CN113577030A - 基于微流控技术的获得性耳聋的药物微载体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种基于微流控技术的获得性耳聋的药物微载体的制备方法，其中利用微流控技术操控内外两相流体生成，所述内外两相流体生成过程包括以下步骤：S1：利用互不相溶的两相流体之间的剪切力和界面张力制备能用于鼓室注射的微米尺度的液滴，并原位包载听力保护性药物和增加圆窗膜通透性的辅剂；S2：通过聚合反应使液滴固化形成药物微载体。与现有技术相比，本发明中制备的药物微载体能够用于鼓室注射治疗获得性耳聋，其中通过鼓室注射，使药物微载体充满中耳腔，通过微载体的自然降解使药物缓慢释放，经圆窗膜进入内耳，达到治疗获得性耳聋的作用，具有副作用及损伤小、作用持久、效果显著、操作简易等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物材料及转化医学领域，尤其是涉及一种基于微流控技术的针对获得性耳聋的药物微载体的制备方法。
背景技术
鼓室注射是获得性耳聋常用的治疗方法之一。鼓室注射药物可提高内耳局部药物浓度，提高药物吸收率，减少***等保护性药物对全身的副作用，减少药物对顺铂的抗肿瘤特性的影响。具有独特的优势，是一种安全有效的治疗方式。
传统鼓室注射把常用药物如***、曲安奈德等注射至中耳腔，然而药物易通过咽鼓管流失。由于药物在中耳腔停留时间短，难以跨过圆窗膜进入内耳导致药物利率低。此外，经咽鼓管流失的药物往往通过消化道被人体吸收从而产生较大副作用。为了解决药物流失的问题，需通过将头部保持在特殊位置较长时间，而这种方法病人依从性差。此外，通过反复多次鼓室注射的方式会增加鼓膜穿孔及中耳感染的风险。
因此，传统的直接将药物通过鼓室注射的方法限制了药物治疗听力下降的疗效。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种基于微流控技术的针对获得性耳聋的药物微载体的制备方法，利用微流控技术操控两相流体制备原位包裹药物的微载体，能够应用于鼓室注射，使药物微载体充满中耳腔，通过微载体的自然降解使药物缓慢释放，经圆窗膜进入内耳，达到治疗获得性耳聋的作用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本技术方案的目的是保护一种基于微流控技术的针对获得性耳聋的药物微载体的制备方法，所述制备方法为利用微流控技术操控内外两相流体生成，所述内外两相流体生成过程包括以下步骤：
S1：利用互不相溶的两相流体之间的剪切力和界面张力制备微米尺度的液滴，并原位包载听力保护性药物和增加圆窗膜通透性的辅剂；
S2：通过聚合反应使液滴固化形成药物微载体。
进一步地，S1步骤包括：
S1-1：制备乳液模板
构建同轴协流式微流控芯片，根据所包载听力保护性药物和辅剂的亲疏水性质，配制相应的可聚合高分子预聚物溶液，将药物和辅剂溶解于其中，经微流控芯片的内外相通道注入互不相溶的内外相溶液，利用两相溶液间的剪切力和表面张力形成单分散的乳液液滴；
S1-2：液滴参数调控
通过微流控芯片的各部位通道大小和形状，连续相和分散相流速、黏度等获得不同大小的乳液液滴。
进一步地，S2步骤包括：
基于步骤S1-1中可聚合高分子预聚物溶液的物理化学性质，使用紫外光或加热等诱发高分子交联反应，从而使得乳液液滴固化得到包含有保护性药物和辅剂的药物微载体，去除残留的溶剂，干燥后保存在容器中。
进一步地，所述的微流控芯片为玻璃毛细管制作的三维共轴内外相协流式微通道。
进一步地，所述微流控芯片中内相玻璃管尖端管径小于50μm，收集管管径小于300μm；
所述微流控芯片内相流速范围为0.1-0.2ml/h，外相流速范围为5-10ml/h，通过控制内外相流速比值在1：500-1：1000范围内，使内相流体以高速窄喷(narrowing jetting)射流的方式断裂生成微液滴。
进一步地，S1中内相流体的主体材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、甲基丙烯酸酯明胶(Gel-MA)、海藻酸钠等的一种或几种材料的预聚物溶液。
进一步地，S1中外相流体为具有生物安全性且与内相流体互不相溶的成分。
当内相流体是水相溶液时，外相流体是选自玉米油、葵花油、蓖麻油等天然油脂的一种或几种，并混合一定比例的表面活性剂，如SPAN80。
进一步地，S1中所述听力保护性药物为***、曲安奈德、α硫辛酸、N-乙酰-L-半胱氨酸的一种或几种。
进一步地，S1中增加圆窗膜通透性的辅剂为苯甲醇、组胺、皂苷、癸酸盐中的一种或几种。
进一步地，S2中制备的药物微载体直径为1-50μm，通过材料的缓慢降解，保护性药物和辅剂能缓慢释放，参见图2。
与现有技术相比，本发明具有以下技术优势：
(1)本发明设计了一种微流控芯片，通过改变内相通道和收集管尺寸及内外相流体的流速，使内相流体在较高粘性力的作用下形成高速窄喷(narrowing jetting)射流的方式断裂生成微液滴，形成粒径小于50μm的载药微球，用于鼓室注射。
(2)本发明设计了一种微流控制备用于鼓室注射的药物微载体的方法，相对于传统制备方法，其大小可控，包封率高和载药量高，生物安全性高，材料载体可选范围广。
(3)本发明中由微流控制备的药物微载体，可应用于鼓室注射治疗获得性耳聋的药物，其以可降解的、生物安全性高的材料作为微载体的主体，保护性药物及辅剂随材料的自然降解而缓慢释放，实现了长时程给药和药物缓释，减少了鼓膜穿刺的次数，实现一次注射长时程保护的效果，可减少鼓膜永久性穿孔和感染的风险。
(4)本发明中由微流控制备的药物微载体，可应用于鼓室注射治疗获得性耳聋的过程，应用过程中使听力保护性药物缓慢释放，咽鼓管流失少，全身副作用小；具体应用过程中使圆窗膜通透性增加，内耳局部能维持较高药物浓度，显著提高药物治疗作用。
(5)本发明中由微流控制备的药物微载体，可应用于鼓室注射治疗获得性耳聋的过程，以此针对庆大霉素、顺铂、噪声等所致的耳聋和突发性耳聋进行治疗。
(6)本发明中由微流控制备的药物微载体，可应用于鼓室注射治疗获得性耳聋的过程，其中微载体较传统水凝胶对声波经中耳传导致至内耳的影响小。
(7)本发明中由微流控制备的药物微载体，可应用于鼓室注射治疗获得性耳聋的方法，药物微载体的主体材料不进入内耳，材料可自然降解，降解产物通过咽鼓管缓慢排出，对内耳无明显毒副作用。
附图说明
图1为通过微流控芯片制作药物微载体的流程示意图；
图2为***磷酸钠-明胶甲基丙烯酸酯(Dexsp-GelMA)药物微载体降解示意图；
图3为通过鼓室注射把药物微载体-氯化钠溶液注射到豚鼠中耳腔的示意图，其中通过豚鼠验证药物微载体对听力的保护作用；
图4为固化后的***磷酸钠-明胶甲基丙烯酸酯(Dexsp-GelMA)在光学显微镜下的结构及粒径分布图。
具体实施方式
从研发构思上进行考虑，与直接注射不同的是，使用微载体材料包载药物能够实现药物的定向递送和持续释放，从而避免药物的迅速流失，提高药物利用率。制作药物微载体的传统方法主要包括机械搅拌法、乳化溶剂挥发法、喷雾干燥法等，但传统方法制备出的微载体尺寸分布不均，粒径不均，单分散性差，包封率差；且传统微胶囊在外壳降解后造成药物突释，缓释效果不佳。
本发明采用的微流控技术通过互不相溶的各相溶液的相互剪切作用和表面张力形成液滴，可包裹一种或多种不同性质的药物，材料和药物选择范围广，药物包封率高，缓释性能好。更为重要的是，利用微流控技术制作的微载体大小可控，结构可控，单分散性好。本发明利用微流控技术能够制备生物相容性好、可降解的微载体装载听力保护性药物和辅剂，通过鼓室注射药物微载体至中耳腔对听力下降进行保护。优点是通过材料的自然降解，在提高圆窗膜通透性的同时可在中耳腔中持续释放听力保护性药物，实现单次注射即达到持续治疗听力下降的目的。具体应用时，通过改变微载体材料和保护性药物的种类，可改变药物微载体的治疗时间窗和治疗适应症，从而优化治疗效果。
本发明中的药物微载体在具体应用时，通过微载体的自然降解缓慢释放听力保护性药物，同时使用辅剂增加圆窗膜通透性，提高进入内耳的听力保护性药物的作用效果。
本发明中的药物微载体在具体应用时，可运用2ml注射器、长60mm的6号平口针头在鼓膜前上象限进行鼓膜穿刺并把药物微载体注射至中耳腔中。
本发明中的药物微载体在具体应用时，其适应症主要为庆大霉素、顺铂、噪声所致的听力下降和突发性耳聋。
本发明中的药物微载体在具体应用时，可解决传统药物直接经鼓室注射在中耳腔停留时间短，难以快速跨越圆窗膜屏障，易经咽鼓管流失至消化道，副作用大的缺点，以及其它方法制备的药物微载体均一性差、缓释性能差、难以通过注射器进行鼓室注射等缺点。
具体，所述药物微载体的特征在于药物微载体粒径在1-50μm，其通过微载体装载听力保护性药物及辅剂，提高圆窗膜通透性，增加内耳中听力保护性药物的浓度，提高听力保护性药物的治疗作用，对获得性耳聋进行持续性治疗。
具体应用时，药物微载体通过鼓室注射治疗听力损失的方法通过以下步骤：
(1)微流控装载的制备步骤：
使用拉管仪拉制玻璃毛细管，通过砂纸磨制管口至50μm以下，浸泡于酒精中，超声清洗。用拉制过的玻璃毛细管、外径为1000μm、300μm、100μm的玻璃毛细管、载玻片、点样针头和速干胶组装玻璃毛细管微流控芯片。
(2)药物微载体的制备步骤：
根据听力保护性药物和辅剂的亲疏水性，将亲疏水性相同的生物安全性高、可降解的材料配制成可聚合高分子预聚物溶液，混合一定比例的听力保护性药物、辅剂，在预聚溶液中可加入适当比例的紫外光引发剂HMPP；选择生物安全性好、与内相互不相溶的溶液，如花生油、葵花油、蓖麻油中的一种或几种，混合一定比例的SPAN80，作为外相溶液；分别把内相溶液和外相溶液通过蠕动泵注入微流控芯片的内相和外相通道中；通过调节内外相溶液的流速改变液滴直径；紫外光固化或加热固化乳液液滴；通过无水乙醇和超纯水多次漂洗去除残留的溶剂，干燥后保存在容器中。
(3)药物微载体通过鼓室注射的步骤：
将干燥后的药物微载体与生理盐水按比例混合，超声震荡混匀，注入到注射器中，在耳内镜或显微镜的引导下于鼓膜前上象限刺破鼓膜，用针头稍扩大穿刺孔利于中耳腔气压与外界气压平衡，把药物微载体-生理盐水混合液缓慢注射到中耳腔内。
其中，内相溶液选自明胶甲基丙烯酸酯(GelMA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、海藻酸钠等生物相容性好、可降解的材料中的一种或几种；原位装载听力保护性药物(***磷酸钠、曲安奈德、N-乙酰-L-半胱氨酸、α-硫辛酸中的一种或几种)和增加圆窗膜通透性的辅剂(甲醇、组胺、皂苷、癸酸盐中的一种或几种)；并混合一定比例的HMPP(苯基丙酮)。
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
载***磷酸钠-皂苷的甲基丙烯酸甲酯明胶(Dexsp-GelMA)微载体的制备及其拮抗顺铂对毛细胞的损伤：
1.载***磷酸钠-皂苷的甲基丙烯酸甲酯明胶(Dexsp-GelMA)微载体的制备
(1)单乳液微流控芯片的制作：使用拉管仪拉制玻璃毛细管，通过砂纸磨制管口至50μm以下，浸泡于酒精中，超声清洗。用拉制过的玻璃毛细管、外径为1000μm、300μm、100μm的玻璃毛细管、载玻片、点样针头和速干胶组装玻璃毛细管微流控芯片。
(2)单乳液模板的制备：参见图1，配制各项溶液，将50mg***磷酸钠及130ug皂苷溶解于1ml 8％(w/v)GelMA和6％(v/v)HMPP(苯基丙酮)的混合水溶液中作为水相，超声震荡混匀，将500μl SPAN80溶解于10ml蓖麻油作为油相，分别通过注射器连接特氟龙管通入微流控芯片的两相入口，控制蠕动泵的流速，使两相流体在流动相中剪切成粒径小于50μm的单分散的单乳液液滴。
(3)单乳液模板的固化：将生成的乳液液滴进行紫外光垂直照射10min，使其固化成球，通过无水乙醇和超纯水多次漂洗去除残留的溶剂，鼓风干燥机中30℃鼓风干燥后保存在容器中。图4为紫外光固化后***磷酸钠-明胶甲基丙烯酸酯(Dexsp-GelMA)在光学显微镜下的结构及粒径分布图。
(4)药物载体微球的表征：在光学显微镜下观察微球的表面结构，通过软件对药物微载体进行拍照并对微载体粒径进行测量，测得微载体直径约33μm，尺度均一，球形度与单分散性好。
(5)称量1mg干燥后的Dexsp-GelMA微载体，分散于1mlPBS溶液中，置于转速为100rpm，温度为37°的恒温摇床中，前24h每小时分别离心后取上清液200μl，并补充200μl新鲜PBS继续震荡，之后每天取样一次后添加新鲜PBS继续震荡。收集不同时间点的上清液通过紫外分光光度计进行***磷酸钠浓度测定。
(6)经全波长扫描确定***磷酸钠的测定波长为242nm。通过检测取出的上清液药物含量，计算其药物释放量，绘制药物微载体***磷酸钠体外释放曲线。
2.Dexsp-GelMA微载体拮抗顺铂对毛细胞的损伤：
(1)细胞接种：实验中所用毛细胞为小鼠来源的HEI-OC1细胞系，将传代的HEI-OC1细胞接种于九十六孔板中，培养24h。
(2)药物载体作用于细胞：设置含有0ug/ml、2.5ug/ml、25ug/ml、50ug/ml、75ug/mlDexsp的单纯***磷酸钠细胞培养基和***磷酸钠-GelMA载药微球培养基共8组，设置单纯培养基为对照组，每组3个复孔。分别对每组加入相应的培养基和30μM顺铂，对照组不加顺铂，培养24h后每孔加入10μl CCK8，37℃孵育1h，通过酶标仪检测细胞活性。
3.Dexsp-GelMA微载体拮抗顺铂所致豚鼠听力下降和耳蜗毛细胞损伤：
(1)选取豚鼠：分别选取16只听力正常的成年豚鼠，通过ABR测量其4、8、16、24、32kHz听阈。
(2)鼓室注射药物微载体：把已行ABR检测的16只豚鼠随机分为4组：Dexsp-GelMA，Dexsp，GelMA，生理盐水。参见图3，分别称取约116mg Dexsp-GelMA药物微载体、86mgGelMA、30mgDexsp分别溶于1ml生理盐水中，注入1ml的注射器中，在显微镜下通过长约20mm的塑料针头经外耳道于豚鼠鼓膜前上象限刺破鼓膜后缓慢注入豚鼠中耳腔。对照组鼓室注射100μl生理盐水。
(3)顺铂损伤豚鼠听力：豚鼠喂养1天后，配置浓度为1mg/kg的顺铂-生理盐水溶液，按照12mg/kg剂量对豚鼠进行腹腔注射。
(4)评估药物微载体对豚鼠听力保护情况：于第6天对豚鼠进行ABR检测评估豚鼠4、8、16、24、32kHz听阈，证明药物微载体能拮抗顺铂所致的豚鼠听力下降。
(5)外毛细胞损失的评估：检测ABR后处死豚鼠，取出听泡，用钢针戳破蜗顶骨质后放入4％多聚甲醛固定过夜，剥出豚鼠基底膜后用1％Triton破膜30min，DAPI、Phalloidin分别染色10min，PBS清洗三遍后封片，荧光显微镜下观察毛细胞丢失情况。
实施例2
通过微流控技术进行载N-乙酰-L半胱氨酸的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微载体的制备及其拮抗顺铂对毛细胞的损伤：
1.***的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微载体的制备。
(1)单乳液微流控芯片的制作：制作满足要求的单乳液微流控芯片，步骤同实施例1。
(2)单乳液模板的制备：配制各相溶液，将***溶解于聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)甲醇和二氯甲烷溶液中作为内相，外相为2wt％的PVA溶液，分别通过注射器连接特氟龙管通入微流控芯片的两相入口，控制蠕动泵的流速，使两相流体在流动相中剪切成粒径小于50μm的单分散的单乳液液滴。
(3)单乳液模板的固化：将生成的单分散的单乳液液滴放置于旋转蒸发仪(39°，80rpm)，抽真空减压，使PLGA的溶剂二氯甲烷完全挥发，待液滴测定固化后过滤取出，乙醇清洗多遍去除表面多余杂质。
(4)药物微载体的表征：在光学显微镜下观察微载体的表面结构，并对微载体粒径进行测量，测得微载体直径尺度均一，球形度与单分散性好。
2.N-乙酰-L半胱氨酸的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微载体拮抗顺铂对毛细胞的损伤：
(1)细胞接种：步骤同实施例1中2-(1)
(2)药物载体作用于细胞：设置含有0mM、2.5mM、5mM、10mM、15mM的单纯N-乙酰-L半胱氨酸细胞培养基和N-乙酰-L半胱氨酸的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微载体培养基共10组，设置单纯培养基为对照组，每组3个复孔。分别对每组加入相应的培养和30μM顺铂，对照组不加顺铂，培养24h后每孔加入10μlCCK8，37℃孵育1h，通过酶标仪检测细胞活性。
3.N-乙酰-L半胱氨酸的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微载体拮抗顺铂所致豚鼠听力下降和耳蜗毛细胞损伤：
(1)选取豚鼠：步骤同实施例1中3-(1)。
(2)鼓室注射药物微载体：把已行ABR检测的16只豚鼠随机分为4组：N-乙酰-L-半胱氨酸的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微载体，N-乙酰-L-半胱氨酸，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微载体，生理盐水。分别取相同N-乙酰-L-半胱氨酸浓度的N-乙酰-L-半胱氨酸的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微载体、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微载体、N-乙酰-L-半胱氨酸/生理盐水溶液，注入1ml的注射器中，在显微镜下通过长约20mm的塑料针头经外耳道于豚鼠鼓膜前上象限刺破鼓膜后缓慢注入豚鼠中耳腔。对照组鼓室注射100μl生理盐水。
(3)顺铂损伤豚鼠听力：步骤同实施例1中3-(3)。
(4)评估药物微载体对豚鼠听力保护情况：步骤同实施例1中3-(4)。
(5)外毛细胞损失的评估：步骤同实施例1中3-(5)。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种基于微流控技术的针对获得性耳聋的药物微载体的制备方法，其特征在于，所述制备方法为利用微流控技术操控内外两相流体生成，所述内外两相流体生成过程包括以下步骤：
S1：利用互不相溶的两相流体之间的剪切力和界面张力制备微米尺度的液滴，并原位包载听力保护性药物和增加圆窗膜通透性的辅剂；
S2：通过聚合反应使液滴固化形成药物微载体。
2.根据权利要求1所述的一种基于微流控技术的针对获得性耳聋的药物微载体的制备方法，其特征在于，S1步骤包括：
S1-1：制备乳液模板
构建同轴协流式微流控芯片，根据所包载听力保护性药物和辅剂的亲疏水性质，配制相应的可聚合高分子预聚物溶液，将药物和辅剂溶解于其中，经微流控芯片的内外相通道注入互不相溶的内外相溶液，利用两相溶液间的剪切力和表面张力形成单分散的乳液液滴；
S1-2：液滴参数调控
通过微流控芯片的各部位通道大小和形状，连续相和分散相流速、黏度等获得不同大小的乳液液滴。
3.根据权利要求1所述的一种基于微流控技术的针对获得性耳聋的药物微载体的制备方法，其特征在于，S2步骤包括：
基于步骤S1-1中可聚合高分子预聚物溶液的物理化学性质，使用紫外光或加热等诱发高分子交联反应，从而使得乳液液滴固化得到包含有保护性药物和辅剂的药物微载体，去除残留的溶剂，干燥后保存在容器中。
4.根据权利要求1所述的一种基于微流控技术的针对获得性耳聋的药物微载体的制备方法，其特征在于，所述的微流控芯片为玻璃毛细管制作的三维共轴内外相协流式微通道。
5.根据权利要求4所述的一种基于微流控技术的针对获得性耳聋的药物微载体的制备方法，其特征在于，所述微流控芯片中内相玻璃管尖端管径小于50μm，收集管管径小于300μm；
所述微流控芯片内相流速范围为0.1-0.2ml/h，外相流速范围为5-10ml/h，通过控制内外相流速比值在1：500-1：1000范围内，使内相流体以高速窄喷射流的方式断裂生成微液滴。
6.根据权利要求1所述的一种基于微流控技术的针对获得性耳聋的药物微载体的制备方法，其特征在于，S1中内相流体的主体材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、甲基丙烯酸酯明胶、海藻酸钠等的一种或几种材料的预聚物溶液。
7.根据权利要求1所述的一种基于微流控技术的针对获得性耳聋的药物微载体的制备方法，其特征在于，S1中外相流体为具有生物安全性且与内相流体互不相溶的成分。
8.根据权利要求1所述的一种基于微流控技术的针对获得性耳聋的药物微载体的制备方法，其特征在于，S1中所述听力保护性药物为***、曲安奈德、α硫辛酸、N-乙酰-L-半胱氨酸的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的一种基于微流控技术的针对获得性耳聋的药物微载体的制备方法，其特征在于，S1中增加圆窗膜通透性的辅剂为苯甲醇、组胺、皂苷、癸酸盐中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的一种基于微流控技术的针对获得性耳聋的药物微载体的制备方法，其特征在于，S2中制备的药物微载体直径为1-50μm。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113181434A (zh) * | 2021-04-07 | 2021-07-30 | 江南大学 | 一种修复骨缺损的水凝胶微球及其制备方法 |
| CN115869463A (zh) * | 2022-12-19 | 2023-03-31 | 汉商生物技术(成都)有限公司 | 一种软组织注射填充用聚乳酸类微球及其制备方法 |
| CN117442426A (zh) * | 2023-11-21 | 2024-01-26 | 江苏摩尔声学技术研究院有限公司 | 一种基于凝胶微珠载体的内耳圆窗给药方法及装置 |
| CN117442426B (zh) * | 2023-11-21 | 2024-06-07 | 江苏摩尔声学技术研究院有限公司 | 一种基于凝胶微珠载体的内耳圆窗给药方法及装置 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103371974A (zh) * | 2012-04-25 | 2013-10-30 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球及应用 |
| CN104548197A (zh) * | 2014-12-13 | 2015-04-29 | 浙江大学 | 一种***可控缓释plga微球及制备 |
| US20150359804A1 (en) * | 2014-06-12 | 2015-12-17 | Orbis Biosciences, Inc. | Extended-release drug delivery compositions |
| CN106309407A (zh) * | 2016-11-08 | 2017-01-11 | 东南大学 | 一种具有核壳结构的复合药物微载体 |
| CN109700770A (zh) * | 2019-01-31 | 2019-05-03 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种曲安奈德微球制剂及其制备方法 |
-
2021
- 2021-07-30 CN CN202110868086.XA patent/CN113577030A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103371974A (zh) * | 2012-04-25 | 2013-10-30 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球及应用 |
| US20150359804A1 (en) * | 2014-06-12 | 2015-12-17 | Orbis Biosciences, Inc. | Extended-release drug delivery compositions |
| CN104548197A (zh) * | 2014-12-13 | 2015-04-29 | 浙江大学 | 一种***可控缓释plga微球及制备 |
| CN106309407A (zh) * | 2016-11-08 | 2017-01-11 | 东南大学 | 一种具有核壳结构的复合药物微载体 |
| CN109700770A (zh) * | 2019-01-31 | 2019-05-03 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种曲安奈德微球制剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 王晓军: "大直径聚合物泡沫空心球成形技术", 《广东化工》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113181434A (zh) * | 2021-04-07 | 2021-07-30 | 江南大学 | 一种修复骨缺损的水凝胶微球及其制备方法 |
| CN113181434B (zh) * | 2021-04-07 | 2023-04-28 | 上海泽充生物技术有限公司 | 一种修复骨缺损的水凝胶微球及其制备方法 |
| CN115869463A (zh) * | 2022-12-19 | 2023-03-31 | 汉商生物技术(成都)有限公司 | 一种软组织注射填充用聚乳酸类微球及其制备方法 |
| CN117442426A (zh) * | 2023-11-21 | 2024-01-26 | 江苏摩尔声学技术研究院有限公司 | 一种基于凝胶微珠载体的内耳圆窗给药方法及装置 |
| CN117442426B (zh) * | 2023-11-21 | 2024-06-07 | 江苏摩尔声学技术研究院有限公司 | 一种基于凝胶微珠载体的内耳圆窗给药方法及装置 |
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