ES2906726T3 - Composiciones de administración de fármaco de liberación prolongada - Google Patents

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Abstract

Una composición inyectable, que comprende: un agente formador de película que comprende alcohol polivinílico (PVA) en un líquido portador, en el que el líquido portador puede evaporarse a 37ºC, en el que el PVA está en una cantidad de 0,5% a 10% p/v de la composición, y en el que el PVA tiene un peso molecular de 20.000 a 30.000 Daltons; un tensioactivo, en la que el tensioactivo está en una cantidad de 0,5% a 5% p/v de la composición, y en la que el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80, o laurato de sorbitán; un agente biológicamente activo; y una pluralidad de microesferas, en la que las microesferas comprenden el agente biológicamente activo y poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) (PLGA), y en la que la pluralidad de microesferas están suspendidas en el agente formador de película.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de administración de fármaco de liberación prolongada
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional U.S. No. 62/011.380, presentada el 12 de junio de 2014.
DECLARACIÓN DE INTERÉS DEL GOBIERNO
Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno bajo la subvención No. 1R43DC012749-01 otorgada por los National Institutes of Health. El gobierno tiene ciertos derechos en la invención.
ANTECEDENTES
Uno de los desafíos en la administración de fármacos es la capacidad de dirigir el tratamiento a un área particular del cuerpo o a un tejido biológico particular y mantener la administración en el área o tejido. En la mayoría de los casos, se necesitan tratamientos repetitivos en el transcurso de días a semanas para mantener el nivel terapéutico necesario de un agente activo. En pocas palabras, este enfoque es inconveniente y costoso.
Por ejemplo, la pérdida auditiva neurosensorial súbita (SSNHL) es una enfermedad que ataca a 4.000 estadounidenses cada año, y se caracteriza por una pérdida auditiva casi completa en tan solo unas pocas horas. El tratamiento más eficaz para SSNHL consiste en inyecciones frecuentes de un esteroide antiinflamatorio en el oído medio, que se difunde hacia el oído interno a través de la membrana de ventana redonda (RWM). La naturaleza invasiva de estas inyecciones, especialmente si se desea administrar directamente sobre la superficie de la RWM, da como resultado un bajo cumplimiento por parte del paciente y una pérdida de eficacia. De este modo, los pacientes con SSNHL y los pacientes que tienen otras afecciones que requieren un protocolo de tratamiento a largo plazo localizado se beneficiarían de una plataforma de administración de fármacos que permita el uso de una sola inyección mientras proporciona un perfil de liberación prolongada del agente terapéutico.
El documento GB 2461 961 A describe varias composiciones para uso en el tratamiento de enfermedades del oído, que comprenden: (a) un agente antiapoptótico, y (b) agua estéril. En algunas realizaciones, el agente antiapoptótico está en forma de microesferas, que opcionalmente se pueden preparar utilizando alcohol polivinílico (PVA). En algunas realizaciones, las composiciones se administran sobre o cerca de la membrana de ventana redonda mediante inyección intratimpánica. En algunas realizaciones, la enfermedad del oído es SSNHL.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.
El primer objeto de la invención es una composición inyectable que comprende:
un agente formador de película que comprende alcohol polivinílico (PVA) en un líquido portador, en el que el líquido portador puede evaporarse a 37°C, en el que el PVA está en una cantidad de 0,5% a 10% p/v de la composición, y
en el que el PVA tiene un peso molecular de 20.000 a 30.000 Daltons;
un tensioactivo, en la que el tensioactivo está en una cantidad de 0,5% a 5% p/v de la composición, y en la que el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80, o laurato de sorbitán;
un agente biológicamente activo; y
una pluralidad de microesferas, en la que las microesferas comprenden el agente biológicamente activo y poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) (PLGA), y en la que la pluralidad de microesferas están suspendidas en el agente formador de película.
El segundo objeto de la invención es una composición inyectable para uso en un método para tratar la pérdida auditiva neurosensorial proporcionando un tratamiento de liberación prolongada, comprendiendo el método la etapa de inyectar una composición en la membrana de la ventana redonda de un sujeto, en el que la composición forma una película sobre el tejido biológico, y en el que la composición comprende:
un agente formador de película que comprende alcohol polivinílico (PVA) en un líquido portador, en el que el líquido portador puede evaporarse a 37°C, en el que el PVA está en una cantidad de 0,5% a 10% p/v de la composición, y
en el que el PVA tiene un peso molecular de 20.000 a 30.000 Daltons;
un agente biológicamente activo, en la que el agente biológicamente activo es un compuesto terapéutico utilizado en el tratamiento de la pérdida auditiva neurosensorial; y
una pluralidad de microesferas, en la que las microesferas comprenden el agente biológicamente activo y poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) (PLGA), y en la que la pluralidad de microesferas están suspendidas en el agente formador de película.
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 describe (A) el procedimiento de inyección intratimpánica, en el que la formulación formadora de película se deposita directamente en la RWM, (B) ilustra la unión del sistema de administración de fármacos, en este caso con microesferas, a la RWM, y (C) ilustra la sustitución de inyecciones terapéuticas múltiples por un sistema de administración de fármacos que forma una película de una sola inyección.
La FIG. 2 muestra (A) micrografías electrónicas de barrido de microesferas formadas a partir de métodos de emulsión, en comparación con (B,C,D) tamaños discretos obtenidos mediante tecnología de Fabricación de Partículas de Precisión, y (E) la distribución de tamaño relativa de la tecnología de Fabricación de Partículas de Precisión en comparación con los métodos de emulsión, en la que el 90% de las microesferas producidas por PPF (B-D) están dentro del 2% del diámetro medio (barra de escala = 100 pm).
La FIG. 3 muestra microesferas de PLGA cargadas con betametasona creadas con tecnología de Fabricación de Partículas de Precisión con un tamaño de aproximadamente 30 pm.
La FIG. 4 muestra que las microesferas con agente formador de película se adhieren a la RWM a los (A) 21 y (C) 35 días después de la inyección, mientras que las microesferas inyectadas sin un componente formador de película (es decir, disolución salina normal solamente) no están presentes en la RWM a los (B) 21 o (D) 35 días después de la inyección. Barra de escala = (A, B) 400 pm y (C, D) = 300 pm.
La FIG. 5 muestra la tinción histológica del tejido circundante de la RWM para la proteína inflamatoria factor de necrosis tumoral (TNF) alfa. La intensidad de la tinción indica que no hubo una respuesta inflamatoria significativa en los ratones (A) con la formulación formadora de película, en comparación con (B) sin la formulación formadora de película.
La FIG. 6 demuestra los perfiles de liberación para diversos ingredientes activos en un agente formador de película común sin encapsulamiento del ingrediente activo.
La FIG. 7 demuestra los perfiles de liberación de dexametasona a partir de diversas formulaciones de agentes formadores de película sin encapsulamiento de la dexametasona.
La FIG. 8 demuestra los perfiles de liberación de diversos ingredientes activos encapsulados en una formulación de agente formador de película común.
La FIG. 9 demuestra los perfiles de liberación de betametasona encapsulada en dos tipos de microesferas diferentes en una formulación de agente formador de película común.
La FIG. 10 demuestra los perfiles de liberación de betametasona encapsulada en tres tamaños diferentes de microesferas en una formulación de agente formador de película común.
DESCRIPCIÓN
La presente descripción proporciona una plataforma de administración de fármacos de liberación prolongada que utiliza un agente formador de película (FFA) rápido. El FFA se puede aplicar a una superficie de un tejido diana en el que se le permite formar una película. La película retiene un agente biológicamente activo, que entonces se libera durante un período de tiempo deseado y, en muchos casos, durante semanas. Esto proporciona la ventaja de mantener una localización adecuada para el tratamiento, y también permite un ajuste fino del perfil de liberación. En una realización, el FFA se puede usar para administrar microcápsulas o microesferas cargadas de fármaco a la ventana de la membrana redonda a través de una inyección intratimpánica, eliminando así la necesidad de inyecciones múltiples y dolorosas al tiempo que proporciona niveles de fármaco más predecibles dentro de la perilinfa del oído interno para el tratamiento de trastornos del oído interno tal como SSNHL. Para este fin, la FIG. 1 proporciona una representación del procedimiento de inyección intratimpánica en relación con la anatomía del oído (panel A). El panel B de la FIG. 1 representa la inyección intratimpánica de microesferas cargadas de fármaco (círculos naranjas) que se localizan en la membrana de ventana redonda (RWM) utilizando la presente composición de FFA (cuadrados verdes).
Utilizando la presente composición de FFA, es posible un sistema de administración para mantener la localización de un agente terapéutico en la RWM con una sola inyección, en contraste con múltiples inyecciones. De este modo, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden el FFA, y métodos para usar las mismas para proporcionar una terapia de liberación prolongada para el tratamiento de diversos trastornos que requieren un tratamiento localizado a largo plazo, incluyendo los trastornos del oído interno.
En una realización, se proporciona una composición que proporciona un perfil de liberación prolongada. La composición comprende un agente formador de película y un agente biológicamente activo.
El agente formador de película (FFA) es un medio para formar una película sobre un tejido biológico de un sujeto (también denominado aquí “medio formador de película” o “medio de FFA”). El medio formador de película de la presente descripción es capaz de: (i) servir como el vehículo inyectable para un agente biológicamente activo, tal como microesferas o microcápsulas cargadas de fármaco, y (ii) adherir el agente biológicamente activo a una membrana diana, tejido biológico, o superficie, tal como la membrana de ventana redonda (RWM) del oído interno, durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo 20 a 35 días. El medio de FFA se compone de materiales Generalmente Aceptados como Seguros (GRAS), y es fácilmente soluble en agua u otros disolventes apropiados, lo que permite administrarlo en una jeringa de polvo seco para resuspensión inmediatamente antes del uso. El medio de FFA puede comprender un polímero soluble tal como alcohol polivinílico (PVA), acetato de polivinilo (PVAc), alginato, polietilenglicol (PEG), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), eudragits, colágeno, y gelatina. En la presente invención, el medio formador de película es PVA que tiene un intervalo de peso molecular de 20.000 a 30.000, y en algunos casos puede estar hidrolizado (por ejemplo, 88% hidrolizado).
La composición de la invención comprende 0,5-10% p/v del medio formador de película. Sin embargo, debe entenderse que el medio formador de película se puede formular en diferentes porcentajes en función del polímero particular empleado. Por ejemplo, un medio de FFA que comprenda PEG podría representar el 60-90% p/v de la composición. Esta composición no está de acuerdo con la invención.
El medio formador de película comprende además un líquido portador. El líquido portador utilizado depende del polímero u otra sustancia utilizada para el agente formador de película, y puede ser agua o un disolvente. Además, el líquido portador debe poseer la capacidad de evaporarse a temperaturas fisiológicas, es decir, a 37°C. Así, el exceso de líquido portador que no forma parte de la película se evaporará rápidamente. El líquido portador del medio formador de película incluye, por ejemplo, agua, etanol, alcohol bencílico, y acetato de etilo.
La composición puede comprender además varios excipientes diferentes que incluyen un tensioactivo, un estabilizador, un modificador de la liberación, o un densificador. Por ejemplo, en ciertas realizaciones de la presente composición se usa un tensioactivo en función de la solubilidad del agente biológicamente activo. En el caso de que el agente biológicamente activo sea hidrófobo, se puede usar polisorbato como tensioactivo. Sin embargo, se puede usar laurato de sorbitán en el caso de que el agente biológicamente activo sea hidrófilo. El tensioactivo puede ser polisorbato 20, polisorbato 60, o polisorbato 80, en función de los perfiles de liberación deseados del agente biológicamente activo. El excipiente puede comprender aproximadamente 0,1%-10% p/v de la composición, y en algunos casos, 0,5-5% p/v de la composición. La composición de la invención comprende un tensioactivo, en la que el tensioactivo está en una cantidad de 0,5% a 5% p/v de la composición, y en la que el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80, o laurato de sorbitán.
Tras la inyección en la superficie diana, el medio formador de película generalmente forma una película tras la evaporación del contenido de agua o disolvente de la composición, que, en algunos casos, se producirá en alrededor de 20-50 minutos después de la inyección. Debe entenderse que el uso del medio de FFA para administrar agentes biológicamente activos al oído interno es solo una realización de la tecnología, y el medio de FFA podría usarse en una variedad de otras aplicaciones. Con referencia ahora al panel B de la FIG. 1, los ejemplos de superficies o tejidos biológicos diana en los que se prefieren el medio de FFA son aquellas superficies, tejidos o membranas que proporcionan una barrera entre una cavidad predominantemente sin líquido o llena de aire y una región rica en líquido o densa en tejido, denominándose aquí tales superficies estructuras de barrera biológica. Ejemplos de estructuras de barrera biológica son la ventana de membrana redonda del oído interno, o la superficie externa de un pólipo nasal. En estos casos, el medio de FFA se aplica al lado de la membrana, tejido o superficie expuesta a la cavidad sin fluido o llena de aire, que permite que el medio de FFA se seque y forme una película sobre la superficie. El líquido o tejido en el otro lado de la membrana, superficie o tejido facilita la difusión del agente biológicamente activo desde el medio de FFA hacia el área llena de líquido, dirigiendo así la terapia o el diagnóstico a la región diana.
El agente biológicamente activo puede comprender un compuesto terapéutico o de diagnóstico, y de este modo puede ser, por ejemplo, un esteroide, un anticuerpo, un péptido, un ácido nucleico, un antioxidante, una sustancia química, una molécula pequeña, y otros compuestos similares. En una realización, el agente biológicamente activo es betametasona, dexametasona, o penicilina.
El agente biológicamente activo se puede formular como nanopartícula o microesfera. Por ejemplo, el compuesto biológicamente activo se puede fabricar usando el método de Formación de Partículas de Precisión (PPF) como se describe en las patentes U.S. Nos. 6.669.961, 7.368.130, y 7.309.500. Brevemente, en este método, una disolución de matriz de fármaco se rocía a través de una boquilla con (i) excitación vibratoria para producir gotitas uniformes, y (ii) una corriente anular de portador no disolvente para reducir el diámetro del chorro que sale. Las microesferas pueden estar formadas por poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) (PLGA), poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA), poli(caprolactona) (PCL), poli(etilenglicol) (PEG), poli(acetato de vinilo) (PVAc), etilcelulosa, o polímeros biodegradables similares compatibles con la tecnología de Fabricación de Partículas de Precisión como se describe en las patentes U.S. Nos. 6.669.961,7.368.130, y 7.309.500. En la presente invención, el agente biológicamente activo está comprendido en una pluralidad de microesferas de PLGA.
Alternativamente, en otras ciertas realizaciones no según la invención, en lugar de comprender una mezcla homogénea del agente biológicamente activo y materiales poliméricos, la microesfera puede comprender una capa de matriz hidrófoba y un núcleo, en la que el agente biológicamente activo se dispersa dentro del núcleo y está rodeado por la capa de matriz hidrófoba. Estas microesferas también se pueden fabricar usando el método de p Pf mencionado anteriormente. La matriz hidrófoba puede ser un material de cera hidrófobo, un material lipídico, un polímero de glicol, o una combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, los materiales de matriz hidrófoba adecuados tienen un punto de fusión igual o superior a alrededor de 45°C, y una viscosidad cuando se funde lo suficiente como para permitir la pulverización.
Los materiales lipídicos adecuados deberían ser sólidos a temperatura ambiente, y tener una temperatura de fusión igual o superior a alrededor de 45°C. Los ejemplos de materiales lipídicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácidos grasos con glicerol, tales como triacilgliceroles (por ejemplo, tripalmitina, triestearina, trilaurato de glicerilo, aceite de coco), grasas hidrogenadas, ceramidas, y ésteres orgánicos de y/o derivados de plantas, animales, minerales.
Los polímeros de glicol adecuados deberían ser sólidos a temperatura ambiente, y tener una temperatura de fusión igual o superior a alrededor de 45°C. Los ejemplos de polímeros de glicol adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicoles de alto peso molecular (por ejemplo, polietilenglicol con un mínimo de 20 unidades repetitivas), éteres de celulosa (por ejemplo, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina), ésteres de celulosa (por ejemplo, acetato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), derivados de poliacrilatos, derivados de polimetacrilatos, poloxámeros, y almidón y sus derivados.
En ciertas realizaciones, la matriz hidrófoba puede ser un material de cera hidrófoba. La matriz de cera hidrófoba puede ser cualquier material similar a la cera adecuado para uso con el ingrediente activo. Los ejemplos de ceras hidrófobas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, cera de ceresina, cera de abeja, ozoquerita, cera microcristalina, cera de candelilla, cera montana, cera de carnauba, cera de parafina, cera de cauassu, cera del Japón, y cera laca.
En ciertas realizaciones de la composición que emplean una matriz de cera hidrófoba, las microesferas comprenden además un densificador. Se puede usar un densificador para aumentar la densidad de una partícula. Por ejemplo, se puede usar un densificador para hacer que una partícula sea más pesada para que se acerque o esté más cerca de la densidad de un vehículo líquido en el que se pueden suspender las microesferas. Los ejemplos de densificadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, dióxido de titanio, fosfato de calcio, y carbonato de calcio. En una realización, el uno o más densificadores pueden estar presentes en las microesferas en una cantidad en el intervalo de alrededor de 0% a alrededor de 40% en peso de las microesferas.
La matriz hidrófoba puede estar presente en las microesferas en una cantidad en el intervalo de alrededor de 5% a alrededor de 90%, alrededor de 5% a alrededor de 30%, alrededor de 20% a alrededor de 80%, o alrededor de 40% a alrededor de 60% en peso de la microcápsula. En otra realización, la matriz hidrófoba puede estar presente en la microcápsula en una cantidad suficiente para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo durante un período que oscila entre alrededor de 1 hora y alrededor de 12 horas o más. Por ejemplo, la cera puede estar presente en las microesferas en una cantidad suficiente para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo hidrófilo durante un período de alrededor de 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 18 horas, 24 horas, o más. En ciertas realizaciones, la matriz hidrófoba puede aumentar o disminuir dependiendo de las características de liberación particulares deseadas. Además, se puede usar más de una capa de matriz hidrófoba para lograr la liberación sostenida particular deseada. En general, las concentraciones más altas de la matriz hidrófoba favorecen una liberación más prolongada y sostenida del ingrediente activo, y las concentraciones más bajas favorecen una liberación más rápida e inmediata.
En ciertas realizaciones, las microesferas de la presente descripción comprenden un estabilizador. El estabilizador puede mejorar las propiedades de la matriz de cera hidrófoba y proporcionar una estabilidad mejorada de las microesferas a lo largo del tiempo, así como perfiles de disolución mejorados. Con el tiempo pueden ocurrir cambios en las microesferas que afectan el rendimiento de la partícula. Dichos cambios incluyen inestabilidad física, química, o de disolución. Estos cambios no son deseables ya que pueden afectar la estabilidad en almacenamiento de una formulación, el perfil de disolución, y la biodisponibilidad del ingrediente activo. Por ejemplo, la matriz de cera hidrófoba o el ingrediente activo pueden relajarse en un estado de menor energía, la partícula puede volverse más porosa, y el tamaño y la interconectividad de los poros pueden cambiar. Los cambios en el ingrediente activo o en la matriz de cera hidrófoba pueden afectar el rendimiento de la partícula. La presente descripción se basa, al menos en parte, en la observación de que un estabilizador añadido a la matriz de cera hidrófoba mejora la estabilidad y el rendimiento de las microesferas de la presente descripción. A modo de explicación, y no de limitación, se cree que el estabilizador interactúa con el material de cera hidrófoba, haciéndolo resistente a los cambios físicos. En consecuencia, las microesferas de la presente descripción comprenden un estabilizador. Los ejemplos de estabilizadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, celulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, ftalato de celulosa, metilcelulosa, quitina, quitosano, pectina, poliacrilatos, polimetacrilatos, acetato de polivinilo, resinas EVA Elvax®, acetato-ftalato, polianhídridos, alcoholes polivinílicos, elastómeros de silicona, y mezclas de los mismos. Los estabilizadores se pueden usar solos o en combinación. El estabilizador puede estar presente en las microesferas en una cantidad de alrededor de 0,1% a alrededor de 10% en peso de la partícula. Por ejemplo, el estabilizador puede estar presente en una cantidad de alrededor de 0,1% a alrededor de 5%, alrededor de 0,5% a alrededor de 2,5%, y alrededor de 5% a alrededor de 10% en peso de la partícula.
En ciertas realizaciones, las microesferas de la presente descripción también comprenden un modificador de la liberación. La presente descripción también se basa en la observación de que un modificador de la liberación mejora el rendimiento de las microesferas de matriz de cera hidrófoba, particularmente durante las últimas etapas de la liberación del ingrediente activo. Se cree que el modificador de la liberación también interactúa con el estabilizador (por ejemplo, mejora la solubilidad del estabilizador) para facilitar la preparación de las microesferas. También se cree que el modificador de la liberación puede ajustar la hidrofobia relativa del material de cera hidrófoba. Los ejemplos de modificadores de la liberación adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido esteárico, estearato de sodio, estearato de magnesio, monoestearato de glicerilo, cremophor (aceite de ricino), ácido oleico, oleato de sodio, ácido láurico, laurato de sodio, ácido mirístico, miristato de sodio, aceites vegetales, aceite de coco, mono-, di-, triglicéridos, alcohol estearílico, span 20, span 80, y polietilenglicol (PEG). Los modificadores de la liberación se pueden usar solos o en combinación. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el modificador de la liberación puede ser una combinación de ácido esteárico y monoestearato de glicerilo. El modificador de la liberación puede estar presente en las microesferas en una cantidad de alrededor de 0,5% a alrededor de 90% en peso de la partícula. Por ejemplo, el modificador de la liberación puede estar presente en una cantidad de alrededor de 0,5% a alrededor de 10%, alrededor de 1% a alrededor de 5%, alrededor de 2,5% a alrededor de 5%, alrededor de 5% a alrededor de 10%, alrededor de 10% a alrededor de 25%, alrededor de 20% a alrededor de 90%, alrededor de 40% a alrededor de 80%, alrededor de 50% a alrededor de 70%, alrededor de 60% a alrededor de 80%, y alrededor de 80% a alrededor de 90% en peso de la partícula. En general, las concentraciones más altas del modificador de la liberación favorecen una liberación más rápida del ingrediente activo, y las concentraciones más bajas favorecen una liberación sostenida más prolongada.
Además, en ciertas realizaciones, las microesferas usadas en las presentes composiciones pueden tener un diámetro de tamaño de partícula de menos de 150 pm, menos de 100 pm, menos de 50 pm, y más preferiblemente, para uso en inyecciones intratimpánicas, las microesferas pueden tener un diámetro de tamaño de partícula de alrededor de 30 pm a alrededor de 60 pm. De este modo, las composiciones de la presente invención, en ciertas realizaciones, comprenden una pluralidad de microesferas que tienen un diámetro medio de partícula de menos de 150 pm, menos de 100 pm, menos de 50 pm, y más preferiblemente, para uso en inyecciones intratimpánicas, las microesferas pueden tener un diámetro de tamaño de partícula de alrededor de 30 pm a alrededor de 60 pm.
El tamaño y la uniformidad del tamaño de las microesferas con fármaco encapsulado controlan directamente sus perfiles de liberación. Las partículas muy pequeñas (<5 pm o así), a menudo denominadas “finos”, liberan el fármaco rápidamente, lo que lleva a un efecto de liberación inicial de “estallido”. Las partículas muy grandes (>500 pm), por otro lado, tienden a liberar lentamente el fármaco durante un período de tiempo prolongado. Las mezclas polidispersas de partículas encapsuladas de fármaco, por lo tanto, ofrecen un control deficiente de la liberación del fármaco. La tecnología de Fabricación de Partículas de Precisión produce microesferas uniformes que permiten un control preciso de las propiedades de liberación. De este modo, las microesferas de la presente composición pueden tener una distribución de tamaño de partícula que se desvíe del diámetro medio de partícula en 10% o menos, en 5% o menos, o en 2% o menos, como se muestra en la FIG. 2 (paneles B, C, D y E). Comparativamente, otros métodos de encapsulación, incluyendo la técnica de precipitación, separación de fases, y/o emulsión (panel A), demuestran desviaciones estándar iguales a 25-50% o más de la media, como se muestra en el panel E de la FIG. 2.
Se proporciona una composición ejemplar de la presente descripción para administrar al menos 1,0 pg de un compuesto biológicamente activo a la RWM durante 30 días. Aquí, el FFA es 10% p/v de poli(alcohol vinílico) (Mw: 20.000-30.000, 88% hidrolizado), el tensioactivo es 5,0% p/v de Tween 80, y el agente biológicamente activo es betametasona. La betametasona se carga en microesferas (tamaño de partícula de aproximadamente 30 pm) utilizando el método de PPF en una cualquiera de las siguientes concentraciones de carga y de partículas, en un volumen de composición total de 2 pl: (1) concentración de partículas de 10 mg/ml, con una carga de partículas de 5,0% de betametasona; (2) concentración de partículas de 50 mg/ml, con una carga de partículas de 1,0% de betametasona; y (3) concentración de partículas de 100 mg/ml, con una carga de partículas de 0,5% de betametasona. Otras formulaciones específicas de las presentes composiciones se presentan en los ejemplos siguientes.
De este modo, en una realización, se proporciona una composición inyectable. La composición inyectable de la presente realización comprende un medio para formar una película sobre un tejido biológico. El medio comprende un polímero soluble y un líquido portador, en el que el polímero soluble es de 0,5% a alrededor de 10% p/v de la composición, y en el que el líquido portador puede evaporarse a 37°C. La composición comprende además un agente biológicamente activo. La composición puede comprender además un excipiente, en la que el excipiente es de alrededor de 0,5 a alrededor de 5% p/v de la composición.
En ciertas realizaciones, el polímero soluble se selecciona del grupo que consiste en alcohol polivinílico (PVA), acetato de polivinilo (PVAc), alginato, polietilenglicol (PEG), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), eudragits, colágeno, y gelatina. En la presente invención, el polímero soluble es PVA.
En ciertas realizaciones, el líquido portador se selecciona del grupo que consiste en agua, etanol, alcohol bencílico, y acetato de etilo.
Según la invención, el excipiente es un tensioactivo seleccionado del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80, o laurato de sorbitán.
En ciertas realizaciones, el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en un esteroide, un anticuerpo, un péptido, un ácido nucleico, un antioxidante, y una molécula pequeña. En ciertas realizaciones, el agente biológicamente activo es betametasona o dexametasona.
En ciertas realizaciones, la composición inyectable comprende además una microesfera, en la que el agente biológicamente activo está presente en la microesfera. La microesfera comprende además un material seleccionado del grupo que consiste en poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) (PLGA), poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA), poli(caprolactona) (PCL), poli(etilenglicol) (PEG), poli(acetato de vinilo) (PVAc), y etilcelulosa. Según la invención, la microesfera comprende PLGA.
En ciertas realizaciones, las microesferas de la presente composición poseen un diámetro medio de partícula de menos de 150 pm, de menos de 100 pm, de menos de 50 pm, y en algunos casos, de alrededor de 30 pm a alrededor de 60 pm. En ciertas realizaciones, el 90% de las microesferas de la composición comprenden un diámetro de partícula que no se desvía del diámetro medio de partícula en más de 10%, 5%, o 2%.
También se proporciona un método de una sola inyección para la administración de una composición de la presente descripción a una estructura de barrera biológica. El método se puede realizar utilizando cualquiera de las composiciones descritas anteriormente. La composición se puede cargar en una jeringa o catéter. Debido a los pequeños tamaños de partícula (30 pm) que se pueden generar utilizando la tecnología de PPF, se pueden utilizar calibres de jeringa de 28 y 30. En una realización, se proporciona un método para la administración de un agente terapéutico de liberación prolongada. El método comprende inyectar una de las composiciones descritas aquí sobre una estructura de barrera biológica, y permitir que la composición forme una película sobre la estructura de barrera biológica. En una realización específica, se proporciona un método para tratar trastornos del oído interno. En esta realización, la inyección intratimpánica se logra con técnicas estándar de administración de disolución de esteroides para pacientes ambulatorios, lo que requiere un esfuerzo adicional mínimo por parte de médicos y pacientes. La composición se inyecta sobre la superficie de la RWM, en la que forma una película después de la evaporación del agua u otro disolvente usado para transportar la composición. La película permite que el agente terapéutico, por ejemplo betametasona, se retenga en la RWM durante períodos de tiempo prolongados, proporcionando así un método de una sola inyección para la administración a largo plazo del agente terapéutico en el oído interno.
En cierto caso, el método puede comprender además la etapa de mantener al sujeto en una posición durante la inyección y durante un período de tiempo después de la inyección suficiente para permitir que la composición forme una película sobre la membrana de la ventana redonda. En ciertas realizaciones, el sujeto padece SSNHL.
EJEMPLOS
Los ejemplos aquí son ilustraciones de diversas realizaciones de la presente invención, y no pretenden limitarla de ninguna manera.
Ejemplo 1: Análisis in vivo de FFA: Localización y Respuesta Inflamatoria
Se prepararon microesferas biodegradables uniformes cargadas con betametasona utilizando la tecnología de Fabricación de Partículas de Precisión. Brevemente, la betametasona se disolvió en diclorometano (DCM), al que se le añadió poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) (PLGA) 50:50 de modo que la betametasona comprendía 1,0% p/p del contenido total de sólidos. La suspensión se cargó en una bomba de jeringa, y se usó para producir microesferas usando la boquilla de Fabricación de Partículas de Precisión (PPF). Las microesferas se recogieron en una disolución de poli(alcohol vinílico) en agua desionizada (DI). Después de una etapa de evaporación del disolvente de 3 horas, las partículas se filtraron y se liofilizaron durante 48 horas. Las partículas resultantes se muestran en la FIG. 3.
Las microesferas cargadas con betametasona suspendidas en el FFA se administraron a la RWM de ratones como sigue. Los ratones C57/BL6 se anestesiaron con un cóctel de ketamina/xilazina, se colocaron de costado, y se inmovilizaron. Se retrajo la piel y el tejido blando, y se creó un orificio de acceso a la cavidad timpánica con una aguja 28 GA. A continuación, se administraron inyecciones de ~2,0 pl de microesferas cargadas con tinte fluorescente de 50 mg/ml directamente sobre la RWM con una jeringa Hamilton de 10 pl. Los ratones se mantuvieron en esta posición durante 5 minutos antes de suturarlos y obtener imágenes en un sistema de imágenes in vivo IVIS (Perkin-Elmer, Waltham MA) para confirmar la localización de la formulación en el espacio del oído interno, y se despertaron de la anestesia. A los ratones de control negativo se les inyectaron microesferas fluorescentes sin el componente de FFA (vehículo salino). En los puntos de tiempo de 21 y 35 días, los ratones se sacrificaron, y se realizó una necropsia para evaluar la localización de las microesferas.
Para medir la respuesta inflamatoria potencial, los ratones se sacrificaron a los 28 días, y la anatomía del oído interno se aisló, se retiró, se descalcificó, y se embebió en parafina. Las muestras se seccionaron y se tiñeron inmunohistoquímicamente para dos marcadores inflamatorios importantes, interleucina (IL) 6 y factor de necrosis tumoral (TNF) a, además de hematoxilina y eosina (H&E). El ensayo de disolución in vitrode las microesferas cargadas con betametasona demostró que el tamaño de las microesferas desempeña un papel en el control de la liberación del fármaco desde las microesferas.
Con referencia ahora a la FIG. 4, los ratones tratados con microesferas suspendidas en el FFA tenían microesferas localizadas directamente en la RWM a los 21 días, con una película delgada según lo previsto (panel A). Parecía haber solo una ligera pérdida de esfericidad, lo que indica que se produjo alguna degradación de las partículas, pero se mantuvo la integridad general del sistema de administración. Los ratones de control negativo no mostraron microesferas visibles, lo que indica que las partículas se habían alejado del sitio quirúrgico debido a la falta de un componente de FFA (panel B). De manera similar, a los 35 días, se sacrificó y se diseccionó un conjunto análogo de ratones. Una vez más, pudimos ver una deposición de microesferas en el espacio directamente adyacente a la RWM en ratones tratados con microesferas suspendidas en el FFA (panel C), y una ausencia de microesferas en ratones de control negativo (panel D).
La tinción indicó que las microesferas y FFA no provocaron una respuesta inflamatoria significativa. La intensidad del desarrollo de TNF-a e IL-6 fue similar entre los grupos (datos no mostrados), y H&E no reveló cambios perceptibles en la anatomía de las células ciliadas ni en la reacción tisular aparente, como se muestra en la FIG. 5, paneles A y B.
La suspensión de microesferas cargadas con betametasona en un agente formador de película proporcionó un sistema de administración intratimpánico inyectable de liberación prolongada que puede localizar el fármaco en la RWM de ratones durante más de 35 días con una respuesta inflamatoria mínima.
Ejemplo 2 de Referencia: Liberación de Diversos Ingredientes Farmacéuticos a partir de un Agente Formador de Película (FFA)
Tipo
Este ejemplo ilustra cómo un tipo de agente formador de película puede adaptarse a la liberación de muchos ingredientes farmacéuticos, sin necesidad de un componente de microesfera. Se muestran en la Figura 6.
Dexametasona
Se preparó un FFA que consistía en 10% p/v de poli(alcohol vinílico) y 5% v/v de Tween 80 disuelto en agua desionizada. La dexametasona se dispersó dentro del agente formador de película mediante sonicación a una concentración de 1 mg/ml. En un aparato de celda de Franz equipado con una membrana de acetato de celulosa y una fase receptora con 5% p/v de Brij O20, se depositó 1,0 ml de dexametasona/FFA. La difusión del fármaco a través de la membrana a 37°C se midió durante 14 días, y se cuantificó con HPLC. La liberación del fármaco se normalizó a la dexametasona detectada total a los 14 días.
Penicilina
Se preparó un FFA que consistía en 10% p/v de poli(alcohol vinílico) y 5% v/v de Tween 80 disuelto en agua desionizada. La penicilina se dispersó dentro del agente formador de película mediante sonicación a una concentración de 1 mg/ml. En un aparato de celda de Franz equipado con una membrana de acetato de celulosa y una fase receptora con 5% p/v de Brij O20, se depositó 1,0 ml de la penicilina/FFA. La difusión del fármaco a través de la membrana a 37°C se midió durante 14 días, y se cuantificó con HPLC. La liberación del fármaco se normalizó a la penicilina detectada total a los 14 días.
ARNpi
Se preparó un FFA que consistía en 10% p/v de poli(alcohol vinílico) y 5% v/v de Tween 80 disuelto en agua desionizada. El ARNpi se dispersó dentro del agente formador de película mediante sonicación a una concentración de 1 mg/ml. En un aparato de celda de Franz equipado con una membrana de acetato de celulosa y una fase receptora con 5% p/v de Brij O20, se depositó 1,0 ml del ARNpi/FFA. La difusión del fármaco a través de la membrana a 37°C se midió durante 14 días, y se cuantificó con un ensayo PicoGreen. La liberación del fármaco se normalizó al ARNpi detectado total a los 14 días.
ADN
Se preparó un FFA que consistía en 10% p/v de poli(alcohol vinílico) y 5% v/v de Tween 80 disuelto en agua desionizada. El ADN se dispersó dentro del agente formador de película mediante sonicación a una concentración de 1 mg/ml. En un aparato de celda de Franz equipado con una membrana de acetato de celulosa y una fase receptora con 5% p/v de Brij O20, se depositó 1,0 ml del ADN/FFA. La difusión del fármaco a través de la membrana a 37°C se midió durante 14 días, y se cuantificó con un ensayo PicoGreen. La liberación del fármaco se normalizó al ADN detectado total a los 14 días.
Ejemplo 3 de Referencia: Liberación de un Ingrediente Farmacéutico a partir de Múltiples Agentes Formadores de Película (FFA)
Tipos
Este ejemplo ilustra cómo múltiples tipos de agentes formadores de película pueden adaptarse a la liberación de un único ingrediente farmacéutico, sin necesidad de un componente de microesfera. Se muestran en la Figura 7.
10% de PVA 5% de Tween 80
Se preparó un FFA que consistía en 10% p/v de poli(alcohol vinílico) y 5% v/v de Tween 80 disuelto en agua desionizada. La dexametasona se dispersó dentro del agente formador de película mediante sonicación a una concentración de 1 mg/ml. En un aparato de celda de Franz equipado con una membrana de acetato de celulosa y una fase receptora con 5% p/v de Brij O20, se depositó 1,0 ml de la dexametasona/FFA. La difusión del fármaco a través de la membrana a 37°C se midió durante 5 días, y se cuantificó con HPLC. La liberación del fármaco se normalizó a la dexametasona detectada total a los 5 días.
60% de PEG 2000 en H2O
Se preparó un FFA que consistía en 60% p/v de poli(etilenglicol) 2000 disuelto en agua desionizada. La dexametasona se dispersó dentro del agente formador de película mediante sonicación a una concentración de 1 mg/ml. En un aparato de celda de Franz equipado con una membrana de acetato de celulosa y una fase receptora con 5% p/v de Brij O20, se depositó 1,0 ml de la dexametasona/FFA. La difusión del fármaco a través de la membrana a 37°C se midió durante 5 días, y se cuantificó con HPLC. La liberación del fármaco se normalizó a la dexametasona detectada total a los 5 días.
2% de Etilcelulosa en Acetato de Etilo
Se preparó un FFA que consistía en 2% de etilcelulosa disuelta en acetato de etilo. La dexametasona se dispersó dentro del agente formador de película mediante sonicación a una concentración de 1 mg/ml. En un aparato de celda de Franz equipado con una membrana de acetato de celulosa y una fase receptora con 5% p/v de Brij O20, se depositó 1,0 ml de la dexametasona/FFA. La difusión del fármaco a través de la membrana a 37°C se midió durante 5 días, y se cuantificó con HPLC. La liberación del fármaco se normalizó a la dexametasona detectada total a los 5 días.
0,67% de HPMC en Etanol
Se preparó un FFA que consistía en 0,67% de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) disuelta en etanol. La dexametasona se dispersó dentro del agente formador de película mediante sonicación a una concentración de 1 mg/ml. En un aparato de celda de Franz equipado con una membrana de acetato de celulosa y una fase receptora con 5% p/v de Brij O20, se depositó 1,0 ml de la dexametasona/FFA. La difusión del fármaco a través de la membrana a 37°C se midió durante 5 días, y se cuantificó con HPLC. La liberación del fármaco se normalizó a la dexametasona detectada total a los 5 días.
2% de PVAc en Alcohol Bencílico
Se preparó un FFA que consistía en 2% de poli(acetato de vinilo) disuelto en alcohol bencílico. La dexametasona se dispersó dentro del agente formador de película mediante sonicación a una concentración de 1 mg/ml. En un aparato de celda de Franz equipado con una membrana de acetato de celulosa y una fase receptora con 5% p/v de Brij O20, se depositó 1,0 ml de la dexametasona/FFA. La difusión del fármaco a través de la membrana a 37°C se midió durante 5 días, y se cuantificó con HPLC. La liberación del fármaco se normalizó a la dexametasona detectada total a los 5 días.
Ejemplo 4 de Referencia: Liberación de Diversos Ingredientes Farmacéuticos a partir de un Tipo de Microesfera
Los siguientes ejemplos ilustran cómo un tipo de microesfera puede acomodar la liberación de múltiples ingredientes farmacéuticos, sin necesidad de un componente de agente formador de película. Se muestran en la Figura 8.
Dexametasona
La dexametasona se dispersó en una disolución de polímero que consistía en 5050 PLGA (I.V. 0,45 dl/g con grupo terminal éster) disuelto en diclorometano. La disolución de fármaco/polímero se procesó con Fabricación de Partículas de Precisión para obtener microesferas de ~40 pm, que se recolectaron, se filtraron, y se liofilizaron. En un aparato de celda de Franz equipado con una membrana de acetato de celulosa y una fase receptora con 5% p/v de Brij O20, se depositaron ~20 mg de las microesferas cargadas con dexametasona. La difusión del fármaco a través de la membrana a 37°C se midió durante 35 días, y se cuantificó con HPLC. Las microesferas liberaron aproximadamente 1,7 mg de dexametasona, y la liberación del fármaco se normalizó a la dexametasona detectada total a los 35 días.
Penicilina
La penicilina se dispersó en una disolución de polímero que consistía en 5050 PLGA (I.V. 0,45 dl/g con grupo terminal éster) disuelto en diclorometano. La disolución de fármaco/polímero se procesó con Fabricación de Partículas de Precisión para obtener microesferas de ~40 pm, que se recolectaron, se filtraron, y se liofilizaron. En un aparato de celda de Franz equipado con una membrana de acetato de celulosa y una fase receptora con 5% p/v de Brij O20, se depositaron ~20 mg de las microesferas cargadas con penicilina. La difusión del fármaco a través de la membrana a 37°C se midió durante 35 días, y se cuantificó con HPLC. Las microesferas liberaron aproximadamente 77 pg de penicilina, y la liberación del fármaco se normalizó a la penicilina detectada total a los 35 días.
Albúmina
La albúmina se disolvió en agua, después se dispersó mediante sonicación en una disolución de polímero que consistía en 5050 PLGA (I.V. 0,45 dl/g con grupo terminal éster) disuelto en diclorometano. La disolución de proteína/polímero se procesó con Fabricación de Partículas de Precisión para obtener microesferas de ~40 pm, que se recolectaron, se filtraron, y se liofilizaron. En un aparato de celda de Franz equipado con una membrana de acetato de celulosa y una fase receptora con 5% p/v de Brij O20, se depositaron ~20 mg de las microesferas cargadas con albúmina. La difusión de proteínas a través de la membrana a 37°C se midió durante 35 días, y se cuantificó con un ensayo micro-BCA. Las microesferas liberaron aproximadamente 4,9 mg de albúmina, y la liberación de proteínas se normalizó a la albúmina detectada total a los 35 días.
ARNpi
El ARNpi se disolvió en agua, después se dispersó mediante sonicación en una disolución de polímero que consistía en 5050 PLGA (I.V. 0,45 dl/g con grupo terminal éster) disuelto en diclorometano. La disolución de ácido nucleico/polímero se procesó con Fabricación de Partículas de Precisión para obtener microesferas de ~40 pm, que se recolectaron, se filtraron, y se liofilizaron. En un aparato de celda de Franz equipado con una membrana de acetato de celulosa y una fase receptora con 5% p/v de Brij O20, se depositaron ~20 mg de las microesferas cargadas con ARNpi. La difusión del ácido nucleico a través de la membrana a 37°C se midió durante 35 días, y se cuantificó con un ensayo PicoGreen. Las microesferas liberaron aproximadamente 1,1 pg, y la liberación del ácido nucleico se normalizó al ARNpi detectado total a los 35 días.
ADN
El ADN se disolvió en agua, después se dispersó mediante sonicación en una disolución de polímero que consistía en 5050 PLGA (I .V. 0,45 dl/g con grupo terminal éster) disuelto en diclorometano. La disolución de ácido nucleico/polímero se procesó con Fabricación de Partículas de Precisión para obtener microesferas de ~40 pm, que se recolectaron, se filtraron, y se liofilizaron. En un aparato de celda de Franz equipado con una membrana de acetato de celulosa y una fase receptora con 5% p/v de Brij O20, se depositaron ~20 mg de las microesferas cargadas con ADN. La difusión del ácido nucleico a través de la membrana a 37°C se midió durante 35 días, y se cuantificó con un ensayo PicoGreen. Las microesferas liberaron aproximadamente 1,4 pg, y la liberación del ácido nucleico se normalizó al ADN detectado total a los 35 días.
Ejemplo 5: Liberación de un Ingrediente Farmacéutico a partir de Diferentes Tipos de Microesferas en un solo Tipo de Agente Formador de Película
Este ejemplo ilustra cómo diferentes tipos de microesferas pueden cambiar la liberación de un único ingrediente farmacéutico, sin necesidad de cambiar el componente del agente formador de película. Se muestran en la Figura 9.
5050 PLGA 3A
La betametasona se dispersó en una disolución de polímero que consistía en 5050 PLGA (I.V. 0,30 dl/g con grupo terminal ácido) disuelto en diclorometano. La disolución de fármaco/polímero se procesó con Fabricación de Partículas de Precisión, y las microesferas se recolectaron, se filtraron, y se liofilizaron. En un aparato de celda de Franz equipado con una membrana de acetato de celulosa y una fase receptora con 5% p/v de Brij O20, se suspendieron aproximadamente 10 mg de las microesferas cargadas con betametasona en 100 pl agente formador de película de 10% p/v de poli(alcohol vinílico) y 5% v/v de Tween 80, y se depositaron. La difusión del fármaco a través de la membrana a 37°C se midió durante 8 días, y se cuantificó con HPLC. La liberación del fármaco se normalizó al fármaco atrapado total, que era aproximadamente 0,75% p/p de las microesferas.
5050 PLGA 4.5E
La betametasona se dispersó en una disolución de polímero que consistía en 5050 PLGA (I.V. 0,45 dl/g con grupo terminal éster) disuelto en diclorometano. La disolución de fármaco/polímero se procesó con Fabricación de Partículas de Precisión, y las microesferas se recolectaron, se filtraron, y se liofilizaron. En un aparato de celda de Franz equipado con una membrana de acetato de celulosa y una fase receptora con 5% p/v de Brij O20, se suspendieron ~10 mg de las microesferas cargadas con betametasona en 100 pl de agente formador de película de 10% p/v poli(alcohol vinílico) y 5% v/v de Tween 80, y se depositaron. La difusión del fármaco a través de la membrana a 37°C se midió durante 8 días, y se cuantificó con HPLC. La liberación del fármaco se normalizó al fármaco atrapado total, que era aproximadamente 0,38% p/p de las microesferas.
Ejemplo 6: Liberación de un Ingrediente Farmacéutico a partir de Diferentes Tamaños de Microesferas en un solo Tipo de Agente Formador de Película
Este ejemplo ilustra cómo diferentes tamaños de microesferas pueden cambiar la liberación de un solo ingrediente farmacéutico, sin necesidad de cambiar el componente del agente formador de película o la química del material de la microesfera. Se muestran en la Figura 10.
40 pm
La betametasona se dispersó en una disolución de polímero que consistía en 5050 PLGA (I.V. 0,30 dl/g con grupo terminal ácido) disuelto en diclorometano. La disolución de fármaco/polímero se procesó con Fabricación de Partículas de Precisión para obtener microesferas de ~40 pm, que se recolectaron, se filtraron, y se liofilizaron. En un aparato de celda de Franz equipado con una membrana de acetato de celulosa y una fase receptora con 5% p/v de Brij O20, se suspendieron ~10 mg de las microesferas cargadas con betametasona en 100 pl de agente formador de película de 10% p/v de poli(alcohol vinílico) y 5% v/v de Tween 80, y se depositaron. La difusión del fármaco a través de la membrana a 37°C se midió durante 28 días, y se cuantificó con HPLC. Las microesferas contenían aproximadamente 0,38% p/p de betametasona, y la liberación del fármaco se normalizó a la betametasona detectada total a los 28 días.
50 pm
La betametasona se dispersó en una disolución de polímero que consistía en 5050 PLGA (I.V. 0,30 dl/g con grupo terminal ácido) disuelto en diclorometano. La disolución de fármaco/polímero se procesó con Fabricación de Partículas de Precisión para obtener microesferas de ~50 pm, que se recolectaron, se filtraron, y se liofilizaron. En un aparato de celda de Franz equipado con una membrana de acetato de celulosa y una fase receptora con 5% p/v de Brij O20, se suspendieron ~10 mg de las microesferas cargadas con betametasona en 100 pl de agente formador de película de 10% p/v de poli(alcohol vinílico) y 5% v/v de Tween 80, y se depositaron. La difusión del fármaco a través de la membrana a 37°C se midió durante 28 días, y se cuantificó con HPLC. Las microesferas contenían aproximadamente 0,65% p/p de betametasona, y la liberación del fármaco se normalizó a la betametasona detectada total a los 28 días.
60 pm
La betametasona se dispersó en una disolución de polímero que consistía en 5050 PLGA (I.V. 0,30 dl/g con grupo terminal ácido) disuelto en diclorometano. La disolución de fármaco/polímero se procesó con Fabricación de Partículas de Precisión para obtener microesferas de ~60 pm, que se recolectaron, se filtraron, y se liofilizaron. En un aparato de celda de Franz equipado con una membrana de acetato de celulosa y una fase receptora con 5% p/v de Brij O20, se suspendieron ~10 mg de las microesferas cargadas con betametasona en 100 pl de agente formador de película de 10% p/v de poli(alcohol vinílico) y 5% v/v de Tween 80, y se depositaron. La difusión del fármaco a través de la membrana a 37°C se midió durante 28 días, y se cuantificó con HPLC. Las microesferas contenían aproximadamente 0,69% p/p de betametasona, y la liberación del fármaco se normalizó a la betametasona detectada total a los 28 días.
Por lo tanto, la presente invención está bien adaptada para lograr los fines y ventajas mencionados, así como los que le son inherentes.
51 bien las composiciones y los métodos se describen en términos de que “comprenden”, “contienen”, o “incluyen” diversos componentes o etapas, las composiciones y los métodos también pueden “consistir esencialmente en” o “consistir en” los diversos componentes y etapas.
Todos los números e intervalos descritos anteriormente pueden variar en cierta cantidad. Siempre que se describe un intervalo numérico con un límite inferior y un límite superior, se describe específicamente cualquier número y cualquier intervalo incluido que caiga dentro del intervalo. En particular, cada intervalo de valores (de la forma “desde alrededor de a hasta alrededor de b”, o de manera equivalente, “desde aproximadamente a hasta b”, o de manera equivalente, “desde aproximadamente a-b”) descrito aquí debe entenderse para exponer cualquier número e intervalo abarcado dentro del intervalo más amplio de valores.
Además, los términos en las reivindicaciones tienen su significado normal y corriente a menos que el titular de la patente defina explícita y claramente lo contrario. Además, los artículos indefinidos “un” o “una”, como se utilizan en las reivindicaciones, se definen aquí para significar uno o más de los elementos que introduce. Si existe algún conflicto en los usos de una palabra o término en esta memoria descriptiva y una o más patentes u otros documentos, se deben adoptar las definiciones que sean consistentes con esta memoria descriptiva.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composición inyectable, que comprende:
un agente formador de película que comprende alcohol polivinílico (PVA) en un líquido portador, en el que el líquido portador puede evaporarse a 37°C, en el que el PVA está en una cantidad de 0,5% a 10% p/v de la composición, y en el que el PVA tiene un peso molecular de 20.000 a 30.000 Daltons;
un tensioactivo, en la que el tensioactivo está en una cantidad de 0,5% a 5% p/v de la composición, y en la que el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80, o laurato de sorbitán;
un agente biológicamente activo; y
una pluralidad de microesferas, en la que las microesferas comprenden el agente biológicamente activo y poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) (PLGA), y en la que la pluralidad de microesferas están suspendidas en el agente formador de película.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que al menos 90% de la pluralidad de microesferas tiene un diámetro de partícula que no se desvía más de 10% del diámetro medio de partícula de la pluralidad de microesferas cuando se determina mediante microscopía electrónica de barrido.
3. La composición de la reivindicación 1, en la que el diámetro medio de partícula de la pluralidad de microesferas es menor que 150 pm cuando se determina mediante microscopía electrónica de barrido.
4. La composición de la reivindicación 3, en la que el diámetro medio de partícula es de 30 pm a 60 pm cuando se determina mediante microscopía electrónica de barrido.
5. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición comprende 10% p/v de PVA.
6. Una composición inyectable para uso en un método para tratar la pérdida auditiva neurosensorial proporcionando un tratamiento de liberación prolongada, comprendiendo el método la etapa de inyectar una composición en la membrana de la ventana redonda de un sujeto, en el que la composición forma una película sobre el tejido biológico, y en el que la composición comprende:
un agente formador de película que comprende alcohol polivinílico (PVA) en un líquido portador, en el que el líquido portador puede evaporarse a 37°C, en el que el PVA está en una cantidad de 0,5% a 10% p/v de la composición, y en el que el PVA tiene un peso molecular de 20.000 a 30.000 Daltons;
un agente biológicamente activo, en la que el agente biológicamente activo es un compuesto terapéutico utilizado en el tratamiento de la pérdida auditiva neurosensorial; y
una pluralidad de microesferas, en la que las microesferas comprenden el agente biológicamente activo y poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) (PLGA), y en la que la pluralidad de microesferas están suspendidas en el agente formador de película.
7. La composición para uso de la reivindicación 6, en la que la composición comprende 10% p/v de PVA y 0,5 a 5% p/v de un tensioactivo, en la que el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80, o laurato de sorbitán.
8. La composición para uso de la reivindicación 6, en la que el diámetro medio de partícula de la pluralidad de microesferas es menor que 150 pm cuando se determina mediante microscopía electrónica de barrido.
9. La composición para uso de la reivindicación 6, en la que la etapa de inyectar la composición se realiza mediante una inyección intratimpánica.
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