ES2907796T3

ES2907796T3 - Nuevo compuesto de 2-carboxipenam o sal del mismo, composición farmacéutica que contiene dicho compuesto o sal y aplicación del mismo

Info

Publication number: ES2907796T3
Application number: ES18864010T
Authority: ES
Inventors: Muneo Shoji; Kentaro Furuya; Kei MATSUURA; Hiromi Hayashi; Tetsuya Matsushita; Hirofumi Omura
Original assignee: Fujifilm Corp
Current assignee: Fujifilm Corp
Priority date: 2017-10-05
Filing date: 2018-10-05
Publication date: 2022-04-26
Anticipated expiration: 2038-10-05
Also published as: EP3693374A1; EP3693374B1; JP6986089B2; US11208421B2; TW201922756A; TWI798268B; JPWO2019070052A1; EP3693374A4; US20200239495A1; WO2019070052A1

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo, **(Ver fórmula)** en la fórmula, R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 representa un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno; X1 representa un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenileno C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinileno C2-6 que puede estar sustituido, un grupo hidrocarburo divalente cíclico que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico saturado, monocíclico, divalente, que puede estar sustituido; A representa un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; Q representa un grupo tio; Y1 representa un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenileno C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinileno C2-6 que puede estar sustituido, un grupo representado por la fórmula -N=CH- CH=N- o un enlace; X2 representa un grupo representado por la fórmula general -NR4-(donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido), un grupo representado por la fórmula general -N+R5R6- (donde R5 y R6 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido o, en combinación, representan un grupo alquileno C2- 6 que puede estar sustituido o un grupo alquenileno C2-6 que puede estar sustituido), un grupo representado por la fórmula general -NR7-C(=O)-NR8- (donde R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido), un grupo amino cíclico divalente que puede estar sustituido o un enlace; Y2 representa un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenileno C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinileno C2-6 que puede estar sustituido o un enlace; X3 representa un grupo representado por la fórmula general -NR9- (donde R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido) o un enlace; y Y3 representa un grupo representado por -C(=O)- o -C(=O)-C(=O)-, un grupo representado por la fórmula general -C(=O)-C(=NR10)- (donde R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquilamino C1-6 que puede estar sustituido, un grupo di(alquil C1-6)amino que puede estar sustituido, un grupo amino cíclico que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar protegido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido) o un grupo heterocíclico divalente que puede estar sustituido, en donde el grupo protector de amino de R10 es un grupo arilalquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6alquilo C1-6, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo arilalcoxicarbonilo C1-6, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo arilsulfonilo o un grupo sililo y el grupo protector de hidroxilo de R4, R7, R8, R9 y R10 es un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2- 6, un grupo arilalquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6alquilo C1-6, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo arilalcoxicarbonilo C1-6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo arilsulfonilo, un grupo sililo, un grupo tetrahidrofuranoílo o un grupo tetrahidropiranilo.

Description

DESCRIPCIÓN

Nuevo compuesto de 2-carboxipenam o sal del mismo, composición farmacéutica que contiene dicho compuesto o sal y aplicación del mismo

Antecedentes de la invención

Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de 2-carboxipenam o una sal del mismo que exhibe una fuerte actividad antibacteriana contra bacterias Gramnegativas, en particular, Pseudomonas aeruginosa, una composición farmacéutica que contiene el nuevo derivado de 2-carboxipenam o una sal del mismo y aplicaciones del mismo. Antecedentes de la técnica

Las bacterias Gramnegativas tienen una membrana exterior formada por una bicapa lipídica que no se encuentra en las bacterias Grampositivas y es difícil que penetren los fármacos. Por lo tanto, la resistencia a fármaco de las bacterias Gramnegativas tiende a ser más fuerte que la de las bacterias Grampositivas. Las bacterias Gramnegativas tienen una pluralidad de proteínas de salida de fármaco que están implicadas en la resistencia a fármaco (Documento no de patente 1).

Se sabe que entre las bacterias Gramnegativas, la Pseudomonas aeruginosa en particular, tiene una fuerte tendencia a exhibir resistencia natural a diversos agentes antibacterianos. La Pseudomonas aeruginosa es una bacteria atenuada que es muy frecuente en el entorno natural y el entorno de vida, pero normalmente no exhibe patogenicidad en individuos sanos. Sin embargo, para pacientes con enfermedades subyacentes graves, pacientes inmunodeprimidos por trasplante o similar (hospedador inmunodeprimido) y pacientes que se han sometido a cateterización médica, intubación traqueal, operación quirúrgica y similar, La Pseudomonas aeruginosa es un patógeno que causa infecciones agudas graves tales como sepsis. Es decir, la Pseudomonas aeruginosa es una de las principales bacterias causantes de infecciones oportunistas e infecciones nosocomiales.

Convencionalmente, las infecciones provocadas por la Pseudomonas aeruginosa se han tratado con fármacos que tienen actividad contra la Pseudomonas aeruginosa, tales como fármacos basados en carbapenem, fármacos basados en quinolona y fármacos basados en aminoglucósido.

Sin embargo, en los últimos años, la Pseudomonas aeruginosa que ha adquirido resistencia a estos fármacos se ha aislado clínicamente en la práctica médica (Documento no de patente 2) y también se ha aislado la Pseudomonas aeruginosa resistente a multifármaco que ha adquirido resistencia a los tres tipos de fármacos anteriores (Documento no de patente 3). Además, se han aislado bacterias que son resistentes a ceftolozán/tazobactam o ceftazidima/avibactam mejorados en términos de actividad contra Pseudomonas aeruginosa usando fármacos basados en cefalosporina (International Journal of Antimicrobial Agents (Documentos no de patente 4 y 5).

Documentos de la técnica anterior

Documentos no de patente

Documento no de patente 1: Clinical Infectious Diseases (Clin Infect Dis), 2002, n.° 34, págs. 634-640 Documento no de patente 2: Journal of Infection and Chemotherapy, 2014, n.° 20, págs. 586-588 Documento no de patente 3: The Japanese Journal of Antibiotics (Jpn. J. Antibiotics), 2006, n.° 59, págs. 355-363 Documento no de patente 4: Int. J. Antimicrob. Agents), 2014, n.° 43, págs. 533-539

Documento no de patente 5: Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2016, n.° 60, págs. 2537-2541.

El documento FR 2648818 divulga derivados de penam como compuestos antibacterianos.

Sumario de la invención

Objetivo a lograr por la invención

Las infecciones causadas por Pseudomonas aeruginosa tienen pocos agentes terapéuticos eficaces y son un gran problema a nivel mundial como enfermedades intratables.

Es deseable proporcionar compuestos y composiciones farmacéuticas que exhiben fuerte actividad antibacteriana contra bacterias Gramnegativas y bacterias Gramnegativas resistentes a fármaco. Además, es deseable proporcionar compuestos y composiciones farmacéuticas que exhiben fuerte actividad antibacteriana contra Pseudomonas aeruginosa resistente a fármaco, en particular, Pseudomonas aeruginosa resistente a multifármacos.

Medios para lograr el objetivo

En estas circunstancias, los inventores de la presente invención han realizado estudios intensivos. Como resultado, los inventores han descubierto que un compuesto representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo tiene una solubilidad en agua excelente y exhibe fuerte actividad antibacteriana contra bacterias gramnegativas tales como Pseudomonas aeruginosa y bacterias gramnegativas resistentes a fármaco que incluyen Pseudomonas aeruginosa resistente a multifármaco y han completado la presente invención.

La presente invención proporciona lo siguiente.

<1> Un compuesto representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo.

"En la fórmula,

R1 representa un átomo de hidrógeno;

R2 representa un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno;

X1 representa un grupo alquileno C^1-6que puede estar sustituido, un grupo alquenileno C^2-6que puede estar sustituido, un grupo alquinileno C^2-6que puede estar sustituido, un grupo hidrocarburo divalente cíclico que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico saturado, monocíclico, divalente, que puede estar sustituido; A representa un grupo heterocíclico que puede estar sustituido;

Q representa un grupo tio;

Y1 representa un grupo alquileno C^1-6que puede estar sustituido, un grupo alquenileno C^2-6que puede estar sustituido, un grupo alquinileno C^2-6que puede estar sustituido, un grupo representado por la fórmula -N=CH-CH=N- o un enlace;

X2 representa un grupo representado por la fórmula general -NR4-(donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C^1-6que puede estar sustituido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido), un grupo representado por la fórmula general -N+R5R6-(donde R5 y R6 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo alquilo C^1-6que puede estar sustituido o, en combinación, representan un grupo alquileno C^2-6que puede estar sustituido o un grupo alquenileno C^2-6que puede estar sustituido), un grupo representado por la fórmula general -NR7-C(=O)-NR8-(donde R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C^1-6que puede estar sustituido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido), un grupo amino cíclico divalente que puede estar sustituido o un enlace;

Y2 representa un grupo alquileno C^1-6que puede estar sustituido, un grupo alquenileno C^2-6que puede estar sustituido, un grupo alquinileno C^2-6que puede estar sustituido o un enlace;

X3 representa un grupo representado por la fórmula general -NR9-(donde R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C^1-6que puede estar sustituido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido) o un enlace e Y3 representa un grupo representado por -C(=O)- o -C(=O)-C(=O)-, un grupo representado por la fórmula general -C(=O)-C(=n R10)-(donde R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C^1-6que puede estar sustituido, un grupo alcoxi C^1-6que puede estar sustituido, un grupo alquilamino C^1-6que puede estar sustituido, un grupo di(alquil C^1-6)amino que puede estar sustituido, un grupo amino cíclico que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar protegido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido) o un grupo heterocíclico divalente que puede estar sustituido, en donde el grupo protector de amino de R10 se define como en las reivindicaciones y el grupo protector de hidroxilo de R4, R7, R8, R9 y R10 se definen como en las reivindicaciones".

<2> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con <1>, en donde R2 representa un grupo arilo que puede estar sustituido.

<3> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con <1> o <2>, en donde A representa un grupo heterocíclico monocíclico que puede estar sustituido.

<4> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de <1> a <3>, en donde X1 representa un grupo alquileno C^1-6que puede estar sustituido.

<5> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de <1> a <4>, en donde Y1 representa a C^1-6grupo alquileno que puede estar sustituido, un grupo alquenileno C^2-6que puede estar sustituido, un grupo representado por la fórmula -N=CH-CH=N- o un enlace.

<6> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de <1> a <5>, en donde X2 representa un grupo representado por la fórmula general -NR4a-(donde R4a representa un átomo de hidrógeno), un grupo representado por la fórmula general -N+R5aR6a-(donde R5a y R6a en combinación representan un grupo alquileno C²-⁶, el cual puede estar sustituido), un grupo representado por la fórmula general -NR7a-C(=O)-NR8a-(donde R7a y R8a son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo que puede estar protegido), un grupo amino cíclico divalente que puede estar sustituido o un enlace, en donde el grupo protector de hidroxilo de R7 y R8 se define como en las reivindicaciones.

<7> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de <1> a <6>, en donde Y2 representa un grupo alquileno C^1-6que puede estar sustituido o ser un enlace.

<8> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de <1> a <7>, en donde X3 representa un grupo representado por la fórmula general -NR9a-(donde R9a representa un átomo de hidrógeno) o un enlace. <9> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de <1> a <8>, en donde Y3 representa un grupo representado por la fórmula -C(=O)- o -C(=O)-C(=O)-, un grupo representado por la fórmula general -C(=O)-C(=NR10a)-(donde R10a representa un grupo alquilamino C^1-6que puede estar sustituido, un grupo amino cíclico que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido) o un grupo heterocíclico divalente que puede estar sustituido, en donde el grupo protector de hidroxilo de R7 y R8 se define como en las reivindicaciones.

<10> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de <1> a <9>, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno.

<11> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de <1> a <10>, en donde R1 representa un átomo de hidrógeno.

<12> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de <1> a <11>, en donde R2 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido;

A representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y azufre, monocíclico, que puede estar sustituido; X¹representa un grupo alquileno C^1-3que puede estar sustituido;

Y1 representa un grupo alquileno C^1-6que puede estar sustituido, un grupo alquenileno C^2-6que puede estar sustituido o un enlace;

X2 representa un grupo representado por la fórmula general -NR4a-(donde R4a representa un átomo de hidrógeno), un grupo representado por la fórmula general -N+R5aR6a-(donde R5a y R6a en combinación representan un grupo alquileno C²-⁶, el cual puede estar sustituido), un grupo amino cíclico divalente que puede estar sustituido o un enlace e Y²representa a C^1-3grupo alquileno o un enlace.

<13> Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de <1> a <12>.

<A> Un método para tratar infecciones causadas por bacterias Gramnegativas o bacterias Gramnegativas resistentes a fármaco, que comprende administrar el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de <1> a <12> a un sujeto.

<B> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de <1> a <12> que se usa para tratar infecciones causadas por bacterias Gramnegativas o bacterias Gramnegativas resistentes a fármaco.

<C> Uso del compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de <1> a <12> para fabricar una composición farmacéutica.

<D> Uso del compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de <1> a <12> para fabricar una composición farmacéutica para tratar infecciones causadas por bacterias Gramnegativas o bacterias Gramnegativas resistentes a fármaco.

Efecto de la invención

El compuesto de acuerdo con una realización de la presente invención o una sal del mismo exhibe una fuerte actividad antibacteriana contra bacterias Gramnegativas y bacterias Gramnegativas resistentes a fármaco y su utilidad como medicina. La composición farmacéutica de acuerdo con una realización de la presente invención exhibe una fuerte actividad antibacteriana contra bacterias Gramnegativas y bacterias Gramnegativas resistentes a fármaco.

Realizaciones para llevar a cabo la invención

En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá específicamente.

En la presente memoria descriptiva, a menos que se especifique de otro modo, "%" significa "% en masa".

En la presente memoria descriptiva, a menos que se especifique de otro modo, cada término tiene el significado siguiente.

El átomo de halógeno se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.

El grupo alquilo C^1-6se refiere a, por ejemplo, un grupo alquilo C^1-6lineal o ramificado tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo o hexilo.

El grupo alquilo C^1-3se refiere a un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo.

El grupo alquenilo C^2-6se refiere a, por ejemplo, un grupo alquenilo C^2-6lineal o ramificado tal como un grupo vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, 1,3-butadienilo, pentenilo o hexenilo.

El grupo alquinilo C^2-6se refiere a un grupo alquinilo C^2-6lineal o ramificado tal como un grupo etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo.

El grupo cicloalquilo C^3-8se refiere a un grupo cicloalquilo C^3-8tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El grupo arilo se refiere a, por ejemplo, un grupo arilo C^6-18tal como un grupo fenilo o naftilo.

El grupo arilalquilo C^1-6se refiere a, por ejemplo, un grupo arilalquilo C^1-6tal como un grupo bencilo, difenilmetilo, tritilo, fenetilo o naftilmetilo.

El grupo alquileno C^1-6se refiere a un grupo alquileno C^1-6lineal o ramificado tal como un grupo metileno, etileno, propileno, butileno o hexileno.

El grupo alquileno C^1-3se refiere a un grupo metileno, etileno o propileno.

El grupo alquileno C^2-6se refiere a un grupo alquileno C^1-6lineal o ramificado tal como un grupo etileno, propileno, butileno o hexileno.

El grupo alquenileno C^2-6se refiere a un grupo alquenileno C^2-6lineal o ramificado tal como un grupo vinileno, propenileno, butenileno o pentenileno.

El grupo alquinileno C^2-6se refiere a un grupo alquinileno C^2-6lineal o ramificado tal como un grupo etinileno, propinileno, butinileno o pentinileno.

El grupo alcoxi C^1-6se refiere a, por ejemplo, un grupo alcoxi C^1-6lineal o ramificado tal como un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, pentiloxi o hexiloxi.

El grupo alcoxi C^1-6alquilo C^1-6se refiere a, por ejemplo, un alquiloxi C^1-6alquilo C^1-6tal como un grupo metoximetilo o 1-etoxietilo.

El grupo alcanoílo C^2-12se refiere a, por ejemplo, un grupo alcanoílo C^2-12lineal o ramificado tal como un grupo acetilo, propionilo, valerilo, isovalerilo o pivaloílo.

El grupo aroílo se refiere a, por ejemplo, un grupo benzoílo o naftoílo.

El grupo acilo se refiere a, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo succinilo, un grupo glutarilo, un grupo maleoílo, un grupo ftaloílo, un grupo alcanoílo C^2-12o un grupo aroílo.

El grupo alcoxicarbonilo C^1-6se refiere a, por ejemplo, un grupo alquiloxicarbonilo C^1-6lineal o ramificado tal como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo o 1,1-dimetilpropoxicarbonilo.

El grupo aril alcoxicarbonilo C^1-6se refiere a, por ejemplo, un grupo aralquiloxicarbonilo C^1-6tal como un grupo benciloxicarbonilo o fenetiloxicarbonilo.

El grupo ariloxicarbonilo se refiere a, por ejemplo, un grupo feniloxicarbonilo o naftiloxicarbonilo.

El grupo alquilamino C^1-6se refiere a un grupo alquilamino C^1-6lineal o ramificado tal como un grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, sec-butilamino, ferc-butilamino, pentilamino o hexilamino.

El grupo di(alquil C¹-⁶)amino se refiere a un grupo di(alquil C¹-⁶)amino lineal o ramificado tal como un grupo dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, di(ferc-butil)amino, dipentilamino, dihexilamino, (etil)(metil)amino o (metil)(propil)amino.

El grupo alquiltio C^1-6se refiere a, por ejemplo, un grupo alquiltio C^1-6tal como un grupo metiltio, etiltio o propiltio. El grupo alquilsulfonilo C^1-6se refiere a, por ejemplo, un grupo alquilsulfonilo C^1-6tal como un grupo metilsulfonilo, etilsulfonilo o propilsulfonilo.

El grupo arilsulfonilo se refiere a, por ejemplo, un grupo bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo o naftalenosulfonilo.

El grupo alquilsulfoniloxi C^1-6se refiere a, por ejemplo, un grupo alquilsulfoniloxi C¹-⁶tal como un grupo metilsulfoniloxi o etilsulfoniloxi.

El grupo arilsulfoniloxi se refiere a un grupo bencenosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi.

El grupo sililo se refiere a, por ejemplo, un grupo trimetilsililo, trietilsililo o tributilsililo.

El grupo amino cíclico se refiere a un grupo amino cíclico que contiene uno o más átomos de nitrógeno como heteroátomos que forman un anillo, tal como un grupo aziridinilo, azetidinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, dihidrotiadiazolilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, homomorfolinilo o tiomorfolinilo y además puede contener uno o más átomos de oxígeno o átomos de azufre.

El grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno se refiere a un grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno que contiene solamente átomos de nitrógeno como heteroátomos que forman un anillo. Los ejemplos de grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno incluyen un grupo azetidinilo; un grupo heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno tal como un grupo pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, triazolilo o tetrazolilo; un grupo heterocíclico de 6 miembros que contiene nitrógeno tal como un grupo piperidilo, tetrahidropiridilo, piridilo, piperazinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo u homopiperazinilo; un grupo heterocíclico de 7 miembros que contiene nitrógeno tal como un grupo homopiperidinilo y un grupo heterocíclico de 8 miembros que contiene nitrógeno tal como un grupo octahidroazocinilo.

El grupo heterocíclico monocíclico que contiene oxígeno se refiere a un grupo heterocíclico monocíclico que contiene oxígeno, que contiene solamente átomos de oxígeno en forma de heteroátomos que forman un anillo. Los ejemplos del grupo heterocíclico monocíclico que contiene oxígeno incluyen un grupo heterocíclico de 5 miembros que contiene oxígeno tal como un grupo tetrahidrofuranoílo o furanilo y un grupo heterocíclico de 6 miembros que contiene oxígeno tal como un grupo tetrahidropiranilo o piranilo.

El grupo heterocíclico monocíclico que contiene azufre se refiere a un grupo tienilo o similar.

El grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno y oxígeno se refiere a un grupo heterocíclico monocíclico que contiene oxígeno que contiene solamente un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como heteroátomos que forman un anillo. Los ejemplos de grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno y oxígeno incluyen un grupo heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno y oxígeno tal como un grupo oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo u oxadiazolilo y un grupo heterocíclico de 6 miembros que contiene nitrógeno y oxígeno tal como un grupo homomorfolinilo.

El grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno y azufre se refiere a un grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno y azufre que contiene solamente un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre como heteroátomos que forman un anillo. Los ejemplos del grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno y azufre incluyen un grupo heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno y azufre tal como un grupo tiazolilo, isotiazolilo o tiadiazolilo y un grupo heterocíclico de 6 miembros que contiene nitrógeno y azufre tal como un grupo tiomorfolinilo, 1-oxidotiomorfolinilo o 1,1-dioxidotiomorfolinilo.

El grupo heterocíclico monocíclico se refiere a un grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno, un grupo heterocíclico monocíclico que contiene oxígeno, un grupo heterocíclico monocíclico que contiene azufre, un grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno y oxígeno o un grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno y azufre.

El grupo heterocíclico monocíclico saturado se refiere a un grupo heterocíclico monocíclico que no contiene un enlace múltiple. Los ejemplos de grupo heterocíclico monocíclico saturado incluyen grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo.

El grupo heterocíclico bicíclico que contiene nitrógeno se refiere a un grupo heterocíclico bicíclico que contiene nitrógeno el cual contiene solamente átomos de nitrógeno como heteroátomos que forman un anillo, tal como un grupo indolinilo, indolilo, isoindolinilo, isoindolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, quinolilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, dihidroquinoxalinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, purinilo, pirrolopiridinilo, dihidrociclopentapiridinilo, pteridinilo o quinuclidinilo.

El grupo heterocíclico bicíclico que contiene oxígeno se refiere a un grupo heterocíclico bicíclico que contiene oxígeno que contiene solamente átomos de oxígeno como heteroátomos que forman un anillo tal como un grupo 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, cromenilo, isocromanilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,3benzodioxanilo o 1,4-benzodioxanilo.

El grupo heterocíclico bicíclico que contiene azufre se refiere a un grupo heterocíclico bicíclico que contiene azufre que contiene solamente átomos de azufre como heteroátomos que forman un anillo tal como un grupo 2,3-dihidrobenzotienilo o benzotienilo.

El grupo heterocíclico bicíclico que contiene nitrógeno y oxígeno se refiere a un grupo heterocíclico bicíclico que contienen nitrógeno y oxígeno que contiene solamente un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como heteroátomos que forman un anillo tal como un grupo benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzomorfolinilo, dihidropiranopiridilo, dihidrodioxinopiridilo o dihidropiridoxazinilo.

El grupo heterocíclico bicíclico que contiene nitrógeno y azufre se refiere a un grupo heterocíclico bicíclico que contienen nitrógeno y azufre que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como heteroátomos que forman un anillo tal como un grupo benzotiazolilo, benzoisotiazolilo o benzotiadiazolilo.

El grupo heterocíclico bicíclico se refiere a un grupo heterocíclico bicíclico que contiene nitrógeno, un grupo heterocíclico bicíclico que contiene oxígeno, un grupo heterocíclico bicíclico que contiene azufre, un grupo heterocíclico bicíclico que contiene nitrógeno y oxígeno o un grupo heterocíclico bicíclico que contiene nitrógeno y azufre.

El grupo heterocíclico se refiere a un grupo heterocíclico monocíclico o un grupo heterocíclico bicíclico.

El grupo hidrocarburo divalente cíclico se refiere a un grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno, que están unidos a dos átomos adyacentes, de un hidrocarburo cíclico tal como ciclopropan-1,2-diilo, ciclobutan-1,3-diilo, ciclobuten-1,3-diilo, ciclopentan-1,3-diilo, ciclopenten-1,3-diilo, ciclopentadien-1,3-diilo, ciclohexan-1,3-diilo, ciclohexan-1,4-diilo, ciclohexen-1,3-diilo, ciclohexen-1,4-diilo, ciclohexadien-1,3-diilo, ciclohexadien-1,4-diilo, cicloheptan-1,3-diilo, ciclohepten-1,4-diilo, ciclooctan-1,3-diilo, bencen-1,3-diilo y bencen-1,4-diilo.

El grupo heterocíclico saturado monocíclico divalente es un grupo divalente formado eliminando además cualquier átomo de hidrógeno del grupo heterocíclico monocíclico mencionado anteriormente que no contiene un enlace múltiple. Por ejemplo, el grupo heterocíclico saturado monocíclico divalente se refiere a un grupo formado eliminando además cualquier átomo de hidrógeno de un grupo aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o morfolinilo y similares.

El grupo heterocíclico divalente es un grupo divalente formado eliminando además cualquier átomo de hidrógeno del grupo heterocíclico mencionado anteriormente. El grupo heterocíclico divalente incluye un grupo heterocíclico monocíclico divalente y un grupo heterocíclico bicíclico divalente.

El grupo heterocíclico monocíclico divalente es un grupo divalente formado eliminando además cualquier átomo de hidrógeno del grupo heterocíclico monocíclico mencionado anteriormente. El grupo heterocíclico monocíclico divalente incluye un grupo heterocíclico monocíclico divalente que contiene nitrógeno, un grupo heterocíclico monocíclico divalente que contiene oxígeno, un grupo heterocíclico monocíclico divalente que contiene azufre, un grupo heterocíclico monocíclico divalente que contiene nitrógeno y oxígeno y un grupo heterocíclico monocíclico divalente que contiene nitrógeno y azufre.

Un grupo heterocíclico bicíclico divalente es un grupo divalente formado eliminando además cualquier átomo de hidrógeno del grupo heterocíclico bicíclico mencionado anteriormente. El grupo heterocíclico bicíclico divalente incluye un grupo heterocíclico bicíclico divalente que contiene nitrógeno, un grupo heterocíclico bicíclico divalente que contiene oxígeno, un grupo heterocíclico bicíclico divalente que contiene azufre, un grupo heterocíclico bicíclico divalente que contiene nitrógeno y oxígeno y un grupo heterocíclico bicíclico divalente que contiene nitrógeno y azufre.

El grupo amino cíclico divalente es un grupo divalente formado eliminando además cualquier átomo de hidrógeno del grupo amino cíclico mencionado anteriormente. Los ejemplos de grupo amino cíclico divalente incluyen un grupo divalente formado eliminando cualesquiera de dos átomos de hidrógeno de aziridina, azetidina, pirrol, dihidropirrol, pirrolidina, tetrahidropiridina, piperidina, homopiperidina, pirazolilo, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, tiazolina, tiazolidina, dihidrotiadiazol, piperazina, homopiperazina, morfolina, homomorfolina y tiomorfolina.

Los ejemplos del grupo saliente incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi C^1-6y un grupo arilsulfoniloxi. El grupo alquilsulfoniloxi C^1-6o el grupo arilsulfoniloxi puede tener un sustituyente.

El grupo protector de hidroxilo incluye todos los grupos que se pueden usar como grupo protector de los grupos hidroxilo generales. Los ejemplos del grupo protector de hidroxilo incluyen los grupos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis, W. Greene et al., 4a edición, págs. 16-299, 2007, John Wiley & Sons, INC". De manera específica, los ejemplos de los mismos incluyen un grupo alquilo C¹-⁶, un grupo alquenilo C²-⁶, un grupo arilalquilo C¹-⁶, un grupo alcoxi C^alquilo C¹-⁶, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo C¹-⁶, un grupo arilalcoxicarbonilo C¹-⁶, un grupo alquilsulfonilo C^1-6, un grupo arilsulfonilo, un grupo sililo, un grupo tetrahidrofuranoílo y un grupo tetrahidropiranilo. Estos grupos pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes A i.

El grupo protector de hidroxilo respectivo de R4, R7, R8, R9 y R10 se selecciona entre los grupos definidos en las reivindicaciones.

El grupo protector de amino incluye todos los grupos que se pueden usar como grupo protector de los grupos amino generales. Los ejemplos del grupo protector de amino incluyen los grupos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis, W. Greene et al., 4a edición, págs. 696-926, 2007, John Wiley & Sons, INC". De manera específica, los ejemplos de los mismos incluyen un grupo arilalquilo Ci-6, un grupo alcoxi Ci-6alquilo Ci-6, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo Ci-6, un grupo arilalcoxicarbonilo Ci-6, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo Ci-6, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo. Estos grupos pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A i. El grupo protector de amino de Ri0 se selecciona entre los grupos definidos en las reivindicaciones.

El grupo protector de imino incluye todos los grupos que se pueden usar como grupo protector de los grupos imino generales. Los ejemplos del grupo protector de imino incluyen los grupos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis, W. Greene et al., 4a edición, págs. 696-868, 2007, John Wiley & Sons, INC". De manera específica, los ejemplos de los mismos incluyen un grupo arilalquilo Ci-6, un grupo alcoxi Ci-6alquilo Ci-6, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo Ci-6, un grupo arilalcoxicarbonilo Ci-6, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo Ci-6, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo. Estos grupos pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A i.

El grupo protector de carboxilo incluyen todos los grupos que se pueden usar como grupo protector de los grupos carboxilo generales. Los ejemplos del grupo protector de carboxilo incluyen los grupos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis, W. Greene et al., 4a edición, págs. 533-643, 2007, John Wiley & Sons, INC". De manera específica, los ejemplos de los mismos incluyen un grupo alquilo Ci-6, un grupo alquenilo C^2-6, un grupo arilalquilo Ci-6, un grupo alcoxi Ci-6alquilo Ci-6 y un grupo sililo. Estos grupos pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A i.

Los ejemplos de hidrocarburos alifáticos incluyen pentano, hexano, ciclohexano, heptano y decahidronaftaleno.

Los ejemplos de hidrocarburos halogenados incluyen cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano.

Los ejemplos de alcoholes incluyen metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol y 2-metil-2-propanol.

Los ejemplos de éteres incluyen éter dietílico, diisopropil éter, dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dimetil éter y dietilenglicol dietil éter.

Los ejemplos de cetonas incluyen acetona, 2-butanona y 4-metil-2-pentanona.

Los ejemplos de ésteres incluyen acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo y acetato de butilo.

Los ejemplos de amidas incluyen N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y i-metil-2-pirrolidona.

Los ejemplos de nitrilos incluyen acetonitrilo y propionitrilo.

Los ejemplos de hidrocarburos aromáticos incluyen benceno, tolueno y xileno.

En la presente memoria descriptiva, el grupo de sustituyentes significa lo siguiente.

Grupo de sustituyentes A i:

un átomo de hidrógeno,

un átomo de halógeno,

un grupo ciano,

un grupo nitro,

un grupo oxo,

un grupo alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes B2,

un grupo alquenilo C^2-6que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B2,

un grupo alquinilo C^2-6que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B2,

un grupo alcoxi Ci-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B2,

un grupo ariloxi que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes B1,

un grupo acilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B1, un grupo alquilamino C^1-6que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B2,

un grupo di(alquil C ^a m in o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B2,

un grupo imino que puede estar protegido o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B1,

un grupo alquiltio Ci-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B2,

un grupo ariltio que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B1,

un grupo alquilsulfonilo Ci-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B2,

un grupo arilsulfonilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B1,

un grupo cicloalquilo C^3-8que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B1,

un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B1, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B1,

un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B1,

un grupo sulfamoílo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B1,

un grupo hidroxilo que puede estar protegido,

un grupo amino que puede estar protegido y

un grupo carboxilo que puede estar protegido.

Grupo de sustituyentes A2:

un átomo de hidrógeno,

un átomo de halógeno,

un grupo ciano,

un grupo nitro,

un grupo oxo,

un grupo alcoxi C^1-6que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B2,

un grupo ariloxi que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B1,

un grupo di(alquil C^1-6)amino que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B2,

un grupo alquiltio C^1-6que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B2,

un grupo alquilsulfonilo C^1-6que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B2,

un grupo hidroxilo que puede estar protegido,

un grupo amino que puede estar protegido y

un grupo carboxilo que puede estar protegido.

Grupo de sustituyentes B1:

un átomo de hidrógeno,

un átomo de halógeno,

un grupo ciano,

un grupo nitro,

un grupo oxo,

un grupo alquilo C^1-6que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes C,

un grupo alquenilo C^2-6que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes C,

un grupo alquinilo C^2-6que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes C,

un grupo alcoxi C^1-6que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes C,

un grupo ariloxi que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes C,

un grupo acilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes C, un grupo alquilamino C^1-6que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes C,

un grupo di(alquil C¹-⁶)amino que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes C,

un grupo alquiltio C^1-6que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes C,

un grupo ariltio que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes C, un grupo alquilsulfonilo C^1-6que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes C,

un grupo arilsulfonilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes C,

un grupo cicloalquilo C^3-8que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes C,

un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes C, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes C,

un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes C,

un grupo sulfamoílo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes C,

un grupo hidroxilo que puede estar protegido,

un grupo amino que puede estar protegido y

un grupo carboxilo que puede estar protegido.

Grupo de sustituyentes B2:

un átomo de hidrógeno,

un átomo de halógeno,

un grupo ciano,

un grupo nitro,

un grupo oxo,

un grupo hidroxilo que puede estar protegido,

un grupo amino que puede estar protegido y

un grupo carboxilo que puede estar protegido.

Grupo de sustituyentes C:

un átomo de halógeno,

un grupo ciano,

un grupo carbamoílo,

un grupo alquilo C¹-⁶,

un grupo alcoxi C¹-⁶,

un amino que puede estar protegido,

un imino que puede estar protegido,

un grupo hidroxilo que puede estar protegido y

un grupo carboxilo que puede estar protegido.

El grupo alquileno C¹-⁶, el grupo alquenileno C^2-6y el grupo alquinileno C^2-6representado por X1, Y1 e Y2 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A2.

El grupo alquileno C^2-6o alquenileno C^2-6que R5 y R6 forman en combinación puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A1.

El grupo alquilo C^1-6representado por R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A2.

Los grupos alquileno C^2-6y alquenileno C^2-6que R5 y R6 forman en combinación pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A1.

El grupo alquileno C^2-6que R5a y R6a forman en combinación puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A1.

El grupo alcoxi C¹-⁶, el grupo alquilamino C¹-⁶, el grupo di(alquil C¹-⁶)amino y el grupo amino representados por R10 pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A2.

El grupo alquilamino C^1-6y el grupo amino representados por R10 pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A2.

El grupo amino cíclico representado por R10 y R10a puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A1.

El grupo arilo y el grupo heterocíclico representados por R2 pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A1.

El grupo heterocíclico representado por A puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A1.

El grupo hidrocarburo cíclico divalente representado por X1 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A1.

El grupo heterocíclico saturado monocíclico divalente representado por X1 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A1.

El grupo heterocíclico divalente representado por Y3 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A1.

El grupo amino cíclico divalente representado por X2 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A1.

En cuanto al compuesto de acuerdo con la realización de la presente invención, por ejemplo, se prefieren los compuestos siguientes.

Un compuesto en el que R1 representa un átomo de hidrógeno es preferible.

Un compuesto en el que R2 representa un grupo arilo que puede estar sustituido es preferible y un compuesto en el que R2 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido es más preferible.

En cuanto al sustituyente del grupo arilo o el grupo heterocíclico representado por R2, se prefiere uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo que puede estar protegido.

Un compuesto en el que R3 representa un átomo de hidrógeno es preferible.

X1 es preferentemente un grupo alquileno C^1-6que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico saturado monocíclico divalente que puede estar sustituido, más preferentemente un grupo alquileno C^1-6que puede estar sustituido y aún más preferentemente un grupo alquileno C^1-3que puede estar sustituido.

Un compuesto en el que A representa un grupo heterocíclico monocíclico que puede estar sustituido es preferible. A es más preferentemente un grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno y azufre que puede estar sustituido, aún más preferentemente un grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno y azufre y en particular preferentemente 2-aminotiazol-4-ilo.

Y1 es preferentemente un grupo alquileno C^1-6que puede estar sustituido, un grupo alquenileno C^2-6que puede estar sustituido, un grupo representado por la fórmula -N=CH-CH=N- o un enlace y, más preferentemente un grupo alquileno C^1-6que puede estar sustituido, un grupo alquenileno C^2-6que puede estar sustituido o un enlace.

X2 es preferentemente un grupo representado por la fórmula general -NR4a-(donde R4a representa un átomo de hidrógeno), un grupo representado por la fórmula general -N+R5aR6a-(donde R5a y R6a son iguales o diferentes entre sí y en combinación representan un grupo alquileno C^2-6que puede estar sustituido), un grupo representado por la fórmula general -NR7-C(=O)-NR8-(donde R7a y R8a son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo que puede estar protegido), un grupo amino cíclico divalente que puede estar sustituido o un enlace y, más preferentemente, un grupo representado por la fórmula general -NR4a-(donde R4a representa un átomo de hidrógeno), un grupo representado por la fórmula general -N+R5aR6a-(donde R5a y R6a en combinación representan un grupo alquileno C^2-6, el cual puede estar sustituido), un grupo amino cíclico divalente que puede estar sustituido o un enlace.

Y2 es preferentemente un grupo alquileno C^1-6que puede estar sustituido o un enlace y, más preferentemente, un grupo alquileno C^1-3o un enlace.

X3 es preferentemente un grupo representado por la fórmula general -NR9a-(donde R9a representa un átomo de hidrógeno) o un enlace.

Y3 es preferentemente un grupo representado por -C(=O)- o -C(=O)-C(=O)-, un grupo representado por la fórmula general -C(=O)-C(=NR10a)-(donde R10a representa un grupo alquilamino C^1-6que puede estar sustituido, un grupo amino cíclico que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido) o un grupo heterocíclico divalente que puede estar sustituido.

Más específicamente, se prefieren los compuestos siguientes.

Ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-(((R)-2-(2-(2-cloro-3.4- dihidroxifenil)-2-oxoacetamida)-3-metoxipropil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (compuesto del ejemplo 3)

Ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-(((S)-3-(2-(2-cloro-3.4- dihidroxifenil)-2-oxoacetamida)-2-metoxipropil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (compuesto del ejemplo 6)

Ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-((Z)-2-(2-cloro-3.4- dihidroxifenil)-2-(2-metilhidrazono)acetamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (compuesto del ejemplo 8)

Ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((1-((Z)-2-(2-carbamoilhidrazono)-2-(2-cloro-3,4-dihidroxifenil)acetil)azetidin-3-il)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (compuesto del ejemplo 11)

Ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-(2-cloro-3,4-dihidroxibenzamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0] heptan-3-carboxílico (compuesto del ejemplo 18) Ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-(((R)-2-(2-cloro 3.4- dihidroxibenzamida)-3-metoxipropil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabicido[3.2.0]heptan-3-carboxílico (compuesto del ejemplo 19)

Ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((((R)-4-(2-cloro-3.4- dihidroxibenzoil)morfolin-3-il)metil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabicido[3.2.0]heptan-3-carboxílico (compuesto del ejemplo 20)

Ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-(2-doro-3,4-dihidroxi-N-metilbenzamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabicido[3.2.0]heptan-3-carboxílico (compuesto del ejemplo 25) Ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((((S)-4-(2-cloro-3.4- dihidroxibenzoil)morfolin-3-il)metil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (compuesto del ejemplo 27)

Ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-(2-(2-cloro-3,4-dihidroxibenzoil)hidradienil)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (compuesto del ejemplo 28)

Los ejemplos de la sal del compuesto representado por la fórmula general [1] incluyen sales en un grupo básico tal como un grupo amino generalmente conocido o en un grupo ácido tal como un grupo hidroxilo o carboxilo.

Los ejemplos de las sales en el grupo básico incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico; sales con ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético y sales con ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido mesitilenosulfónico y ácido naftalenosulfónico.

Los ejemplos de las sales en el grupo ácido incluyen sales con metales alcalinos tales como sodio y potasio; sales con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; sales de amonio; sales con bases orgánicas que contienen nitrógeno tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina y N,N'-dibenciletilendiamina y similares.

Entre las sales anteriores, por ejemplo, se prefieren las sales farmacológicamente aceptables.

En un caso donde el compuesto representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo tiene isómeros (por ejemplo, un isómero óptico, un isómero geométrico, un tautómero y similares), la presente invención incluye los isómeros, así como los solvatos, hidratos y diferentes formas de cristales.

El compuesto de acuerdo con la realización de la presente invención o una sal del mismo se puede elaborar en una composición farmacéutica (formulación farmacéutica) combinándolo con uno o dos o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Los vehículos, excipientes y diluyentes incluyen, por ejemplo, agua, lactosa, dextrosa, fructosa, sacarosa, sorbitol, manitol, polietilenglicol, propilenglicol, almidón, goma, gelatina, alginato, silicato de calcio, fosfato de calcio, celulosa, jarabe acuoso, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, parahidroxibenzosorbato de alquilo, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, glicerina, diversos aceites tales como aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de semilla de soja y similares.

Además, si fuera necesario, mezclándolo con los vehículos, excipientes y diluyentes mencionados anteriormente, así como aditivos tales como un agente de carga, un aglutinante, un disgregante, un ajustador de pH y un agente solubilizante, que se usan normalmente, el compuesto o una sal del mismo se puede elaborar en medicinas orales o parenterales tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones, emulsiones, suspensiones, pomadas, inyecciones o parches para la piel mediante técnicas de formulación usadas habitualmente.

El método de administración, la dosificación y el número de dosis del compuesto de acuerdo con la realización de la presente invención o una sal del mismo o la composición farmacéutica de acuerdo con la realización de la presente invención se puede seleccionar de manera apropiada de acuerdo con la edad, el peso corporal y los síntomas del paciente. Normalmente, para un adulto, el compuesto de acuerdo con la realización de la presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral (por ejemplo, por medio de inyección, infusión, administración en la zona rectal y similares) a una dosis de 0,01 a 1.000 mg/kg una vez al día o en porciones divididas al día.

El compuesto de acuerdo con la realización de la presente invención o una sal del mismo o la composición farmacéutica de acuerdo con la realización de la presente invención se administra en forma de una inyección.

La composición farmacéutica que contiene el compuesto de acuerdo con la realización de la presente invención o una sal del mismo se fabrica preferentemente en forma de una solución, una solución congelada o una formulación liofilizada. La composición farmacéutica es más preferentemente una formulación liofilizada.

A continuación, se describirá un método para fabricar el compuesto de acuerdo con la realización de la presente invención.

El compuesto de acuerdo con la realización de la presente invención se fabrica combinando métodos conocidos. Por ejemplo, el compuesto se puede fabricar de acuerdo con un método de fabricación descrito a continuación.

[Método de fabricación 1]

"En la fórmula, Ra representa un grupo protector de amino; cada uno de Rb y Rc representa un grupo protector de carboxilo y R2, Q, Y1, Y2, Y3, X1, X2, X3 y A tienen la misma definición que la definición de R2, Q, Y1, Y2, y A descrita anteriormente".

(1-1) Desprotección

El compuesto representado por la fórmula general [6] se puede fabricar desprotegiendo el compuesto representado por la fórmula general [5] por el método descrito, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis, W. Greene et al., 4a edición, págs. 696-926, 2007, John Wiley & Sons, INC." y similares.

El compuesto representado por la fórmula general [6] se puede usar para la reacción sin aislarlo.

(1-2) Amidación

Como el compuesto representado por la fórmula general [7], por ejemplo, ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(tercbutoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acético y similares son conocidos.

El compuesto representado por la fórmula general [1a] se puede fabricar haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [6] con el compuesto representado por la fórmula general [7] en presencia de un agente de condensación o un haluro de ácido o en presencia de una base.

Además, el compuesto representado por la fórmula general [1a] también se puede fabricar haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [6] con un éster de benzotiazolilo en forma del compuesto representado por la fórmula general [7].

El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos disolventes se pueden usar mezclándolos juntos.

Como disolvente, por ejemplo, se prefieren los hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres y amidas. Entre estos, son más preferidos los hidrocarburos halogenados y las amidas.

La cantidad usada de disolvente no está particularmente limitada, pero puede ser de 1 a 500 veces (v/w) la cantidad del compuesto representado por la fórmula general [6].

Los ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen una base inorgánica y una base orgánica.

Como base, por ejemplo, se prefiere una base orgánica. Como base orgánica, son más preferibles trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y 4-metilmorfolina y son incluso más preferidas N,N-diisopropiletilamina y 4-metilmorfolina.

La cantidad de base usada puede ser de 1 a 50 veces y preferentemente de 1 a 10 veces la cantidad molar del compuesto representado por la fórmula general [6].

Los ejemplos del agente de condensación usado en esta reacción incluyen carbodiimidas tales como N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), N,N-di-(ferc-butil)carbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-(ferc-butil)-N'-etilcarbodiimida (BEC), N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil)carbodiimida (CMC) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC); imidazolios tales como 1,1-carbonildiimidazol (CDI) y 1,1'-carbonil di(1,2,4-triazol) (CDT); azidas ácidas tales como difenilfosforil azida; cianuros ácidos tales como cianuro de dietilfosforilo; 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina y uronios tales como hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-bis(tetrametilen)uronio (HBPyU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-bis(pentametilen)uronio (HBPipU), hexafluorofosfato de O-(6-clorobenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HCTU), hexafluorofosfato de O-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HDBTU), hexafluorofosfato de O-(2-oxo-1(2H)piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TPTU), hexafluorofosfato de O-((etoxicarbonil)cianometilenamino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HOTU), tetrafluoroborato de O-((etoxicarbonil)cianometilenamino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(N-succinimidil)uronio (HSTU), tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(N-succinimidil)uronio (TSTU), hexafluorofosfato de dipirrolidino(N-succinimidiloxi)carbenio (HSPyU) y tetrafluoroborato de S-(1-óxido-2-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiltiouronio ^{( T O t T ) .}

Como agente de condensación, por ejemplo, se prefieren las carbodiimidas y EDC es más preferible.

La cantidad usada del agente de condensación puede ser de 1 a 50 veces y preferentemente de 1 a 5 veces la cantidad molar del compuesto representado por la fórmula general [6].

En un caso donde las carbodiimidas se usan como agente de condensación, se prefiere añadir aditivos a las mismas. Los ejemplos de los aditivos incluyen 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) y cianoacetato de etil(hidroxiimino). Entre estos, se prefieren HOBT y cianoacetato de etil(hidroxiimino).

La cantidad usada de aditivo puede ser de 0,01 a 10 veces y, preferentemente de 0,1 a 1 vez la cantidad molar del compuesto representado por la fórmula general [6].

En un caso donde se usa un haluro de ácido, los ejemplos del haluro de ácido usado incluyen cloruro de oxalilo; haluros de ácido carboxílico tales como cloruro de acetilo y cloruro de trifluoroacetilo; haluros de ácido sulfónico tales como cloruro de metanosulfonilo y cloruro de tosilo; ésteres de ácido clorofórmico tales como cloroformiato de etilo y cloroformiato de isobutilo; haluros de sulfitos tales como cloruro de tionilo y bromuro de tionilo y haluros de fosfato tales como oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, tricloruro de fósforo y pentacloruro de fósforo.

La cantidad del compuesto representado por la fórmula general [7] usada no está particularmente limitada, pero puede ser de 1 a 10 veces la cantidad molar del compuesto representado por la fórmula general [6].

Esta reacción puede se puede llevar a cabo a de -30 °C a 150 °C, preferentemente a de 0 °C a 100 °C, durante de 30 minutos a 48 horas.

[Método de fabricación 2]

Fórmula General [1]

"En la fórmula, R1, R2, R3, Q, Y1, Y2, Y3, X1, X2, X3y A tienen la misma definición que la definición de R1, R2, R3, Q, Y1, Y2, Y3, X1, X2, X3 y A descrita anteriormente".

El compuesto representado por la fórmula general [1] en el que alguno o ambos de R1 y R3 representan un grupo protector se puede fabricar protegiendo el compuesto representado por la fórmula general [1] en el que alguno o ambos de R1 y R3 representan un átomo de hidrógeno mediante, por ejemplo, el método descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis, W. Greene et al., 4a edición, págs. 533-643, 2007, John Wiley & Sons. Sons, INC." y similares.

[Método de fabricación 3]

Fórmula General [1]

"En la fórmula, R1, R2, R3, Q, Y1, Y2, Y3, X1, X2, X3y A tienen la misma definición que la definición de R1, R2, Y2, Y3, X1, X2, X3 y A descrita anteriormente".

El compuesto representado por la fórmula general [1] se puede fabricar basándose en el método descrito, por ejemplo, en el documento JP1992-74182A (JP-H04-074182A), págs. 9-14.

[Método de fabricación 4]

"En la fórmula, R1, R2, R3, Q, Y1, Y2, Y3, X1, X2, X3y A tienen la misma definición que la definición de R1, R2, R3, Q, Y1,

Y2, Y3, X1, X2, X3 y A descrita anteriormente".

El compuesto representado por la fórmula general [1b] se puede fabricar haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con el compuesto representado por la fórmula general [4] en presencia de un agente de condensación o un haluro de ácido o en presencia de una base.

La cantidad del compuesto representado por la fórmula general [4] usada no está particularmente limitada, pero puede ser de 1 a 10 veces la cantidad molar del compuesto representado por la fórmula general [3].

La cantidad usada de disolvente no está particularmente limitada, pero puede ser de 1 a 500 veces (v/w) la cantidad del compuesto representado por la fórmula general [3].

La cantidad de base usada puede ser de 1 a 50 veces y preferentemente de 1 a 10 veces la cantidad molar del compuesto representado por la fórmula general [3].

Esta reacción puede llevarse a cabo a de -30 °C a 150 °C y, preferentemente, a de 0 °C a 100 °C, durante de 30 minutos a 48 horas.

El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que no afecte a la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos y agua. Estos disolventes se pueden usar mezclándolos juntos.

En un caso donde se usa un agente de condensación, como disolvente, se prefieren dimetilacetamida y DMF.

En un caso donde se usa un haluro de ácido, como disolvente, por ejemplo, se prefieren tetrahidrofurano, acetonitrilo y agua. Como disolvente, es más preferible un disolvente mezclado de tetrahidrofurano y agua.

En un caso donde se usa un agente de condensación, como base, por ejemplo, se prefiere una base orgánica y N-metilmorfolina es más preferible.

En un caso donde se usa un haluro de ácido, como base, por ejemplo, se prefiere una base inorgánica. La base es preferentemente hidrogenocarbonato sódico.

En un caso donde se usa un agente de condensación, como agente de condensación, por ejemplo, se prefiere el agente de condensación descrito en el método de fabricación 1.

Como agente de condensación, por ejemplo, se prefieren las carbodiimidas y EDC y HATU son más preferibles. En un caso donde se usa un agente de condensación, la cantidad usada de agente de condensación puede ser de 1 a 50 veces y preferentemente de 1 a 5 veces la cantidad molar del compuesto representado por la fórmula general [3]. En un caso donde se usan carbodiimidas como agente de condensación, es preferible añadir más aditivos al mismo. Los ejemplos de los aditivos incluyen 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) y cianoacetato de etil(hidroxiimino). Entre estos, se prefieren HOBT y cianoacetato de etil(hidroxiimino).

La cantidad usada de aditivos puede ser de 0,01 a 10 veces y preferentemente de 0,1 a 1 vez la cantidad molar del compuesto representado por la fórmula general [3].

En un caso donde se usa un haluro de ácido, los ejemplos del haluro de ácido usado incluyen el haluro de ácido descrito en el método de fabricación 1.

Como el haluro de ácido, por ejemplo, se prefiere el cloruro de oxalilo.

La cantidad usada de haluro de ácido puede ser de 0,9 a 3 veces y preferentemente de 0,9 a 1,5 veces la cantidad molar del compuesto representado por la fórmula general [4].

A continuación, se describirá un método para fabricar materiales de partida para fabricar el compuesto de acuerdo con la realización de la presente invención.

[Método de fabricación A]

"En la fórmula, L1 representa un grupo saliente; Ra representa un grupo protector de amino; Rb representa un grupo protector de carboxilo e Y1, Y2, Y3, X2, X3, y R2 tienen la misma definición que la definición de Y1, Y2, Y3, X2, X3, y R2 descritas anteriormente".

El compuesto representado por la fórmula general [10] se puede fabricar haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [8] con el compuesto representado por la fórmula general [9] en presencia de una base.

Los ejemplos del compuesto representado por la fórmula general [8] incluyen 4-óxido de (3S,5R,6R)-7-oxo-6-(2-fenilacetamida)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo.

En un caso donde L1 en el compuesto representado por la fórmula general [9] es un grupo tosilo, el compuesto representado por la fórmula general [9] se puede fabricar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general L2-Y1-X2-Y2-X3-Y3-R2 (donde L2 representa un átomo de halógeno; e Y1, Y2, Y3, X2, X3 y R2 tienen la misma definición que la definición de Y1, Y2, Y3, X2, X3 y R2 descritos anteriormente", con ptoluenotiosulfonato de potasio.

El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado siempre y cuando no afecte de forma negativa a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, alcoholes, éteres, cetonas, ésteres, amidas, hidrocarburos aromáticos, sulfóxidos, nitrilos, agua y similares. Estos se pueden usar mezclándolos.

La cantidad usada de disolvente no está particularmente limitada, pero puede ser preferentemente de 1 a 150 veces (v/w) la cantidad del compuesto representado por la fórmula general [8].

Los ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen bases inorgánicas tales como hidróxido sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato sódico, carbonato potásico y carbonato de cesio y bases orgánicas tales como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, metóxido de sodio, etóxido de sodio, ferc-butóxido de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y piridina.

La cantidad de base usada puede ser de 1 a 50 veces y preferentemente de 1 a 2 veces la cantidad molar del compuesto representado por la fórmula general [8].

La cantidad usada de compuesto representado por la fórmula general [9] puede ser de 1 a 50 veces y preferentemente de 1 a 2 veces la cantidad molar del compuesto representado por la fórmula general [8].

Esta reacción se puede llevar a cabo a de -40 °C a temperatura igual o inferior a la del punto de ebullición del disolvente y, preferentemente de -40 °C a 5 °C, durante de 1 minuto a 24 horas.

[Método de fabricación B]

"En la fórmula, Ra, Rb, Q, Y1, Y2, Y3, X2, X3 y R2 tienen la misma definición que la definición de Ra, Rb, Q, Y1, Y2, Y3, X2, X3 y R2 descritos anteriormente".

El compuesto representado por la fórmula general [5] se puede fabricar reduciendo el compuesto representado por la fórmula general [10].

Los ejemplos de la reacción de reducción incluyen reducción mediante un compuesto de fósforo.

El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado siempre y cuando no afecte de forma negativa a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, cetonas, ésteres, amidas, hidrocarburos aromáticos, sulfóxidos, nitrilos y similares. Estos se pueden usar mezclándolos.

La cantidad usada de disolvente no está particularmente limitada, pero puede ser preferentemente de 1 a 150 veces (v/w) la cantidad del compuesto representado por la fórmula general [10].

Los ejemplos del compuesto de fósforo usado en esta reacción incluyen tribromuro de fósforo.

La cantidad usada de compuesto de fósforo puede ser de 5 a 50 veces y, preferentemente de 5 a 15 veces la cantidad molar del compuesto representado por la fórmula general [10].

Esta reacción se puede llevar a cabo a de -40 °C a 70 °C y, preferentemente a de -30 °C a 5 °C durante 30 de minutos a 48 horas.

Entre los compuestos usados en los métodos de fabricación mencionados anteriormente, para los compuestos que tienen un sustituyente protegible tal como un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo, estos grupos se pueden proteger de antemano con los grupos de protección generales y los grupos protectores se pueden eliminar por métodos conocidos después de la reacción.

[Mé

"En la fórmula, Rd representa un grupo protector de amino y L1, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Q, Y1, Y2, X1, X2y A tienen la misma definición que la definición de L1, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Q, Y1, Y2, X1, X2 y A descrita anteriormente".

El compuesto representado por la fórmula general [12] se puede fabricar haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [8] con el compuesto representado por la fórmula general [11] en presencia de una base.

Esta reacción se puede llevar a cabo mediante el mismo método de fabricación que el método de fabricación del compuesto representado por la fórmula general [10] en el método de fabricación A.

El compuesto representado por la fórmula general [13] se puede obtener desprotegiendo el compuesto representado por la fórmula general [12].

Esta reacción se puede llevar a cabo mediante el mismo método de fabricación que el método de fabricación del compuesto representado por la fórmula general [6] en el método de fabricación 1.

El compuesto representado por la fórmula general [14] se obtiene haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [13] con el compuesto representado por la fórmula general [7] en presencia de un agente de condensación o un haluro de ácido o en presencia de una base.

Esta reacción se puede llevar a cabo por el mismo método de fabricación que el método de fabricación del compuesto representado por la fórmula general [1a] en el método de fabricación 1.

El compuesto representado por la fórmula general [3] se puede obtener desprotegiendo el compuesto representado por la fórmula general [14].

Ejemplos

A continuación, la presente invención se describirá basándose en los ejemplos y los ejemplos de referencia, pero la presente invención no se limita a los mismos.

A menos que se especifique de otro modo, la cromatografía en columna sobre gel de sílice es cromatografía en columna ultrarrápida en la que como vehículo se usa gel de sílice B. W., BW-300 fabricado por Fuji Silysia Chemical, Ltd.

En la cromatografía en columna sobre gel de sílice de fase inversa a media presión, se usó Isolera SV o Isolera LSV fabricada por Biotage Japan Ltd. Además, como vehículo, se usó cartucho SNAP Ultra C18 fabricado por Biotage Japan Ltd.

La proporción de mezcla en el eluyente es una proporción en volumen.

El espectro de la RMN muestra RMN de protones y el patrón interno es como sigue. El valor 8 se expresa en ppm. Cloroformo deuterado (CDCh): Tetrametilsilano (0,00 ppm)

Metanol deuterado (CD³OD): metanol (CH³OH) (3,30 ppm)

Dimetilsulfóxido deuterado (CD³SOCD³): Tetrametilsilano (0,00 ppm)

Agua pesada (D²O): agua (4,65 ppm)

Las abreviaturas en cada uno de los ejemplos y ejemplos de referencia tienen el significado siguiente.

Alloc: aliloxicarbonilo, BH: difenilmetilo, Boc: ferc-butoxicarbonilo, Cbz: benciloxicarbonilo, DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, DMAC: N,N-dimetilacetamida, DMAP: 4-(dimetilamino)piridina, DMF: N,N-dimetilformamida, ESI: método de ionización por electronebulización, Et: etilo, HOBt: 1-hidroxibenzotriazol monohidrato, HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, IPE: diisopropil éter, Me: metilo, Moz: 4-metoxibenciloxicarbonilo, Ms: metanosulfonilo, MTBE: ferc-butil metil éter, NMM: N-metilmorfolina, NMP: 1 -metil-2-pirrolidona, PMB 4-metoxibencilo, PNZ: p-nitrobenciloxicarbonilo, SEM: 2-(trimetilsilil)etoximetilo, TBDPS: ferc-butildifenilsililo, TBS: ferc-butildimetilsililo, tBu: ferc-butilo, THF: tetrahidrofurano, THP: tetrahidro-2H-piran-2-ilo, Tr: trifenilmetilo, Ts: p-toluenosulfonilo, WSC: clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, s: singlete, s a: singlete ancho, d: doblete, dd: doble doblete, dt: doble triplete, m: multiplete, t: triplete.

En el espectro de la RMN, por ejemplo, la descripción de [1,45] 1,46 (3H, s) significa que los picos derivados de cada isómero de la mezcla de isómeros geométricos se observaron como singletes en 1,45 y 1,46 y el número total de protones es 3.

Ejemplo de referencia 1

Ejemplo de referencia 1 (1)

Se añadieron DMF (460 ml) y p-toluenotiosulfonato de potasio (112 g, 493 mmol) a (2-bromoetil)carbamato de fercbutilo (92,0 g, 411 mmol) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió agua (1,50 l) de modo que los sólidos precipitaron. Se añadió IPE (150 ml) a la mezcla de reacción, la mezcla se agitó durante 70 minutos y después se recogieron los sólidos por filtración. Los sólidos se lavaron secuencialmente con agua e IPE y después se secaron, obteniendo de este modo una sustancia diana (90,5 g) en forma de sólidos de color blanco.

Ejemplo de referencia 1 (2)

4 mol/l de una solución de ácido clorhídrico/dioxano (241 ml), el compuesto (80,0 g, 241 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 1 (1) y metanol (8,00 ml) se añadieron secuencialmente a un recipiente de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de que los sólidos precipitaran, la mezcla de reacción se diluyó con IPE (500 ml) y los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos se secaron, obteniendo de este modo una sustancia diana (51,2 g) en forma de sólidos de color blanco.

Ejemplo de referencia 1 (3)

El compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 1 (2) (6,83 g, 25,5 mmol), DMAC (106 ml), NMM (8,96 ml, 81,2 mmol), ácido 2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoacético (10,6 g, 23,2 mmol), se añadieron secuencialmente WSC (5,34 g, 27,8 mmol) y HOBt (711 mg, 4,64 mmol) a un recipiente de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadieron acetato de etilo (200 ml) y agua (300 ml) a la mezcla de reacción y después se añadieron a la misma 6 mol/l de ácido clorhídrico para ajustar el pH a 2,2. Las capas orgánicas se separaron y la capa acuosa se extrajo usando acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con una solución acuosa al 1 % de cloruro sódico (300 ml), una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (200 ml) y una solución acuosa al 10 % de cloruro sódico (200 ml). La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 45:55], obteniendo de este modo una sustancia diana (10,5 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 2,44 (3H, s), 3,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,64-3,73 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,96 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91-6,97 (3H, m), 7,20-7,39 (6H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,4 Hz)

Ejemplo de referencia 1 (4)

El compuesto (10,5 g, 15,7 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 1 (3), THF (105 ml) y Boc²O (6,84 g, 31,3 mmol) se añadieron a un recipiente de reacción y la mezcla se agitó. Se añadió DMAP (1,91 g, 15,7 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Después, se añadieron acetato de etilo (300 ml) y 1 mol/l de ácido clorhídrico (100 ml) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml) y después se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 40:60], obteniendo de este modo 4-metilbencenosulfonotioato de S-(2-(N-(terc-butoxicarbonil)-2-(2-cloro-3,4-bis)((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoacetamida)etilo) (9,94 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.

Ejemplo de referencia 2

Ejemplo de referencia 2 (1)

Se añadieron DMF (375 ml) y p-toluenotiosulfonato de potasio (74,1 g, 327 mmol) a metanosulfonato de 1-benzhidrilazetidin-3-ilo (75,0 g, 236 mmol) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se calentó a 72 °C y se agitó a la misma temperatura durante 4 horas y 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua (700 ml) y acetato de etilo (700 ml) a la mezcla y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa al 2,5 % de cloruro sódico (700 ml) y una solución acuosa al 5,0 % de cloruro sódico (500 ml). La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. S añadió acetato de etilo:hexano = 1:9 (300 ml) al residuo y los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos se secaron, obteniendo de este modo una sustancia diana (72,9 g) en forma de sólidos de color amarillo claro.

Ejemplo de referencia 2 (2)

Se añadió diclorometano (600 ml) al compuesto (60,0 g, 146 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 2 (1) y después se le añadió 1-cloroetilcloroformiato (25,1 g, 176 mmol) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó y se agitó durante 5 horas a reflujo y después se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente de reacción se eliminó por destilación a presión reducida, se añadió metanol (600 ml) a la sustancia oleosa obtenida y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió, se le añadió acetonitrilo (200 ml) y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadió IPE (100 ml) al residuo obtenido, la capa inferior se separó, se le añadió acetonitrilo (100 ml) y la mezcla se dejó en reposo en un congelador durante una noche. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con acetonitrilo y después se secaron, obteniendo de este modo una sustancia diana (28,4 g) en forma de sólidos de color pardo claro.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) valor 8: 2,45 (3H, s), 3,85-3,96 (2H, m), 4,25-4,37 (3H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,22 (1H, s)

Ejemplo de referencia 2 (3)

El compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 2 (2) (2,10 g, 7,51 mmol), DMAC (20 ml), NMM (2,10 ml, 18,8 mmol), ácido 2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoacético (3,43 g, 7,51 mmol), Se añadieron secuencialmente WSC (1,73 g, 9,01 mmol) y HOBt (1,01 g, 7,51 mmol) a un recipiente de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Acetato de etilo, 1 mol/l de ácido clorhídrico y agua se añadieron a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con 1 mol/l de ácido clorhídrico, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 60:40], obteniendo de este modo 4-metilbencenosulfonotioato de S-(1(2-(2-doro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi))fenil)-2-oxoacetil)azetidin-3-ilo) (2,29 g) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 2,47 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,95-4,04 (1H, m), 4,21-4,32 (2H, m), 4,44 4,54 (1H, m), 4,68-4,79 (1H, m), 4,95 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,89-7,00 (3H, m), 7,30-7,42 (6H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,0 Hz)

Ejemplo de referencia 3

Ejemplo de referencia 3 (1)

Clorhidrato de (S)-2-amino-3-metoxipropan-1-ol (3,80 g, 26,8 mmol), DMAC (38 ml), NMM (7,40 ml, 67,1 mmol), ácido 2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoacético (11,0 g, 24,2 mmol), Se añadieron secuencialmente WSC (6,17 g, 32,2 mmol) y HOBt (3,26 g, 24,2 mmol) a un recipiente de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadieron acetato de etilo (130 ml) y agua (130 ml) a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 80:20], obteniendo de este modo una sustancia diana (6,73 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) valor 8: 3,27 (3H, s), 3,40-3,50 (4H, m), 3,74 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,82 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,90 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,80-6,90 (2H, m), 6,95-7,04 (2H, m), 7,24-7,31 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 7,50 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,68 (1H, d, J = 8,4 Hz)

Ejemplo de referencia 3 (2)

Se añadió THF (135 ml) al compuesto (6,73 g, 12,4 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3 (1) y la mezcla de reacción se agitó. Se añadieron secuencialmente trifenilfosfina (4,22 g, 16,1 mmol) y tetrabromuro de carbono (5,33 g, 16,1 mmol) a la mezcla de reacción en enfriamiento con hielo y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. Se añadieron secuencialmente trifenilfosfina (4,22 g, 16,1 mmol) y tetrabromuro de carbono (5,33 g, 16,1 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 40:60], obteniendo de este modo una sustancia diana (7,10 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.

Ejemplo de referencia 3 (3)

Se añadieron DMF (71 ml) y p-toluenotiosulfonato de potasio (3,18 g, 14,0 mmol) al compuesto (7,10 g, 11,7 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3 (2) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Después, se añadió p-toluenotiosulfonato de potasio (1,32 g, 5,85 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 hora. A continuación, se añadió p-toluenotiosulfonato de potasio (794 mg, 3,51 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 hora y 20 minutos. Además, se añadió p-toluenotiosulfonato de potasio (529 mg, 2,34 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 70 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua (210 ml) y acetato de etilo (210 ml) a la mezcla y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 40:60], obteniendo de este modo una sustancia diana (5,04 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.

Ejemplo de referencia 3 (4)

El compuesto (5,04 g, 7,06 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3 (3), THF (50 ml) y Boc²O (4,62 g, 21,2 mmol) se añadieron a un recipiente de reacción y la mezcla se agitó. Se añadió DMAP (862 mg, 7,06 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después, el disolvente de reacción se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 35:65], obteniendo de este modo 4-metilbencenosulfonotioato de (R)-S-(2-(N-(terc-butoxi)carbonil)-2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoacetamida)-3-metoxipropilo) (1,23 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,31 (9H, s), 2,44 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,36-3,50 (2H, m), 3,60-3,78 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,89-5,02 (1H, m), 4,94 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,78-6,85 (2H, m), 6,86-6,97 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,29-7,39 (7H, m), 7,81-7,87 (2H, m)

Ejemplo de referencia 4

Ejemplo de referencia 4 (1)

Ácido (Z)-2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-((tritiloxi)imino)acético (18,9 g, 26,4 mmol), DMAC (188 ml), NMM (9,34 g, 92,4 mmol), clorhidrato de S-(2-aminoetil) 4-metilbencenosulfonotioato (7,78 g, 29,0 mmol), se añadieron secuencialmente WSC (6,07 g, 31,7 mmol) y HOBt (808 mg, 5,28 mmol) a un recipiente de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y 45 minutos. Se añadieron agua (200 ml) y acetato de etilo (150 ml) a la mezcla de reacción y después se le añadieron 6 mol/l de ácido clorhídrico para ajustar el pH a 3,0. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml), una solución acuosa al 2,5 % de cloruro sódico (100 ml) y una solución acuosa al 5,0 % de cloruro sódico (100 ml). La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 50:50], obteniendo de este modo una sustancia diana (18,9 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.

Ejemplo de referencia 4 (2)

El compuesto (16,0 g, 17,3 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 4 (1), THF (80 ml) y Boc²O (7,55 g, 34,6 mmol) se añadieron a un recipiente de reacción y la mezcla se agitó. Se añadió DMAP (2,11 g, 17,3 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se agitó a 38 °C durante 1 hora y 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a una mezcla de acetato de etilo y agua. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 3 desde 2 y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 40:60], obteniendo de este modo 4-metilbencenosulfonotioato de (Z)-S-(2-(N-(terc-butoxicarbonil)-2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-((tritiloxi)imino)acetamida)etilo) (11,9 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) valor 8: 1,25 (9H, s), 2,40 (3H, s), 2,95-2,98 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,75-3,77 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,92 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,00-7,15 (6H, m), 7,24-7,27 (11H, m), 7,28-7,48 (6H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz)

Ejemplo de referencia 5

Ácido (Z)-2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-((tritiloxi)imino)acético (2,55 g, 3,57 mmol), DMAC (10 ml), NMM (904 mg, 8,93 mmol), el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 2 (2) (1,00 g, 3,57 mmol), se añadieron secuencialmente WSC (822 mg, 4,29 mmol) y HOBt (483 mg, 3,57 mmol) a un recipiente de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. Se añadieron secuencialmente agua, acetato de etilo y 1 mol/l de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después dos veces con una solución acuosa al 5 % de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 60:40], obteniendo de este modo 4-metilbencenosulfonotioato de (Z)-S-(1-(2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-((tritiloxi)imino)acetil)azetidin-3-ilo) (2,48 g) en forma de sólidos de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, CDCI³) valor 5: 2,45 (3H, s), 3,38-3,48 (1H, m), 3,66-3,72 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,86 3,96 (2H, m), 4,17-4,26 (1H, m), 4,97 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,95-7,07 (2H, m), 7,14-7,42 (21H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz)

Ejemplo de referencia ⁶

Ejemplo de referencia ⁶(1)

Se añadió THF (270 ml) a (S)-(3-hidroxi-2-metoxipropil)carbamato de ferc-butilo (13,4 g, 65,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó. Se añadieron secuencialmente trifenilfosfina (22,3 g, 84,9 mmol) y tetrabromuro de carbono (28,1 g, 84,9 mmol) a la mezcla de reacción en enfriamiento con hielo y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 50 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con THF. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 20:80], obteniendo de este modo una sustancia diana (16,0 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.

Ejemplo de referencia ⁶(2)

Se añadieron DMF (160 ml) y p-toluenotiosulfonato de potasio (22,4 g, 99,0 mmol) al compuesto (16,0 g, 59,7 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia ⁶(1) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se calentó y se agitó a una temperatura de 50 °C a 70 °C durante 4 horas y 50 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron agua (300 ml) y acetato de etilo (300 ml). Una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico se añadió a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 6,2 y después se le añadió agua (200 ml). La capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con una solución acuosa al ²% de cloruro sódico ^{( 2 0 0}ml) y una solución acuosa al 5 % de cloruro sódico (200 ml). La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 40:60], obteniendo de este modo una sustancia diana (17,1 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo de referencia ⁶(3)

Se añadieron secuencialmente 1,4-dioxano (17 ml), metanol (0,85 ml) y 4 mol/l de solución de ácido clorhídrico/dioxano (23 ml) al compuesto (8,50 g, 23,0 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia ⁶(2) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 50 minutos. Se añadió IPE (300 ml) a la mezcla de reacción y una sustancia oleosa se separó. Se añadió acetonitrilo (25 ml) a la sustancia oleosa y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de este modo una sustancia diana en forma de sólidos espumosos incoloros.

RMN 1H (400 MHz, CD³OD) valor 5: 1,85 (2H, s), 2,75 (1H, dd, J = 13,8, 9,2 Hz), 2,96-3,01 (1H, m), 3,06-3,09 (2H, m), 3,11-3,14 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,47 (1H, s), 3,55-3,63 (1H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,4 Hz)

Ejemplo de referencia ⁶(4)

El compuesto obtenido en el ejemplo de referencia ⁶(3) (7,18 g, 23,0 mmol), DMAC ^{( 8 8}ml), NMM (7,76 g, 76,7 mmol), ácido 2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoacético (8,76 g, 19,2 mmol), se añadieron secuencialmente WSC (4,41 g, 23,0 mmol) y HOBt (587 mg, 3,83 mmol) a un recipiente de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron agua (400 ml) y acetato de etilo (400 ml) a la mezcla de reacción y después se le añadieron ⁶mol/l de ácido clorhídrico para ajustar el pH a 2,2. La capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con una solución acuosa al 2,5 % de cloruro sódico (400 ml) y una solución acuosa al 5,0 % de cloruro sódico (200 ml). La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 45:55], obteniendo de este modo una sustancia diana (10,2 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.

Ejemplo de referencia ⁶(5)

El compuesto (10,0 g, 14,0 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia ⁶(4), THF (50 ml) y Boc²O (6,11 g, 28,0 mmol) se añadieron a un recipiente de reacción y la mezcla se agitó. Se añadió DMAP (1,71 g, 14,0 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 25 minutos. Se añadieron acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml) a la mezcla de reacción y después se añadieron a la misma 6 mol/l de ácido clorhídrico para ajustar el pH a 1,8. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (5 ml) y después se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 30:70], obteniendo de este modo 4-metilbencenosulfonotioato de (S)-S-(3-(N-(terc-butoxicarbonil)-2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoacetamida)-2-metoxipropilo) (7,9 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) valor 8: 1,26 (9H, s), 3,12-3,28 (1H, m), 3,58-3,63 (1H, m), 3,65-3,73 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,81-3,92 (1H, m), 4,93 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,48 (4H, d, J = 8,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz) Ejemplo de referencia 7

Ejemplo de referencia 7 (1)

Ácido 2-(3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoacético (13,0 g, 30,8 mmol), DMAC (130 ml), NMM (10,9 g, 108 mmol), clorhidrato de S-(2-aminoetil) 4-metilbencenosulfonotioato (9,07 g, 33,9 mmol), se añadieron secuencialmente WSC (7,08 g, 36,9 mmol) y HOBt (943 mg, 6,15 mmol) a un recipiente de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron agua (300 ml) y acetato de etilo (300 ml) a la mezcla de reacción y después se le añadieron 6 mol/l de ácido clorhídrico para ajustar el pH a 1,8. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa al 2,5 % de cloruro sódico (300 ml) y una solución acuosa al 5,0 % de cloruro sódico (200 ml). La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (10 ml) al residuo de modo que los sólidos precipitaron y los sólidos se diluyeron con MTBE (100 ml). Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con MTBE. Los sólidos se secaron, obteniendo de este modo una sustancia diana (12,7 g) en forma de sólidos de color amarillo.

Ejemplo de referencia 7 (2)

El compuesto (12,0 g, 18,4 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 7 (1), THF (60 ml) y Boc²O (8,04 g, 36,8 mmol) se añadieron a un recipiente de reacción y la mezcla se agitó. Se añadió DMAP (2,25 g, 18,4 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml) a la mezcla de reacción. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 1,8 y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml) y después se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 40:60], obteniendo de este modo 4-metilbencenosulfonotioato de S-(2-(2-(3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-N-(terc-butoxicarbonil)-2-oxoacetamida)etilo) (10,7 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) valor 8: 1,19 (9H, s), 2,42 (3H, s), 3,25-3,33 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,98 4,06 (2H, m), 5,10 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 7,46 (2H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,4 Hz) Ejemplo de referencia 8

Ejemplo de referencia 8 (1)

Se añadieron etanol (50 ml) y 1-Boc-1-metilhidrazina (880 mg, 6,02 mmol) a ácido 2-(2-cloro-3,4-bis((4metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoacético (2,50 g, 5,47 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, se añadieron acetato de etilo y 1 mol/l de ácido clorhídrico sal residuo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de este modo una sustancia diana (3,38 g) en forma de sólidos de color amarillo claro.

Ejemplo de referencia 8 (2)

El compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 8 (1) (3,38 g, 5,43 mmol), DMAC (13 ml), NMM (1,25 g, 12,3 mmol), clorhidrato de S-(2-aminoetil) 4-metilbencenosulfonotioato (1,32 g, 4,93 mmol), Se añadieron secuencialmente WSC (1,13 g, 5,91 mmol) y HOBt (666 mg, 4,93 mmol) al recipiente de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Se añadieron secuencialmente acetato de etilo y 1 mol/l de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa al 5 % de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 60:40], obteniendo de este modo una sustancia diana (3,42 g) en forma de sólidos de color blanco.

Ejemplo de referencia 8 (3)

El compuesto (3,42 g, 4,28 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 8 (2), THF (34 ml) y Boc²O (1,03 g, 4,71 mmol) se añadieron a un recipiente de reacción y la mezcla se agitó. Se añadió DMAP (550 mg, 4,50 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Después, Se añadieron Boc²O (1,03 g, 4,71 mmol) y DMAP (550 mg, 4,50 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. Se añadieron secuencialmente agua, acetato de etilo y 1 mol/l de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 40:60], obteniendo de este modo (Z)-2-(1-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxo-2-((2-(tosiltio)etil)amino) etiliden)-1-metilhidrazin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,72 g) en forma de sólidos de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,46 (9H, s), 1,47 (9H, s), 2,43 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,24 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,92 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,02 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,78-6,84 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,91-6,96 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz)

Ejemplo de referencia 9

Ejemplo de referencia 9 (1)

Se añadieron etanol (50 ml) y 4-aminomorfolina (838 mg, 8,21 mmol) a ácido 2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoacético (2,50 g, 5,47 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo y después se secaron, obteniendo de este modo una sustancia diana (2,00 g) en forma de sólidos de color blanco.

Ejemplo de referencia 9 (2)

El compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 9 (1) (2,00 g, 3,70 mmol), DMAC (9 ml), NMM (850 mg, 8,40 mmol), clorhidrato de S-(2-aminoetil) 4-metilbencenosulfonotioato (900 mg, 3,36 mmol), se añadieron secuencialmente WSC (733 mg, 4,03 mmol) y HOBt (454 mg, 3,36 mmol) a un recipiente de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 horas. Se añadieron secuencialmente acetato de etilo y 1 mol/l de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa al 5 % de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 60:40], obteniendo de este modo una sustancia diana (2,45 g) en forma de sólidos de color blanco.

Ejemplo de referencia 9 (3)

El compuesto (2,45 g, 3,25 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 9 (2), THF (25 ml) y Boc²O (0,78 g, 3,57 mmol) se añadieron a un recipiente de reacción y la mezcla se agitó. Se añadió DMAP (417 mg, 3,41 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y 30 minutos. Después, se añadieron Boc²O (0,78 g, 3,57 mmol) y DMAP (417 mg, 3,41 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó y se agitó a una temperatura de 50 °C a 60 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas y 30 minutos. Se añadió Boc²O (0,78 g, 3,57 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a una temperatura de 50 °C a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió secuencialmente acetato de etilo y 1 mol/l de ácido clorhídrico a la misma y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 50:50], obteniendo de este modo 4-metilbencenosulfonotioato de (Z)-S-(2-(N-(terc-butoxicarbonil)-2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-(morfolinoimino)acetamida)etilo) (685 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,52 (9H, s), 2,43 (3H, s), 3,04-3,12 (4H, m), 3,22 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,55-3,63 (4H, m), 3,79 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,90 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,01 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,79-6,85 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,90-6,96 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,30-7,39 (6H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz)

Ejemplo de referencia 10

Se añadieron acetonitrilo (270 ml), trietilamina (21,3 g, 210 mmol) y (4-nitrofenil)carbonato de 4-metoxibencilo (31,9 g, 105 mmol)) a clorhidrato de S-(2-aminoetil) 4-metilbencenosulfonotioato (26,8 g, 100 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y cloruro sódico saturado. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 40:60], obteniendo de este modo 4-metilbencenosulfonotioato de S-(2-((((4-metoxibencil)oxi)carbonil)amino)etilo) (34,6 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 2,45 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,38-3,54 (2H, m), 3,81 (3H, s), 5,01 (2H, s), 5,09 (1H, s), 6,86-6,91 (2H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,0 Hz)

Ejemplo de referencia 11

Se añadió THF (400 ml) a ácido 2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)benzoico (40,0 g, 93,3 mmol) y la mezcla se agitó en enfriamiento con hielo. Se añadió DMF (361 pl, 4,66 mmol) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y después se añadió dicloruro de oxalilo (14,2 g, 112 mmol) gota a gota a la misma. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se añadió dicloruro de oxalilo (14,2 g, 112 mmol) gota a gota a la misma. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se añadió IPE (400 ml) a la mezcla de reacción. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con IPE. Los sólidos se secaron, obteniendo de este modo cloruro de 2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)benzoílo (30 g) en forma de sólidos de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) valor 8: 3,74 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,82-6,89 (2H, m), 6,95 7,02 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,26-7,33 (2H, m), 7,41-7,49 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,4 Hz)

Ejemplo de referencia 12

Se añadieron DMF (400 ml) y p-toluenotiosulfonato de potasio (44,1 g, 195 mmol) a (R)-(1-bromo-3-metoxipropan-2-il)carbamato de ferc-butilo (43,5 g, 162 mmol) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se calentó y se agitó a una temperatura de 60 °C a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron MTBE (200 ml), acetato de etilo (300 ml) y agua (500 ml). La capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con agua (500 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (200 ml). La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 35:65], obteniendo de este modo 4-metilbencenosulfonotioato de (R)-S-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino-3-metoxipropilo) (21,1 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,44 (9H, s), 2,45 (3H, s), 3,13-3,21 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,33-3,39 (1H, m), 3,51 (1H, dd, J = 9,8, 3,4 Hz), 3,92-4,03 (1H, m), 4,91-5,04 (1H, m), 7,32-7,38 (2H, m), 7,82-7,88 (2H, m)

Ejemplo de referencia 13

Ejemplo de referencia 13 (1)

Se añadió DMF (100 ml) a (S)-morfolin-3-il metanol (10,2 g, 87,1 mmol) y la mezcla se agitó. En enfriamiento con hielo, se añadieron trietilamina (10,6 g, 104 mmol) y cloruro de trifenilmetilo (24,3 g, 87,1 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la misma y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro. A continuación, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 40:60], obteniendo de este modo una sustancia diana (24,1 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.

Ejemplo de referencia 13 (2)

Se añadió diclorometano (240 ml) al compuesto (24,1 g, 67,0 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 13 (1) y la mezcla se agitó. En enfriamiento con hielo, se añadieron secuencialmente trietilamina (13,6 g, 134 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (9,22 g, 80,5 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se le añadió agua (250 ml) y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de este modo una sustancia oleosa de color amarillo que contenía una sustancia diana.

Ejemplo de referencia 13 (3)

Se añadieron secuencialmente DMF (290 ml) y bromuro de litio (8,72 g, 100 mmol) a la sustancia oleosa de color amarillo obtenida en el ejemplo de referencia 13 (2) y la mezcla se agitó a una temperatura de 60 °C a 70 °C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se añadió agua a la misma y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de este modo una sustancia oleosa de color amarillo que contenía una sustancia diana.

Ejemplo de referencia 13 (4)

Se añadieron DMF (280 ml) y p-toluenotiosulfonato de potasio (22,8 g, 101 mmol) a la sustancia oleosa de color amarillo obtenida en el ejemplo de referencia 13 (3) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y ase añadió agua a la misma de modo que los sólidos precipitaron. Después, los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con IPE. Los sólidos se secaron, obteniendo de este modo una sustancia diana (22,2 g) en forma de sólidos de color blanco.

Ejemplo de referencia 13 (5)

Se añadieron acetato de etilo (220 ml) y 1,4-dioxano (110 ml) al compuesto (22,2 g, 41,9 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 13 (4) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo, se añadieron 4 mol/l de solución de ácido clorhídrico/dioxano (21.0 ml) a la misma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de este modo una sustancia diana (12,0 g) en forma de sólidos de color blanco.

Ejemplo de referencia 13 (6)

Se añadió diclorometano (120 ml) al compuesto (12,0 g, 41,8 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 13 (5) y la mezcla se agitó. En enfriamiento con hielo, se añadieron trietilamina (21,1 g, 209 mmol) y Boc²O (18,2 g, 83,5 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 40:60], obteniendo de este modo (R)-3-((tosiltio)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (12,3 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.

RMN 1H (400 MHz, CDOs) valor 5: 1,49 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,80-3,13 (1H, m), 3,20 (1H, dd, J = 13,2, 8,0 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 13,2, 8,0 Hz), 3,37-3,48 (1H, m), 3,54 (1H, dd, J = 12,0, 2,8 Hz), 3,63-3,93 (3H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 7,6 Hz)

Ejemplo de referencia 14

Se añadieron DMF (100 ml) y p-toluenotiosulfonato de potasio (7,00 g, 30,9 mmol) a (E)-1,4-diclorobut-2-eno (25,1 g, 201 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron agua, acetato de etilo y hexano a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó tres veces con agua y después se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 10:90], obteniendo de este modo 4-metilbencenosulfonotioato de (E)-S-(4-clorobut-2-en-1-ilo) (7,30 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.

RMN 1H (400 MHz, CDCh) valor 5: 2,46 (3H, s), 3,66-3,71 (2H, m), 3,90-3,95 (2H, m), 5,62-5,81 (2H, m), 7,32-7,38 (2H, m), 7,78-7,83 (2H, m)

Ejemplo de referencia 15

Ejemplo de referencia 15 (1)

Se añadieron acetonitrilo (75 ml) y metilhidrazina (3,27 ml, 61,9 mmol) a (2-bromoetoxi)(ferc-butil)difenilsilano (7,50 g, 20.6 mmol) y la mezcla se calentó y se agitó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y agua a la misma. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Ácido 2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)benzoico (8,85 g, 20.6 mmol), DMAC (75 ml), HOBt (3,16 g, 20,6 mmol) y WSC (4,75 g, 24,8 mmol) se añadieron secuencialmente a la sustancia oleosa de color amarillo obtenida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y los sólidos se filtraron. La capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con 1 mol/l de ácido clorhídrico, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadieron acetato de etilo e IPE al residuo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los sólidos se recogieron por filtración, obteniendo de este modo una sustancia diana (8,55 g) en forma de sólidos de color blanco.

Ejemplo de referencia 15 (2)

THF (50 ml), Boc²O (3,30 ml, 14,6 mmol) y DMAP (1,31 g, 10,7 mmol) se añadieron al compuesto (7,22 g, 9,77 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 15 (1) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron Boc²O (2,42 ml, 10,7 mmol) y DMAP (1,31 g, 10,7 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y 10 minutos. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, se añadieron acetato de etilo y 1 mol/l de ácido clorhídrico al residuo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 50:50], obteniendo de este modo una sustancia diana (8,62 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.

Ejemplo de referencia 15 (3)

Se añadió THF (50 ml) al compuesto (8,62 g, 9,77 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 15 (2) y la mezcla se agitó en enfriamiento con hielo. Se añadieron secuencialmente agua (4,5 ml, 78,2 mmol) y 1 mol/l de solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio/THF (39,0 ml, 39,0 mmol) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (6,56 g de hidrogenocarbonato sódico/100 ml de agua) al residuo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 50:50], obteniendo de este modo una sustancia diana (5,76 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,22 (9H, s), 2,97 (3H, s), 3,17-3,30 (2H, m), 3,51-3,57 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,85-3,93 (1H, m), 4,93 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,88-6,97 (3H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (4H, d, J = 8,4 Hz)

Ejemplo de referencia 15 (4)

Se añadió THF (100 ml) al compuesto (5,60 g, 9,32 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 15 (3) y la mezcla se agitó. En enfriamiento con hielo, se añadieron secuencialmente trifenilfosfina (2,93 g, 11,2 mmol) y tetrabromuro de carbono (3,71 g, 11,2 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 65 minutos. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo, se añadieron secuencialmente trifenilfosfina (2,93 g, 11,2 mmol) y tetrabromuro de carbono (3,71 g, 11,2 mmol) a la misma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se filtró, el residuo se lavó con THF y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 25:75], obteniendo de este modo una sustancia diana (6,18 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo de referencia 15 (5)

Se añadieron DMF (60,0 ml) y p-toluenotiosulfonato de potasio (2,53 g, 11,2 mmol) al compuesto (6,18 g, 9,31 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 15 (4) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se calentó y se agitó a una temperatura de 70 °C a 80 °C durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y agua, se añadieron acetato de etilo y hexano a la misma. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 40:60], obteniendo de este modo 1-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxiben-zil)oxi)benzoil)-2-metil-2-(2-(tosiltio)etil)hidrazin-1-carboxilato de ferc-butilo (6,87 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,25 (9H, s), 2,43 (3H, s), 2,85 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,26-3,49 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,92 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,81-6,87 (2H, m), 6,88-6,95 (3H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,29-7,38 (6H, m), 7,77-7,84 (2H, m)

Ejemplo de referencia 16

Ejemplo de referencia 16 (1)

Ácido 2-(2-cloro-4,5-dihidroxifenil)acético (35,2 g, 173,7 mmol), Se añadieron secuencialmente DMF (134 ml), carbonato potásico (120,0 g) y cloruro de p-metoxibencilo (89,8 g, 573,4 mmol) a un recipiente de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadieron acetato de etilo (600 ml) y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (300 ml) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó dos veces con agua (300 ml) y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y se añadieron acetato de etilo (50 ml) e IPE (25 ml) al residuo. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron, obteniendo de este modo una sustancia diana (57,0 g) en forma de un polvo de color blanco.

Ejemplo de referencia 16 (2)

El compuesto (55,0 g, 97,7 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 16 (1) y piridina (550 ml) se añadieron a un recipiente de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se añadió dióxido de selenio (27,1 g, 244,2 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se calentó. La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 48 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celite. Se añadieron acetato de etilo (550 ml) y agua (550 ml) al filtrado y se añadieron 6 mol/l de ácido clorhídrico a la misma para ajustar el pH a 2,2. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo] y se añadieron acetato de etilo (700 ml), hexano (350 ml) y agua (700 ml) al mismo. Se añadieron una solución de 8 mol/l de hidróxido sódico acuoso y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla obtenida para ajustar el pH a 8,2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después los sólidos se recogieron por filtración y se secaron, obteniendo de este modo una sustancia diana (42,0 g) en forma de un polvo de color blanco.

Ejemplo de referencia 16 (3)

El compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 16 (2) (24,0 g, 50,1 mmol), DMAC (240 ml), trietilamina (31,4 ml, 225,5 mmol), el compuesto (20,1 g, 75,2 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 1 (2) y HATU (24,8 g, 65,2 mmol) se añadieron secuencialmente a un recipiente de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadieron secuencialmente acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo], obteniendo de este modo una sustancia diana (11,3 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo de referencia 16 (4)

Usando el compuesto (11,3 g, 16,8 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 16 (3), de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (4), se obtuvo 4-metilbencenosulfonotioato de S-(2-(N-(terc-butoxicarbonil)-2-(2-cloro-4,5-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoacetamida)etilo) (11,2 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,33 (9H, s), 2,45 (3H, s), 3,21 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,81 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,04 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,10 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,85-6,94 (5H, m), 7,30-7,38 (6H, m), 7,67 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,4 Hz)

Ejemplo de referencia 17

Ejemplo de referencia 17 (1)

Se añadieron (disulfadinilbis(etan-2,1-diil))dicarbamato de di-ferc-butilo (2,8 g, 7,9 mmol) y DMF (30 ml) a un recipiente de reacción y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno con enfriamiento con hielo. A la misma temperatura, se añadió hidruro sódico (suspensión en aceite mineral al 60 %, 794 mg, 19,9 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (11,3 g, 79,4 mmol) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y la mezcla se agitó durante 2 horas y 30 minutos. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción y las capas orgánicas se separaron. La capa acuosa se extrajo usando acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 20:80], obteniendo de este modo una sustancia diana (1,37 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.

Ejemplo de referencia 17 (2)

A temperatura ambiente, se añadieron diclorometano (13,4 ml), p-toluenotiosulfonato de potasio (2,01 g, 11,3 mmol) y yodo (1,88 g, 7,39 mmol) al compuesto (1,34 g, 3,52 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 17 (1) y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadió 1 mol/l de solución acuosa de tiosulfato sódico a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 20:80], obteniendo de este modo una sustancia diana (1,77 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.

Ejemplo de referencia 17 (3)

Usando el compuesto (1,77 g, 5,12 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 17 (2), de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (2), se obtuvo una sustancia diana (1,25 g) en forma de sólidos de color blanco.

Ejemplo de referencia 17 (4)

El compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 17 (3) (1,25 g, 4,44 mmol), DMF (12,5 ml), N,N-diisopropiletilamina (1,93 ml, 11,1 mmol), ácido 2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)benzoico (1,90 g, 4,44 mmol) y HATU (2,19 g, 5,77 mmol) se añadieron secuencialmente a un recipiente de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadieron acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml) a la mezcla de reacción y después se añadió a la misma una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para ajustar el pH a 8,2. La capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 60:40], obteniendo de este modo 4-metilbencenosulfonotioato de S-(2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)-N-metilbenzamida)etilo) (2,56 g) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 2,41 (1H, s), 2,46 (3H, s), 2,84 (3H, s), 3,07 (1H, s), 3,30 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,90-5,12 (4H, m), 6,78-6,86 (3H, m), 6,88-6,98 (6H, m), 7,27-7,40 (2H, m), 7,60-7,68 (1H, m), 7,82-7,90 (2H, m)

Ejemplo de referencia 18

Ejemplo de referencia 18 (1)

Usando ácido 2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoacético (2,50 g, 5,47 mmol) y terc-butilcarbazato (723 mg, 5,47 mmol), de la misma manera que en el ejemplo de referencia 8 (1), se obtuvo una sustancia diana (3,25 g) en forma de sólidos de color amarillo claro.

Ejemplo de referencia 18 (2)

Usando el compuesto (3,25 g, 5,46 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 18 (1), se obtuvo una sustancia diana (1,24 g) en forma de sólidos de color blanco de la misma manera que en el ejemplo de referencia 8 (2).

Ejemplo de referencia 18 (3)

Usando el compuesto (1,24 g, 1,58 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 18 (2), de la misma manera que en el ejemplo de referencia 8 (3), se obtuvo (Z)-2-(2((terc-butoxicarbonil) (2-(tosiltio)etil)amino)-1-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoetiliden e)hidrazin-1,1-dicarboxilato de di-terc-butilo (983 mg) en forma de sólidos de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, CDCh) valor 5: 1,33 (9H, s), 1,48 (18H, s), 2,43 (3H, s), 3,11-3,23 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,00-4,09 (2H, m), 4,89 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,78-7,01 (5H, m), 7,28-7,39 (6H, m), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,8 Hz)

Ejemplo de referencia 19

Ejemplo de referencia 19 (1)

Usando ((3R)-morfolin-3-il)metanol (3,73 g, 31,9 mmol) y ácido 2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)benzoico (14,1 g, 32,8 mmol), de la misma manera que en el ejemplo de referencia 17 (3), se obtuvo una sustancia diana (13,6 g) en forma de sólidos de color blanco.

Ejemplo de referencia 19 (2)

Se añadieron el compuesto (13,6 g, 25,7 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 19 (1) y diclorometano (643 ml) a un recipiente de reacción y la mezcla se agitó en enfriamiento con hielo. A la misma temperatura, se añadieron tetrabromuro de carbono (14,5 g, 43,7 mmol) y trifenilfosfina (11,5 g, 43,7 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 60:40], obteniendo de este modo una sustancia diana (6,89 g) en forma de una sustancia oleosa de color pardo claro.

Ejemplo de referencia 19 (3)

Usando el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 19 (2), de la misma manera que en el ejemplo de referencia 13 (4), se obtuvo 4-metilbencenosulfonotioato de (S)-S-((4-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)benzoil)morfolin-3-il)metilo) (7,24 g) en forma de sólidos de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 2,45 [2,46] (3H, s), 2,86-3,02 (1H, m), 3,05-3,58 (4H, m), 3,59-3,75 (2H, m), 3,76 3,93 (7H, m), 4,74-4,88 (1H, m), 4,92-5,14 (4H, m), 6,77-6,85 (2H, m), 6,87-7,10 (4H, m), 7,27-7,44 (5H, m), 7,59-7,66 (1H, m), 7,87 [7,93] (2H, d, J = 8,4 Hz)

Ejemplo 1

Benzhidrilo

Se añadieron 4-óxido de (3S,5R,6R)-7-oxo-6-(2-fenilacetamida)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato (6,35 g, 13,0 mmol) y diclorometano (50 ml) a 4-metilbencenosulfonotioato de S-(2-(N-(terc-butoxicarbonil)-2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoacetamida)etilo) (9,98 g, 13,0 mmol) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -20 °C y a la misma temperatura, se añadió gota a gota una solución de DBU (1,88 g, 12,3 mmol) en diclorometano (10 ml) a la mezcla de reacción durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de diclorometano (47 ml), agua (70 ml) y 1 mol/l de ácido clorhídrico (6,5 ml). La capa orgánica se separó de la mezcla de reacción y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 50:50], obteniendo de este modo una sustancia diana (14,9 g) en forma de una sustancia espumosa de color blanco.

Ejemplo 1 (2)

Se añadieron acetato de etilo (10 ml) y NMP (48 ml) al compuesto (10,8 g, 9,79 mmol) obtenido en el ejemplo 1 (1) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -20 °C y se añadió gota a gota una solución de tribromuro de fósforo (21,2 g, 78,3 mmol) en acetato de etilo (6 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a -10 °C y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a -20 °C. La mezcla de reacción enfriada se añadió a una mezcla de acetato de etilo (100 ml) y una solución acuosa de hidrogenocarbonato de potasio (29,3 g de hidrogenocarbonato de potasio/270 ml de agua) a una temperatura igual o inferior a 20 °C durante 20 minutos. La capa orgánica se separó de la mezcla de reacción y se lavó tres veces con una solución acuosa al 2 % de cloruro sódico (200 ml). La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 50:50], obteniendo de este modo una sustancia diana (6,09 g) en forma de una sustancia espumosa de color amarillo.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) valor 5: 1,23 (9H, s), 2,81-3,01 (2H, m), 3,41-3,52 (2H, m), 3,64-3,88 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,44 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,92 (2H, s), 5,26 (2H, s), 5,46 (1H, d, J = 3,8 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 7,4, 3,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,75-6,83 (1H, m), 6,94-7,04 (1H, m), 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27-7,53 (33H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,04 (1H, d, J = 7,2 Hz)

Ejemplo 1 (3)

Se añadió diclorometano (10 ml) al compuesto (1,00 g, 0,92 mmol) obtenido en el ejemplo 1 (2) y la mezcla se enfrió a -30 °C. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente N,N-dimetilanilina (0,41 ml, 3,22 mmol) y pentacloruro de fósforo (287 mg, 1,38 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a una temperatura igual o inferior a -30 °C durante 60 minutos. Después, la mezcla de reacción se añadió a metanol (5 ml) en enfriamiento con hielo y se agitó durante 10 minutos. Se añadieron acetato de etilo (50 ml) y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (1,0 g de hidrogenocarbonato sódico/30 ml de agua) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y los sólidos se filtraron.

Ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(ferc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acético (333 mg, 1,01 mmol), HATU ^{( 38 5}mg, 1,01 mmol), 2,6-lutidina (236 pl, 2,02 mmol) y DMF (10 ml) se añadieron al filtrado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a presión reducida hasta que se convirtió en una solución. Se añadieron acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml) a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separó.

Se añadieron agua (30 ml) y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la capa orgánica para ajustar el pH a 7,1. La capa orgánica se separó y se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 60:40], obteniendo de este modo (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-(N-(terc-butoxicarbonil)-2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoacetamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (460 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 5: 1,29 (9H, s), 1,34 (9H, s), 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 2,83-2,99 (2H, m), 3,35 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,78 (3H, s), 3,84-3,88 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,58 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,95 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,88 (1H, dd, J = 9,2, 3,6 Hz), 5,95 (1H, s), 6,80-6,83 (3H, m), 6,87 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,25-7,41 (15H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,8 Hz)

Ejemplo 1 (4)

Se añadió diclorometano (6 ml) al compuesto (400 mg, 0,31 mmol) obtenido en el ejemplo 1 (3) y la mezcla se enfrió a -20 °C. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente anisol (1,36 ml), nitrometano (2 ml) y cloruro de aluminio (208 mg, 1,56 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y 10 minutos. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetonitrilo (10 ml), agua (10 ml) y citrato trisódico dihidrato (827 mg, 2,81 mmol) y se lavó secuencialmente con acetonitrilo (15 ml) y agua (15 ml). A una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico se le añadió a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 6,0 y las capas acuosas se separaron. La capa orgánica se extrajo dos veces usando agua (20 ml) y las capas acuosas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 75:25] y la solución acuosa que contenía una sustancia diana se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-(2-(2-cloro-3,4-dihidroxifenil)-2-oxoacetamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (75 mg) en forma de sólidos de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) valor 5: 1,39 (3H, s), 1,42 (3H, s), 2,75-2,90 (2H, m), 3,00 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,27 3,43 (2H, m), 4,30 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,43 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,63 (1H, dd, J = 9,6, 4,2 Hz), 6,05-6,18 (1H, s a), 6,36 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,77 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (2H, s), 7,64 (1H, s), 8,63-8,75 (1H, m), 10,06 (1H, s);

MS (ESI): 717,00 [M H]+, 715,10 [M - H]

Ejemplo 2

Ejemplo 2 (1)

4-metilbencenosulfonotioato de S-(1-(2-(2-doro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoacetil)azetidin-3-ilo) (2,30 g, 3,38 mmol) y diclorometano (15 ml) se añadieron a 4-óxido de (3S,5R,6R)-7-oxo-6-(2-fenilacetamida)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (1,50 g, 3,07 mmol) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo y se añadió una solución de DBU (0,47 g, 3,07 mmol) en diclorometano (7 ml) a la misma. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 45 minutos. Después, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de cloroformo (22 ml), agua (22 ml) y 1 mol/l de ácido clorhídrico (2,2 ml). La capa orgánica se separó de la mezcla de reacción y se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 30:70], obteniendo de este modo una sustancia diana (2,90 g) en forma de sólidos de color blanco.

Ejemplo 2 (2)

Se añadieron acetato de etilo (2,9 ml) y NMP (14,3 ml) al compuesto (2,91 g, 2,87 mmol) obtenido en el ejemplo 2 (1) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -20 °C y una solución de tribromuro de fósforo (6,21 g, 22,9 mmol) en acetato de etilo (1,1 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de solución acuosa de hidrogenocarbonato (8,6 g de hidrogenocarbonato de potasio/38 ml de agua). Se añadió acetato de etilo (80 ml) a la mezcla de reacción y después se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la misma para ajustar el pH a 6,0. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 60:40], obteniendo de este modo una sustancia diana (1,2 g) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 3,16 (1H, dd, J = 13,0, 1,0 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 6,2, 3,8 Hz), 3,74-3,86 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,94-3,98 (1H, m), 4,09-4,15 (1H, m), 4,23-4,44 (2H, m), 4,54-4,61 (1H, m), 4,97 (2H, d, J = 2,8 Hz), 5,12 (2H, d, J = 3,6 Hz), 5,40 (1H, dd, J = 4,0, 2,8 Hz), 5,67 (1H, dd, J = 9,2, 4,0 Hz), 6,26 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,8, 4,0 Hz), 7,20-7,41 (19H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,8 Hz)

Ejemplo 2 (3)

Se añadieron diclorometano (12 ml) y N,N-dimetilanilina (510 mg, 4,21 mmol) al compuesto (1,20 g, 1,20 mmol) obtenido en el ejemplo 2 (2) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -40 °C, se añadió a la misma pentacloruro de fósforo (375 mg, 1,80 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se añadió a metanol (6 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se añadieron acetato de etilo (70 ml) y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (1,31 g de hidrogenocarbonato sódico/40 ml de agua) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Los sólidos se filtraron y el filtrado se diluyó con acetato de etilo de manera que el volumen total alcanzó los 110 ml. Ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acético (217 mg, 0,66 mmol), HATU (251 mg, 0,66 mmol), 2,6-lutidina (154 ^l, 1,32 mmol) y DMF (5,3 ml) se añadieron a la solución obtenida (55 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a presión reducida hasta que se convirtió en una solución. Se añadieron agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. Se añadió agua (30 ml) a la capa orgánica y después se añadió a la misma una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para ajustar el pH a 7,3. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 90:10], obteniendo de este modo (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(ferc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((1-(2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoacetil)azetidin-3-il)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (339 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCh) valor 5: 1,30-1,38 (9H, m), 1,50-1,57 (6H, m), 3,27 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,62-3,70 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,86-4,00 (2H, m), 4,16-4,48 (2H, m), 4,57 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,93-5,00 (2H, m), 5,10-5,16 (2H, m), 5,49 (1H, t, J = 4,2 Hz), 5,82 (1H, s), 5,88 (1H, dd, J = 8,7, 4,1 Hz), 6,86-7,00 (9H, m), 7,23-7,41 (12H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,75 (1H, t, J = 9,2 Hz)

Ejemplo 2 (4)

Se añadió diclorometano (5,1 ml) al compuesto (339 mg, 0,28 mmol) obtenido en el ejemplo 2 (3) y la mezcla se enfrió a -20 °C. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente anisol (1,24 ml) y cloruro de aluminio (303 mg, 2,28 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 20 minutos. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetonitrilo (10 ml), agua (10 ml) y citrato trisódico dihidrato (1,00 g, 3,41 mmol) y se lavó secuencialmente con acetonitrilo (2 ml) y agua (2 ml). Después, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 5,2 y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 75:25], la solución acuosa que contenía una sustancia diana se concentró y después se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((1-(2-(2-cloro-3,4-dihidroxifenil)-2-oxoacetil)azetidin-3-il)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (75 mg) en forma de sólidos de color amarillo.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 5: 1,39-1,54 (6H, m), 3,21-3,32 (1H, m), 4,03-4,30 (4H, m), 4,36-4,49 (1H, m), 4,57 4,67 (2H, m), 5,52-5,64 (1H, m), 5,74 (1H, s), 6,50-6,68 (1H, m), 6,97-7,05 (1H, m), 7,20-7,32 (1H, m), 7,41 (1H, s);

MS (ESI): 729,00 [M H]+, 726,90 [M - H]-Ejemplo 3

Ejemplo 3 (1)

Se añadieron secuencialmente diclorometano (15 ml) y 4-metilbencenosulfonotioato de (R)-S-(2-(N-(fercbutoxicarbonil)-2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxiben-zil)oxi)fenil))-2-oxoacetamida)-3-metoxipropilo) (1,19 g, 1,46 mmol) a 4-óxido de (3S,5R,6R)-7-oxo-6-(2-fenilacetamida)-4-tia-1-azabicido[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (650 mg, 1,33 mmol) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo y después se añadió gota a gota a la misma una solución de DBU (0,20 g, 1,33 mmol) en diclorometano (7 ml) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 45 minutos. La mezcla de reacción se añadió después a una mezcla de cloroformo (22 ml), agua (22 ml) y 1 mol/l de ácido clorhídrico (2,2 ml). La capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 50:50], obteniendo de este modo una sustancia diana (1,2 g) en forma de sólidos de color blanco.

Ejemplo 3 (2)

Se añadieron acetato de etilo ^{( 6}ml) y NMP (12 ml) al compuesto (1,2 g, 1,0 mmol) obtenido en el ejemplo 3 (1) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -20 °C y se añadió gota a gota tribromuro de fósforo (2,3 g, 8,4 mmol) a la mezcla de reacción a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -15 °C a -10 °C durante 3 horas y 50 minutos. Después, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de potasio (3,1 g de hidrogenocarbonato de potasio/20 ml de agua). La mezcla de reacción se extrajo dos veces usando acetato de etilo ^{( 10}ml) y la capa orgánica se lavó dos veces con una solución acuosa al 5 % de cloruro sódico (50 ml). La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 50:50], obteniendo de este modo una sustancia diana (740 mg) en forma de sólidos de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor ⁸: 1,27 (9H, s), 2,97 (1H, dd, J = 13,2, 5,6 Hz), 3,23 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,26-3,36 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,45-3,52 (1H, m), 3,50 (2H, d, J = 2,6 Hz), 3,55-3,63 (1H, m), 3,72-3,82 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,55 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,94 (3H, s), 5,13 (3H, s), 5,47 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,68 (1H, dd, J = 9,2, 4,0 Hz), 6,29 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,76-6,82 (3H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,18-7,42 (14H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,9 Hz)

Ejemplo 3 (3)

Se añadieron diclorometano (7,4 ml) y N,N-dimetilanilina (278 mg, 2,29 mmol) al compuesto (740 mg, 0,65 mmol) obtenido en el ejemplo 3 (2) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -50 °C, se le añadió pentacloruro de fósforo (220 mg, 1,05 mmol) a la misma temperatura y la mezcla se agitó a una temperatura de -50 °C a -45 °C durante 1 hora y 10 minutos. Después, la mezcla de reacción se añadió a metanol (3,7 ml) y se agitó durante ⁸minutos. Se añadieron acetato de etilo (30 ml) y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (714 mg de hidrogenocarbonato sódico/21 ml de agua) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y los sólidos se filtraron. Ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(fercbutoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)(oxi)imino)acético (128 mg, 0,39 mmol), HATU (148 mg, 0,39 mmol), 2,6-lutidina (45 pl, 0,39 mmol) y DMF (3,3 ml) se añadieron la mitad de la solución obtenida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a presión reducida durante 70 minutos hasta que se convirtió en una solución. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. Se añadió agua a la capa orgánica y se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la misma para ajustar el pH a 7,0. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 50:50], obteniendo de este modo (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(ferc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-(((R)-2-(N-(fercbutoxicarbonil)-2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoacetamida)-3-metoxipropil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (220 mg) en forma de sólidos de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor ⁸: 1,21-1,30 (⁶H, m), 1,47 (9H, s), 1,67 (9H, s), 3,20-3,36 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,46 3,52 (1H, m), 3,55-3,62 (1H, m), 3,75-3,81 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,55 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,90-4,97 (2H, m), 5,07 5,17 (2H, m), 5,47 (1H, d, J = 4,1 Hz), 5,68 (1H, dd, J = 9,3, 4,1 Hz), 6,29 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,75-7,08 (⁸H, m), 7,16 ^{7 , 4 4}(14H, m)

Ejemplo 3 (4)

Se añadió diclorometano (2,2 ml) al compuesto (220 mg, 0,17 mmol) obtenido en el ejemplo 3 (3) y la mezcla se enfrió a -20 °C. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente anisol (0,72 ml), nitrometano (1,1 ml) y cloruro de aluminio (266 mg, 1,99 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -20 °C a -15 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetonitrilo (15 ml), agua (15 ml) y citrato trisódico dihidrato (733 mg, 2,49 mmol) y se lavó secuencialmente con acetonitrilo (10 ml) y agua (10 ml). Después, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico se añadió a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 5,5 y las capas acuosas se separaron. La capa orgánica se extrajo dos veces usando agua (5 ml) y las capas acuosas se combinaron y se concentraron. La solución obtenida se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 70:30] y la solución acuosa que contenía una sustancia diana se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-(((R)-2-(2-(2-cloro-3,4-dihidroxifenil)-2-oxoacetamida)-3-metoxipropil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (38 mg) en forma de sólidos de color amarillo.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 8: 1,41 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,84-2,97 (1H, m), 3,01-3,10 (1H, m), 3,24 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,36 (3H, s), 3,52-3,64 (2H, m), 3,69 (1H, dd, J = 11,2, 1,7 Hz), 4,35 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,56 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,68 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (1H, s);

MS (ESI): 760,95 [M H]+, 758,85 [M - H]-

Ejemplo 4

Se añadieron 4-metilbencenosulfonotioato de (Z)-S-(2-(N-(terc-butoxicarbonil)-2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-((tritiloxi)imino)acetamida)etilo (11,9 g, 11,6 mmol) y diclorometano (51 ml) a 4-óxido de (3S,5R,6R)-7-oxo-6-(2-fenilacetamida)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (5,10 g, 10,4 mmol) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -20 °C y se añadió gota a gota una solución de DBU (1,51 g, 9,92 mmol) en diclorometano (10 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y después se añadió a una mezcla de diclorometano (60 ml), agua (60 ml) y 1 mol/l de ácido clorhídrico (6 ml) en enfriamiento con hielo. La capa orgánica se separó de la mezcla de reacción y se lavó secuencialmente con agua (60 ml), una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato sódico (60 ml) y una solución acuosa al 10 % de cloruro sódico (60 ml). La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 40:60], obteniendo de este modo una sustancia diana (12,2 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo 4 (2)

Se añadieron acetato de etilo (9 ml) y NMP (45 ml) al compuesto (12,2 g, 8,93 mmol) obtenido en el ejemplo 4 (1) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -20 °C y después se añadió gota a gota tribromuro de fósforo (19,4 g, 71,5 mmol) a la mezcla de reacción a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -15 °C a -5 °C durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetato de etilo (130 ml) y una solución acuosa de hidrogenocarbonato de potasio (26,8 g de hidrogenocarbonato de potasio/119 ml de agua) en enfriamiento con hielo. La capa orgánica se separó y se lavó dos veces con una solución acuosa al 5 % de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 50:50], obteniendo de este modo una sustancia diana (8,53 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,26 (9H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,09 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,48 (2H, d, J = 3,2 Hz), 3,55-3,66 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,48 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,97 (2H, s), 5,09 (2H, s), 5,32 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,63 (1H, dd, J = 9,2, 3,6 Hz), 6,34 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,76 (1H, s), 6,77-6,83 (3H, m), 6,89-6,96 (4H, m), 7,15-7,39 (32H, m), 7,48 (1H, d, J = 7,6 Hz)

Ejemplo 4 (3)

Se añadieron diclorometano (16 ml) y N,N-dimetilanilina (505 mg, 4,17 mmol) al compuesto (1,60 g, 1,19 mmol) obtenido en el ejemplo 4 (2) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -50 °C, se le añadió pentacloruro de fósforo (372 mg, 1,79 mmol) a la misma temperatura y la mezcla se agitó a una temperatura de -50 °C a -45 °C durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se añadió a metanol (8 ml) y se agitó durante 15 minutos. Se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (1,3 g de hidrogenocarbonato sódico/39 ml de agua) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y los sólidos se filtraron. El filtrado se dividió en cuatro partes y ácido acético (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(tercbutoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acético (100 mg, 0,40 mmol), HATU (100 mg, 0,40 mmol), 2,6-lutidina (40 pl, 0,40 mmol) y DMF (4 ml) se añadieron al mismo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a presión reducida durante 1 hora y 45 minutos hasta que se convirtió en una solución. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. Se añadieron agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la capa orgánica para ajustar el pH a 7,5. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 90:10], obteniendo de este modo (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-((Z)-N-(terc)-butoxicarbonil)-2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-((tritiloxi)imino)acetamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (240 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,25 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,46 (9H, s), 1,67 (9H, s), 2,57-2,78 (2H, m), 3,21 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,57 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,76 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,48 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,97 (2H, s), 5,09 (2H, s), 5,43 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 8,8, 4,0 Hz), 6,47 (1H, s), 6,76-6,87 (2H, m), 6,90-6,99 (2H, m), 7,18-7,50 (33H, m)

Ejemplo 4 (4)

Se añadió diclorometano (3,6 ml) al compuesto (240 mg, 0,16 mmol) obtenido en el ejemplo 4 (3) y la mezcla se enfrió a -20 °C. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente anisol (0,68 ml), nitrometano (1,2 ml) y cloruro de aluminio (167 mg, 1,25 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -20 °C a -15 °C durante 1 hora y 25 minutos. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetonitrilo (15 ml), agua (15 ml) y citrato trisódico dihidrato (551 mg, 1,87 mmol) y se lavó secuencialmente con acetonitrilo (10 ml) y agua (10 ml). Después, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico se añadió a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 5,5 y las capas acuosas se separaron. La capa orgánica se extrajo dos veces usando agua (5 ml), las capas acuosas se combinaron y se concentraron. La solución obtenida se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 75:25] y la solución acuosa que contenía una sustancia diana se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-((Z)-2-(2-cloro-3,4-dihidroxifenil)-2-(hidroxiimino)acetamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (17 mg) en forma de sólidos de color amarillo.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) valor 8: 1,38 (3H, s), 1,42 (3H, s), 2,72-2,89 (2H, m), 2,98 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,52 3,61 (2H, m), 4,27 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,32-5,48 (2H, s a), 5,61 (1H, dd, J = 9,6, 4,0 Hz), 6,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,75 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,24 (2H, s), 7,64 (1H, s), 8,08 (1H, t, J = 6,0 Hz), 11,83 (1H, s); MS (ESI): 732,00 [M H]+, 730,10 [M - H]

Ejemplo 5

Ejemplo 5 (1)

Se añadieron 4-metilbencenosulfonotioato de (Z)-S-(1-(2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-((tritiloxi)imino)acetil)azetidin-3-ilo) (2,43 g, 2,59 mmol) y diclorometano (15 ml) a 4-óxido de (3S,5R,6R)-7-oxo-6-(2-fenilacetamida)-4-tia-1-azabicido[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (1,15 g, 2,35 mmol) y la mezcla se agitó en enfriamiento con hielo. A la misma temperatura, se añadió gota a gota una solución de DBU (358 mg, 2,35 mmol) en diclorometano (7 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 45 minutos. Después, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de cloroformo (22 ml), agua (22 ml) y 1 mol/l de ácido clorhídrico (2,2 ml). La capa orgánica se separó de la mezcla de reacción y se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 30:70], obteniendo de este modo una sustancia diana (3,00 g) en forma de sólidos de color amarillo claro.

Ejemplo 5 (2)

Se añadieron acetato de etilo (2,4 ml) y NMP (12 ml) al compuesto (3,00 g, 2,36 mmol) obtenido en el ejemplo 5 (1) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -20 °C y una solución de tribromuro de fósforo (5,11 g, 18,9 mmol) en acetato de etilo (1,6 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -20 °C a -10 °C durante 3 horas y después se añadió a una mezcla de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de potasio (7,08 g de hidrogenocarbonato de potasio/31 ml de agua). Se añadió acetato de etilo (20 ml) a la mezcla de reacción y después se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la misma para ajustar el pH a 6,3. La capa orgánica se separó de la mezcla de reacción y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 55:45], obteniendo de este modo una sustancia diana (1,75 g) en forma de sólidos de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 2,96 (1H, dd, J = 19,8, 12,6 Hz), 3,32-3,65 (5H, m), 3,73 (3H, s), 3,77-3,81 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,07-4,19 (1H, m), 4,51 (1H, dd, J = 12,8, 10,8 Hz), 4,98 (2H, s), 5,10 (2H, s), 5,36 (1H, dd, J = 20,8, 4,0 Hz), 5,69 (1H, ddd, J = 9,8, 9,8, 3,8 Hz), 6,35 (1H, dd, J = 9,0, 5,4 Hz), 6,76-6,79 (3H, m), 6,92-7,07 (5H, m), 7,17-7,38 (33H, m)

Ejemplo 5 (3)

Se añadieron diclorometano (17,5 ml) y N,N-dimetilanilina (591 mg, 4,88 mmol) al compuesto (1,75 g, 1,39 mmol) obtenido en el ejemplo 5 (2) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -40 °C, se le añadió pentacloruro de fósforo (435 mg, 2,09 mmol) a la misma temperatura y la mezcla se agitó a una temperatura de -40 °C a -35 °C durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se añadió a metanol (8,8 ml) y se agitó durante 1 hora y 10 minutos. Se añadieron acetato de etilo (90 ml) y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (1,52 g de hidrogenocarbonato sódico/50 ml de agua) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y los sólidos se filtraron. El filtrado se diluyó con acetato de etilo de manera que el volumen total alcanzó los 120 ml. Ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi) imino) acético (252 mg, 0,77 mmol), HATU (291 mg, 0,77 mmol), 2,6-lutidina (178 ^l, 1,53 mmol) y DMF (7,9 ml) se añadieron a la solución obtenida (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a presión reducida hasta que se convirtió en una solución. Se añadieron agua (40 ml) y acetato de etilo (40 ml) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. Se añadió agua (40 ml) a la capa orgánica y después se añadió a la misma una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para ajustar el pH a 6,8. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 70:30], obteniendo de este modo (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(ferc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((1-((Z)-2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-((tritiloxi)imino)acetil)azetidin-3-il)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (535 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCh) valor 5: 1,34 (9H, d, J = 2,0 Hz), 1,52 (3H, d, J = 4,0 Hz), 1,55 (3H, d, J = 3,2 Hz), 3,11 (1H, dd, J = 16,6, 12,6 Hz), 3,31-3,45 (2H, m), 3,52-3,65 (1H, m), 3,74 (3H, d, J = 2,4 Hz), 3,79-3,88 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,01-4,19 (1H, m), 4,50 (1H, dd, J = 12,6, 11,4 Hz), 4,98 (2H, s), 5,10 (2H, s), 5,37-5,50 (1H, m), 5,89-5,94 (2H, m), 6,03 (1H, s), 6,76-6,79 (3H, m), 6,87-7,06 (6H, m), 7,16-7,38 (28H, m), 7,53-7,78 (1H, m)

Ejemplo 5 (4)

Se añadió diclorometano (8 ml) al compuesto (535 mg, 0,37 mmol) obtenido en el ejemplo 5 (3) y la mezcla se enfrió a -20 °C. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente anisol (1,6 ml) y cloruro de aluminio (591 mg, 4,43 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 40 minutos. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetonitrilo (15 ml), agua (15 ml) y citrato trisódico dihidrato (1,95 g, 6,65 mmol) y se lavó secuencialmente con acetonitrilo (2 ml) y agua (2 ml). Después, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 5,1 y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 75:25] y la solución acuosa que contenía una sustancia diana se concentró y después se liofilizó, obteniendo de este modo un compuesto ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((1-((Z)-2-(2-cloro-3,4-dihidroxifenil)-2-(hidroxiimino)acetil)azetidin-3-il)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (78 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 5: 1,48 (3H, d, J = 5,6 Hz), 1,51 (3H, s), 3,28 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,99-4,14 (2H, m), 4,25-4,29 (1H, m), 4,41 (1H, dd, J = 12,0, 12,0 Hz), 4,53-4,60 (2H, m), 5,57 (1H, dd, J = 15,8, 3,8 Hz), 5,76 (1H, ddd, J = 10,7, 3,7, 0,7 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,0, 7,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (1H, s);

MS (ESI): 744,00 [M H]+, 742,00 [M - H]-Ejemplo 6

Ejemplo 6 (1)

Se añadieron 4-metilbencenosulfonotioato de (S)-S-(3-(N-(ferc-butoxicarbonil)-2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoacetamida)-2-metoxipropilo) (7,88 g, 9,67 mmol) y diclorometano (45 ml) a 4-óxido de (3S,5R,6R)-7-oxo-6-(2-fenilacetamida)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (4,50 g, 9,21 mmol) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -20 °C y a la misma temperatura, se añadió gota a gota una solución de DBU (1,33 g, 8,75 mmol) en diclorometano (10 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después, en enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de agua (30 ml) y 1 mol/l de ácido clorhídrico (4,1 ml).

La capa orgánica se separó de la mezcla de reacción y se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 55:45], obteniendo de este modo una sustancia diana (9,90 g) en forma de sólidos de color amarillo.

Ejemplo 6 (2)

Se añadieron acetato de etilo (9 ml) y NMP (43 ml) al compuesto (9,90 g, 8,63 mmol) obtenido en el ejemplo 6 (1) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -20 °C y se añadió gota a gota una solución de tribromuro de fósforo (18,7 g, 69,1 mmol) en acetato de etilo (6 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -20 °C a -10 °C durante 6 horas y 30 minutos. En enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de potasio (25,9 g de hidrogenocarbonato de potasio/115 ml de agua). Se añadió acetato de etilo (200 ml) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. Se añadió agua (150 ml), acetato de etilo (100 ml) y una solución acuosa de cloruro sódico (10 ml) a la capa orgánica y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 55:45], obteniendo de este modo una sustancia diana (6,84 g) en forma de sólidos de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,30 (9H, s), 2,77 (1H, dd, J = 13,2, 6,4 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 13,2, 4,8 Hz), 3,25 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,32 (3H, s), 3,48 (2H, d, J = 2,4 Hz), 3,60-3,66 (1H, m), 3,73-3,78 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,93 (1H, dd, J = 13,8, 6,6 Hz), 4,56 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,95 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5,46 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 9,2, 4,0 Hz), 6,38 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19-7,22 (3H, m), 7,25-7,42 (16H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,8 Hz)

Ejemplo 6 (3)

Se añadió diclorometano (15 ml) al compuesto (1,50 g, 1,33 mmol) obtenido en el ejemplo 6 (2) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura igual o inferior a -30 °C, se le añadieron secuencialmente N,N-dimetilanilina (563 mg, 4,64 mmol) y pentacloruro de fósforo (414 mg, 1,99 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se añadió a metanol (7,5 ml) y la mezcla se agitó en enfriamiento con hielo durante 10 minutos. Se añadieron acetato de etilo (60 ml) y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (1,45 g de hidrogenocarbonato sódico/40 ml de agua) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y los sólidos se filtraron. Ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acético (481 mg, 1,46 mmol), HATU (555 mg, 1,46 mmol), 2,6-lutidina (340 pl, 2,92 mmol) y DMF (15 ml) se añadieron al filtrado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a presión reducida hasta que se convirtió en una solución. Se añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. Se añadió agua (50 ml) a la capa orgánica y después se añadió a la misma una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para ajustar el pH a 6,5. La capa orgánica se separó y se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 60:40], obteniendo de este modo (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-(((S)-3-(N-(terc-butoxicarbonil)-2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibenzil)oxi)fenil)-2-oxoacetamida)-2-metoxipropil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (770 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,30 (9H, s), 1,34 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,52 (3H, s), 2,78-2,87 (2H, m), 3,28 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,29 (3H, s), 3,61-3,67 (1H, m), 3,73 (1H, dd, J = 14,0, 4,8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,93 (1H, dd, J = 13,8, 7,0 Hz), 4,57 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,95 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5,56 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,87 (1H, dd, J = 9,0, 3,8 Hz), 6,26 (1H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 7,43 (17H, m), 7,87 (1H, d, J = 9,2 Hz)

Ejemplo 6 (4)

Se añadió una solución de diclorometano (12 ml) al compuesto (770 mg, 0,58 mmol) obtenido en el ejemplo 6 (3) y la mezcla se enfrió a -20 °C. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente anisol (2,5 ml) y cloruro de aluminio (620 mg, 4,65 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetonitrilo (15 ml), agua (15 ml) y citrato trisódico dihidrato (2,05 g, 6,98 mmol) en enfriamiento con hielo y se lavó con una solución acuosa al 50 % de acetonitrilo (2 ml). Después, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 5,2 y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 90:10]. La solución acuosa que contenía una sustancia diana se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-(((S)-3-(2-(2-cloro-3,4-dihidroxifenil)-2-oxoacetamida)-2-metoxipropil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (223 mg) en forma de sólidos de color amarillo.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 5: 1,47 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,00 (1H, dd, J = 13,4, 6,2 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 13,6, 5,6 Hz), 3,31 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,47 (3H, s), 3,54 (1H, dd, J = 14,2, 6,2 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 14,2, 4,6 Hz), 3,81 3,87 (1H, m), 4,44 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,60 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,73 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 8,4 Hz);

MS (ESI): 761,05 [M H]+, 758,80 [M - H]-

Ejemplo 7

Se añadieron 4-metilbencenosulfonotioato de S-(2-(2-(3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-N-(ferc-butoxicarbonil)-2-oxoacetamida)etilo) (10,3 g, 13,8 mmol) y diclorometano (64 ml) a 4-óxido de (3S,5R,6R)-7-oxo-6-(2-fenilacetamida)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (6,40 g, 13,1 mmol) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -20 °C y a la misma temperatura, se añadió gota a gota una solución de DBU (1,89 g, 12,4 mmol) en diclorometano ^{( 8}ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de diclorometano (60 ml), agua ^{( 6 0}ml) y 1 mol/l de ácido clorhídrico (5,9 ml) en enfriamiento con hielo. La capa orgánica se separó de la mezcla y se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 70:30], obteniendo de este modo una sustancia diana (14,6 g) en forma de sólidos de color amarillo claro.

Ejemplo 7 (2)

Se añadieron acetato de etilo (13 ml) y NMP ^{( 6 6}ml) al compuesto (14,0 g, 13,1 mmol) obtenido en el ejemplo 7 (1) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -20 °C y se añadió gota a gota una solución de tribromuro de fósforo (28,4 g, 105 mmol) en acetato de etilo (9 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -25 °C a -10 °C durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de potasio (39,3 g de hidrogenocarbonato de potasio/175 ml de agua) en enfriamiento con hielo. Se añadió acetato de etilo (200 ml) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. Agua, acetato de etilo (100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (10 ml) se añadieron a la capa orgánica y la capa orgánica se lavó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 65:35], obteniendo de este modo una sustancia diana (8,11 g) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,19 (9H, s), 2,83-2,97 (2H, m), 3,23 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,49 (2H, d, J = 2,4 Hz), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,91 (1H, dd, J = 7,1, 3,5 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 7,1, 3,5 Hz), 4,57 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,11 (2H, s), 5,15 (2H, s), 5,44 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 9,2, 4,0 Hz), 6,34 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,80 (1H, s), 6,86 6,94 (7H, m), 7,19-7,22 (3H, m), 7,25-7,39 (15H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz)

Ejemplo 7 (3)

Se añadió diclorometano (10 ml) al compuesto (1,00 g, 0,95 mmol) obtenido en el ejemplo 7 (2) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura igual o inferior a -30 °C, Se le añadió secuencialmente N,N-dimetilanilina (403 mg, 3,33 mmol) y pentacloruro de fósforo (297 mg, 1,43 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se añadió a metanol (5 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos en enfriamiento con hielo. Se añadieron acetato de etilo (50 ml) y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (1,04 g de hidrogenocarbonato sódico/30 ml de agua) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y los sólidos se filtraron. Ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acético (344 mg, 1,05 mmol), HATU (397 mg, 1,05 mmol), 2,6-lutidina (243 pl, 2,09 mmol) y d Mf (10 ml) se añadieron al filtrado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a presión reducida hasta que se convirtió en una solución. Se añadieron agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. Se añadió agua (30 ml) a la capa orgánica y después se añadió a la misma una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para ajustar el pH a 6,9. La capa orgánica se separó y se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 60:40], obteniendo de este modo (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-(2-(3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-N-(tercbutoxicarbonil)-2-oxoacetamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (519 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,19 (9H, s), 1,34 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,52 (3H, s), 2,83-3,02 (2H, m), 3,34 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,90 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,58 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,11 (2H, s), 5,15 (2H, s), 5,55 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,85 (1H, dd, J = 8,8, 4,0 Hz), 6,25 (1H, s), 6,83-6,95 (8H, m), 7,25-7,36 (14H, m), 7,49 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz)

Ejemplo 7 (4)

Se añadió diclorometano (7,8 ml) al compuesto (519 mg, 0,42 mmol) obtenido en el ejemplo 7 (3) y la mezcla se enfrió a -20 °C. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente anisol (1,8 ml) y cloruro de aluminio (445 mg, 3,33 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetonitrilo (32 ml), agua (24 ml) y citrato trisódico dihidrato (1,47 g, 5,00 mmol) en enfriamiento con hielo y se lavó con una solución acuosa al 50 % de acetonitrilo (2 ml). Después, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 5,1 y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 90:10]. La solución acuosa que contenía una sustancia diana se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-(2-(3,4-dihidroxifenil)-2-oxoacetamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0] heptan-3-carboxílico (110 mg) en forma de sólidos de color amarillo.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 8: 1,43 (3H, s), 1,46 (3H, s), 3,07 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,30 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,59 3,73 (1H, m), 4,39 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,55 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,70 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,93 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz);

MS (ESI): 683,05 [M H]+, 680,85 [M - H]

Ejemplo 8

Ejemplo 8 (1)

Tere-butilo

Se añadieron (Z)-2-(1-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxo-2-((2-(tosiltio)etil)amino)etiliden)-1-metilhidrazin-1-carboxilato (1,71 g, 1,90 mmol) y diclorometano (17 ml) a 4-óxido de (3S,5R,6R)-7-oxo-6-(2-fenilacetamida)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (846 mg, 1,73 mmol) y la mezcla se agitó en enfriamiento con hielo. A la misma temperatura, se añadió gota a gota una solución de DBU (264 mg, 1,73 mmol) en diclorometano (2 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de diclorometano (10 ml), agua (15 ml) y 1 mol/l de ácido clorhídrico (0,86 ml). La capa orgánica se separó de la mezcla de reacción y se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 65:35], obteniendo de este modo una sustancia diana (1,99 g) en forma de sólidos de color amarillo claro.

Ejemplo 8 (2)

Se añadieron acetato de etilo (1,6 ml) y NMP (8 ml) al compuesto (1,99 g, 1,62 mmol) obtenido en el ejemplo 8 (1) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -20 °C. A la misma temperatura, se añadió gota a gota una solución de tribromuro de fósforo (3,50 g, 12,9 mmol) en acetato de etilo (1,1 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -20 °C a -10 °C durante 3 horas y después se añadió a una mezcla de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de potasio (4,86 g de hidrogenocarbonato de potasio/22 ml de agua). Se añadieron acetato de etilo (20 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 55:45], obteniendo de este modo una sustancia diana (1,63 g) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,42 (9H, s), 1,47 (9H, s), 2,81 (3H, s), 2,86-2,95 (2H, m), 3,19 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,48 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,75-3,90 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,51 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,01 (2H, s), 5,06 (2H, s), 5,40 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,64 (1H, dd, J = 9,2, 3,9 Hz), 6,36 (1H, d, J = 9,2 Hz)), 6,74-7,04 (8H, m), 7,14-7,42 (18H, m)

Ejemplo 8 (3)

Se añadieron diclorometano (11 ml) y N,N-dimetilanilina (384 mg, 3,17 mmol) al compuesto (1,10 g, 0,91 mmol) obtenido en el ejemplo 8 (2) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -50 °C, se le añadió pentacloruro de fósforo (282 mg, 1,36 mmol) a la misma temperatura y la mezcla se agitó a una temperatura de -50 °C a -45 °C durante 65 minutos. Después, la mezcla de reacción se añadió a metanol (5,5 ml) y se agitó durante 8 minutos. Se añadieron acetato de etilo (30 ml) y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (989 mg de hidrogenocarbonato sódico/33 ml de agua) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y los sólidos se filtraron. Ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(ferc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acético (178 mg, 0,54 mmol), HATU (205 mg, 0,54 mmol), 2,6-lutidina (63 pl, 0,54 mmol) y DMF (4,9 ml) se añadieron a la mitad del filtrado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a presión reducida durante 70 minutos hasta que se convirtió en una solución. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. Se añadió agua a la capa orgánica y después se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la misma para ajustar el pH a 7,0. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 50:50], obteniendo de este modo (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(ferc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-((Z)-N-(fercbutoxicarbonil)-2-(2-(ferc-butoxicarbonil)-2-metilhidrazono)-2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)acetamida)etil)tio)7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (170 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,44 (9H, s), 1,45-1,50 (15H, m), 2,82 (3H, s), 2,80-3,04 (2H, m), 3,27-3,35 (1H, m), 3,74-3,94 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,56 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,02 (2H, s), 5,06 (2H, s), 5,29 (1H, s), 5,54 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,86 (1H, dd, J = 9,1, 3,9 Hz), 6,78-7,10 (8H, m), 7,15-7,55 (14H, m)

Ejemplo 8 (4)

Se añadió diclorometano (2,6 ml) al compuesto (170 mg, 0,12 mmol) obtenido en el ejemplo 8 (3) y la mezcla se enfrió a -20 °C. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente anisol (0,53 ml), nitrometano (0,85 ml) y cloruro de aluminio (129 mg, 0,97 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetonitrilo (15 ml), agua (15 ml) y citrato trisódico dihidrato (426 mg, 1,45 mmol) y se lavó secuencialmente con acetonitrilo (10 ml) y agua (10 ml). Después, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico se añadió a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 5,5 y las capas acuosas se separaron. La capa orgánica se extrajo dos veces usando agua (5 ml), las capas acuosas se combinaron y se concentraron a presión reducida. La solución acuosa concentrada se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 70:30] y la solución acuosa que contenía una sustancia diana se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-((Z)-2-(2-cloro-3,4-dihidroxifenil)-2-(2-metilhidrazono)acetamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (32 mg) en forma de sólidos de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) valor 8: 1,36 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,83 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,93 (3H, d, J = 2,8 Hz), 3,02 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,35-3,65 (2H, m), 4,28 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,29 (1H, d, J = 3,8 Hz), 5,63 (1H, dd, J = 8,8, 3,8 Hz), 6,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,42 (1H, s), 6,65-6,73 (1H, m), 6,72 (1H, s), 7,61 (1H, t, J = 6,0 Hz), 11,3 (1H, s);

MS (ESI): 745,00 [M H]+, 742,95 [M - H]

Ejemplo 9

Ejemplo 9 (1)

Se añadieron 4-metilbencenosulfonotioato de (Z)-S-(2-(N-(terc-butoxicarbonil)-2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-(morfolinoimino)acetamida)etilo) (680 mg, 0,80 mmol) y diclorometano (6,80 ml) a 4-óxido de (3S,5R,6R)-7-oxo-6-(2-fenilacetamida)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (354 mg, 0,72 mmol) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo y se añadió gota a gota una solución de DBU (110 mg, 0,72 mmol) en diclorometano (2 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de diclorometano (5 ml), agua (5 ml) y 1 mol/l de ácido clorhídrico (0,36 ml) en enfriamiento con hielo. La capa orgánica se separó de la mezcla de reacción y se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 60:40], obteniendo de este modo una sustancia diana (633 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

Ejemplo 9 (2)

Se añadieron acetato de etilo (0,53 ml) y NMP (2,7 ml) al compuesto (633 mg, 0,53 mmol) obtenido en el ejemplo 9 (1) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -20 °C y se añadió gota a gota una solución de tribromuro de fósforo (1,16 g, 4,27 mmol) en acetato de etilo (0,36 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -20 °C a -10 °C durante 3 horas y 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de potasio (1,60 g de hidrogenocarbonato de potasio/7 ml de agua) en enfriamiento con hielo. Se añadieron acetato de etilo (10 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 55:45], obteniendo de este modo una sustancia diana (367 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,49 (9H, s), 2,81-2,95 (2H, m), 3,06 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,20 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,48 (2H, d, J = 2,4 Hz), 3,58 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,70-3,82 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,51 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,00 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,41 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 9,2, 3,8 Hz), 6,36 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,75 6,97 (8H, m), 7,03 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,16-7,48 (17H, m)

Ejemplo 9 (3)

Se añadió diclorometano (3,7 ml) al compuesto (367 mg, 0,31 mmol) obtenido en el ejemplo 9 (2) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura igual o inferior a -30 °C, se añadieron secuencialmente N,N-dimetilanilina (133 mg, 1,10 mmol) y pentacloruro de fósforo (98,0 mg, 0,47 mmol) a la misma y la mezcla se agitó a una temperatura de -40 °C a -35 °C durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se añadió a metanol (1,8 ml) y se agitó durante 10 minutos en enfriamiento con hielo. Se añadieron acetato de etilo (20 ml) y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (0,34 g de hidrogenocarbonato sódico/20 ml de agua) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y los sólidos se filtraron. Se añadió acetato de etilo al filtrado que el volumen total del mismo alcanzó los 50 ml. Ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acético (56,9 mg, 0,17 mmol), HATU (65,7 mg, 0,17 mmol), 2,6-lutidina (40 pl, 0,35 mmol) y DMF (1,7 ml) se añadieron a la solución de acetato de etilo obtenida (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a presión reducida hasta que se convirtió en una solución. Se añadieron agua (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. Se añadió agua (10 ml) a la capa orgánica y después se añadió a la misma una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para ajustar el pH a 6,9. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 60:40], obteniendo de este modo (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-((Z)-N-(terc-butoxicarbonil)-2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibenzil)oxi)fenil)-2-(morfolinoimino)acetamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (64 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,33 (9H, s), 1,49 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,52 (3H, s), 2,78-2,90 (1H, m), 2,92-3,04 (1H, m), 3,07 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,30 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,59 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,71-3,81 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,51 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,00 (2H, s), 5,03 (2H, s), 5,52 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,69 (1H, s), 5,85 (1H, dd, J = 9,0, 3,9 Hz), 6,76-6,96 (8H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22-7,40 (12H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,9 Hz)

Ejemplo 9 (4)

Se añadió diclorometano (930 pl) al compuesto (62,0 mg, 45,5 pmol) obtenido en el ejemplo 9 (3) y la mezcla se enfrió a -20 °C. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente anisol (198 pl) y cloruro de aluminio (48,5 mg, 0,36 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 20 minutos. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetonitrilo (3 ml), agua (3 ml) y citrato trisódico dihidrato (160 mg, 0,55 mmol) en enfriamiento con hielo y se lavó secuencialmente con acetonitrilo (2 ml) y agua (2 ml). Después, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 5,4 y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 75:25]. La de polaridad alta se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il))oxi)imino)acetamida)-3-((2-((Z)-2-(2-cloro-3,4-dihidroxifenil)-2-(morfolinoimino)acetamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (7,3 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 8: 1,47 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,93-3,30 (7H, m), 3,57-3,67 (2H, m), 3,85-3,98 (4H, m), 4,38 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,35-5,41 (1H, m), 5,68-5,76 (1H, m), 6,88-7,05 (3H, m);

MS (ESI): 801,05 [M H]+, 799,20 [M - H]-

Ejemplo 10

La fracción de polaridad baja obtenida por la cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice en el ejemplo 9 (4) se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-((E)-2-(2-cloro-3,4-di hidroxifenil)-2-(morfolinoimino)acetamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (5,4 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 8: 1,48 (3H, s), 1,50 (3H, s), 2,98 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,15 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,27 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,44-3,65 (2H, m), 3,90 (4H, t, J = 4,7 Hz), 4,39 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,53 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,74 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (1H, s);

MS (ESI): 801,05 [M H]+, 799,05 [M - H]

Ejemplo 11

Se añadieron agua (900 |jl), clorhidrato de semicarbazida (4,6 mg, 41,1 |jmol) y una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato sódico (670 j l) al compuesto (30 mg, 41,1 jm ol) obtenido en el ejemplo 2 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 90:10] y la solución acuosa que contenía una sustancia diana se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((1-((Z)-2-(2-carbamoilhidrazono)-2-(2-cloro-3,4-dihidroxifenil)acetil)azetidin-3-il)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (7 mg) en forma de sólidos de color amarillo.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 8: 1,41-1,52 (6H, m), 3,17-3,28 (1H, m), 3,93-4,44 (4H, m), 4,54-4,66 (1H, m), 5,54 5,61 (1H, m), 5,71-5,77 (1H, m), 6,95-7,09 (3H, m);

MS (ESI): 786,00 [M H]+, 783,95 [M - H]-

Ejemplo 12

Se añadieron agua (3 ml) y clorhidrato de semicarbazida (15 mg, 135 jmol) al compuesto (100 mg, 135 jmol) obtenido en el ejemplo 1 y la mezcla se agitó. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 4,3 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 5,1 y la mezcla se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 90:10]. La fracción de polaridad alta se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)))oxi)imino)acetamida)-3-((2-((Z)-2-(2-carbamoilhidrazono)-2-(2-cloro-3,4-dihidroxifenil)acetamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (12 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 8: 1,47 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,23 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,51 3,57 (2H, m), 4,34 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,36 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,74 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz);

MS (ESI): 774,05 [M H]+, 771,85 [M - H]-

Ejemplo 13

La fracción de polaridad baja obtenida por la cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice en el ejemplo 12 se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-((E)-2-(2-carbamoilhidrazono)-2-(2-cloro-3,4-dihidroxifenil)acetamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (6 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 5: 1,47 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,23 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 6,3, 2,1 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 6,3, 2,1 Hz), 4,34 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,36 (1H, d, J = 3,6 Hz), 5,74 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz);

MS (ESI): 774,10 [M H]+, 772,00 [M - H]-

Ejemplo 14

Se añadieron agua (1,5 ml) y clorhidrato de semicarbazida (7,9 mg, 71,0 |jmol) al compuesto (50 mg, 71,0 |jmol) obtenido en el ejemplo 7 y la mezcla se agitó. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 4,1 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 5,2 y la mezcla se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 90:10]. La solución acuosa que contenía una sustancia diana se concentró y se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-(2-(2-carbamoilhidrazono)-2-(3,4-dihidroxifenil)acetamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (35 mg, sólidos de color amarillo claro) en forma de una mezcla de isómeros geométricos de un resto de semicarbazona.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 5: [1,45] 1,46 (3H, s), [1,48] 1,49 (3H, s), 2,99-3,09 (2H, m), 3,25-3,31 (1H, m), 3,45 -3,72 (2H, m), [4,35] 4,42 (1H, d, J = 12,6 Hz), [5,42] 5,51 (1H, d, J = 4,0 Hz), [5,69] 5,72 (1H, d, J = 3,0 Hz), [6,76] 7,18 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), [6,84] 7,30 (1H, d, J = 2,2 Hz), [6,97] 7,00 (1H, s), [6,98] 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz); MS (ESI): 761,05 [M Na]+, 758,80 [M Na - H]-

Ejemplo 15

Se añadieron agua (1,5 ml) y clorhidrato de semicarbazida (7,1 mg, 63,8 jm ol) al compuesto (50 mg, 63,8 jmol) obtenido en el ejemplo 6 y la mezcla se agitó. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 4,2 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 5,3 y la mezcla se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 92:8]. La fracción de polaridad alta se concentró y después se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-(((S)-3-((Z)-2-(2-carbamoilhidrazono)-2-(2-cloro-3,4-dihidroxifenil)acetamida)-2-metoxipropil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (1 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 5: 1,46 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,90-2,99 (1H, m), 3,08 (1H, dd, J = 13,8, 5,0 Hz), 3,27 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,46 (3H, s), 3,53-3,60 (2H, m), 3,79-3,87 (1H, m), 4,40 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,48-5,53 (1H, m), 5,72 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,98-7,02 (1H, m), 7,01 (1H, s);

MS (ESI): 818,05 [M H]+, 815,95 [M - H]

Ejemplo 16

La fracción de polaridad baja obtenida por la cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice en el ejemplo 15 se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-(((S)-3-((E)-2-(2-carbamoilhidrazono)-2-(2-cloro-3,4-dihidroxifenil)acetamida)-2-metoxipropil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (12 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 8: 1,47 (3H, s), 1,50 (3H, s), 2,91 (1H, dd, J = 13,2, 5,6 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 13,2, 5,6 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 12,4, 1,2 Hz), 3,38-3,43 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J = 14,0, 5,6 Hz), 3,74-3,80 (1H, m), 4,37 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,74 (1H, dd, J = 4,0, 0,8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz);

MS (ESI): 818,05 [M H]+, 816,00 [M - H]-

Ejemplo 17

Se añadieron agua (1 ml) y clorhidrato de semicarbazida (4,4 mg, 39,4 pmol) al compuesto (10 mg, 13,1 pmol) obtenido en el ejemplo 3 y la mezcla se agitó. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 4,1 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 70:30]. La solución acuosa que contenía una sustancia diana se concentró y se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-(((R)-2-(2-(2-carbamoilhidrazono)-2-(2-cloro-3,4-dihidroxifenil)acetamida)-3-metoxipropil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (2 mg, sólidos de color amarillo) en forma de una mezcla de isómeros geométricos de un resto de semicarbazona.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 8: 1,36-1,47 (6H, m), [2,74-2,84] 2,97-3,07 (1H, m), [2,87-2,97] 3,16-3,25 (1H, m), [2,93] 3,13 (1H, d, J = 12,4 Hz), [3,29] 3,33 (3H, s), [3,41-3,53] 3,53-3,64 (2H, m), 4,20-4,35 (1H, m), 4,35-4,45 (1H, m), [5,40] 5,48 (1H, d, J = 3,8 Hz), [5,51] 5,66 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,60-7,10 (3H, m);

MS (ESI): 818,05 [M H]+, 815,95 [M - H]

Ejemplo 18

Ejemplo 18 (1)

Se añadieron 4-metilbencenosulfonotioato de S-(2-((((4-metoxibencil)oxi)carbonil)amino)etilo) (34,5 g, 87,2 mmol) y diclorometano (370 ml) a 4-óxido de (3S,5R,6R)-7-oxo-6-(2-fenilacetamida)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (37,2 g, 76,1 mmol) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo y se añadió gota a gota una solución de DBU (11,6 g, 76,1 mmol) en diclorometano (80 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de diclorometano (380 ml), agua (380 ml) y 1 mol/l de ácido clorhídrico (38 ml) en enfriamiento con hielo. La capa orgánica se separó de la mezcla de reacción y se lavó secuencialmente con agua (380 ml), una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato sódico (760 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 70:30], obteniendo de este modo una sustancia diana (56,4 g) en forma de sólidos de color blanco.

Ejemplo 18 (2)

Se añadió DMF (837 ml) al compuesto (60,9 g, 83,7 mmol) obtenido en el ejemplo 18 (1) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -10 °C y se añadió gota a gota una solución de tribromuro de fósforo (181 g, 669 mmol) en diclorometano (200 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 2 horas y 30 minutos. En enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución acuosa al 7 % de hidrogenocarbonato sódico (4 l). Se añadieron acetato de etilo (2 l) y hexano (50 ml) a la mezcla de reacción y las capas orgánicas se separaron. La capa acuosa se extrajo usando acetato de etilo (1,5 l), las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 50:50], obteniendo de este modo una sustancia diana (35,4 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 2,68 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,10-3,25 (3H, m), 3,51 (2H, d, J = 3,6 Hz), 3,80 (3H, s), 4,56 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,70-4,80 (1H, m), 5,01 (2H, s), 5,38 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 8,8, 3,7 Hz), 6,30 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,78 (1H, s), 6,85-6,91 (2H, m), 7,18-7,41 (17H, m)

Ejemplo 18 (3)

Se añadió diclorometano (16 ml) al compuesto (1,60 g, 2,25 mmol) obtenido en el ejemplo 18 (2) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -40 °C, se le añadieron secuencialmente N,N-dimetilanilina (953 mg, 7,87 mmol) y pentacloruro de fósforo (462 mg, 3,37 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Después, la mezcla de reacción se añadió a metanol (8 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 8 minutos y después se agitó a -40 °C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetato de etilo (64 ml) y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (2,64 g de hidrogenocarbonato sódico/64 ml de agua) y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y los sólidos se filtraron. Ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acético (889 mg, 2,70 mmol), HATU (1,05 g, 2,70 mmol), se añadieron 2,6-lutidina (524 pl, 4,50 mmol) y DMF (13,4 ml) a la solución de acetato de etilo obtenida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a presión reducida durante 30 minutos y después se agitó a temperatura ambiente a presión normal durante 30 minutos. Acetato de etilo (40 ml), MTBE (20 ml) y agua (50 ml) se añadieron a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 70:30], obteniendo de este modo (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-((((4-metoxibenzil)oxi)carbonil)amino)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (970 mg) en forma de sólidos de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,35 (9H, s), 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 2,61-2,80 (2H, m), 3,06-3,34 (2H, m), 3,28 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,80 (3H, s), 4,56 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,67-4,78 (1H, m), 4,95-5,06 (2H, m), 5,47 (1H, d, J = 3,6 Hz), 5,85 (1H, dd, J = 8,4, 3,6 Hz), 6,47 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,86-6,92 (2H, m), 7,23-7,44 (12H, m)

Ejemplo 18 (4)

Se añadió diclorometano (14,6 ml) al compuesto (970 mg, 1,07 mmol) obtenido en el ejemplo 18 (3) y la mezcla se enfrió a -20 °C. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente anisol (4,67 ml), nitrometano (4,85 ml) y cloruro de aluminio (1,71 g, 12,9 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -20 °C a -15 °C durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetonitrilo (50 ml), agua (30 ml) y citrato trisódico dihidrato (7,57 g, 25,7 mmol) en enfriamiento con hielo y se lavó secuencialmente con acetonitrilo (5 ml) y agua (5 ml). Después, se añadió 6 mol/l de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 2,6 y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 75:25]. La solución acuosa que contenía una sustancia diana se concentró a presión reducida y se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-3-((2-aminoetil)tio)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (280 mg) en forma de sólidos de color amarillo.

Ejemplo 18 (5)

Se añadieron THF (2 ml) y agua (4 ml) al compuesto (100 mg, 0,19 mmol) obtenido en el ejemplo 18 (4) y la mezcla se agitó en enfriamiento con hielo. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente hidrogenocarbonato sódico (32,4 mg, 386 pmol), cloruro de 2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)benzoílo (103 mg, 232 pmol) y THF (2 ml) a la mezcla de reacción. A la misma temperatura, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas mientras se mantenía el pH a 7,0. Se añadieron acetato de etilo (10 ml), agua (10 ml) y 1 mol/l de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 2,0. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de este modo un residuo que contenía ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)benzamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico.

Ejemplo 18 (6)

Se añadió diclorometano (2,70 ml) al residuo obtenido en el ejemplo 18 (5) y la mezcla se enfrió a -20 °C. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente anisol (0,84 ml), nitrometano (0,89 ml) y cloruro de aluminio (206 mg, 1,54 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. En enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetonitrilo (10 ml), agua (10 ml) y citrato trisódico dihidrato (907 mg, 3,09 mmol) y se lavó secuencialmente con acetonitrilo (2 ml) y agua (2 ml). La capa orgánica se separó y se añadieron 2 mol/l de ácido clorhídrico a la capa acuosa para ajustar el pH a 2,0. La capa acuosa se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 75:25]. La solución acuosa que contenía una sustancia diana se concentró a presión reducida y se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-(2-cloro-3,4-dihidroxibenzamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (30 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) valor 8: 1,42 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,86-4,22 (5H, m), 4,32 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,44 5,58 (1H, m), 5,62-5,76 (1H, m), 6,66-6,84 (4H, m), 7,28 (2H, s), 8,34 (1H, s), 9,23 (1H, s), 9,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 10,01 (1H, s);

MS (ESI): 688,90 [M H]+, 686,95 [M - H]

Ejemplo 19

Se añadieron 4-metilbencenosulfonotioato de (R)-S-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metoxipropilo) (16,1 g, 42,9 mmol) y diclorometano (175 ml) a 4-óxido de (3S,5R,6R)-7-oxo-6-(2-fenilacetamida)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (17,5 g, 35,8 mmol) y la mezcla se agitó. En enfriamiento con hielo, se añadió gota a gota una solución de DBU (5,45 g, 35,8 mmol) en diclorometano (36 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de diclorometano (180 ml), agua (180 ml) y 1 mol/l de ácido clorhídrico (18 ml) en enfriamiento con hielo. La capa orgánica se separó de la mezcla de reacción y se lavó secuencialmente con agua (180 ml), una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato sódico (360 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 40:60], obteniendo de este modo una sustancia diana (24,9 g) en forma de sólidos de color blanco.

Ejemplo 19 (2)

Se añadió tribromuro de fósforo (132 g, 486 mmol) a NMP (430 ml) y la mezcla se enfrió a -10 °C. Después, se añadió gota a gota una solución del compuesto obtenido en el ejemplo 19 (1) (43,0 g, 60,7 mmol) en NMP (215 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura. Después de estar en agitación a -10 °C, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a una mezcla de acetato de etilo (1,08 l) y una solución acuosa de hidrogenocarbonato de potasio (182 g de hidrogenocarbonato de potasio/1,18 l de agua) en enfriamiento con hielo. La capa orgánica se separó y se lavó dos veces con una solución acuosa de cloruro sódico (1 l, una solución acuosa saturada de cloruro sódico:agua = 50:50). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 50:50], obteniendo de este modo una sustancia diana (14,3 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,44 (9H, s), 2,65-2,85 (2H, m), 3,17-3,41 (5H, m), 3,30 (3H, s), 3,78-3,99 (1H, m), 4,55 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,71-4,85 (1H, m), 5,43 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,66 (1H, dd, J = 9,2, 3,6 Hz), 6,32 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,80 (1H, s), 7,16-7,45 (15H, m)

Ejemplo 19 (3)

Se añadió diclorometano (6 ml) al compuesto (600 mg, 867 pmol) obtenido en el ejemplo 19 (2) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -40 °C, se le añadieron secuencialmente N,N-dimetilanilina (368 mg, 3,04 mmol) y pentacloruro de fósforo (271 mg, 1,30 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se añadió a metanol (3 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 8 minutos y después se agitó a -40 °C durante 5 minutos. Se añadieron acetato de etilo (24 ml) y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (1,02 g de hidrogenocarbonato sódico/24 ml de agua) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y los sólidos se filtraron. Ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(tercbutoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acético (343 mg, 1,04 mmol), HATU (404 mg, 1,04 mmol), se añadieron 2,6-lutidina (202 pl, 1,73 mmol) y DMF (5 ml) a la solución de acetato de etilo obtenida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a presión reducida durante 30 minutos y después se agitó a temperatura ambiente a presión normal durante 1 hora y 30 minutos. Se añadieron agua (40 ml) y acetato de etilo (40 ml) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 80:20], obteniendo de este modo (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(ferc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-(((R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-metoxipropil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (489 mg) en forma de sólidos de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, CDCh) valor 8: 1,34 (9H, s), 1,44 (9H, s), 1,50-1,54 (6H, m), 2,71 (1H, dd, J = 12,4, 7,2 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 12,4, 6,4 Hz), 3,22-3,38 (4H, m), 3,29 (3H, s), 3,82-3,94 (1H, m), 4,55 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,70 -4,80 (1H, m), 5,54 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,87 (1H, dd, J = 8,8, 4,4 Hz), 6,40 (2H, s), 6,82 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,24-7,44 (10H, m)

Ejemplo 19 (4)

Se añadió diclorometano (7,2 ml) al compuesto (480 mg, 0,54 mmol) obtenido en el ejemplo 19 (3) y la mezcla se enfrió a -20 °C. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente anisol (7,1 ml), nitrometano (4,8 ml) y cloruro de aluminio (868 mg, 6,51 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. En enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetonitrilo (19 ml), agua (19 ml) y citrato trisódico (3,37 g, 13,0 mmol) y se lavó secuencialmente con acetonitrilo (9 ml) y agua (6 ml). Después, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 6,0 y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a presión reducida y se añadieron 2 mol/l de ácido clorhídrico a la misma para ajustar el pH a 2,9. La solución acuosa obtenida se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 75:25]. La solución acuosa que contenía una sustancia diana se concentró a presión reducida y se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-3-(((R)-2-amino-3-metoxipropil)tio)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (160 mg) en forma de sólidos de color blanco.

Ejemplo 19 (5)

Se añadieron THF (1,2 ml) y agua (1,2 ml) al compuesto (40 mg, 71 jm ol) obtenido en el ejemplo 19 (4) y la mezcla se agitó en enfriamiento con hielo. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente hidrogenocarbonato sódico (13 mg, 150 jm ol) y cloruro de 2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)benzoílo (38 mg, 85 jm ol) a la mezcla de reacción. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas y 30 minutos mientras se mantenía el pH a 7,0. Se añadieron acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) a la mezcla de reacción y después se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico a la misma para ajustar el pH a 1,9. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de este modo un residuo que contenía ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-(((R)-2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)benzamida)-3-metoxipropil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico.

Ejemplo 19 (6)

Se añadió diclorometano (4,1 ml) al residuo obtenido en el ejemplo 19 (5) y la mezcla se enfrió a -20 °C. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente anisol (460 jl), nitrometano (2,1 ml) y cloruro de aluminio (57 mg, 430 |jmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. En enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetonitrilo (6,9 ml), agua (6,9 ml) y citrato trisódico (440 mg, 1,70 mmol) y se lavó secuencialmente con acetonitrilo (9 ml) y agua (6 ml). La capa acuosa se separó y se concentró a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico (2 mol/l) a la solución acuosa obtenida para ajustar el pH a 4,8. La solución acuosa se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 60:40]. La solución acuosa que contenía una sustancia diana se concentró a presión reducida y se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-(((R)-2-(2-cloro-3,4-dihidroxibenzamida)-3-metoxipropil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (16,6 mg) en forma de sólidos de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,42-1,54 (6H, m), 3,00 (1H, dd, J = 13,2, 8,0 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 13,2, 4,2 Hz), 3,30 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,43 (3H, s), 3,58-3,70 (2H, m), 4,37 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,46-4,58 (1H, m), 5,56 (1H, dd, J = 4,0, 1,2 Hz), 5,74 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,88-6,94 (1H, m), 6,98-7,04 (2H, m);

MS (ESI): 732,90 [M H]+, 730,85 [M - H]

Ejemplo 20

Ejemplo 20 (1)

Se añadieron (R)-3-((tosiltio)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (12,3 g, 31,7 mmol) y diclorometano (141 ml) a 4-óxido de (3S,5R,6R)-7-oxo-6-(2-fenilacetamida)-4-tia-1-azabiddo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (14,1 g, 28,9 mmol) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo y se añadió una solución de DBU (4,31 g, 28,3 mmol) en diclorometano (8 ml) a la misma. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. En enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de cloroformo (150 ml), agua (150 ml) y 1 mol/l de ácido clorhídrico (15 ml). La capa orgánica se separó de la mezcla de reacción y se lavó secuencialmente con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 50:50], obteniendo de este modo una sustancia diana (18,9 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo 20 (2)

Se añadieron diclorometano (31,4 ml) y NMP (157 ml) al compuesto (11,3 g, 15,7 mmol) obtenido en el ejemplo 20 (1) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -20 °C y se añadió gota a gota una solución de tribromuro de fósforo (34,0 g, 126 mmol) en diclorometano (21 ml) a la misma. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -20 °C a -10 °C durante 4 horas y se añadió gota a gota a una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (52,7 g de hidrogenocarbonato sódico/120 ml de agua) en enfriamiento con hielo. Se añadió acetato de etilo (500 ml) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, una solución acuosa de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 45:55], obteniendo de este modo una sustancia diana (4,43 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDO b) valor 5: 1,46 (9H, s), 2,74 (1H, dd, J = 12,0, 7,6 Hz), 2,90-3,07 (2H, m), 3,10-3,29 (1H, m), 3,33-3,54 (4H, m), 3,62-3,86 (3H, m), 3,90-4,05 (1H, m), 4,55 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,39 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,66 (1H, dd, J = 9,2, 4,0 Hz), 6,36 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,80 (1H, s), 7,18-7,42 (15H, m)

Ejemplo 20 (3)

Se añadió diclorometano (5 ml) al compuesto (500 mg, 0,71 mmol) obtenido en el ejemplo 20 (2) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -40 °C, se le añadieron secuencialmente N,N-dimetilanilina (301 mg, 2,49 mmol) y pentacloruro de fósforo (222 mg, 1,07 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se añadió a metanol (2,5 ml) a temperatura ambiente y se enfrió a -40 °C. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetato de etilo (15 ml) y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (835 mg de hidrogenocarbonato sódico/15 ml de agua) y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y los sólidos se filtraron. Ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(ferc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acético (281 mg, 0,85 mmol), HATU (331 mg, 0,85 mmol), 2,6-lutidina (165 |jl, 1,42 mmol) y DMF (4,2 ml) se añadieron al filtrado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a presión reducida durante 20 minutos y después se agitó a temperatura ambiente a presión normal durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se añadió agua a la misma. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 7,4 y después la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 80:20], obteniendo de este modo (R)-3-((((3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((benzhidriloxi)carbonil)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)tio)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (249 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

Ejemplo 20 (4)

Se añadió diclorometano (7,5 ml) al compuesto (249 mg, 0,28 mmol) obtenido en el ejemplo 20 (3) y la mezcla se enfrió a -20 °C. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente anisol (3,6 ml), nitrometano (3,7 ml) y cloruro de aluminio (444 mg, 3,33 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 1 hora, después se añadió a una mezcla de acetonitrilo (12,5 ml), agua (12,5 ml) y citrato trisódico dihidrato (1,72 g, 6,66 mmol) en enfriamiento con hielo y se lavó secuencialmente con diclorometano (4 ml) y agua (4 ml). Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 6,0 y después se separó la capa acuosa. La capa acuosa se concentró a presión reducida y se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico a la solución acuosa obtenida para ajustar el pH a 2,8. La solución acuosa se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 50:50]. La solución acuosa que contenía una sustancia diana se concentró a presión reducida y se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((((R)-morfolin-3-il)metil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (83 mg) en forma de sólidos de color blanco.

Ejemplo 20 (5)

Se añadieron THF (2,3 ml) y agua (2,3 ml) al compuesto (77 mg, 0,13 mmol) obtenido en el ejemplo 20 (4) y la mezcla se agitó en enfriamiento con hielo. A la misma temperatura, hidrogenocarbonato sódico (24 mg, 0,28 mmol), cloruro de 2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)benzoílo (72 mg, 0,16 mmol) y THF (2,3 ml) se añadieron secuencialmente a la mezcla de reacción. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas mientras se mantenía el pH a 7,0. Se añadieron acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) a la mezcla de reacción y después se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico a la misma para ajustar el pH a 2,0. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de este modo un residuo que contenía ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((((R)-4-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)benzoil)morfolin-3-il)metil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico.

Ejemplo 20 (6)

Se añadió diclorometano (7,7 ml) al residuo obtenido en el ejemplo 20 (5) y la mezcla se enfrió a -20 °C y la mezcla se agitó. Se añadieron secuencialmente anisol (849 pl), nitrometano (3,8 ml) y cloruro de aluminio (104 mg, 0,78 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. En enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetonitrilo (12,8 ml), agua (12,8 ml) y citrato trisódico (807 mg, 3,12 mmol) y se lavó secuencialmente con acetonitrilo (9 ml) y agua (6 ml). La capa acuosa se separó y se concentró a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico (2 mol/l) a la solución acuosa obtenida para ajustar el pH a 2,8. La solución acuosa se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 50:50]. La solución acuosa que contenía una sustancia diana se concentró a presión reducida y se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((((R)-4-(2-cloro-3,4-dihidroxibenzoil)morfolin-3-il)metil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (24,3 mg) en forma de sólidos de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, DIVISOR) valor 8: 1,43 (3H, s), 1,44 (3H, s), 2,88-3,63 (7H, m), 3,64-3,80 (1H, m), 3,83-3,88 (1H, m), 4,20-4,40 (1H, m), 4,54-4,74 (1H, m), 5,50-5,76 (2H, m), 6,50-6,84 (4H, m), 7,22-7,36 (3H, m), 9,25 -9,43 (2H, m), 9,90-10,10 (1H, m);

MS (ESI): 744,95 [M H]+, 742,80 [M - H]

Ejemplo 21

Se añadieron 4-metilbencenosulfonotioato de (E)-S-(4-clorobut-2-en-1-ilo) (1,95 g, 7,06 mmol) y diclorometano (23 ml) a 4-óxido de (3S,5R,6R)-7-oxo-6-(2-fenilacetamida)-4-tia-1-azabicido[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (3,00 g, 6,14 mmol) y la mezcla se agitó en enfriamiento con hielo. A la misma temperatura, se añadió gota a gota una solución de DBU (935 mg, 6,14 mmol) en diclorometano (7 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. En enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de cloroformo (30 ml), agua (30 ml) y 1 mol/l de ácido clorhídrico (3 ml). La capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con 0,1 mol/l de ácido clorhídrico, una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 40:60], obteniendo de este modo una sustancia diana (3,27 g) en forma de sólidos de color blanco.

Ejemplo 21 (2)

Se añadieron diclorometano (5 ml) y NMP (27 ml) al compuesto (3,27 g, 5,37 mmol) obtenido en el ejemplo 21 (1) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -20 °C y se añadió gota a gota una solución de tribromuro de fósforo (11,6 g, 42,9 mmol) en diclorometano (4 ml) enfriado a -10 °C a la misma. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -15 °C a -5 °C durante 3 horas y 30 minutos. En enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a una mezcla de una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (18,0 g de hidrogenocarbonato sódico/350 ml de agua). Se añadió acetato de etilo (300 ml) a la mezcla de reacción y las capas orgánicas se separaron. La capa acuosa se extrajo usando acetato de etilo (200 ml), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron tres veces con una solución acuosa al 0,5 % de ácido cítrico y después se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 30:70], obteniendo de este modo una sustancia diana (1,63 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 3,12-3,25 (3H, m), 3,51 (2H, d, J = 2,8 Hz), 3,82-3,93 (2H, m), 4,59 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,40 (1H, d, J = 4,1 Hz), 5,53-5,60 (2H, m), 5,65 (1H, dd, J = 9,1,4,1 Hz), 6,36 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,80 (1H, s), 7,18-7,45 (15H, m)

Ejemplo 21 (3)

Se añadió diclorometano (4 ml) al compuesto (400 mg, 0,67 mmol) obtenido en el ejemplo 21 (2) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -40 °C, se le añadieron secuencialmente N,N-dimetilanilina (286 mg, 2,36 mmol) y pentacloruro de fósforo (211 mg, 1,01 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Después, la mezcla de reacción se añadió a metanol (2 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se agitó a -40 °C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetato de etilo (16 ml) y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (793 mg de hidrogenocarbonato sódico/16 ml de agua) y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y los sólidos se filtraron. Ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acético (222 mg, 0,67 mmol), HATU (262 mg, 0,67 mmol), 2,6-lutidina (157 pl, 1,35 mmol) y DMF (3,2 ml) se añadieron al filtrado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos a presión reducida y después se agitó durante 1 hora y 30 minutos a temperatura ambiente a presión normal. Se añadieron agua (40 ml) y acetato de etilo (40 ml) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa al 5 % de ácido cítrico, agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 80:20], obteniendo de este modo (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-(((E)-4-clorobut-2-en-1-il)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (530 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,36 (9H, s), 1,52 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,14-3,36 (3H, m), 3,84-3,90 (2H, m), 4,58 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,48-5,66 (3H, m), 5,86 (1H, dd, J = 8,4, 4,0 Hz), 6,50 (2H, s), 6,83 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,24 7,41 (10H, m)

Ejemplo 21 (4)

Se añadió THF (4,1 ml) al compuesto (410 mg, 0,52 mmol) obtenido en el ejemplo 21 (3) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en un estado de protección contra la luz. Se añadió yoduro de sodio (782 mg, 5,21 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y 30 minutos en un estado de protección frente a la luz. Se añadieron acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) a la mezcla de reacción y después se añadió una solución acuosa al 10 % de tiosulfato sódico a la misma. La capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después los sólidos se filtraron. Se añadieron 2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzamida (274 mg, 0,52 mmol) y DMF (4,1 ml) al filtrado y el acetato de etilo se eliminó por destilación a presión reducida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después se añadieron acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) a la misma y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de este modo sólidos de color amarillo que contenían yoduro de 1-((E)-4-(((3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((benzhidriloxi)carbonil)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)tio)but-2-en-1-il)-1-(2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)benzamida)etil)pirrolidin-1-io.

Ejemplo 21 (5)

Se añadió diclorometano (14,6 ml) a los sólidos de color amarillo obtenidos en el ejemplo 21 (4) y la mezcla se enfrió a -20 °C. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente anisol (6,81 ml) y cloruro de aluminio (834 mg, 6,25 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 30 minutos. En enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetonitrilo (29 ml), agua (29 ml) y citrato trisódico (3,23 g, 12,5 mmol) y se lavó secuencialmente con acetonitrilo (9 ml) y agua (6 ml). Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 5,8 y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a presión reducida y se añadieron 2 mol/l de ácido clorhídrico a la misma para ajustar el pH a 3,9. La solución acuosa se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 60:40]. La solución acuosa que contenía una sustancia diana se concentró y se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-(((E)-4-(1-(2-(2-cloro-3,4-dihidroxibenzamida)etil)pirrolidin-1-ium-1-il)but-2-en-1-il)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[32,0]heptan-3-carboxílico (102 mg) en forma de sólidos de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 8: 1,48 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,14-2,30 (4H, m), 3,23 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,44-3,72 (8H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 3,99 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,39 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,46 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,63 (1H, d, J = 3,6 Hz), 5,85-5,96 (1H, m), 6,20-6,32 (1H, m), 6,84-6,93 (1H, m), 6,95-7,02 (1H, m);

MS (ESI): 812,15 [M H]+, 809,95 [M - H]

Ejemplo 22

Ejemplo 22 (1)

Tere-butilo

Se añadieron 1-(2-doro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)benzoil)-2-metil-2-(2-(tosiltio)etil)hidrazin-1-carboxilato (6,87 g, 8,91 mmol) y diclorometano (40 ml) a 4-óxido de (3S,5R,6R)-7-oxo-6-(2-fenilacetamida)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (4,00 g, 8,19 mmol) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -20 °C y se añadió gota a gota una solución de DBU (1,18 g, 7,78 mmol) en diclorometano (8 ml) a la misma. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. En enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de diclorometano (50 ml), agua (50 ml) y 1 mol/l de ácido clorhídrico (5 ml). La capa orgánica se separó de la mezcla de reacción y se lavó secuencialmente con agua (50 ml), una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) y una solución acuosa al 10 % de cloruro sódico (50 ml). La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 50:50], obteniendo de este modo una sustancia diana (7,77 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo 22 (2)

Se añadieron acetato de etilo (7 ml) y NMP (35 ml) al compuesto (7,77 g, 7,04 mmol) obtenido en el ejemplo 22 (1) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -20 °C y se añadió gota a gota una solución de tribromuro de fósforo (15,2 g, 56,3 mmol) en acetato de etilo (4,7 ml) a la misma. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -15 °C a -5 °C durante 3 horas. En enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetato de etilo (100 ml) y una solución acuosa de hidrogenocarbonato de potasio (21,1 g de hidrogenocarbonato de potasio/94 ml de agua). La capa orgánica se separó y se lavó dos veces con una solución acuosa al 5 % de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 50:50], obteniendo de este modo una sustancia diana (4,81 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,24 (9H, s), 2,64-2,75 (2H, m), 2,80 (3H, s), 3,19 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,13-3,36 (2H, m), 3,49 (2H, d, J = 2,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,54 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,93 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,39 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,32 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,78 (1H, s), 6,80-6,86 (2H, m), 6,87-6,94 (3H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,17-7,23 (3H, m), 7,24-7,41 (15H, m)

Ejemplo 22 (3)

Se añadieron secuencialmente diclorometano (3 ml) y N,N-dimetilanilina (122 pl, 0,97 mmol) al compuesto (300 mg, 0,28 mmol) obtenido en el ejemplo 22 (2) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -50 °C, se añadió pentacloruro de fósforo (86 mg, 0,41 mmol) a la misma y la mezcla se agitó a una temperatura de -50 °C a -45 °C durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió a metanol (1,5 ml) y después se agitó durante 15 minutos en enfriamiento con hielo. Se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (301 mg de hidrogenocarbonato sódico/9 ml de agua) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y los sólidos se filtraron.

Ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(ferc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acético (104 mg, 0,30 mmol), HATU (115 mg, 0,30 mmol), 2,6-lutidina (71 pl, 0,61 mmol) y DMF (3 ml) se añadieron al filtrado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a presión reducida durante 50 minutos hasta que se convirtió en una solución. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. Se añadieron agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la capa orgánica para ajustar el pH a 7,5. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 60:40], obteniendo de este modo (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il-2-(((1-(ferc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-(2-(ferc-butoxicarbonil)-2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)benzoil)-1-metilhidrazinil)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (122 mg) en forma de sólidos amorfos incoloro.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) valor 8: 1,17-1,21 (6H, m), 1,32-1,37 (18H, m), 2,62-2,74 (4H, m), 2,69 (3H, s), 3,37 3,45 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,30 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,88 (2H, s), 5,16 (2H, s), 5,48 (1H, s), 5,70-5,77 (1H, m), 6,70 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,05-7,45 (17H, m)

Ejemplo 22 (4)

Se añadió diclorometano (1,8 ml) al compuesto (120 mg, 0,09 mmol) obtenido en el ejemplo 22 (3) y la mezcla se enfrió a -20 °C. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente anisol (408 pl), nitrometano (600 pl) y cloruro de aluminio (62 mg, 0,47 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a una temperatura de -25 a -20 °C durante 2 horas. En enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetonitrilo (5 ml), agua (5 ml) y citrato trisódico dihidrato (248 mg, 0,84 mmol) y se lavó con una solución acuosa al 50 % de acetonitrilo (15 ml). Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 6,0 y las capas acuosas se separaron. La capa orgánica se extrajo usando agua (4 ml). Las capas acuosas se combinaron, se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico a las mismas para ajustar el pH a 4,6 y la capa acuosa se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 75:25]. La solución acuosa que contenía una sustancia diana se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-(2-(2-cloro-3,4-dihidroxibenzoil)-1-metilhidrazinil)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (75 mg) en forma de sólidos de color amarillo.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 8: 1,44 (3H, s), 1,46 (3H, s), 2,68 (3H, s), 2,92-3,12 (4H, m), 3,30 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,37 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,52 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,71 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,97 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (2H, s), 8,64 (1H, s);

MS (ESI): 717,95 [M H]+, 715,95 [M - H]

Ejemplo 23

Usando 4-metilbencenosulfonotioato de S-(2-(N-(ferc-butoxicarbonil)-2-(2-cloro-4,5-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoacetamida)etilo) (12,3 g, 16,0 mmol) y 4-óxido (3S,5R,6R)-7-oxo-6-(2-fenilacetamida)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (7,8 g, 16,0 mmol), se obtuvo una sustancia diana (14,5 g) en forma de sólidos de color blanco de la misma manera que en el ejemplo 1 (1).

Ejemplo 23 (2)

Usando el compuesto (14,5 g, 13,2 mmol) obtenido en el ejemplo 23 (1), se obtuvo una sustancia diana (10,0 g) en forma de sólidos de color blanco de la misma manera que en el ejemplo 1 (2).

RMN 1H (400 MHz, CDCh) valor 8: 1,29 (9H, s), 2,60-2,70 (1H, m), 2,80-3,01 (3H, m), 3,24 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,48 3,52 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,56 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,10 (2H, s), 5,13 (2H, s), 5,45 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,67 (1H, dd, J = 9,2, 4,0 Hz), 6,80 (1H, s), 6,85-6,95 (7H, m), 7,17-7,43 (17H, m), 7,65-7,70 (2H, m)

Ejemplo 23 (3)

Usando el compuesto (10,0 g, 9,2 mmol) obtenido en el ejemplo 23 (2), de la misma manera que en el ejemplo 1 (3), se obtuvo (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(ferc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-(N-(ferc-butoxicarbonil)-2-(2-cloro-4,5-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoacetamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (5,0 g) en forma de sólidos de color amarillo.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,28 (9H, s), 1,34 (6H, s), 1,39 (9H, s), 2,64-3,06 (4H, m), 3,34 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,83 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,10 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,56 (1H, dd, J = 7,0, 4,2 Hz), 5,88 (1H, dd, J = 8,2, 4,2 Hz), 6,79-6,99 (7H, m), 7,22-7,43 (15H, m), 7,58-7,70 (3H, m)

Ejemplo 23 (4)

Usando el compuesto (1,5 g, 1,2 mmol) obtenido en el ejemplo 23 (3), de la misma manera que en el ejemplo 1 (4), se obtuvo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-(2-(2-cloro-4,5-dihidroxifenil)-2-oxoacetamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (115 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 8: 1,38 (3H, s), 1,41 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 12,4, 1,2 Hz), 3,46-3,56 (1H, m), 3,56-3,68 (1H, m), 4,34 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,50 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,67 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,92 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,26 (1H, s);

MS (ESI): 716,95 [M H]+, 714,95 [M - H]

Ejemplo 24

Usando el compuesto obtenido en el ejemplo 23 (40 mg, 55,8 |jmol), de la misma manera que en el ejemplo 12, se obtuvo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-((Z)-2-(2-carbamoilhidraziniliden)-2-(2-doro-4,5-dihidroxifenil)acetamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-l-azabiddo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (9 mg) en forma de sólidos de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 8: 1,40 (3H, s), 1,44 (3H, s), 2,84-3,13 (2H, m,), 3,19 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,33-3,52 (1H, m), 3,52-3,65 (1H, m), 4,22-4,35 (1H, m), 5,42-5,53 (1H, m), 5,63-5,70 (1H, m), 6,71 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,02 (1H, s);

MS (ESI): 773,95 [M H]+, 771,95 [M -H]-

Ejemplo 25

Usando 4-metilbencenosulfonotioato de S-(2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)-N-metilbenzamida)etilo) (2,54 g, 3,87 mmol) y 4-óxido de (3S,5R,6R)-7-oxo-6-(2-fenilacetamida)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (1,80 g, 3,68 mmol), de la misma manera que en el ejemplo 1 (1), se obtuvo una sustancia diana (3,39 g) en forma de sólidos de color blanco.

Ejemplo 25 (2)

Usando el compuesto (3,39 g, 3,43 mmol) obtenido en el ejemplo 25 (1), se obtuvo una sustancia diana (1,70 g) en forma de sólidos de color amarillo claro de la misma manera que en el ejemplo 1 (2).

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 2,66 (3H, s), 2,78-2,91 (2H, m), 3,26 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,41-3,56 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,59 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,85-5,12 (4H, m), 5,43 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,66 (1H, dd, J = 8,8, 4,0 Hz), 6,20-6,38 (2H, m), 6,65-7,00 (7H, m), 7,11-7,47 (19H, m)

Ejemplo 25 (3)

Usando el compuesto (623 mg, 641 jmol) obtenido en el ejemplo 25 (2), de la misma manera que en el ejemplo 1 (3), se obtuvo (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)-N-metilbenzamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3 carboxilato de benzhidrilo (370 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCh) valor 8: 1,35 (9H, s), 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,79-3,21 (4H, m), 3,36 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,87-3,96 (6H, m), 4,58 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,90-5,10 (4H, m), 5,35-5,56 (1H, m), 5,78 -5,90 (1H, m), 6,07 (2H, s), 6,79-6,96 (10H, m), 7,24-7,40 (13H, m)

Ejemplo 25 (4)

Usando el compuesto (370 mg, 317 pmol) obtenido en el ejemplo 25 (3), de la misma manera que en el ejemplo 1 (4), se obtuvo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-(2-cloro-3,4-dihidroxi-N-metilbenzamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3,2.0]heptan-3-carboxílico (58 mg) en forma de sólidos de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 8: 1,47 (3H, s), 1,50 (3H, s), 2,81-3,18 (6H, m), 3,29-3,89 (2H, m), 4,25-4,47 (1H, m), 5,25-5,78 (2H, m), 6,79-7,05 (3H, m);

MS (ESI): 703,05 [M H]+, 701,00 [M - H]-

Ejemplo 26

Ejemplo 26 (1)

Usando 4-óxido de (3S,5R,6R)-7-oxo-6-(2-fenilacetamida)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (450 mg, 921 pmol) y (Z)-2-(2((terc-butoxicarbonil)(2-(tosiltio)etil)amino)-1-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoetiliden)hidrazin-1,1-dicarboxilato de di-terc-butilo (983 mg, 998 pmol), de la misma manera que en el ejemplo 8 (1), se obtuvo una sustancia diana (1,12 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo 26 (2)

Usando el compuesto (1,12 g, 852 pmol) obtenido en el ejemplo 26 (1), se obtuvo una sustancia diana (864 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora de la misma manera que en el ejemplo 8 (2).

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,30 (9H, s), 1,48 (18H, s), 2,81-2,97 (2H, m), 3,26 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,44-3,50 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,56 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,91 (2H, s), 5,11 (2H, s), 5,48 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 9,2, 4,0 Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,77-6,84 (3H, m), 6,89-7,00 (4H, m), 7,15-7,43 (20H, m), 8,09 (1H, d, J = 9,2 Hz)

Ejemplo 26 (3)

Usando el compuesto (780 mg, 600 pmol) obtenido en el ejemplo 26 (2), de la misma manera que en el ejemplo 8 (3), se obtuvo (Z)-2-(2-((2-(((3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((benzhidriloxi)carbonil)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)tio)etil)(tercbutoxicarbonil)amino)-1-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)fenil)-2-oxoetiliden)hidrazin-1,1dicarboxilato de di-ferc-butilo (317 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCh) valor 8: 1,30 (9H, s), 1,35 (9H, s), 1,49 (18H, s), 1,51 (3H, s), 1,52 (3H, s), 2,83-2,97 (2H, m), 3,35 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,75-3,86 (8H, m), 4,58 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,91 (2H, s), 5,11 (2H, s), 5,58 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,85 (1H, dd, J = 9,2, 4,0 Hz), 6,24 (2H, s), 6,77-7,02 (8H, m), 7,21-7,53 (14H, m), 8,07 (1H, d, J = 9,2 Hz) Ejemplo 26 (4)

Usando el compuesto (317 mg, 0,21 mmol) obtenido en el ejemplo 26 (3), de la misma manera que en el ejemplo 8 (4), se obtuvo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-((Z)-2-(2-cloro-3,4-dihidroxifenil)-2-hidrazinilidenacetamida)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (70 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 8: 1,48 (3H, s), 1,50 (3H, s), 2,88-3,05 (2H, m), 3,18-3,31 (1H, m), 3,43-3,66 (2H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 5,31-5,57 (1H, m), 5,72-5,78 (1H, m), 6,67-7,03 (3H, m);

MS (ESI): 731,05 [M H]+, 729,10 [M - H]-Ejemplo 27

Ejemplo 27 (1)

Usando 4-metilbencenosulfonotioato de (S)-S-((4-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)benzoil)morfolin-3-il)metilo) (7,24 g, 10,4 mmol) y 4-óxido de (3S,5R,6R)-7-oxo-6-(2-fenilacetamida)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (4,83 g, 9,88 mmol), se obtuvo una sustancia diana (9,85 g) en forma de sólidos de color blanco de la misma manera que en el ejemplo 1 (1).

Ejemplo 27 (2)

Usando el compuesto (9,85 g, 9,56 mmol) obtenido en el ejemplo 27 (1), se obtuvo una sustancia diana (5,15 g) en forma de sólidos de color amarillo de la misma manera que en el ejemplo 1 (2).

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 2,64-2,76 (1H, m), 2,84-3,36 (4H, m), 3,38-3,74 (5H, m), 3,74-3,94 (7H, m), 4,34 4,70 (2H, m), 4,92-5,12 (4H, m), 5,26-5,49 (1H, m), 5,60-5,70 (1H, m), 6,26-6,43 (1H, m), 6,70-7,00 (8H, m), 7,16-7,46 (18H, m)

Ejemplo 27 (3)

Usando el compuesto (800 mg, 788 pmol) obtenido en el ejemplo 27 (2), de la misma manera que en el ejemplo 1 (3), se obtuvo (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((((S)-4-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)benzoil)morfolin-3-il)metil)tio)-7-oxo-4-tia-lazabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (404 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCh) valor 8: 1,35 (9H, s), 1,51-1,54 (6H, m), 2,66-2,74 (1H, m), 2,83-3,34 (4H, m), 3,37-3,70 (4H, m), 3,77-3,85 (6H, m), 4,40 [4,49] (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,56-4,71 (1H, m), 4,92-5,15 (4H, m), 5,31-5,58 (1H, m), 5,80 [5,85] (1H, dd, J = 8,6, 3,8 Hz), 6,18-6,33 (2H, m), 6,71-7,04 (10H, m), 7,22-7,41 (12H, m), 7,56 [7,61] (1H, d, J = 8,6 Hz)

Ejemplo 27 (4)

Usando el compuesto (404 mg, 334 |jmol) obtenido en el ejemplo 27 (3), de la misma manera que en el ejemplo 1 (4), se obtuvo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((((S)-4-(2-doro-3,4-dihidroxibenzoil)morfolin-3-il)metil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabicido[3.2.0]heptan-3-carboxílico (102 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 8: 1,45-1,52 (6H, m), 3,00-4,40 (11H, m), 5,43-5,58 (1H, m), 5,69-5,77 (1H, m), 6,82 7,06 (3H, m);

MS (ESI): 745,05 [M H]+, 743,10 [M - H]-

Ejemplo 28

Benzhidrilo

Se añadieron 4-óxido de (3S,5R,6R)-7-oxo-6-(2-fenilacetamida)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato (9,18 g, 18,8 mmol) y diclorometano (70 ml) a 4-metilbencenosulfonotioato de S-(2-((ferc-butildifenilsilil)oxi)etilo) (10,6 g, 22,5 mmol) y la mezcla se agitó en enfriamiento con hielo. A la misma temperatura, se añadió gota a gota una solución de DBU (^{2 , 8 6}g, 18,8 mmol) en diclorometano (20 ml) a la mezcla de reacción.

La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. La mezcla de reacción se añadió después a una mezcla de cloroformo (100 ml), agua (100 ml) y 1 mol/l de ácido clorhídrico (10 ml). La capa orgánica se separó de la mezcla de reacción y se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 30:70], obteniendo de este modo una sustancia diana (14,4 g) en forma de una sustancia espumosa de color blanco.

Ejemplo 28 (2)

Se añadieron acetato de etilo (3 ml) y NMP (15 ml) al compuesto (2,41 g, 3,0 mmol) obtenido en el ejemplo 28 (1) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a -20 °C y se añadió gota a gota una solución de tribromuro de fósforo (6,50 g, 24,0 mmol) en acetato de etilo (2 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -20 °C a -5 °C durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa enfriada con hielo de hidrogenocarbonato de potasio (9,01 g de hidrogenocarbonato de potasio/40 ml de agua). Se añadió acetato de etilo (50 ml) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 50:50], obteniendo de este modo una sustancia diana (1,63 g) en forma de sólidos de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, CDCh) valor 8: 1,04 (9H, s), 2,68-2,80 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 12,8, 0,8 Hz), 3,50 (2H, d, J = 3,6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,50 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,31 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,63 (1H, dd, J = 9,2, 4,0 Hz), 6,37 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,75 (1H, s), 7,16-7,46 (20H, m), 7,59-7,66 (5H, m)

Ejemplo 28 (3)

Se añadió diclorometano (64 ml) al compuesto (6,40 g, 8,13 mmol) obtenido en el ejemplo 28 (2) y la mezcla se enfrió a -30 °C. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente N,N-dimetilanilina (3,45 g, 28,5 mmol) y pentacloruro de fósforo (2,54 g, 12,2 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a una temperatura igual o inferior a -30 °C durante 40 minutos. Después, la mezcla de reacción se añadió después a metanol enfriado con hielo (32 ml) y se agitó durante 15 minutos. Se añadieron acetato de etilo (300 ml) y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (8,88 g de hidrogenocarbonato sódico/150 ml de agua) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y los sólidos se filtraron. Ácido (Z)-2-(((1-(ferc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-ferc-butoxicarbonil)ami no)tiazol-4-il)acético (3,84 g, 8,94 mmol), HATU (3,40 g, 8,94 mmol), 2,6-lutidina (1,92 g, 17,9 mmol) y DMF (64 ml) se añadieron al filtrado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a presión reducida hasta que se convirtió en una solución. Se añadieron acetato de etilo (300 ml) y agua (200 ml) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. Se añadieron agua (200 ml) y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la capa orgánica para ajustar el pH a 7,1. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 30:70], obteniendo de este modo (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(ferc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamida)-3-((2-((ferc-butildifenilsilil)oxi)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (2,79 g) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) valor 8: 1,03 (6H, s), 1,04 (6H, s), 1,34 (9H, s), 1,52 (9H, s), 2,54-2,85 (2H, m), 3,28 (1H, ddd, J = 12,7, 6,4, 1,0 Hz), 3,55 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,68 (1H, t, J = 6,2 Hz), 4,51 (1H, t, J = 13,2 Hz), 5,36-5,46 (1H, m), 5,87 (1H, dt, J = 9,0, 4,0 Hz), 6,78 (1H, d, J = 10,8 Hz), 7,18-7,45 (18H, m), 7,56-7,65 (6H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,16 (1H, s)

Ejemplo 28 (4)

Se añadió THF (14,2 ml) al compuesto (2,56 g, 2,37 mmol) obtenido en el ejemplo 28 (3) y la mezcla se agitó en enfriamiento con hielo durante 6 horas. Se añadieron ácido acético (1,42 g, 23,7 mmol) y una solución de 1 mol/l de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (14,2 ml, 14,2 mmol) a la mezcla de reacción a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 6 horas. Se añadieron acetato de etilo (60 ml) y agua (60 ml) a la mezcla de reacción y el pH se ajustó a 6,5 añadiendo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida.

El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo:hexano = 50:50], obteniendo de este modo (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(ferc-butoxi))-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((fercbutoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamida)-3-((2-hidroxietil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo (1,44 g) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCh) valor 8: 1,35 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,54 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,55-2,90 (2H, m), 3,29 -3,38 (1H, m), 3,49-3,63 (2H, m), 4,56 (1H, dd, J = 12,8, 6,8 Hz), 5,51 (1H, dd, J = 6,0, 4,0 Hz), 5,87 (1H, dd, J = 8,6, 3,0 Hz), 6,82 (1H, s), 7,24-7,42 (12H, m), 7,87-7,92 (1H, m), 8,33 (1H, s)

Ejemplo 28 (5)

Se añadió acetato de etilo (3,6 ml) al compuesto (300 mg, 356 pmol) obtenido en el ejemplo 28 (4) y la mezcla se agitó en enfriamiento con hielo. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente hidrogenocarbonato sódico (150 mg, 1,78 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (302 mg, 713 pmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y 30 minutos. Acetato de etilo, agua y 1 mol/l de solución acuosa de tiosulfato sódico se añadieron secuencialmente a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadieron diclorometano (3,6 ml) y 2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)benzohidrazida (158 mg, 356 |jmol) al residuo y la mezcla se agitó durante 1 hora en enfriamiento con hielo. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente ácido p-toluenosulfónico monohidrato (95 mg, 499 pmol) y un complejo de borano y 2-picolina (56 mg, 445 pmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción y se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la misma para ajustar el pH a 5,5. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se deshidrató y se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de este modo (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamida)-3-((2-(2-(2-cloro-3,4-bis((4-metoxibencil)oxi)benzoil)hidradienil)etil)tio)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de benzhidrilo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.

Ejemplo 28 (6)

Se añadió diclorometano (7 ml) a la sustancia oleosa de color amarillo obtenida en el ejemplo 28 (5) y la mezcla se enfrió a -20 °C. A la misma temperatura, se añadieron secuencialmente anisol (1,6 ml) y cloruro de aluminio (480 mg, 3,6 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió cloruro de aluminio (240 mg, 1,8 mmol) a la mezcla de reacción a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetonitrilo (20 ml), agua (20 ml) y citrato trisódico dihidrato (2,4 g, 8,1 mmol) y se lavó secuencialmente con acetonitrilo (1 ml) y agua (1 ml). Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 5,2 y después se separó la capa acuosa. La capa acuosa se concentró a presión reducida y el residuo se purificó dos veces por cromatografía de fase inversa de presión media en columna sobre gel de sílice [eluyente; agua:acetonitrilo = 100:0 ^ 80:20]. El eluyente que contenía una sustancia diana se liofilizó, obteniendo de este modo ácido (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-carboxipropan-2-il)oxi)imino)acetamida)-3-((2-(2-(2-cloro-3,4-dihidroxibenzoil)hidradienil)etil)tio)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxílico (14 mg) en forma de sólidos de color amarillo claro.

RMN 1H (400 MHz, D²O) valor 8: 1,44 (3H, s), 1,46 (3H, s), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,22 (2H, dt, J = 6,9, 2,6 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 12,4, 1,2 Hz), 4,41 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,56 (1H, d, J = 3,6 Hz), 5,72 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,98 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz);

MS (ESI): 704,05 [M H]+, 702,05 [M - H]-

Ejemplo de ensayo 1 Ensayo de evaluación de actividad antibacteriana (MIC)

Se midió la concentración inhibidora mínima (MIC) de acuerdo con el método estándar del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) usando el método de microdilución en caldo siguiente.

En cuanto a las bacterias, se usaron una cepa de Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, una cepa de Pseudomonas aeruginosa con desrepresión de AmpC mutante S-3028 y una cepa de Pseudomonas aeruginosa que produce IMP-1 S-2838.

Entre las bacterias anteriores, la cepa con desrepresión de AmpC mutante S-3028 exhibe resistencia a los agentes antibacterianos, incluyendo cefalosporina, por la sobreexpresión de la lactamasa de clase C AmpC en el cromosoma y la cepa que produce IMP-1 exhibe resistencia a fármacos antibacterianos, incluyendo carbapenem, por la expresión de la lactamasa de clase B IMP-1.

La cepa de Pseudomonas aeruginosa con desrepresión de AmpC mutante S-3028 o la cepa de Pseudomonas aeruginosa que produce IMP-1 S-2838 se cultivaron en un medio agar Mueller Hinton durante una noche, preparando de este modo las células bacterianas del ensayo. Las células bacterianas del ensayo obtenidas se rasparon, se suspendieron para proporcionar una equivalencia 0,5 de McFarland y se diluyeron 10 veces para obtener un inóculo. Se inoculó un medio de Mueller con ajuste de cationes que contenía un compuesto de ensayo con 0,0005 ml del inóculo y las células se cultivaron a 35 °C durante de 16 a 20 horas. La concentración mínima de fármaco a la que el crecimiento de bacterias no se observa visualmente se define como MIC.

El MIC de la cepa de Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 se midió de la misma manera que se ha descrito anteriormente usando un medio de Mueller-Hinton con ajuste de cationes complementado con 20 pM de apotransferrina como concentración final.

Los resultados se muestran en las tablas 1 y 2.

[Tabla 11

MIC (pg/ml)

Ejemplo n.° Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa cepa Pseudomonas aeruginosa cepa cepa ATCC 27853 S-3028 S-2838

1 0,125 128 2

2 < 0,0625 4 16

3 < 0,0625 0,5 1

4 < 0,0625 8 32

5 < 0,0625 8 16

6 0,25 4 2

7 0,125 16 4

8 < 0,0625 2 0,25

10 1 > 128 32

11 < 0,0625 1 2

12 < 0,0625 16 4

13 < 0,0625 16 8

14 0,25 32 1

16 0,5 16 8

17 < 0,0625 8 8

18 0,125 2 4

19 0,125 1 1

20 0,5 4 4

22 0,125 8 2

[Tabla 2]

MIC (pg/ml)

n.° Pseudomonas aeruginosa cepa Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa cepa ATCC 27853 cepa S-3028 S-2838

23 1 2 4

24 0,5 8 4

25 1 2 1

26 0,5 8 1

27 1 0,5 0,5

28 1 1 1

El compuesto representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo tiene una fuerte actividad antibacteriana contra bacterias Gramnegativas tales como Pseudomonas aeruginosa y bacterias Gramnegativas resistentes a fármaco, que incluyen la Pseudomonas aeruginosa resistente a multifármacos. Por lo tanto, el compuesto o una sal del mismo es útil como agente antibacteriano.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo,

en la fórmula,

R1 representa un átomo de hidrógeno;

X1 representa un grupo alquileno C^1-6que puede estar sustituido, un grupo alquenileno C^2-6que puede estar sustituido, un grupo alquinileno C^2-6que puede estar sustituido, un grupo hidrocarburo divalente cíclico que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico saturado, monocíclico, divalente, que puede estar sustituido;

A representa un grupo heterocíclico que puede estar sustituido;

Q representa un grupo tio;

X2 representa un grupo representado por la fórmula general -NR4-(donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C^1-6que puede estar sustituido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido), un grupo representado por la fórmula general -N+R5R56- (donde R5 y R6 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo alquilo C^1-6que puede estar sustituido o, en combinación, representan un grupo alquileno C²-6 que puede estar sustituido o un grupo alquenileno C^2-6que puede estar sustituido), un grupo representado por la fórmula general -NR7-C(=O)-NR8'(donde R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C^1-6que puede estar sustituido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido), un grupo amino cíclico divalente que puede estar sustituido o un enlace;

X3 representa un grupo representado por la fórmula general -NR9-(donde R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C^1-6que puede estar sustituido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido) o un enlace; y Y3 representa un grupo representado por -C(=O)- o -C(=O)-C(=O)-, un grupo representado por la fórmula general -C(=O)-C(=NR10)-(donde R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C^1-6que puede estar sustituido, un grupo alcoxi C^1-6que puede estar sustituido, un grupo alquilamino C^1-6que puede estar sustituido, un grupo di(alquil e x a m in o que puede estar sustituido, un grupo amino cíclico que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar protegido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido) o un grupo heterocíclico divalente que puede estar sustituido, en donde el grupo protector de amino de R10 es un grupo arilalquilo C¹-⁶, un grupo alcoxi C^alquilo C¹-⁶, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo C¹-⁶, un grupo arilalcoxicarbonilo C¹-⁶, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo C¹-⁶, un grupo arilsulfonilo o un grupo sililo y el grupo protector de hidroxilo de R4, R7, R8, R9 y R10 es un grupo alquilo C¹-⁶, un grupo alquenilo C²-6, un grupo arilalquilo C¹-⁶, un grupo alcoxi C^alquilo C¹-⁶, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo C¹-⁶, un grupo arilalcoxicarbonilo C¹-⁶, un grupo alquilsulfonilo C¹-⁶, un grupo arilsulfonilo, un grupo sililo, un grupo tetrahidrofuranoílo o un grupo tetrahidropiranilo.

2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1,

en donde R2 representa un grupo arilo que puede estar sustituido.

3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2,

en donde A representa un grupo heterocíclico monocíclico que puede estar sustituido.

4. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X1 representa un grupo alquileno C^1-6que puede estar sustituido.

5. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,

en donde Y1 representa a grupo alquileno C^1-6que puede estar sustituido, un grupo alquenileno C^2-6que puede estar sustituido, un grupo representado por la fórmula -N=CH-CH=N- o un enlace.

6. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde X2 representa un grupo representado por la fórmula general -NR4a-(donde R4a representa un átomo de hidrógeno), un grupo representado por la fórmula general -N+R5aR6a-(donde R5a y R6a en combinación representan un grupo alquileno C²-⁶, el cual puede estar sustituido), un grupo representado por la fórmula general -NR7a-C(=O)-NR8a-(donde R7a y R8a son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo que puede estar protegido), un grupo amino cíclico divalente que puede estar sustituido o un enlace, en donde el grupo protector de hidroxilo de R7a y R8a es un grupo alquilo C¹-⁶, un grupo alquenilo C²-⁶, un grupo arilalquilo C¹-⁶, un grupo alcoxi C¹-6alquilo C¹-⁶, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo C¹-⁶, un grupo arilalcoxicarbonilo C¹-⁶, un grupo alquilsulfonilo C¹-6. un grupo arilsulfonilo, un grupo sililo, un grupo tetrahidrofuranoílo o un grupo tetrahidropiranilo.

7. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,

en donde Y2 representa un grupo alquileno C^1-6que puede estar sustituido o ser un enlace.

8. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,

en donde X3 representa un grupo representado por la fórmula general -NR9a- (donde R9a representa un átomo de hidrógeno) o un enlace.

9. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8,

en donde Y3 representa un grupo representado por la fórmula -C(=O)- o -C(=O)-C(=O)-, un grupo representado por la fórmula general -C(=O)-C(=NR10a)-(donde R10a representa un grupo alquilamino C^1-6que puede estar sustituido, un grupo amino cíclico que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido) o un grupo heterocíclico divalente que puede estar sustituido, en donde el grupo protector de hidroxilo de R10a es un grupo alquilo C¹-⁶, un grupo alquenilo C²-⁶, un grupo arilalquilo C¹-⁶, un grupo alcoxi C^alquilo C¹-⁶, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo C¹-⁶, un grupo arilalcoxicarbonilo C¹-⁶, un grupo alquilsulfonilo C¹-⁶, un grupo arilsulfonilo, un grupo sililo, un grupo tetrahidrofuranoílo o un grupo tetrahidropiranilo.

10. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,

en donde R3 representa un átomo de hidrógeno.

11. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10,

en donde R1 representa un átomo de hidrógeno.

12. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11,

en donde R2 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido;

X2 representa un grupo representado por la fórmula general -NR4a-(donde R4a representa un átomo de hidrógeno), un grupo representado por la fórmula general -N+R5aR6a-(donde R5a y R6a en combinación representan un grupo alquileno C²-⁶, el cual puede estar sustituido), un grupo amino cíclico divalente que puede estar sustituido o un enlace; e

Y2 representa un C^1-3grupo alquileno o un enlace.

13. Una composición farmacéutica que comprende:

el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias Gramnegativas o bacterias Gramnegativas resistentes a fármacos.