/EtOAc 1:1 v/V) rindiendo la 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona pura. (y = 20-98 %)
Mediante el uso de este procedimiento:
el intermediario 2a (y = 87 %) se preparó a partir de 1a;
el intermediario 2b (y = 86 %) se preparó a partir de 1b;
el intermediario 2c (y = 85 %) se preparó a partir de 1c;
el intermediario 2d (y = 61 %) se preparó a partir de 1d;
el intermediario 2e (y = 88 %) se preparó a partir de 1e;
el intermediario 2f (y = 59 %) se preparó a partir de 1f;
el intermediario 2g (y = 85 %) se preparó a partir de 1g;
el intermediario 2h (y = 61 %) se preparó a partir de 1h;
el intermediario 2i (y = 41 %) se preparó a partir de 1i;
el intermediario 2j (y = 90 %) se preparó a partir de 1j;
el intermediario 2k (y = 76 %) se preparó a partir de 1k;
el intermediario 2l (y = 77 %) se preparó a partir de 1l;
el intermediario 2m (y = 76 %) se preparó a partir de 1m;
el intermediario 2n (y = 76 %) se preparó a partir de 1n;
el intermediario 2o (y = 61 %) se preparó a partir de 1o;
el intermediario 2p (y = 48 %) se preparó a partir de 1p;
el intermediario 2q (y = 20 %) se preparó a partir de 1q;
el intermediario 2r (y = 46 %) se preparó a partir de 1r;
el intermediario 2s (y = 98 %) se preparó a partir de 1s;
el intermediario 2u (y = 72 %) se preparó a partir de 1u;
el intermediario 2v (y = 72 %) se preparó a partir de 1v;
el intermediario 2w (y = 75 %) se preparó a partir de 1w;
el intermediario 2x (y = 60 %) se preparó a partir de 1x;
el intermediario 2y (y = 40 %) se preparó a partir de 1y;
el intermediario 2z (y = 82 %) se preparó a partir de 1z;
el intermediario 2aa (y = 86 %) se preparó a partir de 1aa;
el intermediario 2bb (y = 89 %) se preparó a partir de 1bb;
el intermediario 2cc (y = 67 %) se preparó a partir de 1cc;
el intermediario 2dd (y = 44 %) se preparó a partir de 1dd;
el intermediario 2ee (y = 52 %) se preparó a partir de 1ee;
el intermediario 2ff (y = 84 %) se preparó a partir de 1ff;
el intermediario 2gg (y = 61 %) se preparó a partir de 1gg;
el intermediario 2hh (y = 56 %) se preparó a partir de 1hh;
el intermediario 2ii (y = 83%) se preparó a partir de 1ii;
el intermediario 2jj (y = 40 %) se preparó a partir de 1jj;
el intermediario 2kk (y = 57 %) se preparó a partir de 1kk;
el intermediario 2ll (y = 57 %) se preparó a partir de 111;
el intermediario 2 mm (y = 50 %) se preparó a partir de 1 mm;
Figure imgf000021_0001
(continuación)
Figure imgf000022_0001
Preparación de 1,2,4-tiadiazol-5(4H)-ona (IIa) (Procedimiento típico)
Una mezcla de un intermediario VI adecuado (1,0 eq) y TCDI (1,5 eq) en THF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc; el extracto se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo obtenido se disolvió en THF (20 mL) y se añadió dietil eterato de trifluoruro de boro (3,0 eq) a la solución, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc; el extracto se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El producto fue usado sin purificación en la siguiente etapa. De esta forma se obtuvo 1,2,4-tiadiazol-5(4H)-ona puro. (y = 66-82 %)
Mediante el uso de este procedimiento:
el intermediario 3a (y = 66 %) se preparó a partir de intermediario 1g;
el intermediario 3b (y = 82 %) se preparó a partir del intermediario 1v;
Figure imgf000022_0002
Procedimientos generales para la síntesis de compuestos finales
Método A
Preparación de los ejemplos 1-7
A una solución del intermediario 2 (1,0 eq), un alcohol comercialmente adecuado (1,0 eq), y PPh3 (4,0 eq) en THF (5­ 10 ml) a 0 °C se añadió gota a gota una solución DEAD al 40 % en peso en tolueno (4,0 eq); la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas bajo atmósfera inerte. El solvente se concentró bajo presión reducida; el residuo se disolvió en una cantidad mínima de éter dietílico y se enfrió a -20 °C para formar un precipitado blanco (PPh3O y DEAD reducido) que se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por HPLC, dando el compuesto deseado puro. (y = 9 %-66 %)
De acuerdo con este procedimiento, se prepararon los siguientes compuestos mediante el uso de los intermediarios y alcoholes adecuados:
Figure imgf000023_0002
Método B
Preparación de los ejemplos 8-49
A una solución fría (0°C) del intermediario 2 (1,0 eq) en MeCN/DMF (5:1 v/v 5-10 mL/1-3 mL) se añadió K2CO3 (2,5 eq), seguido del haluro comercialmente adecuado (1,2 eq). La reacción se dejó calentar a ta y se agitó a la misma temperatura toda la noche. La reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por HPLC dando el compuesto deseado puro. (y = 14 % - 83%)
De acuerdo con este procedimiento, se prepararon los siguientes compuestos mediante el uso de los intermediarios y reactivos adecuados:
Figure imgf000023_0001
(continuación)
Figure imgf000024_0001
Método C
Preparación de los ejemplos 50-80
A una solución fría (0 °C) del intermediario 2 (1,0 eq) en MeCN/DMF (5:1 v/v 5-10 mL/1-3 mL) se añadió K2CO3 (1,1 eq), seguido del haluro comercialmente adecuado (0,8 eq). La reacción se dejó calentar a ta y luego se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. La reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por HPLC dando el compuesto deseado puro. (y = 12 % - 97 %)
De acuerdo con este procedimiento, se prepararon los siguientes compuestos mediante el uso de los intermediarios y reactivos adecuados:
Figure imgf000025_0001
Método D
Preparación de los Ejemplos 81-134, Ejemplos 139-147 y Ejemplos 150-251
A una solución enfriada (0 °C) de intermediarios 2 o 3 (1,0 eq) en DMF (5-12 mL) CH3se añadió ONa (1,5 o 3,0 eq) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 min. Luego, se añadió un haluro comercialmente adecuado disponible (2,5 o 5,0 eq), y la mezcla de reacción se dejó calentar a ta, se agitó a una temperatura adecuada durante un tiempo variable (véanse los ejemplos específicos). La reacción se detuvo añadiendo agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC rindiendo el compuesto deseado puro. (y = 3% - 96 %)
Mediante el uso de este procedimiento los compuestos:
Ejemplo 81 (rendimiento 89 %) se preparó a partir del intermediario 2b y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2); condiciones de reacción: durante la noche a temperatura ambiente.
Ejemplo 82 (rendimiento 64 %) se preparó a partir del intermediario 2g y (bromometil) ciclohexano (NAC: 2550-36-9); condiciones de reacción: durante la noche a 70 °C.
Ejemplo 83 (rendimiento 74 %) se preparó a partir del intermediario 2g y (bromometil)-ciclopropano (CAS: 7051-34-5); condiciones de reacción: durante la noche a temperatura ambiente.
Ejemplo 84 (rendimiento 67 %) se preparó a partir del intermediario 2g y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: durante la noche a 70 °C.
Ejemplo 85 (rendimiento 58 %) se preparó a partir del intermediario 2g y (bromometil)-ciclopentano (CAS: 3814-30-0); condiciones de reacción: durante la noche a 80 °C.
Ejemplo 86 (rendimiento 50 %) se preparó a partir del intermediario 2g y 4-(bromometil)-1,1-dimetilciclohexano (CAS: 1432681-20-3); condiciones de reacción: 24 horas a 60 °C.
Ejemplo 87 (rendimiento 28 %) se preparó a partir del intermediario 2g y 1-(bromometil)-1-metilciclohexano (CAS: 408307-48-2); condiciones de reacción: 2 semanas a 60 °C.
Ejemplo 88 (rendimiento 18 %) se preparó a partir del intermediario 2g y 2-(bromometil)-biciclo[2.2.1]heptano (CAS: 55932-58-6); condiciones de reacción: 2 semanas a temperatura ambiente, luego 7 días a 60 °C.
Ejemplo 89 (rendimiento 36 %) se preparó a partir del intermediario 2g y 3-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (CAS: 116131-44-3); condiciones de reacción: 5 días a temperatura ambiente.
Ejemplo 90 (rendimiento 68 %) se preparó a partir del intermediario 2g y 1-bromo-2-pentino (CAS: 16400-32-1); condiciones de reacción: 2 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 91 (rendimiento 34 %) se preparó a partir del intermediario 2g y 1-(bromometil)-biciclo[2.2.1]heptano (CAS: 61192-17-4); condiciones de reacción: 5 días a 70 °C.
Ejemplo 92 (rendimiento 23%) se preparó a partir del intermediario 2g y (bromometil)-cicloheptano (CAS: 3814-32-2); condiciones de reacción: 9 días a temperatura ambiente.
Ejemplo 93 (rendimiento 35 %) se preparó a partir del intermediario 2g y 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (CAS: 125552-89-8); condiciones de reacción: 5 días a temperatura ambiente.
Ejemplo 94 (rendimiento 24 %) se preparó a partir del intermediario 2g y 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (CAS: 34723-82-5); condiciones de reacción: 5 días a temperatura ambiente.
Ejemplo 95 (rendimiento 84 %) se preparó a partir del intermediario 2g y 1-bromo-2-butino (CAS: 3355-28-0); condiciones de reacción: 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 96 (rendimiento 3%) se preparó a partir del intermediario 2g y 1-(bromometil)-1-fluoro-ciclohexano (CAS: 17171-00-5); condiciones de reacción: 7 días a 70 °C.
Ejemplo 97 (rendimiento 19 %) se preparó a partir del intermediario 2g y 2-(bromometil)-1,1-difluoro-ciclohexano (CAS: 1817326-97-4); condiciones de reacción: 5 días a 70 °C.
Ejemplo 98 (rendimiento 14 %) se preparó a partir del intermediario 2g y 2-(clorometil)-1,4-dioxano (CAS: 21048-16­ 8); condiciones de reacción: 1 mes a 60 °C.
Ejemplo 99 (rendimiento 25 %) se preparó a partir del intermediario 2g y 2-(bromometil)-1,1-dimetil-ciclohexano (CAS: 1501249-61-1); condiciones de reacción: 7 días a 60 °C.
Ejemplo 100 (rendimiento 37 %) se preparó a partir del intermediario 2g y bromometoxi-metano (CAS: 13057-17-5); condiciones de reacción: 5 días a temperatura ambiente.
Ejemplo 101 (rendimiento 70 %) se preparó a partir del intermediario 2g y bromometoxi-etano (CAS: 53588-92-4); condiciones de reacción: durante la noche a temperatura ambiente.
Ejemplo 102 (rendimiento 37 %) se preparó a partir del intermediario 2g y 1-(bromometoxi)-propano (CAS: 59375-50­ 7); condiciones de reacción: 4 días a temperatura ambiente.
Ejemplo 104 (rendimiento 65 %) se preparó a partir del intermediario 2p y bromuro de 4-fluorobencilo (CAS: 459-46­ 1); condiciones de reacción: 2 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 105 (rendimiento 90 %) se preparó a partir del intermediario 2s y bromuro de 4-fluorobencilo, CAS: 459-46-1; condiciones de reacción: 2 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 107 (rendimiento 77 %) se preparó a partir del intermediario 2b y bromuro de 4-fluorobencilo (CAS: 459-46­ 1); condiciones de reacción: 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 108 (rendimiento 79 %) se preparó a partir del intermediario 2o y bromuro de 4-fluorobencilo (CAS: 459-46­ 1); condiciones de reacción: 2 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 109 (rendimiento 93%) se preparó a partir del intermediario 2d y bromuro de 4-fluorobencilo (CAS: 459-46­ 1); condiciones de reacción: 2 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 110 (rendimiento 28 %) se preparó a partir del intermediario 2p y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: 24 horas a temperatura ambiente, luego 24 horas a 60 °C.
Ejemplo 111 (rendimiento 29 %) se preparó a partir del intermediario 2r y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36-9); condiciones de reacción: durante la noche a temperatura ambiente, luego 3 horas a 80 °C.
Ejemplo 112 (rendimiento 88 %) se preparó a partir del intermediario 2e y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 113 (rendimiento 59 %) se preparó a partir del intermediario 21 y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: durante la noche a 70 °C.
Ejemplo 114 (rendimiento 84 %) se preparó a partir del intermediario 2n y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: durante la noche a 70 °C.
Ejemplo 115 (rendimiento 31 %) se preparó a partir del intermediario 2j y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36-9); condiciones de reacción: 48 horas a 60 °C.
Ejemplo 116 (rendimiento 50 %) se preparó a partir del intermediario 2s y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 117 (rendimiento 61 %) se preparó a partir del intermediario 2f y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36-9); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 118 (rendimiento 29 %) se preparó a partir del intermediario 2m y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 119 (rendimiento 80 %) se preparó a partir del intermediario 2k y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: durante la noche a 70 °C.
Ejemplo 120 (rendimiento 89 %) se preparó a partir del intermediario 2c y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: durante la noche a 70 °C.
Ejemplo 121 (rendimiento 53%) se preparó a partir del intermediario 2h y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36-9); condiciones de reacción: durante la noche a 70 °C.
Ejemplo 122 (rendimiento 50 %) se preparó a partir del intermediario 2i y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36-9); condiciones de reacción: durante la noche a 70 °C.
Ejemplo 123 (rendimiento 21 %) se preparó a partir del intermediario 2q y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 125 (rendimiento 78 %) se preparó a partir del intermediario 2b y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: durante la noche a 70 °C.
Ejemplo 126 (rendimiento 75 %) se preparó a partir del intermediario 2o y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 127 (rendimiento 90 %) se preparó a partir del intermediario 2d y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 128 (rendimiento 70 %) se preparó a partir del intermediario 2g y 3-(bromometil)-1,1-difluorociclopentano (CAS: 1695914-13-6); condiciones de reacción: 24 horas a 60 °C.
Ejemplo 129 (rendimiento 96 %) se preparó a partir del intermediario 2u y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: durante la noche a 70 °C.
Ejemplo 130 (rendimiento 93%) se preparó a partir del intermediario 2u y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2); condiciones de reacción: durante la noche a temperatura ambiente.
Ejemplo 131 (rendimiento 85 %) se preparó a partir del intermediario 2u y bromuro de 4-fluorobencilo (CAS: 459-46­ 1); condiciones de reacción: 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 132 (rendimiento 91 %) se preparó a partir del intermediario 2v y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2); condiciones de reacción: durante la noche a temperatura ambiente.
Ejemplo 133 (rendimiento 64 %) se preparó a partir del intermediario 2v y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: durante la noche a 70 °C.
Ejemplo 134 (rendimiento 50 %) se preparó a partir del intermediario 2v y bromuro de 4-fluorobencilo (CAS: 459-46­ 1); condiciones de reacción: 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 139 (rendimiento 48 %) se preparó a partir del intermediario 3a y bromuro de 4-fluorobencilo (CAS: 459-46­ 1); condiciones de reacción: durante la noche a temperatura ambiente.
Ejemplo 140 (rendimiento 24 %) se preparó a partir del intermediario 3a y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 141 (rendimiento 44 %) se preparó a partir del intermediario 3a y 4-(Bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 142 (rendimiento 59 %) se preparó a partir del intermediario 2g y 1-bromo-2-ciclohexiletano (CAS: 1647-26­ 3); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 143 (rendimiento 45 %) se preparó a partir del intermediario 2g y 1-(2-Bromoetil)piperidina (CAS: 56477-57­ 7); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 144 (rendimiento 76 %) se preparó a partir del intermediario 2w y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2); condiciones de reacción: 2 horas a 60 °C.
Ejemplo 145 (rendimiento 60 %) se preparó a partir del intermediario 2w y bromuro de 4-fluorobencilo (CAS: 459-46­ 1); condiciones de reacción: 2 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 146 (rendimiento 69 %) se preparó a partir del intermediario 2w y (bromometil) ciclohexano (NAC: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: 48 horas a 50 °C.
Ejemplo 147 (rendimiento 19 %) se preparó a partir del intermediario 2w y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: 48 horas a 50 °C.
Ejemplo 150 (rendimiento 69 %) se preparó a partir del intermediario 2c y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: 48 horas a 50 °C.
Ejemplo 151 (rendimiento 47 %) se preparó a partir del intermediario 2b y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: 48 horas a 50 °C.
Ejemplo 152 (rendimiento 44 %) se preparó a partir del intermediario 2a y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: 48 horas a 50 °C.
Ejemplo 153 (rendimiento 56 %) se preparó a partir del intermediario 2k y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: 48 horas a 50 °C.
Ejemplo 154 (rendimiento 33%) se preparó a partir del intermediario 2e y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: 48 horas a 50 °C.
Ejemplo 155 (rendimiento 39 %) se preparó a partir del intermediario 21 y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: 48 horas a 50 °C.
Ejemplo 156 (rendimiento 57 %) se preparó a partir del intermediario 2j y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: 48 horas a 50 °C.
Ejemplo 157 (rendimiento 48 %) se preparó a partir del intermediario 2s y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: 48 horas a 50 °C.
Ejemplo 158 (rendimiento 40 %) se preparó a partir del intermediario 2f y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: 48 horas a 50 °C.
Ejemplo 159 (rendimiento 42 %) se preparó a partir del intermediario 2m y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: 48 horas a 50 °C.
Ejemplo 160 (rendimiento 62 %) se preparó a partir del intermediario 2d y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: 48 horas a 50 °C.
Ejemplo 161 (rendimiento 63%) se preparó a partir del intermediario 2o y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: 48 horas a 50 °C.
Ejemplo 162 (rendimiento 48 %) se preparó a partir del intermediario 2n y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: 48 horas a 50 °C.
Ejemplo 163 (rendimiento 47 %) se preparó a partir del intermediario 2u y 1-(1-Bromoetil)-4-fluorobenceno (CAS: 65130-46-3); condiciones de reacción: 24 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 164 (rendimiento 48 %) se preparó a partir del intermediario 2v y 1-(1-bromoetil)-4-fluorobenceno (CAS: 65130-46-3); condiciones de reacción: 24 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 165 (rendimiento 72 %) se preparó a partir del intermediario 2v y 2-bromuro de fluorobencilo (CAS: 446-48­ 0); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 166 (rendimiento 84 %) se preparó a partir del intermediario 2v y bromuro de 4-(trifluorometil)bencilo (CAS: 402-49-3); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 167 (rendimiento 71 %) se preparó a partir del intermediario 2v y bromuro de 2-cloro-3-(trifluorometil)bencilo (CAS: 261763-22-8); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 168 (rendimiento 75 %) se preparó a partir del intermediario 2v y 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano (CAS: 17515-77-4); condiciones de reacción: 2 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 169 (rendimiento 74 %) se preparó a partir del intermediario 2v y 3-bromometil-5-metil-isoxazol (CAS: 130628­ 75-0); condiciones de reacción: 2 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 170 (rendimiento 86 %) se preparó a partir del intermediario 2v y cloruro de 2-clorobencilo (CAS: 611-19-8); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 171 (rendimiento 65 %) se preparó a partir del intermediario 2v y (1-clorometil)-4-fluoro-2-metilbenceno (CAS: 80141-92-0); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 172 (rendimiento 53%) se preparó a partir del intermediario 2v y (2-bromoetil)benceno (CAS: 103-63-9); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 173 (rendimiento 55 %) se preparó a partir del intermediario 2g y 3-(bromometil)-6,6-difluorobiciclo[3.1.0]hexano (CAS: 1393569-74-8); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 179 (rendimiento 84 %) se preparó a partir del intermediario 2g y bromuro de 3-ciclohexilpropilo (CAS: 34094­ 21-8); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 180 (rendimiento 75 %) se preparó a partir de intermediario 2g y bromhidrato de 1-(3-bromopropil)piperidina (CAS: 58689-34-2); condiciones de reacción: 2 días a 60 °C.
Ejemplo 181 (rendimiento del 18 %) a partir del intermediario 2g y bromhidrato de 1-(2-bromoetil)-4,4-difluoropiperidina (CAS: 1996969-81-3); condiciones de reacción: 2 días a 60 °C.
Ejemplo 182 (rendimiento del 26 %) a partir del intermediario 2g y bromhidrato de 1-(3-bromopropil)-4,4-difluoropiperidina (CAS: 1782084-16-5); condiciones de reacción: 2 días a 60 °C.
Ejemplo 183 (rendimiento del 57 %) a partir del intermediario 2g y 4-(bromometil)-1-ciclopenteno (CAS: 80864-33-1); condiciones de reacción: 2 horas a temperatura ambiente y durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 184 (rendimiento 47 %) se preparó a partir del intermediario 2g y 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)cidohexano (CAS: 858121-96-7); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 185 (rendimiento 56 %) se preparó a partir del intermediario 2g y 1-(bromometil)-4-fluorociclohexano (CAS: 1784609-74-0); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 188 (rendimiento 18 %) se preparó a partir del intermediario 2v y 1-cloroetilbenceno (CAS: 672-65-1); condiciones de reacción: una semana a 60 °C.
Ejemplo 189 (rendimiento 76 %) se preparó a partir del intermediario 2v y 5-clorometil-2-(trifluorometil)piridina (CAS: 386715-33-9); condiciones de reacción: 3 días a 60 °C.
Ejemplo 190 (rendimiento 83%) se preparó a partir del intermediario 2v y 2-(clorometil)-5-fluoropirimidina (CAS: 1196151-61-7); condiciones de reacción: 3 días a 60 °C.
Ejemplo 191 (rendimiento 47 %) se preparó a partir del intermediario 2v y 2-(clorometil)tiazol (CAS: 3364-78-1); condiciones de reacción: 3 días a 60 °C.
Ejemplo 192 (rendimiento 84 %) se preparó a partir del intermediario 2v y 3-bromometil-2-metil-6-trifluorometil-piridina (CAS: 917396-30-6); condiciones de reacción: 4 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 193 (rendimiento 41 %) se preparó a partir del intermediario 2v y clorhidrato de 5-(clorometil)tiazol (CAS: 131052-44-3); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 194 (rendimiento 46 %) se preparó a partir del intermediario 2v y 2-clorometil-oxazol (CAS: 185246-17-7); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 195 (rendimiento 39 %) se preparó a partir del intermediario 2v y 5-(clorometil)-1,3-dimetil-1H-pirazol (CAS: 852227-86-2); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 196 (rendimiento 45 %) se preparó a partir del intermediario 2v y 3-(clorometil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol (CAS: 1192-80-9); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 197 (rendimiento 29 %) se preparó a partir del intermediario 2v y 5-(clorometil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (CAS: 1192-81-0); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 198 (rendimiento 37 %) se preparó a partir del intermediario 2v y 1-(clorometil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (CAS: 860807-20-1); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 199 (rendimiento 35 %) se preparó a partir del intermediario 2v y 5-(clorometil)oxazol (CAS: 172649-57-9); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 200 (rendimiento 54 %) se preparó a partir del intermediario 2v y tiazol, 5-(clorometil)-4-metil-, clorhidrato (CAS 1301739-54-7); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 201 (rendimiento 35 %) se preparó a partir del intermediario 2v y clorhidrato de 2-(clorometil)-1-metil-1H-imidazol (CAS 19225-92-4); condiciones de reacción: durante la noche a temperatura ambiente.
Ejemplo 202 (rendimiento 39 %) se preparó a partir del intermediario 3b y bromuro de 4-fluorobencilo (CAS 459-46­ 1); condiciones de reacción: 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 203 (rendimiento 21 %) se preparó a partir del intermediario 3b y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2); condiciones de reacción: durante la noche a temperatura ambiente.
Ejemplo 204 (rendimiento 70 %) se preparó a partir del intermediario 2gg y bromuro de 4-fluorobencilo (CAS: 459-46­ 1); condiciones de reacción: 2 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 205 (rendimiento 67 %) se preparó a partir del intermediario 2gg y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 206 (rendimiento 62 %) se preparó a partir del intermediario 2gg y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: 24 horas a 60 °C.
Ejemplo 207 (rendimiento 70 %) se preparó a partir del intermediario 2gg y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: 24 horas a 60 °C.
Ejemplo 208 (rendimiento 72 %) se preparó a partir del intermediario 2ll y 4-bromuro de fluorobencilo (CAS: 459-46­ 1); condiciones de reacción: 2 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 209 (rendimiento 86 %) se preparó a partir del intermediario 2ll y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 210 (rendimiento 28 %) se preparó a partir del intermediario 2ll y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36-9); condiciones de reacción: 2 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 211 (rendimiento 31 %) se preparó a partir del intermediario 2ll y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: 2 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 212 (rendimiento 41 %) se preparó a partir del intermediario 2 mm y bromuro de 4-fluorobencilo (CAS: 459­ 46-1); condiciones de reacción: 24 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 213 (rendimiento 32 %) se preparó a partir del intermediario 2 mm y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 214 (rendimiento 39 %) se preparó a partir del intermediario 2 mm y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550­ 36-9); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 215 (rendimiento 46 %) se preparó a partir del intermediario 2 mm y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 216 (rendimiento 29 %) se preparó a partir del intermediario 2x y bromuro de 4-fluorobencilo (CAS: 459-46­ 1); condiciones de reacción: 2 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 217 (rendimiento 49 %) se preparó a partir del intermediario 2x y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2); condiciones de reacción: durante la noche a 60 °C.
Ejemplo 218 (rendimiento 37 %) se preparó a partir del intermediario 2x y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: 24 horas a 60 °C.
Ejemplo 219 (rendimiento 36 %) se preparó a partir del intermediario 2x y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: 34 horas a 60 °C.
Ejemplo 220 (rendimiento 20 %) se preparó a partir del intermediario 2y y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2); condiciones de reacción: durante la noche a temperatura ambiente.
Ejemplo 221 (rendimiento 22 %) se preparó a partir del intermediario 2y y bromuro de 4-fluorobencilo (CAS: 459-46­ 1); condiciones de reacción: 2 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 222 (rendimiento 26 %) se preparó a partir del intermediario 2y y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: 24 horas a 60 °C.
Ejemplo 223 (rendimiento 20 %) se preparó a partir del intermediario 2y y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: 34 horas a 60 °C.
Ejemplo 224 (rendimiento 58 %) se preparó a partir del intermediario 2z y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2); condiciones de reacción: 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 225 (rendimiento 83%) se preparó a partir del intermediario 2z y bromuro de 4-fluorobencilo (CAS: 459-46-1); condiciones de reacción: 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 226 (rendimiento 53%) se preparó a partir del intermediario 2cc y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2); condiciones de reacción: 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 227 (rendimiento 68 %) se preparó a partir del intermediario 2cc y bromuro de 4-fluorobencilo (CAS: 459-46­ 1); condiciones de reacción: 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 228 (rendimiento 37 %) se preparó a partir del intermediario 2hh y bromuro de 4-fluorobencilo (CAS: 459-46­ 1); condiciones de reacción: 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 229 (rendimiento 48 %) se preparó a partir del intermediario 2hh y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2); condiciones de reacción: durante la noche a temperatura ambiente.
Ejemplo 230 (rendimiento 30 %) se preparó a partir del intermediario 2hh y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: durante la noche a 70 °C.
Ejemplo 231 (rendimiento 36 %) se preparó a partir del intermediario 2hh y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: durante la noche a 70 °C.
Ejemplo 232 (rendimiento 34 %) se preparó a partir del intermediario 2dd y 4-bromuro de fluorobencilo (CAS: 459-46­ 1); condiciones de reacción: 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 233 (rendimiento 28 %) se preparó a partir del intermediario 2dd y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2); condiciones de reacción: 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 234 (rendimiento 23%) se preparó a partir del intermediario 2dd y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36­ 9); condiciones de reacción: durante la noche a 70 °C.
Ejemplo 235 (rendimiento 23%) se preparó a partir del intermediario 2dd y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: durante la noche a 70 °C.
Ejemplo 236 (rendimiento 54 %) se preparó a partir del intermediario 2ii y bromuro de 4-fluorobencilo (CAS: 459-46­ 1); condiciones de reacción: 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 237 (rendimiento 55 %) se preparó a partir del intermediario 2ii y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2); condiciones de reacción: 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 238 (rendimiento 41 %) se preparó a partir del intermediario 2ii y (bromometil) ciclohexano (CAS: 2550-36-9); condiciones de reacción: durante la noche a 70 °C.
Ejemplo 239 (rendimiento 44 %) se preparó a partir del intermediario 2ii y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: durante la noche a 70 °C.
Ejemplo 240 (rendimiento 19 %) se preparó a partir del intermediario 2aa y bromuro de 4-fluorobencilo (CAS: 459-46­ 1); condiciones de reacción: 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 241 (rendimiento 66 %) se preparó a partir del intermediario 2aa y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2); condiciones de reacción: 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 242 (rendimiento 65 %) se preparó a partir del intermediario 2ee y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2); condiciones de reacción: 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 243 (rendimiento 36 %) se preparó a partir del intermediario 2ee y bromuro de 4-fluorobencilo (CAS: 459-46­ 1); condiciones de reacción: 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 244 (rendimiento 32 %) se preparó a partir del intermediario 2bb y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2); condiciones de reacción: 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 245 (rendimiento 19 %) se preparó a partir del intermediario 2bb y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5); condiciones de reacción: 2 días a 50 °C.
Ejemplo 246 (rendimiento 11 %) se preparó a partir del intermediario 2ff y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2); condiciones de reacción: 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 247 (rendimiento 20 %) se preparó a partir del intermediario 2jj y bromuro de 4-fluorobencilo (CAS: 459-46­ 1); condiciones de reacción: durante la noche a temperatura ambiente
Ejemplo 248 (rendimiento 20 %) se preparó a partir del intermediario 2jj y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2); condiciones de reacción: durante la noche a temperatura ambiente
Ejemplo 249 (rendimiento 25 %) se preparó a partir del intermediario 2jj y (bromometil) ciclohexano; CAS: 2550-36-9; condiciones de reacción: durante la noche a 70 °C.
Ejemplo 250 (rendimiento 30 %) se preparó a partir del intermediario 2jj y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (CAS: 858121-94-5), condiciones de reacción: durante la noche a 70 °C.
Ejemplo 251 (rendimiento 35 %) se preparó a partir del intermediario 2jj y 3-(bromometil)-1,1-difluorociclopentano; CAS: 1695914-13-6; condiciones de reacción: durante la noche a 70 °C.
Método E
Preparación de los ejemplos 135-138
A una mezcla del intermediario 2 (1,0 eq), CS2CO3 (1,0 eq) y NaI (0,05 eq) en DMSO (5-12 mL) se añadió gota a gota un haluro comercialmente adecuado disponible (0,75 o 1,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por HPLC dando el compuesto deseado puro. (y = 19 %-39 %)
Mediante el uso de este procedimiento los compuestos:
Ejemplo 135 (rendimiento 33%) se preparó a partir del intermediario 21 y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2).
Ejemplo 136 (rendimiento 27 %) se preparó a partir del intermediario 21 y cloruro de bencilo (NAC: 100-44-7).
Ejemplo 137 (rendimiento 39 %) se preparó a partir del intermediario 2k y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2).
Ejemplo 138 (rendimiento 19 %) se preparó a partir del intermediario 2j y cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (CAS: 55117-15-2).
Preparación de los ejemplos 148-149
Los compuestos del ejemplo 148 y del ejemplo 149 se obtuvieron por separación enantiomérica del racemato del Ejemplo 128; para procedimientos de separación, ver métodos analíticos.
La tabla 1 enumera los compuestos finales que se prepararon de acuerdo con el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 1.
Tabla 1
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continuación
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Sistema de purificación
HPLC preparativo
Sistema de HPLC Waters Quaternary Gradient Mobile 2535 equipado con detector UV/Visible 2489 de WATERS configurado para una detección UV de doble longitud de onda. Fueron usadas dos fases móviles, fase móvil A: agua (MilliQ) 0,05 % TFA; fase móvil B: acetonitrilo (Chromasolv Sigma-Aldrich) 0,05 % TFA, y las condiciones del gradiente de ejecución se establecieron específicamente para cada compuesto. Las purificaciones se lograron en una columna LUNA C18 Phenomenex de 5 ^m 19 x 150. Fue usado un volumen de inyección entre 100 y 500 ^L y el flujo fue de 15 mL/min.
Separación de racematos
Los dos enantiómeros 148 y 149 se obtuvieron por resolución de la mezcla racémica 128 mediante el uso de un dispositivo móvil de gradiente cuaternario 2535 de WATERS equipado con un detector UV/visible 2489 de WATERS configurado para una detección UV de doble longitud de onda a 220 y 260 nm. La resolución quiral se logró en la columna Kromasil 5-Amycoat (250 mm x 4,6 mm, tamaño de partícula 5 ^m) mediante el uso de N-Hexano (Chromasolv Sigma-Aldrich) - Etanol (Chromasolv Sigma-Aldrich) 90-10 (v/v) como fase móvil isocrática; La muestra se eluyó de la columna a un régimen de flujo de 1,0 mL/min a temperatura ambiente (Presión: = 600 psi). La mezcla se disolvió en etanol a una concentración del 1 % (w/v) y el volumen de inyección fue de 15 ^L.
LCMS
Procedimiento general de LCMS
La medición de HPLC se realizó mediante el uso de un módulo Dionex 3000 que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un muestreador automático, un horno de columna (ajustado a 29 °C), un detector de serie de diodos DAD y una columna como se especifica en los métodos respectivos más abajo. El flujo de la columna se dividió en un espectrómetro MS. El detector MS (LCQ Fleet Thermo Scientific) se configuró con una fuente de ionización por electropulverización. Los espectros de masas se adquirieron escaneando de 50 a 800 en 0,48 segundos. La tensión de la aguja capilar fue de 5 kV en modo de ionización positiva y negativa y la temperatura de la fuente se mantuvo a 275 °C. Fue usado nitrógeno como gas nebulizador, el flujo fue de 8 l/min. La adquisición de datos se realizó con Thermo Xcalibur Qual Browser.
LCMS - procedimiento
En adición del procedimiento general, se llevó a cabo una HPLC de fase inversa en una columna Kinetex XB-C18 Phenomenex (1,7 ^m, 50 x 2,1 mm) con un régimen de flujo de 0,300 mL/min. Fueron usadas dos fases móviles, fase móvil A: solución tampón de formiato de amonio a pH 3,5; fase móvil B: acetonitrilo (Chromasolv Sigma-Aldrich), y se emplearon para ejecutar condiciones de gradiente de 15 % B a 98 % en 4,5 minutos, contener estas condiciones durante 1,35 minutos y luego 15 % B en 0,1 minutos y contener estas condiciones durante 3 minutos para reequilibrar la columna. Fue usado un volumen de inyección de 1 ^L.
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Caracterización de NMR
1Los espectros H NMR se registraron en un espectrómetro Varían Mercury NMR 400 MHz mediante el uso de CDCI3, DMSO-d6 o CD3OD como solventes. Los cambios químicos (6) se informan en partes por millón (ppm) con relación a la señal residual de los solventes no completamente deuterados seleccionados para 1H NMR asignado como 7,26 ppm para CHCl3, 3,31 ppm para cardiopatía coronaria2OD y 2,50 ppm para DMSO-ds.
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Ejemplos farmacológicos
Se encontró que los ejemplos de la invención eran inhibidores de P2X7 mediante el uso de un kit de ensayo de calcio sin lavado Screen QuestTM Fluo-8™.
La unión extracelular de Bz-ATP al receptor P2X7 abre el canal y permite la entrada de Ca2+ en las células. Esta entrada de Ca2+ se midió en células HEK-293 transfectadas de manera estable con el receptor P2X7 mediante el uso del kit de ensayo de calcio sin lavado Screen QuestTM Fluo-8 (AAt Bioquest®, cat. 36316). Una vez dentro de la célula, los grupos bloqueadores lipofílicos de Fluo-8 son escindidos por esterasas celulares no específicas, lo que da como resultado un tinte fluorescente cargado negativamente que permanece dentro de las células. Su fluorescencia aumenta al unirse al calcio. Cuando las células HEK-293/P2X7 se estimulan con Bz-ATP, Ca2+ entra en las células y aumenta la fluorescencia de Fluo-8 NW. El tinte tiene un espectro de absorción compatible con la excitación a 488 nm por fuentes de láser de argón y su longitud de onda de emisión está en el intervalo de 515 a 575 nm.
Las células HEK-293 transfectadas de forma estable con el receptor P2X7 se sembraron durante la noche en un medio de cultivo a razón de 10 000 a 20 000 células/pocillo en una placa de 384 pocillos. 24 horas más tarde, se retiró el medio y las células se precargaron a temperatura ambiente durante 1 hora con 20 jL /w de Fluo-8 NW. Luego, se inyectaron 10 jL /w de los compuestos de prueba y el antagonista de referencia A438079 a una concentración de 3X con el FLIPRTETRA y se controló la respuesta cinética durante un período de cinco minutos. Una segunda inyección de 15 jL /w de activador de referencia 3x (Bz-ATP en EC80) se realizó con el FLIPRTETRA y la señal de la fluorescencia emitida se registró durante tres minutos adicionales. Todo el experimento se llevó a cabo en un tampón de ensayo de cationes divalentes bajos (0,3 mM Ca2+ y 0 mM Mg2+). El efecto de los compuestos de prueba se midió como por ciento de inhibición frente al antagonista de referencia y los valores de IC50 se calcularon en consecuencia. Aquí se informan los intervalos de potencia como A, B, C y D, donde A es <200 nM; B es 200 nM-1 jM , C es 1-10 jM , D es >10 jM .
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Se encontró que los ejemplos de la invención eran inhibidores de P2X7 mediante el uso del ensayo de captación YO-PRO®-1.
YO-PRO®-1 es un colorante de unión al ADN fluorescente con un peso molecular de 374 Da (Molecular Probes®, gato. Y3603). Este método se basa en la supuesta capacidad de y O-PRO®-1 para entrar a través de la dilatación o "forma de poro grande" del receptor P2X7 y unirse al a Dn intracelular con lo cual aumenta muchas veces su intensidad de fluorescencia. El tinte tiene un espectro de absorción compatible con la excitación a 488 nm por fuentes de láser de argón y su longitud de onda de emisión está en el intervalo de 515-575 nm. El objetivo de este ensayo fue validar la interacción de los antagonistas con el receptor P2X7 mediante el uso de una lectura alternativa a los colorantes fluorescentes sensibles al Ca2+.
Las células HEK-293 transfectadas de forma estable con el receptor P2X7 se sembraron durante la noche en un medio de cultivo a 20000 células/pocillo en una placa de 384 pocillos. 24 horas más tarde, se retiró el medio, las células se lavaron con tampón de ensayo de cationes divalentes bajos (0,3 mM Ca2+ y 0 mM Mg2+) y luego se precargaron con 20 pL/w de tinte YO-PRO®-1 5 pM.
La medición de fluorescenciaFLIPRTETRA comenzó inmediatamente. Luego se inyectaron 10 pL/w de los compuestos de prueba y el antagonista de referencia A438079 a una concentración de 3X con el FLIPRTETRA y se controló la respuesta cinética durante un período de cinco minutos. Una segunda inyección de 10 pL/w de 3x Bz-ATP EC80 (30 pM) se realizó con el FLIPRTETRA y la señal de la fluorescencia emitida se registró durante 60 minutos adicionales. Todo el experimento se llevó a cabo con un tampón de ensayo de cationes divalentes bajos (0,3 mM Ca2+ y 0 mM Mg2+).
El efecto de los compuestos de prueba se midió como por ciento de inhibición frente al antagonista de referencia y los valores de IC50 se calcularon en consecuencia.
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Se encontró que los ejemplos de la invención eran activos en el ensayo del canal P2X7 humano mediante pinza de parche automatizada.
Para monitorear directamente el bloqueo del canal P2X7, se desarrolló e implemento un ensayo electrofisiológico en el instrumento de electrofisiología automatizado QPatch16X.
Se cultivaron células HEK-293 que expresan los canales P2X7 en EMEM modificado.
72 horas antes del experimento, se sembraron 5 millones de células en matraces T225. Justo antes del experimento, las células se lavaron dos veces, se separaron del matraz con tripsina-EDTA, se resuspendieron en la solución de suspensión y se colocaron en el QPatch 16x.
Los compuestos (20 mM en DMSO al 100 %) almacenados a -20 °C se prepararon el día del experimento (una primera dilución 1:20 en DMSO al 100 % para preparar una solución madre de 1 mM, luego una solución de 1 microM en solución una dilución seriada 1:10).
Los experimentos estándar de pinza de tensión de parche de célula completa se realizaron a temperatura ambiente. A partir de estos experimentos fue usada la tecnología multiagujero y los datos se muestrearon a 2 KHz.
La solución intracelular contenía CsF 135 (mM), 10 NaCl, 1 EGTA, 10 HEPES (pH 7,2 con CsOH) mientras que la extracelular contenía (mM) 145 NaCl, 4 KCl, 0,5 MgCl2, 1 CaCl2, 10 HEPES, 10 Glc (pH 7,4 con NaOH).
Después del establecimiento del sello y el paso en la configuración de célula completa, las células se mantuvieron a -80 mV. La corriente P2XR7 se evocó aplicando 100 microM de BzATP solo (4 veces) y luego en presencia de concentraciones crecientes del compuesto bajo investigación (1, 10, 100 y 1000 nM).
Los períodos de pre incubación 5 a 8 contienen concentraciones crecientes del compuesto de interés (1, 10, 100 y 1000 nM), como se ilustra en la figura (protocolo de aplicación).
Figura: protocolo de aplicación.
Se midió y normalizó la corriente de entrada máxima evocada por BzATP en ausencia o presencia de concentraciones crecientes de los compuestos bajo investigación. El efecto agonista potencial se midió como % del control y se determinó la IC50 ajustando los datos de las curvas de dosis-respuesta con la siguiente ecuación:
Y= 100/( 1 10A((LogIC50-X)*Pendiente))
Donde:
X= logaritmo de concentración
Y= respuesta normalizada, 100 % hasta 0 %, disminuyendo a medida que aumenta X.
Log de IC50: mismas unidades logarítmicas que X
Pendiente: factor de pendiente o HS, hasta que.
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Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de la siguiente Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
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    que incluye cualquiera de sus formas estereoquímicamente isoméricas, en donde:
    R1 se selecciona independientemente de un anillo alifático, aromático, heteroalifático o heteroaromático seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, piperidina, morfolina, pirrolidina, piperazina, fenilo, piridina, oxazol, pirazol o tiazol, en donde cada una de dichas porciones puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionado de alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, halógeno, grupo alcoxi C1-C4 o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, o los anillos alifáticos, aromáticos, heteroalifáticos o heteroaromáticos mencionados anteriormente pueden condensarse con otro anillo aromático, heteroaromático o heteroalifático;
    R2 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico o bicíclico alifático, heteroalifático, aromático o heteroaromático, cadena de alquiloxi, alquenilo o alquinilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, halógeno, alcoxi C1-C4, ciano, alquiltio C1-C4, SO-alquilo C1-C4, SO2-alquilo C1-C4;
    n es 1 o 2;
    m es 0, 1 o 2;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente de -H, -F, alquilo C1-C4, -OH, -Oalquilo C1-C4;
    X es O o S;
    R5 es -H o -CH3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor.
    Un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1 o en donde:
    R2 se selecciona independientemente de fenilo, piridina, pirimidina, pirazol, imidazol, naftaleno, quinolina, tiazol, furano, oxazol, oxadiazol, cicloalquilo C3-C7, pirano, tetrahidropirano, dioxano, alquiloxi C1-C4, anillos bicíclicos alifáticos, aromáticos o heteroaromáticos, cadena de alquinilo C3-C5, en donde cada una de dichas porciones puede estar opcionalmente sustituida con uno o más alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, halógeno o alcoxi C1-C4.
    Un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
    R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, piperidina, morfolina, pirrolidina, piperazina, fenilo, piridina, oxazol, pirazol o tiazol en donde cada uno de dicho grupo está opcionalmente sustituido con metilo, metoxi, halógeno, trifluorometilo o grupo fenilo opcionalmente sustituido con metilo; y cada uno de los anillos alifáticos, aromáticos o heteroalifáticos o heteroaromáticos indicados anteriormente puede condensarse con otro anillo aromático o heteroaromático;
    R2 se selecciona independientemente de fenilo, piridina, pirimidina, pirazol, imidazol, naftaleno, quinolina, tiazol, furano, oxazol, oxadiazol, cicloalquilo C3-C7, pirano, tetrahidropirano, dioxano, anillos bicíclicos alifáticos, cadena de alquiloxi C1-C3 o alquinilo C3-C5; en donde cada uno de los anillos alifáticos, aromáticos y heteroalifáticos anteriores está opcionalmente sustituido con un grupo metilo, metoxi, halógeno y/o trifluorometilo.
    n es 1 o 2;
    m es 0, 1 o 2;
    R3 y R4 son, independientemente, -H, F, CH3, -OH u -OCH2CH3;
    X es O o S;
    R5 es H o -CH3.
    Un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona independientemente de 3,3-difluorociclopentilo, ciclohexilo, 4,4 difluorociclohexilo, piperidinilo, 3,3-difluoropiperidinilo, 4,4-difluoropiperidinilo, 4,4-difluoro-2-metilpiperidinilo, 3-(4-metilfenil)piperidinilo, 4H,5H,6H,7H-tieno[3,2-c]piridin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-ilo, pirrolidinilo, 4-fenilpiperazinilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-cloro-3-trifluorometilfenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-piridina, 2-metilpiridin-3-ilo, dimetil-1,2-oxazol-4-ilo, trimetil-1H-pirazol-4-ilo y 4-metil-1,3-tiazol-5-ilo;
    R2 se selecciona independientemente de 2-fenilmetilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, fenilo, 2-, 3-, 4-fluorofenilo, 2-, 4- clorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-, 4-trifluorometilfenilo, 2-, 4-metilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-cloro-3-trifluorometilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2-bromo-5-fluorofenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridina, 2-metilpiridin-3-ilo, 6-trifluorometilpiridin-3-ilo, 2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-ilo, naftalen-1-ilo, quinolin-5-ilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 4-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 5-metil-1,2-oxazol-3-ilo, 1,2-oxazol-3-ilo 1,2-oxazol-5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1,3-oxazol-5-ilo, dimetil-1,2-oxazol-4-ilo, 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-ilo, 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-ilo, 1-metil-1H-imidazol-2-ilo, furan-3-ilo, 5-(trifluorometil)furan-2-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5- ilo, 5-fluoropirimidin-2-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopent-3-en-1-ilo, ciclohexilo, 1-fluorociclohexilo, 2-metilciclohexilo, 2,2-dimetilciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexilo, 2,
  2. 2-difluorociclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo, 4-(trifluorometil)ciclohexilo, 4-fluorociclohexilo, 3,
  3. 3-difluorociclopentilo, 6,6-difluorobiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, biciclo[2.2.1]heptan-1-ilo, biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilo, oxan-2-ilo, oxan-3-ilo, oxan-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, metoxi, etoxi, propoxi, but-1-inilo, prop-1-inilo, piperidin-1-ilo, 4,
  4. 4-difluoropiperidin-1-ilo;
    n es 1 o 2;
    m es 0,1 o 2;
    R3 y R4 son, independientemente, -H, -CH3, -OH y -OCH2CH3;
    X es O o S;
    R5 es -H o -CH3.
  5. 5. 5. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 y R4 son ambos H.
  6. 6. 6. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X es 0.
  7. 7. 7. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde n es 1.
  8. 8. 8. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde m es 0.
  9. 9. 9. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R5 es H o -CH3.
  10. 10. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
    • 4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-3-[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-3-[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 3-[(4-fluorofenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-[(3,5-dimetoxifenil)metil]-3-[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-[(2-bromo-5-fluorofenil)metil]-3-[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 3-bencil-4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-3-[(3-metoxifenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 3-[(4-fluorofenil)metil]-4-[(4-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-[(2,4-diclorofenil)metil]-3-[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 3-[(4-fluorofenil)metil]-4-(1-feniletil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-[1-(4-fluorofenil)etil]-3-[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-(ciclohexilmetil)-3-[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-3-[(2,3-diclorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 3-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-3-[(2,4-difluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 3-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-3-[(2,4-diclorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • bis[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-3-[(2-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-3-[(2-clorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-bencil-3-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(2-dorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofeml)metN]-4-{[2-(trifluorometN)feml]metN}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(2-metilpiridin-3-il)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(4-fluoro-2-metilfenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(3-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(2-metilfenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(2-metoxifenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(naftalen-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(quinolin-5-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(4-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(l,3-oxazol-2-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(l,3-tiazol-5-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(l,3-tiazol-2-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-{[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]metil}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-[(2-doro-6-fluorofeml)metN]-4-[(dimetiM,2-oxazol-4-N)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(pirimidin-5-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(pirimidin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(l,3-oxazol-5-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(piridin-3-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(furan-3-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(5-fluoropirimidin-2-il)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(l,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[l-(4-fluorofenil)etil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3- [(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(l-feniletil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4- [(2,3-didorofenil)metil]-3-[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4-[(2-doro-4-fluorofenil)metil]-3-[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4-{[2-doro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-3-[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4-[(2,4-difluorofeml)metN]-3-[(4-fluorofeml)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    bis[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(2-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3- [(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(3-metoxifenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4- {[2-doro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3- [(2-doro-6-fluorofeml)metN]-4-[(2,3-didorofeml)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4- [(2-doro-4-fluorofenil)metil]-3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(2,4-difluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-{[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(4-dorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(4-metilfenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(cidobutilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-{l,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilmetil}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-[(2,3-didorofenil)metil]-4-[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-{[2-doro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-4-[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-4-fluorofeml)metN]-4-[(4-fluorofeml)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2,4-didorofenil)metil]-4-[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-fluorofenil)metil]-4-[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-dorofeml)metN]-4-[(4-fluorofeml)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[2-(2-doro-6-fluorofernl)propan-2-N]-4-[(4-fluorofeml)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3- [l-(2-doro-6-fluorofenil)etil]-4-[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4- [(4-fluorofenil)metil]-3-(piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3- [(2,4-difluorofenil)metil]-4-[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4- [(2-doro-6-fluorofenil)metil]-3-[(3-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(cidohexilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(cidopropilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(cidopentilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(4,4-dimetilcidohexil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(2-metilcidohexil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona 4-{bicido[2.2.1]heptan-2-ilmetil}-3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(oxan-3-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3- [(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(pent-2-in-1-il)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4- {bicido[2.2.1]heptan-1-ilmetil}-3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(cidoheptilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(oxan-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3- [(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(oxan-2-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4- (but-2-in-1-il)-3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(1-fluorocidohexil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(2,2-difluorocidohexil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(l,4-dioxan-2-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(2,2-dimetilcidohexil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(metoximetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(etoximetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3- [(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(propoximetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4- [(4-fluorofenil)metil]-3-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4-[(4-fluorofernl)metN]-3-([2-(trifluorometN)feml]metN}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(3-fluorofenil)metil]-4-[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3- bendl-4-[(4-fluorofernl)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4- [(4-fluorofenil)metil]-3-[(3-metoxifenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4-(cidohexilmetil)-3-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4-(cidohexilmetil)-3-(piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4-(cidohexilmetil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-{[2-doro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-4-(cidohexilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3- [(2-doro-4-fluorofernl)metN]-4-(ddohexNmetN)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4- (cidohexilmetil)-3-[(2,3-didorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4-(cidohexilmetil)-3-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3- [(2-dorofenil)metil]-4-(cidohexilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4- (cidohexilmetil)-3-[(2,4-didorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona7
    4-(cidohexilmetil)-3-[(2,4-difluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4-(ddohexNmetN)-3-[(2-fluorofernl)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[2-(2-doro-6-fluorofenil)propan-2-il]-4-(cidohexilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3- [l-(2-doro-6-fluorofenil)etil]-4-(cidohexilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4- (cidohexilmetil)-3-(piridin-3-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4-(cidohexilmetil)-3-[(3-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3- bendl-4-(ddohexiliTietN)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4- (cidohexilmetil)-3-[(3-metoxifenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3- [(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(3,3-difluorocidopentil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona bis(cidohexilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4- [(2-doro-6-fluorofenil)metil]-3-(cidohexilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3- (ddohexNmetN)-4-[(4-fluorofernl)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4- [(2-doro-6-fluorofenil)metil]-3-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4-(cidohexilmetil)-3-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4-(cidohexilmetil)-3-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-{[2-doro-3-(trifluorometil)fenil](hidroxi)metil}-4-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4-bendl-3-{[2-doro-3-(tnfluorometN)feml](hidroxi)metN}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-3-[(2,4-difluorofenil)(hidroxi)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-3-[(2,3-didorofenil)(hidroxi)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-(cidohexilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-4-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol-5-ona
    3-(2-doro-6-fluorobencil)-4-(2-cidohexiletil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
    3- (2-doro-6-fluorobencil)-4-[2-(piperidin-1-il)etil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
    4- (2-doro-6-fluorobencil)-3-[2-(2-doro-6-fluorofenil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
    3-[2-(2-doro-6-fluorofenil)etil]-4-(4-fluorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
    3-[2-(2-doro-6-fluorofenil)etil]-4-(cidohexilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
    3-[2-(2-doro-6-fluorofenil)etil]-4-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
    3-(2-doro-6-fluorobencil)-4-[(3,3-difluorocidopentil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
    3- (2-doro-6-fluorobencil)-4-[(3,3-difluorocidopentil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
    4- [(4,4-difluorocidohexil)metil]-3-[(2-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-3-[(3-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-3-[(4-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-3-[(2,4-difluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-{[2-doro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-4-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3- [(2,3-didorofenil)metil]-4-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4- [(4,4-difluorocidohexil)metil]-3-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-dorofenil)metil]-4-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3- [(2,4-didorofenil)metil]-4-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4- [(4,4-difluorocidohexil)metil]-3-[(3-metoxifenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-bendl-4-[(4,4-difluoroddohexil)iTietN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-4-fluorofenil)metil]-4-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-(cidohexilmetil)-4-[1-(4-fluorofenil)etil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-4-[1-(4-fluorofenil)etil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-4-[(2-fluorofenil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3- [(4,4-difluorocidohexil)metil]-4-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4- {[2-doro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-3-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-[(4,4-difiuoroddohexN)metN]-4-([5-(trifluorometN)furan-2-N]metN}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3- [(4,4-difluorocidohexil)metil]-4-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona 4- [(2-dorofenil)metil]-3-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(4,4-difluoroddohexN)metN]-4-[(4-fluoro-2-metNfemi)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    3-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-4-(2-feniletil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenN)metN]-4-({6,6-difiuorobicido[3.1.0]hexan-3-N}metN)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona 3-[(2-doro-6-fiuorofenN)metN]-4-(3-cidohexNpropN)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    3-[(2-doro-6-fiuorofenN)metN]-4-[3-(piperidin-1-N)propN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofemi)metN]-4-[2-(4,4-difluoropipendin-1-N)etN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona 3-[(2-doro-6-fiuorofenN)metN]-4-[3-(4,4-difluoropiperidin-1-N)propN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona 3-[(2-doro-6-fiuorofenN)metN]-4-(cidopent-3-en-1-NmetN)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofemi)metN]-4-([4-(trifluorometN)ddohexN]metN}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
    3-[(2-doro-6-fluorofenN)metN]-4-[(4-fiuorocidohexN)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    3-[(4,4-difluoroddohexN)metN]-4-(1-fernletN)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[(4,4-difluorocidohexN)metN]-4-{[6-(trifiuorometN)piridin-3-N]metN}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona 3-[(4,4-difluorocidohexN)metN]-4-[(5-fiuoropirimidin-2-N)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    3-[(4,4-difluorocidohexN)metN]-4-(l,3-tiazoi-2-NmetN)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    3-[(4,4-difluorocidohexN)metN]-4-{[2-metN-6-(trifiuorometN)piridin-3-N]metN}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona 3-[(4,4-difluoroddohexN)metN]-4-[(1,3-tiazol-5-N)metN]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
    3-[(4,4-difluorocidohexN)metN]-4-[(l,3-oxazoi-2-N)metN]-1,2,4-oxadiazoi-5(4H)-ona
    3-[(4,4-difluorocidohexN)metN]-4-[(l,3-dimetN-1H-pirazoi-5-N)metN]-1,2,4-oxadiazoi-5(4H)-ona
    3-[(4,4-difluorocidohexN)metN]-4-[(5-metN-1,2,4-oxadiazoi-3-N)metN]-1,2,4-oxadiazoi-5(4H)-ona
    3-[(4,4-difluorocidohexN)metN]-4-[(3-metN-1,2,4-oxadiazoi-5-N)metN]-1,2,4-oxadiazoi-5(4H)-ona
    3-[(4,4-difluoroddohexN)metN]-4-{[3-(trifluorometN)-1H-pirazoM-N]metN}-1,2,4-oxadiazoi-5(4H)-ona 3-[(4,4-difluorocidohexN)metN]-4-[(1,2-oxazoi-5-N)metN]-1,2,4-oxadiazoi-5(4H)-ona
    3-[(4,4-difluorocidohexN)metN]-4-[(4-metN-1,3-tiazoi-5-N)metN]-1,2,4-oxadiazoi-5(4H)-ona
    3-[(4,4-difluorocidohexN)metN]-4-[(l-metN-1H-imidazoi-2-N)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona 3- [(4,4-difluorocidohexN)metN]-4-[(4-fiuorofenN)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-tiadiazoi-5-ona
    4- [(2-doro-6-fluorofernl)metN]-3-[(4,4-difluoroddohexN)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol-5-ona
    3- [(3,3-difluorocidopentN)metN]-4-[(4-fiuorofenN)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    4- [(2-doro-6-fluorofenN)metN]-3-[(3,3-difiuorocidopentN)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona 4-(cidohexNmetN)-3-[(3,3-difiuorocidopentN)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    4-[(4,4-difluorocidohexN)metN]-3-[(3,3-difiuorocidopentN)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    3- [(dimetiM,2-oxazol-4-N)metN]-4-[(4-fluorofemi)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    4- [(2-doro-6-fluorofenN)metN]-3-[(dimetN-1,2-oxazoi-4-N)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona 4-(cidohexNmetN)-3-[(dimetN-1,2-oxazoi-4-N)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    4-[(4,4-difluorocidohexN)metN]-3-[(dimetN-1,2-oxazoi-4-N)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    4-[(4-fluorofenN)metN]-3-[(trimetN-1H-pirazoi-4-N)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    4-[(2-doro-6-fluorofeml)metN]-3-[(tnmetiMH-pirazoi-4-N)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    4-(cidohexNmetN)-3-[(trimetN-1H-pirazoi-4-N)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    4-[(4,4-difluorocidohexN)metN]-3-[(trimetN-lH-pirazoi-4-N)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    4-[(4-fluorofenN)metN]-3-[(2-metNpiridin-3-N)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    4-[(2-doro-6-fluorofenN)metN]-3-[(2-metNpiridin-3-N)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    4-(ddohexNmetN)-3-[(2-metNpindin-3-N)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    4-[(4,4-difluorocidohexN)metN]-3-[(2-metNpiridin-3-N)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    4-[(2-doro-6-fluorofenN)metN]-3-[(4,4-difiuoropiperidin-1-N)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona 3- [(4,4-difluoropiperidin-1-N)metN]-4-[(4-fiuorofenN)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    4- (cidohexNmetN)-3-[(4,4-difiuoropiperidin-1-N)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    4-[(4,4-difluoroddohexN)metN]-3-[(4,4-difiuoropipendin-1-N)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona 4-[(2-doro-6-fluorofenN)metN]-3-[(3,3-difiuoropiperidin-1-N)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona 3- [(3,3-difluoropiperidin-1-N)metN]-4-[(4-fiuorofenN)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona
    4- [(2-doro-6-fluorofeml)metN]-3-[(4,4-difluoro-2-metNpipendin-1-N)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona 3-[(4,4-difluoro-2-metNpiperidin-1-N)metN]-4-[(4-fiuorofenN)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona 3-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-NmetN)-4-[(4-fluorofemi)metN]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoi-5-ona • 4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-3-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona • 4-(cidohexNmetN)-3-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-Nmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-[(4,4-difluoroddohexN)metil]-3-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-NmetN)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona • 4-[(4-fluorofenil)metil]-3-{4H,5H,6H,7H-tieno[3,2-c]piridin-5-ilmetil}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-3-{4H,5H,6H,7H-tieno[3,2-c]piridin-5-ilmetil}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona • 4-(ddohexNmetN)-3-{4H,5H,6H,7H-tieno[3,2-c]piridin-5-NmetN}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-3-{4H,5H,6H,7H-tieno[3,2-c]piridin-5-ilmetil}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona • 4-[(4-fluorofenil)metil]-3-[(4-fenilpiperazin-1-il)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-3-[(4-fenilpiperazin-1-il)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-(cidohexilmetil)-3-[(4-fenilpiperazin-1 -il)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-3-[(4-fenilpiperazin-1-il)metil]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-[(4-fluorofenil)metil]-3-(piperidin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-3-[(piperidin-1-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
    • 4-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-3-{[3-(4-metilfenil)piperidin-1-il]metil}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-[(4-fluorofenil)metil]-3-{[3-(4-metilfenil)piperidin-l-il]metil}-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-[(2-doro-6-fluorofenil)metil]-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona • 4-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona • 4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-3-(pirrolidin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    • 4-(4-fluorobencil)-3-[(4-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
    • 4-(2-doro-6-fluorobendl)-3-[(4-metiM,3-tiazol-5-N)metil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
    • 4-(cidohexilmetil)-3-[(4-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
    • 4-[(4,4-difluorocidohexil)metil]-3-[(4-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
    • 4-[(3,3-difluorociclopentil)metil]-3-[(4-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
  11. 11. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II):
    Figure imgf000100_0001
    en donde los significados de n, X y R1, R3y R4 son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de Fórmula (III)
    Figure imgf000100_0002
    en donde los significados de R2, R5 y m son como se definen en la reivindicación 1 y W es un grupo saliente adecuado; y opcionalmente convertir el compuesto obtenido de Fórmula (I) en una de sus sales de adición, y/o preparar sus formas estereoquímicamente isómeras.
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-10 y un diluyente y/o portador farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-10 para usar como un medicamento.
  14. 14. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-10 para usar en la prevención y/o tratamiento de trastornos neurodegenerativos, cognitivos, psiquiátricos, dolor neuropático, dolor crónico, procesos inflamatorios del sistema músculo-esquelético, fibrosis hepática, trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos del tracto genitourinario, enfermedades oftálmicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cáncer y enfermedades proliferativas.
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