ES2906599T3 - Acido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo en el tratamiento de estados inflamatorios - Google Patents
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Abstract
Ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo que tiene la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1, R2, R3, R4 son, independientemente entre sí, H, SO3-, un grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de la serie alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, -CO-(CH2)2-COOY, donde Y es una carga negativa o H, y R es Z(1) o Z(2), y R5 es -CO-CH3, H, SO3-, un grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de la serie alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, un grupo acilo del ácido hialurónico ácido, donde Z(1)es una unidad estructural de fórmula (1): **(Ver fórmula)** en la que Z1 es -NR6CH2-, y R6 es H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático, heterocíclico, sustituido o no sustituido, Z2 es -OH, o -NHCOCH3, Z3 es H, monosacárido, disacárido u oligosacárido, o Z(2) es una unidad estructural de fórmula (2): **(Ver fórmula)** en la que Z 4es -NR6CH-, y R6 es H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático, heterocíclico, sustituido o no sustituido, Z5 y Z6 son, independientemente entre sí, H, monosacárido, disacárido u oligosacárido, o R5 es Z(3) o Z(4), y R es NR6R7, o un grupo alcohólico de la serie alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, un grupo alcohólico del ácido hialurónico, un grupo amino del ácido hialurónico, y R6, R7 son, independientemente entre sí, H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático, heterocíclico, sustituido o no sustituido, donde Z(3) es una unidad estructural de fórmula (3): **(Ver fórmula)** en la que Z1 es -CH2- o -CO-, Z2 es -OH, o -NHCOCH3, Z3 es H, monosacárido, disacárido u oligosacárido, o Z(4) es una unidad estructural de fórmula (4): **(Ver fórmula)** en la que Z4 es -CH-, Z5 y Z6 son, independientemente entre sí, H, monosacárido, disacárido u oligosacárido, .o R es Z(1) o Z(2), y R5 es Z(3) o Z(4).
Description
DESCRIPCIÓN
Ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo en el tratamiento de estados inflamatorios
Campo de la invención
La presente invención se refiere al ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo, así como con un procedimiento para su preparación, y su uso como biomaterial y como ingrediente en composiciones farmacéuticas.
Antecedentes de la técnica
Las galectinas son una familia de proteínas que se definen por su especificidad de unión a los azúcares p-galactósido, tales como la N-acetil-lactosamina, que se pueden unir a las proteínas a través de la N-glicosilación o la O-glicosilación. Se conocen 15 galectinas en mamíferos, que están codificadas por genes LGALS y están numeradas consecutivamente, pero solo las galectinas -1, -2, -3, -4, -7, -8, -9, -10, -12, y -13 se han identificado en humanos.
Estos se localizan a nivel intracelularo extracelular. En el último caso, realizan interacciones bivalentes o multivalentes con glicanos en las superficies celulares e inducen diversas respuestas celulares, incluida la producción de citoquinas y otros mediadores inflamatorios, adhesión celular, migración y apoptosis. Adicionalmente, pueden formar redes con receptores de glicoproteínas de membrana y modular las propiedades de los receptores. Las galectinas intracelulares pueden participar en las vías de señalización y alterar las respuestas biológicas, incluida la apoptosis, la diferenciación celular y la motilidad celular. La evidencia actual indica que las galectinas juegan un papel importante en las respuestas inflamatorias agudas y crónicas, así como en otros procesos patológicos diferentes.
Estudios recientes han demostrado que determinadas galectinas están implicadas en la respuesta inflamatoria de determinados trastornos musculoesqueléticos, tales como la artritis reumatoide y la osteoartritis (D. Weinmann et al. Scientific Reports DOI: 10.1038/srep39112; Toegel S. et al Histochem Cell Biol 2014, 142, 373; Toegel S. The Journal of Immunology 2016, 1910; Li S. et al. J. Clin. Cell Immunol 2013, 4(5), 1000164). Las galectinas se sobreexpresan en muchas patologías inflamatorias, por lo tanto la inhibición de la actividad de las metaloproteinasas puede, en consecuencia, determinar una marcada reducción de la cascada inflamatoria.
Adicionalmente, se sabe que las galectinas desempeñan un papel activo en el desarrollo y progresión de los tumores. Por este motivo, actualmente se están estudiando inhibidores/moduladores de galectina para mejorar tanto el diagnóstico como el tratamiento de las neoplasias. (Ebrahim AH, et al. Galectins in cancer: carcinogenesis, diagnosis and therapy. Ann Transl Med 2014;2(9):88. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2014.09.12)
Por lo tanto, es objeto de la presente invención proporcionar un producto que regule la expresión de estos receptores, de forma que actúe terapéuticamente en patologías atribuibles a la expresión alterada de galectina, ofreciendo al mismo tiempo un alto perfil de aceptabilidad de la misma desde un punto de vista médico y farmacéutico.
Sumario de la invención
Dicho objeto se ha logrado mediante un ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo, como se establece en la reivindicación 1.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación del ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a el uso de dicho ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo en el tratamiento de patologías atribuibles a la expresión alterada de galectina. Ejemplos no limitantes de patologías afectadas por la sobre/infrarregulación de dichos receptores son la esteatohepatitis no alcohólica, la psoriasis en placas, la artritis reumatoide, la osteoartritis, las neoplasias y los procesos fibróticos pulmonares, renales y cardiovasculares.
En un aspecto adicional, la presente invención está relacionada con el uso de dicho ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo como biomaterial o esqueleto para el crecimiento celular, en el tratamiento de enfermedades ortopédicas.
Aún en un aspecto adicional, la presente invención está relacionada con el uso de dicho ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo como biomaterial o esqueleto para el crecimiento celular, en cirugía plástica/estética, hemodiálisis, cardiología, angiología, oftalmología, otorrinolaringología, odontología, ginecología, urología, dermatología, oncología y reparación de tejidos.
Aún en un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo y al menos una sustancia farmacológicamente activa y/o al menos una sustancia bioactiva.
Aún en un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de dicha composición farmacéutica en el tratamiento de patologías atribuibles a la expresión alterada de galectina. Ejemplos no limitantes de patologías
afectadas por la sobre/infrarregulación de dichos receptores son la esteatohepatitis no alcohólica, la psoriasis en placas, la artritis reumatoide, la osteoartritis, las neoplasias y los procesos fibróticos pulmonares, renales y cardiovasculares.
Aún en un aspecto adicional, la presente invención está relacionada con el uso de dicha composición farmacéutica en cirugía plástica/estética, hemodiálisis, cardiología, angiología, oftalmología, otorrinolaringología, odontología, ginecología, urología, dermatología, oncología y reparación de tejidos.
Breve descripción de las figuras
Las características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, las realizaciones proporcionadas a título de ejemplos no limitantes y las figuras anexas, en las que:
- La figura 1 muestra la comparación entre los espectros infrarrojos de la lactosa, el ácido hialurónico desacetilado y un derivado del ácido hialurónico, en el que R5 es Z(3) y Z3 es una unidad estructural de galactosa.
- La figura 2 muestra la comparación entre los espectros infrarrojos del ácido hialurónico, un derivado de amina del azúcar reductor obtenido a través de la aminación reductora y un derivado del ácido hialurónico, en el que R es Z(1) y Z3 es una unidad estructural de galactosa.
- La figura 3 muestra espectros 1H-RMN (400 MHz, D2O, 343 K): 1) hialuronato de sodio; 2) hialuronato de sodio obtenido según el ejemplo 6; 3) derivados de amina de ácido hialurónico parcialmente desacetilado (aminación reductora con azúcares reductores) obtenidos según el ejemplo 13, y
- La figura 4 muestra espectros 1H-RMN (400 MHz, D2O, 298K): 1) hialuronato de sodio; 2) derivado de amina de un azúcar reductor obtenido según el ejemplo 3; 3) derivados de amida de ácido hialurónico parcialmente desacetilado (amidación con derivados de amina de azúcares reductores) obtenido según el ejemplo 13.
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere, por lo tanto, al ácido hialurónico funcionalizado o a un derivado del mismo que tiene la fórmula (I):
en la que
R1, R2, R3, R4 son, independientemente entre sí, H, SO3", un grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de la serie alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, -CO-(CH2)2-COOY, en la que Y es una carga negativa o H,
y
R es Z(1) o Z(2), y R5 es -CO-CH3, H, SO3", un grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de la serie alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, un grupo acilo del ácido hialurónico ácido,
donde Z(1) es una unidad estructural de fórmula (1):
en la que Zi es -NR6CH2-, y R6 es H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático, heterocíclico, sustituido o no sustituido,
Z2 es -OH, o -NHCOCH3,
Z3 es H, monosacárido, disacárido u oligosacárido,
o Z(2) es una unidad estructural de fórmula (2):
en la que Z4 es -NR6CH-, y R6 es H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático, heterocíclico, sustituido o no sustituido,
Z5 y Z6 son, independientemente entre sí, H, monosacárido, disacárido u oligosacárido,
o
R5 es Z(3) o Z(4), y R es NR6R7, o un grupo alcohólico de la serie alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, un grupo alcohólico del ácido hialurónico, un grupo amino del ácido hialurónico y R6, R7 son, independientemente entre sí, H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático, heterocíclico, sustituido o no sustituido,
donde Z(3) es una unidad estructural de fórmula (3):
en la que Zi es -CH2- o -CO-,
Z2 es -OH, o -NHCOCH3,
Z3 es H, monosacárido, disacárido u oligosacárido,
o Z(4) es una unidad estructural de fórmula (4):
en la que Z4 es -CH-,
Z5 y Z6 son, independientemente entre sí, H, monosacárido, disacárido u oligosacárido,
o
R es Z(1) o Z(2), y R5 es Z(3) o Z(4).
El término "alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático, heterocíclico" significa preferiblemente una unidad estructural lineal, ramificada o cíclica, saturada o insaturada, alifática o aromática, seleccionada entre: alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 sustituido, alquenilo C2-C10, alquenilo C2-C10 sustituido, dienilo C4-C10, dienilo C4-C10 sustituido, alquinilo C2-C10, alquinilo C2-C10 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquiltio C1-C10, alquiltio C1-C10 sustituido, feniltio, feniltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carbonilo, carbonilo C1-C6 sustituido, carboxilo, carboxilo C1-C6 sustituido, amino, amino C1-C6 sustituido, amida, amida C1-C6 sustituida, sulfonilo, sulfonilo C1-C6 sustituido, ácido sulfónico, fosfonilo, fosfonilo C1-C6 sustituido, poliarilo, poliarilo sustituido, cicloalquilo C3-C20, cicloalquilo C3-C20 sustituido, heterocicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C3-C20 sustituido, cicloalquenilo C2-C10, cicloalquenilo C2-C10 sustituido, ciclodienilo C4-C10, ciclodienilo C4-C10 sustituido o aminoácido. El término "sustituido" significa unido a al menos un halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, carboxilo o combinaciones de los mismos.
Preferiblemente, Z3, Z5 yZ6 son, independientemente entre sí, H, unidad estructural de glucosa, galactosa, arabinosa, xilosa, manosa, lactosa, trehalosa, gentiobiosa, celobiosa, celotriosa, maltosa, maltotriosa, quitobiosa, quitotriosa, manobiosa, melibiosa, fructosa, N-acetil glucosamina, N-acetilgalactosamina, o una combinación de los mismos.
Más preferiblemente, Z3 es H, unidad estructural de glucosa, galactosa, mañosa, N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina o una combinación de los mismos.
En realizaciones particularmente preferidas, la unidad estructural de fórmula Z es una unidad estructural de lactosa o galactosa, en el que Z es una cualquiera de Z(1), Z(2), Z(3) y Z(4).
Como se puede ver en la fórmula de estructura que se muestra arriba, el ácido hialurónico o un derivado del mismo se funcionaliza a través de la conjugación con una unidad estructural de fórmula Z, ya sea Z(1), Z(2), Z(3) o Z(4), por: 1 ) un enlace amida entre el grupo carboxílico del ácido hialurónico o un derivado del mismo y una amina, mediante aminación reductora del precursor de Z con aminas primarias o fuentes de amoníaco,
2 ) un enlace amino entre el grupo amino del ácido hialurónico o un derivado del mismo, haber sido previamente desacetilado, y la unidad estructural Z, mediante aminación reductora,
3) un enlace amida entre el grupo amino del ácido hialurónico o un derivado del mismo, haber sido previamente desacetilado, y el grupo carboxilo del precursor de la unidad estructural Z.
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación del ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo, comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:
i) proporcionar ácido hialurónico o un derivado del mismo parcial o totalmente desacetilado;
ii) proporcionar un derivado de amina de un monosacárido, disacárido, oligosacárido mediante una reacción de aminación reductora;
iii) hacer reaccionar:
a) dicho ácido hialurónico de la etapa i) con el derivado de amina de la etapa ii) en presencia de carbodiimidas y/o en presencia de activadores del grupo carboxi, o
b) dicho derivado parcial o totalmente desacetilado de la etapa i) con un monosacárido, disacárido, oligosacárido en presencia de un amino-borano;
o
c) derivado parcial o totalmente desacetilado de la etapa i) con un derivado carboxílico de monosacárido, disacárido, oligosacárido en presencia de carbodiimidas y/o en presencia de activadores de grupos carboxilo;
o
d) el derivado obtenido de la etapa iii-b) con el derivado de amina de la etapa ii) en presencia de carbodiimidas y/o en presencia de activadores de grupos carboxi;
o
e) el derivado obtenido de la etapa iii-c) con el derivado de amina de la etapa ii) en presencia de carbodiimidas y/o en presencia de activadores de grupos carboxi;
y
iv) precipitar el ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo obtenido así con un disolvente orgánico. Sorprendentemente se ha observado que los amino-boranos muestran una marcada selectividad en la reducción del grupo imino, en comparación con el grupo carbonilo y son compatibles con el medio acuoso, lo que permite una eficaz reducción amínica de azúcares reductores en presencia de aminas primarias, fuentes de amoníaco y unidades estructurales de amina de polisacáridos. Al mismo tiempo, la presencia de carbodiimidas y/o activadores de grupos carboxílicos promueve eficazmente la formación de derivados amida del ácido hialurónico con excelente selectividad respecto a la formación de derivados éster.
Por lo tanto, el procedimiento en su conjunto ofrece ventajosamente la posibilidad de combinar monosacáridos, disacáridos y oligosacáridos en la cadena principal del ácido hialurónico sin necesidad de introducir espaciadores químicos.
Los derivados del ácido hialurónico que se pueden usar en la preparación de derivados funcionalizados según la presente invención son preferiblemente los siguientes:
- sales de ácido hialurónico, tales como hialuronato de sodio, hialuronato de potasio, hialuronato de calcio, hialuronato de magnesio, hialuronato de zinc, hialuronato de cobalto, hialuronato de amoníaco, hialuronato de tetrabutilamonio y mezclas de los mismos,
- ésteres de ácido hialurónico, en los que una parte o la totalidad de los grupos carboxílicos están esterificados con alcoholes de la serie alifáticos, aromáticos, arilalifáticos, ciclo alifáticos o heterocíclicos, como también se describe en el documento EP0216453B1,
- ésteres de ácido hialurónico autorreticulados, en los que una parte o la totalidad de los grupos carboxílicos están esterificados con grupos alcohólicos de la misma cadena de polisacáridos o de otras cadenas, como también se describe en el documento EP0341745B1,
- compuestos de ácido hialurónico reticulado, en los que una parte o la totalidad de los grupos carboxílicos están esterificados con polialcoholes de la serie alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática o heterocíclica, generando reticulación por cadenas espaciadoras, como también se describe en el documento EP0265116B1,
- hemiéster de ácido succínico o sales de metales pesados de ácido succínico con ácido hialurónico o con ésteres parciales o totales de ácido hialurónico, como también se describe en el documento WO96/357207,
- derivados O-sulfatados, como también se describe en el documento WO95/25751, o derivados N-sulfatados, como también se describe en el documento WO1998/045335.
Dicho monosacárido, disacárido u oligosacárido corresponde a la definición dada anteriormente para la unidad estructural Z.
Dicho amino-borano es preferiblemente 2-metilpiridinborano, 5-etil-2-metilpiridinborano, piridinborano, trimetilaminaborano, trietilaminaborano, dimetilaminaborano, tert-butilaminaborano o una mezcla de los mismos. Más preferiblemente, dicho amino-borano es 2-metilpiridinborano, 5-etil-2-metilpiridinborano o una mezcla de los mismos.
Los amino-boranos se pueden usar como tales o se pueden solubilizar o dispersar previamente en disolventes orgánicos miscibles en agua, como los alcoholes. Los más preferidos entre dichos alcoholes son metanol, etanol, 2-propanol o una mezcla de los mismos.
El término "disolvente orgánico" significa un disolvente orgánico miscible en agua capaz de reducir la constante dieléctrica de la solución de reacción acuosa. Los disolventes orgánicos apropiados son acetona, metanol, etanol, 2-propanol o una mezcla de los mismos, y preferiblemente el disolvente orgánico es etanol o 2-propanol o una mezcla de los mismos.
El término "activador del grupo carboxilo" significa aquellos reactivos que modifican la función hidroxilo de dicho grupo, favoreciendo así su eliminación en las reacciones de sustitución. Los activadores del grupo carboxílico incluyen hidroxibenzotriazol, 1,1'-carbodiimidazol, p-nitrofenol, sal sódica de N-hidroxisulfosuccinimida, N-hidroxisuccinimida y mezclas de los mismos.
Las carbodiimidas apropiadas incluyen diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil) carbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida y mezclas de los mismos.
Opcionalmente, el precipitado separado en la etapa iv) se lava con mezclas de agua y disolvente orgánico, con agua en porcentajes de hasta el 30 %, y más preferiblemente hasta el 10 %.
Preferiblemente, en la etapa iii), la relación molar de monosacárido, disacárido u oligosacárido a ácido hialurónico o un derivado del mismo es de 0.5 a 30, más preferiblemente de 1 a 20, incluso más preferiblemente de 1 a 10.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de dicho ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo en el tratamiento de patologías atribuibles a la expresión alterada de galectina. Ejemplos no limitantes de patologías afectadas por la sobre/infrarregulación de dichos receptores son la esteatohepatitis no alcohólica, la psoriasis en placas, la artritis reumatoide, la osteoartritis, las neoplasias y los procesos fibróticos pulmonares, renales y cardiovasculares.
Los ejemplos de procesos neoplásicos y fibróticos incluyen leucemia linfoblástica aguda, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, fibrosis renal y tumores de ovario, próstata, pulmón, estómago, piel, tiroides y páncreas.
En un aspecto adicional, la presente invención está relacionada con el uso de dicho ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo como biomaterial o esqueleto para el crecimiento celular, en el tratamiento de enfermedades ortopédicas.
Aún en un aspecto adicional, la presente invención está relacionada con el uso de dicho ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo como biomaterial o esqueleto para el crecimiento celular, en cirugía
plástica/estética, hemodiálisis, cardiología, angiología, oftalmología, otorrinolaringología, odontología, ginecología, urología, dermatología, oncología y reparación de tejidos.
El ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo también se puede usar como biomaterial para recubrir objetos utilizados en el campo médico y en otros sectores de la industria, dotando a la superficie del objeto utilizado como medio de nuevas características biológicas.
Los objetos que se pueden recubrir incluyen, por ejemplo, catéteres, tubos, sondas, válvulas cardíacas, prótesis de tejidos blandos, prótesis de origen animal, tendones artificiales, prótesis óseas y cardiovasculares, lentes de contacto, oxigenadores de sangre, riñones artificiales, corazón, páncreas, hígado, bolsas de sangre, jeringas, instrumentos quirúrgicos, sistemas de filtración, instrumentos de laboratorio, recipientes, para cultivos y para la regeneración de células y tejidos, medios para péptidos, proteínas y anticuerpos.
El ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo también se puede usar en el campo cosmético y en dermatología.
Aún en un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo y al menos una sustancia farmacológicamente activa y/o al menos una sustancia bioactiva.
Las sustancias farmacológicamente activas apropiadas incluyen antibióticos, antiinfecciosos, antimicrobianos, antivirales, citostáticos, citotóxicos, fármacos antitumorales, fármacos antiinflamatorios, cicatrizantes, anestésicos, analgésicos, vasoconstrictores, agonistas y antagonistas colinérgicos o adrenérgicos, antitrombóticos, anticoagulantes, hemostáticos, fibrinolíticos, trombolíticos, proteínas y fragmentos de los mismos, péptidos, polinucleótidos, factores de crecimiento, enzimas, vacunas o combinaciones de los mismos.
Preferiblemente, dicha sustancia bioactiva se selecciona de colágeno, fibrinógeno, fibrina, ácido algínico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de magnesio, celulosa, sulfato de condroitina, sulfato de dermatán, sulfato de queratán, heparina, sulfato de heparán, laminina, fibronectina, elastina, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, poli(ácido láctico-co-glicólico), policaprolactona, gelatina, albúmina, poli(glicólido-co-caprolactona), poli(glicólido-cotrimetilencarbonato), hidroxiapatita, fosfato tricálcico, fosfato dicálcico, matriz ósea desmineralizada, y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, dicho al menos un ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo y dicha al menos una sustancia bioactiva se encuentran en una proporción en peso desde 100:1 a 1:150.
Aún en un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de dicha composición farmacéutica en el tratamiento de patologías atribuibles a la expresión alterada de galectina. Ejemplos no limitantes de patologías afectadas por la sobre/infrarregulación de dichos receptores son la esteatohepatitis no alcohólica, la psoriasis en placas, la artritis reumatoide, la osteoartritis, las neoplasias y los procesos fibróticos pulmonares, renales y cardiovasculares.
Aún en un aspecto adicional, la presente invención está relacionada con el uso de dicha composición farmacéutica en cirugía plástica/estética, hemodiálisis, cardiología, angiología, oftalmología, otorrinolaringología, odontología, ginecología, urología, oncología, dermatología y reparación de tejidos.
Preferiblemente, la composición farmacéutica según la invención comprende hasta un 10 % en peso de dicho al menos un ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo, en base al peso de la composición farmacéutica, y más preferiblemente, hasta un 5 % en peso de dicho al menos un ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo. Particularmente preferibles son las composiciones farmacéuticas en las que la cantidad de dicho al menos un ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo es 0.5-5 % en peso, en base al peso de la composición farmacéutica.
En realizaciones particularmente preferidas, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo, como se ha descrito anteriormente, e hidroxiapatita, fosfato tricálcico o mezclas de los mismos. Dichas composiciones encuentran un uso ventajoso en aplicaciones ortopédicas relacionadas con el sistema esquelético.
La composición farmacéutica se puede administrar por vía oral, intramuscular, intravenosa, intraarticular, transdérmica, subdérmica o tópica externa o internamente, por ejemplo, por medios quirúrgicos.
Preferiblemente, dicha composición farmacéutica se administra por vía intraarticular, transdérmica o tópica internamente.
La composición farmacéutica puede comprender además excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados incluyen, por ejemplo, reguladores de pH, reguladores isotónicos, disolventes, estabilizantes, agentes quelantes, diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, colorantes, agentes de suspensión, surfactantes, crioprotectores, conservantes y antioxidantes.
La presente invención también se refiere a un biomaterial que comprende el ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo, como se describe anteriormente, ya sea solo o en combinación con al menos una de las sustancias farmacológicamente activas y/o bioactivas descritas anteriormente. Dicho biomaterial puede estar en forma de microesferas, nanoesferas, membranas, esponja, alambre, película, gasa, guías, soluciones reguladoras, geles, hidrogeles, telas, telas no tejidas, cánulas o una combinación de los mismos.
También se debe entender que todos los aspectos identificados como favorables y ventajosos para el ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo deben considerarse igualmente preferibles y ventajosos también para el procedimiento de preparación, las composiciones, los biomateriales y los usos mencionados anteriormente.
Además, se debe entender que todas las combinaciones posibles de los aspectos preferidos del ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo, el procedimiento de preparación, las composiciones, los biomateriales y los usos divulgados antes son igualmente preferidos.
A continuación se proporcionan ejemplos de trabajo de la presente invención con fines ilustrativos.
Ejemplos
Ejemplo 1. Síntesis de derivados de amina primaria de azúcares reductores
(Sal clorhidrato de 4-O-p-D-galactopiranosil 1-amino-1-desoxi-D-glucitol)
Una solución de lactosa (6.25 % p/v) y acetato de amonio (56 % p/v) en metanol se trató con agitación a temperatura ambiente con una cantidad de complejo de 5-etil-2-metilpiridina borano que es equimolar con respecto a la lactosa. La mezcla obtenida de este modo se mantuvo en las mismas condiciones durante 16 horas, luego el producto en bruto de reacción se mezcló con un volumen igual de isopropanol y posteriormente se acidificó a pH 2-3 con ácido clorhídrico 6N, provocando la precipitación de la sal clorhidrato del derivado de amina de lactosa. Luego se aisló el precipitado y se lavó con mezclas de etanol:agua (9:1, 3x), etanol:hidróxido de sodio 6N (95:5) hasta un pH igual a 9, nuevamente con etanol:agua (9:1, 2x), y finalmente con etanol (1x). El sólido obtenido de este modo se secó luego a presión reducida y se usó para las etapas de síntesis posteriores sin purificación adicional. El derivado se caracterizó por espectroscopia IR. Rendimiento de la reacción: 90 %.
Ejemplo 2. Síntesis de derivados de bencilamina de azúcares reductores
Una solución de lactosa (3 % p/v), bencilamina (5 % p/v) y 5-etil-2-metilpiridina borano (6 % p/v) en agua y metanol (3:1) se agitó a una temperatura de 55 °C y se dejó reaccionar durante 20 horas. Posteriormente, la mezcla se enfrió, se extrajo con diclorometano y, finalmente, la fase acuosa se evaporó a baja presión obteniendo un sólido de color blanco cristalino que luego se lavó con éter etílico y finalmente se recuperó por decantación y se secó a presión reducida. El producto se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 90 %.
Ejemplo 3. Síntesis de derivados de amina primaria de azúcares reductores
Una solución del derivado obtenido según el ejemplo 2 (4 % p/v) en metanol y agua (1:1) se sometió a agitación magnética a temperatura ambiente. Posteriormente, se agregó Pd sobre carbón (0.4 % p/v) y el sistema producido de este modo se presurizó con hidrógeno. Después de 48 horas, se despresurizó el sistema, se mezcló con un volumen equivalente de agua, se decantó el sólido y se filtró la solución sobre celite. La solución obtenida de este modo se secó a presión reducida, proporcionando un sólido de color blanco. El producto obtenido de este modo se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 96 %.
Ejemplo 4. Síntesis de una solución acilante en base a imidazol amida de ácido lactobiónico
Se mezcló una solución de ácido lactobiónico (10 % p/v) en sulfóxido de dimetilo con 1,1-carbodiimidazol (1 eq.) y se agitó a temperatura ambiente, durante 2 horas. La solución obtenida de este modo se usó posteriormente sin purificación adicional.
Ejemplo 5. Síntesis de hialuronato de sodio parcialmente desacetilado (48 h)
Una solución de sulfato de hidrazina (1 % p/v) en monohidrato de hidrazina se mezcló con hialuronato de sodio (2 % p/v) y el sistema obtenido de este modo se calentó a 55 °C y se dejó reaccionar con agitación durante 48 horas. Posteriormente, el producto de reacción en bruto se enfrió, luego se precipitó con etanol, luego se aisló y se lavó con etanol y posteriormente se secó durante 24 horas a presión reducida. Después de lo cual, el producto obtenido de este modo (5 % p/v) se disolvió en una solución acuosa de ácido acético (5 % v/v), la solución se enfrió a 4 °C y una solución acuosa de HIO3 (0.5 M, 60 % v/v) se agregó gota a gota. La mezcla se dejó reaccionar en las mismas condiciones durante 1 h y luego se le agregó una solución de ácido yodhídrico (57 % p/v, 11 % v/v con respecto a la solución) y se dejó reaccionar el sistema durante 15 minutos más. A continuación, la solución se extrajo con éter etílico hasta la decoloración completa, el pH de la fase acuosa se corrigió a 7-7.5 con NaOH (1 N, 0.1 N) y, finalmente, el producto se precipitó con etanol, se lavó con etanol y se secó. El producto se caracterizó por espectroscopia 1H-RMN e IR. Rendimiento de la reacción: 83 %, grado de desacetilación: 11 %.
Ejemplo 6. Síntesis de hialuronato de sodio parcialmente desacetilado (72 h)
Una solución de hialuronato de sodio (2 % p/v) y sulfato de hidrazina (1 % p/v) en hidrato de hidrazina se colocó bajo agitación magnética a una temperatura de 55 °C, durante 72 horas. Al final del tiempo de reacción, se agregó etanol para precipitar el polímero, luego el sólido obtenido se lavó con más etanol y se secó bajo flujo de nitrógeno. El producto se volvió a disolver en una solución acuosa de ácido acético (6 % p/v, 5 % de ácido acético), se termostatizó a 0-5 °C y se mezcló con un volumen (0.8 eq. por volumen) de solución de ácido yódico en agua (7.5 % p/v). El sistema obtenido de este modo se dejó en agitación durante 1 hora, luego se mezcló con un volumen (0.11 eq. en volumen) de ácido yodhídrico acuoso (57 %) y se dejó reaccionar durante 15 minutos más. Posteriormente, se ajustó el pH a 9 mediante la adición de una solución acuosa de NaOH 1M y se extrajo la solución con éter etílico hasta su completa decoloración. Después de lo cual, el producto se precipitó con etanol, se lavó con etanol, se secó a presión reducida y se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 86 %, grado de desacetilación: 20 %.
Ejemplo 7. Síntesis de hialuronato de sodio parcialmente desacetilado (96 h)
Una solución de sulfato de hidrazina (1 % p/v) en monohidrato de hidrazina se mezcló con hialuronato de sodio (2 % p/v) y el sistema obtenido de este modo se calentó a 55 °C y se dejó reaccionar con agitación durante 96 horas. Posteriormente, el producto de reacción en bruto se enfrió, luego se precipitó con etanol, luego se aisló y se lavó con etanol y posteriormente se secó durante 24 horas a presión reducida. Después de lo cual, el producto obtenido de este modo (5 % p/v) se disolvió en una solución acuosa de ácido acético (5 % v/v), la solución se enfrió a 4 °C y una solución acuosa de HIO3 (0.5 M, 60 % v/v) se agregó gota a gota. La mezcla se dejó reaccionar en las mismas condiciones durante 1 h y luego se le agregó una solución de ácido yodhídrico (57 % p/v, 11 % v/v con respecto a la solución) y se dejó reaccionar el sistema durante 15 minutos más. A continuación, la solución se extrajo con éter etílico hasta la decoloración completa, el pH de la fase acuosa se corrigió a 7-7.5 con NaOH (1 N, 0.1 N) y, finalmente, el producto se precipitó con etanol, se lavó con etanol y se secó. El producto se caracterizó por espectroscopia 1H-RMN e IR. Rendimiento de la reacción: 86 %, grado de desacetilación: 21 %.
Ejemplo 8. Síntesis de hialuronato de sodio parcialmente desacetilado (120 h)
Una solución de sulfato de hidrazina (1 % p/v) en monohidrato de hidrazina se mezcló con hialuronato de sodio (2 % p/v) y el sistema obtenido de este modo se calentó a 55 °C y se dejó reaccionar con agitación durante 120 horas. Posteriormente, el producto de reacción en bruto se enfrió, luego se precipitó con etanol, luego se aisló y se lavó con etanol y posteriormente se secó durante 24 horas a presión reducida. Después de lo cual, el producto obtenido de este modo (5 % p/v) se disolvió en una solución acuosa de ácido acético (5 % v/v), la solución se enfrió a 4 °C y una solución acuosa de HIO3 (0.5 M, 60 % v/v) se agregó gota a gota. La mezcla se dejó reaccionar en las mismas condiciones durante 1 h y luego se le agregó una solución de ácido yodhídrico (57 % p/v, 11 % v/v con respecto a la solución) y se dejó reaccionar el sistema durante 15 minutos más. Luego se extrajo la solución con éter etílico hasta decoloración completa, se corrigió el pH de la fase acuosa a 7-7.5 con NaOH (1N, 0.1N) y finalmente se precipitó el producto con etanol, se lavó con etanol y se secó. El producto se caracterizó por espectroscopia 1H-RMN e IR. Rendimiento de la reacción: 89 %, grado de desacetilación: 26 %.
Ejemplo 9. Síntesis de hialuronato de sodio parcialmente desacetilado (24 h)
Una solución de hialuronato de sodio (2 % p/v) y yoduro de amonio (0.7 % p/v) en hidrato de hidrazina se colocó bajo agitación magnética a una temperatura de 60 °C, durante 24 horas. Al final del tiempo de reacción, se agregó etanol para precipitar el polímero y luego el sólido obtenido se lavó con etanol y se secó bajo flujo de nitrógeno. El producto se volvió a disolver en una solución acuosa de ácido acético (6 % p/v, 5 % de ácido acético), se termostatizó a 0-5 °C y se mezcló con un volumen (0.8 eq. por volumen) de solución de ácido yódico en agua (7.5 % p/v). El sistema obtenido de este modo se dejó en agitación durante 1 hora, luego se mezcló con un volumen (0.11 eq. en volumen) de ácido yodhídrico acuoso (57 %) y se dejó reaccionar durante 15 minutos más. Posteriormente, el pH se ajustó a 9 mediante la adición de una solución acuosa de NaOH 1 M y la solución se extrajo con éter etílico hasta su completa decoloración. Después de lo cual, el producto se precipitó con etanol, se lavó con etanol y se secó a presión reducida. El sólido obtenido de este modo se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 88 %, grado de desacetilación: 15 %.
Ejemplo 10. Preparación de la sal de ácido hialurónico con tetrabutilamonio
Se percoló una solución acuosa de hialuronato de sodio (1.6 % p/v) a través de una columna rellena con una resina sulfónica en forma de sal de tetrabutilamonio (50 % v/v respecto a la solución) que había sido previamente activada con una solución de tetrabutilamonio (40 % p/v). A continuación, la solución eluida se liofilizó.
Ejemplo 11. Preparación de la sal de ácido hialurónico parcialmente desacetilado con tetrabutilamonio
Una solución acuosa de hialuronato de sodio parcialmente desacetilado (1.6 % p/v) se percoló a través de una columna llena de una resina sulfónica en forma de sal de tetrabutilamonio (50 % v/v con respecto a la solución) que había sido previamente activada con una solución de tetrabutilamonio (40 % p/v). A continuación, la solución eluida se liofilizó.
Ejemplo 12. Derivados de amida del ácido hialurónico (amidación con derivados de amida de azúcares reductores)
Se mezcló una solución de hialuronato de sodio (0.25 % p/v) en agua con el derivado de amina obtenido en el ejemplo 1 (30 eq.) y el pH de la solución resultante se ajustó a 6.8 mediante la adición adecuada de hidróxido de sodio (1N, 0.1N ) o ácido clorhídrico (1N, 0.1N). Posteriormente, una solución de clorhidrato de (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (5 eq., 11 % p/v) e hidroxibenzotriazol (3.5 eq., 6 % p/v) que había sido previamente solubilizado en agua:dimetilsulfóxido (1.1:1) se agregó gota a gota. El pH de la solución se ajustó a 6.8 mediante la adición adecuada de hidróxido de sodio (1 N, 0.1 N) y el producto en bruto resultante se dejó reaccionar a temperatura ambiente, durante 16 horas. Posteriormente, el pH se ajustó adecuadamente a 7 con hidróxido de sodio/ácido clorhídrico (0.1 N) y la solución resultante se dializó repetidamente (punto de corte: 12-14000) contra el agua. Después de lo cual, la solución se mezcló con cloruro de sodio hasta alcanzar un título de 5 % p/v y el producto deseado se precipitó con etanol, se secó y se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 88 %, amidación con derivado de amina del azúcar reductor: 88 %.
Ejemplo 13. Derivados de amida del ácido hialurónico (amidación con derivados de amida de azúcares reductores)
Una solución acuosa que contiene hialuronato de sodio (3 % p/v), hidroxibenzotriazol (0.4 % p/v), clorhidrato de N-etil-N-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.6 % p/v) y el derivado de amina de la lactosa obtenida según el ejemplo 3 (2 % p/v) se dejó en agitación durante 22 horas, manteniendo el pH en 6.8 mediante la adición de soluciones acuosas de NaOH 0.1 M o de HCl 0.1 M. Posteriormente se agregó NaCl (5 g/100 mL) se agregó y el producto se precipitó con metanol. El sólido obtenido de este modo se recuperó por decantación, se lavó con metanol y agua (4:1), metanol puro y finalmente se secó a presión reducida. El producto se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 86 %, amidación con derivado de amina del azúcar reductor: 27 %.
Ejemplo 14. Derivados de amida del ácido hialurónico (amidación con derivados de amida de azúcares reductores)
Una solución de agua y dioxano (1:1), que contiene hialuronato de sodio (0.5 % p/v), N-hidroxisuccinimida (1.3 % p/v), clorhidrato de N-etil-N-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (1.0 % p/v), y el derivado de amina de lactosa obtenido en el ejemplo 3 (2.1 % p/v), se agitó a temperatura ambiente, durante 12 horas. Al final del tiempo de reacción, se agregó hidrogenocarbonato de sodio ajustando el pH a aproximadamente 9-10 y la solución se dejó en agitación durante 3 horas más. El pH de la mezcla se ajustó a 7 mediante la adición de ácido acético (50 %, v/v) y posteriormente se agregó cloruro de sodio (5 g/100 mL) y luego el producto se precipitó con etanol, se lavó con etanol y con éter y finalmente se secó a presión reducida. El producto se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 85 %, amidación con derivado de amina del azúcar reductor: 21 %.
Ejemplo 15. Derivados de amida del ácido hialurónico (amidación con derivados de amida de azúcares reductores) en medio orgánico
Una solución de sal de tetrabutilamonio de ácido hialurónico (2 % p/v) en sulfóxido de dimetilo se trató con ácido clorhídrico acuoso para ajustar el pH a 3 y se mezcló sucesivamente con 1,1-carbonildiimidazol (1.5 eq.) y se dejó reaccionar durante 12 horas. Posteriormente, la solución se filtró con un crisol Gooch para eliminar la unidad estructural sólida, se agregó el derivado de amina obtenido en el ejemplo 1 (2 eq.) y la mezcla obtenida de este modo se dejó reaccionar durante 48 horas. Después de lo cual, se agregó una solución saturada de cloruro de sodio en cantidad suficiente para obtener un título final de 5 % p/v en cloruro de sodio, la mezcla se dejó en agitación durante 1 hora y finalmente el producto precipitó por adición de acetona y el sólido obtenido se aisló y luego se secó. El producto se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 80 %, amidación con derivado de amina del azúcar reductor: 10 %.
Ejemplo 16. Derivados de amida del ácido hialurónico (amidación con derivados de amida de azúcares reductores) en medio orgánico
Una solución de hialuronato de sodio (2 % p/v) en dimetilformamida se mezcló con 1,1-carbonildiimidazol (1 eq.). La solución obtenida de este modo se dejó reaccionar durante 6 horas, después de lo cual se agregó el derivado de amina obtenido en el ejemplo 1 (5 eq.) y se dejó reaccionar el sistema durante 36 horas más. Posteriormente, el producto se precipitó con acetona, luego se aisló, se lavó con acetona y posteriormente se secó a presión reducida. El producto se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 80 %, amidación con derivado de amina del azúcar reductor: 57 %.
Ejemplo 17. Derivados de amina del ácido hialurónico parcialmente desacetilado (aminación reductora con azúcares reductores)
Una solución acuosa de hialuronato de sodio parcialmente desacetilado obtenido según el ejemplo 7 (1.5 % p/v) se mezcló con lactosa (10 eq.) y el pH se ajustó con ácido acético (100 %) para alcanzar valores cercanos a 5.5. El sistema obtenido de este modo se calentó a 60 °C y luego se mezcló con una solución de 2-metilpiridina borano (10 eq., 10 % p/v) en metanol y se dejó reaccionar durante 2 horas en las mismas condiciones. Posteriormente, se ajustó el pH de la solución con ácido clorhídrico acuoso (4N) a valores cercanos a 2-3 y se mantuvo el sistema en las mismas condiciones durante 15 minutos. Después de lo cual se enfrió el sistema, se ajustó el pH a 7-7.5 con NaOH (1N) y la solución resultante se dializó repetidamente (punto de corte: 12-14000) contra el agua. Finalmente, la solución se mezcló con cloruro de sodio hasta alcanzar un título de 5 % p/v y el producto deseado se precipitó con etanol, se secó
y se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 80 %, aminación con azúcar reductor: 21 %.
Ejemplo 18. Derivados de amina del ácido hialurónico parcialmente desacetilado (aminación reductora con azúcares reductores)
Una solución acuosa de hialuronato de sodio parcialmente desacetilado obtenido según el ejemplo 7 (1.5 % p/v) se mezcló con lactosa (10 eq.) y el pH se ajustó con ácido acético (100 %) para alcanzar valores cercanos a 5.5. El sistema obtenido de este modo se calentó a 60 °C y luego se mezcló con una solución de 2-metilpiridina borano (10 eq., 10 % p/v) en metanol y se dejó reaccionar durante 2 horas en las mismas condiciones. Posteriormente, se ajustó el pH de la solución con ácido clorhídrico acuoso (4N) a valores cercanos a 2-3 y se mantuvo el sistema en las mismas condiciones durante 15 minutos. Después de lo cual, el sistema se enfrió, el pH se ajustó a 7-7.5 con NaOH (1N) y se agregó cloruro de sodio para alcanzar un título del mismo de 5 % p/v. Luego, el producto deseado se precipitó con etanol, se secó y se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 84 %, aminación con azúcar reductor: 21 %.
Ejemplo 19. Derivados de amina del ácido hialurónico parcialmente desacetilado (aminación reductora con azúcares reductores)
Una solución acuosa de hialuronato de sodio parcialmente desacetilado obtenido según el ejemplo 5 (1.5 % p/v) se mezcló con lactosa (10 eq.) y el pH se ajustó con ácido acético (100 %) para alcanzar valores cercanos a 5.5. El sistema obtenido de este modo se calentó a 60 °C y luego se mezcló con una solución de 2-metilpiridina borano (10 eq., 10 % p/v) en metanol y se dejó reaccionar durante 2 horas en las mismas condiciones. Posteriormente, se ajustó el pH de la solución con ácido clorhídrico acuoso (4N) a valores cercanos a 2-3 y se mantuvo el sistema en las mismas condiciones durante 15 minutos. Después de lo cual se enfrió el sistema, se ajustó el pH a 7-7.5 con NaOH (1N) y la solución resultante se dializó repetidamente (punto de corte: 12-14000) contra el agua. Finalmente, la solución se mezcló con cloruro de sodio hasta alcanzar un título de 5 % p/v y el producto deseado se precipitó con etanol, se secó y se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 78 %, aminación con azúcar reductor: 11 %.
Ejemplo 20. Derivados de amina del ácido hialurónico parcialmente desacetilado (aminación reductora con azúcares reductores)
Una solución acuosa de hialuronato de sodio parcialmente desacetilado obtenido según el ejemplo 6 (2 % p/v) se mezcló con lactosa (3 eq.) y el pH se ajustó con ácido acético (100 %) para alcanzar valores cercanos a 5.5. El sistema obtenido de este modo se calentó a 60 °C y luego se mezcló con una solución de 2-metilpiridina borano (1 eq., 10 % p/v) en isopropanol y se dejó reaccionar durante 3 horas en las mismas condiciones. Posteriormente se ajustó el pH de la reacción con ácido clorhídrico acuoso (4N) para alcanzar valores cercanos a 2-3 y se mantuvo el sistema en las mismas condiciones durante 15 min. Después de lo cual, el sistema se enfrió y el producto se precipitó mediante la adición de isopropanol, se lavó con isopropanol:agua (80:20 y 90:10) y se secó a presión reducida. El producto se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 95 %, aminación con azúcar reductor: 20 %.
Ejemplo 21. Derivados de amina del ácido hialurónico parcialmente desacetilado (aminación reductora con azúcares reductores)
Una solución acuosa de hialuronato de sodio parcialmente desacetilado obtenido según el ejemplo 9 (2 % p/v) se mezcló con lactosa (3 eq.) y el pH se ajustó con ácido acético (100 %) para alcanzar valores cercanos a 5.5. El sistema obtenido de este modo se calentó a 60 °C y luego se mezcló con una solución de 2-metilpiridina borano (1 eq., 10 % p/v) en isopropanol y se dejó reaccionar durante 3 horas en las mismas condiciones. Posteriormente se ajustó el pH de la reacción con ácido clorhídrico acuoso (4N) para alcanzar valores cercanos a 2-3 y se mantuvo el sistema en las mismas condiciones durante 15 min. Después de lo cual, el sistema se enfrió y el producto se precipitó mediante la adición de isopropanol, se lavó con isopropanol:agua (80:20 y 90:10) y se secó a presión reducida. El producto se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 95 %, aminación con azúcar reductor: 15 %.
Ejemplo 22. Derivados de amida de compuestos obtenidos según los ejemplos 17-21 (amidación de derivados obtenidos mediante aminación reductora de ácido hialurónico con azúcares reductores)
Se mezcló una solución de derivado de amina de ácido hialurónico obtenido según el ejemplo 17 (0.25 % p/v) en agua con el derivado de amina obtenido en el ejemplo 1 (30 eq.) y el pH de la solución resultante se ajustó a 6.8 mediante la adición adecuada de hidróxido de sodio (1N, 0.1N) o ácido clorhídrico (1N, 0.1N). Posteriormente, una solución de clorhidrato de (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (5 eq., 11 % p/v) e hidroxibenzotriazol (3.5 eq., 6 % p/v) que había sido previamente solubilizado en agua:dimetilsulfóxido (1.1:1) se agregó gota a gota. El pH de la solución se ajustó a 6.8 mediante la adición adecuada de hidróxido de sodio (1 N, 0.1 N) y el producto en bruto resultante se dejó reaccionar a temperatura ambiente, durante 16 horas. Posteriormente, el pH se ajustó adecuadamente a 7 con hidróxido de sodio/ácido clorhídrico (0.1 N) y la solución resultante se dializó repetidamente (punto de corte: 12-14000) contra el agua. Después de lo cual, la solución se mezcló con cloruro de sodio hasta alcanzar un título de 5 % p/v y el producto deseado se precipitó con etanol, se secó y se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 90 %, amidación con derivado de amina del azúcar reductor: 90 %.
Ejemplo 23. Derivados amida del ácido hialurónico parcialmente desacetilado (acilación con derivados carboxílicos de azúcares reductores)
Una solución de hialuronato de sodio desacetilado obtenida según el ejemplo 7 (0.30 % p/v) en agua se mezcló con ácido lactobiónico (30 eq.) y el pH de la solución resultante se ajustó a 6.8 mediante la adición adecuada de hidróxido de sodio (1 N, 0.1 N) o ácido clorhídrico (1N, 0.1N). Posteriormente, una solución de clorhidrato de (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (5 eq., 11 % p/v) e hidroxibenzotriazol (3.5 eq., 6 % p/v) que había sido previamente solubilizado en agua:dimetilsulfóxido (1.1:1) se agregó gota a gota. El pH de la solución se ajustó a 6.8 mediante la adición adecuada de hidróxido de sodio (1 N, 0.1 N) y el producto en bruto resultante se dejó reaccionar a temperatura ambiente, durante 16 horas. Posteriormente, el pH se ajustó adecuadamente a 7 con hidróxido de sodio/ácido clorhídrico (0.1 N) y la solución resultante se dializó repetidamente (punto de corte: 12-14000) contra el agua. Después de lo cual, la solución se mezcló con cloruro de sodio hasta alcanzar un título de 5 % p/v y el producto deseado se precipitó con etanol, se secó y se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 79 %, acilación con ácido lactobiónico: 5 %.
Ejemplo 24. Derivados amida del ácido hialurónico parcialmente desacetilado (acilación con derivados carboxílicos de azúcares reductores)
Se agregó una solución de ácido lactobiónico preparada según el ejemplo 4 a una solución de hialuronato de sodio desacetilado obtenida según el ejemplo 7 (0.5 eq., 0.30 % p/v) en agua y el producto en bruto obtenido de este modo se dejó reaccionar a temperatura ambiente, durante 16 horas. Posteriormente, el pH se ajustó adecuadamente a 7 con hidróxido de sodio/ácido clorhídrico (0.1 N) y la solución resultante se dializó repetidamente (punto de corte: 12 14000) contra el agua. Después de lo cual, la solución se mezcló con cloruro de sodio hasta alcanzar un título de 5 % p/v y el producto deseado se precipitó con etanol, se secó y se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 87 %, acilación con ácido lactobiónico: 16 %.
Ejemplo 25. Derivados amida del ácido hialurónico parcialmente desacetilado (acilación con derivados carboxílicos de azúcares reductores)
Se agregó una solución de ácido lactobiónico preparada según el ejemplo 4 a una solución de hialuronato de sodio desacetilado obtenida según el ejemplo 7 (0.5 eq., 30 % p/v) en agua y el producto en bruto obtenido de este modo se dejó reaccionar a temperatura ambiente, durante 16 horas. Posteriormente, se agregó una solución saturada de cloruro de sodio en cantidad suficiente para obtener un título final de 5 % p/v en cloruro de sodio, la mezcla se dejó en agitación durante 1 hora y finalmente el producto precipitó por adición de acetona y el sólido obtenido se aisló y luego se secó. El producto se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 85 %, acilación con ácido lactobiónico: 16%.
Ejemplo 26. Derivados de amida del ácido hialurónico parcialmente desacetilado (acilación con derivados carboxílicos de azúcares reductores) en medio orgánico
Se agregó una solución de ácido lactobiónico preparado según el ejemplo 4 a una solución de hialuronato de tetrabutilamonio desacetilado obtenido según el ejemplo 11 (0.5 eq., 2 % p/v) en sulfóxido de dimetilo y el producto en bruto obtenido de este modo se dejó reaccionar a temperatura ambiente, durante 16 horas. Posteriormente se adicionó una solución saturada de cloruro de sodio en cantidad suficiente para obtener un título final de 5 % p/v en cloruro de sodio, la mezcla se dejó en agitación por 1 hora y finalmente el producto precipitó por adición de acetona y el sólido obtenido se aisló y luego se secó. El producto se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 80 %, acilación con ácido lactobiónico: 10 %.
Ejemplo 27. Derivados de amida del ácido hialurónico parcialmente desacetilado (acilación con derivados carboxílicos de azúcares reductores) en medio orgánico
Se agregó una solución de ácido lactobiónico preparada según el ejemplo 4 a una solución de hialuronato de sodio desacetilado obtenida según el ejemplo 7 (0.5 eq., 2 % p/v) en dimetilformamida y el producto en bruto obtenido de este modo se dejó reaccionar a temperatura ambiente, durante 16 horas. Posteriormente, se agregó una solución saturada de cloruro de sodio en cantidad suficiente para obtener un título final de 5 % p/v en cloruro de sodio, la mezcla se dejó en agitación durante 1 hora y finalmente el producto precipitó por adición de acetona y el sólido obtenido se aisló y luego se secó. El producto se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 88 %, acilación con ácido lactobiónico: 19 %.
Ejemplo 28. Derivados de amida de compuestos obtenidos según los ejemplos 23-27 (amidación de derivados obtenidos mediante acilación de ácido hialurónico con derivados de amina de azúcares reductores)
Una solución de derivado de amida de ácido hialurónico obtenido según el ejemplo 24 (0.25 % p/v) en agua se mezcló con el derivado de amina obtenido en el ejemplo 1 (30 eq.) y el pH de la solución resultante se ajustó a 6.8 mediante la adición adecuada de hidróxido de sodio (1N, 0.1N) o ácido clorhídrico (1N, 0.1N). Posteriormente, una solución de clorhidrato de (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (5 eq., 11 % p/v) e hidroxibenzotriazol (3.5 eq., 6 % p/v) que había sido previamente solubilizado en agua:dimetilsulfóxido (1.1:1) se agregó gota a gota. El pH de la solución se ajustó a 6.8 mediante la adición adecuada de hidróxido de sodio (1 N, 0.1 N) y el producto en bruto resultante se dejó
reaccionar a temperatura ambiente, durante 16 horas. Posteriormente, el pH se ajustó adecuadamente a 7 con hidróxido de sodio/ácido clorhídrico (0.1 N) y la solución resultante se dializó repetidamente (punto de corte: 12-14000) contra el agua. Después de lo cual, la solución se mezcló con cloruro de sodio hasta alcanzar un título de 5 % p/v y el producto deseado se precipitó con etanol, se secó y se caracterizó por espectroscopia IR y 1H-RMN. Rendimiento de la reacción: 84 %, amidación con derivado de amina del azúcar reductor: 93 %.
Ejemplo 29. Reducción de marcadores inflamatorios
Los fibroblastos de ratón de la línea NIH-3T3 se expandieron en DMEM en presencia de FCS de suero de ternero fetal al 10 % y se trataron con 1 ng/ml de IL1p durante 24 horas. Posteriormente, algunos de los cultivos se incubaron con el derivado de amida del ácido hialurónico obtenido según el ejemplo 13 a una concentración de 1.25 mg/ml. El ARN celular se extrajo a las 6, 12 y 24 horas del tratamiento para el análisis posterior de la expresión de la citoquina proinflamatoria TGF-p1 por qPCR. Dicho análisis se realizó mediante RotorGene Q series, que permite cuantificar la expresión génica durante una reacción de amplificación. En la mezcla de reacción para qPCR, hay una molécula fluorescente que se une al surco menor de la molécula de ADN de doble cadena. Para cada reacción también se realizó un control negativo (mezcla de reacción sin ADNc). Los experimentos se realizaron por duplicado y el análisis estadístico se realizó mediante una prueba t de dos colas. Las diferencias con un valor de prueba t <0.05 se consideraron significativas. El valor indicado en la tabla corresponde a 2A-AACt, obtenido según cuantificación relativa con el Pfaffl 2A-AACt method (PfafflM.V. Nucleic Acid Research 2001, 29 (9): e45):
A C t=C t de mantenimiento - Ct gen diana
AACt=A Ct muestra - A Ct control
2 a -AACt
La capacidad para regular los procesos patológicos influenciados por las galectinas queda bien evidenciada por el ejemplo 29, donde los derivados del ácido hialurónico obtenidos según la presente invención demuestran una notable capacidad para reducir la expresión de TGF-p1, una citocina corriente abajo de la cascada inflamatoria en procesos regulados por galectina 3, tales como fibrosis.
Claims (10)
1. Ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo que tiene la fórmula (I)
en la que
R1, R2, R3, R4 son, independientemente entre sí, H, SO3-, un grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de la serie alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, -CO-(CH2)2-COOY, donde Y es una carga negativa o H, y
R es Z(1) o Z(2), y R5 es -CO-CH3, H, SO3", un grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de la serie alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, un grupo acilo del ácido hialurónico ácido,
donde Z(1)es una unidad estructural de fórmula (1):
en la que Z1 es -NR6CH2-, y R6 es H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático, heterocíclico, sustituido o no sustituido,
Z2 es -OH, o -NHCOCH3,
Z3 es H, monosacárido, disacárido u oligosacárido,
o Z(2) es una unidad estructural de fórmula (2):
en la que Z 4es -NR6CH-, y R6 es H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático, heterocíclico, sustituido o no sustituido,
Z5 y Z6 son, independientemente entre sí, H, monosacárido, disacárido u oligosacárido,
o
R5 es Z(3) o Z(4), y R es NR6R7, o un grupo alcohólico de la serie alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, un grupo alcohólico del ácido hialurónico, un grupo amino del ácido hialurónico, y R6, R7 son, independientemente entre sí, H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático, heterocíclico, sustituido o no sustituido,
donde Z(3) es una unidad estructural de fórmula (3):
en la que Z1 es -CH2- o -CO-,
Z2 es-OH, o-NHCOCH3,
Z3 es H, monosacárido, disacárido u oligosacárido,
o Z(4) es una unidad estructural de fórmula (4):
en la que Z4 es -CH-,
Z5 y Z6 son, independientemente entre sí, H, monosacárido, disacárido u oligosacárido,
o
R es Z(1) o Z(2), y R5 es Z(3) o Z(4).
2. El ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo de la reivindicación 1, en el que Z3, Z5 y Z6 son, independientemente entre sí, H, unidad estructural de glucosa, galactosa, arabinosa, xilosa, manosa, lactosa, trealosa, gentiobiosa, celobiosa, celotriosa, maltosa, maltotriosa, quitobiosa, quitotriosa, manobiosa, melibiosa, fructosa, N-acetil glucosamina, N-acetil galactosamina, o una combinación de los mismos.
3. El ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo de la reivindicación 1 o 2, en el que Z3 es H, unidad estructural de glucosa, galactosa, manosa, N-acetil glucosamina, N-acetil galactosamina o una combinación de los mismos.
4. El ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Z es una unidad estructural de lactosa o galactosa, donde Z es una cualquiera de Z(1), Z(2), Z(3) y Z(4).
5. Un procedimiento para la preparación del ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo de la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
i) proporcionar ácido hialurónico o un derivado del mismo parcial o totalmente desacetilado;
ii) proporcionar un derivado de amina de un monosacárido, disacárido, oligosacárido mediante una reacción de aminación reductora;
iii) hacer reaccionar:
a) dicho ácido hialurónico de la etapa i) con el derivado de amina de la etapa ii) en presencia de carbodiimidas y/o en presencia de activadores del grupo carboxi, o
b) dicho derivado parcial o totalmente desacetilado de la etapa i) con un monosacárido, disacárido, oligosacárido en presencia de un amino-borano;
o
c) derivado parcial o totalmente desacetilado de la etapa i) con un derivado carboxílico de monosacárido, disacárido, oligosacárido en presencia de carbodiimidas y/o en presencia de activadores de grupos carboxilo;
o
d) el derivado obtenido de la etapa iii-b) con el derivado de amina de la etapa ii) en presencia de carbodiimidas y/o en presencia de activadores de grupos carboxi;
o
e) el derivado obtenido de la etapa iii-c) con el derivado de amina de la etapa ii) en presencia de carbodiimidas y/o en presencia de activadores de grupos carboxi;
y
iv) precipitar el ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo obtenido así con un disolvente orgánico.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la relación molar de monosacárido, disacárido u oligosacárido de la etapa iii) a ácido hialurónico o un derivado del mismo es de 0.5 a 30, preferiblemente de 1 a 20, más preferiblemente de 1 a 10.
7. El ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo de la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de patologías atribuibles a una expresión alterada de galectinas, comprendiendo dichas patologías esteatohepatitis no alcohólica, psoriasis en placas, artritis reumatoide, osteoartritis, neoplasia y procesos fibróticos pulmonares, renales y cardiovasculares.
8. El ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo de la reivindicación 1, para su uso como biomaterial o esqueleto para el crecimiento celular, en el tratamiento de patologías ortopédicas.
9. Una composición farmacéutica que comprende al menos un ácido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo de la reivindicación 1, y al menos una sustancia farmacológicamente activa y/o al menos una sustancia bioactiva, en la que:
- dicha sustancia farmacológicamente activa se selecciona de antibióticos, antiinfecciosos, antimicrobianos, antivirales, citostáticos, citotóxicos, antitumorales, antiinflamatorios, cicatrizantes, anestésicos, analgésicos, vasoconstrictores, agonistas y antagonistas colinérgicos o adrenérgicos, antitrombóticos, anticoagulantes, hemostáticos, fibrinolíticos, trombolíticos, proteínas y fragmentos de los mismos, péptidos, polinucleótidos, factores de crecimiento, enzimas, vacunas, y combinaciones de los mismos, y
- dicha sustancia bioactiva se selecciona de colágeno, fibrinógeno, fibrina, ácido algínico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de magnesio, celulosa, sulfato de condroitina, sulfato de dermatán, sulfato de queratán, heparina, sulfato de eparán, laminina, fibronectina, elastina, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, poli(ácido láctico-co-glicólico), policaprolactona, gelatina, albúmina, poli(glicólido-co-caprolactona), poli(glicólido-co-trimetilencarbonato), hidroxiapatita, fosfato tricálcico, fosfato dicálcico, matriz ósea desmineralizada, y mezclas de los mismos.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento de patologías atribuibles a una expresión alterada de galectinas, comprendiendo dichas patologías esteatohepatitis no alcohólica, psoriasis en placas, artritis reumatoide, osteoartritis, neoplasia y procesos fibróticos pulmonares, renales y cardiovasculares.
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