ES2905915T3 - Procedimientos de tratamiento de neoplasias malignas - Google Patents

Procedimientos de tratamiento de neoplasias malignas

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ES2905915T3 ES16816809T ES16816809T ES2905915T3 ES 2905915 T3 ES2905915 T3 ES 2905915T3 ES 16816809 T ES16816809 T ES 16816809T ES 16816809 T ES16816809 T ES 16816809T ES 2905915 T3 ES2905915 T3 ES 2905915T3
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Abstract

Un compuesto para uso en un procedimiento para tratar una leucemia mieloide aguda en un sujeto, donde el compuesto es un inhibidor de la isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante, 2-metil-1-[(4-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol, que tiene la fórmula siguiente: **(Ver fórmula)** o una sal, un solvato, un tautómero, un estereoisómero, un isotopólogo o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo (COMPUESTO 1), donde la leucemia mieloide aguda está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimientos de tratamiento de neoplasias malignas
Campo
En esta solicitud se describen procedimientos para tratar neoplasias malignas, que incluyen neoplasias hematológicas y tumores sólidos caracterizados por la presencia de un alelo mutante de IDH1 o IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS. Los procedimientos para tratar una neoplasia maligna pueden comprender administrar un inhibidor de IDH1 o un inhibidor de IDH2 en combinación con uno o más compuestos que se dirigen a las vías de RAS, donde la neoplasia maligna está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH1 o IDH2, respectivamente, y un alelo mutante de NRAS. En esta solicitud se describe un inhibidor de IDH2 para uso en procedimientos para tratar neoplasias malignas, que incluyen neoplasias hematológicas y tumores sólidos caracterizados por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS. Se puede proporcionar un inhibidor de IDH2 en combinación con uno o más compuestos que se dirigen a las vías de RAS para uso en procedimientos para tratar una neoplasia maligna, donde la neoplasia maligna está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS.
Antecedentes
Las isocitrato deshidrogenasas (IDH) catalizan la descarboxilación oxidativa del isocitrato a 2-oxoglutarato (es decir, a-cetoglutarato). Estas enzimas pertenecen a dos subclases distintas, una de las cuales utiliza NAD(+) como aceptor de electrones y la otra NADP(+). Se han descrito cinco isocitrato deshidrogenasas: tres isocitrato deshidrogenasas dependientes de NAD(+), que se localizan en la matriz mitocondrial, y dos isocitrato deshidrogenasas dependientes de NADP(+), una de las cuales es mitocondrial y la otra predominantemente citosólica. Cada isoenzima dependiente de NADP(+) es un homodímero.
El gen IDH1 (isocitrato deshidrogenasa 1 (NADP+), citosólica) también se conoce como IDH; IDP; IDCD; IDPC o PICD. La proteína codificada por este gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP(+) encontrada en el citoplasma y los peroxisomas. Contiene la secuencia señal de direccionamiento al peroxisoma PTS-1. La presencia de esta enzima en los peroxisomas sugiere funciones en la regeneración del NADPH para reducciones intraperoxisómicas, tales como la conversión del 2,4-dienoil-CoAs en 3-enoil-CoAs, así como en las reacciones peroxisómicas que consumen 2-oxoglutarato, a saber, la alfa-hidroxilación del ácido fitánico. La enzima citoplasmática desempeña una función importante en la producción citoplasmática de NADPH.
El gen IDH1 humano codifica una proteína de 414 aminoácidos. Las secuencias nucleotídicas y aminoacídicas para la IDH1 humana se pueden encontrar como las entradas de GenBank NM_005896.2 y NP_005887.2 respectivamente. Las secuencias nucleotídicas y aminoacídicas para la IDH1 también se describen en, por ejemplo, Nekrutenko y col., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht y col., J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann y col., Genome Res. 11:422-435(2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec y col., presentado en (diciembre de 2008) a UniProtKB; Kullmann y col., presentado (junio de 1996) en las bases de datos EMBL/GenBank/DDBJ; y Sjoeblom y col., Science 314:268-274(2006).
El gen IDH2 (isocitrato deshidrogenasa 2 (NADP+), mitocondrial) también se conoce como IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICD-M o mNADP-IDH. La proteína codificada por este gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP(+) encontrada en las mitocondrias. Desempeña una función en el metabolismo intermedio y la producción de energía. Esta proteína puede asociarse o interactuar estrechamente con el complejo piruvato deshidrogenasa. El gen IDH2 humano codifica una proteína de 452 aminoácidos. Las secuencias nucleotídicas y aminoacídicas para IDH2 se pueden encontrar como las entradas de GenBank NM_002168.2 y NP_002159.2 respectivamente. La secuencia nucleotídica y aminoacídica para la IDH2 humana también se describe en, por ejemplo, Huh y col., presentado (noviembre de 1992) en las bases de datos EMBL/GenBank/DDBJ; y The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127 (2004).
La IDH1 e IDH2 no mutantes, por ejemplo de tipo natural, catalizan la descarboxilación oxidativa del isocitrato a acetoglutarato (a-KG), reduciendo de ese modo el NAD+ (NADP+) a NADH (NADPH), por ejemplo, en la reacción directa:
Isocitrato NAD+ (NADP+) ^ a-KG CO2 NADH (NADPH) H+.
Se ha descubierto que las mutaciones de la IDH1 e IDH2 presentes en determinadas células cancerosas dan como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente del NADPH del a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato (2HG). La IDH1 o IDH2 de tipo natural no forman 2HG. Se cree que la producción de 2HG contribuye a la formación y progresión del cáncer (Dang, L. y col., Nature 462:739-44, 2009).
El desarrollo de inhibidores selectivos de las enzimas IDH1 o IDH2 mutantes ha proporcionado la posibilidad de beneficio terapéutico a los pacientes con cáncer que tienen mutaciones de la IDH1 o IDH2. Hay una necesidad de terapias mejoradas para tratar a los pacientes con cáncer que tienen mutaciones de la IDH1 o IDH2.
El documento WO2013/102431A1 se refiere a inhibidores de IDH2 para tratar el cáncer y procedimientos para tratar el cáncer que incluyen administrar inhibidores de IDH2 a sujetos que lo necesitan.
El documento CA2842635A1 se refiere a un procedimiento para detectar signos de células precancerosas en una población de células de una muestra del paciente, que comprende cribar la población de células para detectar una mutación del gen ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3a (DNMT3a) o IDH2; determinar signos positivos de presencia de células precancerosas en la población que comprende células que contienen una mutación de DNMT3a o IDH2.
El documento de Komanduri y col., (Annu. Rev. Med. 2016. 67: 59-72) describe los procedimientos de diagnóstico y el análisis de estratificación del riesgo de leucemia mieloide aguda (LMA).
El documento Chen y col., (Gen. Dev. 2013. 27: 1974-1985) se refiere al papel de las mutaciones de IDH2 en la LMA que es susceptible de inhibición con bromodesoxiuridina (BrdU).
El documento WO2013/138237A1 se refiere a procedimientos útiles en el diagnóstico, pronóstico, tratamiento y control de la LMA, tales como, por ejemplo, un procedimiento para predecir la supervivencia de un paciente con LMA analizando una muestra del paciente para detectar la presencia de diversas anomalías citogenéticas y mutaciones en diversos genes.
El documento de Caunt y col., (Nat. Rev. Cancer. 2015. 15: 577-592) se refiere al uso de inhibidores de MEK1 y MEK2 en el tratamiento del cáncer.
Resumen
En esta solicitud se describen procedimientos para tratar neoplasias hematológicas administrando a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de IDH2 mutante, donde la neoplasia hematológica está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS. La neoplasia hematológica puede ser una neoplasia hematológica avanzada. En esta solicitud se describe un inhibidor de IDH2 mutante para uso en los procedimientos para tratar neoplasias hematológicas, donde la neoplasia hematológica está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de iDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS.
En esta solicitud se describen procedimientos para tratar neoplasias hematológicas administrando a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de IDH2 mutante en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos que se dirigen a las vías de RAS, donde la neoplasia hematológica está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS. La neoplasia hematológica puede ser una neoplasia hematológica avanzada. También se describe en esta solicitud un inhibidor de IDH2 en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos que se dirigen a las vías de RAS para uso en los procedimientos para tratar neoplasias hematológicas, donde la neoplasia hematológica está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS.
En esta solicitud se describe un procedimiento para tratar neoplasias hematológicas, tales como síndrome mielodisplásico (SMD), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T o linfoma de linfocitos B), linfoma T angioinmunoblástico (LTAI) o neoplasia de células dendríticas plasmacitoides blásticas, cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol, o una sal, un solvato, un tautómero, un estereoisómero, un isotopólogo, un profármaco o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo (COMPUESTO 1). La neoplasia hematológica puede ser una neoplasia hematológica avanzada.
En esta solicitud se describe el COMPUESTO 1 para uso en el procedimiento para tratar neoplasias hematológicas, tales como síndrome mielodisplásico (SMD), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T o linfoma de linfocitos B), linfoma T angioinmunoblástico (LTAI) o neoplasia de células dendríticas plasmacitoides blásticas, cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS.
En esta solicitud se proporciona un compuesto para uso en un procedimiento para tratar la leucemia mieloide aguda en un sujeto, donde el compuesto es un inhibidor de la isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante, 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol, que tiene la fórmula siguiente:
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o una sal, un solvato, un tautómero, un estereoisómero, un isotopólogo o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo (COMPUESTO 1), donde la leucemia mieloide aguda está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS.
En una realización, el alelo mutante de IDH2 es IDH2 R140Q o R172K.
En una realización, la leucemia mieloide aguda es recidivante o resistente al tratamiento.
En una realización, la dosis de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol, o una sal, un solvato, un tautómero, un estereoisómero, un isotopólogo o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo es de aproximadamente 20 a 2000 mg/día o aproximadamente 50 a 500 mg/día.
En una realización, el inhibidor de la isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante es 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol.
En una realización, el inhibidor de la isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante es una sal de mesilato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol.
En una realización, el sujeto tiene 3 o menos mutaciones concurrentes.
En un aspecto, se proporciona COMPUESTO 1 para uso en un procedimiento para tratar la leucemia mielógena aguda (LMA) caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS. En un aspecto, se proporciona COMPUESTO 1 para uso en un procedimiento para tratar la leucemia mielógena aguda (LMA) recidivante o resistente al tratamiento caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS.
En esta solicitud se describe el COMPUESTO 1 para uso en un procedimiento para tratar el síndrome mielodisplásico (SMD) caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS.
En esta solicitud se describe el COMPUESTO 1 para uso en un procedimiento para tratar la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS.
En esta solicitud se describe el COMPUESTO 1 para uso en un procedimiento para tratar el sarcoma mieloide caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS.
En esta solicitud se describe el COMPUESTO 1 para uso en un procedimiento para tratar el mieloma múltiple caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS.
En esta solicitud se describe el COMPUESTO 1 para uso en un procedimiento para tratar el linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T o linfoma de linfocitos B) caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS.
En esta solicitud se describe el COMPUESTO 1 para uso en un procedimiento para tratar el linfoma T angioinmunoblástico (LTAI) caracterizado por la presencia de un alelo mutante de LDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS.
En esta solicitud se describe el COMPUESTO 1 para uso en un procedimiento para tratar una neoplasia de células dendríticas plasmacitoides blásticas caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS.
En esta solicitud se describe un procedimiento para tratar neoplasias hematológicas, tales como leucemia mielógena aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T o linfoma de linfocitos B), linfoma T angioinmunoblástico T (LTAI) o neoplasia de células dendríticas plasmacitoides blásticas, cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de COMPUESTO 1 en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos que se dirigen a las vías de RAS. En esta solicitud se describe el COMPUESTO 1 en combinación con uno o más compuestos que se dirigen a las vías de RAS para uso en un procedimiento para tratar neoplasias hematológicas, tales como leucemia mielógena aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T o linfoma de linfocitos B), linfoma T angioinmunoblástico (LTAI) o neoplasia de células dendríticas plasmacitoides blásticas, cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS.
En esta solicitud se describe el COMPUESTO 1 en combinación con uno o más compuestos que se dirigen a las vías de RAS para uso en un procedimiento para tratar la leucemia mielógena aguda (LMA) caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS.
En esta solicitud se describe el COMPUESTO 1 en combinación con uno o más compuestos que se dirigen a las vías de RAS para uso en un procedimiento para tratar el síndrome mielodisplásico (SMD) caracterizado por la presencia de un alelo mutante de iDH2 y un alelo mutante de NRAS.
En esta solicitud se describe el COMPUESTO 1 en combinación con uno o más compuestos que se dirigen a las vías de RAS para uso en el procedimiento para tratar la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS.
En esta solicitud se describe el COMPUESTO 1 en combinación con uno o más compuestos que se dirigen a las vías de RAS para uso en un procedimiento para tratar el sarcoma mieloide caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS.
En esta solicitud se describe el COMPUESTO 1 en combinación con uno o más compuestos que se dirigen a las vías de RAS para uso en un procedimiento para tratar el mieloma múltiple caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS.
En esta solicitud se describe el COMPUESTO 1 en combinación con uno o más compuestos que se dirigen a las vías de RAS para uso en un procedimiento para tratar el linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T o linfoma de linfocitos B) caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS. En esta solicitud se describe el COMPUESTO 1 en combinación con uno o más compuestos que se dirigen a las vías de RAS para uso en un procedimiento para tratar el linfoma T angioinmunoblástico (LTAI) caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS. En esta solicitud se describe el COMPUESTO 1 en combinación con uno o más compuestos que se dirigen a las vías de RAS para uso en un procedimiento para tratar la neoplasia de células dendríticas plasmacitoides blásticas caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS.
En una realización, el COMPUESTO 1 se administra al sujeto en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la cinasa MEK seleccionado de entre trametinib, selumetinib, binimetinib, PD-325901, cobimetinib, CI-1040 y PD035901. La neoplasia hematológica puede ser una neoplasia hematológica avanzada. La neoplasia hematológica avanzada puede ser LMA, caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS. La LMA puede ser LMA recidivante o resistente al tratamiento, caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS.
En una realización, el COMPUESTO 1 se administra al sujeto en combinación con trametinib. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra al sujeto en combinación con selumetinib. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra al sujeto en combinación con binimetinib. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra al sujeto en combinación con PD-325901. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra al sujeto en combinación con cobimetinib. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra al sujeto en combinación con CI-1040. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra al sujeto en combinación con PD035901.
En esta solicitud se describen procedimientos para tratar tumores sólidos administrando a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de IDH2 mutante, donde el tumor sólido está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS. El tumor-sólido puede ser un tumor sólido avanzado.
En esta solicitud se describe un inhibidor de IDH2 mutante para uso en un procedimiento para tratar tumores sólidos, donde el tumor sólido está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS.
En esta solicitud se describen procedimientos para tratar tumores sólidos administrando a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de IDH2 mutante en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos que se dirigen a las vías de RAS, donde el tumor sólido está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de iDH2 y un alelo mutante de NRAS. En esta solicitud se describe un inhibidor de IDH2 mutante en combinación con uno o más compuestos que se dirigen a las vías de RAS para uso en los procedimientos para tratar tumores sólidos, donde el tumor sólido está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS. El tumor sólido puede ser un tumor sólido avanzado.
En esta solicitud se describe un procedimiento para tratar tumores sólidos, tales como glioma, melanoma, condrosarcoma o colangiocarcinoma (por ejemplo, glioma), o tratar el linfoma T angioinmunoblástico (LTAI), cada uno caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS, en un sujeto que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de COMPUESTO 1.
En esta solicitud se describe un procedimiento para tratar tumores sólidos, tales como glioma, melanoma, condrosarcoma o colangiocarcinoma (por ejemplo, glioma), o tratar el linfoma angioinmunoblástico (LTAI), cada uno caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS, en un sujeto que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de COMPUESTO 1 en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos que se dirigen a las vías de RAS.
El COMPUESTO 1 se puede administrar al sujeto en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la cinasa MEK seleccionado de entre trametinib, selumetinib, binimetinib, PD- 325901, cobimetinib, CI-1040 y PD035901.
El COMPUESTO 1 se puede administrar al sujeto en combinación con trametinib. El COMPUESTO 1 se puede administrar al sujeto en combinación con selumetinib. El COMPUESTO 1 se puede administrar al sujeto en combinación con binimetinib. El COMPUESTO 1 se puede administrar al sujeto en combinación con PD-325901. El COMPUESTO 1 se puede administrar al sujeto en combinación con cobimetinib. El COMPUESTO 1 se puede administrar al sujeto en combinación con CI-1040. El COMPUESTO 1 se puede administrar al sujeto en combinación con PD035901.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un difractograma de rayos X de polvo (XPRD) de la forma 1 del COMPUESTO 1.
La Figura 2 es un difractograma de rayos X de polvo (XPRD) de la forma 1 del COMPUESTO 2.
La Figura 3 es un difractograma de rayos X de polvo (XPRD) de la forma 1 del COMPUESTO 3.
La Figura 4 es un difractograma de rayos X de polvo (XPRD) de la forma 1 del COMPUESTO 4.
La Figura 5 es un difractograma de rayos X de polvo (XPRD) de la forma 1 del COMPUESTO 5.
La Figura 6 es un difractograma de rayos X de polvo (XPRD) de la forma 1 del COMPUESTO 6.
La Figura 7 ilustra las comutaciones, que incluyen las mutaciones de NRAS, en muestras tratadas con COMPUESTO 1 según las categorías de respuesta.
La Figura 8 ilustra las comutaciones, que incluyen las mutaciones de NRAS en muestras tratadas con COMPUESTO 2 según las categorías de respuesta.
Las Figuras 9 A-B ilustran la asociación de las mutaciones de NRAS con la respuesta al COMPUESTO 2. La Figura 9A proporciona un gráfico de sectores que indica la proporción de las respuestas observadas en 14 pacientes con comutaciones de NRAS y la Figura 9B ilustra la frecuencia de alelos variantes de la mutación de NRAS en los pacientes por respuesta.
Las Figuras 10 A-C proporcionan un análisis de la carga mutacional y la respuesta al COMPUESTO 2. La Figura 10A ilustra el número de mutaciones encontradas por paciente diferenciadas por respuesta (>RP). Las almohadillas representan la media y la desviación estándar. Valor p de la prueba t de Student. La Figura 10B proporciona gráficos de sectores de la evaluación de la respuesta y la TRG en pacientes con el tercio inferior de mutaciones (<3) y el tercio superior (>6). La Figura 10C ilustra el número de mutaciones encontradas por paciente diferenciadas por la presencia de NRASm G12, G13 o Q61.
Descripción detallada
Los detalles de la estructura y la disposición de los componentes expuestos en la siguiente descripción o ilustrados en los dibujos no están destinados a ser limitantes. Se incluyen expresamente otras realizaciones y formas diferentes de poner en práctica la invención. Asimismo, la fraseología y terminología utilizadas en esta solicitud tienen fines descriptivos y no deben considerarse limitantes. El uso de las expresiones «que incluye», «que comprende» o «que tiene», «que contiene», «que implica», y variaciones de las mismas en esta solicitud está destinado a abarcar los elementos enumerados a continuación y equivalentes de los mismos, así como elementos adicionales.
Definiciones:
El término «inhibidor de IDH2 mutante» o «inhibidor de mutantes de IDH2» significa una molécula, por ejemplo, un polipéptido, un péptido o una molécula pequeña (por ejemplo, una molécula de menos de 1000 Dalton), o un aptámero, que se une a una subunidad de mutante de IDH2 e inhibe la neoactividad, por ejemplo, inhibiendo la formación de un dímero, por ejemplo, un homodímero de subunidades de IDH2 mutantes o un heterodímero de una subunidad mutante y una de tipo natural. En algunas realizaciones, la inhibición de la neoactividad es de al menos aproximadamente 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 99 % en comparación con la actividad en ausencia del inhibidor de IDH2 muíante. En el contexto de la invención, el inhibidor de lDH2 muíante es COMPUESTO 1 (2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol, o una sal, un solvato, un tautómero, un estereoisómero, un isotopólogo, un profármaco, un metabolito o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo).
El término «inhibidor de IDH1 mutante» o «inhibidor de mutantes o mutantes de IDH1» significa una molécula, por ejemplo, un polipéptido, un péptido o una molécula pequeña (por ejemplo, una molécula de menos de 1000 Dalton), o un aptámero, que se une a una subunidad de mutante de IDH1 e inhibe la neoactividad, por ejemplo, inhibiendo la formación de un dímero, por ejemplo, un homodímero de subunidades de IDH1 mutantes o un heterodímero de una subunidad mutante y una de tipo natural. La inhibición de la neoactividad puede ser de al menos aproximadamente el 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 99 % en comparación con la actividad en ausencia del inhibidor de IDH1 mutante. El inhibidor de IDH1 mutante puede ser COMPUESTO 2-((S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oxopirrolidina-2-carboxamida o una sal, un solvato, un tautómero, un estereoisómero, un isotopólogo, un profármaco o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo).
Como se emplea en esta solicitud, el término «tipo natural» se refiere a la forma habitual o más frecuente de una característica (por ejemplo, una secuencia o presencia génica, o una secuencia, presencia, concentración o actividad proteica), como se presenta en la naturaleza, y la referencia contra la cual se comparan todas las demás. Como entenderá un experto en la materia, cuando se emplea en esta solicitud, tipo natural se refiere a la una o más secuencias génicas o niveles de expresión génica habituales como se presentan más frecuentemente en la naturaleza.
Como se emplea en esta solicitud, «mutación concurrente» se refiere a una o más mutaciones génicas que están presentes en un sujeto con cáncer además de una mutación de IDH1 o IDH2.
El término «inhibidor de la vía de RAS» o «compuesto dirigido a RAS» se refiere a un compuesto que inhibe la asociación de las proteínas RAS con la membrana plasmática, así como a compuestos que se dirigen a la cascada de transmisión de señales aguas abajo de RAS, que incluye la cascada de transmisión de señales de RAF-MEK-ERK. Los inhibidores de la vía de RAS ejemplares incluyen, pero no se limitan a, totrametinib (GSK1120212), selumetinib, binimetinib (MEK162), PD-325901, cobimetinib (XL518), CI-1040 y PD035901.
El término «niveles elevados de 2HG» significa que está presente un 10 %, 20 % 30 %, 50 %, 75 %, 100 %, 200 %, 500 % o más de 2HG en un sujeto que tiene un alelo de IDH1 mutante que está presente en un sujeto que no tiene un alelo de IDH1 mutante. El término «niveles elevados de 2HG» puede referirse a la cantidad de 2Hg en una célula, en un tumor, en un órgano que comprende un tumor o en un líquido corporal.
El término «líquido corporal» incluye uno o más de líquido amniótico que rodea a un feto, humor acuoso, sangre (por ejemplo, plasma sanguíneo), suero, líquido cefalorraquídeo, cerumen, quimo, líquido de Cowper, eyaculación femenina, líquido intersticial, linfa, leche materna, moco (por ejemplo, secreción nasal o flema), líquido pleural, pus, saliva, sebo, semen, suero, sudor, lágrimas, orina, secreción vaginal o vómito.
Los términos «inhibir» o «impedir» incluyen la inhibición y prevención, tanto completas como parciales. Un inhibidor puede inhibir total o parcialmente la diana prevista.
El término «sujeto» está destinado a incluir seres humanos y animales. Los ejemplos de sujetos humanos incluyen un paciente humano (denominado paciente) que tiene un trastorno, por ejemplo, un trastorno descrito en esta solicitud, o un sujeto sano. El término «animales» de un aspecto de la invención incluye todos los vertebrados, por ejemplo, no mamíferos (tales como pollos, anfibios, reptiles) y mamíferos, tales como primates no humanos, animales domesticados y/o útiles para la agricultura, por ejemplo, ovejas, perros, gatos, vacas, cerdos, etc.
El término «tratar» significa reducir, inhibir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o la progresión de una enfermedad/un trastorno (por ejemplo, una neoplasia hematológica, que incluye una neoplasia hematológica avanzada, tal como leucemia mielógena aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD), neoplasias mieloproliferativas (NMP), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), leucemias linfoblásticas agudas B (LLA-B), o linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T), o un tumor sólido, que incluye glioma, melanoma, condrosarcoma, colangiocarcinoma (que incluye colangiocarcinoma intrahepático (CCIH)), cáncer de próstata, cáncer de colon o carcinoma pulmonar amicrocítico (CPA), cada uno caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1; o leucemia mielógena aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T o linfoma de linfocitos B), linfoma T angioinmunoblástico (LTAI) o neoplasia de células dendríticas plasmacitoides blásticas, o tumores sólidos, tales como glioma, melanoma, condrosarcoma, colangiocarcinoma (por ejemplo, glioma), o linfoma angioinmunoblástico (LTAI), cada uno caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2), reducir la gravedad de la enfermedad/el trastorno o mejorar los síntomas asociados a la enfermedad/el trastorno. La neoplasia hematológica avanzada puede ser una neoplasia maligna recidivante o resistente al tratamiento. El tumor sólido puede ser recidivante o resistente al tratamiento.
Una cantidad de un compuesto, lo que incluye una sal, un solvato, un tautómero, un estereoisómero, un isotopólogo, un profármaco o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, efectiva para tratar un trastorno, o una «cantidad terapéuticamente efectiva» o «dosis terapéuticamente efectiva» se refiere a una cantidad del compuesto, lo que incluye una sal, un solvato, un tautómero, un estereoisómero, un isotopólogo, un profármaco o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, que es efectiva, tras la administración de dosis únicas o múltiples a un sujeto, para tratar una célula, o para curar, mitigar, aliviar o mejorar a un sujeto con un trastorno más de lo previsto en ausencia de dicho tratamiento.
El término «coadministración», como se emplea en esta solicitud en lo que respecta a agentes terapéuticos anticancerígenos adicionales, significa que el agente terapéutico anticancerígeno adicional se puede administrar junto con el compuesto proporcionado en esta solicitud como parte de una forma farmacéutica única (tal como una composición que comprende un compuesto y un segundo agente terapéutico como se describió anteriormente) o como formas farmacéuticas múltiples independientes. Alternativamente, el agente terapéutico anticancerígeno adicional se puede administrar antes de, consecutivamente a, o después de la administración del compuesto proporcionado en esta solicitud. En dicha politerapia, tanto el compuesto proporcionado en esta solicitud como el segundo o los segundos agentes terapéuticos se administran mediante procedimientos convencionales. La administración de una composición que comprende tanto el compuesto proporcionado en esta solicitud como un segundo agente terapéutico a un sujeto no impide la administración independiente de ese mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquier compuesto proporcionado en esta solicitud a dicho sujeto en otro momento durante un ciclo de tratamiento. El término «coadministrar», como se emplea en esta solicitud en lo que respecta a un tratamiento anticancerígeno adicional significa que el tratamiento anticancerígeno adicional se puede producir antes de, consecutivamente a, simultáneamente a, o después de la administración del compuesto proporcionado en esta solicitud.
El término «sustancialmente exento de otros estereoisómeros», como se emplea en esta solicitud, significa un preparado enriquecido en un compuesto, que tiene una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados, en al menos aproximadamente el 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 %.
El término «enriquecido» significa que al menos el porcentaje indicado de un preparado es el compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados.
El término «cristalino» se refiere a un sólido que tiene una estructura química muy regular. En particular, un COMPUESTO 1 cristalino se puede producir como una o más formas cristalinas individuales del COMPUESTO 1 y un COMPUESTO 2 cristalino se puede producir como una o más formas cristalinas individuales del COMPUESTO 2. A los efectos de esta solicitud, los términos «forma cristalina», «forma cristalina individual» y «polimorfo» son sinónimos; los términos diferencian entre cristales que tienen propiedades diferentes (por ejemplo, patrones de XRPD diferentes y/o resultados del análisis por DSC diferentes). El término «polimorfo» incluye seudopolimorfos, que son habitualmente solvatos diferentes de un material y, por tanto, sus propiedades se diferencian entre sí. Por tanto, cada polimorfo y seudopolimorfo distintos de COMPUESTO 1 se considera que es una forma cristalina individual distinta en esta solicitud, y cada polimorfo y seudopolimorfo distintos de COMPUESTO 2 se considera que es una forma cristalina individual distinta en esta solicitud.
El término «sustancialmente cristalino» se refiere a formas que pueden ser al menos un porcentaje en peso particular cristalinas. Los porcentajes en peso particulares son 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre 10 % y 100 %.
En algunas realizaciones, COMPUESTO 1 sustancialmente cristalino se refiere a un COMPUESTO 1 que es al menos 70 % cristalino. En otras realizaciones, COMPUESTO 1 sustancialmente cristalino se refiere a un COMPUESTO 1 que es al menos 90 % cristalino. COMPUESTO 2 sustancialmente cristalino se refiere a un COMPUESTO 2 que es al menos 70 % cristalino. COMPUESTO 2 sustancialmente cristalino se refiere a un COMPUESTO 2 que es al menos 90 % cristalino.
El término «aislado» se refiere a formas que pueden ser al menos un porcentaje en peso particular de una forma cristalina particular del compuesto. Los porcentajes en peso particulares son 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 % o cualquier porcentaje entre 90 % y 100 %.
El término «solvato o solvatado» significa una asociación física de un compuesto, lo que incluye una forma cristalina del mismo, de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física incluye la formación de enlaces de hidrógeno. En determinados casos, el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente están incorporadas en la red cristalina del sólido cristalino. «Solvato o solvatado» abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos representativos incluyen, por ejemplo, un hidrato, etanolatos o un metanolato.
El término «hidrato» es un solvato donde la molécula de disolvente es H2O que está presente en una cantidad estequiométrica definida y puede incluir, por ejemplo, hemihidrato, monohidrato, dihidrato o trihidrato.
El término «mezcla» se emplea para hacer referencia a los elementos combinados de la mezcla independientemente del estado de las fases de la combinación (por ejemplo, líquido o líquido/cristalino).
El término «sembrar» se emplea para hacer referencia a la adición de un material cristalino para iniciar la recristalización o la cristalización.
El término «antidisolvente» se emplea para hacer referencia a un disolvente en el que los compuestos, lo que incluye las formas cristalinas de los mismos, son poco solubles.
El término «vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable» se refiere a un vehículo o adyuvante que se puede administrar a un sujeto, junto con un compuesto de un aspecto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica del compuesto.
El término «sal farmacéuticamente aceptable», como se emplea en esta solicitud, se refiere a sales de adición de ácido o base no tóxicas del compuesto al que se refiere el término. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se describen en Berge y col., 1977, «Pharmaceutically Acceptable Salts». J. Pharm. Sci. Vol. 66, páginas 1-19.
El término «aproximadamente» significa alrededor de, en la región de, prácticamente o en torno a. Cuando el término «aproximadamente» se emplea junto con un intervalo numérico, modifica ese intervalo ampliando los límites por encima y por debajo de los valores numéricos expuestos. En general, el término «aproximadamente» se emplea en esta solicitud para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor indicado con una variación del 10 %.
Compuestos
A. Compuesto 1
En una realización, el COMPUESTO 1 es 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-[[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol, o una sal, un solvato, un tautómero, un estereoisómero, un isotopólogo, un profármaco, un metabolito o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, que tiene la fórmula siguiente:
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El COMPUESTO 1 también puede comprender una o más sustituciones isotópicas («isotopólogos»). Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, lo que incluye 1H, 2H (D o deuterio) y 3H (T o tritio); C puede estar en cualquier forma isotópica, lo que incluye 12C, 13C y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica, lo que incluye 16O y 18O; y similares. Por ejemplo, el COMPUESTO 1 está enriquecido en una forma isotópica específica de1H, C y/u O en al menos aproximadamente el 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 %.
En determinadas realizaciones, el COMPUESTO 1 también se puede representar en múltiples formas tautoméricas, en dichos casos, un aspecto de la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas del COMPUESTO 1 descritas en esta solicitud, incluso aunque solo se pueda representar una sola forma tautomérica (por ejemplo, tautómeros de ceto-enol). Todas estas formas isoméricas del COMPUESTO 1 están expresamente incluidas en esta solicitud. La síntesis de COMPUESTO 1 se describe en la solicitud publicada en los e E. UU. US-2013-0190287-A1, publicada el 25 de julio de 2013.
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del COMPUESTO 1, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se describen en Berge y col., 1977, «Pharmaceutically Acceptable Salts». J. Pharm. Sci. Vol. 66, páginas 1-19.
Por ejemplo, si el COMPUESTO 1 es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -NH-puede ser -N-‘), se puede formar una sal con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metales alcalinos, tales como Na+ y K+, cationes alcalinotérreos, tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes, tales como Al3+. Los ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son los derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario habitual es N(CH3)4+
Si el COMPUESTO 1 es catiónico, o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NHR puede ser -NH2R+), se puede formar una sal con un anión adecuado. Los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los derivados de los ácidos inorgánicos siguientes: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso.
Los ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los derivados de los ácidos orgánicos siguientes: 2-acetoxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfónico, cinámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftalenocarboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico y valérico. En una realización, COMPUESTO 1 comprende la sal mesilato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol. Los ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los derivados de los ácidos poliméricos siguientes: ácido tánico, carboximetilcelulosa.
EL COMPUESTO 1 para uso en los procedimientos y las composiciones farmacéuticas proporcionados en esta solicitud incluye, por lo tanto, el propio COMPUESTO 1, así como sus sales, solvatos, tautómeros, estereoisómeros, isotopólogos, profármacos, metabolitos o polimorfos farmacéuticamente aceptables. Los metabolitos del COMPUESTO 1 se describen en la publicación de solicitud de patente WO2015/006592. EL COMPUESTO 1 para uso según la invención se puede modificar y convertir en un profármaco añadiendo funcionalidades apropiadas para mejorar propiedades biológicas seleccionadas, por ejemplo, el direccionamiento a un tejido particular. Dichas modificaciones (es decir, profármacos) se conocen en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un compartimiento biológico determinado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excreción. Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres (por ejemplo, fosfatos, ésteres de aminoácidos (por ejemplo, valina)), carbamatos y otros derivados farmacéuticamente aceptables que, tras la administración a un sujeto, son capaces de proporcionar compuestos activos.
Se ha encontrado que el COMPUESTO 1 puede existir en un abanico de formas sólidas. En una realización, se proporcionan en esta solicitud formas sólidas que incluyen formas cristalinas puras. En otra realización, se proporcionan en esta solicitud formas sólidas que incluyen formas solvatadas y formas amorfas. La presente descripción proporciona determinadas formas sólidas del COMPUESTO 1. En determinadas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden COMPUESTO 1 en una forma descrita en esta solicitud. En algunas realizaciones de las composiciones proporcionadas, el COMPUESTO 1 está presente como una mezcla de una o más formas sólidas; en algunas realizaciones de las composiciones proporcionadas, el COMPUESTO 1 está presente en una sola forma.
En una realización, el COMPUESTO 1 es una forma cristalina individual, o una cualquiera de las formas cristalinas individuales descritas en esta solicitud. La síntesis de formas cristalinas del COMPUESTO 1 se describe en la publicación de solicitud internacional WO 2015/017821, publicada el 5 de febrero de 2015, y en la solicitud provisional de los EE. UU. de n.° de serie 61/112 127, depositada el 4 de febrero de 2015. También se proporcionan usos de composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y COMPUESTO 1, donde el COMPUESTO 1 es una forma cristalina individual, o una cualquiera de las formas cristalinas que se describen en esta solicitud. Se proporcionan usos del COMPUESTO 1, donde el COMPUESTO 1 es una forma cristalina individual, o una cualquiera de las formas cristalinas individuales descritas en esta solicitud, para preparar una composición farmacéutica.
En esta solicitud se describe una selección de información de caracterización para describir las formas cristalinas del COMPUESTO 1. Sin embargo, debe entenderse que un experto en la materia no necesita toda esa información para determinar que dicha forma particular está presente en una composición determinada, pero que la determinación de una forma particular se puede conseguir utilizando cualquier porción de la información de caracterización que un experto en la materia admitiría como suficiente para comprobar la presencia de una forma particular, por ejemplo, incluso un solo pico distintivo puede ser suficiente para que un experto en la materia determine que dicha forma particular está presente.
En una realización, al menos un porcentaje en peso particular del COMPUESTO 1 es cristalino. Los porcentajes en peso particulares pueden ser 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre 10 % y 100 %. Cuando un porcentaje en peso particular del COMPUESTO 1 es cristalino, el resto del COMPUESTO 1 es la forma amorfa del COMPUESTO 1. Los ejemplos no limitantes de COMPUESTO 1 cristalino incluyen una forma cristalina individual del COMPUESTO 1 o una mezcla de diferentes formas cristalinas individuales. En algunas realizaciones, el COMPUESTO 1 es al menos 90 % en peso cristalino. En algunas otras realizaciones, el COMPUESTO 1 es al menos 95 % en peso cristalino.
En otra realización, un porcentaje en peso particular del COMPUESTO 1 es una forma cristalina individual específica 0 una combinación de formas cristalinas individuales. Los porcentajes en peso particulares pueden ser 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre 10 % y 100 %. En otra realización, el COMPUESTO 1 es al menos 90 % en peso de una forma cristalina individual. En otra realización, el COMPUESTO 1 es al menos 95 % en peso de una forma cristalina individual.
En la descripción del COMPUESTO 1 siguiente, las realizaciones de la invención se pueden describir con respecto a una forma cristalina particular del COMPUESTO 1, como se caracteriza mediante una o más propiedades como se describen en esta solicitud. Las descripciones que caracterizan las formas cristalinas también se pueden utilizar para describir la mezcla de diferentes formas cristalinas que pueden estar presentes en un COMPUESTO cristalino 1. Sin embargo, las formas cristalinas particulares del COMPUESTO 1 también se pueden caracterizar mediante una o más de las características de la forma cristalina, como se describen en esta solicitud, con o sin hacer referencia a una forma cristalina particular.
Las formas cristalinas se ilustran adicionalmente mediante las descripciones detalladas y los ejemplos ilustrativos proporcionados a continuación. Los picos de XRPD descritos en las Tablas 1 a 6 pueden variar en ±0,2° según el instrumento utilizado para obtener los datos. La intensidad de los picos de XRPD descritos en las Tablas 1 a 6 puede variar en un 10 %.
Forma 1
En una realización, una forma cristalina individual, Forma 1, del COMPUESTO 1 está caracterizada por el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) mostrado en la FIG. 1 y los datos mostrados en la Tabla 1 obtenidos utilizando radiación de CuKa. En una realización particular, el polimorfo puede estar caracterizado por uno o más de los picos tomados de la FIG. 1, como se muestra en la Tabla 1. Por ejemplo, el polimorfo puede estar caracterizado por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000011_0001
En otra realización, la Forma 1 puede estar caracterizada por los picos identificados a los ángulos 20 de 8,9; 13,0; 18,9; 23,8 y 28,1°. En otra realización, la Forma 1 puede estar caracterizada por los picos identificados a los ángulos 20 de 8,9; 18,9 y 23,8°.
Forma 2
En una realización, una forma cristalina individual, Forma 2, del COMPUESTO 1 está caracterizada por el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) mostrado en la FIG. 2 y los datos mostrados en la Tabla 2, obtenidos utilizando radiación de CuKa. En una realización particular, el polimorfo puede estar caracterizado por uno o más de los picos tomados de la FIG. 2, como se muestra en la Tabla 2. Por ejemplo, el polimorfo puede estar caracterizado por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000012_0001
En otra realización, la Forma 2 puede estar caracterizada por los picos identificados a los ángulos 20 de 12,7; 17,1; 19,2; 23,0 y 24,2°. En otra realización, la Forma 2 puede estar caracterizada por los picos identificados a los ángulos 20 de 12,7; 19,2 y 24,2°.
Forma 3
En una realización, una forma cristalina individual, Forma 3, del COMPUESTO 1 está caracterizada por el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) mostrado en la FIG. 3 y los datos mostrados en la Tabla 3, obtenidos utilizando radiación de CuKa. En una realización particular, el polimorfo puede estar caracterizado por uno o más de los picos tomados de la FIG. 3, como se muestra en la Tabla 3. Por ejemplo, el polimorfo puede estar caracterizado por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000012_0002
En otra realización, la Forma 3 puede estar caracterizada por los picos identificados a los ángulos 20 de 6,8; 10,6; 13,6; 14,2 y 19,2°. En otra realización, la Forma 3 puede estar caracterizada por los picos identificados a los ángulos 20 de 10,6; 14,2 y 19,2°.
Forma 4
En una realización, una forma cristalina individual, Forma 4, del COMPUESTO 1 está caracterizada por el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) mostrado en la FIG. 4 y los datos mostrados en la Tabla 4, obtenidos utilizando radiación de CuKa. En una realización particular, el polimorfo puede estar caracterizado por uno o más de los picos tomados de la FIG. 4, como se muestra en la Tabla 4. Por ejemplo, el polimorfo puede estar caracterizado por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 4.
Tabla 4
Figure imgf000013_0001
En otra realización, la Forma 4 puede estar caracterizada por los picos identificados a los ángulos 20 de 7,2; 13,6; 18,5; 19,3; 21,9 y 23,5°. En otra realización, la Forma 4 puede estar caracterizada por los picos identificados a los ángulos 20 de 13,6; 18,5 y 23,5°.
Forma 5
En una realización, una forma cristalina individual, Forma 5, del COMPUESTO 1 está caracterizada por el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) mostrado en la FIG. 5 y los datos mostrados en la Tabla 5, obtenidos utilizando radiación de CuKa. En una realización particular, el polimorfo puede estar caracterizado por uno o más de los picos tomados de la FIG. 5, como se muestra en la Tabla 5. Por ejemplo, el polimorfo puede estar caracterizado por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 5.
Tabla 5
Figure imgf000013_0002
En otra realización, la Forma 5 puede estar caracterizada por los picos identificados a los ángulos 20 de 6,4; 8,4; 9,8; 17,8 y 19,7°. En otra realización, la Forma 5 puede estar caracterizada por los picos identificados a los ángulos 20 de 8,4 y 9,8°.
Forma 6
En una realización, una forma cristalina individual, Forma 6, del COMPUESTO 1 está caracterizada por el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) mostrado en la FIG. 15 y los datos mostrados en la Tabla 6, obtenidos utilizando radiación de CuKa. En una realización particular, el polimorfo puede estar caracterizado por uno o más de los picos tomados de la FIG. 6, como se muestra en la Tabla 6. Por ejemplo, el polimorfo puede estar caracterizado por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho de los picos mostrados en la Tabla 6.
Tabla 6
Figure imgf000014_0001
En otra realización, la Forma 6 puede estar caracterizada por los picos identificados a los ángulos 20 de 8,1; 14,1; 16,4; 17,3; 20,5 y 24,1°. En otra realización, la Forma 6 puede estar caracterizada por los picos identificados a los ángulos 20 de 8,1; 16,4; 17,3 y 24,1°.
Compuestos de direccionamiento a RAS
En una realización, los procedimientos comprenden la coadministración de uno o más segundos agentes, donde el segundo agente es un agente de direccionamiento a RAS. En una realización, el segundo agente se dirige a KRAS, NRAS y/o HRAS.
En una realización, el segundo agente se dirige a los componentes aguas abajo de las vías de transmisión de señales de RAS, tales como las vías de Raf-MEK-ERK o PI3K-AKT-mTOR. Los segundos agentes ejemplares que se dirigen al oncogén RAS se describen en Takashima y col., Expert Opin Ther Targets. 2013 May; 17(5): 507-531.
En una realización, el segundo agente es un inhibidor de la cinasa Raf. En una realización, el segundo agente es un inhibidor de la cinasa MEK. En una realización, el segundo agente es un inhibidor de la cinasa ERK. En una realización, el segundo agente es un inhibidor de cinasa PI3K. En una realización, el segundo agente es un inhibidor de la cinasa AKT. En una realización, el segundo agente es un inhibidor de la cinasa m-TOR.
En una realización, el segundo agente es un inhibidor de la cinasa MEK. En una realización, el inhibidor de la cinasa MEK se selecciona de entre trametinib (GSK1120212), selumetinib, binimetinib (MEK162), PD-325901, cobimetinib (XL518), CI-1040 y PD035901.
Composiciones y vías de administración
En una realización, se proporciona en esta solicitud una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva para uso según la invención del COMPUESTO 1.
En una realización, los compuestos utilizados según la invención se pueden formular junto con un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable en composiciones farmacéuticamente aceptables antes de administrarse a un sujeto. En otra realización, dichas composiciones farmacéuticamente aceptables comprenden además agentes terapéuticos adicionales en cantidades eficaces para conseguir una modulación de la enfermedad o los síntomas de la enfermedad, que incluyen los descritos en esta solicitud.
Los vehículos, adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas en las realizaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS), tales como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas las farmacéuticas, tales como Tween, u otras matrices de administración poliméricas similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tamponadoras, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Las ciclodextrinas, tales como a-, p- y Y-ciclodextrina, o derivados químicamente modificados, tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2- y 3-hidroxipropil--ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados también se pueden utilizar ventajosamente para mejorar la administración de COMPUESTO 1.
En una realización, la composición farmacéutica comprende COMPUESTO 1 y un excipiente. En una realización, la composición farmacéutica que comprende COMPUESTO 1 y un excipiente es para administración por vía oral. En una realización, el excipiente es un diluyente, un aglutinante, un desintegrante, un agente humectante, un estabilizante, un deslizante o un lubricante.
En una realización, el diluyente es una celulosa microcristalina.
En una realización, el aglutinante es una hidroxipropilcelulosa.
En una realización, el desintegrante es glicolato de almidón sódico.
En una realización, el agente humectante es laurilsulfato sódico.
En una realización, el estabilizante es acetato succinato de hipromelosa.
En una realización, el deslizante es dióxido de silicio coloidal.
En una realización, el lubricante es estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende COMPUESTO 1 y un excipiente. En una realización, la composición farmacéutica que comprende COMPUESTO 1 y un excipiente es para administración por vía oral.
Los formatos de administración por vía oral para el COMPUESTO 1 incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, soluciones, suspensiones y jarabes, y también pueden comprender una pluralidad de gránulos, perlas, polvos o miniesferas que pueden estar o no encapsulados. Dichos formatos también pueden denominarse en esta solicitud «núcleo de fármaco» que contiene COMPUESTO 1.
Las realizaciones particulares de esta solicitud proporcionan formas farmacéuticas orales sólidas que son comprimidos o cápsulas. En determinadas realizaciones, la formulación es un comprimido que comprende COMPUESTO 1. En determinadas realizaciones, la formulación es una cápsula que comprende COMPUESTO 1. En determinadas realizaciones, los comprimidos o las cápsulas proporcionados en esta solicitud comprenden opcionalmente uno o más excipientes, tales como, por ejemplo, deslizantes, diluyentes, lubricantes, colorantes, desintegrantes, agentes granulantes, agentes aglutinantes, polímeros y agentes de recubrimiento. En determinadas realizaciones, la formulación es un comprimido de liberación inmediata. En determinadas realizaciones, la formulación es un comprimido de liberación controlada que libera el principio activo (p.a.), por ejemplo, sustancialmente en el estómago. En determinadas realizaciones, la formulación es una cápsula de gelatina dura. En determinadas realizaciones, la formulación es una cápsula de gelatina blanda. En determinadas realizaciones, la cápsula es una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En determinadas realizaciones, la formulación es una cápsula de liberación inmediata. En determinadas realizaciones, la formulación es una cápsula de liberación inmediata o controlada que libera el principio activo, por ejemplo, sustancialmente en el estómago. En determinadas realizaciones, la formulación es un comprimido de desintegración rápida que se disuelve sustancialmente en la boca después de la administración. El COMPUESTO 2 se puede utilizar para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una neoplasia maligna, caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH1, donde la composición se prepara para administración por vía oral.
En realizaciones particulares, las formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata y/o formulaciones que liberan el principio activo sustancialmente en el estómago) que comprenden COMPUESTO 1 consiguen un valor de AUC particular (por ejemplo, AUC(0-t) o AUC(0-~)) en el sujeto (por ejemplo, ser humano) al que se administra la formulación por vía oral. Las realizaciones particulares proporcionan formulaciones orales que consiguen un valor de AUC de al menos aproximadamente 25 ng-h/mL, al menos aproximadamente 50 ng-h/mL, al menos aproximadamente 75 ng-h/mL, al menos aproximadamente 100 ng-h/mL, al menos aproximadamente 150 ng-h/mL, al menos aproximadamente 200 ng-h/mL, al menos aproximadamente 250 ngh/mL, al menos aproximadamente 300 ng-h/mL, al menos aproximadamente 350 ng-h/mL, al menos aproximadamente 400 ng-h/mL, al menos aproximadamente 450 ng-h/mL, al menos aproximadamente 500 ng-h/mL, al menos aproximadamente 550 ng-h/mL, al menos aproximadamente 600 ng-h/mL, al menos aproximadamente 650 ng-h/mL, al menos aproximadamente 700 ng-h/mL, al menos aproximadamente 750 ng-h/mL, al menos aproximadamente 800 ng-h/mL, al menos aproximadamente 850 ng-h/mL, al menos aproximadamente 900 ng-h/mL, al menos aproximadamente 950 ng-h/mL, al menos aproximadamente 1000 ng-h/mL, al menos aproximadamente 1100 ng-h/mL, al menos aproximadamente 1200 ng-h/mL, al menos aproximadamente 1300 ng-h/mL, al menos aproximadamente 1400 ng-h/mL, al menos aproximadamente 1500 ng-h/mL, al menos aproximadamente 1600 ngh/mL, al menos aproximadamente 1700 ng-h/mL, al menos aproximadamente 1800 ng-h/mL, al menos aproximadamente 1900 ng-h/mL, al menos aproximadamente 2000 ng-h/mL, al menos aproximadamente 2250 ngh/mL o al menos aproximadamente 2500 ng-h/mL. En realizaciones particulares, la determinación del AUC se obtiene a partir de un perfil farmacocinético de tiempo-concentración obtenido a partir de las muestras de sangre de animales o voluntarios humanos después de la administración.
En realizaciones particulares, las formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata y/o formulaciones que liberan el principio activo sustancialmente en el estómago) que comprenden COMPUESTO 1 consiguen una concentración plasmática máxima («Cmáx ) particular en el sujeto al que se administra la formulación por vía oral. Las realizaciones particulares proporcionan formulaciones orales que consiguen una Cmáx de COMPUESTO 1 de al menos aproximadamente 25 ng/mL, al menos aproximadamente 50 ng/mL, al menos aproximadamente 75 ng/mL, al menos aproximadamente 100 ng/mL, al menos aproximadamente 150 ng/mL, al menos aproximadamente 200 ng/mL, al menos aproximadamente 250 ng/mL, al menos aproximadamente 300 ng/mL, al menos aproximadamente 350 ng/mL, al menos aproximadamente 400 ng/mL, al menos aproximadamente 450 ng/mL, al menos aproximadamente 500 ng/mL, al menos aproximadamente 550 ng/mL, al menos aproximadamente 600 ng/mL, al menos aproximadamente 650 ng/mL, al menos aproximadamente 700 ng/mL, al menos aproximadamente 750 ng/mL, al menos aproximadamente 800 ng/mL, al menos aproximadamente 850 ng/mL, al menos aproximadamente 900 ng/mL, al menos aproximadamente 950 ng/mL, al menos aproximadamente 1000 ng/mL, al menos aproximadamente 1100 ng/mL, al menos aproximadamente 1200 ng/mL, al menos aproximadamente 1300 ng/mL, al menos aproximadamente 1400 ng/mL, al menos aproximadamente 1500 ng/mL, al menos aproximadamente 1600 ng/mL, al menos aproximadamente 1700 ng/mL, al menos aproximadamente 1800 ng/mL, al menos aproximadamente 1900 ng/mL, al menos aproximadamente 2000 ng/mL, al menos aproximadamente 2250 ng/mL o al menos aproximadamente 2500 ng/mL.
En realizaciones particulares, las formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata y/o formulaciones que liberan el principio activo sustancialmente en el estómago) que comprenden COMPUESTO 1 consiguen un tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración plasmática máxima («Tmáx») particular en el sujeto al que se administra la formulación por vía oral. Las realizaciones particulares proporcionan
s de s de
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s de
aproximadamente 240 min. En realizaciones particulares, el valor de Tmáx se mide desde el momento en que se administra la formulación por vía oral.
Las realizaciones particulares de esta solicitud proporcionan formas farmacéuticas orales que comprenden COMPUESTO 1, donde las formas de farmacéuticas orales tienen un recubrimiento entérico. Las realizaciones particulares proporcionan un recubrimiento entérico permeable o parcialmente permeable (por ejemplo, «con fugas») con poros. En realizaciones particulares, el comprimido con recubrimiento entérico permeable o parcialmente permeable libera COMPUESTO 1 de una manera inmediata sustancialmente en el estómago.
En esta solicitud se proporcionan formas farmacéuticas diseñadas para maximizar la absorción y/o la administración eficaz de COMPUESTO 1, tras la administración por vía oral, por ejemplo, para su liberación sustancialmente en el estómago. Por consiguiente, determinadas realizaciones de esta solicitud proporcionan una forma farmacéutica oral sólida de COMPUESTO 1 utilizando excipientes farmacéuticos diseñados para la liberación inmediata del principio activo tras la administración por vía oral, por ejemplo, sustancialmente en el estómago. Las formulaciones de liberación inmediata particulares comprenden una cantidad específica de COMPUESTO 1 y opcionalmente uno o más excipientes. En determinadas realizaciones, la formulación puede ser un comprimido de liberación inmediata o una cápsula de liberación inmediata (tal como, por ejemplo, una cápsula de HPMC).
En esta solicitud se describen procedimientos para fabricar las formulaciones que comprenden COMPUESTO 1 proporcionadas en esta solicitud (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata y/o formulaciones que liberan el principio activo sustancialmente en el estómago). Las formulaciones se pueden preparar utilizando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en el campo de la formulación farmacéutica, como se describe, por ejemplo, en los libros de texto pertinentes. Véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Lippincott Williams y Wilkins, (2000); Ansel y col., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, 7a edición, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); Gibson, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, CRC Press (2001).
En realizaciones particulares, las formulaciones (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata, formulaciones que liberan el principio activo sustancialmente en el estómago, o formulaciones de desintegración rápida que se disuelven sustancialmente en la boca) comprenden COMPUESTO 1 en una cantidad específica. En realizaciones particulares, la cantidad específica de COMPUESTO 1 en la formulación es, por ejemplo, aproximadamente 10 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 20 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 40 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 60 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 80 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 100 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 120 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 140 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 160 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 180 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 200 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 220 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 240 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 260 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 280 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 300 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 320 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 340 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 360 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 380 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 400 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 420 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 440 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 460 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 480 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 500 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 600 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 700 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 800 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 900 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 1000 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 1100 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 1200 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 1300 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 1400 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 1500 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 1600 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 1700 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 1800 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 1900 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 2000 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 2100 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 2200 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 2300 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 2400 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 2500 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 3000 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 4000 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 5000 mg.
En determinadas realizaciones, la formulación es un comprimido, donde el comprimido se fabrica utilizando procedimientos y equipos de procesamiento de comprimidos convencionales admitidos en la técnica. En determinadas realizaciones, el procedimiento para formar los comprimidos es la compresión directa de una composición cristalina y/o granular en polvo que comprende COMPUESTO 1, solo o en combinación con uno o más excipientes, tales como, por ejemplo, vehículos, aditivos, polímeros o similares. En determinadas realizaciones, como una alternativa a la compresión directa, los comprimidos se pueden preparar utilizando procedimientos de granulación en húmedo o granulación en seco. En determinadas realizaciones, los comprimidos se moldean en lugar de comprimirse, comenzando con un material húmedo o manipulable de otro modo. En determinadas realizaciones, se utilizan técnicas de compresión y granulación.
En determinadas realizaciones, la formulación es una cápsula, donde las cápsulas se pueden fabricar utilizando procedimientos y equipos de procesamiento de cápsulas convencionales admitidos en la técnica. En determinadas realizaciones, se pueden preparar cápsulas de gelatina blanda en las que las cápsulas contienen una mezcla de COMPUESTO 1 y aceite vegetal o materiales miscibles en agua no acuosos, tales como, por ejemplo, polietilenglicol y similares. En determinadas realizaciones, se pueden preparar cápsulas de gelatina dura que contienen gránulos de COMPUESTO 1 en combinación con un vehículo sólido pulverulento, tal como, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de patata, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina. En determinadas realizaciones, se puede preparar una cubierta de la cápsula de gelatina dura a partir de una composición de cápsula que comprende gelatina y una cantidad pequeña de plastificante, tal como glicerol. En determinadas realizaciones, como una alternativa a la gelatina, la cubierta de la cápsula se puede fabricar de un material de carbohidratos. En determinadas realizaciones, la composición de la cápsula puede incluir adicionalmente polímeros, colorantes, aromatizantes y opacificantes, según sea necesario. En determinadas realizaciones, la cápsula comprende HPMC.
En determinadas realizaciones, la formulación de COMPUESTO 1 se prepara utilizando disolventes acuosos sin provocar la degradación hidrolítica significativa de los compuestos. En realizaciones particulares, la formulación de COMPUESTO 1 es un comprimido que contiene un recubrimiento aplicado al núcleo de fármaco utilizando disolventes acuosos sin provocar la degradación hidrolítica significativa del compuesto en la formulación. En determinadas realizaciones, se emplea agua como disolvente para recubrir el núcleo del fármaco. En determinadas realizaciones, la forma farmacéutica oral de COMPUESTO 1 es un comprimido que contiene una capa de película aplicada al núcleo de fármaco utilizando disolventes acuosos. En realizaciones particulares, se emplea agua como disolvente para el recubrimiento con película. En realizaciones particulares, el comprimido que contiene COMPUESTO 1 se recubre con película utilizando disolventes acuosos sin provocar la degradación de la composición farmacéutica. En realizaciones particulares, se utiliza agua como disolvente del recubrimiento de película sin provocar la degradación de la composición farmacéutica. En determinadas realizaciones, una forma farmacéutica oral que comprende COMPUESTO 1 y un recubrimiento de película acuoso provoca la liberación inmediata de fármaco tras la administración por vía oral. En determinadas realizaciones, la forma farmacéutica oral que comprende COMPUESTO 1 y un recubrimiento de película acuoso provoca la liberación controlada de fármaco en el tracto gastrointestinal superior, por ejemplo, el estómago, tras la administración por vía oral. En realizaciones particulares, un comprimido con un recubrimiento de película de base acuosa comprende COMPUESTO 1 como principio activo.
En determinadas realizaciones, la formulación es una formulación farmacéutica de liberación controlada para administración por vía oral de COMPUESTO 1 sustancialmente en el estómago, que comprende: a) una cantidad específica de COMPUESTO 1, b) un componente de control de la liberación de fármaco para controlar la liberación de COMPUESTO 1 sustancialmente en el tracto gastrointestinal superior, por ejemplo, el estómago; y c) opcionalmente uno o más excipientes. En determinadas realizaciones, la forma farmacéutica oral que comprende COMPUESTO 1 se prepara como un comprimido o una cápsula de liberación controlada que incluye un núcleo de fármaco que comprende la composición farmacéutica y excipientes opcionales. Opcionalmente, se aplica una «capa de sellado» o «cubierta». En determinadas realizaciones, una formulación proporcionada en esta solicitud que comprende el COMPUESTO 1 proporcionado en esta solicitud es un comprimido o una cápsula de liberación controlada, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de COMPUESTO 1, un componente de control de la liberación de fármaco que controla la liberación de COMPUESTO 1 sustancialmente en el estómago tras la administración por vía oral y, opcionalmente, uno o más excipientes.
En realizaciones particulares, un componente de control de la liberación de fármaco es una matriz polimérica, que se hincha tras la exposición al líquido gástrico para provocar la retención gástrica de la formulación y la liberación mantenida de COMPUESTO 1 a partir de la matriz polimérica sustancialmente en el estómago. En determinadas realizaciones, dichas formulaciones se pueden preparar incorporando COMPUESTO 1 en una matriz polimérica adecuada durante la formulación. Los ejemplos de dichas formulaciones se conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, Shell y col., publicación de patente de los EE. UU. n.° 2002/0051820 (solicitud n.° 09/990 061); Shell y col., publicación de patente de los EE. UU. N.° 2003/0039688 (solicitud n.° 10/045823); Gusler y col., publicación de patente de los EE. UU. n.° 2003/0104053 (solicitud n.° 10/029,134).
En determinadas realizaciones, el componente de control de la liberación de fármaco puede comprender una cubierta que rodea el núcleo que contiene el fármaco, donde la cubierta libera COMPUESTO 1 del núcleo, por ejemplo, permitiendo la difusión de COMPUESTO 1 desde el núcleo y favoreciendo la retención gástrica de la formulación al hinchar tras la exposición a los líquidos gástricos hasta un tamaño que se retiene en el estómago. En determinadas realizaciones, dichas formulaciones se pueden preparar comprimiendo primero una mezcla de COMPUESTO 1 y uno o más excipientes para formar un núcleo de fármaco, y comprimiendo otra mezcla en polvo sobre el núcleo de fármaco para formar la cubierta, o envolviendo el núcleo de fármaco con una cubierta de cápsula fabricada de materiales adecuados. Los ejemplos de dichas formulaciones se conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, Berner y col., publicación de patente de los EE. UU. n.° 2003/0104062, solicitud n.° 10/213823).
En determinadas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen COMPUESTO 1 y, opcionalmente, uno o más excipientes para formar un «núcleo de fármaco». Los excipientes opcionales incluyen, por ejemplo, diluyentes (agentes espesantes), lubricantes, desintegrantes, cargas, estabilizantes, tensioactivos, conservantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes aglutinantes, soportes para excipientes, deslizantes, excipientes para mejorar la permeación, plastificantes y similares, por ejemplo, como se conocen en la técnica. Los expertos en la materia entenderán que algunas sustancias sirven para más de un fin en una composición farmacéutica. Por ejemplo, algunas sustancias son aglutinantes que ayudan a mantener un comprimido unido después de la compresión, pero también son desintegrantes que ayudan a romper el comprimido una vez que llega al punto de administración diana. La selección de excipientes y las cantidades que se deben utilizar pueden ser determinadas fácilmente por el científico experto en formulación en función base a la experiencia y al estudio de los procedimientos convencionales y los trabajos de referencia disponibles en la técnica.
En determinadas realizaciones, las formulaciones que comprenden COMPUESTO 1 comprenden uno o más aglutinantes. Los aglutinantes se pueden utilizar, por ejemplo, para impartir cualidades cohesivas a un comprimido y, por tanto, garantizar que el comprimido permanezca intacto después de la compresión. Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón (que incluye almidón de maíz y almidón pregelatinizado), gelatina, azúcares (que incluyen sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa), polietilenglicol, propilenglicol, ceras y gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, alginato sódico de acacia, polivinilpirrolidona, polímeros celulósicos (que incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa y similares), Veegum, carbómero (por ejemplo, carbopol), sodio, dextrina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, KOLLIDON, PLASDONE), celulosa microcristalina, entre otros. Los agentes aglutinantes también incluyen, por ejemplo, acacia, agar, ácido algínico, carbómeros, carragenano, acetato ftalato de celulosa, algarrobo, quitosano, azúcar de confitero, copovidona, dextratos, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina, behenato de glicerilo, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hipromelosa, inulina, lactosa, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, maltosa, metilcelulosa, poloxámero, policarbófilo, polidextrosa, óxido de polietileno, polimetilacrilatos, povidona, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, almidón, almidón, almidón pregelatinizado, ácido esteárico, sacarosa y zeína. El agente aglutinante puede estar, con respecto al núcleo de fármaco, en la cantidad de aproximadamente 2 % p/p del núcleo de fármaco; aproximadamente 4 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 6 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 8 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 10 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 12 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 14 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 16 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 18 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 20 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 22 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 24 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 26 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 28 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 30 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 32 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 34 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 36 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 38 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 40 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 42 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 44 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 46 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 48 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 50 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 52 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 54 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 56 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 58 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 60 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 62 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 64 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 66 % p/p del núcleo de fármaco; aproximadamente 68 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 70 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 72 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 74 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 76 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 78 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 80 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 82 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 84 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 86 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 88 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 90 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 92 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 94 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 96 % p/p del núcleo de fármaco aproximadamente 98 % p/p del núcleo de fármaco, o más, si se determina que es apropiado. En determinadas realizaciones, un experto en la materia determina una cantidad adecuada de un aglutinante particular.
En determinadas realizaciones, las formulaciones que comprenden COMPUESTO 1 comprenden uno o más diluyentes. Los diluyentes se pueden utilizar, por ejemplo, para aumentar el volumen de modo que se proporciona en última instancia un comprimido de tamaño práctico. Los diluyentes adecuados incluyen fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL), celulosa microfina, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, EUDRAGIT), cloruro de potasio, cloruro de sodio, sorbitol y talco, entre otros. Los diluyentes también incluyen, por ejemplo, alginato de amonio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de celulosa, azúcar comprimible, azúcar de confitero, dextratos, dextrina, dextrosa, eritritol, etilcelulosa, fructosa, ácido fumárico, palmitoestearato de glicerilo, isomalt, caolín, lacitol, lactosa, manitol, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, maltosa, triglicéridos de cadena media, celulosa microcristalina, celulosa silicificada microcristalina, celulosa en polvo, polidextrosa, polimetilacrilatos, simeticona, alginato de sodio, cloruro de sodio, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, sulfobutil-pciclodextrina, talco, tragacanto, trehalosa y xilitol. Se pueden utilizar diluyentes en cantidades calculadas para obtener un volumen deseado para un comprimido o una cápsula; en determinadas realizaciones, se utiliza un diluyente en una cantidad de aproximadamente 5 % o más, aproximadamente 10 % o más, aproximadamente 15 % o más, aproximadamente 20 % o más, aproximadamente 22 % o más, aproximadamente 24 % o más, aproximadamente 26 % o más, aproximadamente 28 % o más, aproximadamente 30 % o más, aproximadamente 32 % o más, aproximadamente 34 % o más, aproximadamente 36 % o más, aproximadamente 38 % o más, aproximadamente 40 % o más, aproximadamente 42 % o más, aproximadamente 44 % o más, aproximadamente 46 % o más, aproximadamente 48 % o más, aproximadamente 50 % o más, aproximadamente 52 % o más, aproximadamente 54 % o más, aproximadamente 56 % o más, aproximadamente 58 % o más, aproximadamente 60 % o más, aproximadamente 62 % o más, aproximadamente 64 % o más, aproximadamente 68 % o más, aproximadamente 70 % o más, aproximadamente 72 % o más, aproximadamente 74 % o más, aproximadamente 76 % o más, aproximadamente 78 % o más, aproximadamente 80 % o más, aproximadamente 85 % o más, aproximadamente 90 % o más, o aproximadamente 95 % o más, peso/peso, de un núcleo de fármaco; entre aproximadamente 10 % y aproximadamente 90 % p/p del núcleo de fármaco; entre aproximadamente 20 % y aproximadamente 80 % p/p del núcleo de fármaco; entre aproximadamente 30 % y aproximadamente 70 % p/p del núcleo de fármaco; entre aproximadamente 40 % y aproximadamente 60 % p/p del núcleo de fármaco. En determinadas realizaciones, un experto en la materia determina una cantidad adecuada de un diluyente particular.
En determinadas realizaciones, las formulaciones que comprenden COMPUESTO 1 comprenden uno o más lubricantes. Los lubricantes se pueden utilizar, por ejemplo, para facilitar la fabricación de comprimidos; los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma, glicerina, estearato de magnesio, estearato de calcio y ácido esteárico. En determinadas realizaciones, los estearatos, si están presentes, no representan más de aproximadamente el 2 % en peso del núcleo que contiene fármaco. Los ejemplos adicionales de lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de calcio, monoestearato de glicerina, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, laurilsulfato de magnesio, estearato de magnesio, ácido mirístico, ácido palmítico, poloxámero, polietilenglicol, benzoato de potasio, benzoato de sodio, cloruro de sodio, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de cinc. En realizaciones particulares, el lubricante es estearato de magnesio. En determinadas realizaciones, el lubricante está presente, con respecto al núcleo de fármaco, en una cantidad de aproximadamente 0,2 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 0,4 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 0,6 % p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 0,8 % p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 1,0 % p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 1,2 % p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 1,4 % p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 1,6 % p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 1,8 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 2,0 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 2,2 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 2,4 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 2,6 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 2,8 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 3,0 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 3,5 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 4 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 4,5 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 5 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 6 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 7 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 8 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 10 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 12 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 14 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 16 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 18 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 20 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 25 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 30 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 35 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 40 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente 0,2 % y aproximadamente 10 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente 0,5 % y aproximadamente 5 % p/p del núcleo de fármaco, o entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 3 % p/p del núcleo de fármaco. En determinadas realizaciones, un experto en la materia determina una cantidad adecuada de un lubricante particular.
En determinadas realizaciones, las formulaciones que comprenden COMPUESTO 1 comprenden uno o más desintegrantes. Los desintegrantes se pueden utilizar, por ejemplo, para facilitar la desintegración del comprimido, y pueden ser, por ejemplo, almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas o polímeros reticulados. Los desintegrantes también incluyen, por ejemplo, ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (por ejemplo, AC-DI-SOL, PRIMEl LOSE), dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, crospovidona (por ejemplo, KOLLIDON, POLYPLASDONE), goma guar, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato sódico de almidón (por ejemplo, EXPLOTAB) y almidón. Los desintegrantes adicionales incluyen, por ejemplo, alginato de calcio, quitosano, docusato de sodio, hidroxipropilcelulosa y povidona. En determinadas realizaciones, el desintegrante está presente, con respecto al núcleo de fármaco, en la cantidad de aproximadamente 1 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 2 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 3 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 4 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 5 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 6 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 7 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 8 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 9 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 10 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 12 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 14 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 16 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 18 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 20 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 22 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 24 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 26 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 28 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 30 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 32 % p/p del núcleo de fármaco, más de aproximadamente 32 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 10 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente 2 % y aproximadamente 8 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente 3 % y aproximadamente 7 % p/p del núcleo de fármaco, o entre aproximadamente 4 % y aproximadamente 6 % p/p del núcleo de fármaco. En determinadas realizaciones, un experto en la materia determina una cantidad adecuada de un desintegrante particular.
En determinadas realizaciones, las formulaciones que comprenden COMPUESTO 1 comprenden uno o más estabilizantes. Los estabilizantes (también llamados potenciadores de la absorción) se pueden utilizar, por ejemplo, para inhibir o retardar las reacciones de descomposición del fármaco que incluyen, a modo de ejemplo, las reacciones oxidativas. Los agentes estabilizantes incluyen, por ejemplo, succinato de d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS), acacia, albúmina, ácido algínico, estearato de aluminio, alginato de amonio, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, bentonita, hidroxitolueno butilado, alginato de calcio, estearato de calcio, carboximetilcelulosa de calcio, carragenano, ceratonia, dióxido de silicio coloidal, ciclodextrinas, dietanolamina, edetatos, etilcelulosa, palmitoestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerina, goma guar, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, azúcar invertido, lecitina, silicato de aluminio y magnesio, monoetanolamina, pectina, poloxámero, alcohol polivinílico, alginato de potasio, polacrilina potásica, povidona, galato de propilo, propilenglicol, alginato de propilenglicol, rafinosa, acetato de sodio, alginato de sodio, borato de sodio, carboximetilcelulosa sódica, estearilfumarato de sodio, sorbitol, alcohol estearílico, sulfobutil-b-ciclodextrina, trehalosa, cera blanca, goma xantana, xilitol, cera amarilla y acetato de zinc. En determinadas realizaciones, el estabilizante está presente, con respecto al núcleo de fármaco, en la cantidad de aproximadamente 1 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 2 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 3 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 4 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 5 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 6 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 7 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 8 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 9 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 10 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 12 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 14 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 16 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 18 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 20 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 22 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 24 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 26 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 28 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 30 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 32 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 10 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente 2 % y aproximadamente 8 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente 3 % y aproximadamente 7 % p/p del núcleo de fármaco, o entre aproximadamente 4 % y aproximadamente 6 % p/p del núcleo de fármaco. En determinadas realizaciones, un experto en la materia determina una cantidad adecuada de un estabilizante particular.
En determinadas realizaciones, las formulaciones que comprenden COMPUESTO 1 comprenden uno o más deslizantes. Los deslizantes se pueden utilizar, por ejemplo, para mejorar las propiedades de flujo de una composición en polvo o un granulado, o para mejorar la exactitud de la administración. Los excipientes que pueden actuar como deslizantes incluyen, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, fosfato de calcio tribásico, silicato de calcio, celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, dióxido de silicio, almidón, fosfato de calcio tribásico y talco. En determinadas realizaciones, el deslizante está presente, con respecto al núcleo de fármaco, en la cantidad de menos de aproximadamente 1 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 1 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 2 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 3 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 4 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 5 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 6 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 7 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 8 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 9 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 10 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 12 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 14 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 16 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 18 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 20 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 22 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 24 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 26 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 28 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 30 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente 32 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 10 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente 2 % y aproximadamente 8 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente 3 % y aproximadamente 7 % p/p del núcleo de fármaco, o entre aproximadamente 4 % y aproximadamente 6 % p/p del núcleo de fármaco. En determinadas realizaciones, un experto en la materia determina una cantidad adecuada de un deslizante particular.
En una realización, las composiciones farmacéuticas que comprenden COMPUESTO 1 se pueden administrar por vía oral, por vía parenteral, mediante aerosol de inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vaginal o mediante un reservorio implantado, preferiblemente mediante administración por vía oral o administración por inyección. En una realización, las composiciones farmacéuticas pueden contener cualquier vehículo, adyuvante o excipiente convencional no tóxico farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral, como se emplea en esta solicitud, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraestemal, intratecal, intralesional e intracraneal.
En una realización, las composiciones farmacéuticas que comprenden COMPUESTO 1 pueden estar en forma de un preparado inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según procedimientos conocidos en la técnica que utilizan agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. El preparado inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el manitol, el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. A estos efectos, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, lo que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga o carboximetilcelulosa, o agentes dispersantes similares que se utilizan habitualmente en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. También se pueden usar otros tensioactivos utilizados habitualmente, tales como Tween o Span, y/u otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad similares que se utilizan habitualmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas u otras formas farmacéuticamente aceptables a los efectos de formulación.
En una realización, las composiciones farmacéuticas que comprenden COMPUESTO 1 también se pueden administrar en forma de supositorios para administración por vía rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto de un aspecto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Dichos materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
La administración por vía tópica de las composiciones farmacéuticas que comprenden COMPUESTO 1 es útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación por vía tópica. Para la aplicación por vía tópica a la piel, la composición farmacéutica se debe formular con una pomada adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los vehículos para administración por vía tópica de los compuestos de un aspecto de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, aceite de vaselina, vaselina, propilenglicol, compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica se puede formular con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo con agentes emulsionantes adecuados. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas también se pueden aplicar por vía tópica al tracto intestinal inferior mediante una formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. Los parches transdérmicos de aplicación por vía tópica también están incluidos en esta solicitud.
En una realización, las composiciones farmacéuticas que comprenden COMPUESTO 1 se pueden administrar mediante inhalación o aerosol nasal. Dichas composiciones se preparan según procedimientos muy conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
En una realización, las composiciones que comprenden COMPUESTO 1 se pueden administrar, por ejemplo, mediante inyección, por vía intravenosa, intraarterial, subdérmica, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea; o por vía oral, bucal, nasal, transmucosa, tópica, en un preparado oftálmico, o mediante inhalación, con una administración que varía de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente, administraciones entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o según los requisitos del fármaco particular. Los procedimientos contemplan la administración de una cantidad efectiva de compuesto o composición de compuesto para conseguir el efecto deseado o indicado. En una realización, las composiciones farmacéuticas se administran de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces al día o, alternativamente, como una infusión continua. Dicha administración se puede utilizar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una forma farmacéutica individual varía en función del hospedador tratado y el modo de administración particular. Un preparado habitual contiene de aproximadamente 5 % a aproximadamente 95 % de compuesto activo (p/p). Alternativamente, dichos preparados contienen de aproximadamente 20 % a aproximadamente 80 % de compuesto activo.
Pueden ser necesarias dosis inferiores o superiores a las mencionadas anteriormente. La dosis y pautas posológicas específicas para cualquier sujeto particular dependen de un abanico de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y el curso de la enfermedad, la afección o los síntomas, la predisposición del sujeto a la enfermedad, la afección o los síntomas y el criterio del médico responsable del tratamiento.
Tras la mejora de la afección de un sujeto, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, una composición o una combinación proporcionados en esta solicitud, si es necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, se pueden reducir, en función de los síntomas, a un nivel en el que la afección mejorada se mantiene en el momento en que los síntomas se han aliviado hasta el nivel deseado. Sin embargo, los sujetos pueden necesitar el tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier recidiva de los síntomas de la enfermedad.
Procedimientos de uso
Se ha observado que el estado de mutación del oncogén NRAS está asociado a respuestas en el cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 cuando se trata con COMPUESTO 1 y del cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1 cuando se trata con COMPUESTO 2. Sin pretender ceñirnos a ninguna teoría particular, las mutaciones somáticas en el oncogén NRAS pueden estar asociadas a resistencia al tratamiento con COMPUESTO 1 en la LMA caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y a resistencia al tratamiento con COMPUESTO 2 en la LMA caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH1.
Una mutación de NRAS en uno o más sitios seleccionados de entre G12, G13 y Q61 puede estar asociada a resistencia al tratamiento con COMPUESTO 1 en un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2.
Una mutación de NRAS que concurre con 6 o más mutaciones distintas, puede estar asociada a resistencia al tratamiento con COMPUESTO 1 en un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2. Una mutación de NRAS en uno o más sitios seleccionados de entre G12, G13 y Q61 que concurre con 6 o más mutaciones distintas puede estar asociada a resistencia al tratamiento con COMPUESTO 1 en un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo muíante de IDH2.
Una mutación de NRAS en uno o más sitios seleccionados de entre G12, G13 y Q61 puede estar asociada a resistencia al tratamiento con COMPUESTO 1 en la LMA caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2.
Una mutación de NRAS que concurre con 6 o más mutaciones distintas puede estar asociada a resistencia al tratamiento con COMPUESTO 1 en la LMA caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2. En determinadas realizaciones, una mutación de NRAS en uno o más sitios seleccionados de entre G12, G13 y Q61 que concurre con 6 o más mutaciones distintas, puede estar asociada a resistencia al tratamiento con COMPUESTO 1 en la LMA caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2.
Los procedimientos a los que se hace referencia en el contexto de la invención abarcan tratar, prevenir o controlar el cáncer en un sujeto, donde el cáncer es LMA y está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de IDH2 que es COMPUESTO 1. En determinadas realizaciones, la LMA es recidivante o resistente al tratamiento.
En una realización, la LMA caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de una mutación de NRAS en G12, G13 o Q61 se trata, previene o controla administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de COMPUESTO 1. En determinadas realizaciones, la LMA es recidivante o resistente al tratamiento.
En una realización, la LMA caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, la ausencia de un alelo mutante de NRAS y que tiene 3 o menos mutaciones concurrentes, se trata, previene o controla administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de COMPUESTO 1. En determinadas realizaciones, la LMA es recidivante o resistente al tratamiento.
En una realización, la LMA caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, la ausencia de una mutación de NRAS en uno o más sitios seleccionados de entre G12, G13 y Q61 y que tiene 3 o menos mutaciones concurrentes, se trata, previene o controla administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de COMPUESTO 1. En determinadas realizaciones, la LMA es recidivante o resistente al tratamiento.
En esta solicitud se describe un procedimiento para tratar, prevenir o controlar los tumores sólidos en un sujeto, donde el tumor sólido está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de LDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de COMPUESTO 1. Los tumores sólidos pueden ser un tumor sólido avanzado.
Los procedimientos descritos en esta solicitud abarcan tratar, prevenir o controlar un tumor sólido en un sujeto, donde el cáncer está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de una mutación de NRAS en G12, G13 o Q61, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de IDH2. Los inhibidores de IDH2 pueden ser COMPUESTO 1. Un tumor sólido puede ser un tumor sólido avanzado.
Los procedimientos descritos en esta solicitud abarcan tratar, prevenir o controlar un tumor sólido en un sujeto, donde el cáncer está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2, la ausencia de un alelo mutante de NRAS y tiene 3 o menos mutaciones concurrentes, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de IDH2. Los inhibidores de IDH2 pueden ser COMPUESTO 1. Los tumores sólidos pueden ser un tumor sólido avanzado.
Los procedimientos descritos en esta solicitud abarcan tratar, prevenir o controlar un tumor sólido en un sujeto, donde el cáncer está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2, la ausencia de una mutación de NRAS en uno o más sitios seleccionados de entre G12, G13 y Q61 y tiene 3 o menos mutaciones concurrentes, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de IDH2. El inhibidor de IDH2 puede ser COMPUESTO 1. Los tumores sólidos pueden ser un tumor sólido avanzado.
En esta solicitud se describe un procedimiento para tratar, prevenir o controlar neoplasias hematológicas en un sujeto, donde la neoplasia hematológica está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de COMPUESTO 1. La neoplasia hematológica puede ser una neoplasia hematológica avanzada. La neoplasia hematológica puede ser recidivante o resistente al tratamiento.
Los procedimientos descritos en esta solicitud abarcan tratar, prevenir o controlar neoplasias hematológicas en un sujeto, donde el cáncer está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de una mutación de NRAS en G12, G13 o Q61, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de IDH2. El inhibidor de IDH2 puede ser COMPUESTO 1. La neoplasia hematológica puede ser una neoplasia hematológica avanzada. La neoplasia hematológica puede ser recidivante o resistente al tratamiento.
Los procedimientos descritos en esta solicitud abarcan tratar, prevenir o controlar neoplasias hematológicas en un sujeto, donde el cáncer está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2, la ausencia de un alelo mutante de NRAS y tiene 3 o menos mutaciones concurrentes, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de IDH2. El inhibidor de IDH2 puede ser COMPUESTO 1. La neoplasia hematológica puede ser una neoplasia hematológica avanzada. La neoplasia hematológica puede ser recidivante o resistente al tratamiento.
Los procedimientos descritos en esta solicitud abarcan tratar, prevenir o controlar neoplasias hematológicas en un sujeto, donde el cáncer está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2, la ausencia de una mutación de NRAS en uno o más sitios seleccionados de entre G12, G13 y Q61 y tiene 3 o menos mutaciones concurrentes, administrando
una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de IDH2. El inhibidor de IDH2 puede ser COMPUESTO 1. La neoplasia hematológica puede ser una neoplasia hematológica avanzada. La neoplasia hematológica puede ser recidivante o resistente al tratamiento.
En esta solicitud se describen procedimientos que abarcan tratar, prevenir o controlar el cáncer en un sujeto, donde el cáncer está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de IDH2, tal como COMPUESTO 1, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos que se dirigen a la vía de RAS. El compuesto que se dirige a la vía de RAS puede ser un compuesto inhibidor de la cinasa MEK. El inhibidor de la cinasa MEK se puede seleccionar de entre trametinib, selumetinib, binimetinib, PD-325901, cobimetinib, CI-1040 y PD035901.
En esta solicitud se describen procedimientos que abarcan tratar, prevenir o controlar un tumor sólido en un sujeto, donde el tumor sólido está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de IDH2, tal como COMPUESTO 1, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos que se dirigen a la vía de RAS. El compuesto que se dirige a la vía de RAS puede ser un compuesto inhibidor de la cinasa MEK. El inhibidor de la cinasa MEK se puede seleccionar de entre trametinib, selumetinib, binimetinib, PD-325901, cobimetinib, CI-1040 y PD035901.
El tumor sólido puede ser un tumor sólido avanzado.
Los procedimientos descritos en esta solicitud abarcan tratar, prevenir o controlar una neoplasia hematológica en un sujeto, donde la neoplasia hematológica está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de IDH2, tal como COMPUESTO 1, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos que se dirigen a la vía de RAS. El compuesto que se dirige a la vía de RAS puede ser un compuesto inhibidor de la cinasa MEK. El inhibidor de la cinasa MEK se puede seleccionar de entre trametinib, selumetinib, binimetinib, PD-325901, cobimetinib, CI-1040 y PD035901.
La neoplasia hematológica puede ser una neoplasia hematológica avanzada.
En determinadas realizaciones, los procedimientos a los que se hace referencia en el contexto de la invención comprenden poner en contacto una célula cancerosa de un sujeto, tal como un paciente, donde la célula cancerosa está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS, con una cantidad terapéuticamente efectiva de COMPUESTO 1, donde el cáncer es LMA. La puesta en contacto puede ser in vitro, in vivo o ex vivo. En una realización, el procedimiento comprende poner en contacto la célula cancerosa in vivo.
Un procedimiento para identificar a un sujeto con cáncer adecuado para el tratamiento con un inhibidor de IDH2, comprende (a) obtener una muestra biológica de un sujeto que tiene cáncer; (b) analizar la muestra biológica para detectar un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS; y (c) si el cáncer está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS, identificar al sujeto como un sujeto con cáncer adecuado para el tratamiento con un inhibidor de IDH2. Los sujetos identificados como sujetos con cáncer adecuados para el tratamiento con un inhibidor de IDH2 se tratan con un inhibidor de IDH2.
Se describe un inhibidor de IDH2 para uso en un procedimiento para tratar el cáncer en un sujeto con cáncer, donde el sujeto con cáncer se ha identificado mediante el procedimiento para identificar al sujeto con cáncer adecuado para el tratamiento con un inhibidor de IDH2, que comprende: (a) obtener una muestra biológica de un sujeto que tiene cáncer; (b) analizar la muestra biológica para detectar un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS; y (c) si el cáncer está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS, identificar al sujeto como un sujeto con cáncer adecuado para el tratamiento con un inhibidor de IDH2.
También se describe un inhibidor de IDH2 para uso en un procedimiento para tratar el cáncer en un sujeto con cáncer, donde el sujeto con cáncer se ha identificado mediante el procedimiento para identificar a un sujeto con cáncer adecuado para el tratamiento con un inhibidor de IDH2, que comprende: (a) obtener una muestra biológica de un sujeto que tiene cáncer; (b) analizar la muestra biológica para detectar un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS; y (c) si el cáncer está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS, identificar al sujeto como un sujeto con cáncer adecuado para el tratamiento con un inhibidor de IDH2.
Un procedimiento para identificar a un sujeto con cáncer adecuado para el tratamiento con COMPUESTO 1 comprende: (a) obtener una muestra biológica de un sujeto que tiene cáncer; (b) analizar la muestra biológica para detectar un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS; y (c) si el cáncer está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS, identificar al sujeto como un sujeto con cáncer adecuado para el tratamiento con COMPUESTO 1. Los sujetos identificados como sujetos con cáncer adecuados para el tratamiento con COMPUESTO 1 se tratan con COMPUESTO 1.
El COMPUESTO 1 puede ser para uso en un procedimiento para tratar el cáncer en un sujeto con cáncer, donde el sujeto con cáncer se ha identificado mediante el procedimiento para identificar a un sujeto con cáncer adecuado para el tratamiento con COMPUESTO 1, que comprende: (a) obtener una muestra biológica de un sujeto que tiene cáncer; (b) analizar la muestra biológica para detectar un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS; y (c) si el cáncer está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS, identificar al sujeto como un sujeto con cáncer adecuado para el tratamiento con COMPUESTO 1.
Un procedimiento para identificar a uno o más sujetos con cáncer adecuados para el tratamiento con un inhibidor de IDH2 de una pluralidad de sujetos con cáncer, con un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2. El procedimiento comprende identificar a uno o más sujetos con cáncer con un cáncer caracterizado por la ausencia de un alelo mutante de NRAS de la pluralidad de sujetos con cáncer adecuados para el tratamiento con un inhibidor de IDH2. Uno o más sujetos adecuados se tratan con un inhibidor de IDH2.
Se describe un inhibidor de IDH2 para uso en un procedimiento para tratar el cáncer en uno o más sujetos con cáncer, con un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2, donde el uno o más sujetos con cáncer se identifican mediante el procedimiento que comprende identificar a uno o más sujetos con cáncer con un cáncer caracterizado por la ausencia de un alelo mutante de NRAS de la pluralidad de sujetos con cáncer adecuados para el tratamiento con un inhibidor de IDH2.
Un procedimiento para identificar a uno o más sujetos con cáncer adecuados para el tratamiento con COMPUESTO 1 de una pluralidad de sujetos con cáncer, con un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2, comprende identificar a uno o más sujetos con cáncer, con un cáncer caracterizado por la ausencia de un alelo mutante de NRAS, de la pluralidad de sujetos con cáncer adecuados para el tratamiento con COMPUESTO 1. En una realización, uno o más sujetos adecuados se tratan con COMPUESTO 1.
Se describe el COMPUESTO 1 para uso en un procedimiento para tratar el cáncer en uno o más sujetos con cáncer, con un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2, donde el uno o más sujetos con cáncer se identifican mediante el procedimiento que comprende identificar a uno o más sujetos con cáncer, con un cáncer caracterizado por la ausencia de un alelo mutante de NRAS de la pluralidad de sujetos con cáncer adecuados para el tratamiento con COMPUESTO 1.
El inhibidor de la vía de RAS puede ser un inhibidor de la cinasa MEK seleccionado de entre trametinib, selumetinib, binimetinib, PD-325901, cobimetinib, CI-1040 y PD035901.
En esta solicitud se describe un procedimiento para a identificar un sujeto con cáncer adecuado para el tratamiento con una combinación de un inhibidor de IDH2 y un inhibidor de la vía de RAS, que comprende: (a) obtener una muestra biológica de un sujeto que tiene cáncer; (b) realizar una prueba de detección sistemática a la muestra biológica para detectar un alelo mutante de IDH2 y una mutación de NRAS; y (c) si el cáncer está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS, identificar al sujeto como un sujeto con cáncer adecuado para el tratamiento con una politerapia con un inhibidor de IDH2 y un inhibidor de la vía de RAS. Los sujetos identificados como sujetos con cáncer adecuados para el tratamiento con la politerapia se tratan con una combinación de un inhibidor de IDH2 y un inhibidor de la vía de RAS.
También se describe una combinación de un inhibidor de IDH2 y un inhibidor de la vía RAS para uso en un procedimiento para tratar el cáncer en un sujeto con cáncer, donde el sujeto con cáncer se ha identificado mediante el procedimiento para identificar a un sujeto con cáncer adecuado para el tratamiento con una combinación de un inhibidor de IDH2 y un inhibidor de la vía de RAS, que comprende: (a) obtener una muestra biológica de un sujeto que tiene cáncer; (b) realizar una prueba de detección sistemática a la muestra biológica para detectar un alelo mutante de IDH2 y una mutación de NRAS; y (c) si el cáncer está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS, identificar al sujeto como un sujeto con cáncer adecuado para el tratamiento con una politerapia con un inhibidor de IDH2 y un inhibidor de la vía de RAS.
El inhibidor de la vía de RAS puede ser un inhibidor de la cinasa MEK seleccionado de entre trametinib, selumetinib, binimetinib, PD-325901, cobimetinib, CI-1040 y PD035901.
En esta solicitud se describe un procedimiento para identificar a un sujeto con cáncer adecuado para el tratamiento con una combinación de COMPUESTO 1 y un inhibidor de la vía de RAS, que comprende: (a) obtener una muestra biológica de un sujeto que tiene cáncer; (b) realizar una prueba de detección sistemática a la muestra biológica para detectar un alelo mutante de IDH2 y una mutación de NRAS; y (c) si el cáncer está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS, identificar al sujeto como un sujeto con cáncer adecuado para el tratamiento con una politerapia con COMPUESTO 1 y un inhibidor de la vía de RAS. Los sujetos identificados como sujetos con cáncer adecuados para el tratamiento con la politerapia se pueden tratar con una combinación de COMPUESTO 1 y un inhibidor de la vía de RAS. El inhibidor de la vía de RAS se selecciona de entre trametinib, selumetinib, binimetinib, PD-325901, cobimetinib, CI-1040 y PD035901.
En esta solicitud se describe un procedimiento para identificar a uno o más sujetos con cáncer adecuados para el tratamiento con una politerapia con un inhibidor de IDH2, por ejemplo, COMPUESTO 1, e inhibidor de la vía de RAS, por ejemplo, trametinib, selumetinib, binimetinib, PD-325901, cobimetinib, CI-1040 o PD035901, de una pluralidad de sujetos con cáncer. El procedimiento comprende identificar a uno o más sujetos con cáncer, donde el cáncer está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS, de la pluralidad de sujetos con cáncer adecuados para el tratamiento con una politerapia con un inhibidor de IDH2, por ejemplo, COMPUESTO 1, e inhibidor de la vía de RAS, por ejemplo, trametinib, selumetinib, binimetinib, PD-325901, cobimetinib, CI-1040 o PD035901. Uno o más sujetos adecuados se pueden tratar con una combinación de un inhibidor de IDH2, por ejemplo, COMPUESTO 1, e inhibidor de la vía de RAS, por ejemplo, trametinib, selumetinib, binimetinib, PD-325901, cobimetinib, CI-1040 o PD035901.
También se describe una combinación de un inhibidor de IDH2, por ejemplo, COMPUESTO 1, e inhibidor de la vía de RAS, por ejemplo, trametinib, selumetinib, binimetinib, PD-325901, cobimetinib, CI-1040 o PD035901, para uso en un procedimiento para tratar el cáncer en uno o más sujetos con cáncer, donde el uno o más sujetos con cáncer se identifican mediante el procedimiento que comprende identificar a uno o más sujetos con cáncer, donde el cáncer está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de NRAS, de la pluralidad de sujetos con cáncer adecuados para el tratamiento con una politerapia con un inhibidor de IDH2, por ejemplo, COMPUESTO 1, e inhibidor de la vía de RAS, por ejemplo, trametinib, selumetinib, binimetinib, PD-325901, cobimetinib, CI-1040 o PD035901.
La neoplasia hematológica puede ser leucemia mielógena aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T o linfoma de linfocitos B), linfoma T angioinmunoblástico (LTAI) o neoplasia de células dendríticas plasmacitoides blásticas, cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2. La leucemia mielógena aguda (LMA) está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2. La leucemia mielógena aguda (LMA) puede ser LMA recidivante o resistente al tratamiento, caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2. Una neoplasia hematológica caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 puede ser síndrome mielodisplásico (SMD), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), sarcoma mieloide, linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T o linfoma de linfocitos B), linfoma T angioinmunoblástico (LTAI), neoplasia de células dendríticas plasmacitoides blásticas.
En los procedimientos—descritos en esta solicitud, el tumor sólido es glioma, melanoma, condrosarcoma, colangiocarcinoma (por ejemplo, glioma), linfoma T angioinmunoblástico (LTAI), sarcoma o carcinoma pulmonar amicrocítico, cada uno caracterizado por la presencia de
un alelo mutante de IDH2. El tumor sólido puede ser glioma, caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2. El
tumor sólido puede ser melanoma caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2. El tumor sólido puede ser condrosarcoma caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2. El tumor sólido puede ser colangiocarcinoma (por ejemplo, glioma) caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2. El tumor sólido puede ser linfoma T angioinmunoblástico (LTAI) caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2. El tumor sólido puede ser sarcoma caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2. El tumor sólido puede ser carcinoma pulmonar amicrocítico caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2.
El tumor sólido puede ser glioma, melanoma, condrosarcoma, colangiocarcinoma (que incluye colangiocarcinoma intrahepático (CCIH), cáncer de próstata, cáncer de colon o carcinoma pulmonar amicrocítico (CPA), cada uno caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1.
La mutación de IDH1 o IDH2 da como resultado una capacidad nueva de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH del a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente. El IDH1 mutante tiene una mutación R132X. La mutación R132X se puede seleccionar de entre R132H, R132C, R132L, R132V, R132S y R132G. La mutación R132X puede ser R132H o R132C. La mutación R132X puede ser R132H. En una realización, el IDH2 mutante tiene una mutación R140X. En otro aspecto de esta realización, la mutación R140X es una mutación R140Q. En otro aspecto de esta realización, la mutación R140X es una mutación R140W. En otro aspecto de esta realización, la mutación R140X es una mutación R140L. En
otra realización, el IDH2 mutante tiene una mutación R172X. En otro aspecto de esta realización, la mutación R172X es una mutación R172K. En otro aspecto de esta realización, la mutación R172X es una mutación R172G.
En otra realización, sin ceñirse a la teoría, los propietarios han encontrado que los alelos mutantes de IDH2, donde la mutación de IDH2 da como resultado una capacidad nueva de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH del a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato, y en particular las mutaciones R140Q y/o R172K de IDH2, caracterizan a un subgrupo de todos los tipos de cáncer, sin tener en cuenta su naturaleza celular o su ubicación en el cuerpo. Por tanto, los compuestos, las composiciones y los procedimientos descritos en esta solicitud pueden ser útiles para tratar cualquier tipo de cáncer que esté caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 que imparte dicha actividad, y en particular una mutación R140Q y/o R172K de IDH2.
Por tanto, el COMPUESTO 1 y los procedimientos descritos en esta solicitud pueden ser útiles para tratar una neoplasia hematológica, lo que incluye una neoplasia hematológica avanzada, tal como leucemia mielógena aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T o linfoma de linfocitos B), linfoma T angioinmunoblástico (LTAI) o neoplasia de células dendríticas plasmacitoides blásticas, cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 que imparte dicha actividad, y en particular una mutación R140Q y/o R172K de IDH2.
El COMPUESTO 1 y los procedimientos descritos en esta solicitud pueden ser útiles para tratar un tumor sólido, tal como glioma, melanoma, condrosarcoma, colangiocarcinoma (por ejemplo, glioma), linfoma T angioinmunoblástico (LTAI), sarcoma o carcinoma pulmonar amicrocítico, cada uno caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 que imparte dicha actividad, y en particular una mutación R140Q y/o R172K de IDH2.
Una neoplasia maligna puede ser un tumor donde al menos el 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90 % de las células tumorales llevan una mutación de IDH1, y en particular una mutación R132H o R132C de IDH1, o una mutación de IDH2, y en particular una mutación R140Q, R140W o R140L y/o R172K o R172G de IDH2, en el momento del diagnóstico o el tratamiento.
La eficacia del tratamiento de una neoplasia maligna se puede supervisar midiendo los niveles de 2HG en el sujeto. Habitualmente, los niveles de 2HG se miden antes del tratamiento, donde un nivel elevado está indicado para el uso de COMPUESTO 1 o COMPUESTO 2. Una vez que se establecen los niveles elevados, se determina el nivel de 2HG durante el ciclo de tratamiento y/o después de su finalización para determinar la eficacia. El nivel de 2HG solo se determina durante el ciclo de tratamiento y/o después de su finalización. Una reducción de los niveles de 2HG durante el ciclo de tratamiento y después del tratamiento es indicativa de eficacia. Similarmente, una determinación de que los niveles de 2HG no están elevados durante el ciclo de tratamiento o después del mismo también es indicativa de eficacia. Habitualmente, las mediciones de 2HG se utilizan junto con otras determinaciones muy conocidas de la eficacia del tratamiento de neoplasias malignas, tales como la reducción en el número y tamaño de los tumores y/u otras lesiones asociadas al cáncer, la mejora en la salud general del sujeto y las alteraciones en otros biomarcadores que están asociados a eficacia del tratamiento de la neoplasia maligna.
El 2HG se puede detectar en una muestra mediante los procedimientos de la publicación PCT n.° WO 2011/050210 y la publicación de los EE. UU. n.° US20120121515, o mediante procedimientos análogos. En un procedimiento ejemplar, se puede detectar 2HG en una muestra mediante CL/EM. La muestra se mezcla con metanol 80:20 y se centrifuga a 3000 rpm durante 20 minutos a 4 grados Celsius. El sobrenadante resultante se puede recoger y almacenar a -80 grados Celsius antes de la CL-EM/EM para evaluar los niveles de 2-hidroxiglutarato. Se pueden usar un abanico de procedimientos de separación por cromatografía de líquidos (CL). Cada procedimiento se puede acoplar mediante ionización por electrospray negativa (ESI, -3,0 kV) a espectrómetros de masas de triple cuadrupolo que funcionan en modo de monitorización de reacciones múltiples (MRM), con parámetros de Em optimizados en soluciones patrón de metabolito infundidas. Los metabolitos se pueden separar mediante cromatografía de fase inversa utilizando tributilamina 10 mM como un agente de apareamiento iónico en la fase móvil acuosa, según una variante de un procedimiento descrito previamente (Luo y col., J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007). Un procedimiento permite la resolución de metabolitos de TCA: t = 0, 50 % de B; t = 5, 95 % de B; t = 7, 95 % de B; t = 8, 0 % de B, donde B se refiere a una fase móvil orgánica de metanol al 100 %. Otro procedimiento es específico para el 2-hidroxiglutarato, aplicando un gradiente lineal rápido de 50 %-95 % de B (tampones como se definieron anteriormente) a lo largo de 5 minutos. Se puede utilizar una Synergi Hydro-RP, 100 mm x 2 mm, tamaño de partícula de 2,1 pm (Phenomenex) como columna, como se describió anteriormente. Los metabolitos se pueden cuantificar por comparación de las áreas de los picos con los patrones de metabolitos puros a concentración conocida. Los estudios del flujo de metabolitos de 13C-glutamina se pueden realizar como se describe en, por ejemplo, en Munger y col., Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008.
El 2HG se puede evaluar directamente.
Se evalúa un derivado de 2HG formado en el proceso de ejecución del procedimiento analítico. A modo de ejemplo, dicho derivado puede ser un derivado formado en el análisis por EM. Los derivados pueden incluir un aducto salino, por ejemplo, un aducto de Na, una variante de hidratación o una variante de hidratación que también es un aducto salino, por ejemplo, un aducto de Na, por ejemplo, como se forma en el análisis por EM.
Se puede evaluar un derivado metabólico del 2HG. Los ejemplos incluyen especies que se acumulan o están elevadas, o se reducen, como resultado de la presencia de 2HG, tal como glutarato o glutamato, que se correlacionarán con el 2HG, por ejemplo, R-2HG.
Los derivados de 2HG ejemplares incluyen derivados deshidratados, tales como los compuestos proporcionados a continuación, o un aducto salino de los mismos:
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Se sabe que el 2HG se acumula en el trastorno metabólico hereditario aciduria 2-hidroxiglutárica. Esta enfermedad es causada por la carencia de la enzima 2-hidroxiglutarato deshidrogenasa, que convierte el 2HG en a-KG (Struys, E. A. y col., Am J Hum Genet 76, 358-60 (2005)). Los pacientes con carencias de 2-hidroxiglutarato deshidrogenasa acumulan 2HG en el cerebro, como se evalúa mediante análisis por RM y del LCR, desarrollan leucoencefalopatía y tienen un riesgo aumentado de desarrollar tumores cerebrales (Aghili, M., Zahedi, F. y Rafiee, JNeurooncol 91, 233-6 (2009); Kolker, S., Mayatepek, E. y Hoffmann, G. F. Neuropediatrics 33, 225-31 (2002); Wajner, M., Latini, A., Wyse, A. T. y Dutra-Filho, C. S. J Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004)). Además, los niveles cerebrales de 2HG elevados dan como resultado niveles de especies reactivas del oxígeno aumentados (Kolker, S. y col. Eur JNeurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. y col. Eur J Neurosci 17, 2017-22 (2003)), contribuyendo potencialmente a un riesgo aumentado de cáncer. La capacidad del 2HG de actuar como un agonista del receptor NMDA puede contribuir a este efecto (Kolker, S. y col. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002)). El 2HG también puede ser tóxico para las células, inhibiendo competitivamente las enzimas que utilizan glutamato y/o aKG. Estas incluyen las transaminasas que permiten la utilización del nitrógeno del glutamato para la biosíntesis de aminoácidos y ácidos nucleicos, y las prolil hidroxilasas dependientes de aKG, tales como las que regulan los niveles de Hif1 -alfa.
Los procedimientos de tratamiento pueden comprender adicionalmente diversas etapas de evaluación antes y/o después del tratamiento con COMPUESTO 1 o COMPUESTO 2.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con COMPUESTO 1, solo o en combinación con un inhibidor de la vía de RAS, el procedimiento comprende además la etapa de evaluar el crecimiento, el tamaño, el peso, la invasividad, el estadio y/u otro fenotipo de la neoplasia maligna.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con COMPUESTO 1, el procedimiento comprende además la etapa de evaluar el genotipo de IDH2 de la neoplasia maligna. Esto se puede conseguir mediante procedimientos habituales en la técnica, tales como la secuenciación de ADN, el análisis inmunológico y/o la evaluación de la presencia, la distribución o el nivel de 2HG. Esto se puede conseguir mediante procedimientos habituales en la técnica, tales como la secuenciación de ADN, el análisis inmunológico y/o la evaluación de la presencia, la distribución o el nivel de 2HG.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con COMPUESTO 1, el procedimiento comprende además la etapa de determinar el nivel de 2HG en el sujeto. Esto se puede conseguir mediante análisis espectroscópico, por ejemplo, análisis a base de resonancia magnética, por ejemplo, medición por IRM y/o ERM, análisis de muestras de líquido corporal, tal como análisis de suero o líquido de la médula espinal, o mediante análisis de material quirúrgico, por ejemplo, mediante espectroscopía de masas.
En una realización, en función de la afección del sujeto, el COMPUESTO 1 se puede administrar por las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intravenosa continua, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea o implante), mediante inhalación, por vía nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (por ejemplo, transdérmica o local). El COMPUESTO 1 se puede formular solo o junto con uno o más agentes activos, en una dosis adecuada, con excipientes, vehículos, adyuvantes y portadores farmacéuticamente aceptables apropiados para cada vía de administración.
En una realización, la cantidad de COMPUESTO 1 administrada en los procedimientos puede variar, por ejemplo, entre aproximadamente 5 mg/día y aproximadamente 2000 mg/día. En una realización, el intervalo es de entre aproximadamente 10 mg/día y aproximadamente 2000 mg/día. En una realización, el intervalo es de entre aproximadamente 20 mg/día y aproximadamente 2000 mg/día. En una realización, el intervalo es de entre aproximadamente 50 mg/día y aproximadamente 1000 mg/día. En una realización, el intervalo es de entre aproximadamente 100 mg/día y aproximadamente 1000 mg/día. En una realización, el intervalo es de entre aproximadamente 100 mg/día y aproximadamente 500 mg/día. En una realización, el intervalo es de entre aproximadamente 150 mg/día y aproximadamente 500 mg/día. En una realización, el intervalo es de entre aproximadamente 150 mg/día y aproximadamente 250 mg/día. En determinadas realizaciones, las dosis particulares son, por ejemplo, de aproximadamente 10 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 20 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 50 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 75 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 100 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 120 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 150 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 200 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 250 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 300 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 350 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 400 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 450 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 500 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 600 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 700 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 800 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 900 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 1000 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 1200 mg/día. En una realización, la dosis es de o aproximadamente 1500 mg/día. En determinadas realizaciones, las dosis particulares son, por ejemplo, de hasta aproximadamente 10 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 20 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 50 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 75 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 100 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 120 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 150 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 200 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 250 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 300 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 350 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 400 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 450 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 500 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 600 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 700 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 800 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 900 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 1000 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 1200 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 1500 mg/día.
En una realización, la cantidad de COMPUESTO 1 en la composición farmacéutica o forma farmacéutica puede variar, por ejemplo, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 2000 mg. En una realización, el intervalo es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg. En una realización, el intervalo es de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 2000 mg. En una realización, el intervalo es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg. En una realización, el intervalo es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg. En una realización, el intervalo es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg. En una realización, el intervalo es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg. En una realización, el intervalo es de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg. En una realización, el intervalo es de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 250 mg. En determinadas realizaciones, las cantidades particulares son de, por ejemplo, aproximadamente 10 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 20 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 30 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 50 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 75 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 100 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 120 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 150 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 200 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 250 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 300 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 350 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 400 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 450 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 500 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 600 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 650 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 700 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 800 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 900 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 1000 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 1200 mg. En una realización, la cantidad particular es de o aproximadamente 1500 mg. En determinadas realizaciones, las cantidades particulares son, por ejemplo, de hasta aproximadamente 10 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 20 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 50 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 75 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 100 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 120 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 150 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 200 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 250 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 300 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 350 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 400 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 450 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 500 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 600 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 700 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 800 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 900 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 1000 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 1200 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 1500 mg.
En una realización, el COMPUESTO 1 se puede administrar como una única dosis tal como, por ejemplo, una única inyección de bolo, o comprimidos o pastillas orales; o a lo largo del tiempo, tal como, por ejemplo, infusión continua a lo largo del tiempo o dosis de bolos divididas a lo largo del tiempo. En una realización, el COMPUESTO 1 se puede administrar reiteradamente si es necesario, por ejemplo, hasta que el paciente presenta enfermedad estable o regresión, o hasta que el paciente presenta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La enfermedad estable, o la falta de la misma, se determina mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como la evaluación de los síntomas del paciente, el examen físico, la visualización del tumor del que se han adquirido imágenes utilizando rayos X, TAC, TEP o RM y otras modalidades de evaluación habitualmente aceptadas.
En determinadas realizaciones, el COMPUESTO 1 se administra a un paciente en ciclos (por ejemplo, administración diaria durante una semana, a continuación un periodo de descanso sin administración durante hasta tres semanas). La terapia cíclica implica la administración de un agente activo durante un periodo de tiempo, seguida de un descanso durante un periodo de tiempo, y la repetición de esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia, evitar o reducir los efectos secundarios y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
En una realización, el COMPUESTO 1 se administra en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 o más de 40 ciclos. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 1. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 2. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 3. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 4. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 5. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 6. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 7. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 8. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 9. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 10. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 11. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 12. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 13. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 14. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 15. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 16. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 17. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 18. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 19. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 20. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 21. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 22. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 23. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 24. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 25. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 26. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 27. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 28. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 29. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es de aproximadamente 30. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es mayor de aproximadamente 30 ciclos.
En determinadas realizaciones, los ciclos de tratamiento comprenden múltiples dosis de COMPUESTO 1 administradas a un sujeto que lo necesita a lo largo de múltiples días (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o más de 14 días), opcionalmente seguidos de días de descanso de la administración del tratamiento (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 , 26, 27, 28 o más de 28 días).
En función de la enfermedad que se va a tratar y el estado del sujeto, el inhibidor de la vía de RAS, tal como un inhibidor de la cinasa MEK, se puede administrar por las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intravenosa continua, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea o implante), mediante inhalación, por vía nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (por ejemplo, transdérmica o local). El inhibidor de la vía de RAS se puede formular, solo o junto con COMPUESTO 1 y/o uno o más agentes activos, en una dosis adecuada, con excipientes, vehículos, adyuvantes y portadores farmacéuticamente aceptables apropiados para cada vía de administración. El inhibidor de la vía de RAS se puede formular solo o junto con COMPUESTO 2 y/o uno o más agentes activos, en una dosis adecuada, con excipientes, vehículos, adyuvantes y portadores farmacéuticamente aceptables apropiados para cada vía de administración.
El inhibidor de la vía de RAS se puede administrar, por ejemplo, por vía intravenosa (i.v.), subcutánea (s.c.) u oral. El inhibidor de la vía de RAS se puede coadministrar con COMPUESTO 1 o COMPUESTO 2 y/o uno o más agentes activos adicionales para proporcionar un efecto terapéutico sinérgico en sujetos que lo necesitan. El uno o más agentes activos coadministrados pueden ser agentes terapéuticos anticancerígenos, como se describe en esta solicitud. El uno o más agentes activos coadministrados pueden ser inhibidores de IDH1. El uno o más agentes activos coadministrados pueden ser inhibidores de IDH2. El uno o más agentes coadministrados se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral o mediante inyección (por ejemplo, i.v. o s.c.).
En esta solicitud se describen ciclos de tratamiento que comprenden múltiples dosis del inhibidor de la vía de RAS administrado a un sujeto que lo necesita a lo largo de múltiples días (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o más de 14 días), opcionalmente seguidos de días de descanso de la administración del tratamiento (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 o más de 28 días). Las cantidades de administración adecuadas para los procedimientos proporcionados en esta solicitud incluyen, por ejemplo, cantidades terapéuticamente efectivas y cantidades profilácticamente efectivas.
El inhibidor de la vía de RAS se puede administrar como una única dosis tal como, por ejemplo, una única inyección de bolo, o comprimidos o pastillas orales; o a lo largo del tiempo, tal como, por ejemplo, infusión continua a lo largo del tiempo o dosis de bolo divididas a lo largo del tiempo. El inhibidor de la vía de RAS se puede administrar reiteradamente si es necesario, por ejemplo, hasta que el paciente presenta enfermedad estable o regresión, o hasta que el paciente presenta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La enfermedad estable, o la falta de la misma, se determina mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como la evaluación de los síntomas del paciente, el examen físico, la visualización del tumor del que se han adquirido imágenes utilizando rayos X, TAC, TEP 0 RM y otras modalidades de evaluación habitualmente aceptadas.
El inhibidor de la vía de RAS se puede administrarse una vez al día o dividido en múltiples dosis diarias, tal como dos veces al día, tres veces al día y cuatro veces al día. La administración puede ser continua (es decir, diaria durante días consecutivos o todos los días), intermitente, por ejemplo, en ciclos (es decir, que incluyen días, semanas o meses de descanso en los que no se administra fármaco). El inhibidor de la vía de RAS se puede administrar diariamente, por ejemplo, una o más veces al día durante un periodo de tiempo. El inhibidor de la vía de RAS se puede administrar intermitente, es decir, deteniendo y comenzando la administración a intervalos regulares o irregulares.
Población de pacientes
En determinadas realizaciones, el sujeto que se va a tratar es un animal, por ejemplo, un mamífero o un primate no humano. En realizaciones particulares, el sujeto es un paciente humano. El sujeto puede ser hombre o mujer.
Particularmente, los sujetos susceptibles de tratamiento son sujetos con cáncer, donde el cáncer está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1 y/o IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS.
Según la invención,-son susceptibles de tratamiento los sujetos con leucemia mielógena aguda (LMA) caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS.
En algunas realizaciones, la LMA es recidivante y/o resistente al tratamiento. En otras realizaciones, la LMA no se trata. En algunas realizaciones, la LMA es recidivante y/o resistente al tratamiento en pacientes de 60 años o más. En algunas realizaciones, la LMA no se trata en pacientes de 60 años o más. En algunas realizaciones, la LMA es recidivante y/o resistente al tratamiento en pacientes menores de 60 años. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra como un tratamiento de primera línea para la LMA. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra como un tratamiento de segunda línea, tercera línea o cuarta línea para la LMA. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra después de un tratamiento de primera línea para la LMA. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra después de un tratamiento de segunda línea, tercera línea o cuarta línea para la LMA. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra después de una primera recidiva. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra después del fracaso de la inducción primaria. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra después del fracaso de la reinducción. En una realización, la administración de COMPUESTO 1 se puede producir antes de, durante, o después de un trasplante. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra después de una recidiva posterior al trasplante. En una realización, la manifestación de la LMA es posterior al TMP. En una realización, la manifestación de la LMA es posterior al SMD y la LMMC.
El tratamiento de un sujeto es independiente de la edad del sujeto, aunque algunas enfermedades o trastornos son más habituales en determinados grupos de edad. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente humano de al menos 18 años. En algunas realizaciones, el paciente tiene 10, 15, 18, 21, 24, 35, 40, 45, 50, 55, 65, 70, 75, 80 u 85 años o más.
En determinadas realizaciones, los sujetos no han sido tratados previamente contra el cáncer. En otras realizaciones, los sujetos han sido tratados previamente, pero no responden a las terapias convencionales y/o están siendo tratados actualmente contra el cáncer. Por ejemplo, los sujetos pueden haber sido tratados previamente o estar siendo tratados actualmente con una pauta terapéutica convencional contra el cáncer conocida por el facultativo experto en la materia.
EJEMPLOS
Como se emplean en esta solicitud, los símbolos y las convenciones utilizados en los ejemplos, independientemente de si una abreviatura particular está definida específicamente, son consistentes con los utilizados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. Específicamente, pero sin limitación, se pueden utilizar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de la memoria descriptiva: RC = remisión completa; RCi = remisión completa con recuperación incompleta del hemograma; RCp = remisión completa con recuperación incompleta de las plaquetas; EMEL = estado morfológico exento de leucemia; NRASm = homólogo del oncogén vírico RAS mutante de neuroblastoma; mt = mutante; NRAS = homólogo del oncogén vírico RAS de neuroblastoma; NRASnt = homólogo del oncogén vírico RAS de tipo natural de neuroblastoma; VAF = frecuencia de alelos variantes; TRG = tasa de respuesta global; PE = progresión de la enfermedad; RP = respuesta parcial; EE = enfermedad estable; nt = de tipo natural; g (gramos); mg (miligramos); mL (mililitros); mL (microlitros); M (molar); mM (milimolar); mM (micromolar); h (hora u horas); min (minutos). A menos que se especifique de otro modo, el contenido de agua de un compuesto proporcionado en esta solicitud se determina mediante el procedimiento de Karl Fisher (KF).
Ejemplo 1. Estudio de fase 1/2, multicéntrico, sin enmascaramiento, con aumento progresivo de la dosis y cohortes de ampliación sobre la toxicidad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la actividad clínica del COMPUESTO 1 administrado por vía oral en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas con una mutación de IDH2
Indicación: Tratamiento de pacientes con neoplasias hematológicas avanzadas con una mutación de IDH2.
Objetivos de la fase 1 (aumento progresivo de la dosis y ampliación de la Parte 1):
Objetivos principales
Evaluar la toxicidad y la tolerabilidad del tratamiento con COMPUESTO 1 administrado de manera continua como un único agente administrado por vía oral en los Días 1 a 28 de un ciclo de 28 días en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas.
Determinar una dosis máxima tolerada (DMT) o una dosis máxima administrada (DMA) y/o la dosis recomendada de la Fase 2 (DRF2) de COMPUESTO 1 en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas.
Objetivos Secundarios
Describir las toxicidades limitantes de la dosis (TLD) del COMPUESTO 1 en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas.
Caracterizar la farmacocinética (FC) del COMPUESTO 1 y su metabolito en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas.
Caracterizar la relación FC/farmacodinámica (FD) del COMPUESTO 1 y el 2-hidroxiglutarato (2-HG).
Caracterizar la actividad clínica asociada al COMPUESTO 1 en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas.
Objetivos de la fase 2:
Objetivos principales
Evaluar la eficacia del COMPUESTO 1 como tratamiento para sujetos con LMA recidivante o resistente al tratamiento con una mutación de IDH2.
Objetivos Secundarios
Evaluar adicionalmente el perfil de toxicidad del COMPUESTO 1 en sujetos con LMA recidivante o resistente al tratamiento con una mutación de IDH2.
Caracterizar la farmacocinética (PC) del COMPUESTO 1 y su metabolito en sujetos con LMA recidivante o resistente al tratamiento con una mutación de IDH2.
Caracterizar la relación FC/farmacodinámica (FD) del COMPUESTO 1 y el 2-hidroxiglutarato (2-HG)
Diseño del estudio:
Se trata de una evaluación de fase 1/2, multicéntrica, sin enmascaramiento, de 3 partes (aumento progresivo de la dosis de fase 1, ampliación de la parte 1 de la fase 1 y fase 2) de la toxicidad, relación FC/FD y actividad clínica del COMPUESTO 1 administrado por vía oral en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas que albergan una mutación de IDH2. El estudio incluye una fase de aumento progresivo de la dosis para determinar la DMT/DMA y/o la DRF2, una fase de ampliación (Parte 1) para evaluar adicionalmente la toxicidad, tolerabilidad y actividad clínica del COMPUESTO 1, y una Fase 2 para evaluar la eficacia clínica del COMPUESTO 1 a la Dr F2 y para evaluar adicionalmente la toxicidad en sujetos con LMA resistente al tratamiento y recidivante que tiene una mutación de IDH2.
Fase 1/Fase de aumento progresivo de la dosis
En la parte de Fase 1, el estudio incluye una fase de aumento progresivo de la dosis para determinar la DMT/DMA y/o la DRF2 y una fase de ampliación (ampliación de la Parte 1) para evaluar adicionalmente la toxicidad, tolerabilidad y actividad clínica del COMPUESTO 1 en poblaciones seleccionadas. La parte de Fase 2 (anteriormente ampliación de la Parte 2) informará adicionalmente sobre la eficacia, toxicidad, tolerabilidad y actividad clínica del COMPUESTO 1 en sujetos con LMA resistente al tratamiento o recidivante con una mutación de IDH2.
Fase de aumento progresivo de la dosis: La fase de aumento progresivo de la dosis utilizará un diseño «3 3» convencional. Durante la fase de aumento progresivo de la dosis, los sujetos con leucemia mielógena aguda (LMA) recidivante o resistente al tratamiento, LMA no tratada y >60 años que no son candidatos para la terapia convencional, o con síndrome mielodisplásico con anemia resistente al tratamiento y exceso de blastos que cumplen los requisitos para participar en el estudio y han dado su consentimiento se inscribirán en cohortes secuenciales de dosis crecientes de COMPUESTO 1 que no superarán la dosis de 650 mg una vez al día. En cada cohorte de dosis se inscribirá un mínimo de 3 sujetos. Los 3 primeros sujetos inscritos en cada cohorte de administración durante la parte de aumento progresivo de la dosis del estudio recibirán una única dosis del fármaco del estudio el Día -3 (es decir, 3 días antes del inicio de la administración diaria) y se someterán a evaluaciones de toxicidad y FC/FD durante 72 horas para evaluar las concentraciones de fármaco y los niveles de 2-HG y a-KG. La siguiente dosis de fármaco del estudio se administrará el Día 1 del Ciclo 1 (D1C1), momento en el que comenzará la administración diaria. La pauta posológica inicial fue de dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas). En base a los datos emergentes, también se ha implementado una pauta posológica de una vez al día. Se pueden seguir estudiando pautas posológicas alternativas (por ejemplo, una dosis de ataque seguida de administración diaria) en las fases de aumento progresivo de la dosis y ampliación, como acordó el equipo del estudio clínico. Si hay múltiples sujetos en el proceso de selección en el momento en que el tercer sujeto de una cohorte comienza el tratamiento, se pueden inscribir hasta 2 sujetos adicionales con la autorización del monitor médico. Para estos sujetos adicionales, las evaluaciones de la FC/f D del Día -3 al Día 1 son opcionales, después de comentarlo con el monitor médico.
La toxicidad de la administración durante la fase de aumento progresivo de la dosis será evaluada por el equipo del estudio clínico, compuesto por la persona designada por el patrocinador (médico responsable), el monitor médico del estudio y los investigadores. El equipo del estudio clínico revisará los datos emergentes de toxicidad de cada cohorte para determinar si se producirá un aumento progresivo de la dosis.
La gravedad de la toxicidad se clasificará según los criterios terminológicos habituales para los acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE del NCI), versión 4.03. Una TLD se define como se describe a continuación.
No hematológica:
Todas las toxicidades no hematológicas clínicamente significativas >Grado 3 según los CTCAE a excepción de los aumentos de bilirrubina en sangre >Grado 3 en sujetos con una mutación del polipéptido A1 de la familia de la UDP (uridina difosfato)-glucuronosiltransferasa 1 (UGT1A1). En los sujetos con una mutación de UGT1A1, los aumentos de la bilirrubina en sangre de >5 * límite superior de la normalidad (LSN) se pueden considerar una TLD.
Hematológica:
Mielodepresión prolongada, definida como la persistencia de neutrocitopenia o trombocitopenia >Grado 3 (según los CTCAE del NCI, versión 4.03, criterios específicos de la leucemia, es decir, celularidad medular <5 % en el Día 28 o posterior desde el comienzo de la administración de fármaco del estudio sin signos de leucemia) al menos 42 días después del inicio de la terapia del Ciclo 1. La clasificación específica de la leucemia se debe utilizar para las citopenias (en base a la disminución porcentual desde el inicio del estudio: 50 a 75 % = Grado 3, >75 % = Grado 4).
Debido a las comorbilidades frecuentes y los medicamentos administrados simultáneamente en la población en estudio, la atribución de acontecimientos adversos (AA) a un fármaco particular es complicada. Por lo tanto, todos los AA que no se pueda determinar claramente que no están relacionados con el COMPUESTO 1 se considerarán relevantes para determinar las TLD y serán revisados por el equipo de estudio clínico. El equipo del estudio clínico también revisará cualquier otra toxicidad emergente que no esté explícitamente definida por los criterios de TLD para determinar si alguna justifica una designación de TLD.
Si después de que el tercer sujeto complete el periodo de evaluación de TLD de 28 días (es decir, el Ciclo 1) no se observan TLD, el estudio continuará con el aumento progresivo de la dosis a la siguiente cohorte después de la revisión de la toxicidad por el equipo del estudio clínico. Si 1 de 3 sujetos presenta una TLD durante el primer ciclo, se inscribirán 3 sujetos adicionales en esa cohorte. Si ninguno de los 3 sujetos adicionales presenta una TLD, el aumento progresivo de la dosis puede continuar a la siguiente cohorte después de la revisión de la toxicidad por el equipo del estudio clínico. Si 2 o más sujetos de una cohorte presentan TLD durante el primer ciclo, el aumento progresivo de la dosis se detendrá y el siguiente nivel de dosis inferior se declarará la DMT. Si la cohorte de la DMT incluyó solo 3 sujetos, se inscribirán 3 sujetos adicionales en ese nivel de dosis para confirmar que <2 de 6 sujetos presentan una t Ld a esa dosis. Alternativamente, se puede estudiar un nivel de dosis intermedio entre el nivel de la dosis no tolerada y el nivel de dosis previamente tolerada y declarar la DMT si <2 de 6 sujetos presentan una TLD a esa dosis.
Los aumentos en la dosis de COMPUESTO 1 para cada cohorte de dosis estarán guiados por un diseño de ajuste acelerado de la dosis, en el que la dosis se duplicará (aumento del 100 %) de una cohorte a la siguiente hasta que se observe toxicidad de Grado 2 o superior según los CTCAE del NCI relacionada con el COMPUESTO 1 en cualquier sujeto de la cohorte. Después de la evaluación por el equipo del estudio clínico, los aumentos siguientes de la dosis serán del 50 % o menos hasta que se determine la DMT. El aumento porcentual absoluto de la dosis será determinado por el equipo del estudio clínico en base al tipo y la gravedad de cualquier toxicidad observada en las cohortes de dosis anteriores. La DMT es la dosis máxima que provoca TLD en <2 de 6 sujetos.
Para optimizar el número de sujetos tratados a una dosis potencialmente clínicamente relevante, se permitirá el aumento progresivo de la dosis intrasujeto con la autorización del monitor médico.
Fase de ampliación de la Parte 1
Durante la fase de ampliación de la Parte 1, los datos de toxicidad, FC/FD y actividad clínica preliminar serán revisados por el equipo del estudio clínico de manera continua.
En la Parte 1, se inscribirán 4 cohortes no aleatorizadas de aproximadamente 25 sujetos por grupo con neoplasias hematológicas con mutaciones de IDH2 como se indica a continuación:
Grupo 1: LMA recidivante o resistente al tratamiento y edad >60 años, o cualquier sujeto con LMA, independientemente de la edad, que haya sufrido recidiva después de un trasplante de médula ósea (TMO).
Grupo 2: LMA recidivante o resistente al tratamiento y edad <60 años, excluyendo a los sujetos con LMA que han sufrido recidiva después de un TMO.
Grupo 3: LMA no tratada y edad >60 años que rechazan la quimioterapia de referencia.
Grupo 4: Neoplasias hematológicas avanzadas con mutaciones de IDH2 que no cumplen los requisitos para ser incluidos en los Grupos 1 a 3.
Fase 2
La Fase 2, la parte fundamental del estudio, comprobará además el perfil de eficacia y toxicidad del COMPUESTO 1 a la dosis recomendada de la fase 2 (DRF2) determinada en la fase de aumento progresivo de la dosis en curso en sujetos con LMA recidivante o resistente al tratamiento con mutaciones de IDH2, definida como se indica a continuación:
Sujetos que sufren recidiva después de un trasplante alogénico.
Sujetos en la segunda recidiva o posteriores.
Sujetos que son resistentes al tratamiento inicial de inducción o reinducción.
Sujetos que sufren recidiva en un plazo de 1 año de tratamiento inicial, excluyendo los pacientes con estado de riesgo favorable según las directrices de la NCCN. Citogenética de riesgo favorable: inv(16), (16;16), t(8;21), t(15;17).
Se inscribirán aproximadamente 125 sujetos en esta parte del ensayo.
Realización general del estudio:
Después del consentimiento informado, todos los sujetos se someterán a procedimientos de selección en los 28 días anteriores al D1C1 para determinar su idoneidad para participar en el estudio. Es necesario que todos los sujetos tengan la confirmación de enfermedad con mutación de IDH2 mediante un aspirado de médula ósea y sangre periférica. Para los sujetos en la fase de aumento progresivo de la dosis y ampliación de la Parte 1, la documentación del estado de mutación de IDH2 se puede basar en pruebas realizadas en el centro local, con pruebas del laboratorio central realizadas retrospectivamente. Es necesario que los sujetos en Fase 2 tengan un estado de mutación de IDH2 basado en pruebas del laboratorio central durante la selección previa al tratamiento del estudio. Los procedimientos de selección adicionales incluyen antecedentes médicos, quirúrgicos y de medicación, un frotis bucal para el análisis de mutaciones de la línea germinal, examen físico, signos vitales, estado funcional (EF) según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), evaluaciones del laboratorio clínico (hematología, química, coagulación y prueba de embarazo en suero), biopsia y aspirado de médula ósea, muestras de sangre y médula ósea para la medición del 2-HG y a-KG, y sangre para la determinación del estado de mutación de UGT1A1. Además, a los sujetos en la ampliación de la Parte 1 se les tomarán muestras de orina para la medición del 2-HG y a-KG y muestras de sangre para la determinación de los niveles de colesterol y 4p-OH-colesterol durante la selección.
Aumento progresivo de la dosis y ampliación de la Parte 1
Tres días antes del comienzo de la administración diaria de COMPUESTO 1 (Día -3), los 3 primeros sujetos inscritos en cada cohorte en la fase de aumento progresivo de la dosis y los 15 primeros sujetos inscritos en cada grupo de la ampliación de la Parte 1 recibirán una única dosis de COMPUESTO 1 en la clínica y se les tomarán muestras de sangre y orina en serie para la determinación de las concentraciones en sangre y orina de COMPUESTO 1, su metabolito (6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina), 2-HG y a-KG. Se realizará un perfil FC/FD completo de 72 horas: será necesario que los sujetos permanezcan en el centro del estudio durante 10 horas el Día -3 y que regresen los Días -2, -1 y 1 para la toma de muestras de 24, 48 y 72 horas, respectivamente. Durante el periodo en el hospital del Día -3, se realizará la observación clínica y las evaluaciones en serie de los ECG de 12 derivaciones y los signos vitales. El tratamiento diario con COMPUESTO 1 comenzará el D1C1; para los sujetos en la fase de aumento progresivo de la dosis y ampliación de la Parte 1 que no se sometieron a las evaluaciones FC/FD del Día -3, la observación clínica y las evaluaciones en serie de los ECG de 12 derivaciones y los signos vitales se realizarán a lo largo de 8 horas después de su primera dosis de COMPUESTO 1 el D1C1.
Los sujetos en la fase de aumento progresivo de la dosis y ampliación de la Parte 1 también se someterán a evaluaciones FC/FD a lo largo de un periodo de 10 horas el D15C1, D1C2 y D1C4. Se tomarán muestras de sangre antes de la dosis (concentración mínima) el D1C1 (para aquellos sujetos que no se sometieron a las evaluaciones FC/FD del Día -3), D8C1, D22C1, D15C2, D1C3, D15C3, D1C5 y el Día 1 de todos los ciclos posteriores para la determinación de las concentraciones de COMPUESTO 1,2-HG y a-KG. A estos sujetos se les tomarán muestras de orina para la evaluación FC/FD en la selección; antes de la administración el D15C1, D1C2 y el Día 1 de todos los ciclos posteriores; y en la visita de finalización del tratamiento. Las muestras de biopsias de médula ósea disponibles también se evaluarán para determinar los niveles de 2-HG y a-KG.
Fase 2
No es necesario que los sujetos en la parte de Fase 2 del ensayo se sometan a las evaluaciones del Día -3; estos sujetos se someterán a un perfil FC/FD de 8 horas realizado el Día 1 de los Ciclos 1 y 2, y se tomarán muestras de sangre antes de la dosis (concentración mínima) el D2C1 y D2C2 para evaluar la FC/FD en un periodo de 24 horas. Se extraerán muestras de sangre adicionales para las evaluaciones FC/FD antes de la dosis (en un plazo de 30 minutos) el Día 1 del Ciclo 3 y en la visita de finalización del tratamiento. Se realizarán ECG de 12 derivaciones equiparables en el tiempo el Día 1 de los Ciclos 1 y 2; también se debe obtener un ECG por triplicado en la visita de finalización del tratamiento. Se realizarán ECG de 12 derivaciones individuales el Día 1 de cada ciclo, comenzando con el Ciclo 3, y en la visita de seguimiento. Las muestras de biopsias de médula ósea disponibles se evaluarán para determinar los niveles de 2-HG y a-KG.
Otras evaluaciones de la toxicidad (todas las fases)
Todos los sujetos se someterán a evaluaciones de la toxicidad durante el periodo de tratamiento que incluirán examen físico, signos vitales, EF según el ECOG, ECG de 12 derivaciones, evaluación de la FEVI y evaluaciones del laboratorio clínico (hematología, química, coagulación y pruebas de embarazo).
Evaluaciones de la actividad clínica:
Fase 1 (aumento progresivo de la dosis y ampliación de la Parte 1)
A los sujetos en la fase de aumento progresivo de la dosis y ampliación de la Parte 1 se les evaluará el grado de enfermedad, lo que incluye biopsias y/o aspirados de médula ósea y sangre periférica, en la selección, en el D15C1, D1C2 y D1C3, cada 28 días (solo sangre periférica) o cada 56 días (biopsias y/o aspirados de médula ósea y sangre periférica) a partir de entonces mientras estén en tratamiento con el fármaco del estudio, independientemente de los retardos de dosis y/o las interrupciones de dosis, y/o en cualquier momento cuando se sospeche progresión de la enfermedad. Los investigadores determinarán la respuesta al tratamiento y las decisiones terapéuticas de todos los sujetos en base a los criterios de respuesta modificados del Grupo de Trabajo Internacional (GTI) u otros criterios de respuesta apropiados para la neoplasia maligna en estudio.
Fase 2
Para los sujetos inscritos en la parte de Fase 2 del ensayo, se evaluará el grado de enfermedad, lo que incluye biopsias y/o aspirados de médula ósea y sangre periférica, en la selección, el D1C2, cada 28 días a partir de entonces hasta los 12 meses, y cada 56 días a partir de entonces mientras se estén en tratamiento con el fármaco del estudio, independientemente de los retardos de dosis y/o las interrupciones de dosis, y/o en cualquier momento cuando se sospeche progresión de la enfermedad. Los investigadores determinarán la idoneidad para participar en el estudio, las decisiones terapéuticas y la respuesta al tratamiento en función de los criterios de respuesta modificados del Grupo de Trabajo Internacional (GTI). La respuesta también será evaluada retrospectivamente por un Comité Independiente de Adjudicación de la Respuesta (IRAC).
Finalización del tratamiento y seguimiento:
Los sujetos pueden continuar el tratamiento con COMPUESTO 1 hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable.
Los datos avalan que las mutaciones de IDH asociadas al cáncer bloquean la diferenciación celular normal y favorecen la oncogénesis mediante la producción anómala de 2-HG, un oncometabolito potencial. EL COMPUESTO 1 puede producir efectos antitumorales revertiendo el bloqueo de la diferenciación inducido por las mutaciones de IDH2 y favoreciendo la diferenciación celular apropiada.
Debido al mecanismo de acción singular del COMPUESTO 1, las respuestas clínicas son diferentes de las observadas con agentes citotóxicos. Las respuestas con el COMPUESTO 1 se pueden producir después de 2 o más ciclos de terapia y se pueden producir después de un periodo de inicio de leucocitosis en la sangre periférica y/o la médula ósea con los correspondientes, en casos raros, signos y síntomas clínicos de fiebre, retención de líquidos, hipoxia y erupción cutánea que se han denominado síndrome similar al síndrome de diferenciación.
Como tales, los criterios de evaluación convencionales desarrollados en base a la experiencia con los agentes quimioterápicos citotóxicos no proporcionan una evaluación completa y exacta de la respuesta para esta clase novedosa de inhibidores de IDH2. Por lo tanto, en los casos en los que la evaluación de un sujeto muestra signos similares a la progresión en los 2 primeros ciclos, se debe tener precaución al interrumpir la administración de fármaco del estudio, y es necesaria la consulta con el monitor médico, especialmente en situaciones en las que el estado clínico del sujeto es estable, como lo avalan, pero limitadas a, la ausencia de signos y síntomas de deterioro rápido que indican progresión de la enfermedad y/o el hecho de que el estado general sea estable o mejore.
A los sujetos que presentan progresión de la enfermedad (PE) según los criterios de respuesta pertinentes, se les debe repetir la evaluación de la enfermedad 28 días después con el fin de confirmar la PE, con la opción de continuar el tratamiento como se describió anteriormente mientras esperan la confirmación. Si esta repetición de la evaluación confirma la PE, los sujetos interrumpirán el tratamiento del estudio y avanzarán a la fase de seguimiento de la supervivencia.
Los sujetos con enfermedad estable o progresión de la enfermedad pueden continuar recibiendo el tratamiento del estudio con COMPUESTO 1 según el criterio del investigador y con la autorización del monitor médico.
Todos los sujetos deben someterse a una evaluación a la finalización del tratamiento (en un plazo de aproximadamente 5 días de la última dosis de fármaco del estudio); además, se programará una evaluación de seguimiento de la toxicidad 28 días después de la última dosis. Asimismo, se realizará un seguimiento mensual a todos los sujetos para determinar el estado de la enfermedad, la supervivencia general y el inicio de una terapia antineoplásica ajena al estudio, hasta el fallecimiento, la retirada del consentimiento o la finalización del estudio, lo que ocurra primero.
Los sujetos que consiguen una respuesta adecuada al tratamiento con COMPUESTO 1 y cumplen con otros criterios necesarios para someterse a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) pueden proceder al TCMH después de la interrupción de la terapia del estudio. Se realizará un seguimiento de esos sujetos en el estudio para determinar el resultado hasta la recidiva o la finalización del estudio para avalar el beneficio clínico general del COMPUESTO 1 en este contexto.
Los sujetos que sufren recidiva después del TCMH pueden ser aptos para reiniciar el tratamiento con COMPUESTO 1, con la autorización del monitor médico y a criterio del investigador, si se ha confirmado que tienen enfermedad recidivante con resultados positivos en la determinación de mutantes de IDH2, no se administró ningún otro tratamiento anticancerígeno (a excepción de las terapias antineoplásicas utilizados durante el TCMH, tales como la pauta de acondicionamiento o la pauta de inducción y la profilaxis anti-EICH [es decir, metotrexato]) aparte del TCMH desde la última dosis de COMPUESTO 1, el sujeto cumple con los parámetros de toxicidad enumerados en los criterios de inclusión/exclusión, y el ensayo no tiene enmascaramiento. Los sujetos reanudarán la terapia con COMPUESTO 1 a la misma dosis y pauta del momento de la interrupción del tratamiento con COMPUESTO 1 antes del TCMH.
Se realizará un seguimiento mensual posterior de todos los sujetos, incluso los que sufran una recidiva después del TCMH y decidan no reiniciar el tratamiento, para evaluar el estado de supervivencia y las terapias antineoplásicas ajenas al estudio desde la interrupción del fármaco del estudio hasta el fallecimiento o la finalización del estudio.
Número de sujetos (planificado):
Se planea inscribir aproximadamente un mínimo de 291 sujetos en total en el estudio (es decir, en el aumento progresivo de la dosis, la ampliación de la Parte 1 y la parte de Fase 2 del ensayo).
Suponiendo que la identificación de la DMT/DMA requiere la evaluación de 13 niveles de dosis/pautas de COMPUESTO 1 con hasta 5 sujetos por nivel de dosis, a excepción de que la DMT/DMA requiera 6 sujetos, se inscribirán 66 sujetos durante la parte de aumento progresivo de la dosis del estudio. Pueden ser necesarios sujetos adicionales para la ampliación de las cohortes durante el aumento progresivo de la dosis, para la sustitución de sujetos que no son aptos para la evaluación para determinar la FC/FD, la toxicidad o la actividad clínica, o para la evaluación de pautas posológicas alternativas distintas del esquema de aumento progresivo planificado o la DMT/DMA, para optimizar la DRF2 y la una o más pautas. A fecha de abril de 2015, se han evaluado 5 niveles de dosis (que varían de 30 mg a 150 mg) en la pauta de dos veces al día y 8 niveles de dosis (que varían de 50 mg a 650 mg) en la pauta de una vez al día.
En la ampliación de la Parte 1 del estudio se inscribirán cuatro cohortes de un mínimo de 25 sujetos adicionales en subgrupos específicos de la neoplasia hematológica (en total, un mínimo de 100 sujetos).
En la parte de Fase 2 del ensayo se inscribirán aproximadamente 125 sujetos con LMA recidivante o resistente al tratamiento con una mutación de IDH2. Pueden ser necesarios sujetos adicionales para la sustitución de sujetos que no son aptos para la evaluación para determinar la FC/FD, la toxicidad y/o la actividad clínica, o para la evaluación de pautas posológicas alternativas. El tamaño final total de la muestra se puede ajustar según la tasa de toxicidad observada y el número de sujetos inscritos para la evaluación ampliada.
Criterios de inclusión
Los sujetos deben cumplir todos los criterios siguientes para ser inscritos en el estudio:
1. El sujeto debe tener >18 años.
2. Los sujetos deben tener una neoplasia hematológica avanzada, lo que incluye:
Fase 1/Aumento progresivo de la dosis:
- Diagnóstico de LMA según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS):
- Enfermedad recidivante o resistente al tratamiento (definida como la reaparición de >5 % de blastos en la médula ósea).
- LMA no tratada, >60 años y que no sean candidatos para la terapia convencional debido a la edad, el estado funcional y/o los factores de riesgo adversos, según el médico responsable del tratamiento y con la autorización del monitor médico.
- Diagnóstico de SMD, según la clasificación de la OMS, con anemia resistente al tratamiento con exceso de blastos (subtipo RAEB-1 o RAEB-2), o considerados de riesgo alto, según el índice pronóstico internacional revisado (IPSS-R), de recidiva o resistencia al tratamiento, o sujetos intolerantes a la terapia consolidada que se sabe que proporciona un beneficio clínico para su afección (es decir, los sujetos no deben ser candidatos para pautas que se sabe que proporcionan un beneficio clínico), según el médico responsable del tratamiento y con la autorización del monitor médico. (Los sujetos con otras neoplasias hematológicas recidivantes y/o resistentes al tratamiento primario, por ejemplo LMMC, que cumplan los criterios de inclusión/exclusión se pueden considerar caso por caso, con la autorización del monitor médico).
Fase 1/Ampliación de la Parte 1:
- Grupo 1: LMA recidivante o resistente al tratamiento y edad >60 años, o cualquier sujeto con LMA, independientemente de la edad, que haya sufrido recidiva después de un TMO.
- Grupo 2: LMA recidivante o resistente al tratamiento y edad <60 años, excluyendo a los sujetos con LMA que han sufrido recidiva después de un TMO.
- Grupo 3: LMA no tratada y edad >60 años que rechazan la quimioterapia de referencia.
- Grupo 4: Neoplasias hematológicas avanzadas con mutaciones de IDH2 que no cumplen los requisitos para ser incluidos en los Grupos 1 a 3.
Fase 2:
- Diagnóstico de LMA según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y enfermedad recidivante o resistente al tratamiento, definida como:
- Sujetos que sufren recidiva después de un trasplante alogénico;
- Sujetos en la segunda recidiva o posteriores.
- Sujetos que son resistentes al tratamiento inicial de inducción o reinducción.
- Sujetos que sufren recidiva en un plazo de 1 año de tratamiento inicial, excluyendo los pacientes con estado de riesgo favorable según las directrices de la NCCN. Citogenética de riesgo favorable: inv(16), (16;16), t(8;21), t(15; 17).
3. Los sujetos deben tener enfermedad con mutación del gen IDH2 comprobada:
- Para los sujetos en la fase de aumento progresivo de la dosis y ampliación de la Parte 1, la mutación de IDH2 se puede basar en la evaluación local. (Las pruebas centralizadas se realizarán retrospectivamente).
4. Para los sujetos en la parte de Fase 2 del ensayo, se requiere una prueba central de mutación de IDH2 en muestras de aspirado de médula ósea y sangre periférica durante la selección para confirmar su idoneidad para participar en el estudio. Los sujetos deben estar dispuestos a la toma de muestras en serie de médula ósea, sangre periférica y orina durante el estudio.
- El diagnóstico y la evaluación de la LMA o el SMD se realizarán mediante aspiración y biopsia de médula ósea. Si no se puede obtener un aspirado (es decir, una «punción seca»), el diagnóstico se puede realizar a partir de la biopsia central.
- Se requiere aspirado de médula ósea y muestras de sangre periférica para todos los sujetos. Se debe realizar una biopsia de médula ósea si no se puede obtener un aspirado adecuado, a menos que:
- se realizara un aspirado y biopsia de médula ósea como parte del tratamiento de referencia en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; y
- se disponga de extensiones de aspirado de médula ósea, biopsia y extensión de sangre periférica teñida para los anatomopatólogos, tanto locales como centrales.
5. Los sujetos deben ser capaces de entender un consentimiento informado y estar dispuestos a firmarlo. Un representante legalmente autorizado puede dar su consentimiento en nombre de un sujeto que no puede dar su consentimiento informado de otro modo, si es aceptable y está autorizado por el centro y/o el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC)/Comité Ético Independiente (CEI) del centro.
6. Los sujetos deben tener un EF según el ECOG de 0 a 2.
7. Número de trombocitos >20000/pL (se permiten transfusiones para conseguir este nivel). Los sujetos con un número inicial de trombocitos de <20000/pL debido a una neoplasia maligna subyacente son aptos para participar en el estudio con la autorización del monitor médico.
8. Los sujetos deben tener una función hepática adecuada, como se demuestra por:
- Bilirrubina total en suero <1,5 * límite superior de la normalidad (LSN), a menos que se considere que se debe a la enfermedad de Gilbert, una mutación génica en UGT1A1, o afectación leucémica de órganos, después de la autorización por el monitor médico.
- Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) <3,0 * LSN, a menos que se considere que se debe a afectación leucémica de órganos.
9. Los sujetos deben tener una función renal adecuada, como se demuestra por:
- Creatinina sérica <2,0 * LSN
O
- Depuración de creatinina >40 mL/min en base a la estimación de la tasa de filtración glomerular (TFG) de Cockroft-Gault:
(140 - edad) * (peso en kg) * (0,85 si es mujer)/72 * creatinina sérica
10. Los sujetos deben estar recuperados de cualquier efecto tóxico clínicamente relevante de cualquier cirugía, radioterapia u otra terapia previas destinadas al tratamiento del cáncer. (Los sujetos con toxicidad residual de Grado 1, por ejemplo, neuropatía periférica de Grado 1 o alopecia residual, pueden participar en el estudio con la autorización del monitor médico).
11. Las mujeres en edad fértil deben acceder someterse a una prueba de embarazo supervisada médicamente antes de comenzar el tratamiento con el fármaco del estudio. La primera prueba de embarazo se realizará en la selección (en los 7 días anteriores a la primera administración de fármaco del estudio), y el día de la primera administración de fármaco del estudio, y se confirmará un resultado negativo antes de la administración y el Día 1 antes de la administración en todos los ciclos posteriores.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero en los 7 días anteriores al inicio de la terapia. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, una ooforectomía bilateral o una oclusión tubárica, o que no han sido posmenopáusicas de forma natural (es decir, que no han menstruado en absoluto) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, que han tenido menstruaciones en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores). Las mujeres en edad fértil, así como los hombres fértiles y sus parejas que son mujeres en edad fértil, deben acordar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar dos métodos anticonceptivos muy efectivos desde el momento de otorgar el consentimiento informado, durante el estudio y durante 120 días (mujeres y hombres) después de la última dosis de COMPUESTO 1. Un método anticonceptivo muy efectivo se define como anticonceptivos hormonales orales, inyectables, parches, dispositivos intrauterinos, el método de doble barrera (por ejemplo, preservativos sintéticos, diafragma o capuchón cervical con espuma, crema o gel espermicidas) o esterilización de la pareja masculina.
13. Sujetos capaces de cumplir con el programa de visitas del estudio (es decir, las visitas clínicas en los centros del estudio son obligatorias, a menos que se indique de otro modo para visitas particulares del estudio) y otros requisitos del protocolo.
Criterios de exclusión
Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no serán inscritos en el estudio:
1. Sujetos que se han sometido a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en un plazo de 60 días de la primera dosis de COMPUESTO 1, o sujetos en terapia inmunodepresora después del TCMH en el momento de la selección, o con enfermedad de injerto contra hospedador (EICH) clínicamente significativa. (El uso de una dosis estable de esteroides orales después del TCMH y/o esteroides tópicos para la EICH cutánea en curso está permitido con la autorización del monitor médico).
2. Sujetos que recibieron terapia anticancerígena sistémica o radioterapia <14 días antes de su primer día de administración de fármaco del estudio. (La hidroxiurea está permitida antes de la inscripción y después del comienzo de la administración de COMPUESTO 1 para el control de los blastos leucémicos periféricos en sujetos con leucocitosis (número de leucocitos [LEU] >30000/pL).
3. Sujetos que recibieron un agente en fase de investigación de molécula pequeña <14 días antes de su primer día de administración de fármaco del estudio. Además, la primera dosis de COMPUESTO 1 no se debe administrar antes de que haya transcurrido un periodo de >5 semividas del agente en fase de investigación.
4. Sujetos que están tomando los siguientes medicamentos sensibles al sustrato de CYP que tienen un intervalo terapéutico limitado quedan excluidos del estudio, a menos que se puedan transferir a otros medicamentos en un plazo de >5 semividas antes de la administración: paclitaxel (CYP2C8), warfarina, fenitoína (CYP2C9), S-mefenitoína (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofilina y tizanidina (CYP1A2).
5. Sujetos que están tomando los sustratos sensibles al transportador P-gp y BCRP digoxina y rosuvastatina deben excluirse del estudio, a menos que puedan transferirse a otros medicamentos en un plazo de >5 semividas antes de la administración.
6. Sujetos para los que se dispone de terapia anticancerígena potencialmente curativa.
7. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
8. Sujetos con una infección grave activa que necesitaron terapia antiinfecciosa o con fiebre inexplicable >38,5 °C durante las visitas de selección o en su primer día de administración de fármaco del estudio (a criterio del investigador, los sujetos con fiebre asociada al tumor se pueden inscribir en el estudio).
9. Sujetos con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del COMPUESTO 1.
10. Sujetos con insuficiencia cardiaca congestiva de Clase III o IV según la Asociación Neoyorquina del Corazón (NYHA) o FEVI <40 % obtenida mediante ecocardiograma (ECHO) o ventriculografía isotópica (MUGA) en un plazo de aproximadamente 28 días del D1C1.
11. Sujetos con antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses de la selección.
12. Los sujetos con hipertensión no controlada (presión arterial [PA] sistólica >180 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg) en la selección quedan excluidos del estudio. Los sujetos que necesitan 2 o más medicamentos para controlar la hipertensión son aptos para participar en el estudio con la autorización del monitor médico.
13. Sujetos con angina de pecho conocida, inestable o no controlada.
14. Sujetos con antecedentes conocidos de arritmias ventriculares graves y/o no controladas.
15. Sujetos con un intervalo QTcF (QT corregido en base a la ecuación de Fredericia) >450 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del QT o acontecimientos arrítmicos (por ejemplo, insuficiencia cardiaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de intervalo QT largo) en la selección. Sujetos con bloqueo de rama y un intervalo QTc prolongado deben ser examinados por el monitor médico para su posible inclusión.
16. Sujetos que están tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, a menos que puedan transferirse a otros medicamentos en un plazo >5 semividas antes de la administración.
17. Sujetos con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa.
18. Sujetos con cualquier otra afección médica o psicológica, que el Investigador considere que es probable que interfiera con la capacidad de un sujeto para firmar el consentimiento informado, cooperar o participar en el estudio.
19. Sujetos con disfagia conocida, síndrome del intestino corto, gastroparesia u otras afecciones que limitan la ingestión o la absorción gastrointestinal de fármacos administrados por vía oral.
20. Sujetos con síntomas clínicos que sugieren leucemia activa del sistema nervioso central (SNC) o leucemia conocida del SNC. La evaluación del líquido cefalorraquídeo solo es necesaria si hay una sospecha clínica de afectación del SNC por leucemia durante la selección.
21. Sujetos con complicaciones graves y potencialmente letales de la leucemia, tales como hemorragia no controlada, neumonía con hipoxia o insuficiencia cardiocirculatoria aguda y/o coagulación intravascular diseminada.
22. Solo en la parte de Fase 2 del ensayo, los sujetos que han recibido anteriormente tratamiento con un inhibidor de IDH.
Producto en fase de investigación, posología y modo de administración:
El COMPUESTO 1 (sal mesilato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol) se proporcionará como comprimidos de concentración equivalente a 5, 10, 25, 50, 100, 150 y 200 mg de base libre que se administrarán por vía oral.
Fase 1/Aumento progresivo de la dosis
Los 3 primeros sujetos de cada cohorte de la parte de aumento progresivo de la dosis del estudio y los 15 primeros de cada grupo de la ampliación de la Parte 1 recibirán una única dosis de fármaco del estudio el Día -3; su siguiente dosis de fármaco del estudio se administrará el D1C1, momento en el cual los sujetos comenzarán la administración diaria los Días 1 a 28 en ciclos de 28 días. A partir del D1C1, la administración es continua; no hay periodos de descanso interciclo. Los sujetos que no están obligados a someterse a las evaluaciones FC/FD del Día -3 comenzarán la administración diaria con COMPUESTO 1 el D1C1.
Es necesario que los sujetos ayunen (se permite el agua) durante 2 horas antes de la administración del fármaco del estudio y durante 1 hora después de la administración del fármaco del estudio.
La dosis de COMPUESTO 1 administrada a un sujeto dependerá de qué cohorte de dosis esté abierta para la inscripción en el estudio cuando el sujeto cumpla los requisitos para participar en el estudio. La dosis de partida de COMPUESTO 1 que se administrará a la primera cohorte de sujetos es de 30 mg administrados por vía oral dos veces al día, y la dosis máxima administrada de COMPUESTO 1 que se administrará es de 650 mg administrados por vía oral una vez al día.
Fase 1/ampliación de la Parte 1 y Fase 2
La dosis de partida de COMPUESTO 1 recomendada para la evaluación es de 100 mg una vez al día. Esto se basa en la toxicidad, la FC, la farmacodinámica y la actividad clínica del COMPUESTO 1 observadas hasta la fecha en AG221-C-001. La evaluación de la respuesta farmacodinámica demostró una reducción mantenida de los niveles plasmáticos de 2-HG en el Día 1 del Ciclo 2 y hasta el 98 % de inhibición en la mayoría de los sujetos con mutación R140Q a todas las dosis. La dosis creciente está asociada a exposición superior e inhibición del 2-HG en los sujetos con la mutación R172K. Es importante destacar que los datos preliminares de eficacia de los 44 sujetos tratados con 100 mg una vez al día han demostrado una tasa de respuesta global del 36,4 %. Por tanto, una dosis de 100 mg debería conseguir adecuadamente la inhibición del 2-HG en los sujetos con la mutación R140Q o R172K. Asimismo, el perfil de toxicidad a 100 mg, que incluye >Grado 3, es coherente con el de dosis inferiores.
Es posible un aumento progresivo de la dosis intrasujeto.
Un subgrupo de las muestras clínicas del ensayo descrito en el Ejemplo 1 se analizó en la selección. Los tipos de muestra incluyeron médula ósea, sangre periférica y células mononucleares aisladas de la médula ósea o la sangre periférica. Los ADN de estas muestras se extrajeron y secuenciaron en Foundation Medicine (Heme Panel, véase http://foundationone.com/learn.php) utilizando la técnica de secuenciación de nueva generación.
Duración del tratamiento:
Los sujetos pueden continuar el tratamiento con COMPUESTO 1 hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable. A los sujetos que presentan progresión de la enfermedad según los criterios de respuesta pertinentes que, en opinión del investigador, se benefician del tratamiento, se les puede permitir continuar con el fármaco del estudio con la autorización del monitor médico.
Finalización del estudio:
La finalización del estudio se define como:
- el momento en el que todos los sujetos han interrumpido el tratamiento con COMPUESTO 1 y han sido seguidos para determinar la supervivencia durante al menos 12 meses, o han fallecido, se han perdido de vista durante el seguimiento o han retirado el consentimiento antes de al menos 12 meses de seguimiento
- o la fecha de recepción del último punto de datos del último sujeto que es necesaria para el análisis primario, secundario y/o exploratorio, como se especifica previamente en el protocolo y/o el Plan de Análisis Estadístico (PAE), lo que suceda más tarde.
Criterios de evaluación:
Toxicidad:
Supervisión de los AA, que incluye la determinación de las TLD, los acontecimientos adversos graves (AAG) y los AA que conducen a la interrupción del tratamiento; los parámetros de toxicidad del laboratorio; los hallazgos del examen físico; los signos vitales; los ECG de 12 derivaciones; la FEVI; y el EF según el ECOG.
La gravedad de los AA se evaluará mediante los CTCAE del NCI, versión 4.03.
Farmacocinética y farmacodinámica:
Toma de muestras de sangre en serie para la determinación de los perfiles de concentración-tiempo del COMPUESTO 1 y su metabolito (6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina). Toma de muestras de orina para la determinación de las concentraciones de COMPUESTO 1 y su metabolito (6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina) (solo sujetos en aumento progresivo de la dosis y ampliación de la Parte 1). Toma de muestras de sangre y médula ósea para la determinación de los niveles de 2-HG y a-KG.
Actividad clínica:
Toma de muestras de sangre y médula ósea en serie para determinar la respuesta al tratamiento en base a los criterios de respuesta del GTI modificados u otros criterios de respuesta apropiados en función de la neoplasia maligna en estudio.
La tasa de respuesta global (TRG), el criterio de valoración de la eficacia principal, se define como la tasa de pacientes que responden al tratamiento, que incluye la remisión completa (RC), la Rc con recuperación de plaquetas incompleta (RCp), la RC de la médula (RCm) (estado morfológico exento de leucemia [EMEL] para los sujetos con LMA), la RC con recuperación hematológica incompleta (RCi) y remisión parcial (RP). Se resumirán otras medidas de la actividad clínica, que incluyen la tasa de remisión completa (TRC), la duración de la remisión/respuesta, la supervivencia libre de acontecimientos, la supervivencia global y el tiempo transcurrido hasta la remisión/respuesta.
Para el aumento progresivo de la dosis de la Fase 1/ampliación de la Parte 1, el análisis de la eficacia de las tasas de respuesta, como las evalúan los investigadores del centro utilizando los criterios de respuesta del Grupo de Trabajo Internacional (GTI) modificados, se llevará a cabo en el grupo de análisis completo para cada nivel de dosis, grupo de la ampliación y, en general, si procede. El análisis de los grupos de la ampliación de la Parte 1 también puede incluir sujetos de la fase de aumento progresivo de la dosis que recibieron la misma dosis/pauta que los sujetos de los grupos de la ampliación y que cumplen los criterios de idoneidad de los grupos individuales.
Para la parte de Fase 2 del ensayo, el análisis primario de la eficacia del COMPUESTO 1 será determinado por los investigadores en base a los criterios de respuesta del Grupo Internacional de Trabajo (GTI) modificados. La respuesta también será evaluada retrospectivamente por un Comité Independiente de Adjudicación de la Respuesta (IRAC) utilizando el grupo de análisis completo (GAC). Los análisis complementarios clave se basarán en la revisión central independiente de la respuesta en el GAC.
En determinadas realizaciones, los pacientes con LMA caracterizada por mutaciones somáticas en NRAS son resistentes al tratamiento con COMPUESTO 1.
En determinadas realizaciones, una politerapia con COMPUESTO 1 y uno o más compuestos que se dirigen a las vías de RAS (por ejemplo, compuestos de MEK que incluyen trametinib, selumetinib, binimetinib, PD-325901, cobimetinib, CI-1040 o PD035901) es efectiva en el tratamiento de la LMA en pacientes con LMA caracterizada por mutaciones somáticas en NRAS.
Ejemplo 2: Estado de mutación de NRAS y respuesta al COMPUESTO 1
Un subgrupo de las muestras clínicas del ensayo descrito en el Ejemplo 1 se analizó en la selección. Los tipos de muestra incluyeron médula ósea, sangre periférica y células mononucleares aisladas de la médula ósea o la sangre periférica. Los ADN se extrajeron de estas muestras y secuenciaron en Foundation Medicine (véase http//foundationone.com/1earn.php) la utilizando la técnica de secuenciación de nueva generación.
Las características del grupo de muestras analizadas se proporcionan en la Tabla 7:
Tabla 7
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Las características de la población clínica del ensayo descrito en el Ejemplo 1 se proporcionan en la Tabla 8:
Tabla 8
Figure imgf000042_0002
Análisis
Se identificó que un total de 60 genes tenían al menos una mutación en el grupo analizado (incluido el gen IDH2). Se realizó la prueba exacta de Fisher para evaluar la asociación de las mutaciones somáticas con la respuesta clínica (los pacientes que responden al tratamiento incluyen RC, RCp, RCi y RP, indicados como , mientras que los que no responden al tratamiento incluyen EE y PE, indicados como - en la Tabla 9). Los valores P se ajustaron mediante corrección de las comparaciones múltiples.
Resultados
NRAS fue el único gen cuyo estado de mutación estuvo significativamente asociado a la respuesta al COMPUESTO 1. La Figura 7 proporciona una ilustración de las comutaciones, que incluyen las mutaciones de NRAS, según las categorías de respuesta. La Figura 7 representa un perfil de la médula ósea en la visita de selección para pacientes en los que solo >2 genes estaban mutados. En la Figura 7, los genes (eje y) se muestran en orden decreciente de frecuencia, a excepción de IDH1, mientras que los pacientes (eje x) están agrupados por respuesta y a continuación por similitud en las alteraciones; solo los pacientes de la fase de aumento progresivo de la dosis con una respuesta evaluable incluida.
La Tabla 9, a continuación, proporciona los resultados del análisis:
Tabla 9
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Valor p = 1,417e-05
Valor p ajustado = 0,0014
Estado de mutación positivo (+) significa cualquier mutación o mutaciones conocidas en NRAS, y negativo (-) significa que no estaba presente ninguna mutación en NRAS.
El estado de respuesta positivo (+) incluye RC, RCm y RP y el estado de respuesta negativo (-) incluye enfermedad estable (EE) y progresión de la enfermedad (PE).
Como se observa a partir de los datos en la Tabla 9, las mutaciones somáticas en NRAS conocidas en NRAS están presentes con mayor frecuencia en los pacientes que no responden al COMPUESTO 1, representados por los pacientes con enfermedad estable (EE) y progresión de la enfermedad.
Ejemplo de referencia 3: Estudio de fase 1, multicéntrico, sin enmascaramiento y con aumento progresivo de la dosis sobre la toxicidad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la actividad clínica del COMPUESTO 2 administrado por vía oral en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas con una mutación de IDH1 Indicación: Tratamiento de pacientes con neoplasias hematológicas avanzadas con una mutación de IDH1.
Objetivos:
Principales:
Evaluar la toxicidad y la tolerabilidad del tratamiento con COMPUESTO 2 administrado de manera continua como un único agente administrado por vía oral en los Días 1 a 28 de un ciclo de 28 días en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas. La pauta posológica inicial será de dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas). Si está justificado en base a los datos emergentes, se puede estudiar una pauta posológica alternativa (por ejemplo, una vez al día o tres veces al día), que incluye la administración de la misma dosis diaria total utilizando diferentes pautas posológicas en cohortes concurrentes, si así lo acuerda el equipo del estudio clínico.
Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y/o la dosis recomendada de la Fase 2 de COMPUESTO 2 en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas.
Evaluar la actividad clínica de AG-120 en sujetos con leucemia mielógena aguda (LMA) recidivante o resistente al tratamiento con una mutación de IDH1 que se han inscrito en el Grupo 1 de la fase de ampliación.
Secundarios:
Describir las toxicidades limitantes de la dosis (TLD) del COMPUESTO 2 en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas.
Caracterizar la farmacocinética (FC) del COMPUESTO 2 en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas.
Evaluar la relación FC/farmacodinámica (FD) del COMPUESTO 2 y del 2-hidroxiglutarato (2-HG).
Caracterizar la actividad clínica asociada al COMPUESTO 2 en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas.
Metodología:
Este estudio es una evaluación de fase 1, multicéntrica, sin enmascaramiento y con aumento progresivo de la dosis sobre la toxicidad, la FC/FD y la actividad clínica del COMPUESTO 2 administrado por vía oral en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas que albergan una mutación de IDH1. El estudio incluye una fase de aumento progresivo de la dosis para determinar la DMT y/o la DRF2, seguida de grupos de ampliación para evaluar adicionalmente la toxicidad, la tolerabilidad y la actividad clínica del COMPUESTO 2 en poblaciones seleccionadas.
Fase de aumento progresivo de la dosis
La fase de aumento progresivo de la dosis utilizará un diseño «3 3» convencional. Durante la fase de aumento progresivo de la dosis, los sujetos con LMA recidivante o resistente al tratamiento, LMA no tratada y >60 años que no son candidatos para la terapia convencional, o con síndrome mielodisplásico (SMD) con anemia resistente al tratamiento y exceso de blastos que cumplen los requisitos para participar en el estudio y han dado su consentimiento se inscribirán en cohortes secuenciales de dosis crecientes de COMPUESTO 2. En cada cohorte de dosis se inscribirá un mínimo de 3 sujetos. Los 3 primeros sujetos inscritos en cada cohorte de administración durante la fase de aumento progresivo de la dosis del estudio recibirán inicialmente una única dosis de fármaco del estudio el Día 3 (es decir, 3 días antes del comienzo de la administración diaria) y se someterán a evaluaciones FC/FD a lo largo de 72 horas para evaluar las concentraciones de fármaco y los niveles de 2-HG. La siguiente dosis de fármaco del estudio se administrará el Día 1 del Ciclo 1 (D1C1), momento en el que comenzará la administración diaria. La pauta posológica inicial fue de dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas). En base a los datos emergentes, se ha implementado una pauta posológica de una vez al día (aproximadamente cada 24 horas). Se pueden estudiar pautas posológicas alternativas, que incluyen la administración de la misma dosis diaria total utilizando diferentes pautas posológicas en cohortes concurrentes, si así lo acuerda el equipo del estudio clínico. Si hay múltiples sujetos en el proceso de selección en el momento en que el tercer sujeto de una cohorte comienza el tratamiento, se pueden inscribir hasta 2 sujetos adicionales con la autorización del monitor médico. Para estos sujetos adicionales, las evaluaciones FC/FD del Día 3 al Día 1 pueden considerarse opcionales después de la consulta con el monitor médico.
La toxicidad de la administración durante la fase de aumento progresivo de la dosis será evaluada por el equipo del estudio clínico, compuesto por el patrocinador (médico responsable), el monitor médico del estudio y los investigadores. El equipo del estudio clínico revisará los datos emergentes de toxicidad de cada cohorte para determinar si se producirá un aumento progresivo de la dosis.
La gravedad de la toxicidad se clasificará según los criterios terminológicos habituales para los acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE del NCI), versión 4.03. Una TLD se define como se describe a continuación.
No hematológica:
Todas las toxicidades no hematológicas de >Grado 3 según los CTCAE.
Hematológica:
Mielodepresión prolongada con persistencia de neutrocitopenia o trombocitopenia >Grado 4 en ausencia de leucemia (número de blastos <5 %) al menos 42 días después del inicio del tratamiento del Ciclo 1.
Debido a las comorbilidades frecuentes y los medicamentos administrados simultáneamente en la población en estudio, la atribución de acontecimientos adversos (AA) a un fármaco particular es complicada. Por lo tanto, todos los AA que no se pueda determinar claramente que no están relacionados con el COMPUESTO 2 se considerarán relevantes para determinar las TLD y serán revisados por el equipo de estudio clínico. El equipo del estudio clínico también revisará cualquier otra toxicidad emergente que no esté explícitamente definida por los criterios de TLD para determinar si alguna justifica una designación de TLD.
Si después de que el tercer sujeto complete el periodo de evaluación de TLD de 28 días (es decir, el Ciclo 1) no se observan TLD, el estudio continuará con el aumento progresivo de la dosis a la siguiente cohorte después de la revisión de la toxicidad por el equipo del estudio clínico. Si 1 de 3 sujetos presenta una TLD durante el primer ciclo, se inscribirán 3 sujetos adicionales en esa cohorte. Si ninguno de los 3 sujetos adicionales presenta una TLD, el aumento progresivo de la dosis puede continuar a la siguiente cohorte después de la revisión de la toxicidad por el equipo del estudio clínico. Si 2 o más sujetos de una cohorte presentan TLD durante el primer ciclo, el aumento progresivo de la dosis se detendrá y el siguiente nivel de dosis inferior se declarará la d Mt . Alternativamente, se puede estudiar un nivel de dosis intermedio entre el nivel de dosis que supera la DMT y el nivel de dosis anterior y declarar la DMT si <2 de 6 sujetos presentan una TLD a esa dosis. Si la cohorte de la DMT incluyó solo 3 sujetos, se inscribirán 3 sujetos adicionales en ese nivel de dosis para confirmar que <2 de 6 sujetos presentan una TLD a esa dosis.
Los aumentos en la dosis de AG-120 para cada cohorte de dosis estarán guiados por un diseño de ajuste acelerado de la dosis, en el que la dosis se puede duplicar (aumento del 100 %) de una cohorte a la siguiente hasta que se observe toxicidad de Grado 2 o superior según los CTCAE relacionada con AG-120 en cualquier sujeto de la cohorte. Después de la evaluación por el equipo del estudio clínico, los aumentos posteriores en la dosis estarán guiados por la toxicidad observada, y potencialmente los datos FC y FC/FD, hasta que se determine la DMT. El aumento porcentual absoluto de la dosis diaria será determinado por el equipo del estudio clínico en base al tipo y la gravedad de cualquier toxicidad observada en las cohortes de dosis anteriores (pero nunca superará el 100 %). La DMT es la dosis máxima que provoca TLD en <2 de 6 sujetos.
Si no se identifican TLD durante la fase de aumento progresivo de la dosis, el aumento progresivo de la dosis puede continuar durante al menos 2 niveles de dosis por encima de la exposición máxima clínicamente efectiva prevista, como se determina mediante una evaluación continua de la FC/FD y cualquier actividad clínica observada; esto se puede producir en paralelo a la fase de ampliación.
Para optimizar el número de sujetos tratados a una dosis potencialmente clínicamente relevante, se permitirá el aumento progresivo de la dosis intrasujeto con la autorización del monitor médico.
Fase de ampliación
Después de la determinación de la dosis recomendada y la pauta posológica de la fase de aumento progresivo de la dosis, se abrirá la fase de ampliación para estudiar adicionalmente la dosis en sujetos con neoplasias hematológicas específicas. Durante la fase de ampliación, se inscribirán 4 grupos no aleatorizados de aproximadamente 25 sujetos por grupo con neoplasias hematológicas con mutaciones de IDH1 como se indica a continuación:
Grupo 1: LMA recidivante o resistente al tratamiento, definida como:
Sujetos que sufren recidiva después del trasplante.
Sujetos en la segunda recidiva o posteriores.
Sujetos que son resistentes al tratamiento inicial de inducción o reinducción.
Sujetos que sufren recidiva en un plazo de 1 año de tratamiento inicial, excluyendo los pacientes con estado de riesgo favorable según las directrices de la NCCN, versión 1.2015.
Grupo 2: LMA no tratada y que no son candidatos para la terapia convencional debido a la edad, el estado de comorbilidad, el estado funcional y/o los factores de riesgo adversos, según el médico responsable del tratamiento y con la autorización del monitor médico.
Grupo 3: Otras neoplasias hematológicas avanzadas no recidivantes y/o resistentes al tratamiento con mutaciones de IDH1, distintas de la LMA, para las que no se dispone de tratamiento de referencia. Tales como:
Síndrome mielodisplásico que es recidivante o resistente al tratamiento después de haber fracasado uno o más agentes hipometilantes y con la autorización del monitor médico.
Leucemia mielomonocítica crónica [LMMC] recidivante y/o resistente al tratamiento primario con la autorización del monitor médico.
Otra neoplasia hematológica avanzada recidivante y/o resistente al tratamiento con mutación de IDH1 distinta de la LMA para la que haya fracasado el tratamiento de referencia o no se disponga de un tratamiento de referencia, según el investigador y con la autorización del monitor médico.
Grupo 4: Pacientes con LMA recidivante que no cumplen los requisitos para ser incluidos en el Grupo 1 y para los que ha fracasado el tratamiento de referencia disponible o no pueden recibir el tratamiento de referencia debido a la edad, el estado de comorbilidad, el estado funcional y/o factores de riesgo adversos, según el investigador y con la autorización del monitor médico.
Se realizará un análisis intermedio de la toxicidad y la inefectividad para el Grupo 1 de la fase de ampliación en el momento en que los 25 primeros sujetos hayan sido tratados y seguidos durante 2 ciclos o hayan interrumpido el tratamiento antes. Si la tasa de respuesta objetiva (TRO), definida como todas las respuestas de remisión completa (RC), RC con recuperación de plaquetas incompleta (RCp), estado morfológico exento de leucemia (EMEL), RC con recuperación hematológica incompleta (RCi) y remisión parcial (RP), es <15 % (es decir, <4 pacientes que responden al tratamiento), se puede finalizar la inscripción adicional en el Grupo 1; si la TRO es >15 %, se inscribirán aproximadamente 100 sujetos adicionales. La inscripción no se llevará a cabo para el análisis intermedio.
Realización general del estudio
Después del consentimiento informado, todos los sujetos se someterán a procedimientos de selección en los 28 días anteriores al D1C1 para determinar su idoneidad para participar en el estudio. Es necesario que todos los sujetos tengan la confirmación de enfermedad con mutación genética R132 de IDH1 mediante un aspirado y/o biopsia de médula ósea. Para los sujetos en la fase de aumento progresivo de la dosis, la documentación se puede basar en las pruebas realizadas en el centro local, con pruebas del laboratorio central realizadas retrospectivamente. Es necesario que los sujetos en la fase de ampliación tengan enfermedad con mutación R132 del gen IDH1 en base a las pruebas del laboratorio central durante la selección previa al tratamiento. Los procedimientos de selección adicionales incluyen antecedentes médicos, quirúrgicos y de medicación, un frotis bucal para el análisis de mutaciones de la línea germinal, examen físico completo, signos vitales, estado funcional (EF) según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), evaluaciones del laboratorio clínico (hematología, química, coagulación, análisis de orina y prueba de embarazo en suero), biopsia y/o aspirado de médula ósea, muestras de sangre y médula ósea para la medición de 2-HG y otras evaluaciones exploratorias. Además, a los sujetos en la fase de aumento progresivo de la dosis se les tomarán muestras de orina para la medición del 2-HG y muestras de sangre para la determinación de los niveles plasmáticos de colesterol y 4p-OH-colesterol durante la selección.
Fase de aumento progresivo de la dosis:
Tres días antes de comenzar la administración diaria de COMPUESTO 2 (Día -3), los 3 primeros sujetos inscritos en cada cohorte de la fase de aumento progresivo de la dosis recibirán una única dosis de COMPUESTO 2 en la clínica y se obtendrán muestras de sangre y orina en serie para la determinación de las concentraciones de COMPUESTO 2 y 2-HG. Se realizará un perfil FC/f D completo de 72 horas: será necesario que los sujetos permanezcan en el centro del estudio durante 10 horas el Día -3 y que regresen los Días -2, -1 y 1 para la toma de muestras de 24, 48 y 72 horas, respectivamente. El tratamiento diario con COMPUESTO 2 comenzará el D1C1; los sujetos en la fase de aumento progresivo de la dosis que no se sometieron a las evaluaciones FC/FD del Día -3 deben permanecer en el hospital durante 4 horas después de la dosis del D1C1 para su observación clínica.
Los sujetos en la fase de aumento progresivo de la dosis también se someterán a evaluaciones FC/FD a lo largo de un periodo de 10 horas, tanto el D15C1 como el D1C2. Se realizarán tomas de muestras adicionales de orina y/o sangre antes de la dosis el D8C1, D22C1, D15C2, D1C3, D15C3 y el Día 1 de todos los ciclos posteriores para la determinación de la concentración de COMPUESTO 2 y 2-HG. Las muestras de biopsias de médula ósea disponibles también se evaluarán para determinar los niveles de 2-HG.
Fase de ampliación: No es necesario que los sujetos en la fase de ampliación se sometan a las evaluaciones del Día -3; estos sujetos se someterán a un perfil FC/FD de 8 horas realizado el Día 1 de los Ciclos 1 y 2. Se extraerán muestras de sangre adicionales para las evaluaciones FC/FD antes de la dosis (en un plazo de 30 minutos) los Días 8 y 15 del Ciclo 1, el Día 1 del Ciclo 3, el Día 1 de todos los ciclos posteriores y en la visita de finalización del tratamiento. Se realizarán ECG de 12 derivaciones equiparables en el tiempo el Día 1 de los Ciclos 1 y 2; también se realizará un ECG por triplicado en la visita de finalización del tratamiento. Se realizarán ECG de 12 derivaciones individuales en la selección, 4 horas después de la dosis en los Días 8 y 15 del Ciclo 1, el Día 1 de cada ciclo, comenzando con el Ciclo 3, y en la visita de seguimiento. Las muestras de biopsias de médula ósea disponibles se evaluarán para determinar los niveles de 2-HG.
Otras evaluaciones de la toxicidad:
Todos los sujetos se someterán a evaluaciones de la toxicidad durante el periodo de tratamiento que incluirán examen físico, signos vitales, EF según el ECOG, ECG de 12 derivaciones, FEVI y evaluaciones del laboratorio clínico (hematología, química, coagulación, análisis de orina y pruebas de embarazo).
Evaluaciones de la actividad clínica:
Se evaluará el grado de enfermedad de todos los sujetos, lo que incluye biopsias y/o aspirados de médula ósea y sangre periférica, en la selección, el Día 15 (fase de aumento progresivo de la dosis solo), el Día 29, cada 28 días a partir de entonces hasta el Mes 12, y a continuación cada 56 días mientras estén en tratamiento con el fármaco del estudio, independientemente de los retardos y/o las interrupciones de dosis, y/o en cualquier momento cuando se sospeche progresión de la enfermedad. Cabe señalar que la evaluación de la médula ósea del Día 15 durante el aumento progresivo de la dosis no se debe utilizar para determinar el estado de continuación del tratamiento del estudio. Los investigadores determinarán la respuesta al tratamiento y las decisiones terapéuticas de todos los sujetos en base a los criterios de respuesta modificados del Grupo de Trabajo Internacional (GTI) u otros criterios de respuesta apropiados para la neoplasia maligna en estudio. Para los sujetos con LMA recidivante o resistente al tratamiento inscritos en la fase de ampliación, la respuesta también será evaluada por un comité de revisión independiente.
Finalización del tratamiento y seguimiento:
Los sujetos pueden continuar el tratamiento con COMPUESTO 2 hasta la progresión de la enfermedad, el desarrollo de otra toxicidad inaceptable, la confirmación de embarazo, someterse a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), el fallecimiento, la retirada del consentimiento, la pérdida de vista durante el seguimiento o la finalización del estudio por el patrocinador, lo que suceda primero. A los sujetos que presentan progresión de la enfermedad según los criterios de respuesta pertinentes que, en opinión del investigador, se benefician del tratamiento, se les puede permitir continuar con el fármaco del estudio con la autorización del monitor médico.
Todos los sujetos deben someterse a una evaluación a la finalización del tratamiento (en un plazo de aproximadamente 5 días de la última dosis de fármaco del estudio); además, se programará una evaluación de seguimiento de la toxicidad 28 días después de la última dosis.
Los sujetos que consigan una respuesta adecuada al tratamiento con COMPUESTO 2 y cumplan otros criterios necesarios para someterse a un TCMH pueden proceder al TCMH después de la interrupción del tratamiento con COMPUESTO 2 y serán seguidos en el estudio para la evaluación de la enfermedad (aproximadamente de manera mensual, como tratamiento de referencia) y cualquier terapia antineoplásica nueva de acondicionamiento para el trasplante de médula ósea (TMO) hasta la recidiva de la enfermedad, el fallecimiento, la retirada del consentimiento, la pérdida de vista durante el seguimiento, o la finalización del estudio. Si un sujeto interrumpe el tratamiento con COMPUESTO 2 para someterse a un TCMH, pero a continuación se considera que no cumple los requisitos para recibir un TCMH, el sujeto puede reiniciar el tratamiento con COMPUESTO 2 con la autorización del monitor médico. Los sujetos para los que ha fracasado el TCMH y tienen enfermedad recidivante con resultados positivos para la determinación de mutantes de IDH1 pueden ser aptos para reiniciar el tratamiento con COMPUESTO 2 con la autorización del monitor médico.
Todos los sujetos, incluso aquellos que sufren recidiva después del TCMH y deciden no reiniciar el tratamiento, accederán al seguimiento de la supervivencia y se pondrán en contacto con ellos mensualmente para evaluar el estado de supervivencia y las terapias antineoplásicas de acondicionamiento para el TMO desde la interrupción del fármaco del estudio hasta el fallecimiento, la retirada del consentimiento, la pérdida de vista durante el seguimiento, o la finalización del estudio.
No es necesario evitar los medicamentos administrados de forma simultánea mientras los sujetos ya no reciben COMPUESTO 2, es decir, durante el TCMH o los periodos de seguimiento de la supervivencia).
Número de sujetos (planificado):
Se estima que se inscribirán en el estudio aproximadamente 236 sujetos.
Suponiendo que la identificación de la DMT requiere la evaluación de 7 niveles de dosis de AG-120 con de 3 a 5 sujetos por nivel de dosis, a excepción de que la DMT requiera 6 sujetos, se inscribirán 36 sujetos durante la parte de aumento progresivo de la dosis del estudio.
Se inscribirán inicialmente cuatro cohortes de aproximadamente 25 sujetos, cada una con neoplasias hematológicas específicas (un total de 100 sujetos), en la fase de ampliación del estudio, con la posible inscripción adicional de 100 sujetos con LMA recidivante o resistente al tratamiento en el Grupo 1, en función de la revisión de la toxicidad y la actividad clínica en el análisis intermedio.
Se pueden inscribir sujetos adicionales durante el aumento progresivo de la dosis, para la sustitución de sujetos que no son aptos para la evaluación del aumento progresivo de la dosis, para la evaluación de pautas posológicas alternativas o para estudiar adicionalmente la toxicidad, la FC, la FC/FD, o la actividad clínica preliminar utilizada para guiar la selección de la DRF2.
Diagnóstico y criterios de inclusión principales:
Criterios de inclusión:
Los sujetos deben cumplir todos los criterios siguientes para ser inscritos en el estudio:
Los sujetos deben tener >18 años.
Los sujetos deben tener una neoplasia hematológica avanzada, lo que incluye:
Fase de aumento progresivo de la dosis:
LMA refractaria recidivante y/o resistente al tratamiento primario como se define mediante los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS); o
LMA no tratada, >60 años y que no sean candidatos para la terapia convencional debido a la edad, el estado funcional y/o los factores de riesgo adversos, según el médico responsable del tratamiento y con la autorización del monitor médico.
Síndrome mielodisplásico con anemia resistente al tratamiento y exceso de blastos (subtipo RAEB-1 o RAEB-2), o considerado de riesgo alto mediante el índice pronóstico internacional revisado; (IPSS-R) Greenberg et al. Blood.
2012;120(12): 2454-65 que es recidivante o resistente al tratamiento, o sujetos intolerantes a la terapia consolidada que se sabe que proporciona un beneficio clínico para su afección (es decir, los sujetos no deben ser candidatos a pautas que se sabe que proporcionan un beneficio clínico), según el médico responsable del tratamiento y con la autorización del monitor médico.
(Los sujetos con otras neoplasias hematológicas recidivantes y/o resistentes al tratamiento primario, por ejemplo LMMC, que cumplan los criterios de inclusión/exclusión se pueden considerar caso por caso, con la autorización del monitor médico).
Fase de ampliación:
Grupo 1: LMA recidivante o resistente al tratamiento, definida como:
Sujetos que sufren recidiva después del trasplante.
Sujetos en la segunda recidiva o posteriores.
Sujetos que son resistentes al tratamiento inicial de inducción o reinducción.
Sujetos que sufren recidiva en un plazo de 1 año de tratamiento inicial, excluyendo los pacientes con estado de riesgo favorable según las directrices de la NCCN, versión 1.2015.
Grupo 2: LMA no tratada y que no son candidatos para el tratamiento convencional debido a la edad, el estado de comorbilidad, el estado funcional y/o los factores de riesgo adversos, según el médico responsable del tratamiento y con la autorización del monitor médico.
Grupo 3: Otras neoplasias hematológicas avanzadas no recidivantes y/o resistentes al tratamiento con mutaciones de IDH1, distintas de la LMA, para las que no se dispone de tratamiento de referencia. Tales como:
Síndrome mielodisplásico que es recidivante o resistente al tratamiento después de haber fracasado uno o más agentes hipometilantes y con la autorización del monitor médico.
LMMC recidivante y/o resistente al tratamiento primario, con la autorización del monitor médico.
Otra neoplasia hematológica avanzada recidivante y/o resistente al tratamiento con mutación de IDH1 distinta de la LMA para la que haya fracasado el tratamiento de referencia o no se disponga de un tratamiento de referencia, según el investigador y con la autorización del monitor médico.
Grupo 4: Pacientes con LMA recidivante que no cumplen los requisitos para ser incluidos en el Grupo 1 y para los que ha fracasado el tratamiento de referencia disponible o no pueden recibir el tratamiento de referencia debido a la edad, el estado de comorbilidad, el estado funcional y/o factores de riesgo adversos, según el investigador y con la autorización del monitor médico.
Los sujetos deben tener enfermedad con mutación R132 del gen IDH1 comprobada.
Para los sujetos en la fase de aumento progresivo de la dosis, la mutación de IDH1 se puede basar en la evaluación local. (Las pruebas centralizadas se realizarán retrospectivamente).
Para los sujetos en la fase de ampliación se requieren pruebas centrales de la enfermedad con mutación del gen IDH1 durante la selección para confirmar su idoneidad para participar en el estudio.
Los sujetos deben estar dispuestos a la toma de muestras en serie de médula ósea, sangre periférica y orina durante el estudio.
El diagnóstico y la evaluación de la LMA o el SMD se realizarán mediante aspiración y/o biopsia de médula ósea. Si no se puede obtener un aspirado (es decir, una «punción seca»), el diagnóstico se puede realizar a partir de la biopsia central.
El sujeto debe ser capaz de entender un consentimiento informado y estar dispuesto a firmarlo. Un representante legalmente autorizado puede dar su consentimiento en nombre de un sujeto que no puede dar su consentimiento informado de otro modo, si es aceptable y está autorizado por el centro y/o el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) del centro.
Los sujetos deben tener un EF según el ECOG de 0 a 2.
Número de trombocitos >20000/pL (se permiten transfusiones para conseguir este nivel). Los sujetos con un número inicial de trombocitos de <20000/pL debido a una neoplasia maligna subyacente son aptos para participar en el estudio con la autorización del monitor médico.
Los sujetos deben tener una función hepática adecuada, como se demuestra por:
Bilirrubina total en suero <1,5 * límite superior de la normalidad (LSN), a menos que se considere que se debe a la enfermedad de Gilbert o afectación leucémica;
Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) <3,0 * LSN, a menos que se considere que se debe a afectación leucémica.
Los sujetos deben tener una función renal adecuada, como se demuestra por:
Creatinina sérica <2,0 *LSN O
Depuración de creatinina >40 mL/min en base a la estimación de la tasa de filtración glomerular (TFG) de Cockroft-Gault: (140 - edad) * (peso en kg) * (0,85 si es mujer)/72 * creatinina sérica
Los sujetos deben estar recuperados de cualquier efecto tóxico clínicamente relevante de cualquier cirugía, radioterapia u otra terapia previas destinadas al tratamiento del cáncer. (Los sujetos con toxicidad residual de Grado 1, por ejemplo, neuropatía periférica de Grado 1 o alopecia residual, pueden participar en el estudio con la autorización del monitor médico).
Las mujeres en edad fértil deben acceder someterse a una prueba de embarazo supervisada médicamente antes de comenzar el tratamiento con el fármaco del estudio. La primera prueba de embarazo se realizará en la selección (en los 7 días anteriores a la primera administración de fármaco del estudio), y el día de la primera administración de fármaco del estudio, y se confirmará un resultado negativo antes de la administración y el Día 1 antes de la administración en todos los ciclos posteriores.
Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero en los 7 días anteriores al inicio de la terapia. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, una ooforectomía bilateral o una oclusión tubárica, o que no han sido posmenopáusicas de forma natural (es decir, que no han menstruado en absoluto) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, que han tenido menstruaciones en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores). Las mujeres en edad fértil, así como los hombres fértiles y sus parejas que son mujeres en edad fértil, deben acordar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar dos métodos anticonceptivos muy efectivos desde el momento de otorgar el consentimiento informado, durante el estudio y durante 90 días (mujeres y hombres) después de la última dosis de COMPUESTO 2. Un método anticonceptivo muy efectivo se define como anticonceptivos hormonales orales, inyectables, parches, dispositivos intrauterinos, el método de doble barrera (por ejemplo, preservativos sintéticos, diafragma o capuchón cervical con espuma, crema o gel espermicidas) o esterilización de la pareja masculina.
Criterios de exclusión:
Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no serán inscritos en el estudio:
Sujetos que recibieron previamente un tratamiento anterior con un inhibidor de IDH1 específico de mutantes y presentaron progresión con la terapia.
Sujetos que se han sometido a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en un plazo de 60 días de la primera dosis de COMPUESTO 2, o sujetos en terapia inmunodepresora después del TCMH en el momento de la selección, o con enfermedad de injerto contra hospedador (EICH) clínicamente significativa. (El uso de una dosis estable de esteroides orales después del TCMH y/o esteroides tópicos para la EICH cutánea en curso está permitido con la autorización del monitor médico).
Sujetos que recibieron terapia anticancerígena sistémica o radioterapia <14 días antes de su primer día de administración de fármaco del estudio. (La hidroxiurea está permitida antes de la inscripción y después del comienzo de la administración de COMPUESTO 2 para el control de los blastos leucémicos periféricos en sujetos con leucocitosis (número de leucocitos [LEU] >30000/pL).
Sujetos que recibieron un agente en fase de investigación <14 días antes de su primer día de administración de fármaco del estudio. Además, la primera dosis de COMPUESTO 2 no se debe administrar antes de que haya transcurrido un periodo de >5 semividas del agente en fase de investigación.
Los sujetos que toman medicamentos de sustratos sensibles del citocromo P450 (CYP) 3A4 quedan excluidos del estudio, a menos que se puedan transferir a otros medicamentos en un plazo de >5 semividas antes de la administración, o a menos que los medicamentos se puedan supervisar correctamente durante el estudio.
Los sujetos que toman medicamentos de sustratos sensibles de transportador glucoproteína P (P-gp) quedan excluidos del estudio, a menos que se puedan transferir a otros medicamentos en un plazo de >5 semividas antes de la administración, o a menos que los medicamentos se puedan supervisar correctamente durante el estudio.
Sujetos para los que se dispone de terapia anticancerígena potencialmente curativa.
Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
Sujetos con una infección grave activa que necesitaron terapia antiinfecciosa o con fiebre inexplicable >38,5 °C durante las visitas de selección o en su primer día de administración de fármaco del estudio (a criterio del investigador, los sujetos con fiebre asociada al tumor se pueden inscribir en el estudio).
Sujetos con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del COMPUESTO 2.
Sujetos con insuficiencia cardiaca congestiva de Clase III o IV según la Asociación Neoyorquina del Corazón (NYHA) o FEVI <40 % obtenida mediante ecocardiograma (ECHO) o ventriculografía isotópica (MUGA) en un plazo de aproximadamente 28 días del D1C1.
Sujetos con antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses de la selección.
Sujetos con angina de pecho conocida, inestable o no controlada.
Sujetos con antecedentes conocidos de arritmias ventriculares graves y/o no controladas.
Sujetos con un intervalo QTcF >450 ms o con otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del QT o acontecimientos arrítmicos (por ejemplo, insuficiencia cardiaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de intervalo QT largo) en la selección. Sujetos con bloqueo de rama y un intervalo QTc prolongado deben ser examinados por el monitor médico para su posible inclusión.
Sujetos que están tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, a menos que se puedan transferir a otros medicamentos en un plazo de >5 semividas antes de la administración o a menos que los medicamentos se puedan supervisar correctamente durante el estudio.
Sujetos con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa.
Sujetos con cualquier otra afección médica o psicológica, que el Investigador considere que es probable que interfiera con la capacidad de un sujeto para firmar el consentimiento informado, cooperar o participar en el estudio.
Sujetos con disfagia conocida, síndrome del intestino corto, gastroparesia u otras afecciones que limitan la ingestión o la absorción gastrointestinal de fármacos administrados por vía oral.
Sujetos con síntomas clínicos que sugieren leucemia activa del sistema nervioso central (SNC) o leucemia conocida del SNC. La evaluación del líquido cefalorraquídeo solo es necesaria si hay una sospecha clínica de afectación del SNC por leucemia durante la selección.
Sujetos con complicaciones graves y potencialmente letales de la leucemia, tales como hemorragia no controlada, neumonía con hipoxia o insuficiencia cardiocirculatoria aguda y/o coagulación intravascular diseminada.
Producto en fase de investigación, posología y modo de administración:
El COMPUESTO 2 se proporcionará como comprimidos de concentración de 10, 50, 200 y 250 mg que se administrarán por vía oral.
Los 3 primeros sujetos de cada cohorte de aumento progresivo de la dosis de la parte de aumento progresivo de la dosis del estudio recibirán una única dosis de fármaco del estudio el Día -3; su siguiente dosis de fármaco del estudio se administrará el D1C1, momento en el cual los sujetos comenzarán la administración diaria los Días 1 a 28 en ciclos de 28 días, con planes para estudiar pautas posológicas alternativas si está justificado. A partir del D1C1, la administración es continua; no hay periodos de descanso interciclo. Los sujetos que no están obligados a someterse a las evaluaciones FC/FD del Día -3 comenzarán la administración diaria con COMPUESTO 2 el D1C1.
La dosis de COMPUESTO 2 administrada a un sujeto dependerá de qué cohorte de dosis esté abierta para la inscripción en el estudio cuando el sujeto cumpla los requisitos para participar en el estudio. La dosis de partida de AG-120 que se administrará a la primera cohorte de sujetos en la fase de aumento progresivo de la dosis es de 100 mg administrados por vía oral dos veces al día (200 mg/día). La dosis y pauta de partida para los sujetos en la fase de ampliación (500 mg al día) estuvieron basadas en los resultados de toxicidad, FC, FC/FD y actividad clínica de la fase de aumento progresivo de la dosis del estudio y se proporcionarán como comprimidos de concentración de 10, 50 y 200 mg que se administrarán por vía oral.
Duración del tratamiento:
Los sujetos pueden continuar el tratamiento con el COMPUESTO 2 hasta la progresión de la enfermedad, el desarrollo de otra toxicidad inaceptable, la confirmación de embarazo, someterse a un TCMH, el fallecimiento, la retirada del consentimiento, la pérdida de vista durante el seguimiento o la finalización del estudio por el patrocinador, lo que suceda primero. A los sujetos que presentan progresión de la enfermedad según los criterios de respuesta pertinentes que, en opinión del investigador, se benefician del tratamiento, se les puede permitir continuar con el fármaco del estudio con la autorización del monitor médico.
Finalización del estudio:
La finalización del estudio se define como el momento en el que todos los sujetos han interrumpido el tratamiento con COMPUESTO 2 y han sido seguidos para determinar la supervivencia durante al menos 12 meses, o han fallecido, se han perdido de vista durante el seguimiento o han retirado el consentimiento antes de 12 meses de seguimiento.
Criterios de evaluación:
Toxicidad:
Supervisión de los AA, que incluye la determinación de las TLD, los acontecimientos adversos graves (AAG) y los AA que conducen a la interrupción del tratamiento; los parámetros de toxicidad del laboratorio; los hallazgos del examen físico; los signos vitales; los ECG de 12 derivaciones; la FEVI; y el EF según el ECOG.
La gravedad de los AA se evaluará mediante los CTCAE del NCI, versión 4.03.
Farmacocinética y farmacodinámica:
Toma de muestras de sangre en serie para la determinación de los perfiles de concentración-tiempo del
COMPUESTO 2. Toma de muestras de sangre y médula ósea para la determinación de los niveles de 2-HG. Toma de muestras de orina para la determinación de las concentraciones urinarias de COMPUESTO 2 y 2-HG (solo sujetos con aumento progresivo de la dosis).
Actividad clínica:
Toma de muestras de sangre y médula ósea en serie para determinar la respuesta al tratamiento en base a los criterios de respuesta del GTI modificados en la LMA u otros criterios de respuesta apropiados en función de la neoplasia maligna en estudio.
Se tabulará la respuesta al tratamiento, como es evaluada por los investigadores del centro utilizando los criterios del GTI modificados u otros criterios de respuesta apropiados para la enfermedad en estudio. La respuesta se resumirá por mejores categorías de respuesta objetiva, tasa de remisión completa (TRC) y tasa de respuesta objetiva (TRO), que incluye todas las respuestas de RC, RCp, RCm (estado morfológico exento de leucemia [EMEL] para los sujetos con LMA), RCi y RP. Se resumirán otras medidas de la actividad clínica, que incluyen la duración de la remisión completa, la duración de la respuesta, la supervivencia libre de acontecimientos, la supervivencia global y el tiempo transcurrido hasta la remisión/respuesta.
El análisis primario de la actividad clínica del COMPUESTO 2 para la fase de ampliación se basará en la revisión de la respuesta por el investigador (TRC, TRO y duración de la remisión/respuesta) utilizando el grupo de análisis completo. Los análisis complementarios clave se basarán en la revisión central independiente. Se pueden realizar análisis adicionales de la eficacia utilizando el grupo de análisis de la eficacia.
Se realizó un análisis de un subgrupo de las muestras clínicas del ensayo para el COMPUESTO 2. La Figura 8 proporciona una imagen de las mutaciones de FLT según las categorías de respuesta para el COMPUESTO 2. La Figura 8 representa un perfil de la médula ósea en la visita de selección para pacientes en los que solo >2 genes estaban mutados. En la Figura 8, los genes (eje y) se muestran en orden decreciente de frecuencia, a excepción de IDH2, mientras que los pacientes (eje x) están agrupados por respuesta y a continuación por similitud en las alteraciones; solo los pacientes de la fase de aumento progresivo de la dosis con una respuesta evaluable incluida.
Se tabulará la respuesta al tratamiento, como es evaluada por los investigadores del centro utilizando los criterios del GTI modificados u otros criterios de respuesta apropiados para la enfermedad en estudio. La respuesta se resumirá por mejores categorías de respuesta objetiva, tasa de remisión completa (TRC) y tasa de respuesta objetiva (TRO), que incluye todas las respuestas de RC, RCp, RCm (estado morfológico exento de leucemia [EMEL] para los sujetos con LMA), RCi y RP. Se resumirán otras medidas de la actividad clínica, que incluyen la duración de la remisión completa, la duración de la respuesta, la supervivencia libre de acontecimientos, la supervivencia global y el tiempo transcurrido hasta la remisión/respuesta.
El análisis primario de la actividad clínica del COMPUESTO 2 para la fase de ampliación se basará en la revisión de la respuesta por el investigador (TRC, TRO y duración de la remisión/respuesta) utilizando el grupo de análisis completo. Los análisis complementarios clave se basarán en la revisión central independiente. Se pueden realizar análisis adicionales de la eficacia utilizando el grupo de análisis de la eficacia.
Ejemplo de referencia 4: Análisis de un grupo de muestras
Se analizó un subgrupo de las muestras clínicas del ensayo para el COMPUESTO 2 descrito en el Ejemplo 3 para detectar mutaciones en las muestras. La Figura 8 proporciona una imagen de las comutaciones, que incluyen las mutaciones de NRAS, según las categorías de respuesta para el COMPUESTO 2. La Figura 8 representa un perfil de la médula ósea en la visita de selección para pacientes en los que solo >2 genes estaban mutados. En la Figura 8, los genes (eje y) se muestran en orden decreciente de frecuencia, a excepción de LDH2, mientras que los pacientes (eje x) están agrupados por respuesta y a continuación por similitud en las alteraciones; solo los pacientes de la fase de aumento progresivo de la dosis con una respuesta evaluable incluida.
Los pacientes con LMA caracterizada por mutaciones somáticas en NRAS pueden ser resistentes al tratamiento con COMPUESTO 2.
Una politerapia con COMPUESTO 2 y uno o más compuestos que se dirigen a las vías de RAS (por ejemplo, compuestos de MEK que incluyen trametinib, selumetinib, binimetinib, PD-325901, cobimetinib, CI-1040 o PD035901) es efectiva en el tratamiento de la LMA en pacientes con LMA caracterizada por mutaciones somáticas en NRAS.
Ejemplo de referencia 5: Estado de mutación de NRAS y respuesta al COMPUESTO 1
Se realizó un análisis con FoundationOne Heme Panel en 100 muestras de la selección de pacientes con LMArr en el ensayo descrito en el Ejemplo 1. Los tipos de muestra incluyeron sangre periférica y médula ósea.
Cuando las mutaciones individuales se agruparon por gen y se analizaron con respecto a la tasa de respuesta global (TRG) al COMPUESTO 1, se observó una t Rg numéricamente inferior en los pacientes con mutaciones concurrentes en varios genes habitualmente mutados en la LMA, entre otras SRSF2 (34 %), ASXL1 (39 %), RUNX1 (26 %) y NRAS (19 %); sin embargo, no se identificó ninguna asociación estadísticamente significativa entre la TRG para ningún gen mutado (Tabla 10). Aunque poco frecuentes, también se observaron mutaciones concurrentes en TET2 (5 pacientes) e IDH1 (4 pacientes) en esta cohorte. A nivel de mecanismo, las mutaciones en estos genes pueden contrarrestar la eficacia del COMPUESTO 1; sin embargo, la presencia de cualquiera de estos genes mutados no se asoció a disminución significativa en la TRG o la respuesta completa (RC) (Tabla 10).
Tabla 10: Asociación de las mutaciones somáticas conocidas identificadas mediante FoundationOne Heme Panel con la respuesta al COMPUESTO 1
Figure imgf000053_0001
A diferencia de la TRG, significativamente menos pacientes con mutaciones de NRAS concurrentes consiguieron la RC después del tratamiento con COMPUESTO 1 (p = 0,0061, Tabla 10). Para investigar adicionalmente la asociación entre las mutaciones de NRAS y la TRG al COMPUESTO 1, se realizó un análisis más exhaustivo de los sitios de mutación individuales. Las mutaciones de NRAS en G12, G13 y Q61 son los sitios más altamente caracterizados que se sabe que dan como resultado la transmisión de señales de RAS constitutiva, véase Prior IA, Lewis PD, Mattos C. A comprehensive survey of Ras mutations in cancer, Cáncer Res. 2012;72(10):2457-67. Cuando se analizaron las mutaciones en estos sitios en comparación con la TRG al COMPUESTO 1, la disminución observada en la TRG se volvió estadísticamente significativa (p = 0,002, véase la Figura 9A y la Tabla 11). La Tabla 11 proporciona una tabla de contingencia que indica la significación estadística de la tasa de respuesta global inferior observada en los pacientes que presentan una comutación de NRAS.
Tabla 11: Prueba de contingencia de NRASm
Figure imgf000054_0001
Sin embargo, el análisis de la frecuencia de alelos variantes de NRAS (FAV de NRAS) no indicó una asociación entre la FAV y la TRG al COMPUESTO 1; 19 de 25 pacientes que no respondieron al tratamiento y 1 de 1 que respondió al tratamiento, con mutaciones de NRAS en G12, G13 o Q61, tenían un FAV inferior al 10 % (Figura 9 B).
En particular, el análisis general inicial de las mutaciones de KRAS del panel no se asoció con una TRG o una RC inferiores después del tratamiento con COMPUESTO 1 (p = 1,000 y 0,6526, respectivamente, Tabla 10). Además, un análisis de las mutaciones en aminoácidos de KRAS análogos que dan como resultado la transmisión de señales constitutiva (G12 o Q61) no se asoció con una RC inferior después del tratamiento con COMPUESTO 1 y, de forma similar a NRAS, un análisis de la FAV de KRAS no se asoció con una TRG o una RC inferiores (intervalo de 0,02 a 0,47).
El análisis del número de mutaciones somáticas conocidas y probablemente concurrentes mediante FoundationOne Heme Panel con respuesta (>RP) al COMPUESTO 1 demostró que los pacientes que respondían al tratamiento tenían significativamente menos mutaciones concurrentes que los que no respondían al tratamiento (p < 0,001, Figura 10 A). La segregación de los pacientes en tres tercios iguales en base al número de mutaciones concurrentes (< 3, de 3 a 6 y >6 comutaciones) reveló una diferencia grande en la TRG para los pacientes con la mayor cantidad (>6) de mutaciones concurrentes en comparación con los pacientes con la menor cantidad (<3) de mutaciones concurrentes (TRG del 23,3 % en comparación con el 69,2 %, respectivamente) (Figura 10B). En particular, la carga mutacional fue significativamente superior (p < 0,001) en los pacientes con mutaciones de NRAS (G12, G13 o Q61), lo que sugiere que la disminución observada en la TRG seguía a la carga mutacional aumentada en los >400 genes que se sabe que están somáticamente alterados en el cáncer ensayado mediante FoundationOne Heme Panel (Figura 10C).

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto para uso en un procedimiento para tratar una leucemia mieloide aguda en un sujeto, donde el compuesto es un inhibidor de la isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante, 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol, que tiene la fórmula siguiente:
Figure imgf000055_0001
o una sal, un solvato, un tautómero, un estereoisómero, un isotopólogo o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo (COMPUESTO 1), donde la leucemia mieloide aguda está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de NRAS.
2. El compuesto para uso de la reivindicación 1, donde el alelo mutante de IDH2 es IDH2 R140Q o R172K.
3. El compuesto para uso de la reivindicación 1 o 2, donde la leucemia mieloide aguda es recidivante o resistente al tratamiento.
4. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la dosis de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol, o una sal, un solvato, un tautómero, un estereoisómero, un isotopólogo o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo es de aproximadamente 20 a 2000 mg/día o de aproximadamente 50 a 500 mg/día.
5. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante es 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol.
6. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante es una sal mesilato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol.
7. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el sujeto tiene 3 o menos mutaciones concurrentes.
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