ES2905008T3 - Proteasome inhibitors and uses thereof - Google Patents

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ES2905008T3 ES16856412T ES16856412T ES2905008T3 ES 2905008 T3 ES2905008 T3 ES 2905008T3 ES 16856412 T ES16856412 T ES 16856412T ES 16856412 T ES16856412 T ES 16856412T ES 2905008 T3 ES2905008 T3 ES 2905008T3
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Gang Lin
Carl Nathan
Pradeep Singh
Lei Shi
Laura Kirkman
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde R es H o alquilo C1-6 R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, en donde etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo_C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, -CF3, -O alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclo no aromático y heterociclo no aromático sustituido con = O; R2 se selecciona independientemente en cada aparición del mismo, del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico, y - (CH2)mC(O)NHR4, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, - NO2, -CF3, -O alquilo C1-6, alquilo, alquenilo, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, -SOpR5, -C(O)R5, -C(O)(CH2)kAr, -SO2Ar, -SO2 cicloalquilo C3-8, - C(O)(CH2)kHet y -C(O) alquilo C1-6, en donde arilo (Ar) y heteroarilo (Het) pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, entre halógeno o alquilo C1-6; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, en donde C3-8 cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con -CF3; R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, -CF3, -O alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico; k es 0 o 2; m es 1 o 2; n es 1, 2 o 3; y p es 1 o 2; o un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.A compound of Formula (I): **(See formula)** where R is H or C1-6 alkyl R1 is selected from the group consisting of ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t -butyl, n-pentyl 3-pentyl, C2-6 alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, biphenyl, monocyclic and bicyclic heteroaryl and bi-heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl and bi-heterocyclyl, and monocyclic and bicyclic nonaromatic heterocycle, wherein ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl 3-pentyl, C2-6_alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, biphenyl, monocyclic and bicyclic heteroaryl and bi-heteroaryl, heterocyclyl and bi-heterocyclyl monocyclic and bicyclic, and non-aromatic monocyclic and bicyclic heterocycle may be optionally substituted 1 to 3 times with a substituent independently selected at each occurrence thereof, from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO2, -CF3, - O C1-6 alkyl, aryl, heteroaryl, non-aromatic heterocycle and non-aromatic heterocycle subs ituated with = O; R2 is independently selected at each occurrence thereof, from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl, and -(CH2)mC(O )NHR4, wherein C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl may be optionally substituted 1 to 3 times with an independently selected substituent at each occurrence thereof, from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO2, -CF3, -OC1-6 alkyl, alkyl, alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl; R3 is selected from the group consisting of H, -SOpR5, -C(O)R5, -C(O)(CH2)kAr, -SO2Ar, -SO2 C3-8 cycloalkyl, -C(O)(CH2)kHet and -C(O) C1-6 alkyl, where aryl (Ar) and heteroaryl (Het) may be optionally substituted 1 to 3 times with a substituent independently selected at each occurrence thereof from halogen or C1-6 alkyl; R4 is selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein C3-8 cycloalkyl may be optionally substituted with -CF3; R5 is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl, wherein C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl and monocyclic and bicyclic heterocyclyl may be optionally substituted 1 to 3 times with a substituent independently selected at each occurrence thereof, from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO2, -CF3, -O C1-6 alkyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl; k is 0 or 2; m is 1 or 2; n is 1, 2 or 3; and p is 1 or 2; or an oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Inhibidores de proteasomas y usos de los mismosProteasome inhibitors and uses thereof

Campo de usofield of use

La presente invención se refiere a inhibidores del proteasoma y usos de los mismos.The present invention relates to proteasome inhibitors and uses thereof.

Antecedentes de la invenciónBackground of the invention

Los proteasomas son proteasas auto-compartimentadas altamente conservadas que se encuentran en tres reinos de la vida. Un proteasoma es una hidrolasa nucleofílica, N-terminal, grande, dependiente de ATP, de múltiples subunidades, en forma de barril, presente en el citosol y el núcleo de las células eucariotas y es responsable de la degradación de la mayoría de las proteínas celulares (Baumeister et al., "The Proteasome: Paradigm of a Self-Compartmentalizing Protease" Cell 92 (3): 367-380 (1998); Goldberg AL., "Functions of the Proteasome:from Protein Degradation and Immune Surveillance to Cancer Therapy", Biochem. Soc. Trans. 35 (parte 1): 12-17 (2007)). A través de la degradación regulada, un proteasoma regula la homeostasis de las proteínas, el ciclo celular, la transducción de señales, el tráfico de proteínas, las respuestas inmunitarias, etc., que son funciones celulares importantes. Los oligopéptidos producto de degradación son reservorios de péptidos antigénicos para la presentación de antígenos del MHC de clase I.Proteasomes are highly conserved, self-compartmentalized proteases found in three kingdoms of life. A proteasome is a large, ATP-dependent, multi-subunit, barrel-shaped, N-terminal, nucleophilic hydrolase present in the cytosol and nucleus of eukaryotic cells and is responsible for the degradation of most cellular proteins. (Baumeister et al., "The Proteasome: Paradigm of a Self-Compartmentalizing Protease" Cell 92 (3): 367-380 (1998); Goldberg AL., "Functions of the Proteasome: from Protein Degradation and Immune Surveillance to Cancer Therapy ", Biochem. Soc. Trans. 35 (part 1): 12-17 (2007)). Through regulated degradation, a proteasome regulates protein homeostasis, the cell cycle, signal transduction, protein trafficking, immune responses, etc., which are important cellular functions. Degradation product oligopeptides are antigenic peptide reservoirs for MHC class I antigen presentation.

La inhibición del proteasoma interrumpe muchas vías celulares, en particular, la vía de activación de NF-kB, la inducción de la respuesta de la proteína desplegada y el estrés del RE, mientras que induce fuertemente la apoptosis. Por esta razón, se han aprobado inhibidores del proteasoma altamente específicos para el tratamiento del cáncer hematológico. Los inhibidores del proteasoma también pueden limitar notablemente el suministro general de péptidos para las moléculas del MHC de clase I y, por lo tanto, bloquear la presentación de antígenos (Rock et al., "Protein Degradation and the Generation of MHC Class I-Presented Peptides", Adv. Immunol. 80: 1 a 70 (2002)). Como resultado, los inhibidores del proteasoma reducen la respuesta inmune a través de múltiples rutas.Proteasome inhibition disrupts many cellular pathways, in particular, NF-kB activation pathway, unfolded protein response induction, and ER stress, while strongly inducing apoptosis. For this reason, highly specific proteasome inhibitors have been approved for the treatment of hematologic cancer. Proteasome inhibitors can also markedly limit the overall peptide supply for MHC class I molecules and thus block antigen presentation (Rock et al., "Protein Degradation and the Generation of MHC Class I-Presented Peptides", Adv. Immunol. 80: 1-70 (2002)). As a result, proteasome inhibitors reduce the immune response through multiple routes.

El Plasmodium falciparum (P. falciparum), la más mortal de las malarias humanas, representa cerca de 0.5 millones de muertes al año, principalmente en niños (Zhang et al., "Transcriptome Analysis Reveals Unique Metabolic Features in the Cryptosporidium Parvum Oocysts Associated with Environmental Survival and Stresses", BMC Genomics 13: 647 (2012)). Las terapias actuales más importantes son las combinaciones de artemisininas (ART). La aparición de parásitos resistentes al TAR (Ariey et al., "A Molecular Marker of Artemisinin-Resistant Plasmodium Falciparum Malaria", Nature 505 (7481): 50-55 (2014); Straimer et al., "K13-Propeller Mutations Confer Artemisinin Resistance in Plasmodium Falciparum Clinical Isolates", Science 347 (6220): 428-431 (2015); Dogovski et al., "Targeting the Cell Stress Response of Plasmodium Falciparum to Overcome Artemisinin Resistance", PLoS Biol. 13 (4): e1002132 (2015); Mbengue et al., "A Molecular Mechanism of Artemisinin Resistance in Plasmodium Falciparum Malaria", Nature 520 (7549): 683-687 (2015)) destaca la necesidad de nuevos antipalúdicos con novedosos objetivos (Wells TN et al., "Malaria Medicines: a Glass Half Full?" Nat. Rev. Drug Discov. 14 (6): 424-442 (2015))). La sobrerregulación del sistema del proteasoma de ubiquitina (UPS) es importante para la supervivencia de los parásitos resistentes a la artemisinina y enfatiza la importancia del UPS en la supervivencia del parásito y su importancia como un objetivo farmacológico en el futuro (Dogovski et al., "Targeting the Cell Stress Response of Plasmodium Falciparum to Overcome Artemisinin Resistance", PLoS Biol. 13 (4): e1002132 (2015); Mok et al., "Drug Resistance. Population Transcriptomics of Human Malaria Parasites Reveals the Mechanism of Artemisinin Resistance, "Science 347 (6220): 431-435 (2015))).Plasmodium falciparum (P. falciparum), the deadliest of the human malarias, accounts for about 0.5 million deaths annually, primarily in children (Zhang et al., "Transcriptome Analysis Reveals Unique Metabolic Features in the Cryptosporidium Parvum Oocysts Associated with Environmental Survival and Stresses", BMC Genomics 13: 647 (2012)). The most important current therapies are artemisinin combinations (ART). The emergence of ART-resistant parasites (Ariey et al., "A Molecular Marker of Artemisinin-Resistant Plasmodium Falciparum Malaria," Nature 505 (7481): 50-55 (2014); Straimer et al., "K13-Propeller Mutations Confer Artemisinin Resistance in Plasmodium Falciparum Clinical Isolates", Science 347 (6220): 428-431 (2015); Dogovski et al., "Targeting the Cell Stress Response of Plasmodium Falciparum to Overcome Artemisinin Resistance", PLoS Biol. 13 (4): e1002132 (2015); Mbengue et al., "A Molecular Mechanism of Artemisinin Resistance in Plasmodium Falciparum Malaria", Nature 520 (7549): 683-687 (2015)) highlights the need for new antimalarials with novel targets (Wells TN et al ., "Malaria Medicines: a Glass Half Full?" Nat. Rev. Drug Discov. 14 (6): 424-442 (2015)). Upregulation of the ubiquitin proteasome system (UPS) is important for the survival of artemisinin-resistant parasites and emphasizes the importance of the UPS in parasite survival and its importance as a future drug target (Dogovski et al., "Targeting the Cell Stress Response of Plasmodium Falciparum to Overcome Artemisinin Resistance," PLoS Biol. 13 (4): e1002132 (2015), Mok et al., "Drug Resistance. Population Transcriptomics of Human Malaria Parasites Reveals the Mechanism of Artemisinin Resistance, "Science 347 (6220): 431-435 (2015))).

Se sabe que los inhibidores del proteasoma matan a los parásitos de la malaria in vitro y son eficaces contra múltiples etapas de parásitos; los inhibidores de epoxicetona péptido, un inhibidor de vinil sulfona péptido y un inhibidor de péptido cíclico, tienen potentes actividades antipalúdicas (Dogovski et al., "Targeting the Cell Stress Response of Plasmodium Falciparum to Overcome Artemisinin Resistance", PLoS Biol. 13 (4): e1002132 (2015); Featherstone C. "Proteasome Inhibitors in Development for Malaria", Mol. Med. Today 3 (9): 367 (1997); Gantt et al., "Proteasome Inhibitors Block Development of Plasmodium Spp", Antimicrob. Agents Chemother. 42 (10): 2731-2738 (1948); Aminake et al., "The Proteasome of Malaria Parasites: A Multi-Stage Drug Target for Chemotherapeutic Intervention?" Int. J. Parasitol. Drugs Drug Resist. 2: 1-10 (2012); Li et al., "Validation of the Proteasome as a Therapeutic Target in Plasmodium Using an Epoxyketone Inhibitor with Parasite-Specific Toxicity", Chem. Biol. 19 (12): 1535-1545 (2012); Tschan et al., "Broad-Spectrum Antimalarial Activity of Peptido Sulfonyl Fluorides, a New Class of Proteasome Inhibitors", Antimicrob. Agents Chemother. 57 (8): 3576-8354 (2013); Li et al., "Assessing Subunit Dependency of the Plasmodium Proteasome Using Small Molecule Inhibitors and Active Site Probes,", ACS Chem. Biol. 9 (8): 1869-1876 (2014)); Li et al., "Structure and Function-Based Design of Plasmodium-Selective Proteasome Inhibitors", Nature 530 (7589): 233-236 (2016)). Bortezomib (BTZ) y MLN-273 fueron efectivos contra el plasmodio en estadios sanguíneos y hepáticos (Lindenthal et al., "The Proteasome Inhibitor MLN-273 Blocks Exoerythrocytic and Erythrocytic Development of Plasmodium Parasites", Parasitology 131 (Pt 1): 37-44 (2005); Reynolds et al., "Antimalarial Activity of the Anticancer and Proteasome Inhibitor Bortezomib and its Analog ZL3B", Bm C. Clin. Pharmacol. 7:13 (2007)); MG-132 contra el estadio sanguíneo y los gametocitos (Lindenthal et al., "The Proteasome Inhibitor MLN-273 Blocks Exoerythrocytic and Erythrocytic Development of Plasmodium Parasites", Parasitology 131 (Pt 1): 37-44 (2005); Prudhomme et al., "Marine Actinomycetes: a New Source of Compounds Against the Human Malaria Parasite", PLoS One 3 (6): e2335 (2008)); epoxomicina contra etapas sanguíneas y hepáticas y gametocitos (Aminake et al., "Thiostrepton and Derivatives Exhibit Antimalarial And Gametocytocidal Activity by Dually Targeting Parasite Proteasome and Apicoplast", Antimicrob. Agents Chemother. 55 (4): 1338-1348 (2011)); Czesny et al., "The Proteasome Inhibitor Epoxomicin Has Potent Plasmodium Falciparum Gametocytocidal Activity", Antimicrob. Agents Chemother. 53 (10): 4080-4085 (2009); Kreidenweiss et al., "Comprehensive Study of Proteasome Inhibitors Against Plasmodium Falciparum Laboratory Strains and Field Isolates From Gabon", Malar. J. 7: 187 (2008).); Li et al., "Validation of the Proteasome as a Therapeutic Target in Plasmodium Using an Epoxyketone Inhibitor With Parasite-Specific Toxicity", Chem. Biol. 19 (12): 1535-1545 (2012)). En general, estos inhibidores no son selectivos de especies. Son citotóxicos para las células huésped y no son adecuados para el tratamiento de la malaria. Hay una necesidad urgente de desarrollar inhibidores selectivos del proteasoma (Pf20S) de Plasmodium spp. que se focalizan en los proteasomas del parásito, sobre los proteasomas del huésped humano.Proteasome inhibitors are known to kill malaria parasites in vitro and are effective against multiple stages of parasites; peptide epoxyketone inhibitors, a peptide vinyl sulfone inhibitor, and a cyclic peptide inhibitor, have potent antimalarial activities (Dogovski et al., "Targeting the Cell Stress Response of Plasmodium Falciparum to Overcome Artemisinin Resistance," PLoS Biol. 13 (4 ): e1002132 (2015), Featherstone C. "Proteasome Inhibitors in Development for Malaria", Mol. Med. Today 3 (9): 367 (1997), Gantt et al., "Proteasome Inhibitors Block Development of Plasmodium Spp", Antimicrob Agents Chemother 42 (10): 2731-2738 (1948), Aminake et al., “The Proteasome of Malaria Parasites: A Multi-Stage Drug Target for Chemotherapeutic Intervention?” Int J. Parasitol Drugs Drug Resist 2 : 1-10 (2012);Li et al., "Validation of the Proteasome as a Therapeutic Target in Plasmodium Using an Epoxyketone Inhibitor with Parasite-Specific Toxicity", Chem. Biol. 19 (12): 1535-1545 (2012) ; Tschan et al., "Broad-Spectrum Antimalarial Activity of Peptide Sulfonyl Fluorides, a New Class of Protea some Inhibitors", Antimicrob. Agents Chemother. 57 (8): 3576-8354 (2013); Li et al., "Assessing Subunit Dependency of the Plasmodium Proteasome Using Small Molecule Inhibitors and Active Site Probes," ACS Chem. Biol. 9 (8): 1869-1876 (2014)); Li et al., "Structure and Function-Based Design of Plasmodium-Selective Proteasome Inhibitors," Nature 530 (7589): 233-236 (2016)). Bortezomib (BTZ) and MLN-273 were effective against blood and liver stage plasmodium (Lindenthal et al., "The Proteasome Inhibitor MLN-273 Blocks Exoerythrocytic and Erythrocytic Development of Plasmodium Parasites", Parasitology 131 (Pt 1): 37- 44 (2005);Reynolds et al., "Antimalarial Activity of the Anticancer and Proteasome Inhibitor Bortezomib and its Analog ZL3B", Bm C. Clin. Pharmacol. 7:13 (2007)); MG-132 against blood stage and gametocytes (Lindenthal et al., "The Proteasome Inhibitor MLN-273 Blocks Exoerythrocytic and Erythrocytic Development of Plasmodium Parasites," Parasitology 131 (Pt 1): 37-44 (2005); Prudhomme et al ., "Marine Actinomycetes: a New Source of Compounds Against the Human Malaria Parasite", PLoS One 3 (6): e2335 (2008)); epoxomicin against blood and liver stages and gametocytes (Aminake et al., "Thiostrepton and Derivatives Exhibit Antimalarial And Gametocytocidal Activity by Dually Targeting Parasite Proteasome and Apicoplast," Antimicrob. Agents Chemother. 55 (4): 1338-1348 (2011)); Czesny et al., "The Proteasome Inhibitor Epoxomicin Has Potent Plasmodium Falciparum Gametocytocidal Activity," Antimicrob. Agents Chemother. 53 (10): 4080-4085 (2009); Kreidenweiss et al., "Comprehensive Study of Proteasome Inhibitors Against Plasmodium Falciparum Laboratory Strains and Field Isolates From Gabon", Malar. J. 7: 187 (2008).); Li et al., "Validation of the Proteasome as a Therapeutic Target in Plasmodium Using an Epoxyketone Inhibitor With Parasite-Specific Toxicity," Chem. Biol. 19 (12): 1535-1545 (2012)). In general, these inhibitors are not species selective. They are cytotoxic to host cells and are not suitable for the treatment of malaria. There is an urgent need to develop selective inhibitors of the proteasome (Pf20S) of Plasmodium spp. that target the proteasomes of the parasite, over the proteasomes of the human host.

La degradación de la mayoría de las proteínas citosólicas es una actividad celular dependiente de ATP altamente regulada, ejecutada por el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) (Goldberg, AL "Functions of the Proteasome: From Protein Degradation and Immune Surveillance to Cancer Therapy, "Biochem. Soc. Trans., 35: 12-17 (2007)). El UPS juega papeles esenciales en diversas actividades celulares, incluido el control del ciclo celular, la transducción de señales, la homeostasis de proteínas y la vigilancia inmunológica. El proteasoma 26S está compuesto por un núcleo hidrolítico 20S y reguladores, como 19S u 11S. El núcleo 20S, que se expresa constitutivamente en la mayoría de las células (c-20S), es una pila de 4 anillos de 14 subunidades a y p organizadas en una forma a1-7p1-7p1-7a-i-7, donde 2 copias de cada subunidad activa p1 similar a caspasa, p2 similar a tripsina y p5 similar a quimotripsina, se encuentran en los anillos p internos (Baumeister, et al., "The Proteasome: Paradigm of a Self-Compartmentalizing Protease, "Cell 92: 367-380 (1998)). Las subunidades activas p5 de tipo quimotripsina del 20S se han validado clínicamente como un objetivo para el tratamiento del mieloma múltiple y ciertos linfomas. Bortezomib (BTZ) y carfilzomib (CFZ) son medicamentos aprobados por la FDA que representan dos clases de inhibidores covalentes del proteasoma: boronatos de péptidos reversibles y epoxicetonas de péptidos irreversibles, respectivamente (Borissenko et al., "20S Proteasome and its Inhibitors: Crystallographic Knowledge for Drug Development"Chem. Rev. 107:687-717 (2007); Parlati et al., Haematol-Hematol. J. 94: 148-149 (2009).)). Se han identificado y optimizado varias otras clases de inhibidores del proteasoma, como las p-lactonas y los fluoruros de sulfonil péptidos (Huber et al., "Inhibitors for the Immuno- and Constitutive Proteasome: Current and Future Trends in Drug Development", Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 51 (35): 8708-8720 (2012)); sin embargo, las ojivas reactivas de estas clases plantean un gran desafío que debe superarse, para desarrollar un candidato a fármaco.Degradation of most cytosolic proteins is a highly regulated ATP-dependent cellular activity executed by the ubiquitin-proteasome system (UPS) (Goldberg, AL "Functions of the Proteasome: From Protein Degradation and Immune Surveillance to Cancer Therapy," Biochem.Soc.Trans., 35:12-17 (2007)). The UPS plays essential roles in various cellular activities, including cell cycle control, signal transduction, protein homeostasis, and immune surveillance. The 26S proteasome is composed of a 20S hydrolytic core and regulators, such as 19S or 11S. The 20S core, which is constitutively expressed in most cells (c-20S), is a 4-ring stack of 14 a and p subunits arranged in an a 1 - 7 p 1 - 7 p 1 - 7 ai - 7 fashion, where 2 copies of each active caspase-like p1, trypsin-like p2, and chymotrypsin-like p5 subunit are found on the inner p-rings (Baumeister, et al., "The Proteasome: Paradigm of a Self-Compartmentalizing Protease," Cell 92: 367-380 (1998)). The active 20S chymotrypsin-like p5 subunits have been clinically validated as a target for the treatment of multiple myeloma and certain lymphomas. Bortezomib (BTZ) and carfilzomib (CFZ) are FDA-approved drugs that represent two classes of covalent proteasome inhibitors: reversible peptide boronates and irreversible peptide epoxyketones, respectively (Borissenko et al., "20S Proteasome and its Inhibitors: Crystallographic Knowledge for Drug Development"Chem. Rev. 107:687-717 (2007); Parlati et al., Haematol-Hematol. J. 94: 148-149 (2009).)). Several other classes of proteasome inhibitors, such as p-lactones and peptide sulfonyl fluorides, have been identified and optimized (Huber et al., "Inhibitors for the Immuno- and Constitutive Proteasome: Current and Future Trends in Drug Development," Angew Chem.Int.Ed.Engl.51(35):8708-8720 (2012)); however, reactive warheads of these classes pose a major challenge that must be overcome, in order to develop a drug candidate.

Los investigadores se han centrado en el desarrollo de inhibidores no covalentes de proteasoma, para differentes isoformas de proteasomas, como proteasoma de Mycobacterium tuberculosis Bryk et al., "Selective Killing of Nonreplicating Mycobacteria," Cell Host Microbe 3:137-145 (2008); Hu et al., "Structure of the Mycobacterium Tuberculosis Proteasome and Mechanism of Inhibition by a Peptidyl Boronate", Mol. Microbiol. 59: 1417-1428 (2006); Li et al., "Structural Basis for the Assembly and Gate Closure Mechanisms of the Mycobacterium Tuberculosis 20S Proteasome", Embo J. 29: 2037-2047 (2010); Lin et al., "N,C-Capped Dipeptides With Selectivity for Mycobacterial Proteasome Over Human Proteasomes: Role of S3 and S1 Binding Pockets" JAm Chem Soc. 135: 9968-9971 (2013); Lin et al., "Mycobacterium Tuberculosis prcBA Genes Encode a Gated Proteasome With Broad Oligopeptide Specificity", Mol. Microbiol. 59: 1405-1416 (2006); Lin et al., "Fellutamide B is a Potent Inhibitor of the Mycobacterium Tuberculosis Proteasome", Arch. Biochem. Biophys. 501: 214-220 (2010); Lin et al., "Inhibitors Selective for Mycobacterial Versus Human Proteasomes", Nature 461 (7264): 621-626 (2009); Lin et al., "Distinct Specificities of Mycobacterium Tuberculosis and Mammalian Proteasomes for N-Acetyl Tripeptide Substrates", J. Biol. Chem. and human immunoproteasome (i-20S) (Fan et al., "Oxathiazolones Selectively Inhibit the Human Immunoproteasome over the Constitutive Proteasome", ACS Med. Chem. Lett. 5: 405-410 (2014)). I-20S se expresa en células del sistema inmunológico y otras células expuestas a citocinas que se elevan durante las respuestas inmunitarias, donde las subunidades activas p1c, p2c y p5c en c-20S son reemplazadas por p1i, p2i y p5i, respectivamente (Tanaka K "Role of Proteasomes Modified by Interferon-y in Antigen Processing", J. Leukoc. Biol. 56: 571-575 (1994)); Heink et al., "IFN-Y-Induced Immune Adaptation of the Proteasome System is an Accelerated and Transient Response", Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 102: 9241-9246 (2005); Kim et al., "A draft map of the human proteome", Nature 509: 575-581 (2014)). El i-20S cumple diversas funciones en el sistema inmunológico, incluida la provisión de oligopéptidos para la presentación de antígenos, la diferenciación y proliferación de células T (Palombella et al., "Role of the Proteasome and NF-kB in Streptococcal Cell Wall-Induced Polyarthritis", Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 95: 15671-15676 (1998); Kalim et al., "Immunoproteasome Subunit LMP7 Deficiency and Inhibition Suppresses Th1 and Th17 but Enhances Regulatory T Cell Differentiation", J. Immunol. 189: 4182-4193 (2012)). Las células plasmáticas secretoras de anticuerpos son muy sensibles a la inhibición del proteasoma y BTZ, que inhibe tanto c-20S como i-20S, se ha utilizado en receptores de trasplante renal para prevenir el rechazo del injerto mediado por anticuerpos (Aull et al., Clin Transpl 495-498 (2009); Raghavan et al., "Bortezomib in Kidney Transplantation", J. Transplant. 2010: 698594 (2010); Al-Homsi et al., "Effect of Novel Proteasome and Immunoproteasome Inhibitors on Dendritic Cell Maturation, Function, and Expression of Ikb and Nfkb", Transpl. Immunol. 29: 1-6 (2013)); Pai et al., "Treatment of Chronic Graft-Versus-Host Disease with Bortezomib", Blood 124: 1677-1688 (2014)). También se informó que BTZ es eficaz en pacientes con lupus eritematoso sistémico refractario (Alexander et al., "The Proteasome Inhibitior Bortezomib Depletes Plasma Cells and Ameliorates Clinical Manifestations of Refractory Systemic Lupus Erythematosus", Ann Rheum Dis 74: 1474­ 1478 (2015)). Sin embargo, la toxicidad basada en el mecanismo sustancial de BTZ requiere el uso de dosis mucho más reducidas en el tratamiento de afecciones no malignas. Researchers have focused on the development of noncovalent proteasome inhibitors for different isoforms of proteasomes, such as the Mycobacterium tuberculosis proteasome Bryk et al., "Selective Killing of Nonreplicating Mycobacteria," Cell Host Microbe 3:137-145 (2008) ; Hu et al., "Structure of the Mycobacterium Tuberculosis Proteasome and Mechanism of Inhibition by a Peptidyl Boronate", Mol. microbiol. 59: 1417-1428 (2006); Li et al., "Structural Basis for the Assembly and Gate Closure Mechanisms of the Mycobacterium Tuberculosis 20S Proteasome," Embo J. 29: 2037-2047 (2010); Lin et al., "N,C-Capped Dipeptides With Selectivity for Mycobacterial Proteasome Over Human Proteasomes: Role of S3 and S1 Binding Pockets" JAm Chem Soc. 135:9968-9971 (2013); Lin et al., "Mycobacterium Tuberculosis prcBA Genes Encode a Gated Proteasome With Broad Oligopeptide Specificity", Mol. microbiol. 59: 1405-1416 (2006); Lin et al., "Fellutamide B is a Potent Inhibitor of the Mycobacterium Tuberculosis Proteasome", Arch. Biochem. Biophys. 501: 214-220 (2010); Lin et al., "Selective Inhibitors for Mycobacterial Versus Human Proteasomes", Nature 461 (7264): 621-626 (2009); Lin et al., "Distinct Specificities of Mycobacterium Tuberculosis and Mammalian Proteasomes for N-Acetyl Tripeptide Substrates", J. Biol. Chem. and human immunoproteasome (i-20S) (Fan et al., "Oxathiazolones Selectively Inhibit the Human Immunoproteasome over the Constitutive Proteasome", ACS Med. Chem. Lett. 5: 405-410 (2014)). I-20S is expressed in immune system cells and other cells exposed to cytokines that are elevated during immune responses, where the active p1c, p2c, and p5c subunits on c-20S are replaced by p1i, p2i, and p5i, respectively (Tanaka K "Role of Proteasomes Modified by Interferon-y in Antigen Processing", J. Leukoc. Biol. 56: 571-575 (1994 )); Heink et al., "IFN-Y-Induced Immune Adaptation of the Proteasome System is an Accelerated and Transient Response", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 9241-9246 (2005); Kim et al., "A draft map of the human proteome," Nature 509: 575-581 (2014)). i-20S serves a variety of functions in the immune system, including provision of oligopeptides for antigen presentation, T cell differentiation, and proliferation (Palombella et al., "Role of the Proteasome and NF-kB in Streptococcal Cell Wall- Induced Polyarthritis", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 15671-15676 (1998); Kalim et al., "Immunoproteasome Subunit LMP7 Deficiency and Inhibition Suppresses Th1 and Th17 but Enhances Regulatory T Cell Differentiation", J Immunol.189:4182-4193 (2012)). Antibody-secreting plasma cells are highly sensitive to proteasome inhibition, and BTZ, which inhibits both c-20S and i-20S, has been used in renal transplant recipients to prevent antibody-mediated graft rejection (Aull et al. , Clin Transpl 495-498 (2009); Raghavan et al., "Bortezomib in Kidney Transplantation", J. Transplant. 2010: 698594 (2010); Al-Homsi et al., "Effect of Novel Proteasome and Immunoproteasome Inhibitors on Dendritic Cell Maturation, Function, and Expression of Ikb and Nfkb", Transpl. Immunol. 29: 1-6 (2013)); Pai et al., "Treatment of Chronic Graft-Versus-Host Disease with Bortezomib," Blood 124: 1677-1688 (2014)). BTZ has also been reported to be effective in patients with refractory systemic lupus erythematosus (Alexander et al., "The Proteasome Inhibitior Bortezomib Depletes Plasma Cells and Ameliorates Clinical Manifestations of Refractory Systemic Lupus Erythematosus," Ann Rheum Dis 74: 1474 1478 (2015)) . However, the substantial mechanism-based toxicity of BTZ requires the use of much lower doses in the treatment of non-malignant conditions.

La presente invención está dirigida a superar estas y otras deficiencias en la técnica.The present invention is directed to overcoming these and other deficiencies in the art.

Resumen de la invenciónSummary of the invention

Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I):One aspect of the present invention relates to a compound of Formula (I):

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en dondewhere

R es H o alquilo C1-6 R is H or C 1-6 alkyl

R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, en donde etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2 , — CF3 , — O alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclo no aromático y heterociclo no aromático sustituido con = O;R1 is selected from the group consisting of ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, C 2-6 alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, biphenyl, heteroaryl, and bi- monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl and bi-heterocyclyl, and monocyclic and bicyclic non-aromatic heterocycle, wherein ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl 3-pentyl, alkenyl C 2-6 , monocyclic and bicyclic aryl, biphenyl, monocyclic and bicyclic heteroaryl and bi-heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl and bi-heterocyclyl, and monocyclic and bicyclic non-aromatic heterocycle may be optionally substituted 1 to 3 times with a selected substituent independently at each occurrence thereof, from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO 2 , — CF 3 , — O C 1-6 alkyl, aryl, heteroaryl, nonaromatic heterocycle, and nonaromatic heterocycle substituted with = EITHER;

R2 se selecciona independientemente en cada aparición del mismo del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico, y -(CH2)mC(O)NHR4, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, - NO2 , — CF3, — O alquilo C1-6, alquilo, alquenilo, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;R2 is independently selected at each occurrence thereof from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl, and -( CH 2 ) mC (O) NHR4 , wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl may be optionally substituted 1 to 3 times with an independently selected substituent at each occurrence thereof, from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO 2 , —CF 3 , —OC 1-6 alkyl , alkyl, alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, — SOpR5, — C(O)R5, -C(O)(CH2)kAr, — SO2Ar, - SO2 cicloalquilo C3-8, -C(O)(CH2)kHet y — C(O) alquilo C1-6, en donde arilo (Ar) y heteroarilo (Het) pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, entre halógeno o alquiloC1-6;R3 is selected from the group consisting of H, —SOpR5, —C(O)R5, -C(O)(CH 2 )kAr, —SO 2 Ar, -SO 2 C 3 -8 cycloalkyl, -C(O) (CH 2 ) kHet and — C(O) C 1-6 alkyl , where aryl (Ar) and heteroaryl (Het) may be optionally substituted from 1 to 3 times with an independently selected substituent at each occurrence thereof, among halogen or C 1-6 alkyl ;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, en donde el cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con -CF3 ;R4 is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, and C 3-8 cycloalkyl, wherein C 3-8 cycloalkyl may be optionally substituted with -CF 3 ;

R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6. alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico, en donde alquiloC1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, — CF3, — O alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;R5 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl . C 2-6 alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl, wherein C 1-6 alkyl , C 2-6 alkenyl , monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl may be optionally substituted 1 to 3 times with a substituent independently selected at each occurrence thereof from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO2, —CF3, —OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl , C 2-6 alkenyl , monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl;

k es 0 o 2;k is 0 or 2;

m es 1 o 2;m is 1 or 2;

n es 1, 2 o 3; yn is 1, 2 or 3; Y

p es 1 o 2;p is 1 or 2;

o un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.or an oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I) para uso en el tratamiento de cáncer, trastornos inmunológicos, trastornos autoinmunitarios, trastornos neurodegenerativos o trastornos inflamatorios en un sujeto, o para proporcionar inmunosupresión para órganos o tejidos trasplantados en un sujeto:A second aspect of the present invention relates to a compound of Formula (I) for use in the treatment of cancer, immunological disorders, autoimmune disorders, neurodegenerative disorders, or inflammatory disorders in a subject, or to provide immunosuppression for transplanted organs or tissues. in a subject:

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Figure imgf000004_0002

en dondewhere

R es H o alquilo C1-6 ; R is H or C 1-6 alkyl ;

R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, en donde etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, -CF3, -O alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclo no aromático y heterociclo no aromático sustituido con = O;R1 is selected from the group consisting of ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, C 2-6 alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, biphenyl, heteroaryl, and bi- monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl and bi-heterocyclyl, and monocyclic and bicyclic non-aromatic heterocycle, wherein ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl 3-pentyl, alkenyl C 2-6 , monocyclic and bicyclic aryl, biphenyl, monocyclic and bicyclic heteroaryl and bi-heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl and bi-heterocyclyl, and monocyclic and bicyclic non-aromatic heterocycle, may be optionally substituted 1 to 3 times with a substituent independently selected at each occurrence thereof, from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO2, -CF3, -OC 1-6 alkyl, aryl, heteroaryl, nonaromatic heterocycle, and nonaromatic heterocycle substituted with =O ;

R2 se selecciona independientemente en cada aparición del mismo del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico, y -(CH2)mC(O)NHR4, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, - NO2 , — CF3, — O alquilo C1-6, alquilo, alquenilo, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;R2 is independently selected at each occurrence thereof from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl, and -( CH 2 ) mC (O) NHR4 , wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl may be optionally substituted 1 to 3 times with an independently selected substituent at each occurrence thereof, from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO 2 , —CF 3 , —OC 1-6 alkyl , alkyl, alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, — SOpR5, — C(O)R5, -C(O)(CH2)kAr, — SO2Ar, — SO2 cicloalquilo C3-8, -C(O)(CH2)kHet y — C(O) alquilo C1-6, en donde arilo (Ar) y heteroarilo (Het) pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, entre halógeno o alquilo C1-6;R3 is selected from the group consisting of H, — SOpR5, — C(O)R5, -C(O)(CH 2 )kAr, — SO 2 Ar, — SO 2 C 3 - 8 cycloalkyl, -C(O) (CH 2 ) kHet and — C(O) C 1-6 alkyl , where aryl (Ar) and heteroaryl (Het) may be optionally substituted from 1 to 3 times with an independently selected substituent at each occurrence thereof, among halogen or C 1-6 alkyl;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, en donde el cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con -CF3 ;R4 is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, and C 3-8 cycloalkyl, wherein C 3-8 cycloalkyl may be optionally substituted with -CF 3 ;

R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, — CF3, — O alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;R5 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl, wherein C 1-6 alkyl , C 2-6 alkenyl , aryl monocyclic and bicyclic, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl may be optionally substituted 1 to 3 times with a substituent independently selected at each occurrence thereof, from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO2, — CF3 , — OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl;

k es 0 o 2;k is 0 or 2;

m es 1 o 2;m is 1 or 2;

n es 1, 2 o 3; yn is 1, 2 or 3; Y

p es 1 o 2;p is 1 or 2;

o un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.or an oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), para uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa en un sujeto. Este método incluye administrar al sujeto que lo necesite, un compuesto de la Fórmula (I):A third aspect of the present invention relates to a compound of Formula (I), for use in treating an infectious disease in a subject. This method includes administering to the subject in need, a compound of Formula (I):

Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001

en dondewhere

R es H o alquilo C1-6 ;R is H or C 1-6 alkyl ;

R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, en donde etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2 , — CF3 , — O alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclo no aromático y heterociclo no aromático sustituido con = O;R1 is selected from the group consisting of ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, C 2-6 alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, biphenyl, heteroaryl, and bi- monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl and bi-heterocyclyl, and monocyclic and bicyclic non-aromatic heterocycle, wherein ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl 3-pentyl, alkenyl C 2-6 , monocyclic and bicyclic aryl, biphenyl, monocyclic and bicyclic heteroaryl and bi-heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl and bi-heterocyclyl, and monocyclic and bicyclic non-aromatic heterocycle, may be optionally substituted 1 to 3 times with a substituent independently selected at each occurrence thereof from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO 2 , —CF 3 , —OC 1-6 alkyl, aryl, heteroaryl, nonaromatic heterocycle, and nonaromatic heterocycle substituted with = OR;

R2 se selecciona independientemente en cada aparición del mismo del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico, y -(CH2)mC(O)NHR4, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, - NO2 , — CF3, — O alquilo C1-6, alquilo, alquenilo, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;R2 is independently selected at each occurrence thereof from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl, and -( CH 2 ) mC (O) NHR4 , wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl may be optionally substituted 1 to 3 times with an independently selected substituent at each occurrence thereof, from the group consisting of halogen, cyano, -OH, - NO 2 , — CF 3 , — O C 1-6 alkyl , alkyl, alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, — SOpR5, — C(O)R5, -C(O)(CH2)kAr, — SO2Ar, — SO2 cicloalquilo C3.8, -C(O)(CH2)kHet y — C(O) alquilo C1.6, en donde arilo (Ar) y heteroarilo (Het) pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, entre halógeno o alquilo C1-6 ;R 3 is selected from the group consisting of H, — SOpR5, — C(O)R5, -C(O)(CH 2 )kAr, — SO 2 Ar, — SO 2 C 3 cycloalkyl. 8 , -C(O)(CH 2 )kHet and — C(O) C 1 alkyl. 6 , wherein aryl (Ar) and heteroaryl (Het) may be optionally substituted from 1 to 3 times with a substituent independently selected at each occurrence thereof, from halogen or C 1-6 alkyl ;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, en donde el cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con -CF3 ;R4 is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, and C 3-8 cycloalkyl, wherein C 3-8 cycloalkyl may be optionally substituted with -CF 3 ;

R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, — CF3, — O alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;R5 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl, wherein C 1-6 alkyl , C 2-6 alkenyl , aryl monocyclic and bicyclic, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl may be optionally substituted 1 to 3 times with a substituent independently selected at each occurrence thereof, from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO2, — CF3 , — OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl;

k es 0 o 2;k is 0 or 2;

m es 1 o 2;m is 1 or 2;

n es 1, 2 o 3; yn is 1, 2 or 3; Y

p es 1 o 2;p is 1 or 2;

o un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.or an oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

La presente solicitud describe que la asparagina-etilendiamina (AsnDEA) puede servir como un andamio versátil para los inhibidores del proteasoma. Los estudios cinéticos de compuestos representativos mostraron una modalidad de inhibición no competitiva. Los estudios de la relación estructura-actividad guiaron el desarrollo de inhibidores potentes, no covalentes, reversibles y permeables a las células, con alta selectividad para los inmunoproteasomas humanos sobre los proteasomas constitutivos. Un inhibidor selectivo del inmunoproteasoma AsnDEA es selectivamente citotóxico contra líneas celulares tumorales de mieloma múltiple y linfoma, sobre una línea celular de carcinoma de hígado, lo que ilustra el potencial de tales compuestos contra el mieloma múltiple u otros cánceres hematológicos. The present application discloses that asparagine-ethylenediamine (AsnDEA) can serve as a versatile scaffold for proteasome inhibitors. Kinetic studies of representative compounds showed a non-competitive mode of inhibition. Structure-activity relationship studies guided the development of potent, non-covalent, reversible, cell-permeable inhibitors with high selectivity for human immunoproteasomes over constitutive proteasomes. A Selective Inhibitor of the AsnDEA Immunoproteasome is selectively cytotoxic against multiple myeloma and lymphoma tumor cell lines, over a liver carcinoma cell line, illustrating the potential of such compounds against multiple myeloma or other hematological cancers.

Breve descripción de los dibujosBrief description of the drawings

Las Figuras 1A-1E son gráficos que muestran la modalidad de inhibición de PKS21004 contra proteasomas humanos. Lavado de c-20S de los c-20S y PKS21104 preincubados para recuperar la actividad p5c (Figura 1A). Titulación de sustrato de velocidades de estado estable de hu i-20S (Figura 1B) y c-20S (Figura 1D), en presencia de PKS21004 a las concentraciones indicadas junto a cada curva. Los datos como en la (Figura 1B) se graficaron de forma doble recíproca en (Figura 1C) y (Figura 1D) en (Figura 1E). Los valores de Ki y a para PKS21004 se determinaron ajustando a una ecuación para inhibidores no competitivos: 0,077 pM, 0.28 para i-20S y 0.,55 pM, 0.98, respectivamente. Figures 1A-1E are graphs showing the mode of inhibition of PKS21004 against human proteasomes. c-20S washout of the preincubated c-20S and PKS21104 to recover p5c activity (Figure 1A). Substrate titration of steady-state rates of hu i-20S (Figure 1B) and c-20S (Figure 1D), in the presence of PKS21004 at the concentrations indicated next to each curve. Data as in (Figure 1B) were plotted double reciprocal in (Figure 1C) and (Figure 1D) in (Figure 1E). Ki and a values for PKS21004 were determined by fitting an equation for noncompetitive inhibitors: 0.077 pM, 0.28 for i-20S and 0.55 pM, 0.98, respectively.

Las Figuras 2A-2B son gráficos que muestran la inhibición del proteasoma por PKS21221 dentro de las células, y su citotoxicidad contra líneas celulares transformadas. En la Figura 2A, las células Karpas 1106P se trataron con PKS21221 o HepG2 durante 2 horas a las concentraciones indicadas antes de la incubación con sustrato (Ac-ANW).2R110 para (35i, suc-LLVY-luciferina para p5 en células de Karpas y suc-LLVY-luciferina para p5c en células HepG2, respectivamente. Se determinó que las IC50 eran 0.154 pM y 0.149 pM. La Figura 2B es un gráfico que muestra la citotoxicidad de PKS21221 contra las líneas MM1.S y RPMI8226, Karpas y HepG2 celulares de mieloma múltiple. Los valores de IC50 de inhibición del proteasoma intracelular por PKS21221 y los EC50 de citotoxicidad por PKS21221 se listaron en la Tabla 3 supra. Los datos fueron la media de tres experimentos independientes.Figures 2A-2B are graphs showing proteasome inhibition by PKS21221 within cells, and its cytotoxicity against transformed cell lines. In Figure 2A, Karpas 1106P cells were treated with PKS21221 or HepG2 for 2 hours at the indicated concentrations before incubation with substrate (Ac-ANW). 2R110 for (35i, suc-LLVY-luciferin for p5 in Karpas cells and suc-LLVY-luciferin for p5c in HepG2 cells, respectively IC50s were determined to be 0.154 pM and 0.149 pM Figure 2B is a graph showing the cytotoxicity of PKS21221 against lines MM1.S and RPMI8226, Karpas and HepG2 Multiple Myeloma Cells IC50 values for intracellular proteasome inhibition by PKS21221 and EC50 values for cytotoxicity by PKS21221 were listed in supra Table 3. Data were the mean of three independent experiments.

La Figura 3 es un gráfico que muestra la actividad antiplasmodial para los compuestos PKS21004, PKS21287 y PKS21224 contra Plasmodium falciparum en la etapa de gametocitos. Se utilizaron dihidroartemisinina y azul de metileno como controles positivos.Figure 3 is a graph showing the antiplasmodial activity for compounds PKS21004, PKS21287 and PKS21224 against Plasmodium falciparum at the gametocyte stage. Dihydroartemisinin and methylene blue were used as positive controls.

Las Figuras 4A-4C muestran que PKS21004 conduce a la acumulación de proteínas poliubiquitinadas en P. falciparum células (Figura 4A); PKS21004 y PKS21287 bloquean el marcaje de las subunidades activas p5 de Pf20S mediante la sonda MV151 de actividad del proteasoma (Figura 4B); y PKS21004 inhibe el crecimiento de P. berghei en las células hepáticas HepG2 después de 6 (cuadrado y línea) y 14 horas (círculo y línea) de incubación, y PKS21004 también previene la invasión de células hepáticas por P. berghei después de retirar PKS21004, después de un pretratamiento de 2 horas (triángulo y línea) (Figura 4C).Figures 4A-4C show that PKS21004 leads to the accumulation of polyubiquitinated proteins in P. falciparum cells (Figure 4A); PKS21004 and PKS21287 block the labeling of the active p5 subunits of Pf20S by the proteasome activity probe MV151 (FIG. 4B); and PKS21004 inhibits P. berghei growth in HepG2 liver cells after 6 (square and line) and 14 hours (circle and line) incubation, and PKS21004 also prevents P. berghei invasion of liver cells after removal of PKS21004 , after a 2-hour pretreatment (triangle and line) (Figure 4C).

La Figura 5 es un gráfico que muestra que PKS21221 inhibe de forma no competitiva la actividad del inmunoproteasoma beta5i.Figure 5 is a graph showing that PKS21221 non-competitively inhibits the activity of the beta5i immunoproteasome.

Descripción detallada de la invención Detailed description of the invention

Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I):One aspect of the present invention relates to a compound of Formula (I):

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Figure imgf000007_0001

en dondewhere

R es H o alquilo C1-6 R is H or C 1-6 alkyl

R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, en donde etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, -CF3, -O alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclo no aromático y heterociclo no aromático sustituido con =O;R1 is selected from the group consisting of ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl 3-pentyl, C 2-6 alkenyl , monocyclic and bicyclic aryl, biphenyl, heteroaryl, and bi- monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl and bi-heterocyclyl, and monocyclic and bicyclic non-aromatic heterocycle, wherein ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl 3-pentyl, alkenyl C 2-6 , monocyclic and bicyclic aryl, biphenyl, monocyclic and bicyclic heteroaryl and bi-heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl and bi-heterocyclyl, and monocyclic and bicyclic non-aromatic heterocycle, may be optionally substituted 1 to 3 times with a substituent independently selected at each occurrence thereof from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO2, -CF3, -OC 1-6 alkyl, aryl, heteroaryl, nonaromatic heterocycle, and nonaromatic heterocycle substituted with =O ;

R2 se selecciona independientemente en cada aparición del mismo del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico, y -(CH2)mC(O)NHR4, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, - NO2 , — CF3, — O alquilo C1-6, alquilo, alquenilo, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;R2 is independently selected at each occurrence thereof from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl, and -( CH 2 ) mC (O) NHR4 , wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl may be optionally substituted 1 to 3 times with an independently selected substituent at each occurrence thereof, from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO 2 , —CF 3 , —OC 1-6 alkyl , alkyl, alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, — SOpR5, — C(O)R5, -C(O)(CH2)kAr, — SO2Ar, — SO2 cicloalquilo C3-8, -C(O)(CH2)kHet y — C(O) alquilo C1-6, en donde arilo (Ar) y heteroarilo (Het) pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, entre halógeno o alquilo C1-6;R3 is selected from the group consisting of H, — SOpR5, — C(O)R5, -C(O)(CH 2 )kAr, — SO 2 Ar, — SO 2 C 3 - 8 cycloalkyl, -C(O) (CH 2 ) kHet and — C(O) C 1-6 alkyl , where aryl (Ar) and heteroaryl (Het) may be optionally substituted from 1 to 3 times with an independently selected substituent at each occurrence thereof, among halogen or C 1-6 alkyl;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, en donde el cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con -CF3 ;R4 is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, and C 3-8 cycloalkyl, wherein C 3-8 cycloalkyl may be optionally substituted with -CF 3 ;

R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico, pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, — CF3, — O alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;R5 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl, wherein C 1-6 alkyl , C 2-6 alkenyl , aryl monocyclic and bicyclic, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl, may be optionally substituted 1 to 3 times with a substituent independently selected at each occurrence thereof, from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO2, — CF3 , — OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl;

k es 0 o 2;k is 0 or 2;

m es 1 o 2;m is 1 or 2;

n es 1, 2 o 3; yn is 1, 2 or 3; Y

p es 1 o 2;p is 1 or 2;

o un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.or an oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

Como se usó anteriormente, y a lo largo de la descripción en este documento, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique de otro modo, tienen los siguientes significados. Si no se define de otro modo en el presente documento, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta tecnología. En el caso de que haya una pluralidad de definiciones para un término en el presente documento, prevalecerán las de esta sección, a menos que se indique de otro modo.As used above, and throughout the description herein, the following terms, unless otherwise indicated, will be understood to have the following meanings. If not otherwise defined herein, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one skilled in the art to which this technology pertains. In the event that there are a plurality of definitions for a term in this document, those in this section will prevail, unless otherwise indicated.

El término "alquilo" significa un grupo de hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado, que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y 3-pentilo.The term "alkyl" means an aliphatic hydrocarbon group which may be straight or branched, having from about 1 to about 6 carbon atoms in the chain. Branched means that one or more lower alkyl groups, such as methyl, ethyl, or propyl, are attached to a linear alkyl chain. Exemplary alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, and 3-pentyl.

El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado con aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo particulares tienen de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo e i-butenilo. El término "alquenilo" también puede referirse a una cadena de hidrocarburo que tiene de 2 a 6 carbonos, que contiene al menos un doble enlace y al menos un triple enlace.The term "alkenyl" means an aliphatic hydrocarbon group containing a carbon-carbon double bond and which may be linear or branched with from about 2 to about 6 carbon atoms in the chain. Particular alkenyl groups have from 2 to about 4 carbon atoms in the chain. Branched means that one or more lower alkyl groups, such as methyl, ethyl, or propyl, are attached to a linear alkenyl chain. Exemplary alkenyl groups include ethenyl, propenyl, n-butenyl, and i-butenyl. The term "alkenyl" also can refer to a hydrocarbon chain having 2 to 6 carbons, containing at least one double bond and at least one triple bond.

El término "cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de carbono. Los cicloalquilos monocíclicos ejemplares incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.The term "cycloalkyl" means a non-aromatic mono or multicyclic ring system of about 3 to about 8 carbon atoms, preferably about 5 to about 7 carbon atoms. Exemplary monocyclic cycloalkyls include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like.

El término "arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico de 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo y naftilo.The term "aryl" means a monocyclic or multicyclic aromatic ring system of 6 to about 14 carbon atoms, preferably 6 to about 10 carbon atoms. Representative aryl groups include phenyl and naphthyl.

Como se usa en el presente documento, "bifenilo" o "bifenilo" se refiere a un grupo fenilo sustituido por otro grupo fenilo.As used herein, "biphenyl" or "biphenyl" refers to a phenyl group substituted for another phenyl group.

El término "heteroarilo" o "Het" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos en el sistema de anillo es/son elemento(s) distintos del carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. En el caso de un sistema de anillo multicíclico, se necesita que sólo uno de los anillos sea aromático, para que el sistema de anillo se defina como "heteroarilo". Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente de 5 a 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa, tia o tio antes de heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se oxida opcionalmente al correspondiente N-óxido. Los heteroarilos representativos incluyen piridilo, 2-oxo-piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiopenilo, indolinilo, 2-oxoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiophenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, benzo[1,2,3]triazinilo, benzo[1,2,4]triazinilo, 4H-cromenilo, indolizinilo, quinolizinilo, 6aH-tieno[2,3-d]imidazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, [1.2.4] triazolo[1,5-alpiridinilo, tieno[2,3-b]furanilo, tieno[2,3-b]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, furo[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-b]pirazinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 3,3-dimetil-2-oxoindolinilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo, 3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-2(3H)-ilo, y similares. The term "heteroaryl" or "Het" means a monocyclic or multicyclic aromatic ring system of about 5 to about 14 ring atoms, preferably about 5 to about 10 ring atoms, wherein one or more of the atoms in the system ring is/are element(s) other than carbon, eg nitrogen, oxygen or sulphur. In the case of a multicyclic ring system, only one of the rings need be aromatic, for the ring system to be defined as "heteroaryl". Preferred heteroaryls contain about 5 to 6 ring atoms. The prefix aza, oxa, thia or thio before heteroaryl means that at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom, respectively, is present as a ring atom. A nitrogen atom of a heteroaryl is optionally oxidized to the corresponding N-oxide. Representative heteroaryls include pyridyl, 2-oxo-pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, furanyl, pyrrolyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothiopenyl, indolinyl, 2-oxoindolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothiophenyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzoisoxazolyl, benzoisothiazolyl, benzotriazolyl, benzo[1,3]dioxolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, cincinolinyl, 2,quinolinyl, phthalazinyl, 2,quinolinyl, 3-dihydrobenzo[1,4]dioxinyl, benzo[1,2,3]triazinyl, benzo[1,2,4]triazinyl, 4H-chromenyl, indolizinyl, quinolizinyl, 6aH-thieno[2,3-d]imidazolyl, 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, imidazo[1,2-a]pyridinyl, pyrazolo[1,5-a]pyridinyl, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridinyl, [ 1.2.4] triazolo[1,5-alpyridinyl, thieno[2,3-b]furanyl, thieno[2,3-b]pyridinyl, thieno[3,2-b]pyridinyl or, furo[2,3-b]pyridinyl, furo[3,2-b]pyridinyl, thieno[3,2-d]pyrimidinyl, furo[3,2-d]pyrimidinyl, thieno[2,3-b] pyrazinyl, imidazo[1,2-a]pyrazinyl, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazinyl, 6,7-dihydro-4H-pyrazolo[5,1-c][1,4 ]oxazinyl, 2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazolyl, 3,3-dimethyl-2-oxoindolinyl, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, benzo [c][1,2,5]oxadiazolyl, benzo[c][1,2,5]thiadiazolyl, 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazinyl, 5,6,7, 8-tetrahydro-[1.2.4]triazolo[4,3-a]pyrazinyl, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazinyl, 3-oxo-[1,2,4]triazolo[4 ,3-a]pyridin-2(3H)-yl, and the like.

Como se usa en el presente documento, "biheteroarilo" o "bi-heteroarilo" se refiere a un grupo heteroarilo sustituido con otro grupo heteroarilo.As used herein, "biheteroaryl" or "bi-heteroaryl" refers to a heteroaryl group substituted with another heteroaryl group.

Como se usa en este documento, "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un anillo (radical) estable de 3 a 18 miembros, que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los propósitos de esta solicitud, el heterociclo puede ser un sistema de anillo monocíclico o policíclico, que puede incluir sistemas de anillo condensado, que forman puente o en espiro; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el heterociclo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente transformado en cuaternario; y el anillo puede estar parcial o totalmente saturado. Los ejemplos de tales heterociclos incluyen, sin limitación, azepinilo, azocanilo, piranil dioxanilo, ditianilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidrofurilo, dihidropirrolidinilo, decahidroisoquinolilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, y tiamorpholinil sulfona. Otros heterociclos y heteroarilos se describen en Katritzky et al., Eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds, vol. 1-8, Pergamon Press, N.Y. (1984.As used herein, "heterocyclyl" or "heterocycle" refers to a stable 3 to 18 membered ring (radical), consisting of carbon atoms and one to five heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. For purposes of this application, the heterocycle may be a monocyclic or polycyclic ring system, which may include fused, bridged, or spiro ring systems; and the nitrogen, carbon or sulfur atoms in the heterocycle may be optionally oxidized; the nitrogen atom may optionally be quaternary; and the ring may be partially or fully saturated. Examples of such heterocycles include, without limitation, azepinyl, azocanyl, pyranyl dioxanyl, dithianyl, 1,3-dioxolanyl, tetrahydrofuryl, dihydropyrrolidinyl, decahydroisoquinolyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl , 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, oxazolidinyl, oxiranil, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, thiazolidinyl, tetrahydropyranyl, thiamorpholinil, thiamorpholinyl sulfoxide, and thiamorpholinyl sulfone. Other heterocycles and heteroaryls are described in Katritzky et al., Eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds, Vol. 1-8, Pergamon Press, N.Y. (1984.

Como se usa en este documento, "biheterociclilo" o "bi-heterociclilo" se refiere a un grupo heterociclilo sustituido con otro grupo heterociclilo o heterociclo.As used herein, "biheterocyclyl" or "bi-heterocyclyl" refers to a heterocyclyl group substituted with another heterocyclyl or heterocycle group.

El término "heterociclo no aromático" significa un sistema monocíclico no aromático que contiene de 3 a 10 átomos, preferiblemente de 4 a aproximadamente 7 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es/son elemento(s) distintos de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos heterocíclicos no aromáticos representativos incluyen pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, azepanilo, 2-oxoazepanilo, 2-oxooxazolidinilo, morfolino, 3-oxomorfolino, tiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, piperazinilo, tetrahidro-2H-oxazinilo, y similares.The term "non-aromatic heterocycle" means a non-aromatic monocyclic system containing from 3 to 10 atoms, preferably from 4 to about 7 carbon atoms, in which one or more of the atoms in the ring system is/are element( s) other than carbon, eg nitrogen, oxygen or sulfur. Representative nonaromatic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, piperidinyl, 2-oxopiperidinyl, azepanyl, 2-oxoazepanyl, 2-oxooxazolidinyl, morpholino, 3-oxomorpholino, thiomorpholino, 1,1-dioxothiomorpholino, piperazinyl, tetrahydro-2H-oxazinyl , and the like.

El término "monocíclico" utilizado en este documento indica una estructura molecular que tiene un anillo.The term "monocyclic" used in this document indicates a molecular structure having a ring.

El término "bicíclico" utilizado en este documento indica una estructura molecular que tiene dos anillos. The term "bicyclic" used in this document indicates a molecular structure that has two rings.

El término "poliddico" o "multiddico" utilizado en este documento indica una estructura molecular que tiene dos o más anillos, incluidos, pero sin limitarse a, anillos condensados, que forman puentes o en espiro.The term "polydidic" or "multididic" used herein denotes a molecular structure having two or more rings, including, but not limited to, fused, bridged, or spiro rings.

La terminología relacionada con las funcionalidades de "protección", "desprotección" y "protegida" se encuentra en toda esta solicitud. Dicha terminología la entienden bien los expertos en la técnica, y se usa en el contexto de procesos que implican un tratamiento secuencial con una serie de reactivos. En ese contexto, un grupo protector se refiere a un grupo que se usa para enmascarar una funcionalidad durante una etapa del proceso en la que reaccionaría de otra manera, pero en la que la reacción es indeseable. El grupo protector evita la reacción en ese paso, pero puede eliminarse posteriormente para exponer la funcionalidad original. La eliminación o "desprotección" ocurre después de la finalización de la reacción o reacciones en las que interferiría la funcionalidad. Por tanto, cuando se especifica una secuencia de reactivos, como ocurre en los procesos descritos en el presente documento, la persona de destreza ordinaria en la materia puede visualizar fácilmente aquellos grupos que serían adecuados como "grupos protectores". Los grupos adecuados para ese propósito se analizan en libros de texto estándar en el campo de la química, como Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York (1991).Terminology related to "protect", "check out" and "protected" functionality is found throughout this application. Such terminology is well understood by those skilled in the art, and is used in the context of processes involving sequential treatment with a series of reagents. In that context, a protecting group refers to a group that is used to mask a functionality during a process step where it would otherwise react, but where the reaction is undesirable. The protecting group prevents the reaction in that step, but can be removed later to expose the original functionality. The removal or "deprotection" occurs after the completion of the reaction(s) in which the functionality would interfere. Thus, when a sequence of reagents is specified, as is the case in the processes described herein, one of ordinary skill in the art can easily visualize those groups that would be suitable as "protecting groups." Groups suitable for this purpose are discussed in standard textbooks in the field of chemistry, such as Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1991).

El término "halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.The term "halo" or "halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine.

El término "sustituido" o "sustitución" de un átomo significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. The term "substituted" or "substitution" of an atom means that one or more hydrogens on the designated atom is replaced with a selection from the indicated group, provided that the normal valence of the designated atom is not exceeded.

Los átomos "no sustituidos" llevan todos los átomos de hidrógeno dictados por su valencia. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, = 0), se reemplazan dos hidrógenos en el átomo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables; se entiende que un "compuesto estable" o "estructura estable" es un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza desde una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.The "unsubstituted" atoms carry all the hydrogen atoms dictated by their valence. When a substituent is keto (ie = 0), two hydrogens on the atom are replaced. Combinations of substituents and/or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds; a "stable compound" or "stable structure" is understood to be a compound that is robust enough to survive isolation to a useful degree of purity from a reaction mixture, and formulation into an effective therapeutic agent.

El término "opcionalmente sustituido" se usa para indicar que un grupo puede tener un sustituyente en cada átomo sustituible del grupo (incluyendo más de un sustituyente en un solo átomo), siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado y la identidad de cada sustituyente sea independiente de los demás. Hasta tres átomos de H en cada residuo se reemplazan con alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, carboalcoxi (también denominado alcoxicarbonilo), carboxamido (también denominado alquilaminocarbonilo), ciano, carbonilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, alquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, heteroarilo, fenoxi, benciloxi o heteroariloxi. Los átomos "no sustituidos" portan todos los átomos de hidrógeno dictados por su valencia. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, = 0), se reemplazan dos hidrógenos en el átomo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables; por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza desde una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.The term "optionally substituted" is used to indicate that a group may have one substituent on each substitutable atom of the group (including more than one substituent on a single atom), provided that the normal valence of the designated atom is not exceeded and the identity of each substituent is independent of the others. Up to three H atoms in each residue are replaced with alkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy, lower alkoxy, carboxy, carboalkoxy (also called alkoxycarbonyl), carboxamido (also called alkylaminocarbonyl), cyano, carbonyl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, mercapto, alkylthio, sulfoxide, sulphone, acylamino, amidino, phenyl, benzyl, heteroaryl, phenoxy, benzyloxy, or heteroaryloxy. The "unsubstituted" atoms carry all the hydrogen atoms dictated by their valence. When a substituent is keto (ie = 0), two hydrogens on the atom are replaced. Combinations of substituents and/or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds; by "stable compound" or "stable structure" is meant a compound that is robust enough to survive isolation to a useful degree of purity from a reaction mixture, and formulation into an effective therapeutic agent.

El término "método de tratamiento" significa mejora o alivio de los síntomas y/o efectos asociados con los trastornos descritos en este documento. Como se usa en este documento, la referencia al "tratamiento" de un paciente pretende incluir profilaxis.The term "method of treatment" means amelioration or alleviation of symptoms and/or effects associated with the disorders described herein. As used herein, reference to "treatment" of a patient is intended to include prophylaxis.

El término "compuestos de la invención", y expresiones equivalentes, pretenden abarcar compuestos de la Fórmula general (I) como se describió anteriormente, cuya expresión incluye los profármacos, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ejemplo, hidratos, cuando el contexto así lo permita. De manera similar, la referencia a productos intermedios, ya sea que se reivindiquen o no, pretende abarcar sus sales y solvatos, cuando el contexto así lo permita. En aras de la claridad, los casos particulares en los que el contexto lo permite a veces se indican en el texto, pero estos casos son puramente ilustrativos y no se pretende excluir otros casos cuando el contexto así lo permita.The term "compounds of the invention", and equivalent expressions, are intended to encompass compounds of the general Formula (I) as described above, which expression includes prodrugs, pharmaceutically acceptable salts and solvates, for example hydrates, when the context so allow it. Similarly, reference to intermediates, whether claimed or not, is intended to encompass their salts and solvates, where the context so permits. For the sake of clarity, particular cases where the context permits are sometimes indicated in the text, but these cases are purely illustrative and it is not intended to exclude other cases where the context so permits.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa las sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos, y las sales de adición de bases, relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos. En particular, las sales de adición de ácido se pueden preparar haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos, metilen-bis-bhidroxinaftoatos, gentisatos, isotionatos, di-p-toluiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, ptoluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y sales de quinatoslaurilsulfonato, y similares (ver, por ejemplo, Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66: 1 -9 (1977) y Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 1985, pág. 1418). Las sales de adición de base también se pueden preparar haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada, y aislando la sal así formada. Las sales de adición de base incluyen sales de amina y metales farmacéuticamente aceptables. Las sales metálicas adecuadas incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, bario, zinc, magnesio y aluminio. Se prefieren las sales de sodio y potasio. Las sales de adición de bases inorgánicas adecuadas se preparan a partir de bases metálicas que incluyen, por ejemplo, hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio e hidróxido de zinc. Las sales de adición de base de amina adecuadas se preparan a partir de aminas que tienen suficiente basicidad para formar una sal estable, y preferiblemente incluyen aquellas aminas que se usan frecuentemente en química médica debido a su baja toxicidad y aceptabilidad para uso médico, tales como amoníaco, etilendiamina, N- metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N, N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris (hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametil amonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, por ejemplo, lisina y arginina, diciclohexilamina y similares.The term "pharmaceutically acceptable salts" means the relatively non-toxic, inorganic and organic acid addition salts and base addition salts of the compounds of the present invention. These salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds. In particular, acid addition salts can be prepared by separately reacting the purified compound in its free base form with a suitable organic or inorganic acid, and isolating the salt so formed. Examples of acid addition salts include hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mesylate, glucoheptonate, lactiobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, methylene-bis-b-hydroxynaphthoates, gentisates, isothionates, di-p-toluyl tartrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, ptoluenesulfonates, cyclohexylsulfamates and quinatoslaurylsulfonate salts, and the like (see, eg, Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1-9 (1977) and Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1985, p 1418). Base addition salts can also be prepared by separately reacting the purified compound in its acid form with a suitable organic or inorganic base, and isolating the salt so formed. Base addition salts include pharmaceutically acceptable amine and metal salts. Suitable metal salts include the sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium and aluminum salts. The sodium and potassium salts are preferred. Suitable inorganic base addition salts are prepared from metallic bases including, for example, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide, and zinc hydroxide. Suitable amine base addition salts are prepared from amines that have sufficient basicity to form a stable salt, and preferably include those amines that are frequently used in medicinal chemistry due to their low toxicity and acceptability for medical use, such as Ammonia, Ethylenediamine, N-Methylglucamine, Lysine, Arginine, Ornithine, Choline, N,N'-Dibenzylethylenediamine, Chloroprocaine, Diethanolamine, Procaine, N-Benzylphenethylamine, Diethylamine, Piperazine, Tris(hydroxymethyl)-aminomethane, Tetramethylammonium hydroxide, Triethylamine , dibenzylamine, ephenamine, dehydroabietylamine, N-ethylpiperidine, benzylamine, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, basic amino acids, eg, lysine and arginine, dicyclohexylamine, and the like.

El término "profármacos farmacéuticamente aceptables", como se usa en este documento, significa aquellos profármacos de los compuestos adecuados para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores con toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaces para uso pretendido, así como las formas zwiteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" significa compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto original de la fórmula anterior, por ejemplo mediante hidrólisis en sangre. Los grupos funcionales que pueden transformarse rápidamente, por escisión metabólica, in vivo forman una clase de grupos reactivos con el grupo carboxilo de los compuestos de esta invención. Incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como alcanoílo (como acetilo, propionilo, butirilo y similares), aroílo sustituido y no sustituido (como benzoílo y benzoílo sustituido), alcoxicarbonilo (como etoxicarbonilo), trialquilsililo (como como trimetil- y trietisililo), monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos (tales como succinilo) y similares. Debido a la facilidad con la que se escinden in vivo los grupos metabólicamente escindibles de los compuestos útiles de acuerdo con esta invención, los compuestos que llevan tales grupos actúan como profármacos. Los compuestos que portan los grupos escindibles metabólicamente tienen la ventaja de que pueden exhibir una biodisponibilidad mejorada, como resultado de una mayor solubilidad y/o velocidad de absorción, conferida al compuesto original en virtud de la presencia del grupo escindible metabólicamente. A continuación se proporciona una discusión detallada de los profármacos: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, p.309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., capítulo 5; "Design and Applications of Prodrugs" p.113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p.1-38 (1992); J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); Nakeya et al, Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984); Higuchi et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol.The term "pharmaceutically acceptable prodrugs," as used herein, means those prodrugs of the compounds suitable for use in contact with human and lower animal tissues with undue toxicity, irritation, allergic response, and the like, consistent with a benefit ratio. /reasonable risk, and effective for intended use, as well as the zwitterionic forms, where possible, of the compounds of the invention. The term "prodrug" means compounds that are rapidly converted in vivo to the parent compound of the above formula, for example by hydrolysis in blood. Functional groups that can be rapidly converted, by metabolic cleavage, in vivo form a class of groups reactive with the carboxyl group of the compounds of this invention. They include, but are not limited to, groups such as alkanoyl (such as acetyl, propionyl, butyryl, and the like), substituted and unsubstituted aroyl (such as benzoyl and substituted benzoyl), alkoxycarbonyl (such as ethoxycarbonyl), trialkylsilyl (such as trimethyl- and triethylsilyl ), monoesters formed with dicarboxylic acids (such as succinyl), and the like. Due to the ease with which the metabolically cleavable groups of compounds useful in accordance with this invention are cleaved in vivo, compounds bearing such groups act as prodrugs. Compounds bearing the metabolically cleavable groups have the advantage that they may exhibit improved bioavailability, as a result of increased solubility and/or rate of absorption, conferred on the parent compound by virtue of the presence of the metabolically cleavable group. A detailed discussion of prodrugs is provided below: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, p.309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., chapter 5; "Design and Applications of Products" p.113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p.1-38 (1992); J. Pharma. Sci., 77:285 (1988); Nakeya et al, Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984); Higuchi et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol.

14 de la ACS Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987). Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la invención. 14 of the ACS Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987). Examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate, and benzoate derivatives of alcohol and amine functional groups in the compounds of the invention.

El término "solvato" se refiere a un compuesto de la Fórmula I en estado sólido, en donde se incorporan moléculas de un disolvente adecuado en la red cristalina. Un disolvente adecuado para la administración terapéutica es fisiológicamente tolerable a la dosis administrada. Son ejemplos de disolventes adecuados para administración terapéutica, etanol y agua. Cuando el agua es el disolvente, el solvato se denomina hidrato. En general, los solvatos se forman disolviendo el compuesto en el disolvente apropiado y aislando el solvato enfriando o usando un antidisolvente. El solvato se seca típicamente o se forma azeótropo en condiciones ambientales.The term "solvate" refers to a compound of Formula I in the solid state, wherein molecules of a suitable solvent are incorporated into the crystal lattice. A suitable solvent for therapeutic administration is physiologically tolerable at the dose administered. Examples of suitable solvents for therapeutic administration are ethanol and water. When water is the solvent, the solvate is called a hydrate. In general, solvates are formed by dissolving the compound in the appropriate solvent and isolating the solvate by cooling or using an antisolvent. The solvate typically dries or azeotropes at ambient conditions.

El término "cantidades terapéuticamente eficaces" pretende describir una cantidad de compuesto de la presente invención, eficaz para inhibir el proteasoma o inmunoproteasoma y producir así el efecto terapéutico deseado. Tales cantidades generalmente varían de acuerdo con una serie de factores bien dentro del alcance de los conocedores de destreza ordinaria en la materia, dado la descripción proporcionada en este documento para determinar y tener en cuenta. Estos incluyen, sin limitación: el sujeto en particular, así como su edad, peso, altura, condición física general e historial médico; el compuesto particular utilizado, así como el vehículo en el cual se formula, y la vía de administración seleccionada para ello; y la naturaleza y gravedad de la afección que se está tratando.The term "therapeutically effective amounts" is intended to describe an amount of the compound of the present invention effective to inhibit the proteasome or immunoproteasome and thereby produce the desired therapeutic effect. Such amounts generally vary according to a number of factors well within the purview of those of ordinary skill in the art, given the description provided herein to determine and take into account. These include, without limitation: the particular subject, as well as their age, weight, height, general physical condition and medical history; the particular compound used, as well as the vehicle in which it is formulated, and the route of administration selected therefor; and the nature and severity of the condition being treated.

El término "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la Fórmula (I) y al menos un componente que comprende vehículos, diluyentes, adyuvantes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes conservantes, rellenos, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes. agentes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes de dispensación, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y formas de dosificación. Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilen sorbitol y sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser causada por el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos adecuados incluyen agua, etanol, polioles, mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. Los ejemplos de excipientes incluyen lactosa, azúcar de la leche, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico. Los ejemplos de agentes desintegrantes incluyen almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, talco, así como polietilenglicoles de alto peso molecular.The term "pharmaceutical composition" means a composition comprising a compound of Formula (I) and at least one component comprising pharmaceutically acceptable carriers, diluents, adjuvants, excipients or carriers, such as preserving agents, fillers, disintegrating agents, wetting agents , emulsifying agents. agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, perfuming agents, antibacterial agents, antifungal agents, lubricating agents, and dispensing agents, depending on the nature of the mode of administration and dosage forms. Examples of suspending agents include ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, or mixtures of these substances. Prevention of the action of microorganisms can be ensured by various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, and the like. It may also be desirable to include isotonic agents, for example sugars, sodium chloride, and the like. Prolonged absorption of the injectable dosage form may be caused by the use of agents that delay absorption, eg, aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, diluents, solvents, or vehicles include water, ethanol, polyols, suitable mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil), and injectable organic esters such as ethyl oleate. Examples of excipients include lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, and dicalcium phosphate. Examples of disintegrating agents include starch, alginic acids, and certain complex silicates. The examples of lubricants include magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, as well as high molecular weight polyethylene glycols.

El término "farmacéuticamente aceptable" significa que, dentro del alcance del juicio médico sólido, es adecuado para uso en contacto con las células de humanos y animales inferiores, sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidos, y que son proporcionales a una razonable relación beneficio/riesgo.The term "pharmaceutically acceptable" means that, within the scope of sound medical judgment, it is suitable for use in contact with the cells of humans and lower animals, without undue toxicity, irritation, allergic response, and the like, and that are commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.

El término "formas de dosificación farmacéuticamente aceptables" significa formas de dosificación del compuesto de la invención e incluye, por ejemplo, comprimidos, grageas, polvos, elíxires, jarabes, preparaciones líquidas, incluidas suspensiones, aerosoles, comprimidos para inhalantes, pastillas, emulsiones, soluciones, gránulos, cápsulas y supositorios, así como preparaciones líquidas para inyecciones, incluidas preparaciones de liposomas. Las técnicas y formulaciones generalmente se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., última edición.The term "pharmaceutically acceptable dosage forms" means dosage forms of the compound of the invention and includes, for example, tablets, dragees, powders, elixirs, syrups, liquid preparations, including suspensions, aerosols, inhalant tablets, lozenges, emulsions, solutions, granules, capsules and suppositories, as well as liquid preparations for injections, including liposome preparations. Techniques and formulations can generally be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., latest edition.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereoisómeros y otras formas estereoisoméricas. Cada centro quiral puede definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. Se pretende que esta tecnología incluya todos estos posibles isómeros, así como mezclas de los mismos, incluidas las formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (R)- y (S)-, (-)- y (+)-, o (D)- y (L)- pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en este documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan tanto isómeros geométricos E como Z. Asimismo, también se pretende que estén incluidas todas las formas tautoméricas.The compounds described herein may contain one or more asymmetric centers and thus may give rise to enantiomers, diastereoisomers, and other stereoisomeric forms. Each chiral center can be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R)- or (S)-. This technology is intended to include all of these possible isomers, as well as mixtures thereof, including racemic and optically pure forms. The optically active (R)- and (S)-, (-)- and (+)-, or (D)- and (L)- isomers can be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques. Where the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and unless otherwise specified, the compounds are intended to include both E and Z geometric isomers. Likewise, all forms are also intended to be included. tautomeric.

Esta tecnología también prevé la "transformación en cuaternario" de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno, de los compuestos divulgados en este documento. El nitrógeno básico se puede transformar en cuaternario con cualquier agente conocido por aquellos de destreza ordinaria en la técnica, incluidos, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo que incluyen sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aralquilo que incluyen bromuros de bencilo y fenetilo. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o en aceite, mediante tal transformación en cuaternario.This technology also provides for the "quaternary transformation" of any basic nitrogen-containing groups of the compounds disclosed in this document. The basic nitrogen can be quaternated with any agent known to those of ordinary skill in the art, including, for example, lower alkyl halides, such as methyl, ethyl, propyl, and butyl chloride, bromides, and iodides; dialkyl sulfates including dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfates; long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides; and aralkyl halides including benzyl and phenethyl bromides. Products soluble or dispersible in water or in oil can be obtained by such quaternary transformation.

En la caracterización de algunos de los sustituyentes, se menciona que ciertos sustituyentes pueden combinarse para formar anillos. A menos que se indique de otro modo, se pretende que tales anillos puedan exhibir varios grados de insaturación (desde completamente saturados hasta completamente insaturados), puedan incluir heteroátomos y puedan estar sustituidos con alquilo o alcoxi inferiores.In the characterization of some of the substituents, it is mentioned that certain substituents can combine to form rings. Unless otherwise indicated, it is intended that such rings may exhibit various degrees of unsaturation (from fully saturated to fully unsaturated), may include heteroatoms, and may be substituted with lower alkyl or alkoxy.

Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden producir de acuerdo con métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1 que se delinea a continuación.Compounds of Formula (I) can be produced according to known methods. For example, compounds of Formula (I) can be prepared according to Scheme 1 outlined below.

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El acoplamiento de la amina (1) con el ácido carboxílico (2) conduce a la formación del compuesto (3). La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en una variedad de disolventes, por ejemplo en cloruro de metileno (CH2O 2), tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) u otros disolventes de este tipo o en la mezcla de dichos disolventes. Durante el proceso de acoplamiento, los ácidos carboxílicos o aminas no participantes del conjunto de aminoácidos o fragmentos de péptidos que reaccionan, pueden protegerse mediante un grupo protector adecuado que puede eliminarse selectivamente en un momento posterior, si se desea. Una descripción detallada de estos grupos y su selección y química, están contenidas en "The Peptides, vol. 3 ", Gross y Meinenhofer, Eds., Academic Press, Nueva York, 1981. Por tanto, los grupos protectores útiles para el grupo amino son benciloxicarbonilo (Cbz), t-butiloxicarbonilo (t-BOC), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), t-amiloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-(triclorosilil) etoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), ftaloílo, acetilo (Ac), formilo, trifluoroacetilo y similares.The coupling of the amine (1) with the carboxylic acid (2) leads to the formation of the compound (3). The coupling reaction can be carried out in a variety of solvents, for example in methylene chloride (CH 2 O 2 ), tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF) or other such solvents or in the mixture of said solvents. . During the coupling process, carboxylic acids or amines not participating in the pool of reacting amino acids or peptide fragments may be protected by a suitable protecting group which may be selectively removed at a later time, if desired. A detailed description of these groups and their selection and chemistry are contained in "The Peptides, vol. 3", Gross and Meinenhofer, Eds., Academic Press, New York, 1981. Thus, useful protecting groups for the amino group are benzyloxycarbonyl (Cbz), t-butyloxycarbonyl (t-BOC), 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl (Troc), t-amyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 2-(trichlorosilyl)ethoxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), phthaloyl, acetyl (Ac), formyl, trifluoroacetyl, and the like.

La amina (1) se puede preparar de acuerdo con el esquema general que se delinea a continuación (Esquema 2). The amine (1) can be prepared according to the general scheme outlined below (Scheme 2).

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i) HATU, HOAT, DMFi) HATU, HOAT, DMF

ii) EDC, HOBt, DMF PG1, PG2y PG3 son grupo protectorii) EDC, HOBt, DMF PG1, PG2 and PG3 are protecting group

La amina (5) se puede preparar mediante la desprotección del compuesto (4). El acoplamiento de la amina (5) con el ácido carboxílico (6) conduce a la formación del compuesto (7). Las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo en disolventes como el cloruro de metileno (CH2Ch), tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) u otros disolventes similares. Durante el proceso de acoplamiento, los ácidos carboxílicos o aminas no participantes del conjunto de aminoácidos o fragmentos de péptidos que reaccionan, pueden protegerse mediante un grupo protector adecuado, que puede eliminarse selectivamente en un momento posterior, si se desea. Una descripción detallada de estos grupos y su selección y química, están contenidas en "The Peptides, vol. 3 ", Gross y Meinenhofer, Eds., Academic Press, Nueva York, 1981. Por tanto, los grupos protectores útiles para el grupo amino son benciloxicarbonilo (Cbz), tbutiloxicarbonilo (t-BOC), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), t-amiloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-(triclorosilil) etoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), ftaloílo, acetilo (Ac), formilo, trifluoroacetilo y similares. Después de la reacción de desprotección, el compuesto (8) se acopla con la amina (9) para formar el compuesto (10). La amina (1) se puede preparar mediante la desprotección del compuesto (10).Amine (5) can be prepared by deprotection of compound (4). The coupling of the amine (5) with the carboxylic acid (6) leads to the formation of the compound (7). The coupling reactions are carried out in solvents such as methylene chloride (CH 2 Ch), tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), or other similar solvents. During the coupling process, carboxylic acids or amines not participating in the pool of reacting amino acids or peptide fragments may be protected by a suitable protecting group, which may be selectively removed at a later time, if desired. A detailed description of these groups and their selection and chemistry are contained in "The Peptides, vol. 3", Gross and Meinenhofer, Eds., Academic Press, New York, 1981. Thus, useful protecting groups for the amino group are benzyloxycarbonyl (Cbz), t-butyloxycarbonyl (t-BOC), 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl (Troc), t-amyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 2-(trichlorosilyl)ethoxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), phthaloyl, acetyl ( Ac), formyl, trifluoroacetyl and the like. After the deprotection reaction, compound (8) is coupled with amine (9) to form compound (10). Amine (1) can be prepared by deprotection of compound (10).

En una realización, el compuesto tiene la fórmula (Ia):In one embodiment, the compound has the formula (Ia):

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En otra realización, el compuesto tiene la Fórmula (Ib):In another embodiment, the compound has Formula (Ib):

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En otra realización más, el compuesto tiene la fórmula (Ic):In yet another embodiment, the compound has the formula (Ic):

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Otra realización se refiere al compuesto de la Fórmula (I) donde R1 se selecciona del grupo que consiste en Another embodiment refers to the compound of Formula (I) where R1 is selected from the group consisting of

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Otra realización más se refiere al compuesto de la Fórmula (I) donde R2 se selecciona del grupo que consiste en CH3,Yet another embodiment relates to the compound of Formula (I) where R2 is selected from the group consisting of CH3,

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Otra realización se refiere al compuesto de la Fórmula (I) donde R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquiloC1-6.Another embodiment relates to the compound of Formula (I) where R3 is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl.

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y R esand R is

Otra realización se refiere al compuesto de la Fórmula (I) donde el compuesto tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en: Another embodiment relates to the compound of Formula (I) where the compound has a structure selected from the group consisting of:

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Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I) para uso en el tratamiento de cáncer, trastornos inmunológicos, trastornos autoinmunitarios, trastornos neurodegenerativos o trastornos inflamatorios en un sujeto, o para proporcionar inmunosupresión para órganos o tejidos trasplantados en un sujeto:A second aspect of the present invention relates to a compound of Formula (I) for use in the treatment of cancer, immunological disorders, autoimmune disorders, neurodegenerative disorders, or inflammatory disorders in a subject, or to provide immunosuppression for transplanted organs or tissues. in a subject:

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en dondewhere

R es H o alquilo C1-6;R is H or C 1-6 alkyl;

R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, en donde etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, -CF3, -O alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclo no aromático y heterociclo no aromático sustituido con =O;R1 is selected from the group consisting of ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl 3-pentyl, C 2-6 alkenyl , monocyclic and bicyclic aryl, biphenyl, heteroaryl, and bi- monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl and bi-heterocyclyl, and monocyclic and bicyclic non-aromatic heterocycle, wherein ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl 3-pentyl, alkenyl C 2-6 , monocyclic and bicyclic aryl, biphenyl, monocyclic and bicyclic heteroaryl and bi-heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl and bi-heterocyclyl, and monocyclic and bicyclic non-aromatic heterocycle, may be optionally substituted 1 to 3 times with a substituent independently selected at each occurrence thereof from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO2, -CF3, -OC 1-6 alkyl, aryl, heteroaryl, nonaromatic heterocycle, and nonaromatic heterocycle substituted with =O ;

R2 se selecciona independientemente en cada aparición del mismo, del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico, y -(CH2)mC(O)NHR4, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, - NO2, — CF3, — O alquilo C1-6, alquilo, alquenilo, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;R2 is independently selected at each occurrence thereof, from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl, and -( CH 2 ) mC(O) NHR4 , wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl may be optionally substituted 1 to 3 times with an independently selected substituent on each occurrence thereof, from the group consisting of halogen, cyano, -OH, - NO 2 , — CF 3 , — O C 1-6 alkyl , alkyl, alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic heterocyclyl and bicyclic;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, — SOpR5, — C(O)R5, -C(O)(CH2)kAr, — SO2Ar, — SO2 cicloalquilo C3-8, -C(O)(CH2)kHet y — C(O) alquilo C1-6, en donde arilo (Ar) y heteroarilo (Het) pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, entre halógeno o alquilo C1-6;R3 is selected from the group consisting of H, — SOpR5, — C(O)R5, -C(O)(CH 2 )kAr, — SO 2 Ar, — SO 2 C 3 - 8 cycloalkyl, -C(O) (CH 2 ) kHet and — C(O) C 1-6 alkyl , where aryl (Ar) and heteroaryl (Het) may be optionally substituted from 1 to 3 times with an independently selected substituent at each occurrence thereof, among halogen or C 1-6 alkyl;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, en donde el cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con -CF3 ;R4 is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, and C 3-8 cycloalkyl, wherein C 3-8 cycloalkyl may be optionally substituted with -CF 3 ;

R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2 , — CF3 , — O alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;R5 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl, wherein C 1-6 alkyl , C 2-6 alkenyl , aryl monocyclic and bicyclic, monocyclic and bicyclic heteroaryl and monocyclic and bicyclic heterocyclyl may be optionally substituted 1 to 3 times with a substituent independently selected at each occurrence thereof, from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO 2 , — CF 3 , — O C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl , C 2-6 alkenyl , monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl;

k es 0 o 2;k is 0 or 2;

m es 1 o 2;m is 1 or 2;

n es 1, 2 o 3; yn is 1, 2 or 3; Y

p es 1 o 2;p is 1 or 2;

o un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismoor an oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof

Las diferentes formas de la Fórmula (I) discutidas anteriormente son todas aplicables a esta realización de la presente invención. The different forms of Formula (I) discussed above are all applicable to this embodiment of the present invention.

En una realización, se trata un trastorno autoinmune. El trastorno autoinmune se selecciona del grupo que consiste en artritis, colitis, esclerosis múltiple, lupus, esclerosis sistémica y síndrome de Sjogren.In one embodiment, an autoimmune disorder is treated. The autoimmune disorder is selected from the group consisting of arthritis, colitis, multiple sclerosis, lupus, systemic sclerosis, and Sjogren's syndrome.

En otra realización, se proporciona inmunosupresión para órganos o tejidos trasplantados. La inmunosupresión se usa para prevenir el rechazo del trasplante y la enfermedad injerto-verso-huésped.In another embodiment, immunosuppression is provided for transplanted organs or tissues. Immunosuppression is used to prevent transplant rejection and graft-verse-host disease.

En otra realización, se trata un trastorno inflamatorio. El trastorno inflamatorio es la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.In another embodiment, an inflammatory disorder is treated. The inflammatory disorder is Crohn's disease or ulcerative colitis.

En otra realización más, se trata el cáncer. El cáncer se selecciona del grupo que consiste en mieloma múltiple, linfoma y otros cánceres hematológicos.In yet another embodiment, cancer is treated. The cancer is selected from the group consisting of multiple myeloma, lymphoma, and other hematologic cancers.

Si bien puede ser posible que los compuestos de la Fórmula (I) se administren como productos químicos en bruto, a menudo será preferible presentarlos como parte de una composición farmacéutica. Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la Fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo tiene que ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor del mismo.While it may be possible for the compounds of Formula (I) to be administered as raw chemicals, it will often be preferable to present them as part of a pharmaceutical composition. Accordingly, another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of the compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. The carrier must be "acceptable" in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient thereof.

Al poner en práctica la presente invención, los agentes para uso en el tratamiento de un sujeto se pueden administrar usando cualquier método estándar en la técnica. Los agentes, en su forma de suministro apropiada, se pueden administrar por vía oral, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea o intranasal. Las composiciones de la presente invención pueden administrarse solas o con vehículos farmacéuticos adecuados y pueden estar en forma sólida o líquida, como comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones. In practicing the present invention, agents for use in treating a subject may be administered using any method standard in the art. The agents, in their appropriate delivery form, can be administered orally, intradermally, intramuscularly, intraperitoneally, intravenously, subcutaneously, or intranasally. The compositions of the present invention may be administered alone or with suitable pharmaceutical carriers and may be in solid or liquid form, such as tablets, capsules, powders, solutions, suspensions or emulsions.

Los agentes de la presente invención pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte, o con un vehículo comestible asimilable, o pueden estar encerrados en cápsulas de cáscara dura o blanda, o pueden comprimirse hasta dar comprimidos, o pueden ser incorporados directamente con el alimento de la dieta. Los agentes de la presente invención también se pueden administrar de una manera de liberación en el tiempo incorporados dentro de dispositivos tales como cápsulas de liberación prolongada o nanotubos. Dichos dispositivos ofrecen flexibilidad en relación con el tiempo y la dosis. Para la administración terapéutica oral, los agentes de la presente invención pueden incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes y similares. Tales composiciones y preparaciones deberían contener al menos 0.1 % del agente, aunque pueden ser eficaces y de hecho óptimas, concentraciones más bajas. El porcentaje del agente en estas composiciones, por supuesto, puede variarse y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 % y aproximadamente 60 % del peso de la unidad. La cantidad de un agente de la presente invención en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosis adecuada.The agents of the present invention may be administered orally, for example, with an inert diluent, or assimilable edible carrier, or may be enclosed in hard or soft shell capsules, or may be compressed into tablets, or may be incorporated directly with the diet food. The agents of the present invention can also be administered in a time release manner incorporated within devices such as sustained release capsules or nanotubes. Such devices offer flexibility regarding timing and dosage. For oral therapeutic administration, the agents of the present invention may be incorporated with excipients and used in the form of tablets, capsules, elixirs, suspensions, syrups, and the like. Such compositions and preparations should contain at least 0.1% of the agent, although lower concentrations may be effective and indeed optimal. The percentage of the agent in these compositions can, of course, be varied and can conveniently be between about 2% and about 60% of the weight of the unit. The amount of an agent of the present invention in such therapeutically useful compositions is such that a suitable dose will be obtained.

También se contemplan específicamente las formas de dosificación oral de los agentes de la presente invención. Los agentes pueden modificarse químicamente para que la administración oral del derivado sea eficaz. Generalmente, la modificación química contemplada es la unión de al menos un fragmento a la propia molécula del componente, donde dicho fragmento permite (a) la inhibición de la proteólisis; y (b) captación en el torrente sanguíneo desde el estómago o el intestino. También se desea el aumento de la estabilidad general del componente o componentes y el aumento del tiempo de circulación en el cuerpo. Ejemplos de tales fragmentos incluyen: Polietilenglicol, copolímeros de etilenglicol y propilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y poliprolina. (Abuchowski y Davis, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts", en: Enzymes as Drugs, Hocenberg y Roberts, eds., Wiley-Interscience, Nueva York, NY, págs. 367-383 (1981)). Otros polímeros que podrían usarse son el poli-1,3-dioxolano y el poli-1,3,6-tioxocano. Se prefieren para uso farmacéutico, como se indicó anteriormente, los fragmentos de polietilenglicol.Oral dosage forms of the agents of the present invention are also specifically contemplated. The agents can be chemically modified so that oral administration of the derivative is effective. Generally, the contemplated chemical modification is the attachment of at least one fragment to the component molecule itself, where said fragment allows (a) inhibition of proteolysis; and (b) uptake into the blood stream from the stomach or intestine. Increased overall stability of the component(s) and increased circulation time in the body are also desired. Examples of such fragments include: Polyethylene glycol, copolymers of ethylene glycol and propylene glycol, carboxymethylcellulose, dextran, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, and polyproline. (Abuchowski and Davis, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts," in: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, NY, pp. 367-383 (1981)). Other polymers that could be used are poly-1,3-dioxolane and poly-1,3,6-tioxocane. Preferred for pharmaceutical use, as noted above, are polyethylene glycol fragments.

Los comprimidos, cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante como estearato de magnesio; y un agente edulcorante como sacarosa, lactosa, sucrulosa o sacarina. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los tipos de materiales anteriores, un vehículo líquido tal como un aceite graso.Tablets, capsules, and the like may also contain a binder such as gum tragacanth, gum arabic, corn starch, or gelatin; excipients such as dicalcium phosphate; a disintegrating agent such as corn starch, potato starch, alginic acid; a lubricant such as magnesium stearate; and a sweetening agent such as sucrose, lactose, sucrulose or saccharin. When the dosage unit form is a capsule, it may contain, in addition to the above types of materials, a liquid carrier such as a fatty oil.

Pueden estar presentes varios otros materiales, como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un tinte y aromatizantes tales como sabor a cereza o naranja.Various other materials may be present, as coatings or to modify the physical form of the dosage unit. For example, tablets can be coated with shellac, sugar, or both. A syrup may contain, in addition to the active ingredient, sucrose as a sweetening agent, methyl and propyl parabens as preservatives, a dye, and flavorings such as cherry or orange flavor.

Los agentes de la presente invención también se pueden administrar por vía parenteral. Pueden prepararse soluciones o suspensiones del agente, en agua mezcladas de forma adecuada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Los aceites ilustrativos son los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja o aceite mineral. En general, el agua, la solución salina, la dextrosa acuosa y la solución de azúcar relacionada, y los glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol, son vehículos líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.The agents of the present invention can also be administered parenterally. Solutions or suspensions of the agent may be prepared, in water suitably mixed with a surfactant such as hydroxypropylcellulose. Dispersions in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils can also be prepared. Illustrative oils are those of petroleum, animal, vegetable, or synthetic origin, eg, peanut oil, soybean oil, or mineral oil. In general, water, saline, aqueous dextrose and related sugar solution, and glycols, such as propylene glycol or polyethylene glycol, are preferred liquid carriers, particularly for injectable solutions. Under normal conditions of storage and use, these preparations contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.

Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles, para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma tiene que ser estéril y tiene que ser fluida en la medida en que exista una posibilidad de ser inyectada fácilmente. Tiene que ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento, y tiene que preservarse contra la acción contaminante de microorganismos, como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.Pharmaceutical forms suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders, for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the form must be sterile and must be fluid to the extent that there is a possibility of being easily injected. It has to be stable under the conditions of manufacture and storage, and it has to be preserved against the contaminating action of microorganisms, such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (eg, glycerol, propylene glycol, and liquid polyethylene glycol), suitable mixtures thereof, and vegetable oils.

Cuando sea deseable administrar los agentes de la presente invención de forma sistémica, se pueden formular para la administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.Where it is desirable to administer the agents of the present invention systemically, they may be formulated for parenteral administration by injection, for example, by bolus injection or continuous infusion. Formulations for injection may be presented in unit dosage form, for example, in ampoules or multidose containers, with an added preservative. The compositions may take such forms as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain formulatory agents such as suspending, stabilizing and/or dispersing agents.

La administración intraperitoneal o intratecal de los agentes de la presente invención también se puede lograr usando dispositivos de bomba de infusión, tales como los descritos por Medtronic, Northridge, CA. Dichos dispositivos permiten la infusión continua de los compuestos deseados, evitando múltiples inyecciones y múltiples manipulaciones. Intraperitoneal or intrathecal administration of the agents of the present invention can also be accomplished using infusion pump devices, such as those described by Medtronic, Northridge, CA. Said devices allow the continuous infusion of the desired compounds, avoiding multiple injections and multiple manipulations.

Además de las formulaciones descritas anteriormente, los agentes también se pueden formular como preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados ligeramente solubles, por ejemplo, como una sal ligeramente soluble.In addition to the formulations described above, the agents can also be formulated as a depot preparation. Such long-acting formulations may be formulated with suitable polymeric or hydrophobic materials (eg, as an emulsion in an acceptable oil) or ion exchange resins, or as slightly soluble derivatives, eg, as a slightly soluble salt.

Los agentes de la presente invención también se pueden administrar directamente a las vías respiratorias en forma de aerosol. Para uso como aerosoles, el agente de la presente invención en solución o suspensión se puede empacar en un recipiente de aerosol presurizado junto con propelentes adecuados, por ejemplo, propelentes de hidrocarburos como propano, butano o isobutano, con adyuvantes convencionales. El agente de la presente invención también se puede administrar en forma no presurizada, como en un nebulizador o atomizador.The agents of the present invention can also be administered directly to the respiratory tract in aerosol form. For use as aerosols, the agent of the present invention in solution or suspension may be packaged in a pressurized aerosol container together with suitable propellants, for example, hydrocarbon propellants such as propane, butane or isobutane, with conventional adjuvants. The agent of the present invention can also be administered in a non-pressurized form, such as in a nebulizer or atomizer.

Las dosis efectivas de las composiciones de la presente invención para el tratamiento del cáncer o la infección por patógenos varían dependiendo de muchos factores diferentes, incluido el tipo y estadio del cáncer o el tipo de infección por patógenos, los medios de administración, el sitio objetivo, el estado fisiológico del paciente, otros medicamentos o terapias administrados y el estado físico del paciente en relación con otras complicaciones médicas. Se necesita titular las dosis de tratamiento, para optimizar la seguridad y la eficacia.Effective doses of the compositions of the present invention for the treatment of cancer or pathogen infection vary depending on many different factors, including the type and stage of cancer or type of pathogen infection, means of administration, target site , the physiological state of the patient, other medications or therapies administered, and the physical state of the patient in relation to other medical complications. Treatment doses need to be titrated to optimize safety and efficacy.

El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la presente invención puede variar, siendo necesario que constituya una proporción tal que se obtenga una dosis adecuada. Obviamente, se pueden administrar varias formas de dosificación unitaria aproximadamente al mismo tiempo. La dosis empleada será determinada por el médico, y depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración y la duración del tratamiento, y el estado del paciente. En el adulto, las dosis son generalmente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día por inhalación, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0.1 a 70 mg/kg de peso corporal, más especialmente de 0.1 a 10 mg/kg de peso corporal por día por administración oral, y de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0.01 a 10 mg/kg de peso corporal por día por vía intravenosa de administración. En cada caso particular, las dosis se determinarán de acuerdo con los factores distintivos del sujeto a tratar, como la edad, el peso, el estado general de salud y otras características que pueden influir en la eficacia del medicamento.The percentage of active ingredient in the compositions of the present invention may vary, being necessary to constitute such a proportion that a suitable dose is obtained. Obviously, several unit dosage forms can be administered at about the same time. The dose employed will be determined by the physician, and depends on the desired therapeutic effect, the route of administration and duration of treatment, and the condition of the patient. In the adult, doses are generally from about 0.01 to about 100 mg/kg of body weight, preferably from about 0.01 to about 10 mg/kg of body weight per day by inhalation, from about 0.01 to about 100 mg/kg of body weight. body weight, preferably 0.1 to 70 mg/kg body weight, more especially 0.1 to 10 mg/kg body weight per day by oral administration, and from about 0.01 to about 50 mg/kg body weight, preferably 0.01 to 10 mg/kg of body weight per day by intravenous administration. In each particular case, the doses will be determined according to the distinguishing factors of the subject to be treated, such as age, weight, general state of health and other characteristics that may influence the efficacy of the medication.

Los productos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse con tanta frecuencia como sea necesario, para obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis más alta o más baja y pueden encontrar adecuadas dosis de mantenimiento mucho más débiles. Para otros pacientes, puede ser necesario tener tratamientos de largo plazo, a razón de 1 a 4 dosis por día, de acuerdo con los requerimientos fisiológicos de cada paciente en particular. Generalmente, el producto activo se puede administrar por vía oral de 1 a 4 veces al día. No hace falta decir que, para otros pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis por día.The products according to the present invention can be administered as often as necessary to obtain the desired therapeutic effect. Some patients may respond rapidly to a higher or lower dose and may find much weaker maintenance doses adequate. For other patients, it may be necessary to have long-term treatments, at a rate of 1 to 4 doses per day, according to the physiological requirements of each particular patient. Generally, the active product can be administered orally 1 to 4 times a day. It goes without saying that for other patients it will be necessary to prescribe no more than one or two doses per day.

Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I) para uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa en un sujeto: A third aspect of the present invention relates to a compound of Formula (I) for use in treating an infectious disease in a subject:

Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001

en dondewhere

R es H o alquilo Ci-a;R is H or Ci-a alkyl;

R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, C2-a alquenilo, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, en donde etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo C2-a, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, -CF3 , — O alquilo Ci-a, arilo, heteroarilo, heterociclo no aromático y heterociclo no aromático sustituido con = O;R1 is selected from the group consisting of ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl 3-pentyl, C 2 -a alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, biphenyl, heteroaryl, and bi- monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl and bi-heterocyclyl, and monocyclic and bicyclic non-aromatic heterocycle, wherein ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl 3-pentyl, alkenyl C 2 -a, monocyclic and bicyclic aryl, biphenyl, monocyclic and bicyclic heteroaryl and bi-heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl and bi-heterocyclyl, and monocyclic and bicyclic non-aromatic heterocycle, may be optionally substituted 1 to 3 times with a substituent independently selected at each occurrence thereof, from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO2, -CF 3 , —O Ci-a alkyl, aryl, heteroaryl, nonaromatic heterocycle, and nonaromatic heterocycle substituted with =O ;

R2 se selecciona independientemente en cada aparición del mismo, del grupo que consiste en H, alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico, y -(CH2)mC(O)NHR4, en donde alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, - NO2, — CF3, — O alquilo C1-a, alquilo, alquenilo, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;R2 is independently selected at each occurrence thereof, from the group consisting of H, Ci-a alkyl, C 2 -a alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl, and -(CH 2 )mC (O)NHR4, wherein Ci-a alkyl, C 2 -a alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl may be optionally substituted 1 to 3 times with an independently selected substituent at each occurrence of the same, from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO 2 , —CF 3 , —OC 1 -a alkyl, alkyl, alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, — SOpR5, — C(O)R5, -C(O)(CH2)kAr, — SO2Ar, — SO2 cicloalquilo C3-8, -C(O)(CH2)kHet y — C(O) alquilo C1-a, en donde arilo (Ar) y heteroarilo (Het) pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, entre halógeno o alquilo C1-a;R3 is selected from the group consisting of H, — SOpR5, — C(O)R5, -C(O)(CH 2 )kAr, — SO 2 Ar, — SO 2 C 3 - 8 cycloalkyl, -C(O) (CH 2 )kHet and — C(O) C 1 -a alkyl, where aryl (Ar) and heteroaryl (Het) may be optionally substituted from 1 to 3 times with an independently selected substituent at each occurrence thereof, among halogen or C 1 -a alkyl;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-a y cicloalquilo C3-8, en donde el cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con -CF3 ;R4 is selected from the group consisting of H, C 1 -alkyl, and C 3-8 cycloalkyl, wherein C 3-8 cycloalkyl may be optionally substituted with -CF 3 ;

R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-a, alquenilo C2-a, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico, en donde alquilo C1-a, alquenilo C2-a, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2 , — CF3 , — O alquilo C1-a, alquilo C1-a, alquenilo C2-a, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;R5 is selected from the group consisting of C 1 -a alkyl, C 2 -a alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl, wherein C 1 -a alkyl, C 2 -a alkenyl, aryl monocyclic and bicyclic, monocyclic and bicyclic heteroaryl and monocyclic and bicyclic heterocyclyl may be optionally substituted 1 to 3 times with a substituent independently selected at each occurrence thereof, from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO 2 , — CF 3 , — O C 1 -a alkyl, C 1 -a alkyl, C 2 -a alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl and monocyclic and bicyclic heterocyclyl;

k es 0 o 2;k is 0 or 2;

m es 1 o 2;m is 1 or 2;

n es 1, 2 o 3; yn is 1, 2 or 3; Y

p es 1 o 2;p is 1 or 2;

o un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.or an oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

Las diferentes formas de la Fórmula (I) discutidas anteriormente son todas aplicables a esta realización de la presente invención.The different forms of Formula (I) discussed above are all applicable to this embodiment of the present invention.

Asimismo, los modos de formulación y administración de los compuestos de la Fórmula (I) discutidos anteriormente pueden usarse para llevar a cabo este aspecto de la presente invención.Likewise, the modes of formulation and administration of the compounds of Formula (I) discussed above can be used to carry out this aspect of the present invention.

En una realización, la enfermedad infecciosa es causada por agentes infecciosos bacterianos y virales.In one embodiment, the infectious disease is caused by bacterial and viral infectious agents.

En una realización, la enfermedad infecciosa es causada por una bacteria seleccionada del grupo que consiste en Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Pseudomonas, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracellulare, Yersinia, Francisella, Pasteurella, Brucella, Clostridia, Bordetella pertussis, Bacteroides, Staphylococcus aureus, Streptococcus neumonia, estreptococo B-hemolítico, Corynebacteria, Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia, Neisseria gonorrhea, Neisseria meningitides, Hemophilus influenza, Enterococcus faecalis, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Helicobacter pylori, Treponema palladium, Borrelia burgdorferi, Borrelia recurrentis, Rickettsial pathogens, Nocardia, y Actinomycetes. In one embodiment, the infectious disease is caused by a bacterium selected from the group consisting of Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Pseudomonas, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracellulare, Yersinia, Francisella, Pasteurella, Brucella, Clostridia, Bordetella pertussis, Bacteroides, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, B-hemolytic streptococcus, Corynebacteria, Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia, Neisseria gonorrhea, Neisseria meningitides, Hemophilus influenza, Enterococcus faecalis, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Helicobacter pylori, Treponema palladium, Borrelia burgdorferi, Borrelia recurrentis, Rickettsial pathogens, Nocardia, and Actinomycetes.

En otra realización, la enfermedad infecciosa es causada por un agente infeccioso viral seleccionado del grupo que consiste en virus de inmunodeficiencia humana, virus linfocitotrófico de células T humanas, virus de la hepatitis, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus del papiloma humano, virus ortomixo, virus paramixo, adenovirus, coronavirus, virus rabdo, virus polio, virus toga, virus bunya, virus arena, virus rubéola y virus reo.In another embodiment, the infectious disease is caused by a viral infectious agent selected from the group consisting of human immunodeficiency virus, human T-cell lymphocytotrophic virus, hepatitis virus, Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, human papillomavirus, orthomyx virus, paramyx virus, adenovirus, coronavirus, rhabdo virus, polio virus, toga virus, bunya virus, arena virus, rubella virus, and reo virus.

Párrafo en blanco.Blank paragraph.

En una realización, la enfermedad infecciosa es malaria.In one embodiment, the infectious disease is malaria.

Ejemplosexamples

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar realizaciones de la presente invención, pero de ninguna manera pretenden limitar su alcance.The following examples are provided to illustrate embodiments of the present invention, but are not intended to limit its scope in any way.

Ejemplo 1: Productos químicos y espectroscopiaExample 1: Chemicals and Spectroscopy

A menos que se indique de otro modo, todos los materiales disponibles comercialmente se compraron a Bachem, Aldrich, P3 BioSystems u otros proveedores y se usaron tal como se recibieron. Todas las reacciones no acuosas se realizaron bajo argón en cristalería secada al horno. La monitorización de rutina de las reacciones se realizó mediante cromatografía líquida Waters Acquity Ultra Performance (UPLC). Todas las purificaciones por HPLC se realizaron mediante el sistema de HPLC Varian PrepStar o Waters Autopure (sistema de purificación dirigida por masas) usando una columna OBD Prep C18 de 5 pm (19 x 150 mm). Los espectros de 1H y 13C-RMN se adquirieron en un espectrómetro Bruker DRX-500. Los desplazamientos químicos 8 se expresan en partes por millón, con la resonancia del disolvente como patrón interno (cloroformo-d, 1H: 7.26; 13C: 77.16 ppm; DMSO-d6, 1H: 2.50 ppm; 13C: 39.52 ppm). Se utilizó hexafluorobenceno como patrón interno para 19F RMN. Los datos de RMN se informan como sigue: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete, br = ancho), constante de acoplamiento e integración.Unless otherwise noted, all commercially available materials were purchased from Bachem, Aldrich, P3 BioSystems, or other vendors and used as received. All non-aqueous reactions were performed under argon in oven dried glassware. Routine monitoring of reactions was performed by Waters Acquity Ultra Performance Liquid Chromatography (UPLC). All HPLC purifications were performed by the Varian PrepStar or Waters Autopure HPLC system (mass directed purification system) using a 5 pm OBD Prep C18 column (19 x 150 mm). 1H and 13C-NMR spectra were acquired on a Bruker DRX-500 spectrometer. Chemical shifts 8 are expressed in parts per million, with the solvent resonance as internal standard (chloroform-d, 1H: 7.26; 13C: 77.16 ppm; DMSO-d6, 1H: 2.50 ppm; 13C: 39.52 ppm). Hexafluorobenzene was used as internal standard for 19F NMR. NMR data are reported as follows: chemical shift, multiplicity (s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, br = broad), coupling constant, and integration.

Ejemplo 2: Procedimiento general para la formación de enlaces amida mediada por HATUExample 2: General procedure for HATU-mediated amide bond formation

A una solución de ácido carboxílico (1 equivalente), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N, N tetrametiluronio (HATU, 1,2 equivalentes) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt; 0,6 M en DMF) en DMF, se añadió gota a gota base de Hunig (3-5 equivalentes) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 minutos y se añadió amina (1 equivalente). La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta el consumo completo del material de partida (controlado por LCMS). Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y se agitó durante 30 minutos. El producto se aisló mediante filtración o extracción con acetato de etilo.To a solution of carboxylic acid (1 equivalent), 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU, 1.2 equivalents), and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole ( HOAt; 0.6 M in DMF) in DMF, Hunig's base (3-5 equivalents) was added dropwise at 0 °C. The mixture was stirred at 0°C for 5 minutes and amine (1 equivalent) was added. The reaction mixture was stirred at 0°C until complete consumption of starting material (monitored by LCMS). After the completion of the reaction, water was added to the reaction mixture and it was stirred for 30 minutes. The product was isolated by filtration or extraction with ethyl acetate.

Ejemplo 3 - Procedimiento general para la desprotección de BocExample 3 - General procedure for Boc deprotection

La solución de sustrato en diclorometano se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (20 % v/v con respecto al diclorometano) a la solución a 0 °C con agitación constante. Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente lentamente (durante un período de 1 hora) y se agitó hasta que se completó la reacción (controlado por LCMS). Se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano y se secó al vacío el producto crudo.The substrate solution in dichloromethane was cooled to 0°C. Trifluoroacetic acid (20% v/v relative to dichloromethane) was added dropwise to the solution at 0°C with constant stirring. The mixture was allowed to warm to room temperature slowly (over a period of 1 hour) and stirred until the reaction was complete (monitored by LCMS). Excess trifluoroacetic acid and dichloromethane were evaporated and the crude product was dried in vacuo.

Ejemplo 4: Procedimiento general para la O-desbencilaciónExample 4: General procedure for O-debenzylation

Se añadió cuidadosamente paladio sobre carbono (10 %) a una solución de sustrato en metanol. Se eliminó el aire residual del matraz y se purgó abundantemente con hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 horas bajo atmósfera de hidrógeno usando un globo de hidrógeno. Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó y se secó al vacío, para dar el producto.Palladium on carbon (10%) was carefully added to a solution of substrate in methanol. Residual air was removed from the flask and flushed with hydrogen. The mixture was stirred at room temperature for 3-4 hours under a hydrogen atmosphere using a hydrogen balloon. After the completion of the reaction, the mixture was filtered through celite. The filtrate was evaporated and dried in vacuo to give the product.

Ejemplo 5 - Procedimiento general para síntesis de N-sulfonamida con aminasExample 5 - General procedure for the synthesis of N-sulfonamide with amines

Se añadió trietilamina (2.0 - 3.0 eq.) a una solución de sustrato (amina, generalmente sal de TFA) en diclorometano a 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente (25 °C) y se añadió cloruro de sulfonilo (1.5 eq.) en una porción. Una vez completada la reacción (2-3 horas), se evaporó el diclorometano y se aisló el producto bruto mediante extracción con acetato de etilo.Triethylamine (2.0 - 3.0 eq.) was added to a solution of substrate (amine, usually TFA salt) in dichloromethane at 0 °C. The mixture was warmed to room temperature (25 °C) and sulfonyl chloride (1.5 eq.) was added in one portion. After completion of the reaction (2-3 hours), dichloromethane was evaporated and the crude product isolated by extraction with ethyl acetate.

Ejemplo 6 - Síntesis de PKS3070 Example 6 - Synthesis of PKS3070

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general de acoplamiento mediado por HATU, de N-tertbutil-N2-(1-oxo-3-fenilpropil)-L-aspargina (778 mg, 2.43 mmol) y N-Boc-etilendiamina (428 mg, 2.67 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua. Se formó un precipitado blanco, se filtró y se secó al aire para dar el producto (955 mg, 85 %) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 87.32 - 7.27 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 6.92 (br, 1H), 5.72 (br, 1H), 5.01 (br, 1H), 4.65 -4.56 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 4H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 15.0. 3.7 Hz, 1 H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.31 (dd, J = 15.0. 6.1 Hz, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.31 (s, 9 H).The title compound was synthesized following the general HATU-mediated coupling procedure of N-tert-butyl-N2-(1-oxo-3-phenylpropyl)-L-aspargine (778 mg, 2.43 mmol) and N-Boc-ethylenediamine ( 428mg, 2.67mmol). After the reaction was complete, water was added. A white precipitate formed, was filtered and air dried to give the product (955 mg, 85%) as a white solid. The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) 87.32 - 7.27 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 6.92 (br, 1H), 5.72 (br, 1H), 5.01 (br, 1H), 4.65 -4.56 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 4H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 15.0. 3.7 Hz, 1 H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (dd, J = 15.0. 6.1 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (s, 9H).

Ejemplo 7 - Síntesis de PKS3072Example 7 - Synthesis of PKS3072

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS3070 (953 mg, 2.06 mmol). Una vez completada la reacción, se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se secó y se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco. Se decantó el éter dietílico y se secó un sólido blanco al vacío, para dar el producto (980 mg, cuant.). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.08 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.05 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.80 (br, 3 H), 7.56 (s, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 7.22 - 7.14 (m, 3 H), 4.50 - 4.42 (m, 1 H), 3.42 - 3.31 (m, 1 H), 3.29 - 3.19 (m, 1 H), 2.92 - 2.82 (m, 2 H), 2.80 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.48 - 2.34 (m, 4 H), 1.22 (s, 9 H).The title compound was synthesized following the general procedure for the Boc deprotection of PKS3070 (953 mg, 2.06 mmol). After completion of the reaction, excess trifluoroacetic acid and dichloromethane were evaporated. The crude product was dried and triturated with diethyl ether to give a white solid. Diethyl ether was decanted and a white solid was dried in vacuo to give the product (980 mg, quant.). The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.08 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.05 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.80 (br, 3 H), 7.56 (s, 1 H ), 7.30 - 7.23 (m, 2 M), 7.22 - 7.14 (m, 3 M), 4.50 - 4.42 (m, 1 M), 3.42 - 3.31 (m, 1 M), 3.29 - 3.19 (m, 1 M ), 2.92 - 2.82 (m, 2 H), 2.80 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.48 - 2.34 (m, 4 H), 1.22 (s, 9 H).

Ejemplo 8 - Síntesis de PKS3080Example 8 - Synthesis of PKS3080

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El compuesto del titulo se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 1-naftoico (20.7 mg, 0.12 mmol) y PKS3072 (47.6 mg, 0.1 mmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó por HPLC para dar el producto (30.2 mg, 58 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.47 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.25 - 8.18 (m, 1 H), 8.03 - 7.92 (m, 4 H), 7.66 (dd, J = 7.1. 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 4.57 - 4.46 (m, 1H) ), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.46 (dd, J = 14.6. 6.0 Hz, 1H), 2.43 -2.37 (m, 2H), 2.32 (dd, J = 14.6. 7.9 Hz, 1 H), 1.19 (s, 9 H). 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8171.3. 171.2. 168.9. 168.7. 141.3. 134.7. 133.1. 129.8. 129.7. 128.3. 128.1. 128.1. 126.7.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 1-naphthoic acid (20.7 mg, 0.12 mmol) and PKS3072 (47.6 mg, 0.1 mmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by HPLC to give the product (30.2 mg, 58%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.47 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.25 - 8.18 (m, 1 H), 8.03 - 7.92 (m, 4 H), 7.66 (dd, J = 7.1 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 4.57 - 4.46 (m, 1H) ) , 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.46 (dd, J = 14.6. 6.0 Hz, 1H), 2.43 -2.37 ( m, 2H), 2.32 (dd, J = 14.6. 7.9 Hz, 1 H), 1.19 (s, 9 H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-de) 8171.3. 171.2. 168.9. 168.7. 141.3. 134.7. 133.1. 129.8. 129.7. 128.3. 128.1. 128.1. 126.7.

126.2. 125.8. 125.5. 125.3. 124.9. 50.2. 50.0. 38.9. 38.7. 38.7. 36.9. 30.9. 28.4. HRMS calc. para C3üH36N4O4Na [M+Na]+: 539.2634. Hallado: 539.2637.126.2. 125.8. 125.5. 125.3. 124.9. 50.2. 50.0. 38.9. 38.7. 38.7. 36.9. 30.9. 28.4. HRMS calc. for C 3 üH 36 N 4 O 4 Na [M+Na]+: 539.2634. Found: 539.2637.

Ejemplo 9 - Síntesis de PKS21003Example 9 - Synthesis of PKS21003

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El compuesto del título se sintetizó mediante acoplamiento mediado por HATU, de ácido 4-fenilbenzoico (104.0 mg, 524.7 |jmol) y PKS3072 (250.0 mg, 524.7 jmol). Una vez completada la reacción (1 hora), se añadió agua. El precipitado blanco obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar 284.0 mg de un sólido blanco. El sólido blanco se trituró con acetato de etilo y se aisló por centrifugación (4700 rpm, 10 min). El sólido blanco aislado (235 mg, 82 %) era un producto puro (por LCMS & RMN). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.51 - 8.44 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.99 - 7.89 (m, 3 H), 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.72 - 7.67 (m, 2 H), 7.52 - 7.45 (m, 2 H), 7.43 - 7.36 (m, 2 H) ), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.48 - 2.38 (m, 3 H), 2.32 (dd, J = 15.0. 8.0 Hz, 1 H), 1.21 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8 171.3. 171.2. 168.9. 166.1. 142.7. 141.3. 139.2. 133.3. 129.0. 128.3. 128.1. 128.0. 127.9. 126.8. 126.4. 125.9. 50.2.The title compound was synthesized by HATU-mediated coupling of 4-phenylbenzoic acid (104.0 mg, 524.7 jmol) and PKS3072 (250.0 mg, 524.7 jmol). After completion of the reaction (1 hour), water was added. The obtained white precipitate was filtered, washed with water and air-dried to give 284.0 mg of a white solid. The white solid was triturated with ethyl acetate and isolated by centrifugation (4700 rpm, 10 min). The isolated white solid (235 mg, 82%) was a pure product (by LCMS & NMR). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.51 - 8.44 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 3H), 7.76 - 7.72 (m, 2H ), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H) ), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 3H) , 4.54 - 4.45 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 3H) , 2.32 (dd, J = 15.0. 8.0 Hz, 1 H), 1.21 (s, 9 H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-de) 8 171.3. 171.2. 168.9. 166.1. 142.7. 141.3. 139.2. 133.3. 129.0. 128.3. 128.1. 128.0. 127.9. 126.8. 126.4. 125.9. 50.2.

50.1. 38.9. 38.7. 38.6. 36.9. 31.0. 28.4. HRMS calc. para C32H38^ O 4Na [M+Na]+: 565.2791. Hallado: 565.2786. 50.1. 38.9. 38.7. 38.6. 36.9. 31.0. 28.4. HRMS calc. for C 32 H 38 ^ O 4 Na [M+Na]+: 565.2791. Found: 565.2786.

Ejemplo 10 - Síntesis de PKS21004Example 10 - Synthesis of PKS21004

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El compuesto del título se sintetizó mediante acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-fenilbenzoico (396.8 mg, 2.00 mol) y PKS3072 (867.2 mg, 1.82 mmol). Una vez completada la reacción (2 horas), se añadió agua a la mezcla de reacción. Apareció un precipitado blancuzco. El precipitado se filtró y se recristalizó en etanol para dar un producto puro como un sólido blanco (905 mg, 92 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.57 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.01 — 7.93 (m, 2 H), 7.87 - 7.79 (m, 2 H), 7.76 - 7.70 (m, 2 H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 4.54 - 4.46 (m, 1H) ), 3.38 - 3.15 (m, 4H), 2.77 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.48 - 2.36 (m, 3 H), 2.32 (dd, J = 14.7. 7.9 Hz, 1 H), 1.20 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8 171.3. 171.2.The title compound was synthesized by HATU-mediated coupling of 3-phenylbenzoic acid (396.8 mg, 2.00 mol) and PKS3072 (867.2 mg, 1.82 mmol). After the completion of the reaction (2 hours), water was added to the reaction mixture. A whitish precipitate appeared. The precipitate was filtered and recrystallized from ethanol to give pure product as a white solid (905mg, 92%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.57 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.01 - 7.93 (m, 2 H), 7.87 - 7.79 (m, 2 H) , 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 4.54 - 4.46 (m, 1H) ), 3.38 - 3.15 (m, 4H), 2.77 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 3H) , 2.32 (dd, J = 14.7. 7.9 Hz, 1 H), 1.20 (s, 9 H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-de) 8 171.3. 171.2.

168.9. 166.3. 141.3. 140.1. 139.6. 135.1. 129.3. 129.0. 129.0. 128.3. 128.1. 127.7. 126.8. 126.4. 125.8. 125.4. 50.2.168.9. 166.3. 141.3. 140.1. 139.6. 135.1. 129.3. 129.0. 129.0. 128.3. 128.1. 127.7. 126.8. 126.4. 125.8. 125.4. 50.2.

50.0. 38.9. 38.7. 38.6. 36.9. 30.9. 28.4. HRMS calc. para C32H3sN4O4Na [M+Na]+: 565.2791. Hallado: 565.2774.50.0. 38.9. 38.7. 38.6. 36.9. 30.9. 28.4. HRMS calc. for C 32 H 3 sN 4 O 4 Na[M+Na]+: 565.2791. Found: 565.2774.

Ejemplo 11 - Síntesis de PKS21025Example 11 - Synthesis of PKS21025

Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0002

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-naftoico (5.2 mg, 30 pmol) y PKS3072 (11.9 mg, 25 pmol). Una vez completada la reacción (1 hora), la mezcla se purificó por HPLC para dar el producto (11.5 mg, 89 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 8.61 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.03 - 7.95 (m, 5 H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.65 - 7.53 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.29 - 7.20 (m, 2 H), 7.20 - 7.10 (m, 3 H), 4.55 - 4.46 (m, 1 H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.32 - 3.18 (m, 2H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.49 - 2.37 (m, 3 H), 2.32 (dd, J = 14.6. 7.9 Hz, 1 H), 1.19 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8171.6.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 2-naphthoic acid (5.2 mg, 30 pmol) and PKS3072 (11.9 mg, 25 pmol). After the reaction was complete (1 hour), the mixture was purified by HPLC to give the product (11.5 mg, 89%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 8 8.61 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.03 - 7.95 (m, 5 H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz , 1 H), 7.65 - 7.53 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.29 - 7.20 (m, 2 H), 7.20 - 7.10 (m, 3 H), 4.55 - 4.46 (m, 1 H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.32 - 3.18 (m, 2H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 3H), 2.32 (dd, J = 14.6.7.9 Hz, 1 H), 1.19 (s, 9 H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-de) 8171.6.

171.6. 169.1. 166.9. 141.4. 134.3. 132.3. 131.9. 129.0. 128.5. 128.3. 128.0. 127.8. 127.8. 127.6. 126.9. 126.1. 124.3.171.6. 169.1. 166.9. 141.4. 134.3. 132.3. 131.9. 129.0. 128.5. 128.3. 128.0. 127.8. 127.8. 127.6. 126.9. 126.1. 124.3.

50.4. 50.3. 39.2. 38.9. 38.8. 37.1. 31.1. 28.6. HRMS calc. para C30H36N4O4Na [M+Na]+: 539.2634. Hallado: 539.2617.50.4. 50.3. 39.2. 38.9. 38.8. 37.1. 31.1. 28.6. HRMS calc. for C 3 0H 36 N 4 O 4 Na[M+Na]+: 539.2634. Found: 539.2617.

Ejemplo 12 - Síntesis de PKS21026Example 12 - Synthesis of PKS21026

Figure imgf000021_0003
Figure imgf000021_0003

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-(4-fluorofenil) benzoico (6.49 mg, 30 pmol) y PKS3072 (11.9 mg, 25 pmol). Una vez completada la reacción (1 hora), la mezcla se purificó por HPLC para dar el producto (11.0 mg, 78 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.57 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.12 - 8.07 (m, 1 H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.96 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.85 -7.72 (m, 4 H), 7.57 - 7.50 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.35 - 7.26 (m, 2 H), 7.28 - 7.21 (m, 2 H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 4.49 (td, J = 7.9. 5.9 Hz, 1 H), 3.37 - 3.14 (m, 4 H), 2.76 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.49 - 2.35 (m, 3 H), 2.32 (dd, J = 14.6. 7.9 Hz, 1 H), 1.19 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8171.5. 171.5. 169.0. 166.6. 162.2 (d, J = 244.8 Hz), 141.3. 139.2.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 3-(4-fluorophenyl)benzoic acid (6.49 mg, 30 pmol) and PKS3072 (11.9 mg, 25 pmol). After the reaction was complete (1 hour), the mixture was purified by HPLC to give the product (11.0 mg, 78%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.57 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.12 - 8.07 (m, 1 H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.96 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.85 -7.72 (m, 4 H), 7.57 - 7.50 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.35 - 7.26 (m, 2 H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 4.49 (td, J = 7.9. 5.9 Hz, 1H), 3.37 - 3.14 (m, 4H), 2.76 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 3H), 2.32 (dd, J = 14.6. 7.9 Hz, 1H), 1.19 (s, 9H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-de) 8171.5. 171.5. 169.0. 166.6. 162.2 (d, J = 244.8 Hz), 141.3. 139.2.

136.1. 135.2. 129.4. 129.1. 129.0 (d, J = 9.6 Hz), 128.4. 128.2. 126.5. 126.0. 125.4. 115.9 (d, J = 21.5 Hz), 50.4. 50.2.136.1. 135.2. 129.4. 129.1. 129.0 (d, J = 9.6 Hz), 128.4. 128.2. 126.5. 126.0. 125.4. 115.9 (d, J = 21.5 Hz), 50.4. 50.2.

39.1. 38.8. 38.7. 37.0. 31.1. 28.5; 19F RMN (471 MHz, DMSO-de) 8 -117.4 (m). HRMS calc. para C32^yF N 4O4Na [M+Na]+: 583.2697. Hallado: 583.2701. 39.1. 38.8. 38.7. 37.0. 31.1. 28.5; 19F NMR (471 MHz, DMSO-de) 8 -117.4 (m). HRMS calc. for C 32 ^yF N 4 O 4 Na [M+Na]+: 583.2697. Found: 583.2701.

Ejemplo 13 - Síntesis de PKS21028Example 13 - Synthesis of PKS21028

Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-(4-cianofenil) benzoico (6.7 mg, 30 |jmol) y PKS3072 (11.9 mg, 25 |jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó por HPLC para dar el producto (11.0 mg, 78 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.61 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.19 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.99 - 7.93 (m, 5 H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.28 - 7.21 (m, 2 H), 7.19 - 7.13 (m, 3 H), 4.54 - 4.46 (m, 1 H), 3.45 -3.15 (m, 4 H), 2.76 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.45 (dd, J = 14.5. 5.9 Hz, 1 H), 2.42 - 2.38 (m, 2H), 2.32 (dd, J = 14.5. 7.9 Hz, 1 H), 1.19 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8 171.3. 171.2. 168.9. 166.1. 144.0. 141.3. 138.2. 135.4. 132.9.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 3-(4-cyanophenyl)benzoic acid (6.7 mg, 30 µmol) and PKS3072 (11.9 mg, 25 µmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by HPLC to give the product (11.0 mg, 78%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.61 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.19 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.99 - 7.93 (m, 5 H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.28 - 7.21 (m, 2 H), 7.19 - 7.13 (m, 3 H), 4.54 - 4.46 (m, 1 H), 3.45 -3.15 (m, 4 H), 2.76 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.45 (dd, J = 14.5.5.9 Hz, 1 H), 2.42 - 2.38 (m, 2H), 2.32 (dd, J = 14.5.7.9 Hz, 1 H), 1.19 (s, 9 H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-de) 8 171.3. 171.2. 168.9. 166.1. 144.0. 141.3. 138.2. 135.4. 132.9.

129.7. 129.2. 128.3. 128.1. 127.7. 127.7. 125.8. 125.7. 118.8. 110.4. 50.2. 50.0. 38.9. 38.7. 38.6. 36.9. 30.9. 28.4. 129.7. 129.2. 128.3. 128.1. 127.7. 127.7. 125.8. 125.7. 118.8. 110.4. 50.2. 50.0. 38.9. 38.7. 38.6. 36.9. 30.9. 28.4.

Ejemplo 14 - Síntesis de PKS21186Example 14 - Synthesis of PKS21186

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Figure imgf000022_0002

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 4-fenilpicolínico (10.0 mg, 50 jm ol) y PKS3072 (23.8 mg, 50 jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó por HPLC para dar el producto (21.5 mg, 79 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 8.96 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.95 -7.90 (m, 2 H), 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.58 - 7.48 (m, 3 H), 7.34 (s, 1 H), 7.27 - 7.21 (m, 2 H), 7.19 - 7.13 (m, 3 H), 4.54 - 4.44 (m, 1 H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.46 - 2.35 (m, 3 H), 2.29 (dd, J = 14.6. 8.1 Hz, 1 H), 1.20 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8171.2. 171.1. 168.8. 164.2. 150.8. 149.1. 148.6. 141.3. 136.7.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 4-phenylpicolinic acid (10.0 mg, 50 jmol) and PKS3072 (23.8 mg, 50 jmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by HPLC to give the product (21.5 mg, 79%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 8 8.96 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.95 -7.90 (m, 2 H), 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.58 - 7.48 (m, 3 H), 7.34 (s, 1 M), 7.27 - 7.21 (m, 2 M), 7.19 - 7.13 (m, 3 M), 4.54 - 4.44 (m, 1 M), 3.43 - 3.38 (m, 2 M), 3.28 - 3.18 (m, 2 M ), 2.77 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.46 - 2.35 (m, 3 H), 2.29 (dd, J = 14.6. 8.1 Hz, 1 H), 1.20 (s, 9 H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-de) 8171.2. 171.1. 168.8. 164.2. 150.8. 149.1. 148.6. 141.3. 136.7.

129.6. 129.3. 128.3. 128.1. 126.9. 125.8. 123.7. 119.0. 50.1. 50.0. 38.9. 38.7. 38.7. 36.9. 31.0. 28.4. HRMS calc. para C31H37N5O4Na [M+Na]+: 566.2743. Hallado: 566.2736.129.6. 129.3. 128.3. 128.1. 126.9. 125.8. 123.7. 119.0. 50.1. 50.0. 38.9. 38.7. 38.7. 36.9. 31.0. 28.4. HRMS calc. for C31H37N5O4Na [ M +Na]+: 566.2743 . Found: 566.2736.

Ejemplo 15 - Síntesis de PKS21187Example 15 - Synthesis of PKS21187

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Figure imgf000022_0003

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluoro-5-(2-fluorofenil) benzoico (11.7 mg, 50 jm ol) y PKS3072 (23.8 mg, 50 jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó por HPLC para dar el producto (24.8 mg, 86 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.38 (t, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.92 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.82 - 7.78 (m, 1 H), 7.71 - 7.66 (m, 1 H), 7.58 - 7.53 (m, 1 H), 7.47 - 7.41 (m, 1 H), 7.41 - 7.28 (m, 4 H) ), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 4.53 -4.42 (m, 1H), 3.38 -3.29 (m, 2H), 3.29 -3.23 (m, 1H), 3.22 -3.15 (m, 1 H), 2.76 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.46 -2.36 (m, 3 H), 2.30 (dd, J = 14.6. 7.9 Hz, 1 H), 1.18 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8 171.3. 171.2. 168.8.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 2-fluoro-5-(2-fluorophenyl)benzoic acid (11.7 mg, 50 jmol) and PKS3072 (23.8 mg, 50 jmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by HPLC to give the product (24.8 mg, 86%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.38 (t, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.92 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.82 - 7.78 (m, 1 M), 7.71 - 7.66 (m, 1 M), 7.58 - 7.53 (m, 1 M), 7.47 - 7.41 (m, 1 M), 7.41 - 7.28 (m, 4 M) ), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 4.53 -4.42 (m, 1H), 3.38 -3.29 (m, 2H), 3.29 -3.23 (m, 1H), 3.22 -3.15 (m , 1 H), 2.76 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.46 -2.36 (m, 3 H), 2.30 (dd, J = 14.6. 7.9 Hz, 1 H), 1.18 (s, 9 H) ; 13 C NMR (126 MHz, DMSO-de) 8 171.3. 171.2. 168.8.

163.6. 159.0 (d, J = 247.4 Hz), 158.8 (d, J = 251.0 Hz), 141.3. 132.8 -132.6 (m), 131.4 -131.1 (m), 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 7.9 Hz), 128.2. 128.1. 126.7. 125.8. 125.0 (d, J = 2.9 Hz), 124.2 (d, J = 14.5 Hz), 116.5 (d, J = 22.1 Hz), 116.1 (d, J = 23.1 Hz), 50.1. 50.0. 39.0. 38.6. 38.5. 36.9. 30.9. 28.4; 19F RMN (471 MHz, DMSO-de) 8-117.8 (m), -120.8 (m). HRMS calc. para C32H36F2^ O 4Na [M+Na]+: 601.2602. Hallado: 601.2601.163.6. 159.0 (d, J = 247.4 Hz), 158.8 (d, J = 251.0 Hz), 141.3. 132.8 -132.6 (m), 131.4 -131.1 (m), 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 7.9 Hz), 128.2. 128.1. 126.7. 125.8. 125.0 (d, J = 2.9 Hz), 124.2 (d, J = 14.5 Hz), 116.5 (d, J = 22.1 Hz), 116.1 (d, J = 23.1 Hz), 50.1. 50.0. 39.0. 38.6. 38.5. 36.9. 30.9. 28.4; 19F NMR (471 MHz, DMSO-de) 8-117.8 (m), -120.8 (m). HRMS calc. for C 32 H 36 F 2 ^ O 4 Na [M+Na]+: 601.2602. Found: 601.2601.

Ejemplo 16 - Síntesis de PKS21195Example 16 - Synthesis of PKS21195

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Figure imgf000022_0004

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil) benzoico (14.3 mg, 61 |jmol) y PKS3072 (29.0 mg, 61 |jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó por HPLC para dar el producto (28.5 mg, 81 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.41 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.97 - 7.89 (m, 2 H), 7.88 - 7.79 (m, 1 H), 7.59 -7.53 (m, 2 H), 7.53 -7.46 (m, 1 H), 7.41 -7.32 (m, 2 H) ), 7.27 -7.18 (m, 3H), 7.17 -7.12 (m, 3H), 4.54 -4.44 (m, 1H), 3.40 - 3.15 (m, 4H), 2.76 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.45 (dd, J = 14.5. 6.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.32 (dd, J = 14.5.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 2-fluoro-5-(3-fluorophenyl)benzoic acid (14.3 mg, 61 µmol) and PKS3072 (29.0 mg, 61 µmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by HPLC to give the product (28.5 mg, 81%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.41 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.97 - 7.89 (m, 2 H), 7.88 - 7.79 ( m, 1 M), 7.59 -7.53 (m, 2 M), 7.53 -7.46 (m, 1 M), 7.41 -7.32 (m, 2 M) ), 7.27 -7.18 (m, 3 M), 7.17 -7.12 ( m, 3H), 4.54 -4.44 (m, 1H), 3.40 - 3.15 (m, 4H), 2.76 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.45 (dd, J = 14.5. 6.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.32 (dd, J = 14.5.

7.9 Hz, 1 H), 1.18 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8171.3. 171.2. 168.8. 163.7. 162.7 (d, J = 243.3 Hz), 159.1 (d, J = 250.7 Hz), 141.3. 141.0 (d, J = 7.7 Hz), 135.0. 130.9 (d, J = 8.0 Hz), 130.5 (d, J = 8.9 Hz), 128.3. 128.2. 128.1.7.9Hz, 1H), 1.18 (s, 9H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-de) 8171.3. 171.2. 168.8. 163.7. 162.7 (d, J = 243.3 Hz), 159.1 (d, J = 250.7 Hz), 141.3. 141.0 (d, J = 7.7 Hz), 135.0. 130.9 (d, J = 8.0 Hz), 130.5 (d, J = 8.9 Hz), 128.3. 128.2. 128.1.

125.8. 124.5 (d, J = 14.5 Hz), 122.8. 116.8 (d, J = 21.9 Hz), 114.4 (d, J = 21.6 Hz), 113.4. 50.2. 50.0. 38.9. 38.6. 38.6.125.8. 124.5 (d, J = 14.5 Hz), 122.8. 116.8 (d, J = 21.9 Hz), 114.4 (d, J = 21.6 Hz), 113.4. 50.2. 50.0. 38.9. 38.6. 38.6.

36.9. 30.9. 28.4; 19F RMN (471 MHz, DMSO-de) 8-114.7 (m), -117.9 (m). HRMS calc. para C32H36F2N4O4Na [M+Na]+:36.9. 30.9. 28.4; 19F NMR (471 MHz, DMSO-de) 8-114.7 (m), -117.9 (m). HRMS calc. for C3 2 H3 6 F 2 N 4 O 4 Na [M+Na]+:

601.2602. Hallado: 601.2600.601.2602. Found: 601.2600.

Ejemplo 17 - Síntesis de PKS21196Example 17 - Synthesis of PKS21196

Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluoro-5-fenil-benzoico (13.2 mg, 61 jm ol) y PKS3072 (29.0 mg, 61 jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó por HPLC para dar el producto (30.0 mg, 88 %) como un sólido blanco. 1H r Mn (500 MHz, DMSO-de) 88.40 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.94 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 6.9. 2.4 Hz, 1 H), 7.82 -7.77 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.49 - 7.44 (m, 2 H), 7.40 - 7.33 (m, 3 H), 7.27 - 7.21 (m, 2 H), 7.18 - 7.13 (m, 3 H), 4.54 -4.45 (m, 1 H) ), 3.39 -3.15 (m, 4H), 2.76 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.45 (dd, J = 14.5. 5.9 Hz, 1 H), 2.42-2.37 (m, 2 H), 2.32 (dd, J = 14.5. 7.9 Hz, 1 H), 1.18 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8171.3. 171.2. 168.8. 163.8. 158.8 (d, J = 250.7 Hz), 141.3. 138.5. 136.4. 130.3 (d, J = 8.9 Hz), 129.0. 128.3. 128.1 (d, J = 3.1 Hz), 128.1. 127.7. 126.7.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 2-fluoro-5-phenyl-benzoic acid (13.2 mg, 61 jmol) and PKS3072 (29.0 mg, 61 jmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by HPLC to give the product (30.0 mg, 88%) as a white solid. 1H r Mn (500 MHz, DMSO-de) 88.40 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.94 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 6.9. 2.4 Hz, 1 H), 7.82 -7.77 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.49 - 7.44 (m, 2 H), 7.40 - 7.33 (m, 3 M), 7.27 - 7.21 (m, 2 M), 7.18 - 7.13 (m, 3 M), 4.54 -4.45 (m, 1 M) ), 3.39 -3.15 (m, 4 M), 2.76 ( t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.45 (dd, J = 14.5. 5.9 Hz, 1 H), 2.42-2.37 (m, 2 H), 2.32 (dd, J = 14.5. 7.9 Hz, 1 H) , 1.18 (s, 9H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-de) 8171.3. 171.2. 168.8. 163.8. 158.8 (d, J = 250.7 Hz), 141.3. 138.5. 136.4. 130.3 (d, J = 8.9 Hz), 129.0. 128.3. 128.1 (d, J = 3.1 Hz), 128.1. 127.7. 126.7.

125.8. 124.4 (d, J = 14.5 Hz), 116.7 (d, J = 23.0 Hz), 50.2. 50.0. 38.9. 38.6. 38.6. 36.9. 30.9. 28.4; 19F RMN (471 MHz, DMSO-de) 8 -119.2 (m). HRMS calc. para C32HayFN4O4Na [M+Na]+: 583.2697. Hallado: 583.2697.125.8. 124.4 (d, J = 14.5 Hz), 116.7 (d, J = 23.0 Hz), 50.2. 50.0. 38.9. 38.6. 38.6. 36.9. 30.9. 28.4; 19F NMR (471 MHz, DMSO-de) 8 -119.2 (m). HRMS calc. for C3 2 HayFN 4 O 4 Na [M+Na]+: 583.2697. Found: 583.2697.

Ejemplo 18 - Síntesis de PKS3086Example 18 - Synthesis of PKS3086

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Figure imgf000023_0002

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general de acoplamiento mediado por HATU, de N-tertbutil-N2-(1-oxo-3-fenilpropil)-L-aspargina (32.0 mg, 0.1 mmol) y (2-aminopropil) carbamato de tert-butilo (17.4 mg, 0.1 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua. El precipitado blanco formado, se filtró y se secó al aire para dar el producto (44.9 mg, 94 %) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6; una mezcla de diastereoisómeros) 87.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 7.22 - 7.13 (m, 3 H), 6.70 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.50 - 4.41 (m, 1 H), 3.81 -3.70 (m, 1 H), 2.94 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.79 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.45 - 2.34 (m, 3 H), 2.30 (dd, J = 14.7. 7.5 Hz, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.22 (s, 9 H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).The title compound was synthesized following the general HATU-mediated coupling procedure of N-tert-butyl-N2-(1-oxo-3-phenylpropyl)-L-aspargine (32.0 mg, 0.1 mmol) and (2-aminopropyl)carbamate tert-butyl (17.4 mg, 0.1 mmol). After the reaction was complete, water was added. The white precipitate formed was filtered and air dried to give the product (44.9 mg, 94%) as a white solid. The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6; a mixture of diastereoisomers) 87.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 7.22 - 7.13 (m, 3 H), 6.70 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.50 - 4.41 (m, 1 H), 3.81 -3.70 (m, 1 H ), 2.94 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.79 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.45 - 2.34 (m, 3 H), 2.30 (dd, J = 14.7. 7.5 Hz, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.22 (s, 9 H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).

Ejemplo 19 - Síntesis de PKS21006Example 19 - Synthesis of PKS21006

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Figure imgf000023_0003

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección con Boc de PKS3086 (40.0 mg, 84 jmol). El producto crudo aislado se secó al vacío y se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco.The title compound was synthesized following the general procedure for the Boc deprotection of PKS3086 (40.0 mg, 84 jmol). The isolated crude product was dried in vacuo and triturated with diethyl ether to give a white solid.

Se decantó el éter dietílico y se secó al vacío el sólido blanco para dar el producto (40 mg, 97 %) en forma de un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6; una mezcla de diastereoisómeros) 88.11 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.30 - 7.24 (m, 2 H), 7.22 -7.15 (m, 3 H), 4.46 - 4.32 (m, 1 H), 4.09 - 3.93 (m, 1 H), 2.87 (dd, J = 13.4. 5.1 Hz, 1 H), 2.84 - 2.72 (m, 3 H), 2.47 -2.39 (m, 4 H), 1.23 (s, 9 H), 1.11 -1.03 (m, 3 H).Diethyl ether was decanted and the white solid was dried in vacuo to give the product (40 mg, 97%) as a solid. white. The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6; a mixture of diastereomers) 88.11 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.22 -7.15 (m, 3H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 4.09 - 3.93 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 13.4. 5.1 Hz, 1 H), 2.84 - 2.72 (m, 3 H), 2.47 -2.39 (m, 4 H), 1.23 (s, 9 H), 1.11 -1.03 (m, 3 H).

Ejemplo 20 -Síntesis de PKS21018Example 20 - Synthesis of PKS21018

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Figure imgf000024_0001

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-fenil-benzoico (4.8 mg, 24 pmol) y PKS21006 (9.8 mg, 20 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó por HPLC para dar el producto (6.2 mg, 56 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6; una mezcla de diastereoisómeros) 88.51 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.12 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.86 - 7.79 (m, 2 H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.74 - 7.69 (m, 2 H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 4.52 - 4.44 (m, 1H) ), 4.00 - 3.91 (m, 1 H), 3.44 - 3.36 (m, 1 H), 3.30 -3.24 (m, 1 H), 2.75 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.46 -2.35 (m, 3 H), 2.32 (dd, J = 14.7. 7.6 Hz, 1 H), 1.20 (s, 9 H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8 171.2. 170.6. 168.8. 166.6. 141.2. 140.2. 139.6. 135.1. 129.3. 129.0.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 3-phenyl-benzoic acid (4.8 mg, 24 pmol) and PKS21006 (9.8 mg, 20 pmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by HPLC to give the product (6.2 mg, 56%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6; a mixture of diastereomers) 88.51 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.12 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m , 1 H), 3.44 - 3.36 (m, 1 H), 3.30 -3.24 (m, 1 H), 2.75 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.46 -2.35 (m, 3 H), 2.32 ( dd, J = 14.7.7.6 Hz, 1 H), 1.20 (s, 9 H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) 8 171.2. 170.6. 168.8. 166.6. 141.2. 140.2. 139.6. 135.1. 129.3. 129.0.

129.0. 128.9. 128.9. 128.2. 128.1. 127.7. 126.8. 126.4. 125.8. 125.4. 50.3. 50.0. 45.1. 43.9. 38.6. 36.8. 30.9. 28.4. 17.7. HRMS calc. para C33H40N4O4Na [M+Na]+: 579.2947. Hallado: 579.2958.129.0. 128.9. 128.9. 128.2. 128.1. 127.7. 126.8. 126.4. 125.8. 125.4. 50.3. 50.0. 45.1. 43.9. 38.6. 36.8. 30.9. 28.4. 17.7. HRMS calc. for C33H40N4O4Na [ M +Na]+: 579.2947 . Found: 579.2958.

Ejemplo 21 - Síntesis de PKS3087Example 21 - Synthesis of PKS3087

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Figure imgf000024_0002

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general de acoplamiento mediado por HATU, de N-tertbutilo-N2-(1-oxo-3-fenilpropil)-L-aspargina (32.0 mg, 0.1 mmol) y tert-butil N-(3-aminopropilcarbamato (17.4 mg, 0.1 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua. El precipitado blanco formado, se filtró y se secó al aire para dar el producto (44.3 mg, 93 %) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 87.99 - 7.94 (m, 1 H), 7.69 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.29 - 7.23 (m, 2 H), 7.21 - 7.14 (m, 3 H), 6.74 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.52 - 4.42 (m, 1 H), 3.03 - 2.98 (m, 2 H), 2.92 - 2.86 (m, 2 H), 2.82 -2.77 (m, 2 H), 2.46 -2.36 (m, 3 H) ), 2.28 (dd, J = 14.6. 8.0 Hz, 1 H), 1.50 -1.41 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.21 (s, 9 H). The title compound was synthesized following the general HATU-mediated coupling procedure of N-tert-butyl-N2-(1-oxo-3-phenylpropyl)-L-aspargine (32.0 mg, 0.1 mmol) and N-tert-butyl-( 3-aminopropylcarbamate (17.4 mg, 0.1 mmol).After the reaction was complete, water was added.The white precipitate formed was filtered and air-dried to give the product (44.3 mg, 93%) as a white solid. product was used in the next step without further purification.1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 87.99 - 7.94 (m, 1H), 7.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H ), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 6.74 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 3.03 - 2.98 (m , 2H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.82 -2.77 (m, 2H), 2.46 -2.36 (m, 3H) ), 2.28 (dd, J = 14.6. 8.0 Hz, 1H) , 1.50 -1.41 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.21 (s, 9H).

Ejemplo 22 - Síntesis de PKS21007Example 22 - Synthesis of PKS21007

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Figure imgf000024_0003

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS3087 (44.3 mg, 93 pmol). Una vez completada la reacción (3 horas), se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se secó al vacío y se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco. Se decantó el éter dietílico y se secó el sólido blanco al vacío, para dar el producto (41.0 mg, 90 %) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.04 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.91 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.73 (br, 3 H), 7.41 (s, 1 H), 7.33 - 7.22 (m, 2 H), 7.23 - 7.11 (m, 3 H), 4.52 -4.40 (m, 1 H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 4H), 2.46 - 2.37 (m, 3H), 2.32 (dd, J = 14.7. 8.0 Hz, 1 H), 1.72 - 1.59 (m, 2 H), 1.22 (s, 9 H).The title compound was synthesized following the general procedure for the Boc deprotection of PKS3087 (44.3 mg, 93 pmol). After completion of the reaction (3 hours), excess trifluoroacetic acid and dichloromethane were evaporated. The crude product was dried in vacuo and triturated with diethyl ether to give a white solid. Diethyl ether was decanted and the white solid was dried in vacuo to give the product (41.0 mg, 90%) as a white solid. The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.04 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.91 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.73 (br, 3 H), 7.41 (s, 1 H ), 7.33 - 7.22 (m, 2 M), 7.23 - 7.11 (m, 3 M), 4.52 -4.40 (m, 1 H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 4H), 2.46 - 2.37 (m, 3H), 2.32 (dd, J = 14.7. 8.0 Hz, 1 H), 1.72 - 1.59 (m , 2H), 1.22 (s, 9H).

Ejemplo 23 - Síntesis de PKS21019Example 23 - Synthesis of PKS21019

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Figure imgf000025_0001

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-fenil-benzoico (4.8 mg, 24 pmol) y PKS21007 (9.8 mg, 20 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó por HPLC para dar el producto (11.1 mg, 72 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8.57 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.11 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 - 7.78 (m, 3 H), 7.75 - 7.69 (m, 2 H), 7.58 - 7.53 (m, 1 H), 7.53 - 7.47 (m, 2 H), 7.43 - 7.38 (m, 1 H) ), 7.35 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 4.50 (td, J = 8.0. 5.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 3H), 2.31 (dd, J = 14.6. 8.0 Hz, 1 H), 1.67 - 1.61 (m, 2 H), 1.21 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8 171.2. 171.0. 168.8.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 3-phenyl-benzoic acid (4.8 mg, 24 pmol) and PKS21007 (9.8 mg, 20 pmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by HPLC to give the product (11.1 mg, 72%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 8.57 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.11 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 - 7.78 (m, 3 M), 7.75 - 7.69 (m, 2 M), 7.58 - 7.53 (m, 1 M), 7.53 - 7.47 (m, 2 M), 7.43 - 7.38 (m, 1 M) ) , 7.35 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 4.50 (td, J = 8.0. 5.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 3H), 2.31 (dd, J = 14.6. 8.0 Hz, 1H), 1.67 - 1.61 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-de) 8 171.2. 171.0. 168.8.

166.1. 141.3. 140.2. 139.6. 135.2. 129.3. 129.0. 129.0. 128.3. 128.1. 127.7. 126.8. 126.3. 125.8. 125.3. 50.2. 50.0.166.1. 141.3. 140.2. 139.6. 135.2. 129.3. 129.0. 129.0. 128.3. 128.1. 127.7. 126.8. 126.3. 125.8. 125.3. 50.2. 50.0.

38.6. 36.9. 36.6. 36.3. 31.0. 29.1. 28.4. HRMS calc. para C33H40N4O4Na [M+Na]+: 579.2947. Hallado: 579.2953. 38.6. 36.9. 36.6. 36.3. 31.0. 29.1. 28.4. HRMS calc. for C33H40N4O4Na [ M +Na]+: 579.2947 . Found: 579.2953.

Ejemplo 24 - Síntesis de PKS21017Example 24 - Synthesis of PKS21017

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Figure imgf000025_0002

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general de acoplamiento mediado por HATU, de N-tertbutilo-N2-(1-oxo-3-fenilpropil)-L-glutamina (100.3 mg, 0.30 mmol) y N-boc-etilendiamina (53.95 mg, 0.33 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua. El precipitado blanco formado, se filtró y se secó al aire para dar el producto (105.0 mg, 73 %) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.The title compound was synthesized following the general HATU-mediated coupling procedure of N-tert-butyl-N2-(1-oxo-3-phenylpropyl)-L-glutamine (100.3 mg, 0.30 mmol) and N-boc-ethylenediamine ( 53.95mg, 0.33mmol). After the reaction was complete, water was added. The white precipitate formed was filtered and air dried to give the product (105.0 mg, 73%) as a white solid. The product was used in the next step without further purification.

1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 87.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 7.23 - 7.14 (m, 3 H), 6.77 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.18 - 4.09 (m, 1 H), 3.13 - 3.00 (m, 2 H), 3.00 - 2.93 (m, 2 H), 2.80 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.48 -2.40 (m, 2 H), 1.97 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.80 (dt, J = 13.9. 7.8. 7.2 Hz, 1 H), 1.71 - 1.58 (m, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.23 (s, 9 H).1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 87.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 7.23 - 7.14 (m, 3 H), 6.77 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.18 - 4.09 (m, 1 H), 3.13 - 3.00 (m, 2 H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.48 -2.40 (m, 2H), 1.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.80 (dt, J = 13.9 7.8.7.2 Hz, 1 H), 1.71 - 1.58 (m, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.23 (s, 9 H).

Ejemplo 25 - Síntesis de PKS21021Example 25 - Synthesis of PKS21021

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Figure imgf000025_0003

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21017 (98.0 mg, 0.206 mmol). Una vez completada la reacción (3 horas), se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se secó al vacío y se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco. El éter dietílico se decantó y el sólido blanco se secó al vacío, para dar el producto (100.0 mg, 99 %) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H Rm N (500 MHz, DMSO-de) 88.09 - 8.01 (m, 2H), 7.76 (s, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.22 -7.14 (m, 3H), 4.16 -4.08 (m, 1H) ), 3.32 -3.25 (m, 2H), 2.89 -2.77 (m, 4H), 2.48 -2.38 (m, 2H), 2.01 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 1.90 - 1.79 (m, 1 H), 1.73 - 1.62 (m, 1 H), 1.23 (s, 9 H). The title compound was synthesized following the general procedure for the Boc deprotection of PKS21017 (98.0 mg, 0.206 mmol). After completion of the reaction (3 hours), excess trifluoroacetic acid and dichloromethane were evaporated. The crude product was dried in vacuo and triturated with diethyl ether to give a white solid. The diethyl ether was decanted and the white solid was dried in vacuo to give the product (100.0 mg, 99%) as a white solid. The product was used in the next step without further purification. 1H Rm N (500 MHz, DMSO-de) 88.09 - 8.01 (m, 2H), 7.76 (s, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.22 -7.14 (m, 3H ), 4.16 -4.08 (m, 1H) ), 3.32 -3.25 (m, 2H), 2.89 -2.77 (m, 4H), 2.48 -2.38 (m, 2H), 2.01 (t, J = 7.9 Hz, 2H ), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.23 (s, 9H).

Ejemplo 26 - Síntesis de PKS21030Example 26 - Synthesis of PKS21030

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Figure imgf000026_0001

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-fenil-benzoico (7.1 mg, 36 |jmol) y PKS21021 (11.3 mg, 30.0 |jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante HPLC para dar el producto (10.0 mg, 60 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.61 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.52 - 7.45 (m, 2 H), 7.42 - 7.37 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.29 - 7.22 (m, 2 H), 7.20 - 7.12 (m, 3 H), 4.16 (td, J = 8.2. 5.6 Hz, 1 H), 3.44 - 3.19 (m, 4 H), 2.78 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.47 - 2.40 (m, 2 H), 1.99 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.89 - 1.78 (m, 1 H), 1.74 - 1.63 (m, 1 H), 1.21 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8171.7. 171.4. 171.1.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 3-phenyl-benzoic acid (7.1 mg, 36 µmol) and PKS21021 (11.3 mg, 30.0 µmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by HPLC to give the product (10.0 mg, 60%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.34 (s, 1 H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 4.16 (td, J = 8.2. 5.6 Hz, 1H), 3.44 - 3.19 (m, 4H), 2.78 ( t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.47 - 2.40 (m, 2 H), 1.99 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.89 - 1.78 (m, 1 H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.21 (s, 9H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) 8171.7. 171.4. 171.1.

166.4. 141.3. 140.2. 139.6. 135.1. 129.3. 129.0. 129.0. 128.2. 128.1. 127.8. 126.8. 126.4. 125.8. 125.4. 52.5. 49.8, 39.1. 38.5. 36.8. 32.5. 31.0. 28.5. 28.1.166.4. 141.3. 140.2. 139.6. 135.1. 129.3. 129.0. 129.0. 128.2. 128.1. 127.8. 126.8. 126.4. 125.8. 125.4. 52.5. 49.8, 39.1. 38.5. 36.8. 32.5. 31.0. 28.5. 28.1.

Ejemplo 27 - Síntesis de PKS21176Example 27 - Synthesis of PKS21176

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico (139.8 mg, 1.10 mmol) y W-ferf-butil-L-aspargina bencil éster (sal de TFA; 431.0 mg, 1.10 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua. El precipitado blanco formado, se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar el producto (395 mg, 93 %) como un sólido blanco. El producto era puro (por RMN) y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 88.00 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.37 - 7.26 (m, 5 H), 6.40 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 5.30 (br, 1 H), 5.25 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.97 (dt, J = 8.7. 4.5 Hz, 1 H), 2.89 (dd, J = 15.6. 4.6 Hz, 1 H), 2.71 (dd, J = 15.6. 4.5 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.28 (s, 9 H). The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 5-methylisoxazole-3-carboxylic acid (139.8 mg, 1.10 mmol) and W-ferf-butyl-L-aspargine benzyl ester (TFA salt; 431.0mg, 1.10mmol). After the reaction was complete, water was added. The white precipitate formed was filtered, washed with water and air dried to give the product (395 mg, 93%) as a white solid. The product was pure (by NMR) and was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, d-chloroform) 88.00 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.37 - 7.26 (m, 5 H), 6.40 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 5.30 (br, 1 H), 5.25 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.97 (dt, J = 8.7. 4.5 Hz, 1 H), 2.89 (dd, J = 15.6.4.6 Hz, 1 H), 2.71 (dd, J = 15.6.4.5 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.28 (s, 9 H).

Ejemplo 28 - Síntesis de PKS21178Example 28 - Synthesis of PKS21178

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para O-desbencilación de PKS21176 (195.0 mg, 0.503 mmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó y se secó para dar un producto (146 mg, 98 %) como una goma incolora. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 88.04 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.83 -4.75 (m, 1 H), 2.93 (dd, J = 15.6. 3.6 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J = 15.6. 8.1 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 1.32 (s, 9 H).The title compound was synthesized following the general procedure for O-debenzylation of PKS21176 (195.0 mg, 0.503 mmol). After the completion of the reaction, the mixture was filtered through celite. The filtrate was evaporated and dried to give product (146mg, 98%) as a colorless gum. The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) 88.04 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.83 -4.75 (m, 1 H), 2.93 (dd, J = 15.6. 3.6 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J = 15.6. 8.1 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 1.32 (s, 9 H).

Ejemplo 29 - Síntesis de PKS21184 Example 29 - Synthesis of PKS21184

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general de acoplamiento mediado por HATU, de P K S2ll78 (145.0 mg, 0.488 mmol) y tert-butil W-^-aminoetil carbamato (78.1 mg, 0.488 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa de NaHCO3. agua, HCl 1 N, salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para dar el producto (210.0 mg, 98 %) como un sólido blancuzco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 8 8.32 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.44 (br, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.05 - 5.82 (m, 1 H), 5.13 (br, 1 H), 4.90 -4.80 (m, 1 H), 3.41 -3.29 ( m, 2H), 3.28 -3.18 (m, 2H), 2.86 -2.76 (m, 1H), 2.65 -2.56 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.32 (s, 9 H).The title compound was synthesized following the general HATU-mediated coupling procedure of PK S2II78 (145.0 mg, 0.488 mmol) and tert-butyl W-^-aminoethyl carbamate (78.1 mg, 0.488 mmol). After the reaction was complete, water was added. The mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with aqueous NaHCO 3 solution. water, 1N HCl, saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give the product (210.0 mg, 98%) as an off-white solid. The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, d-chloroform) 8 8.32 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.44 (br, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.05 - 5.82 (m, 1 H), 5.13 (br, 1 M), 4.90 -4.80 (m, 1 M), 3.41 -3.29 ( m, 2 M), 3.28 -3.18 (m, 2 M), 2.86 -2.76 (m, 1 M), 2.65 -2.56 (m , 1H), 2.46 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.32 (s, 9H).

Ejemplo 30 - Síntesis de PKS21185Example 30 - Synthesis of PKS21185

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21184 (210.0 mg, 0.478 mmol). El producto crudo aislado se secó al vacío y se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco. Se decantó el éter dietílico y se secó al vacío el sólido blanco para dar el producto (197.0 mg, 91 %) en forma de un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.54 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.25 - 8.16 (m, 1 H), 7.78 (br, 3 H), 7.60 (s, 1 H), 6.56 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.73 - 4.62 (m, 1 H), 3.35 - 3.23 (m, 2 H), 2.89 - 2.81 (m, 2 H), 2.59 (dd, J = 13.3. 5.9 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J = 13.3. 4.8 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.20 (s, 9 H).The title compound was synthesized following the general procedure for the Boc deprotection of PKS21184 (210.0 mg, 0.478 mmol). The isolated crude product was dried in vacuo and triturated with diethyl ether to give a white solid. Diethyl ether was decanted and the white solid was dried in vacuo to give the product (197.0 mg, 91%) as a white solid. The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.54 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.25 - 8.16 (m, 1 H), 7.78 (br, 3 H), 7.60 (s, 1 H), 6.56 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.73 - 4.62 (m, 1 H), 3.35 - 3.23 (m, 2 H), 2.89 - 2.81 (m, 2 H), 2.59 (dd, J = 13.3. 5.9 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J = 13.3. 4.8 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.20 (s, 9 H).

Ejemplo 31 - Síntesis de PKS21208Example 31 - Synthesis of PKS21208

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluoro-5-(2-fluorofenil) benzoico (11.7 mg, 50 pmol) y PKS21185 (22.7 mg, 50 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (21.0 mg, 76 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.16 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 1 H), 7.60 - 7.54 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.47 - 7.42 (m, 1 H), 7.42 - 7.36 (m, 1 H), 7.36 -7.28 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.69 -4.61 (m, 1H), 3.43 -3.15 (m, 4H), 2.56 (dd, J = 14.4. 8.2 Hz, 1 H), 2.52 -2.46 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 1.17 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8 171.2. 170.4. 168.9. 163.5. 159.0 (d, J = 247.1 Hz), 158.8 (d, J = 251.1 Hz), 158.6. 158.3. 132.8 - 132.5 (m), 131.3. 130.8 (d, J = 3.3 Hz), 130.4. 130.0 (d, J = 7.4 Hz), 126.6 (d, J = 12.7 Hz), 125.0 (d, J = 2.7 Hz), 124.1 (d, J = 14.6 Hz), 116.5 (d, J = 23.0 Hz), 116.1 (d, J = 21.8 Hz), 101.3. 50.5. 50.1. 39.0. 38.5. 38.1. 28.3. 11.8; 19F RMN (471 MHz, DMSO-de) 8 - 117.8 (m), -120.8 (m). HRMS calc. para C2sH31F2N5O5Na [M+Na]+: 578.2191. Hallado: 578.2177.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 2-fluoro-5-(2-fluorophenyl)benzoic acid (11.7 mg, 50 pmol) and PKS21185 (22.7 mg, 50 pmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by preparative LCMS to give the product (21.0 mg, 76%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.16 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 1 H), 7.60 - 7.54 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.47 - 7.42 (m, 1 H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.36 -7.28 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.69 -4.61 (m, 1H), 3.43 -3.15 (m, 4H), 2.56 (dd, J = 14.4.8.2 Hz, 1 H), 2.52-2.46 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 1.17 (s, 9 H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-de) 8 171.2. 170.4. 168.9. 163.5. 159.0 (d, J = 247.1 Hz), 158.8 (d, J = 251.1 Hz), 158.6. 158.3. 132.8 - 132.5 (m), 131.3. 130.8 (d, J = 3.3 Hz), 130.4. 130.0 (d, J = 7.4 Hz), 126.6 (d, J = 12.7 Hz), 125.0 (d, J = 2.7 Hz), 124.1 (d, J = 14.6 Hz), 116.5 (d, J = 23.0 Hz), 116.1 (d, J = 21.8 Hz), 101.3. 50.5. 50.1. 39.0. 38.5. 38.1. 28.3. 11.8; 19F NMR (471 MHz, DMSO-de) 8 - 117.8 (m), -120.8 (m). HRMS calc. for C 2 sH 31 F 2 N 5 O 5 Na [M+Na]+: 578.2191. Found: 578.2177.

Ejemplo 32 - Síntesis de PKS21224Example 32 - Synthesis of PKS21224

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 4-fenilpiridin-2-carboxílico (10.0 mg, 50 pmol) y PKS21185 (22.7 mg, 50 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (18.2 mg, 70 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.95 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.18 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.94 - 7.90 (m, 1 H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 3.49 - 3.19 (m, 4H), 2.55 (dd, J = 14.5. 8.3 Hz, 1 H), 2.50 - 2.45 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 1.17 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 6 171.1. 170.4. 168.9. 164.2. 158.6. 158.2. 150.7. 149.1. 148.6. 136.7. 129.6. 129.3. 126.9. 123.7. 119.0. 101.3. 50.4. 50.1. 38.9. 38.7. 38.1. 28.3. 11.8. HRMS calc. para C27H32N6OaNa [M+Na]+: 543.2332. Hallado: 543.2315.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 4-phenylpyridine-2-carboxylic acid (10.0 mg, 50 pmol) and PKS21185 (22.7 mg, 50 pmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by preparative LCMS to give the product (18.2 mg, 70%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.95 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 4H), 6.51 (s, 1H) , 4.70 - 4.62 (m, 1H), 3.49 - 3.19 (m, 4H), 2.55 (dd, J = 14.5. 8.3 Hz, 1H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 2.43 (s, 3H ), 1.17 (s, 9H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-de) 6 171.1. 170.4. 168.9. 164.2. 158.6. 158.2. 150.7. 149.1. 148.6. 136.7. 129.6. 129.3. 126.9. 123.7. 119.0. 101.3. 50.4. 50.1. 38.9. 38.7. 38.1. 28.3. 11.8. HRMS calc. for C 27 H 32 N 6 OaNa[M+Na]+: 543.2332. Found: 543.2315.

Ejemplo 33 - Síntesis de PKS21225Example 33 - Synthesis of PKS21225

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil) benzoico (11.7 mg, 50 pmol) y PKS21185 (22.7 mg, 50 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (24.4 mg, 88 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 68.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.41 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.18 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.93 - 7.89 (m, 1 H), 7.87 - 7.82 (m, 1 H), 7.59 - 7.47 (m, 4 H), 7.42 - 7.31 (m, 1 H), 7.24 - 7.18 (m, 1 H) ), 6.49 (s, 1H), 4.71 -4.62 (m, 1H), 3.42 -3.17 (m, 4H), 2.57 (dd, J = 14.4. 8.2 Hz, 1 H), 2.53 -2.46 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 1.17 (s, 9 H). HRMS calc. para C2sH31F2N5O5Na [M+Na]+: 578.2191. Hallado: 578.2183.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 2-fluoro-5-(3-fluorophenyl)benzoic acid (11.7 mg, 50 pmol) and PKS21185 (22.7 mg, 50 pmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by preparative LCMS to give the product (24.4 mg, 88%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 68.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.41 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.18 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.93 - 7.89 (m, 1 M), 7.87 - 7.82 (m, 1 M), 7.59 - 7.47 (m, 4 M), 7.42 - 7.31 (m, 1 M), 7.24 - 7.18 (m, 1 M) ), 6.49 (s, 1H), 4.71 -4.62 (m, 1H), 3.42 -3.17 (m, 4H), 2.57 (dd, J = 14.4. 8.2 Hz, 1H), 2.53 -2.46 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.17 (s, 9H). HRMS calc. for C 2 sH 31 F 2 N 5 O 5 Na [M+Na]+: 578.2191. Found: 578.2183.

Ejemplo 34 -Síntesis de PKS21250Example 34 - Synthesis of PKS21250

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento de ácido picolínico mediado por HATU (6.2 mg, 50 pmol) y PKS21185 (22.7 mg, 50 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (20.4 mg, 92 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 68.88 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 -8.11 (m, 1H), 8.04— 7.93 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.0. 4.6 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.70 - 4.59 (m, 1 H), 3.43 - 3.29 (m, 2 H), 3.29 -3.16 (m, 2 H), 2.54 (dd, J = 14.3. 8.3 Hz, 1 H), 2.49 - 2.43 (m, 4 H), 1.17 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 6 171.2. 170.4. 168.9. 164.2. 158.6. 158.2. 149.9. 148.3. 137.7. 126.4. 121.89. 101.3. 50.4. 50.1. 38.9. 38.6. 38.1. 28.3.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of picolinic acid (6.2 mg, 50 pmol) and PKS21185 (22.7 mg, 50 pmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by preparative LCMS to give the product (20.4 mg, 92%) as a white solid. - 8.11 (m, 1H), 8.04— 7.93 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.0. 4.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1 H), 3.43 - 3.29 (m, 2 H), 3.29 -3.16 (m, 2 H), 2.54 (dd, J = 14.3. 8.3 Hz, 1 H), 2.49 - 2.43 (m, 4 H ), 1.17 (s, 9H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-de) 6 171.2. 170.4. 168.9. 164.2. 158.6. 158.2. 149.9. 148.3. 137.7. 126.4. 121.89. 101.3. 50.4. 50.1. 38.9. 38.6. 38.1. 28.3.

11.8. HRMS calc. para C ^ s ^ O a N a [M+Na]+: 467.2019. Hallado: 467.2003.11.8. HRMS calc. for C^s^O to N to [M+Na]+: 467.2019. Found: 467.2003.

Ejemplo 35 - Síntesis de PKS21251Example 35 - Synthesis of PKS21251

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluorobenzoico (7.0 mg, 50 pmol) y PKS21185 (22.7 mg, 50 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (19.8 mg, 86 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 68.53 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.26 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.14 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.66 - 7.59 (m, 1 H), 7.56 - 7.46 (m, 2 H), 7.30 - 7.21 (m, 2 H), 6.52 (s, 1 H), 4.70 - 4.60 (m, 1 H), 3.39 - 3.14 (m, 4H), 2.56 (dd, J = 14.5. 8.1 Hz, 1 H), 2.49 - 2.44 (m, 4 H), 1.18 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 6 171.2. 170.4. 168.9. 163.8. 159.1 (d, J = 250.8 Hz), 158.6. 158.3. 132.4 (d, J = 7.8 Hz), 130.2. 124.4. 123.9 (d, J = 14.4 Hz), 116.0 (d, J = 23.4 Hz), 101.3. 50.4. 50.1. 38.9. 38.5. 38.1. 28.3. 11.8; 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 6 - 116.5 (m). HRMS calc. para C22H2sFN5O5Na [M+Na]+: 484.1972. Hallado: 484.1969. The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 2-fluorobenzoic acid (7.0 mg, 50 pmol) and PKS21185 (22.7 mg, 50 pmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by preparative LCMS to give the product (19.8 mg, 86%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 68.53 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.26 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.14 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.66 - 7.59 (m, 1 M), 7.56 - 7.46 (m, 2 M), 7.30 - 7.21 (m, 2 M), 6.52 (s, 1 M), 4.70 - 4.60 (m, 1 M), 3.39 - 3.14 (m, 4H), 2.56 (dd, J = 14.5. 8.1 Hz, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 4H), 1.18 (s, 9H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) 6 171.2. 170.4. 168.9. 163.8. 159.1 (d, J = 250.8 Hz), 158.6. 158.3. 132.4 (d, J = 7.8 Hz), 130.2. 124.4. 123.9 (d, J = 14.4 Hz), 116.0 (d, J = 23.4 Hz), 101.3. 50.4. 50.1. 38.9. 38.5. 38.1. 28.3. 11.8; 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) 6-116.5 (m). HRMS calc. for C 22 H 2 sFN 5 O 5 Na[M+Na]+: 484.1972. Found: 484.1969.

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Se disolvió éster bencílico de N-ferf-butil-N^Boc-L-aspargina (1.60 g, 4.23 mmol) en agua: mezcla de tetrahidrofurano (1:1. 20 ml) y se añadió 5 ml de HCl (12 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó el tetrahidrofurano y la solución resultante se diluyó con 10 ml de agua y se llevó a pH básico, con la adición de pizcas de bicarbonato de sodio sólido (aproximadamente 12 g). Se añadieron cloruro de 4-toluenosulfonilo (1.61 g, 8.46 mmol) y 50 ml de acetato de etilo. La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo. La capa combinada de acetato de etilo se evaporó y se purificó mediante Combi-Flash para dar el producto (1.37 g, 75 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 87.75 - 7.68 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 5 H), 5.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 5.04 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 4.10 (dt, J = 8.3. 4.3 Hz, 1 H), 2.80 (dd, J = 15.3. 4.1 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J = 15.3. 4.6 Hz, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.29 (s, 9 H).N-ferf-Butyl-N^Boc-L-aspargine benzyl ester (1.60 g, 4.23 mmol) was dissolved in water:tetrahydrofuran mixture (1:1. 20 mL) and 5 mL of HCl (12 N) was added. . The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Tetrahydrofuran was evaporated and the resulting solution was diluted with 10 ml of water and brought to basic pH, with the addition of a pinch of solid sodium bicarbonate (about 12 g). 4-Toluenesulfonyl chloride (1.61 g, 8.46 mmol) and 50 mL of ethyl acetate were added. The biphasic mixture was vigorously stirred at room temperature for 2 hours. The layers were separated and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The combined ethyl acetate layer was evaporated and purified by Combi-Flash to give the product (1.37 g, 75%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) 87.75 - 7.68 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 5 H), 5.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 5.04 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 4.10 (dt, J = 8.3. 4.3 Hz, 1 H), 2.80 (dd, J = 15.3. 4.1 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J = 15.3. 4.6 Hz, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.29 (s, 9 H).

Ejemplo 37 - Síntesis de PKS21241Example 37 - Synthesis of PKS21241

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para O-desbencilación de PKS21212 (1.37 g, 3.17 mmol) en tetrahidrofurano (15.00 ml). Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó y se secó para dar un producto (1.06 g, 98 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.55 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.09 -4.02 (m, 1 H), 2.42 (dd, J = 15.1. 6.8 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.24 (dd, J = 15.1. 6.5 Hz, 1 H), 1.17 (s, 9 H).The title compound was synthesized following the general procedure for O-debenzylation of PKS21212 (1.37 g, 3.17 mmol) in tetrahydrofuran (15.00 mL). After the completion of the reaction, the mixture was filtered through celite. The filtrate was evaporated and dried to give product (1.06g, 98%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.55 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.09 -4.02 (m, 1 H), 2.42 (dd, J = 15.1. 6.8 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.24 (dd, J = 15.1. 6.5 Hz, 1 H), 1.17 (s, 9 H).

Ejemplo 38 - Síntesis de PKS21177Example 38 - Synthesis of PKS21177

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general de acoplamiento mediado por HATU, de Ts-Asp (CONHtBu)-OH (342.4 mg, 1.00 mmol) y N-Boc-etilendiamina (176.2 mg, 1.10 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado blanco formado, se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar el producto (441.0 mg, 91 %) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 87.76 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.34 - 7.30 (m, 3 H), 6.71 (br, 1 H), 5.51 (br, 1 H), 4.98 (br, 1 H), 3.93 - 3.84 (m, 1 H), 3.34 - 3.26 ( m, 2H), 3.23 -3.15 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 15.1. 4.2 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.16 -2.04 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.27 (s, 9 H). The title compound was synthesized following the general HATU-mediated coupling procedure of Ts-Asp(CONHtBu)-OH (342.4 mg, 1.00 mmol) and N-Boc-ethylenediamine (176.2 mg, 1.10 mmol). After the completion of the reaction, water was added and the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. The white precipitate formed was filtered, washed with water and air dried to give the product (441.0 mg, 91%) as a white solid. The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, d-chloroform) 87.76 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.34 - 7.30 (m, 3 H), 6.71 (br, 1 H), 5.51 (br, 1 H), 4.98 (br, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.23 -3.15 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 15.1. 4.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3 H), 2.16 -2.04 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.27 (s, 9 H).

Ejemplo 39 - Síntesis de PKS21183Example 39 - Synthesis of PKS21183

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21177 (431.0 mg, 0.889 mmol). Una vez completada la reacción (3 horas), se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se secó al vacío y se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco. Se decantó el éter dietílico y se secó un sólido blanco al vacío, para dar el producto (440.0 mg, 99 %) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.07 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.69 (s, 3 H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.96 -3.87 (m, 1 H), 3.21 - 3.11 (m, 1 H), 3.10 -3.00 (m, 1 H), 2.80 -2.64 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.34 (dd, J = 14.8. 7.9 Hz, 1 H), 2.27 (dd, J = 14.8. 6.1 Hz, 1 H), 1.18 (s, 9 H).The title compound was synthesized following the general procedure for the Boc deprotection of PKS21177 (431.0 mg, 0.889 mmol). After completion of the reaction (3 hours), excess trifluoroacetic acid and dichloromethane were evaporated. The crude product was dried in vacuo and triturated with diethyl ether to give a white solid. Diethyl ether was decanted and a white solid was dried in vacuo to give the product (440.0 mg, 99%) as a white solid. The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.07 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.69 (s, 3 H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.96 -3.87 (m, 1 H), 3.21 - 3.11 (m, 1 H), 3.10 - 3.00 (m, 1 H), 2.80 -2.64 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.34 (dd, J = 14.8. 7.9 Hz, 1 H), 2.27 (dd, J = 14.8. 6.1 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H).

Ejemplo 40 - Síntesis de PKS21221Example 40 - Synthesis of PKS21221

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluoro-5-(2-fluorofenil) benzoico (11.7 mg, 50 pmol) y PKS21183 (24.9 mg, 50 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (25.0 mg, 83 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.27 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.95 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.80 - 7.74 (m, 2 H), 7.72 -7.67 (m, 1 H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.59 - 7.53 (m, 1 H), 7.48 - 7.28 (m, 7 H), 4.02 - 3.91 (m, 1 H), 3.24 - 3.11 (m, 2 H), 3.09 - 2.93 (m, 2 H) ), 2.35 (s, 3 H), 2.31 (dd, J = 14.7. 7.0 Hz, 1 H), 2.20 (dd, J = 14.7. 6.9 Hz, 1 H), 1.14 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8 170.1. 168.1. 163.4. 159.0 (d, J = 247.2 Hz), 158.8 (d, J = 251.2 Hz), 142.5.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 2-fluoro-5-(2-fluorophenyl)benzoic acid (11.7 mg, 50 pmol) and PKS21183 (24.9 mg, 50 pmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by preparative LCMS to give the product (25.0 mg, 83%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.27 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.95 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.80 - 7.74 (m, 2 H), 7.72 -7.67 ( m, 1 H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.59 - 7.53 (m, 1 H), 7.48 - 7.28 (m, 7 H), 4.02 - 3.91 (m, 1 H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 3.09 - 2.93 (m, 2H) ), 2.35 (s, 3H), 2.31 (dd, J = 14.7. 7.0 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 14.7 6.9 Hz, 1 H), 1.14 (s, 9 H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) 8 170.1. 168.1. 163.4. 159.0 (d, J = 247.2 Hz), 158.8 (d, J = 251.2 Hz), 142.5.

138.1. 132.8 - 132.6 (m), 131.3 (d, J = 2.5 Hz), 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 7.5 Hz), 129.2. 126.6. 126.6. 125.0 (d, J = 2.8 Hz), 124.1 (d, J = 14.7 Hz), 116.5 (d, J = 23.5 Hz), 116.2 (d, J = 23.1 Hz), 53.7. 50.1. 39.4. 38.8. 38.2. 28.3. 20.9;138.1. 132.8 - 132.6 (m), 131.3 (d, J = 2.5 Hz), 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 7.5 Hz), 129.2. 126.6. 126.6. 125.0 (d, J = 2.8 Hz), 124.1 (d, J = 14.7 Hz), 116.5 (d, J = 23.5 Hz), 116.2 (d, J = 23.1 Hz), 53.7. 50.1. 39.4. 38.8. 38.2. 28.3. 20.9;

19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 8 - 117.8 (m), - 120.9 (m). HRMS calc. para C3üH34F2N4O5SNa [M+Na]+: 623.2116.19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) 8 - 117.8 (m), - 120.9 (m). HRMS calc. for C 3 üH 34 F 2 N 4 O 5 SNa [M+Na]+: 623.2116.

Hallado: 623.2107.Found: 623.2107.

Ejemplo 41 - Síntesis de PKS21228Example 41 - Synthesis of PKS21228

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil) benzoico (11.7 mg, 50 pmol) y PKS21183 (24.9 mg, 50 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (24.5 mg, 82 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.31 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.98 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 6.7. 2.3 Hz, 1 H), 7.87 - 7.82 (m, 1 H), 7.78 (br, 1 H), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.59 - 7.46 (m, 3 H), 7.41 - 7.35 (m, 2 H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.25 - 7.18 (m, 1 H), 4.02 - 3.92 (m, 1 H), 3.26 - 3.12 (m, 2 H), 3.11 - 2.93 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.34 -2.29 (m, 1 H), 2.20 (dd, J = 14.7. 6.8 Hz, 1 H), 1.14 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8 170.2. 168.1. 163.5.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 2-fluoro-5-(3-fluorophenyl)benzoic acid (11.7 mg, 50 pmol) and PKS21183 (24.9 mg, 50 pmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by preparative LCMS to give the product (24.5 mg, 82%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.31 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.98 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 6.7. 2.3 Hz, 1 H) , 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 2H ), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.25 - 7.18 (m, 1 H), 4.02 - 3.92 (m, 1 H), 3.26 - 3.12 (m, 2 H), 3.11 - 2.93 (m , 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.34 -2.29 (m, 1 H), 2.20 (dd, J = 14.7. 6.8 Hz, 1 H), 1.14 (s, 9 H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) 8 170.2. 168.1. 163.5.

162.7 (d, J = 243.9 Hz), 159.1 (d, J = 252.7 Hz), 142.5. 140.9 (d, J = 7.3 Hz), 138.1. 135.0. 130.9 (d, J = 8.9 Hz), 130.6 (d, J = 8.9 Hz), 129.2. 128.3. 126.6. 124.5 (d, J = 14.5 Hz), 122.8. 116.8 (d, J = 21.8 Hz), 114.4 (d, J = 20.2 Hz), 113.5 (d, J = 21.9 Hz), 53.7. 50.1. 39.3. 38.7. 38.3. 28.3. 20.9; 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6j 8 -114.9 (m), -118.2 (m).162.7 (d, J = 243.9 Hz), 159.1 (d, J = 252.7 Hz), 142.5. 140.9 (d, J = 7.3 Hz), 138.1. 135.0. 130.9 (d, J = 8.9 Hz), 130.6 (d, J = 8.9 Hz), 129.2. 128.3. 126.6. 124.5 (d, J = 14.5 Hz), 122.8. 116.8 (d, J = 21.8 Hz), 114.4 (d, J = 20.2 Hz), 113.5 (d, J = 21.9 Hz), 53.7. 50.1. 39.3. 38.7. 38.3. 28.3. 20.9; 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6j 8 -114.9 (m), -118.2 (m).

HRMS calc. para C30H34F2N4OsSNa [M+Na]+: 623.2116. Hallado: 623.2117. HRMS calc. for C30H34F2N4OsSNa [ M +Na]+: 623.2116 . Found: 623.2117.

Ejemplo 42 - Síntesis de PKS21229Example 42 - Synthesis of PKS21229

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 4-fenilpiridin-2-carboxílico (10.0 mg, 50 |jmol) y PKS21183 (24.9 mg, 50 |jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (16.0 mg, 57 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88.91 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.03 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 4.9; 2.3 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.79 (br, 1 H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.62 - 7.50 (m, 3 H), 7.38 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.06 - 3.95 (m, 1 H), 3.34 - 3.22 (m, 2 H), 3.14 - 2.99 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.34 - 2.30 (m, 1 H), 2.22 (dd, J = 14.6. 7.1 Hz, 1 H), 1.18 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8 170.1. 168.0.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 4-phenylpyridine-2-carboxylic acid (10.0 mg, 50 µmol) and PKS21183 (24.9 mg, 50 µmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by preparative LCMS to give the product (16.0 mg, 57%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 88.91 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.03 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 4.9; 2.3 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.79 (br, 1 H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.62 - 7.50 (m, 3 H), 7.38 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.06 - 3.95 (m, 1 H), 3.34 - 3.22 (m, 2H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 14.6. 7.1 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-de) 8 170.1. 168.0.

164.0. 150.8. 149.1. 148.6. 142.4. 138.1. 136.7. 129.7. 129.4. 129.2. 126.9. 126.6. 123.7. 119.0. 53.7. 50.1. 39.5. 38.6.164.0. 150.8. 149.1. 148.6. 142.4. 138.1. 136.7. 129.7. 129.4. 129.2. 126.9. 126.6. 123.7. 119.0. 53.7. 50.1. 39.5. 38.6.

38.4. 28.4. 20.9. HRMS calc. para C2gH35N5O5SNa [M+Na]+: 588.2257. Hallado: 588.2238.38.4. 28.4. 20.9. HRMS calc. for C 2 gH 35 N 5 O 5 SNa [M+Na]+: 588.2257. Found: 588.2238.

Ejemplo 43 - Síntesis de PKS21282Example 43 - Synthesis of PKS21282

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Figure imgf000031_0002

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-(7H-pirazol-3-il) benzoico (6.2 mg, 33 jmol) y PKS21183 (15.0 mg, 30 jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (10.6 mg, 64 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.40 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.27 - 8.22 (m, 1 H), 8.00 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.95 (dt, J = 7.7.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 3-(7H-pyrazol-3-yl)benzoic acid (6.2 mg, 33 jmol) and PKS21183 (15.0 mg, 30 jmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by preparative LCMS to give the product (10.6 mg, 64%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.40 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.27 - 8.22 (m, 1 H), 8.00 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.95 (dt, J = 7.7.

1.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.77 - 7.75 (m, 1 H), 7.74 (dt, J = 7.7. 1.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.76 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.04 - 3.96 (m, 1 H), 3.23 -3.15 (m, 2 H), 3.11 -2.95 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.33 (dd, J = 14.6. 7.23 Hz, 1 H), 2.21 (dd, J = 14.6. 6.8 Hz, 1 H), 1.16 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8170.2. 168.1. 166.2. 148.0. 142.5. 138.1. 134.9. 133.0. 131.9. 129.3. 128.7.1.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.77 - 7.75 (m, 1 H), 7.74 (dt, J = 7.7. 1.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.76 (d, J = 2.2 Hz , 1 H), 4.04 - 3.96 (m, 1 H), 3.23 -3.15 (m, 2 H), 3.11 -2.95 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.33 (dd, J = 14.6 7.23 Hz, 1 H), 2.21 (dd, J = 14.6. 6.8 Hz, 1 H), 1.16 (s, 9 H); 13C NMR (126MHz, DMSO-d6) 8170.2. 168.1. 166.2. 148.0. 142.5. 138.1. 134.9. 133.0. 131.9. 129.3. 128.7.

127.7. 126.6. 126.1. 124.0. 102.2. 53.7. 50.1. 39.5. 38.8. 38.4. 28.4. 21.0.127.7. 126.6. 126.1. 124.0. 102.2. 53.7. 50.1. 39.5. 38.8. 38.4. 28.4. 21.0.

Ejemplo 44 - Síntesis de PKS21291Example 44 - Synthesis of PKS21291

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Figure imgf000031_0003

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluorobenzoico (4.6 mg, 33 jm ol) y PKS21183 (15.0 mg, 30 jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (13.9 mg, 91 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.22 - 8.13 (m, 1H), 7.95 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.78 (br, 1 H), 7.68 - 7.60 (m, 3 H), 7.57 - 7.47 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.35 - 7.23 (m, 4 H), 4.03 - 3.92 (m, 1 H), 3.24 - 3.08 (m, 2 H), 3.08 - 2.92 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.31 (dd, J = 14.6. 7.1 Hz, 1 H), 2.19 (dd, J = 14.6. 6.8 Hz, 1 H), 1.15 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8 170.1.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 2-fluorobenzoic acid (4.6 mg, 33 jmol) and PKS21183 (15.0 mg, 30 jmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by preparative LCMS to give the product (13.9 mg, 91%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.22 - 8.13 (m, 1H), 7.95 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 7.57 - 7.47 (m, 1 M), 7.38 (s, 1 M), 7.35 - 7.23 (m, 4 M), 4.03 - 3.92 (m, 1 M), 3.24 - 3.08 (m, 2 M), 3.08 - 2.92 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (dd, J = 14.6.7.1 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 14.6.6.8 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) 8 170.1.

168.1. 163.7. 159.1 (d, J = 249.0 Hz), 142.5. 138.1. 132.4 (d, J = 8.8 Hz), 130.2. 129.2. 126.6. 124.4 (d, J = 2.5 Hz), 123.9 (d, J = 14.5 Hz), 116.1 (d, J = 21.8 Hz), 53.7. 50.1. 39.4. 38.7. 38.2. 28.4. 20.9; 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 8 -116.5 (m). 168.1. 163.7. 159.1 (d, J = 249.0 Hz), 142.5. 138.1. 132.4 (d, J = 8.8 Hz), 130.2. 129.2. 126.6. 124.4 (d, J = 2.5 Hz), 123.9 (d, J = 14.5 Hz), 116.1 (d, J = 21.8 Hz), 53.7. 50.1. 39.4. 38.7. 38.2. 28.4. 20.9; 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) 8 -116.5 (m).

--

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Figure imgf000032_0001

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-(2-oxoimidazolidin-1-il) benzoico (6.80 mg, 33 |jmol) y PKS21183 (15.0 mg, 30 |jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (14.1 mg, 82 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88.29 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.99 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.86 - 7.80 (m, 2 H), 7.79 (br, 1 H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.45 - 7.39 (m, 2 H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 3.99 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.91 - 3.84 (m, 2 H), 3.45 - 3.39 (m, 2 H), 3.20 - 3.12 (m, 2 H), 3.08 - 2.92 (m, 2 H), 2.38 -2.28 (m, 1 H) ), 2.33 (s, 3 H), 2.20 (dd, J = 14.5. 6.9 Hz, 1 H), 1.16 (s, 9 H). 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8 170.2.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 3-(2-oxoimidazolidin-1-yl)benzoic acid (6.80 mg, 33 µmol) and PKS21183 (15.0 mg, 30 µmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by preparative LCMS to give the product (14.1 mg, 82%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 88.29 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.99 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.86 - 7.80 (m, 2 H), 7.79 (br, 1 H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.45 - 7.39 (m, 2 H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 3.99 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.91 - 3.84 (m, 2 H), 3.45 - 3.39 (m, 2 H), 3.20 - 3.12 (m, 2 H), 3.08 - 2.92 (m, 2 H), 2.38 -2.28 (m, 1 H) ), 2.33 (s, 3 H), 2.20 (dd, J = 14.5. 6.9 Hz, 1 H), 1.16 ( s, 9H). 13 C NMR (126 MHz, DMSO-de) 8 170.2.

168.1. 166.4. 158.9. 142.5. 140.8. 138.1. 135.0. 129.2. 128.4. 126.6. 120.0. 119.7. 115.6. 53.7. 50.1. 44.5. 39.5. 38.8.168.1. 166.4. 158.9. 142.5. 140.8. 138.1. 135.0. 129.2. 128.4. 126.6. 120.0. 119.7. 115.6. 53.7. 50.1. 44.5. 39.5. 38.8.

38.4. 36.5. 28.4. 20.9.38.4. 36.5. 28.4. 20.9.

Ejemplo 46 - Síntesis de PKS21315Example 46 - Synthesis of PKS21315

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Figure imgf000032_0002

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 7H-indol-2-carboxílico (4.83 mg, 30.00 jm ol) y PKS21183 (15.0 mg, 30 jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (9.9 mg, 63 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 811.58 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.36 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.02 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.81 (br, 1 H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.45 - 7.39 (m, 2 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.04 - 3.96 (m, 1 H), 3.22 - 3.15 (m, 2 H), 3.09 - 2.93 (m, 2 H), 2.38 - 2.29 (m, 4 H), 2.22 (dd, J = 14.5. 6.8 Hz, 1 H), 1.18 (s, 9 H). 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8 170.2. 168.1. 161.1.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 7H-indole-2-carboxylic acid (4.83 mg, 30.00 jmol) and PKS21183 (15.0 mg, 30 jmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by preparative LCMS to give the product (9.9 mg, 63%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 811.58 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.36 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.02 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.81 (br, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.04 - 3.96 (m , 1H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.09 - 2.93 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 4H), 2.22 (dd, J = 14.5. 6.8 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H). 13 C NMR (126 MHz, DMSO-de) 8 170.2. 168.1. 161.1.

142.5. 138.1. 136.4. 131.7. 129.2. 127.1. 126.6. 123.2. 121.4. 119.7. 112.3. 102.4. 53.8. 50.1. 39.5. 38.5. 38.2. 28.4.142.5. 138.1. 136.4. 131.7. 129.2. 127.1. 126.6. 123.2. 121.4. 119.7. 112.3. 102.4. 53.8. 50.1. 39.5. 38.5. 38.2. 28.4.

21.0.21.0.

Ejemplo 47 - Síntesis de PKS21242Example 47 - Synthesis of PKS21242

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Figure imgf000032_0003

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-(4-fluorofenil) propanoico (223.7 mg, 1.33 mmol) y bencil éster de N-ferf-butil-L-aspargina (sal de TFA; 521.9 mg, 1.33 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua. El precipitado blanco formado, se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar el producto (515.0 mg, 90 %) como un sólido blanco. El producto era puro (por RMN) y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 87.37 - 7.28 (m, 5 H), 7.18 - 7.09 (m, 2 H), 6.98 - 6.90 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 5.20 ( D, J = 12.3 Hz, 1 H), 5.14 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.84 - 4.76 (m, 1 H), 2.92 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.80 (dd, J = 15.8. 3.8 Hz, 1 H), 2.56 - 2.44 (m, 3 H), 1.27 (s, 9 H).The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 3-(4-fluorophenyl) propanoic acid (223.7 mg, 1.33 mmol) and N-ferf-butyl-L-aspargine benzyl ester (N-ferf-butyl-L-aspargine salt). TFA, 521.9mg, 1.33mmol). After the reaction was complete, water was added. The white precipitate formed was filtered, washed with water and air dried to give the product (515.0 mg, 90%) as a white solid. The product was pure (by NMR) and was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) 87.37 - 7.28 (m, 5H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 5.20 ( D, J = 12.3 Hz, 1 H), 5.14 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.84 - 4.76 (m, 1 H), 2.92 (t , J = 7.9 Hz, 2 H), 2.80 (dd, J = 15.8. 3.8 Hz, 1 H), 2.56 - 2.44 (m, 3 H), 1.27 (s, 9 H).

Ejemplo 48 - Síntesis de PKS21243 Example 48 - Synthesis of PKS21243

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para O-desbencilación de PKS21242 (515.0 mg, 1.20 mmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó y se secó para dar el producto (405.0 mg, cuant.) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 12.50 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.27 -7.16 (m, 2 H), 7.10 - 7.01 (m, 2 H), 4.52 - 4.41 (m, 1 H), 2.78 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.49 - 2.44 (m, 1 H), 2.42 - 2.34 (m, 3 H), 1.22 (s, 9 H).The title compound was synthesized following the general procedure for O-debenzylation of PKS21242 (515.0 mg, 1.20 mmol). After the completion of the reaction, the mixture was filtered through celite. The filtrate was evaporated and dried to give the product (405.0 mg, quant.) as a white solid. The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 8 12.50 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.27 -7.16 (m, 2 H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 3 H), 1.22 (s, 9H).

Ejemplo 49 - Síntesis de PKS21246Example 49 - Synthesis of PKS21246

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general de acoplamiento mediado por HATU, de PKS21243 (310.0 mg, 0.916 mmol) y N-Boc-etilendiamina (146.8 mg, 0.916 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua. El precipitado blanco formado, se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar el producto (393.0 mg, 89 %) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 87.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.27 -7.18 (m, 2 H), 7.11 -7.02 (m, 2 H), 6.75 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.51 - 4.39 (m, 1 H), 3.13 - 2.90 (m, 4 H), 2.78 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.43 - 2.36 (m, 3 H), 2.29 (dd, J = 14.7. 7.8 Hz, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.21 (s, 9 H).The title compound was synthesized following the general HATU-mediated coupling procedure of PKS21243 (310.0 mg, 0.916 mmol) and N-Boc-ethylenediamine (146.8 mg, 0.916 mmol). After the reaction was complete, water was added. The white precipitate formed was filtered, washed with water and air dried to give the product (393.0 mg, 89%) as a white solid. The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 87.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.27 -7.18 (m, 2 H), 7.11 -7.02 (m, 2 H), 6.75 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.51 - 4.39 (m, 1 H), 3.13 - 2.90 (m, 4 H), 2.78 (t , J = 7.8 Hz, 2 H), 2.43 - 2.36 (m, 3 H), 2.29 (dd, J = 14.7. 7.8 Hz, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.21 (s, 9 H) .

Ejemplo 50 - Síntesis de PKS21249Example 50 - Synthesis of PKS21249

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El compuesto del titulo se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21246 (390.0 mg, 0.812 mmol). el producto crudo aislado se secó al vacío y se trituró con éter dietílico. Se decantó el éter dietílico y se secó el sólido blanco para dar el producto (400 mg, cuant.). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.08 - 8.03 (m, 2H), 7.76 (br, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 4.50 - 4.38 (m, 1H) ), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.47 - 2.31 (m, 4 H), 1.22 (s, 9 H).The title compound was synthesized following the general procedure for the Boc deprotection of PKS21246 (390.0 mg, 0.812 mmol). the isolated crude product was dried in vacuo and triturated with diethyl ether. Diethyl ether was decanted and the white solid was dried to give the product (400 mg, quant.). The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.08 - 8.03 (m, 2H), 7.76 (br, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H) , 4.50 - 4.38 (m, 1H) ), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.9 Hz, 2 H) , 2.47 - 2.31 (m, 4H), 1.22 (s, 9H).

Ejemplo 51 - Síntesis de PKS21254Example 51 - Synthesis of PKS21254

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido picolínico (6.2 mg, 51 pmol) y PKS21249 (25.0 mg, 51 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (19.5 mg, 79 %) como un sólido blancuzco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.90 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.00 - 7.90 (m, 3 H), 7.63 - 7.54 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.26 - 7.16 (m, 2 H), 7.13 - 7.01 (m, 2 H), 4.54 - 4.43 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.45 - 2.32 (m, 3 H), 2.28 (dd, J = 14.5. 8.0 Hz, 1 H), 1.19 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8 171.2. 171.0. 168.8. 164.2. 160.6 (d, J = 240.0 Hz), 149.9. 148.3. 137.7. 137.4 (d, J = 2.7 Hz), 129.9 (d, J = 8.7 Hz), 126.5. 121.9. 114.9 (d, J = 21.0 Hz), 50.1. 50.0. 38.8. 38.7. 38.6. 36.9. 30.1. 28.4. HRMS calc. para C25Hs2FN5O4Na [M+Na]+: 508.2336. Hallado: 508.2324. The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of picolinic acid (6.2 mg, 51 pmol) and PKS21249 (25.0 mg, 51 pmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by preparative LCMS to give the product (19.5 mg, 79%) as an off-white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.90 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.00 - 7.90 (m, 3 M), 7.63 - 7.54 (m, 1 M), 7.34 (s, 1 M), 7.26 - 7.16 (m, 2 M), 7.13 - 7.01 (m, 2 M), 4.54 - 4.43 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 3H), 2.28 (dd , J = 14.5. 8.0 Hz, 1 H), 1.19 (s, 9 H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) 8 171.2. 171.0. 168.8. 164.2. 160.6 (d, J = 240.0 Hz), 149.9. 148.3. 137.7. 137.4 (d, J = 2.7 Hz), 129.9 (d, J = 8.7 Hz), 126.5. 121.9. 114.9 (d, J = 21.0 Hz), 50.1. 50.0. 38.8. 38.7. 38.6. 36.9. 30.1. 28.4. HRMS calc. for C 25 Hs 2 FN 5 O 4 Na [M+Na]+: 508.2336. Found: 508.2324.

Ejemplo 52 - Síntesis de PKS21255Example 52 - Synthesis of PKS21255

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluorobenzoico (7.1 mg, 51 |jmol) y PKS21249 (25.0 mg, 51 |jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (20.8 mg, 82 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88.27 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.95 - 7.90 (m, 1 H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.56 - 7.46 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 7.23 -7.17 (m, 2 H), 7.10 -7.03 (m, 2 H), 4.52 -4.41 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.46 - 2.35 (m, 3 H), 2.29 (dd, J = 14.8. 7.8 Hz, 1 H), 1.22 - 1.13 (m, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8 171.3. 171.1. 168.8. 163.9. 160.6 (d, J = 240.3 Hz), 159.1 (d, J = 249.3 Hz), 137.4. 132.4 (d, J = 9.0 Hz), 130.2 (d, J = 1.6 Hz), 129.9. 124.4 (d, J = 2.7 Hz), 123.9 (d, J = 14.4 Hz), 116.1 (d, J = 23.4 Hz), 114.9 (d, J = 21.4 Hz), 50.1. 50.0. 38.9. 38.6. 38.5. 36.9. 30.1. 28.4; 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 8 -116.5 (m), -119.8 (m). HRMS calc. para C26Ha2F2^ O 4Na [M+Na]+: 521.2289. Hallado: 521.2311.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 2-fluorobenzoic acid (7.1 mg, 51 µmol) and PKS21249 (25.0 mg, 51 µmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by preparative LCMS to give the product (20.8 mg, 82%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 88.27 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.95 - 7.90 (m, 1 H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.56 - 7.46 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 7.23 -7.17 (m, 2 H), 7.10 -7.03 (m, 2H), 4.52 -4.41 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 3H), 2.29 (dd, J = 14.8. 7.8 Hz, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 9H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) 8 171.3. 171.1. 168.8. 163.9. 160.6 (d, J = 240.3 Hz), 159.1 (d, J = 249.3 Hz), 137.4. 132.4 (d, J = 9.0 Hz), 130.2 (d, J = 1.6 Hz), 129.9. 124.4 (d, J = 2.7 Hz), 123.9 (d, J = 14.4 Hz), 116.1 (d, J = 23.4 Hz), 114.9 (d, J = 21.4 Hz), 50.1. 50.0. 38.9. 38.6. 38.5. 36.9. 30.1. 28.4; 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) 8 -116.5 (m), -119.8 (m). HRMS calc. for C 26 Ha 2 F 2 ^ O 4 Na [M+Na]+: 521.2289. Found: 521.2311.

Ejemplo 53 - Síntesis de PKS21258Example 53 - Synthesis of PKS21258

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Figure imgf000034_0002

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido quinolina-8-carboxílico (8.8 mg, 51 jm ol) y PKS21249 (25.0 mg, 51 jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (18.8 mg, 69 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810.91 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 9.07 (dd, J = 4.3; 2.1 Hz, 1 H), 8.59 -8.50 (m, 2 H), 8.19 (dd, J = 8.1.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of quinoline-8-carboxylic acid (8.8 mg, 51 jmol) and PKS21249 (25.0 mg, 51 jmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by preparative LCMS to give the product (18.8 mg, 69%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 810.91 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 9.07 (dd, J = 4.3; 2.1 Hz, 1 H), 8.59 -8.50 (m, 2 H), 8.19 ( dd, J = 8.1.

2.1 Hz, 1 H), 8.01 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 1 H), 7.69 - 7.65 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.22 -7.14 (m, 2 H), 7.09 -7.01 (m, 2 H), 4.59 -4.45 (m, 1H), 3.55 -3.46 (m, 2H), 3.33 -3.23 (m, 2H), 2.74 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.42 (dd, J = 14.4. 5.2 Hz, 1 H), 2.37 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.29 (dd, J = 14.4. 8.3 Hz, 1 H), 1.18 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6j 8 171.3. 171.0. 168.8. 165.4. 160.6 (d, J = 241.1 Hz), 150.4. 144.7. 137.9. 137.4. 132.4.2.1 Hz, 1 H), 8.01 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 1 H), 7.69 - 7.65 (m, 1 H), 7.32 (s, 1H), 7.22 -7.14 (m, 2H), 7.09 -7.01 (m, 2H), 4.59 -4.45 (m, 1H), 3.55 -3.46 (m, 2H), 3.33 -3.23 (m, 2H), 2.74 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.42 (dd, J = 14.4. 5.2 Hz, 1 H), 2.37 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.29 (dd, J = 14.4. 8.3 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6j 8 171.3. 171.0. 168.8. 165.4. 160.6 (d, J = 241.1 Hz), 150.4. 144.7. 137.9. 137.4. 132.4.

132.1. 129.9 (d, J = 8.2 Hz), 129.2. 128.2. 126.3. 121.5. 114.9 (d, J = 20.1 Hz), 50.1. 50.0. 38.9. 38.8. 38.7. 36.9. 30.1. 28.4. 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 8 -119.8 (m). HRMS calc. para C2gHs4FN5O4Na [M+Na]+: 558.2493. Hallado: 558.2484.132.1. 129.9 (d, J = 8.2 Hz), 129.2. 128.2. 126.3. 121.5. 114.9 (d, J = 20.1 Hz), 50.1. 50.0. 38.9. 38.8. 38.7. 36.9. 30.1. 28.4. 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) 8 -119.8 (m). HRMS calc. for C 2 gHs 4 FN 5 O 4 Na [M+Na]+: 558.2493. Found: 558.2484.

Ejemplo 54 -Síntesis de PKS21259Example 54 - Synthesis of PKS21259

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Figure imgf000034_0003

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 4-fluoronaftalen-1-carboxílico (9.6 mg, 51 jmol) y PKS21249 (25.0 mg, 51 jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (22.4 mg, 80 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.50 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.34 - 8.27 (m, 1 H), 8.12 - 8.06 (m, 1 H), 8.04 - 7.97 (m, 2 H), 7.71 -7.62 (m, 3 H), 7.41 - 7.31 (m, 2 H) ), 7.21 -7.13 (m, 2H), 7.09 -7.00 (m, 2H), 4.55 -4.45 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.33 - 3.19 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.44 (dd, J = 14.7. 6.1 Hz, 1 H), 2.40 - 2.34 (m, 2 H), 2.31 (dd, J = 14.7. 7.8 Hz, 1 H), 1.17 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8171.3. 171.1. 168.9. 168.0. 160.6 (d, J = 241.5 Hz), 158.6 (d, J = 252.5 Hz), 137.4. 131.5 (d, J = 4.7 Hz), 131.2 (d, J = 3.3 Hz), 129.9 (d, J = 7.3 Hz), 127.9.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 4-fluoronaphthalene-1-carboxylic acid (9.6 mg, 51 jmol) and PKS21249 (25.0 mg, 51 jmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by preparative LCMS to give the product (22.4 mg, 80%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.50 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.34 - 8.27 (m, 1 H), 8.12 - 8.06 (m, 1 H), 8.04 - 7.97 (m, 2 H), 7.71 -7.62 (m, 3H), 7.41 - 7.31 (m, 2H) ), 7.21 -7.13 (m, 2H), 7.09 -7.00 (m, 2H), 4.55 -4.45 (m, 1H) , 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.33 - 3.19 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.44 (dd, J = 14.7. 6.1 Hz, 1 H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 2.31 (dd, J = 14.7. 7.8 Hz, 1H), 1.17 (s, 9H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) 8171.3. 171.1. 168.9. 168.0. 160.6 (d, J = 241.5 Hz), 158.6 (d, J = 252.5 Hz), 137.4. 131.5 (d, J = 4.7 Hz), 131.2 (d, J = 3.3 Hz), 129.9 (d, J = 7.3 Hz), 127.9.

127.0. 126.0 (d, J = 9.1 Hz), 125.8. 122.8 (d, J = 16.3 Hz), 120.0 (d, J = 5.5 Hz), 114.9 (d, J = 20.5 Hz), 108.7 (d, J = 19.9 Hz), 50.2. 50.0. 38.9. 38.7. 38.6. 36.9. 30.1. 28.4; 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 8-119.8 (m), -122.6 (m). HRMS calc. para C3üH34F2N4O4Na [M+Na]+: 575.2446. Hallado: 575.2437. 127.0. 126.0 (d, J = 9.1 Hz), 125.8. 122.8 (d, J = 16.3 Hz), 120.0 (d, J = 5.5 Hz), 114.9 (d, J = 20.5 Hz), 108.7 (d, J = 19.9 Hz), 50.2. 50.0. 38.9. 38.7. 38.6. 36.9. 30.1. 28.4; 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) 8-119.8 (m), -122.6 (m). HRMS calc. for C 3 üH 34 F 2 N 4 O 4 Na [M+Na]+: 575.2446. Found: 575.2437.

Ejemplo 55 - Síntesis de PKS21263Example 55 - Synthesis of PKS21263

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de Boc-Asp-OBn (64.7 mg, 0.20 mmol) y 1 -(trifluorometil) ciclopropanamina (25.8 mg, 0.20 mmol). Una vez completada la reacción (2 horas), se añadió agua y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado blanco formado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar el producto (75 mg, 87 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 87.40 - 7.28 (m, 5H), 6.19 - 6.07 (m, 1H), 5.79 - 5.61 (m, 1H), 5.19 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 5.15 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.65 - 4.46 (m, 1 H), 2.91 - 2.81 (m, 1 H), 2.72 (dd, J = 15.5. 3.9 Hz, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 1.32 - 1.25 (m, 2 H), 1.07 - 1.00 (m, 2 H).The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of Boc-Asp-OBn (64.7 mg, 0.20 mmol) and 1-(trifluoromethyl)cyclopropanamine (25.8 mg, 0.20 mmol). After completion of the reaction (2 hours), water was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The white precipitate formed was filtered, washed with water and air dried to give the product (75 mg, 87%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) 87.40 - 7.28 (m, 5H), 6.19 - 6.07 (m, 1H), 5.79 - 5.61 (m, 1H), 5.19 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.65 - 4.46 (m, 1 H), 2.91 - 2.81 (m, 1 H), 2.72 (dd, J = 15.5. 3.9 Hz, 1 H), 1.42 ( s, 9 H), 1.32 - 1.25 (m, 2 H), 1.07 - 1.00 (m, 2 H).

Ejemplo 56 - Síntesis de PKS21264Example 56 - Synthesis of PKS21264

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21263 (70.0 mg, 0.163 mmol). Una vez completada la reacción, se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se secó al vacío y se trituró con hexano. Se decantó el hexano y se secó la goma incolora al vacío, para dar el producto (72 mg, cuant.). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89.00 (s, 1 H), 8.39 (br, 3 H), 7.42 - 7.32 (m, 5 H), 5.23 - 5.13 (m, 2 H), 4.45 - 4.30 (m, 1 H), 2.80 - 2.74 (m, 2 H) ), 1.29 -1.17 (m, 2H), 1.01 - 0.86 (m, 2H).The title compound was synthesized following the general procedure for the Boc deprotection of PKS21263 (70.0 mg, 0.163 mmol). After completion of the reaction, excess trifluoroacetic acid and dichloromethane were evaporated. The crude product was dried in vacuo and triturated with hexane. The hexane was decanted and the colorless gum was dried in vacuo to give the product (72 mg, quant.). The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 89.00 (s, 1H), 8.39 (br, 3H), 7.42 - 7.32 (m, 5H), 5.23 - 5.13 (m, 2H), 4.45 - 4.30 ( m, 1H), 2.80-2.74 (m, 2H), 1.29-1.17 (m, 2H), 1.01-0.86 (m, 2H).

Ejemplo 57 - Síntesis de PKS21267Example 57 - Synthesis of PKS21267

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-(4-fluorofenil) propanoico (26.9 mg, 0.160 mmol) y PKS21264 (71.1 mg, 0.160 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado blanco formado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar el producto (70 mg, 91 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 87.41 -7.27 (m, 5H), 7.17 -7.08 (m, 2H), 6.99 -6.87 (m, 2H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.21 - 5.08 (m, 2 H), 4.96 - 4.75 (m, 1 H), 2.95 - 2.82 (m, 3 H), 2.69 - 2.60 (m, 1 H), 2.57 - 2.42 (m, 2 H), 1.33 - 1.21 (m, 2 H), 1.05 - 0.91 (m, 2 H).The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 3-(4-fluorophenyl) propanoic acid (26.9 mg, 0.160 mmol) and PKS21264 (71.1 mg, 0.160 mmol). After the completion of the reaction, water was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The white precipitate formed was filtered, washed with water and air dried to give the product (70 mg, 91%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) 87.41 -7.27 (m, 5H), 7.17 -7.08 (m, 2H), 6.99 -6.87 (m, 2H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 M), 5.21 - 5.08 (m, 2 M), 4.96 - 4.75 (m, 1 M), 2.95 - 2.82 (m, 3 M), 2.69 - 2.60 (m, 1 M), 2.57 - 2.42 (m, 2 M), 1.33 - 1.21 (m, 2 M), 1.05 - 0.91 (m, 2 M).

Ejemplo 58 - Síntesis de PKS21269Example 58 - Synthesis of PKS21269

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para O-desbencilación de PKS21267 (65.0 mg, 0.135 mmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó y se secó para dar el producto (52.8 mg, cuant.) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.60 (br, 1H), 8.78 -8.64 (m, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.11 -6.99 (m, 2H), 4.57 -4.38 (m, 1 H), 2.77 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.54 (dd, J = 15.3. 5.9 Hz, 1 H), 2.45 -2.33 (m, 3 H), 1.25 -1.12 (m, 2 H), 1.03 -0.88 (m, 2 H). The title compound was synthesized following the general procedure for O-debenzylation of PKS21267 (65.0 mg, 0.135 mmol). After the completion of the reaction, the mixture was filtered through celite. The filtrate was evaporated and dried to give the product (52.8 mg, quant.) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.60 (br, 1H), 8.78 -8.64 (m, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.11 -6.99 (m , 2H), 4.57 -4.38 (m, 1 H), 2.77 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.54 (dd, J = 15.3. 5.9 Hz, 1 H), 2.45 -2.33 (m, 3 H ), 1.25 -1.12 (m, 2H), 1.03 -0.88 (m, 2H).

Ejemplo 59 - Síntesis de PKS21273Example 59 - Synthesis of PKS21273

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general de acoplamiento mediado por HATU, de PKS21269 (52.8 mg, 0.135 mmol) y N-Boc-etilendiamina (23.8 mg, 0.149 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado blanco formado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar el producto (70 mg, 97 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88.59 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.83 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.29 - 7.20 (m, 2 H), 7.13 - 7.04 (m, 2 H), 6.78 (t, 1 H), 4.59 - 4.45 (m, 1 H), 3.15 - 2.90 (m, 4 H), 2.79 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.56 - 2.48 (m, 1 H), 2.45 - 2.36 (m, 2 H), 2.32 (dd, J = 15.2. 7.7 Hz, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 1.24 -1.16 (m, 2 H), 1.02 -0.93 (m, 2 H).The title compound was synthesized following the general HATU-mediated coupling procedure of PKS21269 (52.8 mg, 0.135 mmol) and N-Boc-ethylenediamine (23.8 mg, 0.149 mmol). After the completion of the reaction, water was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The white precipitate formed was filtered, washed with water and air dried to give the product (70 mg, 97%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 88.59 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2 H), 7.13 - 7.04 (m, 2 H), 6.78 (t, 1 H), 4.59 - 4.45 (m, 1 H), 3.15 - 2.90 (m, 4 H), 2.79 (t, J = 7.8 Hz , 2H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.32 (dd, J = 15.2. 7.7 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.24 - 1.16 (m, 2H), 1.02 -0.93 (m, 2H).

Ejemplo 60 -Síntesis de PKS21275Example 60 - Synthesis of PKS21275

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21273 (65.0 mg, 0.122 mmol). Una vez completada la reacción (1.5 horas), se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se secó al vacío y se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco. Se decantó el éter dietílico y se secó el sólido blanco al vacío, para dar el producto (62.3 mg, 93 %). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMsO-d6) 88.70 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.02 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.70 (br, 3 H), 7.27 - 7.16 (m, 2 H), 7.14 - 7.01 (m, 2 H), 4.55 - 4.42 (m, 1 H), 3.36 - 3.27 (m, 1 H), 3.27 -3.18 (m, 1H), 2.88 -2.80 (m, 2H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.57 -2.51 (m, 1 H), 2.44 -2.32 (m, 3 H), 1.24 -1.14 (m, 2 H), 1.01 -0.89 (m, 2 H).The title compound was synthesized following the general procedure for the Boc deprotection of PKS21273 (65.0 mg, 0.122 mmol). After completion of the reaction (1.5 hours), excess trifluoroacetic acid and dichloromethane were evaporated. The crude product was dried in vacuo and triturated with diethyl ether to give a white solid. Diethyl ether was decanted and the white solid was dried in vacuo to give the product (62.3 mg, 93%). The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, DMsO-d6) 88.70 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (br, 3H ), 7.27 - 7.16 (m, 2 M), 7.14 - 7.01 (m, 2 M), 4.55 - 4.42 (m, 1 M), 3.36 - 3.27 (m, 1 M), 3.27 -3.18 (m, 1 M) , 2.88 -2.80 (m, 2H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.57 -2.51 (m, 1 H), 2.44 -2.32 (m, 3 H), 1.24 -1.14 (m, 2 H), 1.01-0.89 (m, 2H).

Ejemplo 61 - Síntesis de PKS21278Example 61 - Synthesis of PKS21278

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Figure imgf000036_0003

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-fenilbenzoico (5.5 mg, 28 pmol) y PKS21275 (13.7 mg, 25 pmol). La mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (12.3 mg, 80 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.61 (s, 1 H), 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.15 - 8.10 (m, 1 H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.98 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.86 - 7.79 (m, 2 H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.5. 5.6 Hz, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 4.57 -4.50 (m, 1H), 3.30 -3.15 (m, 4H), 2.74 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.55 -2.50 (m, 1 H), 2.43 -2.34 (m, 2 H), 2.31 (dd, J = 16.4. 8.8 Hz, 1 H), 1.19 -1.13 (m, 2 H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 2 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8 171.2. 170.9. 170.4. 166.4. 160.6 (d, J = 241.5 Hz), 140.2. 139.5. 137.4. 135.1. 129.9 (d, J = 8.5 Hz), 129.3. 129.0. 129.0. 127.8. 126.8. 126.4. 125.4 (q, J = 275.9 Hz), 125.4. 114.9 (d, J = 20.1 Hz), 49.8. 38.9. 38.7.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 3-phenylbenzoic acid (5.5 mg, 28 pmol) and PKS21275 (13.7 mg, 25 pmol). The mixture was purified by preparative LCMS to give the product (12.3 mg, 80%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.61 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.98 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.86 - 7.79 (m, 2 H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5. 5.6 Hz, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H ), 4.57 -4.50 (m, 1H), 3.30 -3.15 (m, 4H), 2.74 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.55 -2.50 (m, 1 H), 2.43 -2.34 (m, 2 H), 2.31 (dd, J = 16.4. 8.8 Hz, 1 H), 1.19 -1.13 (m, 2 H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 2 H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-de) 8 171.2. 170.9. 170.4. 166.4. 160.6 (d, J = 241.5 Hz), 140.2. 139.5. 137.4. 135.1. 129.9 (d, J = 8.5 Hz), 129.3. 129.0. 129.0. 127.8. 126.8. 126.4. 125.4 (q, J = 275.9 Hz), 125.4. 114.9 (d, J = 20.1 Hz), 49.8. 38.9. 38.7.

37.8. 36.9. 31.8 (q, J = 36.8 Hz), 30.0. 11.0. 10.9; 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 8-74.3 (s), -119.8 (m). HRMS calc. para Ca2Hs2F4N4O4Na [M+Na]+: 635.2257. Hallado: 635.2267. 37.8. 36.9. 31.8 (q, J = 36.8 Hz), 30.0. 11.0. 10.9; 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) 8-74.3 (s), -119.8 (m). HRMS calc. for Ca 2 Hs 2 F 4 N 4 O 4 Na [M+Na]+: 635.2257. Found: 635.2267.

Ejemplo 62 - Síntesis de PKS21279Example 62 - Synthesis of PKS21279

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Figure imgf000037_0001

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluoro-5-(2-fluorofenil) benzoico (6.4 mg, 28 |jmol) y PKS21275 (13.7 mg, 25 |jmol). La mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (13.2 mg, 8 l %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88.59 (s, 1 H), 8.43 - 8.33 (m, 1 H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.94 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 6.8. 2.4 Hz, 1 H), 7.72 -7.66 (m, 1 H), 7.56 (td, J = 7.9; 1.9 Hz, 1 H), 7.48 -7.36 (m, 2 H), 7.35 -7.27 (m, 2 H), 7.18 (dd, J = 8.5. 5.6 Hz, 2H), 7.08 -7.01 (m, 2H), 4.56 -4.46 (m, 1H), 3.47 -3.26 (m, 2H), 3.26 -3.11 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.55 -2.50 (m, 1 H), 2.41 -2.25 (m, 3 H), 1.19 -1.10 (m, 2 H), 0.96 -0.88 (m, 2 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8171.2.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 2-fluoro-5-(2-fluorophenyl)benzoic acid (6.4 mg, 28 µmol) and PKS21275 (13.7 mg, 25 µmol). The mixture was purified by preparative LCMS to give the product (13.2 mg, 8 L%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 88.59 (s, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 6.8. 2.4 Hz, 1 H), 7.72 -7.66 (m, 1 H), 7.56 (td, J = 7.9; 1.9 Hz, 1 H), 7.48 -7.36 (m, 2H), 7.35 -7.27 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.5. 5.6 Hz, 2H), 7.08 -7.01 (m, 2H), 4.56 -4.46 (m, 1H), 3.47 -3.26 ( m, 2H), 3.26 -3.11 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.55 -2.50 (m, 1H), 2.41 -2.25 (m, 3H), 1.19 -1.10 (m, 2H), 0.96-0.88 (m, 2H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) 8171.2.

170.9. 170.3. 163.6. 160.6 (d, J = 241.6 Hz), 159.8 (d, J = 246.4 Hz), 158.8 (d, J = 251.4 Hz), 137.4. 132.7 (d, J = 6.0 Hz), 131.3. 130.8. 130.4. 130.0 (d, J = 8.8 Hz), 129.9 (d, J = 7.2 Hz), 126.6 (d, J = 14.4 Hz), 125.4 (q, J = 275.8 Hz), 125.3 - 124.9 (m), 124.2 (d, J = 14.6 Hz), 116.5 (d, J = 22.1 Hz), 116.2 (d, J = 21.9 Hz), 114.9 (d, J = 21.6 Hz), 49.8.170.9. 170.3. 163.6. 160.6 (d, J = 241.6 Hz), 159.8 (d, J = 246.4 Hz), 158.8 (d, J = 251.4 Hz), 137.4. 132.7 (d, J = 6.0 Hz), 131.3. 130.8. 130.4. 130.0 (d, J = 8.8 Hz), 129.9 (d, J = 7.2 Hz), 126.6 (d, J = 14.4 Hz), 125.4 (q, J = 275.8 Hz), 125.3 - 124.9 (m), 124.2 (d , J = 14.6 Hz), 116.5 (d, J = 22.1 Hz), 116.2 (d, J = 21.9 Hz), 114.9 (d, J = 21.6 Hz), 49.8.

38.9. 38.5. 37.7. 36.8. 31.7 (q, J = 37.1 Hz), 30.0. 11.0. 10.9; 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 8-74.4 (s), -117.8 (m), -119.8 (m), -120.8 (m). HRMS calc. para C32H3üF6N4O4Na [M+Na]+: 671.2069. Hallado: 671.2053.38.9. 38.5. 37.7. 36.8. 31.7 (q, J = 37.1 Hz), 30.0. 11.0. 10.9; 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) 8-74.4 (s), -117.8 (m), -119.8 (m), -120.8 (m). HRMS calc. for C32H3uF6N4O4Na [ M + Na]+: 671.2069 . Found: 671.2053.

Ejemplo 63 - Síntesis de PKS21270Example 63 - Synthesis of PKS21270

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluoro-5-(2-fluorofenil) benzoico (117.10 mg, 500 jm ol) y W-boc-etilendiamina (88.12 mg, 550 jmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado blanco formado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar el producto (160.0 mg, 85 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 88.22 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.69 - 7.62 (m, 1 H), 7.48 - 7.40 (m, 1 H), 7.36 -7.29 (m, 1 H), 7.25 - 7.10 (m, 4 H), 4.96 (br, 1 H), 3.64 - 3.58 (m, 2 H), 3.43 - 3.37 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H).The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of 2-fluoro-5-(2-fluorophenyl)benzoic acid (117.10 mg, 500 jmol) and W-boc-ethylenediamine (88.12 mg, 550 jmol). After the completion of the reaction, water was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The white precipitate formed was filtered, washed with water and air dried to give the product (160.0 mg, 85%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, d-chloroform) 88.22 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.69 - 7.62 (m, 1 H), 7.48 - 7.40 (m, 1 H), 7.36 -7.29 (m, 1 H), 7.25 - 7.10 (m, 4 H), 4.96 (br, 1 H), 3.64 - 3.58 (m, 2 H), 3.43 - 3.37 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H).

Ejemplo 64 - Síntesis de PKS21274Example 64 - Synthesis of PKS21274

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21270 (150.0 mg, 399 jmol). Una vez completada la reacción, se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se secó al vacío y se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco. Se decantó el éter dietílico y se secó un sólido blanco al vacío, para dar el producto (155 mg, cuant.). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.61 - 8.50 (m, 1 H), 8.04 - 7.76 (m, 4 H), 7.76 - 7.67 (m, 1 H), 7.61 - 7.51 (m, 1 H), 7.49 - 7.39 (m, 2 H), 7.38 - 7.30 (m, 2 H), 3.59 - 3.46 (m, 2 H), 3.07 - 2.93 (m, 2 H).The title compound was synthesized following the general procedure for the Boc deprotection of PKS21270 (150.0 mg, 399 jmol). After completion of the reaction, excess trifluoroacetic acid and dichloromethane were evaporated. The crude product was dried in vacuo and triturated with diethyl ether to give a white solid. Diethyl ether was decanted and a white solid was dried in vacuo to give the product (155mg, quant.). The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.61 - 8.50 (m, 1H), 8.04 - 7.76 (m, 4H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2 M), 7.38 - 7.30 (m, 2 M), 3.59 - 3.46 (m, 2 M), 3.07 - 2.93 (m, 2 M).

Ejemplo 65 [Ejemplo de referencia] - Síntesis de PKS21277 Example 65 [Reference Example] - Synthesis of PKS21277

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido (2S)-2-(ferf-butoxicarbonilamino)-4-(ferf-butilamino)-4-oxo-butanoico (28.8 mg, 100 |jmol) y PKS21274 (39.0 mg, 100 jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (43.0 mg. 79 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88.44 -8.33 (m, 1H), 7.98 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.83 - 7.75 (m, 1 H), 7.74 - 7.67 (m, 1 H), 7.60 - 7.52 (m, 1 H), 7.48 - 7.42 (m, 1 H), 7.42 - 7.29 (m, 4 H) ), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.24 - 4.13 (m, 1 H), 3.40 - 3.24 (m, 3 H), 3.24 - 3.15 (m, 1 H), 2.38 (dd, J = 14.3. 5.4 Hz, 1 H), 2.30 (dd, J = 14.3. 8.4 Hz, 1 H), 1.34 (s, 9 H), 1.19 (s, 9 H). HRMS calc. para C2sH36F2N4O5Na [M+Na]+: 569.2551. Hallado: 569.2564.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of (2S)-2-(ferf-butoxycarbonylamino)-4-(ferf-butylamino)-4-oxo-butanoic acid (28.8 mg, 100 | jmol) and PKS21274 (39.0 mg, 100 jmol). After completion of the reaction, the mixture was purified by preparative LCMS to give the product (43.0 mg, 79%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 88.44 -8.33 (m, 1H), 7.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H ), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 4H) ), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 ( m, 1 H), 3.40 - 3.24 (m, 3 H), 3.24 - 3.15 (m, 1 H), 2.38 (dd, J = 14.3. 5.4 Hz, 1 H), 2.30 (dd, J = 14.3. 8.4 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.19 (s, 9H). HRMS calc. for C 2 sH 36 F 2 N 4 O 5 Na [M+Na]+: 569.2551. Found: 569.2564.

Ejemplo 66 - Síntesis de PKS21284Example 66 - Synthesis of PKS21284

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21277 (21.0 mg, 38 jmol). Una vez completada la reacción, se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (19.0 mg, 88 %) como una goma incolora. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.49 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.46 - 8.41 (m, 1 H), 8.10 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H) ), 4.00 - 3.94 (m, 1 H), 3.43 - 3.29 (m, 3 H), 3.29 - 3.19 (m, 1 H), 2.65 (dd, J = 16.5. 5.1 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J = 16.5. 7.8 Hz, 1 H), 1.22 (s, 9 H).The title compound was synthesized following the general procedure for the Boc deprotection of PKS21277 (21.0 mg, 38 jmol). After completion of the reaction, excess trifluoroacetic acid and dichloromethane were evaporated. The crude product was purified by preparative LCMS to give the product (19.0 mg, 88%) as a colorless gum. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 1H), 8.10 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.82 - 7.78 (m , 2H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H) , 3.43 - 3.29 (m, 3 H), 3.29 - 3.19 (m, 1 H), 2.65 (dd, J = 16.5. 5.1 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J = 16.5. 7.8 Hz, 1 H) , 1.22 (s, 9H).

Ejemplo 67 - Síntesis de PKS21293Example 67 - Synthesis of PKS21293

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A una solución de PKS21284 (10.7 mg, 19 jm ol) en diclorometano (1.00 ml), se añadió trietilamina (5.77 mg, 57.00 jmol, 7.90 j l) a 0 °C. La solución se calentó a temperatura ambiente (durante 15 minutos) y se añadió cloruro de ciclopropanosulfonilo (5.3 mg, 38 jm ol) en una porción. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, se evaporó el diclorometano y se purificó el producto crudo mediante LCMS preparativa, para dar el producto (9.2 mg, 88 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.40 -8.35 (m, 1H), 8.12 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.80 - 7.76 (m, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 1 H), 7.57 (td, J = 7.9; 1.7 Hz, 1 H), 7.49 -7.37 (m, 3 H), 7.36 - 7.29 (m, 3 H), 4.14 -4.03 (m, 1 H), 3.42 -3.25 (m, 3 H), 3.25 -3.16 (m, 1H), 2.49 -2.42 (m, 2H), 2.37 (dd, J = 14.8. 7.4 Hz, 1 H), 1.19 (s, 9 H), 0.89 - 0.78 (m, 4 H). 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8 171.2. 168.4.To a solution of PKS21284 (10.7 mg, 19 jmol) in dichloromethane (1.00 ml), triethylamine (5.77 mg, 57.00 jmol, 7.90 jl) was added at 0 °C. The solution was warmed to room temperature (for 15 min) and cyclopropanesulfonyl chloride (5.3 mg, 38 jm ol) was added in one portion. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the reaction was complete, dichloromethane was evaporated and the crude product was purified by preparative LCMS to give the product (9.2 mg, 88%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.40 -8.35 (m, 1H), 8.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H ), 7.57 (td, J = 7.9; 1.7 Hz, 1 H), 7.49 -7.37 (m, 3 H), 7.36 - 7.29 (m, 3 H), 4.14 -4.03 (m, 1 H), 3.42 -3.25 (m, 3H), 3.25 -3.16 (m, 1H), 2.49 -2.42 (m, 2H), 2.37 (dd, J = 14.8. 7.4 Hz, 1H), 1.19 (s, 9H), 0.89 - 0.78 (m, 4H). 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) 8 171.2. 168.4.

163.5. 159.0 (d, J = 247.3 Hz), 158.8 (d, J = 251.1 Hz), 132.9 - 132.5 (m), 131.3 (d, J = 2.6 Hz), 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 7.4 Hz), 126.6 (d, J = 12.8 Hz), 125.1 (d, J = 2.9 Hz), 124.2 (d, J = 14.6 Hz), 116.5 (d, J = 22.9 Hz), 116.2 (d, J = 22.1 Hz), 53.8. 50.1. 39.8. 39.0. 38.4. 30.2. 28.4. 5.0. 4.8. 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6j 8 -117.8 (m), -120.8 (m). 163.5. 159.0 (d, J = 247.3 Hz), 158.8 (d, J = 251.1 Hz), 132.9 - 132.5 (m), 131.3 (d, J = 2.6 Hz), 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 7.4 Hz), 126.6 (d, J = 12.8 Hz), 125.1 (d, J = 2.9 Hz), 124.2 (d, J = 14.6 Hz), 116.5 (d, J = 22.9 Hz), 116.2 (d, J = 22.1 Hz), 53.8. 50.1. 39.8. 39.0. 38.4. 30.2. 28.4. 5.0. 4.8. 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6j 8 -117.8 (m), -120.8 (m).

Ejemplo 68 - Síntesis de PKS21294Example 68 - Synthesis of PKS21294

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Se añadieron base de Hunig (8.7 mg, 67 jmol, 11.7 jL ) y W,W-dimetilpiridin-4-amina (1.4 mg, 11 jm ol) a una solución de PKS21284 (12.5 mg, 22 jm ol) en diclorometano (1.00 ml) a 0 °C. La solución se agitó durante 5 minutos y se añadió anhídrido acético (2.7 mg, 26.8 jmol, 2.5 jl). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, se evaporó el diclorometano y se purificó el producto crudo mediante LCMS preparativa, para dar el producto (7.1 mg, 65 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 58.43 - 8.33 (m, 1H), 7.98 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.81 - 7.77 (m, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 1 H), 7.57 (td, J = 7.9. 1.7 Hz, 1 H), 7.48 -7.42 (m, 1 H), 7.39 (dd, J = 10.2. 8.6 Hz, 1H), 7.36 -7.30 (m, 3H), 4.50 -4.39 (m, 1H), 3.41 -3.28 (m, 2H), 3.28 -3.12 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 14.5. 5.8 Hz, 1 H), 2.29 (dd, J = 14.5. 8.1 Hz, 1 H), 1.80 (s, 3 H), 1.18 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 5171.4. 169.0. 168.9. 163.6. 159.0 (d, J = 246.9 Hz), 158.8 (d, J = 252.6 Hz), 132.8 - 132.5 (m), 131.4 - 131.2 (m), 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 7.5 Hz), 126.6 (d, J = 12.8 Hz), 125.0 (d, J = 2.5 Hz), 124.2 (d, J = 14.5 Hz), 116.5 (d, J = 22.1 Hz), 116.2 (d, J = 21.9 Hz), 50.2. 50.0. 39.0. 38.7. 38.5. 28.4. 22.6; 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -117.9 (m), -120.8 (m).Hunig's base (8.7 mg, 67 jmol, 11.7 jL) and W,W-dimethylpyridin-4-amine (1.4 mg, 11 jm ol) were added to a solution of PKS21284 (12.5 mg, 22 jm ol) in dichloromethane (1.00 ml) at 0 °C. The solution was stirred for 5 min and acetic anhydride (2.7 mg, 26.8 jmol, 2.5 jl) was added. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour. After completion of the reaction, dichloromethane was evaporated and the crude product was purified by preparative LCMS to give the product (7.1 mg, 65%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 58.43 - 8.33 (m, 1H), 7.98 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m , 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 1 H), 7.57 (td, J = 7.9. 1.7 Hz, 1 H), 7.48 -7.42 (m, 1 H), 7.39 (dd, J = 10.2. 8.6 Hz , 1H), 7.36 -7.30 (m, 3H), 4.50 -4.39 (m, 1H), 3.41 -3.28 (m, 2H), 3.28 -3.12 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 14.5. 5.8 Hz , 1 H), 2.29 (dd, J = 14.5. 8.1 Hz, 1 H), 1.80 (s, 3 H), 1.18 (s, 9 H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) 5171.4. 169.0. 168.9. 163.6. 159.0 (d, J = 246.9 Hz), 158.8 (d, J = 252.6 Hz), 132.8 - 132.5 (m), 131.4 - 131.2 (m), 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 7.5 Hz), 126.6 (d, J = 12.8 Hz), 125.0 (d, J = 2.5 Hz), 124.2 (d, J = 14.5 Hz), 116.5 (d, J = 22.1 Hz), 116.2 (d, J = 21.9 Hz), 50.2. 50.0. 39.0. 38.7. 38.5. 28.4. 22.6; 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) 5 -117.9 (m), -120.8 (m).

Ejemplo 69 [Ejemplo de referencia] - Síntesis de PKS21276Example 69 [Reference Example] - Synthesis of PKS21276

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El compuesto del titulo se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento de Boc-glicina mediado por HATU (19.3 mg, 110 pmol) y PKS21274 (39.0 mg, 100 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (38.0 mg, 88 %) como un sólido incoloro. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58.23 - 8.16 (m, 1 H), 7.69 - 7.62 (m, 1 H), 7.47 - 7.40 (m, 1 H), 7.37 - 7.31 (m, 1 H), 7.26 - 7.11 (m, 4 H), 6.89 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.16 (br, 1 H), 3.80 (d, J = 4.2 Hz, 2 H), 3.67 -3.61 (m, 2 H), 3.57 -3.51 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H).The title compound was synthesized following the general procedure for Boc-glycine coupling mediated by HATU (19.3 mg, 110 pmol) and PKS21274 (39.0 mg, 100 pmol). After completion of the reaction, the mixture was purified by preparative LCMS to give the product (38.0 mg, 88%) as a colorless solid. 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) 58.23 - 8.16 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 4H), 6.89 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.16 (br, 1H), 3.80 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.67 -3.61 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).

Ejemplo 70 - Síntesis de PKS21285Example 70 - Synthesis of PKS21285

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El compuesto del titulo se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21276 (32.0 mg, 74 pmol). Una vez completada la reacción, se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se secó al vacío para dar un producto (33 mg, cuant.). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58.52 - 8.43 (m, 2H), 8.09 - 7.98 (m, 3H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.57 (td, J = 7.9; 1.7 Hz, 1 H), 7.48 - 7.38 (m, 2 H), 7.37 - 7.30 (m, 2 H), 3.56 - 3.49 (m, 2 H), 3.41 - 3.34 (m, 2 H), 3.34 - 3.28 (m, 2H).The title compound was synthesized following the general procedure for the Boc deprotection of PKS21276 (32.0 mg, 74 pmol). After completion of the reaction, excess trifluoroacetic acid and dichloromethane were evaporated. The crude product was dried in vacuo to give product (33 mg, quant.). The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 58.52 - 8.43 (m, 2H), 8.09 - 7.98 (m, 3H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.57 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1 H), 7.48 - 7.38 (m, 2 H), 7.37 - 7.30 (m, 2 H), 3.56 - 3.49 (m, 2 H), 3.41 - 3.34 (m, 2 H) , 3.34-3.28 (m, 2H).

Ejemplo 71 [Ejemplo de referencia] - Síntesis de PKS21289Example 71 [Reference Example] - Synthesis of PKS21289

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la preparación de sulfonamida de PKS21285 (16.00 mg, 35.77 pmol) con cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (13.6 mg, 72 pmol). Una vez completada la reacción, se evaporó el diclorometano y se purificó el producto crudo mediante LCMS preparativa, para dar el producto (14.8 mg, 85 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58.43 -8.34 (m, 1H), 8.02 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.80 - 7.74 (m, 1 H), 7.73 - 7.69 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.57 (td, J = 7.9. 1.9 Hz, 1 H), 7.49 -7.41 (m, 1 H), 7.44 - 7.28 (m, 5 H), 3.43 - 3.31 (m, 2 H), 3.31 - 3.23 (m, 2 H), 3.23 - 3.15 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H). 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 5 167.8. 163.5. 159.0 (d, J = 246.9 Hz), 158.8 (d, J = 251.2 Hz), 142.8. 137.1. 132.7 (d, J = 8.7 Hz), 131.3. 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 8.5 Hz), 129.5. 126.7. 126.6 - 126.5 (m), 125.1. 124.2 (d, J = 14.6 Hz), 116.5 (d, J = 22.4 Hz), 116.2 (d, J = 22.1 Hz), 45.3. 39.0. 38.2. 21.0; 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -117.9 (m), -120.9 (m). The title compound was synthesized following the general procedure for the preparation of PKS21285 sulfonamide (16.00 mg, 35.77 pmol) with 4-methylbenzenesulfonyl chloride (13.6 mg, 72 pmol). After the reaction was complete, dichloromethane was evaporated and the crude product was purified by preparative LCMS to give the product (14.8 mg, 85%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 58.43 -8.34 (m, 1H), 8.02 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.57 (td, J = 7.9. 1.9 Hz, 1 H), 7.49 -7.41 (m, 1 H), 7.44 - 7.28 (m, 5 H), 3.43 - 3.31 (m, 2 H), 3.31 - 3.23 (m, 2 H), 3.23 - 3.15 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H). 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) 5 167.8. 163.5. 159.0 (d, J = 246.9 Hz), 158.8 (d, J = 251.2 Hz), 142.8. 137.1. 132.7 (d, J = 8.7 Hz), 131.3. 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 8.5 Hz), 129.5. 126.7. 126.6 - 126.5 (m), 125.1. 124.2 (d, J = 14.6 Hz), 116.5 (d, J = 22.4 Hz), 116.2 (d, J = 22.1 Hz), 45.3. 39.0. 38.2. 21.0; 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) 5 -117.9 (m), -120.9 (m).

Ejemplo 72 [Ejemplo de referencia] - Síntesis de PKS21280Example 72 [Reference Example] - Synthesis of PKS21280

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Se anadio trietilamina (75.8 mg, 749 |jmol, 104 |jl) a una solución de PKS21274 (39.0 mg, 100 |jmol) en diclorometano (3.00 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 10 minutos y se anadió Boc-Ala-OSu (31.5 mg, 110 jimol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción (2 horas), se evaporó el diclorometano y se purificó el producto crudo mediante LCMS preparativa, para dar el producto (36.3 mg, 81 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88.36 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.92 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 7.2. 2.4 Hz, 1 H), 7.73 -7.66 (m, 1 H), 7.59 -7.53 (m, 1 H), 7.48 -7.42 (m, 1 H), 7.40 (dd, J = 10.3. 8.5 Hz, 1 H), 7.36 - 7.30 (m, 2 H), 6.84 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.96 - 3.74 (m, 1 H), 3.46 - 3.13 (m, 4 H), 1.34 (s, 9 H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3 H).Triethylamine (75.8 mg, 749 µmol, 104 µl) was added to a solution of PKS21274 (39.0 mg, 100 µmol) in dichloromethane (3.00 mL) at 0 °C. The mixture was stirred for 10 min and Boc-Ala-OSu (31.5 mg, 110 jimol) was added. The reaction mixture was allowed to slowly warm to room temperature. After the reaction was complete (2 hours), the dichloromethane was evaporated and the crude product was purified by preparative LCMS to give the product (36.3 mg, 81%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 88.36 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.92 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 7.2. 2.4 Hz, 1 H) , 7.73 -7.66 (m, 1 H), 7.59 -7.53 (m, 1 H), 7.48 -7.42 (m, 1 H), 7.40 (dd, J = 10.3. 8.5 Hz, 1 H), 7.36 - 7.30 ( m, 2 H), 6.84 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.96 - 3.74 (m, 1 H), 3.46 - 3.13 (m, 4 H), 1.34 (s, 9 H), 1.15 (d , J = 7.2 Hz, 3 H).

Ejemplo 73 -Síntesis de PKS21286Example 73 - Synthesis of PKS21286

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21280 (30.0 mg, 67 jimol). Una vez completada la reacción, se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se secó al vacío, para dar el producto (31.0 mg, cuant.). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.50 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.45 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.20 - 7.99 (m, 3 H), 7.78 (dd, J = 6.8. 2.3 Hz, 1 H), 7.74 - 7.67 (m, 1 H), 7.60 - 7.52 (m, 1 H), 7.49 - 7.38 (m, 2 H), 7.37 - 7.29 (m, 2 H), 3.84 -3.71 (m, 1H), 3.46 -3.30 (m, 3H), 3.30 -3.14 (m, 1H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3 H).The title compound was synthesized following the general procedure for the Boc deprotection of PKS21280 (30.0 mg, 67 jimol). After completion of the reaction, excess trifluoroacetic acid and dichloromethane were evaporated. The crude product was dried in vacuo to give the product (31.0 mg, quant.). The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.50 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.45 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.20 - 7.99 (m, 3 H), 7.78 (dd, J = 6.8.2.3 Hz, 1 H), 7.74 - 7.67 (m, 1 H), 7.60 - 7.52 (m, 1 H), 7.49 - 7.38 (m, 2 H), 7.37 - 7.29 (m, 2 H) , 3.84 -3.71 (m, 1H), 3.46 -3.30 (m, 3H), 3.30 -3.14 (m, 1H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3 H).

Ejemplo 74 - Síntesis de PKS21290Example 74 - Synthesis of PKS21290

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El compuesto del titulo se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la preparación de sulfonamida de PKS21286 (16.0 mg, 35 jm ol) con cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (9.9 mg, 52 jmol). Una vez completada la reacción, se evaporó el diclorometano y el producto crudo se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (12.4 mg, 71 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.36 - 8.30 (m, 1 H), 7.99 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.89 (br, 1 H), 7.78 - 7.75 (m, 1 H), 7.72 - 7.68 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.56 (td, J = 7.9. 1.9 Hz, 1 H), 7.48 -7.38 (m, 2 H), 7.37 - 7.29 (m, 4 H), 3.70 - 3.60 (m, 1 H), 3.27 - 3.01 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H ), 1.03 (d, J = 7.1 Hz, 3 H).The title compound was synthesized following the general procedure for the preparation of PKS21286 sulfonamide (16.0 mg, 35 jmol) with 4-methylbenzenesulfonyl chloride (9.9 mg, 52 jmol). After the reaction was complete, dichloromethane was evaporated and the crude product was purified by preparative LCMS to give the product (12.4 mg, 71%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.36 - 8.30 (m, 1H), 7.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89 (br, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 1H) , 7.72 - 7.68 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.56 (td, J = 7.9. 1.9 Hz, 1 H), 7.48 -7.38 (m, 2 H), 7.37 - 7.29 (m, 4H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.27 - 3.01 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.03 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8 171.5. 163.4. 159.0 (d, J = 245.7 Hz), 158.8 (d, J = 252.8 Hz), 142.6. 138.1. 132.7 (d, J = 7.8 Hz), 131.3. 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 8.7 Hz), 129.4. 126.6. 126.6 (d, J = 12.1 Hz), 125.1 (d, J = 2.9 Hz), 124.2 (d, J = 14.6 Hz), 116.5 (d, J = 22.0 Hz), 116.2 (d, J = 23.5 Hz), 52.0. 38.9. 38.1. 21.0. 18.8. 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 8-117.8 (m), -120.9 (m).13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) 8 171.5. 163.4. 159.0 (d, J = 245.7 Hz), 158.8 (d, J = 252.8 Hz), 142.6. 138.1. 132.7 (d, J = 7.8 Hz), 131.3. 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 8.7 Hz), 129.4. 126.6. 126.6 (d, J = 12.1 Hz), 125.1 (d, J = 2.9 Hz), 124.2 (d, J = 14.6 Hz), 116.5 (d, J = 22.0 Hz), 116.2 (d, J = 23.5 Hz), 52.0. 38.9. 38.1. 21.0. 18.8. 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) 8-117.8 (m), -120.9 (m).

Ejemplo 75 [Ejemplo de referencia] - Síntesis de PKS21281Example 75 [Reference Example] - Synthesis of PKS21281

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de Boc-Asn-OH (23.2 mg, 100 jm ol) y PKS21274 (39.0 mg, 100 jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (43.6 mg, 89 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.36 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.95 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 7.1. 2.5 Hz, 1 H), 7.70 (ddt, J = 8.7. 4.4.The title compound was synthesized following the general procedure for the HATU-mediated coupling of Boc-Asn-OH (23.2 mg, 100 jmol) and PKS21274 (39.0 mg, 100 jmol). After the reaction was complete, the mixture was purified by preparative LCMS to give the product (43.6 mg, 89%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.36 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.95 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 7.1. 2.5 Hz, 1 H) , 7.70 (ddt, J = 8.7. 4.4.

2.0 Hz, 1H), 7.57 (td, J = 7.9. 1.7 Hz, 1 H), 7.49 - 7.41 (m, 1 H), 7.40 (dd, J = 10.3. 8.6 Hz, 1 H), 7.38 - 7.28 (m, 2 H), 7.28 -7.21 (m, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.18 (td, J = 8.0. 5.3 Hz, 1H), 3.37 -3.22 (m, 3H), 3.19 (dq, J = 12.6. 6.3 Hz, 1 H), 2.43 (dd, J = 15.0. 5.3 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J = 15.0. 8.1 Hz, 1 H), 1.34 (s, 9 H). 2.0 Hz, 1H), 7.57 (td, J = 7.9. 1.7 Hz, 1 H), 7.49 - 7.41 (m, 1 H), 7.40 (dd, J = 10.3. 8.6 Hz, 1 H), 7.38 - 7.28 ( m, 2 H), 7.28 -7.21 (m, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.18 (td, J = 8.0. 5.3 Hz, 1 H) , 3.37 -3.22 (m, 3H), 3.19 (dq, J = 12.6. 6.3 Hz, 1 H), 2.43 (dd, J = 15.0. 5.3 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J = 15.0. 8.1 Hz , 1H), 1.34 (s, 9H).

Ejemplo 76 - Síntesis de PKS21283Example 76 - Synthesis of PKS21283

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21281 (30.0 mg, 61 |jmol). Una vez completada la reacción, se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se secó al vacío y se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco. Se decantó el éter dietílico y el sólido blanco se secó al vacío, para dar el producto (30.8 mg, cuant.). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88.54 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.49 - 8.41 (m, 1 H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 3 H), 7.84 - 7.76 (m, 1 H), 7.74 - 7.69 (m, 1 H), 7.65 (br, 1 H), 7.57 (td, J = 7.9; 1.7 Hz, 1 H), 7.48 - 7.38 (m, 2 H), 7.37 - 7.28 (m, 2 H), 7.23 (br, 1 H), 4.05 - 3.95 (m, 1 H), 3.43 - 3.29 (m, 3 H) ), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 16.8. 4.6 Hz, 1 H), 2.58 (dd, J = 16.8. 8.3 Hz, 1 H).The title compound was synthesized following the general procedure for the Boc deprotection of PKS21281 (30.0 mg, 61 µmol). After completion of the reaction, excess trifluoroacetic acid and dichloromethane were evaporated. The crude product was dried in vacuo and triturated with diethyl ether to give a white solid. Diethyl ether was decanted and the white solid was dried in vacuo to give the product (30.8 mg, quant.). The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 88.54 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.49 - 8.41 (m, 1 H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 3 H), 7.84 - 7.76 ( m, 1 H), 7.74 - 7.69 (m, 1 H), 7.65 (br, 1 H), 7.57 (td, J = 7.9; 1.7 Hz, 1 H), 7.48 - 7.38 (m, 2 H), 7.37 - 7.28 (m, 2 M), 7.23 (br, 1 M), 4.05 - 3.95 (m, 1 M), 3.43 - 3.29 (m, 3 M) ), 3.29 - 3.20 (m, 1 M), 2.70 (dd , J = 16.8. 4.6 Hz, 1 H), 2.58 (dd, J = 16.8. 8.3 Hz, 1 H).

Ejemplo 77 -Síntesis de PKS21288Example 77 - Synthesis of PKS21288

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El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la preparación de sulfonamida de PKS21283 (15.1 mg, 30 jm ol) con cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (11.4 mg, 60 jmol). Una vez completada la reacción, se evaporó el diclorometano y se purificó el producto crudo mediante LCMS preparativa, para dar el producto (13.6 mg, 83 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.33 -8.24 (m, 1H), 7.97 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.85 (br, 1 H), 7.78 (dd, J = 7.1. 2.4 Hz, 1 H), 7.74 -7.68 (m, 1 H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.57 (td, J = 7.9; 1.9 Hz, 1 H), 7.48 - 7.38 (m, 2 H), 7.36 - 7.28 (m, 4 H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.04 - 3.95 (m, 1 H), 3.25 - 3.09 (m, 2 H), 3.09 - 2.92 (m, 2 H), 2.39 - 2.30 (m, 4 H), 2.21 (dd, J = 15.1. 6.8 Hz, 1 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8170.7. 170.1. 163.4. 159.0 (d, J = 246.9 Hz), 158.8 (d, J = 251.2 Hz), 142.5. 138.1. 132.7 (d, J = 8.3 Hz), 131.3. 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 7.8 Hz), 129.2. 126.7. 126.6. 125.3 - 124.9 (m), 124.1 (d, J = 14.1 Hz), 116.6 (d, J = 23.4 Hz), 116.2 (d, J = 22.1 Hz), 53.4. 38.8. 38.2. 38.2. 21.0; 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 8 — 117.8 (m), — 120.9 (m).The title compound was synthesized following the general procedure for the preparation of PKS21283 sulfonamide (15.1 mg, 30 jmol) with 4-methylbenzenesulfonyl chloride (11.4 mg, 60 jmol). After the reaction was complete, dichloromethane was evaporated and the crude product was purified by preparative LCMS to give the product (13.6 mg, 83%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.33 -8.24 (m, 1H), 7.97 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.85 (br, 1H), 7.78 (dd, J = 7.1. 2.4 Hz , 1 H), 7.74 -7.68 (m, 1 H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.57 (td, J = 7.9; 1.9 Hz, 1 H), 7.48 - 7.38 (m, 2 H), 7.36 - 7.28 (m, 4 H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.04 - 3.95 (m, 1 H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 3.09 - 2.92 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 4H), 2.21 (dd, J = 15.1. 6.8 Hz, 1H); 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) 8170.7. 170.1. 163.4. 159.0 (d, J = 246.9 Hz), 158.8 (d, J = 251.2 Hz), 142.5. 138.1. 132.7 (d, J = 8.3 Hz), 131.3. 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 7.8 Hz), 129.2. 126.7. 126.6. 125.3 - 124.9 (m), 124.1 (d, J = 14.1 Hz), 116.6 (d, J = 23.4 Hz), 116.2 (d, J = 22.1 Hz), 53.4. 38.8. 38.2. 38.2. 21.0; 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) 8 — 117.8 (m), — 120.9 (m).

Ejemplo 78 - Determinación de Valores IC50 frente a los inmunoproteasomas y proteasomas constitutivos humanos Example 78 - Determination of IC 50 Values against human immunoproteasomes and constitutive proteasomes

Se utilizaron ensayos en placa de 96 pozos para determinar la IC50 contra las actividades p5 quimiotrípticas de los proteasomas. Tanto el proteasoma constitutivo humano como el inmunoproteasoma se adquirieron de Boston Biochem Inc. Se aplicó1 j l de compuesto 100x en DMSO, a concentraciones designadas en el fondo de los pozos. Se utilizó DMSO como control. Las concentraciones finales de los inhibidores fueron de 100 jM a 0.098 jM . La hidrólisis del sustrato a lo largo del tiempo en cada pozo se controló a una excitación de 360 nm, emisión a 460 nm durante 90 minutos. Los IC50 se estimaron ajustando las velocidades de hidrólisis frente a las concentraciones de compuesto, usando PRISM. Para los IC50 contra proteasomas humanos, las concentraciones fueron 0.25 nM para el c-20S, 0.4 nM para el i-20S. Se usó Suc-LLVY-AMC para p5c a una concentración final de 25 jM , y Ac-ANW-AMC para b5i a una concentración final de 15 jM . Se usó SDS (0.02 %) como activador, y se usó BSA al 0.01 % en el amortiguador de reacción.96-well plate assays were used to determine the IC50 against p5 chemotryptic activities of proteasomes. Both the human constitutive proteasome and the immunoproteasome were purchased from Boston Biochem Inc. 1 μl of compound was applied 100x in DMSO, at designated concentrations, to the bottom of the wells. DMSO was used as a control. Final inhibitor concentrations ranged from 100 jM to 0.098 jM. Substrate hydrolysis over time in each well was monitored at 360nm excitation, 460nm emission for 90 minutes. IC 50 's were estimated by fitting hydrolysis rates against compound concentrations, using PRISM. For IC 50s against human proteasomes, the concentrations were 0.25 nM for c-20S, 0.4 nM for i-20S. Suc-LLVY-AMC was used for p5c at a final concentration of 25 jM, and Ac-ANW-AMC for b5i at a final concentration of 15 jM. SDS (0.02%) was used as activator, and 0.01% BSA was used in reaction buffer.

Ejemplo 79 - Determinación de valores EC50 contra Plasmodium falciparumExample 79 - Determination of EC 50 values against Plasmodium falciparum

Se mantuvieron cultivos continuos in vitro de Plasmodium falciparum en glóbulos rojos humanos (RBC) diluidos a un hematocrito del 5 % en medio RPMI 1640 con HEPES e hipoxantina y se completó con 0.5 % de Albumax II (Invitrogen), bicarbonato de sodio 0.25 % y 0.1 mg/ml de gentamicina. Los parásitos se incubaron a 37 °C en una mezcla de gases de 5 % de oxígeno, 5 % de dióxido de carbono y 90 % de nitrógeno.Continuous in vitro cultures of Plasmodium falciparum were maintained on human red blood cells (RBC) diluted to 5% hematocrit in RPMI 1640 medium with HEPES and hypoxanthine and supplemented with 0.5% Albumax II (Invitrogen), 0.25% sodium bicarbonate and 0.1 mg/ml gentamicin. The parasites were incubated at 37 °C in a gas mixture of 5% oxygen, 5% carbon dioxide, and 90% nitrogen.

La sensibilidad de los parásitos a nuevos compuestos se determinó utilizando un protocolo de ensayo de fármacos SYBR Green (Invitrogen S1046). Se cultivaron P. falciparum de varias tinciones clínicas con compuestos a concentraciones en una serie de diluciones en una placa transparente y estéril de 96 pozos, durante 72 horas. Posteriormente, se transfirieron 150 j l de los cultivos a una placa negra de 96 pozos y se colocaron en el congelador para la lisis de glóbulos rojos. Las placas se descongelaron y se suspendieron en un amortiguador de Sybr Green Lysys. Se utilizó GraphPad Prism para analizar los datos brutos recopilados, a través del lector de placas súper antiguo en la parte posterior del laboratorio. Las concentraciones de fármaco se convirtieron a logaritmos, se normalizaron y luego se ajustó la curva mediante regresión no lineal para obtener los valoresCE50. Los resultados se muestran en las Tablas 1 y 2.Parasite sensitivity to new compounds was determined using a SYBR Green drug assay protocol (Invitrogen S1046). P. falciparum from various clinical stains were cultured with compounds at concentrations in a dilution series in a clear, sterile 96-well plate for 72 hours. Subsequently, 150 μl of the cultures were transferred to a black 96-well plate and placed in the freezer. for the lysis of red blood cells. Plates were thawed and suspended in Sybr Green Lysys buffer. GraphPad Prism was used to analyze the raw data collected, via the super old plate reader in the back of the lab. Drug concentrations were converted to logarithms, normalized, and then curve-fitted by nonlinear regression to obtain EC 50 values. The results are shown in Tables 1 and 2.

Tabla 1. EC50s de compuestos seleccionados contra el crecimiento de Plasmodium falciparum en los glóbulos rojos.Table 1. EC50s of selected compounds against the growth of Plasmodium falciparum in red blood cells.

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Tabla 2. EC50s de PKS21004 y PKS21003 contra cepas de P. falciparumTable 2. EC 50 s of PKS21004 and PKS21003 against P. falciparum strains.

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Ejemplo 80 - Ensayo de viabilidad celularExample 80 - Cell Viability Assay

Para determinar la citotoxicidad de los compuestos se usaron líneas celulares de mieloma múltiple MM.1S (200,000 células/ml) y RPMI 8226 (200,000 células/ml), línea celular de linfoma B Karpas1106P (800,000 células/ml), y línea celular de cáncer de hígado HepG2 (12,000 células/ml). Las células se cultivaron a 37 °C en atmósfera de aire humidificado/5 % de CO2 en medio suplementado con suero bovino fetal al 10 %, excepto para el medio para células Karpas-1106P que contenía suero bovino fetal al 20 % y 100 unidades/ml de penicilina/100 pg/ml de estreptomicina en medio RPMI 1640. 12,000 células/pozo. Las células sembradas en una placa de 96 pozos se trataron con compuestos a las concentraciones indicadas durante 72 horas a 37 °C, en una incubadora de cultivo de tejidos con 5 % de CO2. Las células viables se contaron usando kit de ensayo Cell-titer/gloMR Las EC50 se calcularon usando PRISM (Graphpad). Los resultados se muestran en la Tabla 3.To determine the cytotoxicity of the compounds, multiple myeloma cell lines MM.1S (200,000 cells/ml) and RPMI 8226 (200,000 cells/ml), B lymphoma cell line Karpas1106P (800,000 cells/ml), and B lymphoma cell line Karpas1106P (800,000 cells/ml) were used. HepG2 liver cancer (12,000 cells/mL). Cells were grown at 37°C in a humidified air/5% CO 2 atmosphere in medium supplemented with 10% fetal bovine serum, except for medium for Karpas-1106P cells which contained 20% fetal bovine serum and 100 units /ml penicillin/100 pg/ml streptomycin in RPMI 1640 medium. 12,000 cells/well. Cells seeded in a 96-well plate were treated with compounds at the indicated concentrations for 72 hours at 37°C, in a 5% CO 2 tissue culture incubator. Viable cells were counted using Cell-titer/glo™ assay kit. EC50's were calculated using PRISM (Graphpad). The results are shown in Table 3.

Tabla 3. Inhibición de las actividades proteasómicas intracelulares y citotoxicidad de PKS21221.Table 3. Inhibition of intracellular proteasomal activities and cytotoxicity of PKS21221.

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Ejemplo 81 - Protocolo de ensayo antipalúdicoExample 81 - Antimalarial Assay Protocol

Se cultivaron parásitos de Plasmodium falciparum en glóbulos rojos humanos. Los ensayos de fármacos se realizaron en placas de 96 pozos a un volumen total de 200 pl. Los ensayos se realizaron con una parasitemia inicial (porcentaje de glóbulos rojos infectados) del 0.5 %. Los compuestos de prueba se sembraron en placas a concentraciones de 2778 nM a 0.4 nM. Las placas de prueba se cultivaron en condiciones estándar de bajo oxígeno, a 37 °C durante 72 horas. En ese momento se prepararon las placas para la determinación del crecimiento, primero se congelaron y descongelaron las placas para lisar los glóbulos rojos, se transfirieron 150 pl del cultivo descongelado lisado, a una placa negra de 96 pozos y se mezclaron en un amortiguador de lisis con tinte de ADNSYBR verde. La fluorescencia de cada pozo se registró en un lector de placas con una longitud de onda de excitación de 490 nm y una longitud de onda de emisión de 530 nm y se normalizó con respecto al control de DMSO. Las EC50 se determinaron utilizando el software Prism.Plasmodium falciparum parasites were cultured on human red blood cells. Drug assays were performed in 96-well plates at a total volume of 200 pl. The tests were performed with an initial parasitaemia (percentage of infected red blood cells) of 0.5%. Test compounds were plated at concentrations from 2778 nM to 0.4 nM. Test plates were cultured under standard low oxygen conditions at 37°C for 72 hours. At this time plates were prepared for growth determination, plates were first frozen and thawed to lyse red blood cells, 150 µl of the lysed thawed culture was transferred to a black 96-well plate and mixed in lysis buffer. with ADNSYBR green dye. The fluorescence of each well was recorded on a plate reader at an excitation wavelength of 490nm and an emission wavelength of 530nm and normalized to the DMSO control. EC50's were determined using Prism software.

Se eliminó la replicación asexual de los parásitos NF54 peg4-tdTomato mediante el tratamiento con GlcNAc 50 mM y heparina 20 U/ml durante 3 días. A continuación, se mantuvieron los parásitos NF54 peg4-tdTomato usando técnicas de cultivo estándar. Los gametocitos se indujeron sincrónicamente de acuerdo con Fivelman et al., "Improved Synchronous Production of Plasmodium Falciparum Gametocytes in Vitro", Mol. Biochem. Parasitol. 154 (1): 119-123 (2007). La replicación asexual se eliminó mediante el tratamiento con GlcNAc 50 mM durante 3 días. Los ensayos de destrucción de gametocitos se establecieron los días 5 y 10 en formato de 96 pozos por triplicado al 1 % de hematocrito y al 2 % de gametocitemia. Los compuestos se prepararon por triplicado y se diluyeron en serie 3 veces. Además, se distribuyeron uniformemente 6 controles de disolvente (DMSO) a través de la placa. Después de una incubación de 72 horas, se tiñeron los cultivos de Etapa III-IV (día 5-7) y Etapa IV-V (día 10-12), (inicio de la incubación por la tarde el día 5 y el día 10, retiro de la placa para ensayo el día 8 y el día 13 por la tarde),con Hoechst 33342 16 nM y DilC1 50 nM (5) durante 30 min a 37 °C. Utilizando un citómetro de flujo Cytek DxP12, se determinó la gametocitemia mediante la sincronización del ADN+, células con alto contenido de hemozoína, y se infirió la viabilidad de los gametocitos en función de la acumulación dependiente del potencial de la membrana mitocondrial de DilC1 (5) para 2000-3000 gametocitos (Tanaka et al., "Potent Plasmodium Falciparum Gametocytocidal Activity of Diaminonaphthoquinones, Lead Antimalarial Chemotypes Identified in an Antimalarial Compound Screen", Antimicrob. Agents Chemother. 2015, 59: 1389 (2015)). La señal media de DilC1 (5) se normalizó al control de disolvente y al mínimo general y se usó para calcular la EC50 (Figura 3 y Tabla 4).Asexual replication of NF54 peg4-tdTomato parasites was eliminated by treatment with 50 mM GlcNAc and 20 U/ml heparin for 3 days. NF54 peg4-tdTomato parasites were then maintained using standard culture techniques. Gametocytes were induced synchronously according to Fivelman et al., "Improved Synchronous Production of Plasmodium Falciparum Gametocytes in Vitro", Mol. Biochem. Parasitol. 154 (1): 119-123 (2007). Asexual replication was eliminated by treatment with 50 mM GlcNAc for 3 days. Gametocyte killing assays were set up on days 5 and 10 in triplicate 96-well format at 1% hematocrit and 2% gametocythemia. Compounds were prepared in triplicate and serially diluted 3-fold. In addition, 6 solvent controls (DMSO) were evenly distributed across the plate. After a 72 hour incubation, Stage III-IV (day 5-7) and Stage IV-V (day 10-12) cultures were stained, (start of incubation in the afternoon on day 5 and day 10 , plate removal for assay on day 8 and day 13 in the afternoon), with 16 nM Hoechst 33342 and 50 nM DilC1 (5) for 30 min at 37 °C. Using a Cytek DxP12 flow cytometer, gametocytemia was determined by synchronizing DNA+, hemozoin-rich cells, and gametocyte viability was inferred based on the mitochondrial membrane potential-dependent accumulation of DilC1 (5). for 2000-3000 gametocytes (Tanaka et al., "Potent Plasmodium Falciparum Gametocytocidal Activity of Diaminonaphthoquinones, Lead Antimalarial Chemotypes Identified in an Antimalarial Compound Screen", Antimicrob. Agents Chemother. 2015, 59: 1389 (2015)). The mean DilC1(5) signal was normalized to the solvent control and overall minimum and used to calculate the EC50 (Figure 3 and Table 4).

Tabla 4. EC50s de compuestos contra gametocitos Pf.Table 4. EC50s of compounds against Pf gametocytes.

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La Figura 4A muestra la acumulación de proteínas poli-ub en esquizontes de P. falciparum, 4 horas después del tratamiento con inhibidores a las concentraciones indicadas (BTZ: bortezomib). La Figura 4B muestra que los AsnEDA inhiben específicamente la subunidad p5 activa de Pf20S. Los lisados de Pf se incubaron con inhibidores a las concentraciones indicadas durante 1 hora antes de la incubación con MV151 (2 j M) durante una hora adicional. Las páginas SDS se escanearon en un escáner fluorescente Typhoon. Cima: PKS21004 inhibió el marcaje de Pf20S p5, mientras que PKS21003 no lo hizo. BTZ se utilizó como control positivo. Medio y fondo: PKS21004 y PKS2l287 inhibieron de forma dependiente de la dosis, el marcaje del Pf20S p5. La Figura 4C muestra la muerte dependiente de la dosis de P. berghei en la etapa de esporozoitos por PKS21004 (P/T: esporozoitos pretratados con PKS21004 durante 30 minutos en hielo, y agregados a células HepG2 en un volumen de medio 10x y el medio se reemplazó después de 4 horas (triángulo). PKS21004 y esporozoitos se incubaron con HepG2 y el medio se reemplazó después de 6 horas (cuadrado) y 14 horas (círculo). Las EC50 fueron 157 nM, 41 nM y 2 l nM, respectivamente.Figure 4A shows the accumulation of poly-ub proteins in P. falciparum schizonts, 4 hours after treatment with inhibitors at the indicated concentrations (BTZ: bortezomib). Figure 4B shows that AsnEDAs specifically inhibit the active p5 subunit of Pf20S. Pf lysates were incubated with inhibitors at indicated concentrations for 1 hour before incubation with MV151 (2 jM) for an additional hour. SDS pages were scanned on a Typhoon fluorescent scanner. Top: PKS21004 inhibited Pf20S p5 labeling, while PKS21003 did not. BTZ was used as a positive control. Middle and bottom: PKS21004 and PKS21287 dose-dependently inhibited Pf20S p5 labeling. Figure 4C shows the dose-dependent killing of P. berghei at the sporozoite stage by PKS21004 (P/T: sporozoites pretreated with PKS21004 for 30 minutes on ice, and added to HepG2 cells in a volume of 10x medium and the medium was replaced after 4 hours (triangle).PKS21004 and sporozoites were incubated with HepG2 and medium was replaced after 6 hours (square) and 14 hours (circle).EC50s were 157 nM, 41 nM, and 2 μl nM, respectively .

Ejemplo 82 - Resultados y discusiónExample 82 - Results and discussion

Para regular las respuestas inmunes a través de la inhibición del proteasoma con menos toxicidad basada en el mecanismo para las células inmunes y poca o ninguna para otras células, sería útil inhibir i-20S de forma selectiva, ahorrando c-20S. De acuerdo con esta noción, y a diferencia de la alteración de los genes que codifican las subunidades c-20S, la alteración de los genes que codifican para p1i, p2i y p5i da como resultado ratones sanos, fértiles e inmunocompetentes (Kincaid et al., "Mice Completely Lacking Immunoproteasomes Show Major Changes in Antigen Presentation", Nat. Immunol. 13: 129-135 (2012)). De hecho, la inhibición relativamente selectiva de p5i sobre p5c con el compuesto ONX-0914 ha sido eficaz en varios modelos de ratón de enfermedad autoinmune (Kalim et al., "Immunoproteasome Subunit LMP7 Deficiency and Inhibition Suppresses Th1 and Th17 but Enhances Regulatory T Cell Differentiation", J. Immunol. 189: 4182-4193 (2012); Basler et al., "Inhibition of the Immunoproteasome Ameliorates Experimental Autoimmune Encephalomyelitis", EMBO Mol Med 6: 226-238 (2014); Basler et al., "Prevention of Experimental Colitis by a Selective Inhibitor of the Immunoproteasome", J. Immunol. 185: 634-641 (2010); Muchamuel et al., "A Selective Inhibitor of the Immunoproteasome Subunit LMP7 Blocks Cytokine Production and Attenuates Progression of Experimental Arthritis", Nat. Medicina. 15: 781-787 (2009); Ichikawa et al., "Beneficial Effect of Novel Proteasome Inhibitors in Murine Lupus via Dual Inhibition of Type I Interferon and Autoantibody-Secreting Cells", Arthritis Rheum, 64: 493-503 (2012)). Sin embargo, ONX-0914 pertenece a la clase de inhibidores de péptidos epoxicetonas cuyo mecanismo irreversible implica el reclutamiento de los grupos hidroxilo y amino del sitio activo Thr.1N en la formación de un aducto de morfolina con la ojiva de epoxicetona (Groll et al., "Crystal Structure of Epoxomicin: 20S Proteasome Reveals a Molecular Basis for Selectivity of a',p'-Epoxyketone Proteasome Inhibitors, "J. Am. Chem. Soc. 122: 1237-1238 (2000)). El uso prolongado de un inhibidor irreversible presenta un riesgo de toxicidad debido a la inhibición gradual y acumulativa de c-20S y objetivos desconocidos. Por lo tanto, sería deseable desarrollar inhibidores que fueran tanto más altamente selectivos para i-20S, como reversibles. Podría obtenerse un beneficio adicional de un modo de acción no competitivo, de modo que la acumulación progresiva de sustrato no disminuyese el grado de inhibición. La presente solicitud informa del descubrimiento fortuito de una nueva clase de compuestos no covalentes que inhiben de forma no competitiva y selectiva el p5i quimiotríptico, sobre el p5c.To regulate immune responses through proteasome inhibition with less mechanism-based toxicity to immune cells and little or no toxicity to other cells, it would be useful to selectively inhibit i-20S, sparing c-20S. Consistent with this notion, and unlike disruption of genes encoding c-20S subunits, disruption of genes encoding p1i, p2i, and p5i results in healthy, fertile, and immunocompetent mice (Kincaid et al., "Mice Completely Lacking Immunoproteasomes Show Major Changes in Antigen Presentation", Nat. Immunol. 13: 129-135 (2012)). Indeed, relatively selective inhibition of p5i over p5c with the compound ONX-0914 has been effective in several mouse models of autoimmune disease (Kalim et al., "Immunoproteasome Subunit LMP7 Deficiency and Inhibition Suppresses Th1 and Th17 but Enhances Regulatory T Cell Differentiation", J. Immunol. 189: 4182-4193 (2012); Basler et al., "Inhibition of the Immunoproteasome Ameliorates Experimental Autoimmune Encephalomyelitis", EMBO Mol Med 6: 226-238 (2014); Basler et al., " Prevention of Experimental Colitis by a Selective Inhibitor of the Immunoproteasome", J. Immunol. 185: 634-641 (2010); Muchamuel et al., "A Selective Inhibitor of the Immunoproteasome Subunit LMP7 Blocks Cytokine Production and Attenuates Progression of Experimental Arthritis" Medicine Nat., 15:781-787 (2009);Ichikawa et al., "Beneficial Effect of Novel Proteasome Inhibitors in Murine Lupus via Dual Inhibition of Type I Interferon and Autoantibody-Secreting Cells," Arthritis Rheum, 64:493- 503 (2012 )). However, ONX-0914 belongs to the class of epoxyketone peptide inhibitors whose irreversible mechanism involves the recruitment of the hydroxyl and amino groups of the Thr.1N active site in the formation of a morpholine adduct with the epoxyketone warhead (Groll et al ., "Crystal Structure of Epoxomicin: 20S Proteasome Reveals a Molecular Basis for Selectivity of a',p'-Epoxyketone Proteasome Inhibitors," J. Am. Chem. Soc. 122: 1237-1238 (2000)). Long-term use of an irreversible inhibitor presents a risk of toxicity due to gradual and cumulative inhibition of c-20S and unknown targets. Therefore, it would be desirable to develop inhibitors that are both more highly selective for i-20S, and reversible. An additional benefit could be obtained from a non-competitive mode of action, such that the progressive accumulation of substrate does not decrease the degree of inhibition. The present application reports the serendipitous discovery of a new class of non-covalent compounds that non-competitively and selectively inhibit p5i chemotryptic over p5c.

Recientemente se reportó una nueva clase de dipéptidos protegidos en N, C que inhiben selectivamente el proteasoma de Tuberculosis micobacteriana sobre c-20S humano (Lin et al., "Inhibitors Selective for Mycobacterial Versus Human Proteasomes", Nature 461 (7264): 621-626 (2009)). Más tarde se encontró que esta clase de inhibidores también inhibe selectivamente i-20S sobre c-20S (Fan et al., "Oxathiazolones Selectively Inhibit the Human Immunoproteasome over the Constitutive Proteasome", ACS Med. Chem. Lett. 5: 405-410 (2014)), lo que refleja que los proteasomas c-20S micobacterianos y humanos comparten un bolsillo S 1 agrandado y sustratos de oligopéptidos preferidos (Lin et al., "Distinct Specificities of Mycobacterium Tuberculosis and Mammalian Proteasomes for N-Acetyl Tripeptide Substrates", J. Biol. Chem. 283: 34423-34431 (2008); Blackburn et al., "Characterization of a New Series of Non-Covalent Proteasome Inhibitors with Exquisite Potency and Selectivity for the 20S p5-Subunit", Biochem. J. 430: 461­ 476 (2010).)). Se desarrolló una nueva clase de dipeptidomiméticos protegidos en N, C, mediante la incorporación de p-aminoácidos en los dipéptidos protegidos en N, C con marcada selectividad para i-20S sobre c-20S (Singh et al., “ Immunoproteasome p5i-Selective Dipeptidomimetic Inhibitors”, Chem. Med. Chem. 11 (19): 2127-2131 (2016))). Por tanto, algunas de las características encontradas en los inhibidores micobacterianos 20S se aprovecharon para el diseño racional de inhibidores selectivos de i-20S. Los enlaces amida en dipéptidos seleccionados protegidos en N, C se reemplazaron sistemáticamente con bioisósteros. La reversión del enlace amida en la protección de C y la sustitución del aminoácido por un ácido carboxílico aromático, dieron como resultado un quimiotipo novedoso: Asnetilendiamina (AsnEDA). El primer compuesto de esta clase, PKS3080, produjo IC50 modestos de 0.37 y 1.22 j M contra p5i y p5c humanos, respectivamente. El reemplazo del 1-naftoílo por 2-naftoílo (que produce PKS21025) mejoró la potencia contra p5i en 3 veces con una selectividad incrementada a 26 veces.A new class of N,C-protected dipeptides that selectively inhibit the mycobacterial Tuberculosis proteasome on human c-20S was recently reported (Lin et al., "Inhibitors Selective for Mycobacterial Versus Human Proteasomes", Nature 461 (7264): 621- 626 (2009)). This class of inhibitors was later found to also selectively inhibit i-20S over c-20S (Fan et al., "Oxathiazolones Selectively Inhibit the Human Immunoproteasome over the Constitutive Proteasome," ACS Med. Chem. Lett. 5: 405-410 (2014)), reflecting that mycobacterial and human c-20S proteasomes share an enlarged S1 pocket and preferred oligopeptide substrates (Lin et al., "Distinct Specificities of Mycobacterium Tuberculosis and Mammalian Proteasomes for N-Acetyl Tripeptide Substrates" J. Biol. Chem. 430: 461 476 (2010).)). A new class of N,C-protected dipeptidomimetics was developed by incorporating p-amino acids into the N,C-protected dipeptides with marked selectivity for i-20S over c-20S (Singh et al., “Immunoproteasome p5i-Selective Dipeptidomimetic Inhibitors”, Chem. Med. Chem. 11 (19): 2127-2131 (2016))). Therefore, some of the features found in mycobacterial 20S inhibitors were exploited for the rational design of selective i-20S inhibitors. Amide bonds in selected N,C-protected dipeptides were systematically replaced with bioisosteres. The reversal of the amide bond in the protection of C and the substitution of the amino acid by an aromatic carboxylic acid, resulted in a novel chemotype: Asnetethylenediamine (AsnEDA). The first compound in this class, PKS3080, produced modest IC50s of 0.37 and 1.22 jM against human p5i and p5c, respectively. Replacement of 1-naphthoyl with 2-naphthoyl (yielding PKS21025) improved potency against p5i by 3-fold with selectivity increased to 26-fold.

A continuación, se variaron las sustituciones de las cadenas laterales de protección de N, protección de C, etileno y Asn. El reemplazo de la protección de N con [1,1'-bifenil] -4-carboxamida (PKS21003) y [1,1'-bifenil] -3-carboxamida (PKS21004) afectó drásticamente la actividad. PKS21003 no tuvo actividad detectable contra p5i o p5c (IC50> 100 j M para ambos), mientras que PKS21004 fue un potente inhibidor de p5i y p5c, con IC50 de 0.058 y 0.326 j M, respectivamente. La inhibición de las subunidades p5 fue específica, ya que no se observó inhibición de las actividades p1 o p2 ni en i-20S ni en c-20S (Tabla 5). N-protecting, C-protecting, ethylene and Asn side chain substitutions were then varied. Replacement of the N-protection with [1,1'-biphenyl]-4-carboxamide (PKS21003) and [1,1'-biphenyl]-3-carboxamide (PKS21004) dramatically affected activity. PKS21003 had no detectable activity against p5i or p5c (IC50s > 100 jM for both), whereas PKS21004 was a potent inhibitor of p5i and p5c, with IC50s of 0.058 and 0.326 jM, respectively. The inhibition of p5 subunits was specific, as no inhibition of p1 or p2 activities was observed in either i-20S or c-20S (Table 5).

Tabla 5. IC50s de compuestos contra las subunidades p5i del inmunoproteasoma humano y las subunidades p5c del proteasoma constitutivo.Table 5. IC50s of compounds against the p5i subunits of the human immunoproteasome and the p5c subunits of the constitutive proteasome.

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Se utilizó un experimento de lavado para confirmar la reversibilidad de esta clase de inhibidores del proteasoma, como se esperaba a partir de su química no covalente. La diálisis de una mezcla preincubada de c-20S y PKS21004 restauró completamente la actividad de p5c (Figura 1A). El análisis cinético indicó que PKS21004 es un inhibidor no competitivo de p5i y p5c respecto a sus sustratos, respectivamente. Con una concentración creciente de PKS21004, Vmáx disminuyó y Km permaneció constante en el caso de la inhibición de p5c, y Vmáx y Km ambos disminuyeron en el caso de la inhibición de p5i (Figuras 1B-E), lo que indica que la inhibición de p5i y p5c por PKS21004 es de tipo mixto no competitivo con ac-2os “ 0.57 y ai-2os “ 0.28, lo que indica que PKS21004 se une más estrechamente a (p5c y (p5i con sustrato unido que sin sustrato, respectivamente. La Vmáx/KM decreciente con el aumento de la concentración de PKS21004 también sugiere que PKS21004 no es un inhibidor no competitivo de ninguno de los 20S (Copeland RA, Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery: A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists, 2a ed., John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, Nueva Jersey, págs. 1-538 (2013)).A washout experiment was used to confirm the reversibility of this class of proteasome inhibitors, as expected from their non-covalent chemistry. Dialysis of a preincubated mixture of c-20S and PKS21004 completely restored p5c activity (Figure 1A). Kinetic analysis indicated that PKS21004 is a non-competitive inhibitor of p5i and p5c relative to their substrates, respectively. With increasing concentration of PKS21004, Vmax decreased and Km remained constant in the case of p5c inhibition, and Vmax and Km both decreased in the case of p5i inhibition (Figures 1B-E), indicating that inhibition of p5i and p5c by PKS21004 is of non-competitive mixed type with ac- 2 os “ 0.57 and ai- 2 os “ 0.28, indicating that PKS21004 binds more tightly to (p5c and (p5i with substrate bound than without substrate, respectively. The decreasing Vmax/KM with increasing PKS21004 concentration also suggests that PKS21004 is not a noncompetitive inhibitor of any of the 20S (Copeland RA, Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery: A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists, 2nd ed. ., John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, pp. 1-538 (2013)).

Las características anteriores de estos AsnEDA alentaron una nueva ronda de estudios de SAR (Tabla 5) basados en la variación del ácido carboxílico en la etilendiamina, la protección de Nen el Asn y la cadena lateral del Asn, basado en PKS21004. Todos los compuestos listados en la Tabla 5 se sintetizaron como se describe en los Ejemplos 6-77. Todos los compuestos finales fueron confirmados por RMN y HRMS. Las IC50 de todos los compuestos contra p5i y p5c (Tabla 5), p1i, p2i, p1c y p2c se determinaron siguiendo un método informado (Lin et al., "N,C-Capped Dipeptides With Selectivity for Mycobacterial Proteasome Over Human Proteasomes: Role of S3 and S1 Binding Pockets"J Am Chem Soc. 135: 9968-9971 (2013)). Todos los compuestos fueron específicos para la subunidad p5; no se observó inhibición de p1i, p1c, p2i o p2c, no se observó inhibición < 33 pM. La comparación de la etilendiamina con una metilendiamina (PKS21018) y una 1,3-propildiamina (PKS21019) indicó que la etilendiamina dio la mayor potencia para p5i y selectividad sobre p5c. A continuación, se modificó la [1,1'-bifenil] -3-carboxamida de PKS21004, con los siguientes sustituyentes: 4'-fluoro (PKS21026), 4'-ciano (PKS21028), 4-fluoro (PKS21196), 4,3'-difluoro (PKS21195) y 4,2'-difluoro (PKS21187). Las sustituciones 4 'disminuyeron la potencia, mientras las sustituciones 4 y 4,3' no lo hicieron. Mejor, 4,2'-difluoro-(PKS21187) mejoró la potencia contra p5i a IC50 0.015 pM y mejoró la selectividad a ~ 20 veces sobre la inhibición de p5c.The above characteristics of these AsnEDAs prompted a new round of SAR studies (Table 5) based on carboxylic acid variation in ethylenediamine, Nen protection on Asn, and Asn side chain, based on PKS21004. All compounds listed in Table 5 were synthesized as described in Examples 6-77. All final compounds were confirmed by NMR and HRMS. The IC50s of all compounds against p5i and p5c (Table 5), p1i, p2i, p1c and p2c were determined following a reported method (Lin et al., "N,C-Capped Dipeptides With Selectivity for Mycobacterial Proteasome Over Human Proteasomes: Role of S3 and S1 Binding Pockets" J Am Chem Soc. 135: 9968-9971 (2013)). All compounds were specific for the p5 subunit; no inhibition of p1i, p1c, p2i or p2c was observed, no inhibition < 33 pM was observed. Comparison of ethylenediamine with a methylenediamine (PKS21018) and a 1,3-propyldiamine (PKS21019) indicated that ethylenediamine gave the highest potency for p5i and selectivity over p5c. The [1,1'-biphenyl]-3-carboxamide of PKS21004 was then modified with the following substituents: 4'-fluoro (PKS21026), 4'-cyano (PKS21028), 4-fluoro (PKS21196), 4 ,3'-difluoro (PKS21195) and 4,2'-difluoro (PKS21187). The 4' substitutions decreased potency, while the 4 and 4,3' substitutions did not. Better, 4,2'-difluoro-(PKS21187) improved potency against p5i at IC50 0.015 pM and improved selectivity to ~20-fold over p5c inhibition.

A continuación, se investigó una sustitución de Asp-(Bu en PKS21277, un intermedio en la síntesis de PKS21187. PKS21277 fue modestamente potente contra p5i con una selectividad 36 veces mayor sobre p5c. El reemplazo del Asp-(Bu con Gly (PKS21276), Ala (PKS21280) o Asn (PKS21281) abolió las actividades inhibidoras contra p5i y p5c, lo que sugiere que Asp-(Bu es fundamental para una unión óptima a p5. El fenilpropionato se reemplazó luego con tosilo en la protección de N del Asn de PKS21187, produciendo PKS21221. Se determinó que las IC50 eran 2.4 nM contra p5i y 70 nM contra p5c, lo que representa una selectividad 30 veces mayor. Nuevamente, el reemplazo de Asp-(Bu de PKS21221 con Gly (PKS21289), Ala (PKS21290) o Asn (PKS21288) eliminó la actividad inhibidora contra p5i y p5c.Next, a substitution of Asp-(Bu in PKS21277, an intermediate in the synthesis of PKS21187, was investigated. PKS21277 was modestly potent against p5i with a 36-fold selectivity over p5c. Replacement of Asp-(Bu with Gly (PKS21276) , Ala (PKS21280) or Asn (PKS21281) abolished inhibitory activities against p5i and p5c, suggesting that Asp-(Bu is critical for optimal binding to p5. Phenylpropionate was then replaced with tosyl in the N-protection of Asn of PKS21187, yielding PKS21221. IC50s were determined to be 2.4 nM against p5i and 70 nM against p5c, representing 30-fold selectivity. Again, replacement of Asp-(Bu from PKS21221 with Gly (PKS21289), Ala( PKS21290) or Asn (PKS21288) eliminated the inhibitory activity against p5i and p5c.

Para corroborar que la modalidad de inhibición no competitiva se compartía entre esta clase de compuestos, se probó PKS21221 contra p5i y se confirmó el mecanismo no competitivo, y se determinó que a era 0.26 (Figura 5), en concordancia con el de PKS21004.To corroborate that the non-competitive mode of inhibition was shared between this class of compounds, PKS21221 was tested against p5i and the non-competitive mechanism was confirmed, and a was determined to be 0.26 (Figure 5), consistent with that of PKS21004.

Para determinar si la clase de inhibidores era penetrable en las células, se trató la línea Karpas 1106P de linfoma de células B (Singh et al., “ Immunoproteasome p5i-Selective Dipeptidomimetic Inhibitors”, Chem. Med. Chem. 11 (19): 2127-2131 (2016))) (que expresa una alta proporción de i-20S sobre c-20S), con PKS21221 antes de la incubación con (Ac-ANW)2-R110 (un sustrato específico de p5i) o suc-LLVY-luciferina (un sustrato de p5). Los valores de IC50 con ambos sustratos fueron idénticos e indicaron capacidad de penetración celular. De manera similar, PKS21221 inhibió la actividad de p5c en células de hepatoma HepG2 con una IC50 de 2.0 pM. No se detectó actividad de p5i en células HepG2 usando (Ac-ANW) 2-R110 como sustrato (Figura 2A). Correlación con la variación de inhibición del proteasoma intracelular de PKS21221 en líneas celulares inmunes y regulares, citotoxicidad de PKS21221 contra las líneas celulares MM1.S y 8226 de mieloma múltiple (Figura 2B y Tabla 3).To determine whether the class of inhibitors was cell-penetrable, the B-cell lymphoma line Karpas 1106P was treated (Singh et al., "Immunoproteasome p5i-Selective Dipeptidomimetic Inhibitors," Chem. Med. Chem. 11 (19): 2127-2131 (2016))) (expressing a high ratio of i-20S over c-20S), with PKS21221 before incubation with (Ac-ANW)2-R110 (a p5i-specific substrate) or suc-LLVY -luciferin (a p5 substrate). IC50 values with both substrates were identical and indicated cell penetrating ability. Similarly, PKS21221 inhibited p5c activity in HepG2 hepatoma cells with an IC50 of 2.0 pM. No p5i activity was detected in HepG2 cells using (Ac-ANW)2-R110 as substrate (Figure 2A). Correlation with intracellular proteasome inhibition variation of PKS21221 in immune and regular cell lines, PKS21221 cytotoxicity against multiple myeloma cell lines MM1.S and 8226 (Figure 2B and Table 3).

En resumen, se identificó un nuevo quimiotipo de inhibidores del proteasoma que inhiben de forma no covalente y no competitiva las subunidades quimiotrípticas p5 de los proteasomas. Se desarrollaron análogos de AsnEDA como inhibidores selectivos de p5i sobre p5c. Este es el primer ejemplo reportado de inhibidores de p5i potentes, no covalentes, no competitivos y selectivos. A diferencia de los inhibidores competitivos, cuya actividad intracelular a menudo disminuye con el tiempo cuando se acumulan sustratos, los inhibidores no competitivos, por otro lado, retienen la actividad inhibitoria y, en este caso de la inhibición de p5i, la acumulación de sustrato en realidad mejora la unión del inhibidor, que puede ampliar la ventana terapéutica para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios e inflamatorios. La versatilidad del quimiotipo AsnEDA para los inhibidores del proteasoma se demostrará más a fondo en un artículo complementario que describe el desarrollo de inhibidores selectivos para el proteasoma de Plasmodium falciparum sobre proteasomas del huésped humano. In summary, a new chemotype of proteasome inhibitors was identified that non-covalently and non-competitively inhibits the p5 chemotryptic subunits of proteasomes. AsnEDA analogs were developed as selective inhibitors of p5i over p5c. This is the first reported example of potent, non-covalent, non-competitive, selective p5i inhibitors. Unlike competitive inhibitors, whose intracellular activity often decreases over time as substrates accumulate, noncompetitive inhibitors, on the other hand, retain inhibitory activity and, in this case of p5i inhibition, substrate accumulation in actually enhances inhibitor binding, which may broaden the therapeutic window for treating autoimmune and inflammatory disorders. The versatility of the AsnEDA chemotype for proteasome inhibitors will be further demonstrated in a companion article describing the development of selective inhibitors for the Plasmodium falciparum proteasome on human host proteasomes.

Claims (1)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula (I):1. A compound of Formula (I):
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Figure imgf000051_0001
 en dondewhere R es H o alquilo C1-6 R is H or C 1-6 alkyl R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentiio, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, en donde etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo_C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2 , -CF3 , -O alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclo no aromático y heterociclo no aromático sustituido con = O;R1 is selected from the group consisting of ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl 3- penthio , C 2-6 alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, biphenyl, heteroaryl, and bi- monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl and bi-heterocyclyl, and monocyclic and bicyclic non-aromatic heterocycle, wherein ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl 3-pentyl, C2_alkenyl -6, monocyclic and bicyclic aryl, biphenyl, monocyclic and bicyclic heteroaryl and bi-heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl and bi-heterocyclyl, and monocyclic and bicyclic non-aromatic heterocycle may be optionally substituted 1 to 3 times with an independently selected substituent in each occurrence thereof, from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO 2 , -CF 3 , -OC 1-6 alkyl , aryl, heteroaryl, non-aromatic heterocycle, and non-aromatic heterocycle substituted with =O; R2 se selecciona independientemente en cada aparición del mismo, del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico, y -(CH2)mC(O)NHR4, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, - NO2, -CF3, -O alquilo C1-6, alquilo, alquenilo, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;R2 is independently selected at each occurrence thereof, from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl, and -( CH 2 ) mC(O) NHR4 , wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, monocyclic and bicyclic heterocyclyl may be optionally substituted 1 to 3 times with an independently selected substituent on each occurrence thereof, from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO 2 , -CF 3 , -OC 1-6 alkyl , alkyl, alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl and monocyclic heterocyclyl and bicyclic; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, -SOpR5, -C(O)R5, -C(O)(CH2)kAr, -SO2Ar, -SO2 cicloalquilo C3-8, -C(O)(CH2)kHet y -C(O) alquilo C1-6, en donde arilo (Ar) y heteroarilo (Het) pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, entre halógeno o alquilo C1-6;R3 is selected from the group consisting of H, -SOpR5, -C(O)R5, -C(O)(CH 2 )kAr, -SO 2 Ar, -SO 2 C 3-8 cycloalkyl , -C(O) (CH 2 ) kHet and -C(O) C 1-6 alkyl , where aryl (Ar) and heteroaryl (Het) may be optionally substituted from 1 to 3 times with an independently selected substituent at each occurrence thereof, among halogen or C 1-6 alkyl; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, en donde C3-8 cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con -CF3 ;R4 is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, and C 3-8 cycloalkyl, wherein C 3-8 cycloalkyl may be optionally substituted with -CF 3 ; R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, -CF3, -O alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;R5 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl, wherein C 1-6 alkyl , C 2-6 alkenyl , aryl monocyclic and bicyclic, monocyclic and bicyclic heteroaryl and monocyclic and bicyclic heterocyclyl may be optionally substituted 1 to 3 times with a substituent independently selected at each occurrence thereof, from the group consisting of halogen, cyano, -OH, -NO 2 , -CF 3 , -OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl , C 2-6 alkenyl , monocyclic and bicyclic aryl, monocyclic and bicyclic heteroaryl, and monocyclic and bicyclic heterocyclyl; k es 0 o 2;k is 0 or 2; m es 1 o 2;m is 1 or 2; n es 1, 2 o 3; yn is 1, 2 or 3; Y p es 1 o 2;p is 1 or 2; o un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.or an oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (la):2. The compound according to claim 1, having the Formula (la):
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0002
 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene la Fórmula (Ib): 3. The compound according to claim 2, having the Formula (Ib):
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene la Fórmula (Ic):4. The compound according to claim 2, having the Formula (Ic):
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0002
 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es5. The compound according to claim 1, wherein R 1 is
Figure imgf000052_0003
Figure imgf000052_0003
 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en 6 . The compound according to claim 1, wherein R 1 is selected from the group consisting of
Figure imgf000052_0004
Figure imgf000052_0004
 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en CH3 ,7. The compound according to claim 1, wherein R 2 is selected from the group consisting of CH 3 ,
Figure imgf000052_0005
Figure imgf000052_0005
 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en H, 8 . The compound according to claim 1, wherein R 3 is selected from the group consisting of H,
Figure imgf000052_0006
Figure imgf000052_0006
 y R es alquilo Ci-6.and R is Ci-6 alkyl. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula (I) es9. The compound according to claim 1, wherein the compound of Formula (I) is
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:10. The compound according to claim 1, wherein the compound of Formula (I) is selected from the group consisting of:
Figure imgf000053_0002
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 11. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento de cáncer, trastornos inmunológicos, trastornos autoinmunitarios, trastornos neurodegenerativos, o trastornos inflamatorios en un sujeto o para proporcionar inmunosupresión para órganos o tejidos trasplantados en un sujeto.11. A compound as claimed in any of claims 1 to 10, for use in the treatment of cancer, immunological disorders, autoimmune disorders, neurodegenerative disorders, or inflammatory disorders in a subject or to provide immunosuppression for transplanted organs or tissues in a subject. 12. Un compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 11, para uso en el tratamiento de artritis, colitis, esclerosis múltiple, lupus, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, mieloma múltiple, linfoma u otros cánceres hematológicos.12. A compound for use as claimed in claim 11, for use in the treatment of arthritis, colitis, multiple sclerosis, lupus, systemic sclerosis, Sjogren's syndrome, Crohn's disease, ulcerative colitis, multiple myeloma, lymphoma or other cancers hematological. 13. Un compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 11, en donde se proporciona inmunosupresión para órganos o tejidos trasplantados, utilizándose dicha inmunosupresión para prevenir el rechazo del trasplante y la enfermedad injerto-versus-huésped.13. A compound for use as claimed in claim 11, wherein immunosuppression is provided for transplanted organs or tissues, said immunosuppression being used to prevent transplant rejection and graft-versus-host disease. 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa.14. A compound according to any of claims 1-10, for use in the treatment of an infectious disease. 15. Un compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 14, en donde la enfermedad infecciosa es causada por agentes infecciosos bacterianos o virales.15. A compound for use as claimed in claim 14, wherein the infectious disease is caused by bacterial or viral infectious agents. 16. Un compuesto según el uso reivindicado en la reivindicación 14, en donde la enfermedad infecciosa es causada por cualquier agente infeccioso seleccionado del grupo que consiste en Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Pseudomonas, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracellulare, Yersinia, Francisella, Pasteurella, Brucella, Clostridia, Bordetella pertussis, Bacteroides, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, B-Hemolytic strep., Corynebacteria, Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia, Neisseria gonorrhea, Neisseria meningitides, Hemophilus influenza, Enterococcus faecalis, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Helicobacter pylori, Treponema palladium, Borrelia burgdorferi, Borrelia recurrentis, Rickettsial pathogens, Nocardia, Actinomycetes, virus de inmunodeficiencia humana, virus linfocitotrófico de célula T humana, virus de hepatitis, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus de papiloma humano, virus ortomixo, virus paramixo, adenovirus, coronavirus, virus rabdo, virus de polio, virus toga, virus bunya, arena virus, virus de rubeola, reo virus, Plasmodium falciparum, Plasmodium malaria, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Onchoverva volvulus, Leishmania, Trypanosoma spp., Schistosoma spp., Entamoeba histolytica, Cryptosporidum, Giardia spp., Trichimonas spp., Balatidium coli, Wuchereria bancrofti, Toxoplasma spp., Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura, Dracunculus medinesis, trematodes, Diphyllobothrium latum, Taenia spp., y Necator americanis. 16. A compound according to the use claimed in claim 14, wherein the infectious disease is caused by any infectious agent selected from the group consisting of Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Pseudomonas, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium- intracellulare, Yersinia, Francisella, Pasteurella, Brucella, Clostridia, Bordetella pertussis, Bacteroides, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, B-Hemolytic strep., Corynebacteria, Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia, Neisseria gonorrhea, Neisseria meningitides, Hemophilus influenza, Enterococcus faecalis , Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Helicobacter pylori, Treponema palladium, Borrelia burgdorferi, Borrelia recurrentis, Rickettsial pathogens, Nocardia, Actinomycetes, human immunodeficiency virus, human T-cell lymphocytotrophic virus, hepatitis virus, Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, human papilloma virus, orthomyx virus , paramyxo virus, adenovirus, coronavirus, rhabdo virus, polio virus, toga virus, bunya virus, arena virus, rubella virus, reo virus, Plasmodium falciparum, Plasmodium malaria, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Onchoverva volvulus, Leishmania, Trypanosoma spp ., Schistosoma spp., Entamoeba histolytica, Cryptosporidum, Giardia spp., Trichimonas spp., Balatidium coli, Wuchereria bancrofti, Toxoplasma spp., Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura, Dracunculus medinesis, trematodes, Diphyllobothrium latum, Taenia spp., and Necator americanis.
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