CN111247174B - 在炎症状态的治疗中的官能化的透明质酸或其衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了官能化的透明质酸或其衍生物及其制备工艺，以及其作为生物材料和作为药物组合物中的成分的用途。本发明还公开了所述官能化的透明质酸或其衍生物在治疗归因于改变的半乳凝素表达的病状中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及官能化的透明质酸或其衍生物及其制备工艺，以及其作为生物材料和作为药物组合物中的成分的用途。
背景技术
半乳凝素是蛋白质的家族，该家族由它们对β-半乳糖苷糖例如N-乙酰基-氨基乳糖胺(N-acetyl-lactosamine)的结合特异性来界定，所述β-半乳糖苷糖可以经由N-糖基化或O-糖基化与蛋白质结合。已知在哺乳动物中有15种半乳凝素，它们由LGALS基因编码并被连续编号，但在人类中仅识别出半乳凝素-1、半乳凝素-2、半乳凝素-3、半乳凝素-4、半乳凝素-7、半乳凝素-8、半乳凝素-9、半乳凝素-10、半乳凝素-12和半乳凝素-13。
这些位于细胞内或细胞外水平。在后一种情况下，它们与细胞表面上的聚糖进行二价相互作用(bivalent interaction)或多价相互作用，并且诱导多种细胞响应，包括细胞因子和其他炎症介体的产生、细胞粘附、迁移和凋亡。此外，它们可以与膜糖蛋白受体形成晶格，并调节受体的性质。细胞内半乳凝素可以参与信号传导通路并且改变生物响应，包括细胞凋亡、细胞分化和细胞运动。目前的证据表明，半乳凝素在急性炎症响应和慢性炎症响应以及在其他不同的病理学过程中发挥重要作用。
最近的研究已经表明，某些半乳凝素与某些肌肉骨骼紊乱(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)的炎症响应有关(D.Weinmann等人,Scientific Reports DOI:10.1038/srep39112；Toegel S.等人,Histochem Cell Biol 2014,142,373；Toegel S.The Journalof Immunology 2016,1910；Li S.等人,J.Clin.Cell Immunol 2013,4(5),1000164)。半乳凝素在许多炎症病状中过度表达，因此金属蛋白酶活性的抑制可以因而决定炎症级联反应的显著减少。
此外，已知半乳凝素在肿瘤的发展和进展中发挥积极的作用。由于该原因，目前正在研究半乳凝素抑制剂/调节剂，以便改善肿瘤的诊断和治疗两者。(Ebrahim AH等人,Galectins in cancer:carcinogenesis,diagnosis and therapy.Ann Transl Med 2014；2(9):88.doi:10.3978/j.issn.2305-5839.2014.09.12)
因此，本发明的目的是提供一种调节这些受体的表达的产品，以便对归因于改变的半乳凝素表达的病状起治疗作用，同时从医学角度和药学角度还提供其高可接受性概况。
发明概述
所述目的已经通过如权利要求1中所述的官能化的透明质酸或其衍生物实现。
在另一方面，本发明涉及用于制备官能化的透明质酸或其衍生物的工艺。
在另外的方面，本发明涉及所述官能化的透明质酸或其衍生物在治疗归因于改变的半乳凝素表达的病状(pathologies)中的用途。受所述受体的过度/不足调节(over/under regulation)影响的病状的非限制性实例是非酒精性脂肪性肝炎、斑块型银屑病、类风湿性关节炎、骨关节炎、肿瘤形成以及纤维化的肺、肾和心血管的过程。
在另外的方面，本发明涉及所述官能化的透明质酸或其衍生物在治疗骨科疾病中作为生物材料或细胞生长的支架的用途。
在还另外的方面，本发明涉及所述官能化的透明质酸或其衍生物在整形/美容外科、血液透析、心脏病学、血管病学、眼科学、耳鼻喉科学、齿科学、妇科学、泌尿科学、皮肤病学、肿瘤学和组织修复中作为生物材料或细胞生长的支架的用途。
在还另外的方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种官能化的透明质酸或其衍生物以及至少一种药理学活性物质和/或至少一种生物活性物质。
在还另外的方面，本发明涉及所述药物组合物在治疗归因于改变的半乳凝素表达的病状中的用途。受所述受体的过度/不足调节影响的病状的非限制性实例是非酒精性脂肪性肝炎、斑块型银屑病、类风湿性关节炎、骨关节炎、肿瘤形成以及纤维化的肺、肾和心血管的过程。
在还另外的方面，本发明涉及所述药物组合物在整形/美容外科、血液透析、心脏病学、血管病学、眼科学、耳鼻喉科学、齿科学、妇科学、泌尿科学、皮肤病学、肿瘤学和组织修复中的用途。
附图简述
本发明的特征和优点从以下的详述、通过非限制性实例提供的实施方案以及所附的附图将变得明显，在附图中：
-图1示出了在乳糖、脱乙酰化的透明质酸和透明质酸的衍生物的红外光谱之间的比较，其中R5是Z(3)，并且Z3是半乳糖部分，
-图2示出了在透明质酸、经由还原胺化获得的还原性糖的胺衍生物以及透明质酸的衍生物的红外光谱之间的比较，其中R是Z(1)，并且Z3是半乳糖部分，
-图3示出了以下的1H-NMR光谱(400MHz，D2O，343K)：1)透明质酸钠；2)根据实施例6获得的透明质酸钠；3)根据实施例13获得的部分脱乙酰化的透明质酸的胺衍生物(用还原性糖的还原胺化)，以及
-图4示出了以下的1H-NMR光谱(400MHz，D2O，298K)：1)透明质酸钠；2)根据实施例3获得的还原性糖的胺衍生物；3)根据实施例13获得的部分脱乙酰化的透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的胺衍生物的酰胺化)。
发明详述
因此，本发明涉及具有式(I)的官能化的透明质酸或其衍生物：
其中
R1、R2、R3、R4彼此独立地是H，SO3 -，衍生自脂族系列、芳族系列、芳脂族系列、脂环族系列、杂环系列、-CO-(CH2)2-COOY的羧酸的酰基基团，其中Y是负电荷或H，
并且
R是Z(1)或Z(2)，并且R5是-CO-CH3，H，SO3 -，衍生自脂族系列、芳族系列、芳脂族系列、脂环族系列、杂环系列的羧酸的酰基基团，酸性透明质酸的酰基基团，
其中Z(1)是式(1)的部分：
其中Z1是-NR6CH2-，并且R6是H或者被取代的或未被取代的脂族基团、芳族基团、芳脂族基团、脂环族基团、杂环基团，
Z2是-OH或-NHCOCH3，
Z3是H、单糖、二糖或寡糖，
或Z(2)是式(2)的部分：
其中Z4是-NR6CH-，并且R6是H或者被取代的或未被取代的脂族基团、芳族基团、芳脂族基团、脂环族基团、杂环基团，
Z5和Z6彼此独立地是H、单糖、二糖或寡糖，
或者
R5是Z(3)或Z(4)，并且R是NR6R7，或脂族系列、芳族系列、芳脂族系列、脂环族系列、杂环系列的醇基团，OH，O-，透明质酸的醇基团，透明质酸的胺基团，并且R6、R7彼此独立地是H或者被取代的或未被取代的脂族基团、芳族基团、芳脂族基团、脂环族基团、杂环基团，
其中Z(3)是式(3)的部分：
其中Z1是-CH2-或-CO-，
Z2是-OH或-NHCOCH3，
Z3是H、单糖、二糖或寡糖，
或Z(4)是式(4)的部分：
其中Z4是-CH-，
Z5和Z6彼此独立地是H、单糖、二糖或寡糖，
或者
R是Z(1)或Z(2)，并且R5是Z(3)或Z(4)。
术语“脂族、芳族、芳脂族、脂环族、杂环”优选地意指选自以下的饱和的或不饱和的、脂族或芳族的线性、支化的或环状的部分：C1-C10烷基、被取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、被取代的C2-C10烯基、C4-C10二烯基、被取代的C4-C10二烯基、C2-C10炔基、被取代的C2-C10炔基、苯基、被取代的苯基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、C1-C10烷硫基(alkylthio)、被取代的C1-C10烷硫基、苯硫基、被取代的苯硫基、芳硫基、被取代的芳硫基、羰基、被取代的C1-C6羰基、羧基、被取代的C1-C6羧基、氨基、被取代的C1-C6氨基、酰胺、被取代的C1-C6酰胺、磺酰基、被取代的C1-C6磺酰基、磺酸、膦酰基(phosphonyl)、被取代的C1-C6膦酰基、聚芳基、被取代的聚芳基、C3-C20环烷基、被取代的C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、被取代的C3-C20杂环烷基、C2-C10环烯基、被取代的C2-C10环烯基、C4-C10环二烯基、被取代的C4-C10环二烯基或氨基酸。术语“被取代的”意指结合到至少一个卤素、羟基、C1-C4烷基、羧基或其组合。
优选地，Z3、Z5和Z6彼此独立地是H，葡萄糖、半乳糖、***糖、木糖、甘露糖、乳糖、海藻糖、龙胆二糖、纤维二糖、纤维三糖、麦芽糖、麦芽三糖、壳二糖、壳三糖、甘露二糖、蜜二糖、果糖、N-乙酰基葡糖胺、N-乙酰基半乳糖胺的部分，或其组合。
更优选地，Z3是H，葡萄糖、半乳糖、甘露糖、N-乙酰基葡糖胺、N-乙酰基半乳糖胺的部分，或其组合。
在特别优选的实施方案中，式Z的部分是乳糖或半乳糖的部分，其中Z是Z(1)、Z(2)、Z(3)和Z(4)中的任一种。
如从上文示出的结构式中可以看出的，透明质酸或其衍生物经过与无论是式Z(1)、Z(2)、Z(3)还是Z(4)的式Z的部分的轭合通过以下而被官能化：
1)透明质酸或其衍生物的羧基基团与胺之间的酰胺键，经由用伯胺或氨源对Z的前体的还原胺化，
2)先前已经被脱乙酰化的透明质酸或其衍生物的胺基团与部分Z之间的胺键，经由还原胺化，
3)先前已经被脱乙酰化的透明质酸或其衍生物的胺基团与部分Z的前体的羧基基团之间的酰胺键。
因此，在另一方面，本发明涉及用于制备官能化的透明质酸或其衍生物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
i)提供透明质酸或其部分或完全脱乙酰化的衍生物；
ii)通过还原胺化反应提供单糖、二糖、寡糖的胺衍生物；
iii)使：
a)步骤i)的所述透明质酸与步骤ii)的所述胺衍生物在碳二亚胺类的存在下和/或在羧基基团活化剂的存在下反应，
或者
b)步骤i)的所述部分或完全脱乙酰化的衍生物与单糖、二糖、寡糖在氨基硼烷的存在下反应；
或者
c)步骤i)的部分或完全脱乙酰化的衍生物与单糖、二糖、寡糖的羧酸衍生物在碳二亚胺类的存在下和/或在羧基基团活化剂的存在下反应；
或者
d)由步骤iii-b)获得的衍生物与步骤ii)的所述胺衍生物在碳二亚胺类的存在下和/或在羧基基团活化剂的存在下反应；
或者
e)由步骤iii-c)获得的衍生物与步骤ii)的所述胺衍生物在碳二亚胺类的存在下和/或在羧基基团活化剂的存在下反应；
以及
iv)用有机溶剂沉淀由此获得的所述官能化的透明质酸或其衍生物。
已经令人惊讶地观察到，氨基硼烷显示出在亚氨基基团的还原中与羰基基团相比的显著的选择性，并且与水性介质相容，从而允许在伯胺、氨源和多糖的胺部分的存在下还原性糖的有效胺还原。同时，碳二亚胺类和/或羧基基团活化剂的存在有效地促进了透明质酸的酰胺衍生物的形成，相对于酯衍生物的形成具有优异的选择性。因此，整个工艺有利地提供了将单糖、二糖和寡糖结合到透明质酸主链的可能性，而不需要引入化学间隔基(chemical spacer)。
可以用于制备根据本发明的官能化的衍生物的透明质酸的衍生物优选地如下：
-透明质酸盐，例如透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌、透明质酸钴、透明质酸氨、透明质酸四丁基铵，及其混合物，
-透明质酸酯，其中部分或全部的羧基基团用脂族系列、芳族系列、芳脂族系列、脂环族系列或杂环系列的醇酯化，如还在EP0216453B1中所描述的，
-自交联的透明质酸酯，其中部分或全部的羧基基团被来自相同多糖链或其他链的醇基团酯化，如还在EP0341745B1中所描述的，
-交联的透明质酸化合物，其中部分或全部的羧基基团用脂族系列、芳族系列、芳脂族系列、脂环族系列或杂环系列的多元醇酯化，通过间隔链产生交联，如还在EP0265116B1中所描述的，
-与透明质酸或与部分或全部的透明质酸酯的琥珀酸半酯或琥珀酸重金属盐，如还在WO96/357207中所描述的，
-O-硫酸化的衍生物，如还在WO95/25751中所描述的，或N-硫酸化的衍生物，如还在WO1998/045335中所描述的。
所述单糖、二糖或寡糖对应于上文关于部分Z给出的定义。
所述氨基硼烷优选地是2-甲基吡啶硼烷、5-乙基-2-甲基吡啶硼烷、吡啶硼烷、三甲胺硼烷、三乙胺硼烷、二甲胺硼烷、叔丁胺硼烷，或其混合物。更优选地，所述氨基硼烷是2-甲基吡啶硼烷、5-乙基-2-甲基吡啶硼烷，或其混合物。
氨基硼烷可以原样使用，或者可以预先被溶解或分散在水混溶性有机溶剂例如醇中。所述醇中最优选的是甲醇、乙醇、2-丙醇，或其混合物。
术语“有机溶剂”意指能够降低反应水溶液的介电常数的有机水混溶性溶剂。合适的有机溶剂是丙酮、甲醇、乙醇、2-丙醇或其混合物，并且优选地，有机溶剂是乙醇或2-丙醇或其混合物。
术语“羧基基团活化剂”意指那些修饰所述基团的羟基官能，从而促进其在取代反应中的消除的试剂。羧基基团的活化剂包括羟基苯并***、1,1'-羰基二咪唑、对硝基苯酚、N-羟基磺基琥珀酰亚胺钠盐、N-羟基琥珀酰亚胺，及其混合物。
合适的碳二亚胺类包括二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺及其混合物。
任选地，用水和有机溶剂的混合物洗涤在步骤iv)中分离的沉淀物，其中水以多达30％，并且更优选地多达10％的百分比。
优选地，在步骤iii)中，单糖、二糖或寡糖与透明质酸或其衍生物的摩尔比是0.5至30，更优选地1至20，甚至更优选地1至10。
在另外的方面，本发明涉及所述官能化的透明质酸或其衍生物在治疗归因于改变的半乳凝素表达的病状中的用途。受所述受体的过度/不足调节影响的病状的非限制性实例是非酒精性脂肪性肝炎、斑块型银屑病、类风湿性关节炎、骨关节炎、肿瘤形成以及纤维化的肺、肾和心血管的过程。
肿瘤形成和纤维化过程的实例包括急性成淋巴细胞白血病、特发性肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、肾纤维化以及卵巢、***、肺、胃、皮肤、甲状腺和胰腺的肿瘤。
在另外的方面，本发明涉及所述官能化的透明质酸或其衍生物在治疗骨科疾病中作为生物材料或细胞生长的支架的用途。
在还另外的方面，本发明涉及所述官能化的透明质酸或其衍生物在整形/美容外科、血液透析、心脏病学、血管病学、眼科学、耳鼻喉科学、齿科学、妇科学、泌尿科学、皮肤病学、肿瘤学和组织修复中作为生物材料或细胞生长的支架的用途。
官能化的透明质酸或其衍生物还可以用作生物材料，用于涂覆在医学领域中和在工业的其他部门中使用的物体(object)，这为用作介质的物体的表面提供新的生物学特性。
可以被涂覆的物体包括，例如，导管(catheter)、管(tube)、探针、心脏瓣膜、软组织假体、动物来源的假体、人工腱、骨和心血管假体、隐形眼镜、血液充氧器(bloodoxygenator)、人工肾、心脏、胰腺、肝脏、血袋、注射器、外科器械、过滤***、实验室器械、用于细胞和组织的培养和再生的容器、用于肽、蛋白质和抗体的介质(media)。
官能化的透明质酸或其衍生物还可以用于化妆品领域和皮肤病学中。
在还另外的方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种官能化的透明质酸或其衍生物以及至少一种药理学活性物质和/或至少一种生物活性物质。
合适的药理学活性物质包括抗生素、抗感染药、抗微生物剂、抗病毒剂、细胞抑制剂、细胞毒性剂、抗肿瘤药、抗炎药、结瘢剂(cicatrizant)、麻醉剂、镇痛剂、血管收缩剂、胆碱能或肾上腺素能激动剂和拮抗剂、抗血栓形成剂、抗凝血剂、止血剂、纤维蛋白溶解剂、血栓溶解剂、蛋白质及其片段、肽、多核苷酸、生长因子、酶、疫苗，或其组合。
优选地，所述生物活性物质选自胶原蛋白、纤维蛋白原、纤维蛋白、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸镁、纤维素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素、硫酸乙酰肝素、层粘连蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚己内酯、明胶、白蛋白、聚(乙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、羟基磷灰石、磷酸三钙、磷酸二钙、脱钙骨基质，及其混合物。
优选地，所述至少一种官能化的透明质酸或其衍生物与所述至少一种生物活性物质以从100:1至1:150的重量比。
在还另外的方面，本发明涉及所述药物组合物在治疗归因于改变的半乳凝素表达的病状中的用途。受所述受体的过度/不足调节影响的病状的非限制性实例是非酒精性脂肪性肝炎、斑块型银屑病、类风湿性关节炎、骨关节炎、肿瘤形成以及纤维化的肺、肾和心血管的过程。
在还另外的方面，本发明涉及所述药物组合物在整形/美容外科、血液透析、心脏病学、血管病学、眼科学、耳鼻喉科学、齿科学、妇科学、泌尿科学、肿瘤学、皮肤病学和组织修复中的用途。
优选地，根据本发明的药物组合物包含基于药物组合物的重量的多达10wt％的所述至少一种官能化的透明质酸或其衍生物，并且更优选地多达5wt％的所述至少一种官能化的透明质酸或其衍生物。特别优选的是这样的药物组合物，其中，所述至少一种官能化的透明质酸或其衍生物的量为基于药物组合物的重量的0.5wt％-5wt％。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种如上文所描述的官能化的透明质酸或其衍生物以及羟基磷灰石、磷酸三钙或其混合物。所述组合物在涉及骨骼***的骨科应用中找到有利的用途。
该药物组合物可以通过口服、肌肉内、静脉内、关节内、透皮、皮下或局部地外部或内部施用，例如通过手术方式施用。
优选地，所述药物组合物通过关节内、透皮或局部地内部施用。
该药物组合物还可以包含药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括，例如，pH调节剂、等渗调节剂、溶剂、稳定剂、螯合剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、着色剂、悬浮剂、表面活性剂、防冻剂、防腐剂和抗氧化剂。
本发明还涉及一种生物材料，所述生物材料包含单独的或与上文描述的药理学活性物质和/或生物活性物质中的至少一种组合的、如上文所描述的官能化的透明质酸或其衍生物。所述生物材料可以呈以下形式：微球、纳米球、膜(membrane)、海绵、丝、膜(film)、纱布、导向体(guide way)、棉塞、凝胶、水凝胶、织物、无纺布、套管，或其组合。
还应当理解，对于官能化的透明质酸或其衍生物，所有被确定为合适的和有利的方面都应当被认为对于上文陈述的制备工艺、组合物、生物材料和用途也是同样优选的和有利的。
还应当理解，上文公开的官能化的透明质酸或其衍生物、制备工艺、组合物、生物材料和用途的优选方面的所有可能的组合同样是优选的。
下文是为了说明性目的提供的本发明的工作实施例。
实施例
实施例1.还原性糖的伯胺衍生物的合成
(4-O-β-D-吡喃半乳糖基1-氨基-1-脱氧-D-葡萄糖醇盐酸盐)
将在甲醇中的乳糖(6.25％w/v)和乙酸铵(56％w/v)的溶液在室温在搅拌下用相对于乳糖等摩尔的量的5-乙基-2-甲基吡啶硼烷络合物处理。将由此获得的混合物保持在相同条件下持续16小时，然后将反应粗产物与等体积的异丙醇混合，并且随后用6N盐酸酸化至pH 2-3，导致乳糖的胺衍生物的盐酸盐沉淀。然后将沉淀物分离并且用乙醇:水(9:1，3x)的混合物洗涤，用乙醇:氢氧化钠6N(95:5)洗涤至等于9的pH，再次用乙醇:水(9:1，2x)洗涤，并且最后用乙醇(1x)洗涤。然后将由此获得的固体在减压下干燥，并且用于随后的合成步骤而无需进一步纯化。该衍生物通过IR光谱法来表征。反应收率：90％。
实施例2.还原性糖的苄胺衍生物的合成
将在水和甲醇(3:1)中的乳糖(3％w/v)、苄胺(5％w/v)和5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(6％w/v)的溶液在55℃的温度搅拌并留下反应持续20小时。随后，将混合物冷却，用二氯甲烷提取，并且最后，使水相在低压蒸发，获得结晶白色固体，该白色固体然后用***洗涤并且最后通过倾析回收，并在减压下干燥。产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：90％。
实施例3.还原性糖的伯胺衍生物的合成
在室温，将在甲醇和水(1:1)中的根据实施例2获得的衍生物(4％w/v)的溶液置于磁力搅拌下。随后，添加炭载Pd(0.4％w/v)，并且将由此产生的体系用氢气加压。在48小时后，将体系降压，与等体积的水混合，倾析的固体和溶液在硅藻土上过滤。将由此获得的溶液在减压下干燥，提供白色固体。由此获得的产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：96％。
实施例4.基于乳糖酸的咪唑酰胺的酰化溶液的合成
将在二甲基亚砜中的乳糖酸(10％w/v)的溶液与1,1-羰基二咪唑(1,1-carbodiimidazole)(1当量)混合并且在室温搅拌持续2小时。随后在没有进一步纯化的情况下使用由此获得的溶液。
实施例5.部分脱乙酰化的透明质酸钠的合成(48h)
将在一水合肼中的硫酸肼溶液(1％w/v)与透明质酸钠(2％w/v)混合，并且将由此获得的体系加热至55℃，并留下在搅拌下反应持续48小时。随后，将反应粗产物冷却，然后用乙醇沉淀，然后分离并用乙醇洗涤，并随后在减压下干燥持续24小时。此后，将由此获得的产物(5％w/v)溶解在乙酸的水溶液(5％v/v)中，将该溶液冷却至4℃，并且逐滴添加HIO3的水溶液(0.5M，60％v/v)。将混合物留在相同条件下反应持续1小时，并且然后添加氢碘酸的溶液(相对于该溶液为57％w/v，11％v/v)，并且将该体系留下反应持续另外的15分钟。然后溶液用***提取直到完全脱色，用NaOH(1N，0.1N)将水相的pH校正至7-7.5，并且最后，产物用乙醇沉淀，用乙醇洗涤，并且干燥。产物通过1H-NMR和IR光谱法来表征。反应收率：83％，脱乙酰度：11％。
实施例6.部分脱乙酰化的透明质酸钠的合成(72h)
在55℃的温度，将在水合肼中的透明质酸钠(2％w/v)和硫酸肼(1％w/v)的溶液置于磁力搅拌下持续72小时。在反应时间结束时，添加乙醇以沉淀聚合物，然后将获得的固体用另外的乙醇洗涤并在氮气流下干燥。将产物重新溶解在乙酸水溶液(6％w/v，5％乙酸)中，恒温在0℃-5℃并与一定体积(0.8当量，按体积计)的碘酸水溶液(7.5％w/v)混合。将由此获得的体系留在搅拌下持续1小时，然后与一定体积(0.11当量，按体积计)的含水氢碘酸(57％)混合，并留下反应持续另外的15分钟。随后，通过添加NaOH1M的水溶液将pH调节至9，并用***提取溶液直到完全脱色。此后，产物用乙醇沉淀，用乙醇洗涤，在减压下干燥，并且通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：86％，脱乙酰度：20％。
实施例7.部分脱乙酰化的透明质酸钠的合成(96h)
将在一水合肼中的硫酸肼溶液(1％w/v)与透明质酸钠(2％w/v)混合，并且将由此获得的体系加热至55℃，并留下在搅拌下反应持续96小时。随后，将反应粗产物冷却，然后用乙醇沉淀，然后分离并用乙醇洗涤，并且随后在减压下干燥持续24小时。此后，将由此获得的产物(5％w/v)溶解在乙酸的水溶液(5％v/v)中，将该溶液冷却至4℃，并逐滴添加HIO3的水溶液(0.5M，60％v/v)。将混合物留在相同条件下反应持续1小时，并且然后添加氢碘酸的溶液(相对于该溶液为57％w/v，11％v/v)，并且将该体系留下反应持续另外的15分钟。然后溶液用***提取直到完全脱色，用NaOH(1N，0.1N)将水相的pH校正至7-7.5，并且最后，产物用乙醇沉淀，用乙醇洗涤，并且干燥。产物通过1H-NMR和IR光谱法来表征。反应收率：86％，脱乙酰度：21％。
实施例8.部分脱乙酰化的透明质酸钠的合成(120h)
将在一水合肼中的硫酸肼溶液(1％w/v)与透明质酸钠(2％w/v)混合，并且将由此获得的体系加热至55℃，并留下在搅拌下反应持续120小时。随后，将反应粗产物冷却，然后用乙醇沉淀，然后分离并用乙醇洗涤，并且随后在减压下干燥持续24小时。此后，将由此获得的产物(5％w/v)溶解在乙酸的水溶液(5％v/v)中，将该溶液冷却至4℃，并逐滴添加HIO3的水溶液(0.5M，60％v/v)。将混合物留在相同条件下反应持续1小时，并且然后添加氢碘酸的溶液(相对于该溶液为57％w/v，11％v/v)，并且将该体系留下反应持续另外的15分钟。然后溶液用***提取直到完全脱色，用NaOH(1N，0.1N)将水相的pH校正至7-7.5，并且最后，产物用乙醇沉淀，用乙醇洗涤，并且干燥。产物通过1H-NMR和IR光谱法来表征。反应收率：89％，脱乙酰度：26％。
实施例9.部分脱乙酰化的透明质酸钠的合成(24h)
在60℃的温度，将在水合肼中的透明质酸钠(2％w/v)和碘化铵(0.7％w/v)的溶液置于磁力搅拌下持续24小时。在反应时间结束时，添加乙醇以沉淀聚合物，并且然后将获得的固体用乙醇洗涤并在氮气流下干燥。将产物重新溶解在乙酸水溶液(6％w/v，5％乙酸)中，恒温在0℃-5℃并与一定体积(0.8当量，按体积计)的碘酸水溶液(7.5％w/v)混合。将由此获得的体系留在搅拌下持续1小时，然后与一定体积(0.11当量，按体积计)的含水氢碘酸(57％)混合，并且留下反应持续另外的15分钟。随后，通过添加NaOH1M的水溶液将pH调节至9，并用***提取溶液直到完全脱色。此后，产物用乙醇沉淀，用乙醇洗涤，并在减压下干燥。由此获得固体通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：88％，脱乙酰度：15％。
实施例10.用四丁基铵制备透明质酸盐
透明质酸钠的水溶液(1.6％w/v)通过填充有呈四丁基铵盐形式的磺酸型树脂(sulphonic resin)(相对于溶液为50％V/V)的柱渗透，所述四丁基铵盐先前已经用四丁基铵溶液(40％w/v)活化。然后将洗脱的溶液冻干。
实施例11.用四丁基铵制备部分脱乙酰化的透明质酸盐
部分脱乙酰化的透明质酸钠的水溶液(1.6％w/v)通过填充有呈四丁基铵盐形式的磺酸型树脂(相对于溶液为50％v/v)的柱渗透，所述四丁基铵盐先前已经用四丁基铵溶液(40％w/v)活化。然后将洗脱的溶液冻干。
实施例12.透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的胺衍生物酰胺化)
将在水中的透明质酸钠(0.25％w/v)的溶液与实施例1中获得的胺衍生物(30当量)混合，并且通过适当添加氢氧化钠(1N，0.1N)或盐酸(1N，0.1N)，将所得的溶液pH调节至6.8。随后，逐滴添加先前已经溶解在水:二甲基亚砜(1.1:1)中的(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(5当量，11％w/v)和羟基苯并***(3.5当量，6％w/v)的溶液。通过适当添加氢氧化钠(1N，0.1N)，将溶液的pH调节至6.8，并且将所得的粗产物留在室温反应持续16小时。随后，用氢氧化钠/盐酸(0.1N)将pH适当地调节至7，并且将所得的溶液针对水反复地渗析(截止：12-14000)。此后，将溶液与氯化钠混合，直到达到5％w/v的滴定度，并且将期望的产物用乙醇沉淀，干燥，并通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：88％，用还原性糖的胺衍生物来酰胺化：88％。
实施例13.透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的胺衍生物酰胺化)
将含有透明质酸钠(3％w/v)、羟基苯并***(0.4％w/v)、N-乙基-N-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.6％w/v)和根据实施例3获得的乳糖的胺衍生物(2％w/v)的水溶液被留在搅拌下持续22小时，通过添加NaOH 0.1M的水溶液或HCl 0.1M的水溶液将pH保持在6.8。随后添加NaCl(5g/100mL)，并且产物用甲醇沉淀。由此获得的固体通过倾析回收，用甲醇和水(4:1)、纯甲醇洗涤，并且最后在减压下干燥。产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：86％，用还原性糖的胺衍生物来酰胺化：27％。
实施例14.透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的胺衍生物酰胺化)
将含有透明质酸钠(0.5％w/v)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.3％w/v)、N-乙基-N-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.0％w/v)和实施例3中获得的乳糖的胺衍生物(2.1％w/v)的水和二噁烷(1:1)的溶液在室温搅拌持续12小时。在反应时间结束时，添加碳酸氢钠，将pH调节至约9-10，并且将溶液留在搅拌下持续另外的3小时。通过添加乙酸(50％，v/v)将混合物的pH调节至7，并且随后添加氯化钠(5g/100mL)，并且然后产物用乙醇沉淀，用乙醇和醚洗涤，并且最后在减压下干燥。产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：85％，用还原性糖的胺衍生物来酰胺化：21％。
实施例15.在有机介质中的透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的胺衍生物酰胺化)
将在二甲基亚砜中的(2％w/v)的透明质酸四丁基铵盐的溶液用含水盐酸处理，用于pH调节至3，并且依次地与1,1-羰基二咪唑(1.5当量)混合并被留下反应持续12小时。随后，用古氏坩埚过滤溶液以除去固体部分，添加实施例1中获得的胺衍生物(2当量)并且将由此获得的混合物留下反应持续48小时。此后，以足以获得在氯化钠中5％w/v的最终滴定度的量添加饱和氯化钠溶液，将混合物留在搅拌下持续1小时，并且最后通过添加丙酮来沉淀产物，并分离所获得的固体并且然后干燥。产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：80％，用还原性糖的胺衍生物来酰胺化：10％。
实施例16.在有机介质中的透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的胺衍生物酰胺化)
将在二甲基甲酰胺中的透明质酸钠(2％w/v)的溶液与1,1-羰基二咪唑(1当量)混合。将由此获得的溶液留下反应持续6小时，之后添加在实施例1中获得的胺衍生物(5当量)并且将体系留下反应持续另外的36小时。随后，产物用丙酮沉淀，然后分离，用丙酮洗涤，并且随后在减压下干燥。产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：80％，用还原性糖的胺衍生物来酰胺化：57％。
实施例17.部分脱乙酰化的透明质酸的胺衍生物(用还原性糖还原胺化)
将根据实施例7获得的部分脱乙酰化的透明质酸钠的水溶液(1.5％w/v)与乳糖(10当量)混合并且用乙酸(100％)调节pH以达到在5.5附近的值。将由此获得的体系加热至60℃，并且然后与在甲醇中的2-甲基吡啶硼烷溶液(10当量，10％w/v)混合，并留在相同条件下反应持续2小时。随后，用含水盐酸(4N)将溶液的pH调节至在2-3附近的值，并将体系保持在相同条件下持续15分钟。此后，冷却该体系，用NaOH(1N)将pH调节至7-7.5，并且将所得的溶液针对水反复地渗析(截止：12-14000)。最后，将溶液与氯化钠混合，直到达到5％w/v的滴定度，并且期望的产物用乙醇沉淀，干燥，并通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：80％，用还原性糖胺化：21％。
实施例18.部分脱乙酰化的透明质酸的胺衍生物(用还原性糖还原胺化)
将根据实施例7获得的部分脱乙酰化的透明质酸钠的水溶液(1.5％w/v)与乳糖(10当量)混合并且用乙酸(100％)调节pH以达到在5.5附近的值。将由此获得的体系加热至60℃，并且然后与在甲醇中的2-甲基吡啶硼烷溶液(10当量，10％w/v)混合，并留在相同条件下反应持续2小时。随后，用含水盐酸(4N)将溶液的pH调节至在2-3附近的值，并将体系保持在相同条件下持续15分钟。此后，冷却该体系，用NaOH(1N)将pH调节至7-7.5，并添加氯化钠以使其滴定度达到5％w/v。然后期望的产物用乙醇沉淀，干燥，并通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：84％，用还原性糖胺化：21％。
实施例19.部分脱乙酰化的透明质酸的胺衍生物(用还原性糖还原胺化)
将根据实施例5获得的部分脱乙酰化的透明质酸钠的水溶液(1.5％w/v)与乳糖(10当量)混合并且用乙酸(100％)调节pH以达到在5.5附近的值。将由此获得的体系加热至60℃，并且然后与在甲醇中的2-甲基吡啶硼烷溶液(10当量，10％w/v)混合，并留在相同条件下反应持续2小时。随后，用含水盐酸(4N)将溶液的pH调节至在2-3附近的值，并将体系保持在相同条件下持续15分钟。此后，冷却该体系，用NaOH(1N)将pH调节至7-7.5，并将所得的溶液针对水反复地渗析(截止：12-14000)。最后，将溶液与氯化钠混合，直到达到5％w/v的滴定度，并且期望的产物用乙醇沉淀，干燥，并通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：78％，用还原性糖胺化：11％。
实施例20.部分脱乙酰化的透明质酸的胺衍生物(用还原性糖还原胺化)
将根据实施例6获得的部分脱乙酰化的透明质酸钠的水溶液(2％w/v)与乳糖(3当量)混合并且用乙酸(100％)调节pH以达到在5.5附近的值。将由此获得的体系加热至60℃，并且然后与在异丙醇中的2-甲基吡啶硼烷溶液(1当量，10％w/v)混合，并留在相同条件下反应持续3小时。随后用含水盐酸(4N)调节反应的pH以达到在2-3附近的值，并将体系保持在相同条件下持续15分钟。此后，冷却该体系，并且产物通过添加异丙醇来沉淀，用异丙醇:水(80:20和90:10)洗涤，并在减压下干燥。产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：95％，用还原性糖胺化：20％。
实施例21.部分脱乙酰化的透明质酸的胺衍生物(用还原性糖还原胺化)
将根据实施例9获得的部分脱乙酰化的透明质酸钠的水溶液(2％w/v)与乳糖(3当量)混合并且用乙酸(100％)调节pH以达到在5.5附近的值。将由此获得的体系加热至60℃，并且然后与在异丙醇中的2-甲基吡啶硼烷溶液(1当量，10％w/v)混合，并留在相同条件下反应持续3小时。随后用含水盐酸(4N)调节反应的pH以达到在2-3附近的值，并将体系保持在相同条件下持续15分钟。此后，冷却该体系，并且产物通过添加异丙醇来沉淀，用异丙醇:水(80:20和90:10)洗涤，并在减压下干燥。产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：95％，用还原性糖胺化：15％。
实施例22.根据实施例17-21获得的化合物的酰胺衍生物(通过透明质酸与还原性糖的还原胺化获得的衍生物的酰胺化)
将在水中的根据实施例17获得的透明质酸的胺衍生物(0.25％w/v)的溶液与实施例1中获得的胺衍生物(30当量)混合，并通过适当添加氢氧化钠(1N，0.1N)或盐酸(1N，0.1N)将所得的溶液pH调节至6.8。随后，逐滴添加先前已经溶解在水:二甲基亚砜(1.1:1)中的(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(5当量，11％w/v)和羟基苯并***(3.5当量，6％w/v)的溶液。通过适当添加氢氧化钠(1N，0.1N)将溶液的pH调节至6.8，并将所得的粗产物留在室温反应持续16小时。随后，用氢氧化钠/盐酸(0.1N)将pH适当地调节至7，并将所得的溶液针对水反复地渗析(截止：12-14000)。此后，将溶液与氯化钠混合，直到达到5％w/v的滴定度，并且期望的产物用乙醇沉淀，干燥，并通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：90％，用还原性糖的胺衍生物来酰胺化：90％。
实施例23.部分脱乙酰化的透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的羧酸衍生物酰化)
将在水中的根据实施例7获得的脱乙酰化的透明质酸钠(0.30％w/v)的溶液与乳糖酸(30当量)混合，并通过适当添加氢氧化钠(1N，0.1N)或盐酸(1N，0.1N)将所得的溶液pH调节至6.8。随后，逐滴添加先前已经溶解在水:二甲基亚砜(1.1:1)中的(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(5当量，11％w/v)和羟基苯并***(3.5当量，6％w/v)的溶液。通过适当添加氢氧化钠(1N，0.1N)将溶液的pH调节至6.8，并将所得的粗产物留在室温反应持续16小时。随后，用氢氧化钠/盐酸(0.1N)将pH适当地调节至7，并将所得的溶液针对水反复地渗析(截止：12-14000)。此后，将溶液与氯化钠混合，直到达到5％w/v的滴定度，并且期望的产物用乙醇沉淀，干燥，并通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：79％，用乳糖酸酰化：5％。
实施例24.部分脱乙酰化的透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的羧酸衍生物酰化)
将根据实施例4制备的乳糖酸的溶液添加到在水中的根据实施例7获得的脱乙酰化的透明质酸钠(0.5当量，0.30％w/v)的溶液中，并且将由此获得的粗产物留在室温反应持续16小时。随后，用氢氧化钠/盐酸(0.1N)将pH适当地调节至7，并将所得的溶液针对水反复地渗析(截止：12-14000)。此后，将溶液与氯化钠混合，直到达到5％w/v的滴定度，并且期望的产物用乙醇沉淀，干燥，并通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：87％，用乳糖酸酰化：16％。
实施例25.部分脱乙酰化的透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的羧酸衍生物酰化)
将根据实施例4制备的乳糖酸的溶液添加到在水中的根据实施例7获得的脱乙酰化的透明质酸钠(0.5当量，30％w/v)的溶液中，并且将由此获得的粗产物留在室温反应持续16小时。随后，以足以获得在氯化钠中5％w/v的最终滴定度的量来添加饱和氯化钠溶液，将混合物留在搅拌下持续1小时，并且最后通过添加丙酮来沉淀产物，并且分离所获得的固体并且然后干燥。产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：85％，用乳糖酸酰化：16％。
实施例26.在有机介质中的部分脱乙酰化的透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的羧酸衍生物酰化)
将根据实施例4制备的乳糖酸的溶液添加到在二甲基亚砜中的根据实施例11获得的脱乙酰化的透明质酸四丁基铵(0.5当量，2％w/v)的溶液中，并且将由此获得的粗产物留在室温反应持续16小时。随后，以足以获得在氯化钠中5％w/v的最终滴定度的量来添加饱和氯化钠溶液，将混合物留在搅拌下持续1小时，并且最后通过添加丙酮来沉淀产物，并且分离所得固体并且然后干燥。产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：80％，用乳糖酸酰化：10％。
实施例27.在有机介质中的部分脱乙酰化的透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的羧酸衍生物酰化)
将根据实施例4制备的乳糖酸的溶液添加到在二甲基甲酰胺中的根据实施例7获得的脱乙酰化的透明质酸钠(0.5当量，2％w/v)的溶液中，并且将由此获得的粗产物留在室温反应持续16小时。随后，以足以获得在氯化钠中5％w/v的最终滴定度的量来添加饱和氯化钠溶液，将混合物留在搅拌下持续1小时，并且最后通过添加丙酮来沉淀产物，并且分离所获得的固体并且然后干燥。产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：88％，用乳糖酸酰化：19％。
实施例28.根据实施例23-27获得的化合物的酰胺衍生物(通过透明质酸与还原性糖的胺衍生物的酰化获得的衍生物的酰胺化)
将在水中的根据实施例24获得的透明质酸的酰胺衍生物(0.25％w/v)的溶液与实施例1中获得的胺衍生物(30当量)混合，并且通过适当添加氢氧化钠(1N，0.1N)或盐酸(1N，0.1N)将所得的溶液pH调节至6.8。随后，逐滴添加先前已经溶解在水:二甲基亚砜(1.1:1)中的(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(5当量，11％w/v)和羟基苯并***(3.5当量，6％w/v)的溶液。通过适当添加氢氧化钠(1N，0.1N)将溶液的pH调节至6.8，并将所得的粗产物留在室温反应持续16小时。随后，用氢氧化钠/盐酸(0.1N)将pH适当地调节至7，并将所得的溶液针对水反复地渗析(截止：12-14000)。此后，将溶液与氯化钠混合，直到达到5％w/v的滴定度，并且期望的产物用乙醇沉淀，干燥，并通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：84％，用还原性糖的胺衍生物来酰胺化：93％。
实施例29.炎症标志物的减少
在10％胎牛血清FCS的存在下，在DMEM中使NIH-3T3系小鼠成纤维细胞扩展(expand)，并且用IL1β1ng/ml处理持续24小时。随后，将一些培养物与根据实施例13获得的、具有1.25mg/ml的浓度的透明质酸的酰胺衍生物一起孵育。在从治疗开始6小时、12小时和24小时时提取细胞RNA，用于随后通过qPCR分析促炎细胞因子TGF-β1的表达。所述分析使用RotorGene Q系列来进行，该系列允许在扩增反应期间定量基因表达。在用于qPCR的反应混合物中，存在荧光分子，该荧光分子结合至双链DNA分子的小沟。对于每个反应，还进行阴性对照(没有cDNA的反应混合物)。实验一式两份地进行，并且统计分析通过双尾t检验来进行。t检验值<0.05的差异被认为是显著的。表中所列的值对应于2^-ΔΔCt，其是根据采用Pfaffl 2^-ΔΔCt法(PfafflM.V.Nucleic Acid Research 2001,29(9):e45)的相对定量获得的：
ΔCt＝Ct看家-Ct基因打靶(gene target)
ΔΔCt＝ΔCt样品-ΔCt对照
2^-ΔΔCt
实施例29充分证明了调节受半乳凝素影响的病理学过程的能力，其中根据本发明获得的透明质酸衍生物展示出显著地降低TGF-β1的表达的能力，所述TGF-β1是在由半乳凝素3调节的过程例如纤维化中的炎症级联的下游的细胞因子。
Claims (13)
1.官能化的透明质酸或其衍生物，具有式(I)
其中
R1、R2、R3、R4彼此独立地是H，SO3 -，或衍生自脂族系列、芳族系列、芳脂族系列、脂环族系列、杂环系列或-CO-(CH2)2-COOY的羧酸的酰基基团，其中Y是负电荷或H，
并且
R是Z(1)或Z(2)，并且R5是-CO-CH3，H，SO3 -，衍生自脂族系列、芳族系列、芳脂族系列、脂环族系列或杂环系列的羧酸的酰基基团，或酸性透明质酸的酰基基团，
其中Z(1)是式(1)的部分：
其中Z1是-NR6CH2-，并且R6是H或者被取代的或未被取代的脂族基团、芳族基团、芳脂族基团、脂环族基团或杂环基团，
Z2是-OH或-NHCOCH3，
Z3是H、单糖、二糖或寡糖，
或者Z(2)是式(2)的部分：
其中Z4是-NR6CH-，并且R6是H或者被取代的或未被取代的脂族基团、芳族基团、芳脂族基团、脂环族基团或杂环基团，
Z5和Z6彼此独立地是H、单糖、二糖或寡糖，
或者
R5是Z(3)或Z(4)，并且R是NR6R7，或脂族系列、芳族系列、芳脂族系列、脂环族系列或杂环系列的醇基团，OH，O-，透明质酸的醇基团，或透明质酸的氨基基团，并且R6、R7彼此独立地是H或者被取代的或未被取代的脂族基团、芳族基团、芳脂族基团、脂环族基团或杂环基团，
其中Z(3)是式(3)的部分：
其中Z1是-CH2-或-CO-，
Z2是-OH或-NHCOCH3，
Z3是H、单糖、二糖或寡糖，
或Z(4)是式(4)的部分：
其中Z4是-CH-，
Z5和Z6彼此独立地是H、单糖、二糖或寡糖，
或者
R是Z(1)或Z(2)，并且R5是Z(3)或Z(4)。
2.如权利要求1所述的官能化的透明质酸或其衍生物，其中Z3、Z5和Z6彼此独立地是H，葡萄糖、半乳糖、***糖、木糖、甘露糖、乳糖、海藻糖、龙胆二糖、纤维二糖、纤维三糖、麦芽糖、麦芽三糖、壳二糖、壳三糖、甘露二糖、蜜二糖、果糖、N-乙酰基葡糖胺或N-乙酰基半乳糖胺的部分，或其组合。
3.如权利要求1或2所述的官能化的透明质酸或其衍生物，其中Z3是H，葡萄糖、半乳糖、甘露糖、N-乙酰基葡糖胺或N-乙酰基半乳糖胺的部分，或其组合。
4.如权利要求1-2中任一项所述的官能化的透明质酸或其衍生物，其中Z是乳糖或半乳糖的部分，其中Z是Z(1)、Z(2)、Z(3)和Z(4)中的任一种。
5.如权利要求3所述的官能化的透明质酸或其衍生物，其中Z是乳糖或半乳糖的部分，其中Z是Z(1)、Z(2)、Z(3)和Z(4)中的任一种。
6.一种用于制备权利要求1所述的官能化的透明质酸或其衍生物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
i)提供透明质酸或其部分或完全脱乙酰化的衍生物；
ii)通过还原胺化反应提供单糖、二糖、寡糖的胺衍生物；
iii)使：
a)步骤i)的所述透明质酸与步骤ii)的所述胺衍生物在碳二亚胺类的存在下和/或在羧基基团活化剂的存在下反应，
或者
b)步骤i)的所述部分或完全脱乙酰化的衍生物与单糖、二糖、寡糖在氨基硼烷的存在下反应；
或者
c)步骤i)的部分或完全脱乙酰化的衍生物与单糖、二糖、寡糖的羧酸衍生物在碳二亚胺类的存在下和/或在羧基基团活化剂的存在下反应；
或者
d)由步骤iii-b)获得的衍生物与步骤ii)的所述胺衍生物在碳二亚胺类的存在下和/或在羧基基团活化剂的存在下反应；
或者
e)由步骤iii-c)获得的衍生物与步骤ii)的所述胺衍生物在碳二亚胺类的存在下和/或在羧基基团活化剂的存在下反应；
以及
iv)用有机溶剂沉淀如此获得的所述官能化的透明质酸或其衍生物。
7.如权利要求6所述的工艺，其中步骤iii)的单糖、二糖或寡糖与透明质酸或其衍生物的摩尔比是0.5至30。
8.如权利要求7所述的工艺，其中步骤iii)的单糖、二糖或寡糖与透明质酸或其衍生物的摩尔比是1至20。
9.如权利要求7所述的工艺，其中步骤iii)的单糖、二糖或寡糖与透明质酸或其衍生物的摩尔比是1至10。
10.如权利要求1所述的官能化的透明质酸或其衍生物在制备用于治疗归因于半乳凝素的改变的表达的病状的药物中的用途，所述病状包括非酒精性脂肪性肝炎、斑块型银屑病、类风湿性关节炎、骨关节炎、肿瘤形成以及肺纤维化过程、肾纤维化过程和心血管纤维化过程。
11.如权利要求1所述的官能化的透明质酸或其衍生物在制备用于在治疗骨科病状中作为生物材料的剂或在制备用于在治疗骨科病状中的用于细胞生长的支架中的用途。
12.一种药物组合物，包含至少一种权利要求1所述的官能化的透明质酸或其衍生物，以及至少一种药理学活性物质和/或至少一种生物活性物质，其中：
-所述药理学活性物质选自抗生素、抗感染药、抗微生物剂、抗病毒剂、细胞抑制剂、细胞毒性剂、抗肿瘤剂、抗炎剂、结瘢剂、麻醉剂、镇痛剂、血管收缩剂、胆碱能或肾上腺素能激动剂和拮抗剂、抗血栓形成剂、抗凝血剂、止血剂、纤维蛋白溶解剂、血栓溶解剂、蛋白质及其片段、肽、多核苷酸、生长因子、酶、疫苗，及其组合，以及
-所述生物活性物质选自胶原蛋白、纤维蛋白原、纤维蛋白、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸镁、纤维素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素、硫酸乙酰肝素、层粘连蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚己内酯、明胶、白蛋白、聚(乙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、羟基磷灰石、磷酸三钙、磷酸二钙、脱钙骨基质，及其混合物。
13.如权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗归因于半乳凝素的改变的表达的病状的药物中的用途，所述病状包括非酒精性脂肪性肝炎、斑块型银屑病、类风湿性关节炎、骨关节炎、肿瘤形成以及肺纤维化过程、肾纤维化过程和心血管纤维化过程。
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