ES2899437T3 - Piridil-hidrazonas para el tratamiento de tuberculosis y enfermedades relacionadas - Google Patents

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Pedroso Pedro Filipe Eufrasio
Almeida Pecorelli Susana Marques De
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Abstract

Compuesto de la fórmula general (Ib) **(Ver fórmula)** para su uso en el tratamiento y/o la prevención de tuberculosis provocada por complejo Mycobacterium tuberculosis (MtbC) y enfermedades relacionadas provocadas por micobacterias no tuberculosas (NTM) y/o Mycobacterium leprae, en la que R4 y Rson cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo (C1-C4), o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Piridil-hidrazonas para el tratamiento de tuberculosis y enfermedades relacionadas
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos y a composiciones farmacéuticas que son útiles como agentes farmacéuticos para tratar tuberculosis y enfermedades relacionadas.
Antecedentes de la invención
Hay más de 120 miembros del género Mycobacterium, que son diversos en cuanto a la patogenicidad, adaptación in vivo, virulencia, respuesta a fármacos y características de crecimiento. Las enfermedades micobacterianas están provocadas por organismos del complejo Mycobacterium tuberculosis (MtbC) tales como Mycobacterium tuberculosis (Mtb), Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium canetii y Mycobacterium microti. Las micobacterias distintas de MtbC y Mycobacterium leprae se conocen como micobacterias no tuberculosas (NTM) y también pueden provocar enfermedades en seres humanos y animales tal como es el caso del complejo Mycobacterium avium (MaC), Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium terrae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium marinum, Mycobacterium lentiflavum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae y Mycobacterium abscessus.
La mayor parte de las tuberculosis humanas (TB) están provocadas por Mtb, pero algunos casos se deben a Mycobacterium bovis, que es la principal causa de tuberculosis en ganado y muchos otros mamíferos, o Mycobacterium africanum.
Las consecuencias de la tuberculosis en todas las sociedades humanas son drásticas: a nivel mundial, una persona de cada tres está infectada por Mtb.
El pulmón es la principal puerta de entrada de Mtb en el organismo y, por consiguiente, TB es principalmente una enfermedad de los pulmones. Mycobacterium tuberculosis provoca una infección focal en el sitio en el que se deposita tras la inhalación. Si la infección no puede contenerse a nivel local, la diseminación de bacilos se produce inicialmente por la vía hematogénica, probablemente dentro de células fagocíticas, hacia diferentes órganos y, eventualmente, a la pleura contigua. Alcanza los ganglios linfáticos hiliares a través de la vía linfática y, desde ahí, puede producirse una segunda diseminación sistémica, a través del conducto torácico y la vena cava superior, con el desarrollo de focos locales en los pulmones. También pueden producirse focos extrapulmonares mediante diseminación hematogénica y linfática. La tuberculosis puede avanzar hasta dar una infección generalizada (“tuberculosis miliar”).
Las manifestaciones clínicas de TB dependen de las defensas orgánicas locales en los sitios de multiplicación de bacilos. La infección de TB primaria se produce habitualmente durante la infancia y la mayoría de las veces no provoca síntomas aparentes y permanece latente durante toda la vida o hasta su reactivación. Ocasionalmente provoca malestar, fiebre de grado bajo, eritema nudoso y conjuntivitis flictenular. En pacientes con inmunodepresión grave puede desarrollarse para dar una forma diseminada, que algunas veces es mortal. La tuberculosis miliar resulta a partir de la diseminación hematogénica masiva de Mtb durante la infección primaria.
El desarrollo de TB clínica se producirá en el 5%-10% de las personas infectadas en algún punto de su vida. La existencia de TB postprimaria, también conocida como TB secundaria, significa que la infección puede progresar tras el desarrollo de una respuesta inmunitaria específica adecuada. Este episodio de TB puede desarrollarse de dos maneras: mediante inhalación de nuevos bacilos o mediante reactivación del foco primario.
Hay factores implicados en el riesgo aumentado de desarrollar TB, de los cuales los más importantes son los que interfieren directamente con la inmunidad del huésped. Las enfermedades y los estados que debilitan la inmunidad, tales como malnutrición, alcoholismo, abuso de drogas, edad avanzada, infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), diabetes mellitus, gastrectomía, insuficiencia renal crónica, enfermedad hepática crónica, silicosis, paracoccidioidomicosis, leucemias, tumores sólidos, tratamiento prolongado con corticosteroides, tratamientos con fármacos inmunosupresores, trasplante de órgano, lupus eritematoso sistémico, tratamiento con anticuerpos anti-factor de necrosis tumoral (TNF) y características hereditarias, son factores que facilitan el desarrollo de enfermedad de TB. En países industrializados, las tasas de supervivencia aumentadas han dado como resultado poblaciones ancianas más grandes con un riesgo aumentado de reactivación de la infección. La tuberculosis en los ancianos también puede deberse a una infección recién adquirida. La TB congénita se considera un acontecimiento poco frecuente en el espectro completo de presentaciones de TB. Esta infección está provocada por diseminación linfohematógena durante el embarazo a partir de una placenta infectada o aspiración de líquido amniótico contaminado.
Los factores adicionales incluyen la carga bacteriana infecciosa, virulencia de Mtb y propensión genética del huésped.
La TB pulmonar es la forma más común de enfermedad postprimaria. La evolución natural de las lesiones postprimarias en personas inmunocompetentes puede conducir a diseminación y muerte en aproximadamente el 50% de los casos y a cronicidad en aproximadamente del 25% al 30%.
Tras la penetración en el organismo a través de la vía respiratoria, Mtb puede multiplicarse en cualquier órgano durante la infección primaria, antes del desarrollo de la respuesta inmunitaria específica. Después de esto, los bacilos tuberculosos pueden multiplicarse en cualquier momento cuando hay una disminución de la capacidad inmunitaria del huésped para contener los bacilos en sus sitios de implantación. La tuberculosis extrapulmonar puede afectar a cualquier órgano del cuerpo, incluyendo ganglios linfáticos, pleura, sistema genitourinario, sistema nervioso central, sistema osteoarticular, sistema gastrointestinal, piel y tejidos blandos y ojo.
La tuberculosis representa el 2,5% de la carga mundial de la enfermedad y mantiene el séptimo puesto en la clasificación mundial de causas de muerte. En 2010, hubo 8,8 millones de casos incidentes de TB, 1,1 millones de muertes debidas a TB entre personas negativas para VIH y otros 0,35 millones de muertes debidas a TB asociada con VIH. Sin tratamiento, una persona con TB activa infectará de promedio a de otras 10 a 15 personas al año.
El periodo de tratamiento mínimo para TB activa sensible a fármacos es de 6 meses y normalmente usará un régimen inicial de cuatro fármacos denominados fármacos de primera línea: isoniazida (INH), rifampicina (RMP), pirazidamina (PZA) y etambutol (EMB). Sin embargo, cuando se administran en entornos del mundo real, los defectos del régimen se vuelven evidentes. El tratamiento de TB resistente a fármacos es incluso más prolongado, tardando 18-24 meses o más.
La selección del régimen farmacológico debe realizarse teniendo en cuenta al menos los siguientes factores: localización y gravedad de la enfermedad, resultado de microscopía de frotis de esputo, infección conjunta por VIH, prevalencia de resistencia a fármacos en el entorno, disponibilidad de fármacos, coste del tratamiento y supervisión médica, si el paciente ha recibido anteriormente cualquier fármaco anti-tuberculosis, el presupuesto del país, la cobertura sanitaria por los servicios de salud pública y cualificaciones del personal sanitario.
La infección por virus de inmunodeficiencia humana ha tenido claramente un profundo efecto sobre la epidemiología de TB. La infección por virus de inmunodeficiencia humana es un potente factor de riesgo para TB y ambos forman una combinación letal, acelerando cada uno de ellos la progresión del otro. No solo el VIH aumenta el riesgo de reactivar Mtb latente y el riesgo de una rápida progresión de TB poco después de la infección o reinfección por Mtb. Las personas que tienen tuberculosis latente tienen un 10% de riesgo a lo largo de toda la vida de progresar a infección activa, produciéndose la mitad (5%) dentro del plazo de 1-2 años tras la infección inicial. Sin embargo, en personas infectadas conjuntamente con Mtb y VIH, el riesgo anual puede superar el 10%.
Los mecanismos de resistencia pueden dividirse en natural y adquirida. La resistencia a fármacos natural de Mtb es un obstáculo importante para el tratamiento y control de t B. Esta resistencia se ha atribuido tradicionalmente a la envuelta celular de múltiples capas inusual y/o a bombas de eflujo de múltiples fármacos activas.
La resistencia a fármacos adquirida está mediada por mutaciones en genes cromosómicos. Hasta ahora, no se ha encontrado ninguna mutación pleiotrópica individual en Mtb para provocar un fenotipo de resistencia a múltiples fármacos (MDR). El fenotipo de MDR está provocado por una acumulación secuencial de mutaciones en diferentes genes implicados en la resistencia a fármacos individuales, debido a un tratamiento inapropiado o mala adherencia al tratamiento. Sin embargo, es importante observar que algunas cepas resistentes no presentan estas mutaciones clásicas, sugiriendo la posibilidad de la existencia de otros mecanismos tales como bombas de eflujo y alteraciones en la permeabilidad de la pared celular.
La TB resistente a múltiples fármacos (MDR-TB) está definida por resistencia a los dos fármacos más habitualmente usados en el régimen actual de cuatro fármacos (o de primera línea), INH y RMP. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), las tasas en Europa del Este de MDR-TB son las más altas, donde MDR-TB constituye el 20 por ciento de todos los nuevos casos de TB. Durante finales de la década de 1980 y principios de la década de 1990, brotes de MDR-TB en Norteamérica y Europa mataron a más del 80% de las personas que contrajeron la enfermedad. En la actualidad, MDR-TB también supone un problema en India y China, dado que los dos países combinados representan más de la mitad de la carga mundial de MDR-TB.
La TB resistente a fármacos es el resultado artificial de una terapia contra TB interrumpida, errática o inadecuada, y su propagación está socavando los esfuerzos para controlar la epidemia mundial de TB. La tuberculosis resistente a múltiples fármacos y ultrarresistente a fármacos (XDR-TB) se desarrollan cuando el régimen farmacológico para TB largo, complejo, conocido desde hace décadas se administra de manera inapropiada, o cuando personas con TB dejan de tomar sus medicamentos antes de que la enfermedad se haya erradicado completamente de su organismo.
Una vez que se ha desarrollado una cepa resistente a fármacos, puede transmitirse directamente a otras personas al igual que la TB sensible a fármacos.
El tratamiento para MDR-TB consiste en lo que se denominan fármacos de segunda línea. Estos fármacos se administran cuando fracasan los fármacos de primera línea. El tratamiento para MDR-TB se administra habitualmente durante 2 años o más e implica inyecciones diarias. Muchos fármacos de segunda línea son tóxicos y tienen efectos secundarios graves. Además, el coste de curar MDR-TB puede ser abrumador (literalmente miles de veces más caro que el del tratamiento regular en algunas regiones) suponiendo un desafío significativo para los gobiernos, sistemas sanitarios y otros pagadores.
Más recientemente han surgido cepas de Mtb ultrarresistentes a fármacos que son los agentes de tuberculosis ultrarresistente a fármacos (XDR-TB). Esta forma de la enfermedad se define como TB que ha desarrollado resistencia al menos a RMP y a INH, así como a cualquier miembro de la familia de quinolona y al menos uno de los siguientes fármacos inyectables anti-TB de segunda línea: kanamicina (KAN), capreomicina (CAP) o amikacina (AMIC).
En las últimas décadas, el desarrollo de MDR-TB y XDR-TB, y la presencia de VIH, se han combinado para aumentar la amenaza mundial a la salud pública que supone t B. Además de aumentar la propensión individual frente a TB tras la infección por Mtb, una alta carga de casos de TB asociada con VIH también expande las tasas de transmisión de Mtb a nivel comunitario, amenazando también a la salud y supervivencia de individuos negativos para VIH. En varios países se ha asociado VIH con brotes epidémicos de TB. Muchos de los brotes notificados implicaron cepas MDR, que responden mal a la terapia convencional (la carga creciente de TB).
El régimen largo y complejo es molesto para los pacientes, aunque se tome bajo la observación directa de un profesional sanitario o miembro de la comunidad, tal como recomienda la OMS. Como resultado, muchos pacientes no completan o no pueden completar su tratamiento, lo cual conduce al desarrollo de cepas resistentes a fármacos. Aunque MDR-TB es un problema creado por el hombre, la investigación ha mostrado que esas cepas se están transmitiendo ahora de paciente en paciente. Los fármacos de segunda línea también son mucho más tóxicos y considerablemente más caros que el régimen anti-TB de primera línea convencional.
Además, los regímenes de tratamiento de primera línea actuales no son compatibles con determinadas terapias antirretrovirales (ARV) habituales usadas para tratar VIH/SIDA. Para evitar interacciones entre fármacos en pacientes con infección conjunta, el régimen de tratamiento para una de las enfermedades debe modificarse de manera inferior a la óptima. Por tanto, se necesitan nuevos fármacos que sean eficaces en el tratamiento de niños y de infección de TB latente (una infección asintomática) y que sean compatibles con la terapia antirretroviral. Adicionalmente, se necesitan nuevos regímenes que sean asequibles y fáciles de gestionar en el campo.
Se espera que la introducción de nuevos fármacos, preferiblemente con mecanismos de acción novedosos, que sean activos contra cepas resistentes a fármacos y ultrarresistentes a fármacos actuales, y con menos efectos secundarios de fármacos contra TB, permita un régimen contra TB más corto para enfermedad tanto sensible a fármacos como resistente a fármacos (MDR-TB y XDR-TB). Acortar el tratamiento a cuatro o dos meses o incluso menos aumentará las tasas de curado, mejorará la adherencia de los pacientes y reducirá la probabilidad de desarrollar resistencia a fármacos. Esto supone un gran desafío para controlar estas epidemias gemelas, dado que se estima que un tercio de los 40 millones de personas que viven con VIH/SIDA en todo el mundo tienen infección conjunta con TB. La sinergia mortal de estas dos enfermedades requiere tratamientos de primera línea que puedan armonizarse completamente.
La TB resistente a fármacos es difícil, complicada y cara de tratar. El tratamiento se basa en fármacos de segunda línea y se administra habitualmente durante 2 años o más. Incluye inyecciones diarias y con frecuencia provoca efectos secundarios graves. De quienes se tratan, casi la mitad morirán de todos modos. Lo que es peor, algunas cepas resistentes son prácticamente intratables con ningún antibiótico existente. La complejidad y el coste inasequible del tratamiento para MDR-TB significan que menos del 3% de los pacientes con MDR-TB en el mundo reciben un tratamiento apropiado. Sin un tratamiento oral significativamente más sencillo, más rápido y más barato para MDR-TB, los países no pueden aumentar a escala el tratamiento para servir a sus poblaciones. Sin tratamientos nuevos, sencillos y asequibles para MDR-TB, esto no es posible desde un punto de vista realista.
La TB ultrarresistente a fármacos (XDR-TB) está surgiendo como una amenaza incluso más inquietante. Esto hace que el tratamiento para XDR-TB sea extremadamente complicado, si no imposible, en entornos de recursos limitados. Se estima que el 70% de los pacientes con XDR-TB mueren dentro del plazo de un mes desde el diagnóstico. Los datos de vigilancia de resistencia a fármacos más recientes emitidos por la OMS estiman que, en promedio, aproximadamente el 5 por ciento de los casos de MDR-TB son XDR-TB.
Cuando se desarrolla resistencia a fármacos, debe tratarse a los pacientes con una nueva combinación que contiene al menos tres fármacos que no han recibido nunca antes (o que no muestran resistencia cruzada con aquellos frente a los que se sospecha resistencia). En estas condiciones, el tratamiento es más largo, más tóxico, más caro y menos eficaz que los regímenes que contienen fármacos de primera línea y debe observarse directamente.
Dado que los pacientes con VIH/SIDA tienen una probabilidad superior de adquirir TB (ya sea pulmonar o extrapulmonar) u otras infecciones oportunistas micobacterianas, se han diseñado regímenes farmacológicos particulares para tratar la enfermedad de TB activa en ellos.
Además, la gravedad de efectos adversos de fármacos antimicobacterianos (debido a las interacciones con fármacos antirretrovirales) y la mortalidad es superior entre pacientes positivos para VIH. Aunque, en general, los pacientes positivos para VIH responden bien a un tratamiento convencional de corta duración de TB, se ha notificado el fallo del tratamiento debido a la absorción insuficiente de fármacos antimicobacterianos. Por ejemplo, las rifamicinas (rifampicina, rifabutina, etc.) tienen interacciones clínicamente relevantes con algunos fármacos usados en la terapia antirretroviral, dado que inducen el metabolismo de agentes antirretrovirales tales como zidovudina, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa de VIH, cuyas concentraciones pueden disminuir hasta niveles inferiores a los terapéuticos. Entonces, se han sugerido regímenes libres de rifamicinas. Consisten de INH, EMB, PZA y estreptomicina (SM), diariamente durante dos meses, seguido por INH, PZA y SM dos o tres veces por semana durante siete meses. Sin embargo, también se ha descrito que el uso de RIF a lo largo de todo el tratamiento antituberculosis mejora el desenlace en pacientes con VIH.
La quimioprofilaxis de TB está indicada para pacientes asintomáticos que tienen una prueba cutánea de la tuberculina (TST) positiva pero que no muestran enfermedad activa (infección por TB latente), especialmente cuando corren el riesgo de desarrollar la enfermedad (por ejemplo, pacientes positivos para VIH). La profilaxis se logra con la mayor frecuencia mediante la administración únicamente de INH, a dosis de 300 mg al día durante de seis a nueve meses (aunque existe un riesgo de desarrollar resistencia a INH). Cuando se sospecha resistencia a INH, pueden administrarse otros regímenes que incluyen RIF, PZA o EMB, aunque hay una probabilidad mayor de tener efectos adversos. En la profilaxis de TB, puede administrarse RIF de manera concurrente con INH, reduciendo el tratamiento de profilaxis a tres meses.
La mayoría de los fármacos usados en el tratamiento antituberculosis (isoniazida, rifampicina, rifapentina, rifabutina, pirazinamida, etambutol y etionamida) están comercialmente disponibles como comprimidos o cápsulas y, por tanto, pueden tomarse por vía oral. La isoniazida también está disponible como un elixir, en gránulos para uso pediátrico y en disolución acuosa para inyección intravenosa o intramuscular. La rifampicina está disponible en polvo para preparar suspensiones para administración oral y también en disolución acuosa para inyección intravenosa o intramuscular. Las excepciones son los aminoglicósidos (estreptomicina, kanamicina y amikacina) y capreomicina, que solo están disponibles como disoluciones acuosas para inyección intravenosa o intramuscular. El ácido paraaminosalicílico (PAS) está habitualmente disponible como gránulos para mezclar con alimentos; también pueden encontrarse comprimidos y disoluciones para administración intravenosa. Las fluoroquinolonas están disponibles como comprimidos o como disoluciones acuosas para inyecciones intravenosas.
También pueden encontrarse isoniazida, rifampicina y pirazinamida en preparaciones de combinación de dosis fija. Cuando están disponibles, se recomienda el uso de preparaciones de combinación. De hecho, reduciendo el número de comprimidos que tienen que tomarse, se facilita la adherencia del paciente al tratamiento y la supervisión de la terapia. Lo que es más importante, esta forma de preparación minimiza la posibilidad y, por tanto, reduce el riesgo de desarrollo de resistencia a fármacos.
El contexto de infecciones y enfermedades micobacterianas en todo el mundo requiere la búsqueda sistemática de nuevos fármacos antimicobacterianos. No se ha desarrollado casi ninguna nueva clase de fármacos antimicobacterianos a lo largo de los últimos 40 años. De hecho, una vez que los países industrializados se sintieron seguros en lograr el control de TB, las principales industrias farmacéuticas perdieron interés en el desarrollo de fármacos antimicobacterianos.
La aparición de la pandemia de VIH seguida poco después por el aumento de la tasa de incidencia de MDR-TB y XDR-TB, la prevalencia de enfermedades crónicas, el uso generalizado de tratamientos inmunosupresores, el aumento de trasplantes de órganos y el aumento general de la prevalencia de formas graves y moderadamente graves de estados de inmunodeficiencia en la población requieren una inversión urgente en investigación y desarrollo para descubrir nuevos compuestos candidatos para tratar la TB resistente a fármacos, superar las complejas interacciones entre fármacos entre fármacos antimicobacterianos y antivirales o citotóxicos.
Adicionalmente, estos esfuerzos deben centrarse en el desarrollo de un régimen contra TB más corto y más sencillo para TB que pueda mejorar el cumplimiento del tratamiento, detener la propagación y permitir el aumento a escala mundial del tratamiento de MDR-TB y XDR-TB. Un tratamiento más corto y más sencillo no solo ayudará a curar a las personas que reciben atención actualmente, sino que también permitirá que los profesionales sanitarios lleguen a más personas al reducir la carga sobre los programas de TB nacionales.
La investigación y el desarrollo de nuevos medicamentos es una parte integral de un plan de control de TB exhaustivo. Sin regímenes de tratamiento de TB nuevos y mejorados, incluyendo el tratamiento para quienes padecen MDR-TB y con infección conjunta con VIH/SIDA, no puede lograrse la reducción y eventual erradicación de la enfermedad.
Las micobacterias no tuberculosas (NTM) son en su mayor parte organismos extendidos en el entorno encontrados en el suelo y el agua que solo provocan enfermedades en seres humanos de manera poco frecuente. Hay numerosas especies de NTM. Aunque se ha mostrado la variación regional en el aislamiento de especies, las NTM aisladas más frecuentemente son aquellas del complejo Mycobacterium avium (MaC): Mycobacterium intraceiiuiare y Mycobacterium avium, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium abscessus y Mycobacterium cheionae.
Estos organismos tienen similitudes estructurales y bioquímicas significativas con Mtb. Dado que tienen una patogenicidad significativamente inferior a Mtb, se consideran patógenos oportunistas. NTM son una causa importante de morbimortalidad, con frecuencia en forma de enfermedad pulmonar progresiva. Varias especies están asociadas con enfermedades de otros órganos o sistemas (por ejemplo: piel y tejido blando, sistemas linfático y gastrointestinal). La enfermedad diseminada debida a NTM está principalmente asociada con SIDA y otras formas de inmunosupresión grave.
La infección por virus de inmunodeficiencia humana también aumenta el riesgo de enfermedad mediada por NTM. Los pacientes con SIDA requieren nuevas modalidades de tratamiento para abordar la enfermedad por MaC y prevención, tal como terapia de combinación con inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa de VIH, así como profilaxis antimicobacteriana. La mayoría de las NTM excepto Mycobacterium kansasii son inherentemente resistentes o parcialmente sensibles a los fármacos antituberculosos convencionales.
La terapia farmacológica para la enfermedad de MaC implica múltiples fármacos; por tanto, el riesgo de reacciones farmacológicas adversas y/o toxicidades es relativamente alto. Además, aún tiene que establecerse el régimen terapéutico óptimo. El régimen inicial recomendado para la mayoría de los pacientes con enfermedad pulmonar de MaC fibrocavitaria o nodular/bronquiectásica es un régimen de tres veces por semana que incluye claritromicina o azitromicina, etambutol y rifampina administrados tres veces por semana. Los pacientes responden mejor a regímenes de tratamiento de MaC la primera vez que se administran; por tanto, es muy importante que los pacientes reciban la terapia de múltiples fármacos recomendada la primera vez que se tratan.
El tratamiento de MaC resistente a macrólidos implica una compleja toma de decisiones clínicas, elecciones de fármacos y duración de terapia prolongada, de manera análoga al tratamiento farmacológico de MDR-TB.
Múltiples factores pueden interferir con el tratamiento satisfactorio de enfermedad pulmonar de MaC, incluyendo no adherencia a los medicamentos, acontecimientos adversos, terapia previa de enfermedad pulmonar de MaC, falta de respuesta a un régimen de medicamentos o la aparición de una cepa de MaC resistente a macrólidos.
Mycobacterium leprae (Mlp) es el agente etiológico de la lepra, una enfermedad micobacteriana crónica caracterizada por la afectación principalmente de la piel así como de los nervios periféricos y la mucosa de las vías respiratorias superiores. Nunca se ha hecho crecer el organismo en medios bacteriológicos o cultivo celular, pero se ha hecho crecer en almohadillas plantares de ratón. Los grupos de riesgo son los contactos estrechos con pacientes con enfermedad predominantemente multibacilar, activa, no tratada y personas que viven en países con enfermedad altamente endémica.
En 2002, Brasil, Madagascar, Mozambique, Tanzania y Nepal tenían el 90% de los casos. A nivel mundial, 1­ 2 millones de personas tienen incapacidad permanente como resultado de lepra. Sin embargo, se considera que las personas que reciben tratamiento con antibióticos o que han completado el tratamiento están libres de infección activa.
No se ha implementado terapia de múltiples fármacos en muchas zonas endémicas. Debe reconocerse y tratarse el daño nervioso. Puede surgir una tasa de recidiva tras completarse una terapia de múltiples fármacos de corta duración.
La lepra paucibacilar debe tratarse durante 6-12 meses con dapsona más rifampina. Este régimen debe ir seguido por tratamiento con dapsona como monoterapia durante 3 años en pacientes con lepra tuberculoide o 5 años en pacientes con lepra lepromatosa limítrofe. La lepra multibacilar debe tratarse durante 24 meses con dapsona 100 mg/día, clofazimina 50 mg/día y rifampina 600 mg más clofazimina 300 mg/mes. Se ha notificado un aumento de la resistencia en pacientes tratados por lepra en el Sudeste Asiático. El fármaco que se ha encontrado más habitualmente que presenta resistencia es dapsona, con frecuencia en el contexto de exposición o intentos de tratamiento previos con monoterapia.
Compuestos más eficaces y más seguros deben permitir regímenes de múltiples fármacos más sencillos y más cortos, con un riesgo reducido de interacciones con el tratamiento farmacológico contra VIH/SIDA o con fármacos inmunosupresores y citotóxicos. El desarrollo de cepas resistentes a fármacos es un proceso biológico continuo, acelerado por el incumplimiento de los regímenes disponibles y el aumento de formas moderadamente graves y graves de inmunodepresión en países de ingresos bajos y altos. El tratamiento y la prevención de enfermedades provocadas por microorganismos del género Mycobacterium (por ejemplo, Mycobacterium tuberculosis, micobacterias no tuberculosas y Mycobacterium leprae) requiere, de manera urgente, una inversión en la investigación y desarrollo de nuevos compuestos.
SANDBHOR U ET AL, “Metal complexes of carboxamidrazone analogs as antitubercular agents - 1.Synthesis, X-ray crystal-structures, spectroscopic properties and antimycobacterial activity against Mycobacterium tuberculosis h37Rv”, Journal of Inorganic Biochemistry, Elsevier Inc, EE.UU., vol. 90, n.° 3-4, 7 de junio de 2002 (07-06-2002), páginas 127-136, describen la síntesis, estructuras cristalinas de rayos X y propiedades espectroscópicas de algunos complejos de metal de compuestos de carboxamidazona y las pruebas de los compuestos (tanto compuestos complejados con cobre como compuestos no complejados) para la inhibición in vitro de M. tuberculosis H37Rv, lo cual solo es predictivo de un posible producto farmacológico para el tratamiento de enfermedad de tuberculosis provocada por una cepa sensible de Mtb. No obstante, la actividad anteriormente mencionada no significa que los compuestos sometidos a prueba actúen contra otras infecciones micobacterianas, tales como, por ejemplo, infecciones provocadas por Mycobacterium tuberculosis, micobacterias no tuberculosas (NTM) y Mycobacterium leprae resistentes a múltiples fármacos.
La solicitud de patente internacional WO 2011/047814 da a conocer un derivado de 2-piridil-hidrazona que está unido a un anillo aromático sustituido o no sustituido a través de metileno que tiene actividad contra Mycobacterium tuberculosis. Esta solicitud de patente no da a conocer un compuesto según la presente invención
Por tanto, el problema técnico resuelto en la presente invención es proporcionar compuestos farmacéuticos activos adicionales para la prevención y el tratamiento de tuberculosis provocada por complejo Mycobacterium tuberculosis (MtbC) y enfermedades relacionadas provocadas por micobacterias no tuberculosas (NTM) y/o Mycobacterium leprae. Sorprendentemente, los inventores verifican que los compuestos de fórmula Ib son eficaces en la prevención y el tratamiento de tuberculosis provocada por complejo Mycobacterium tuberculosis (MtbC) y enfermedades relacionadas provocadas por micobacterias no tuberculosas (NTM) y/o Mycobacterium leprae.
Sumario de la invención
La invención se define por las reivindicaciones. Cualquier objeto que se encuentre fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines de información. La invención proporciona compuestos farmacéuticos y composiciones que contienen estos compuestos que se definen por la fórmula Ib, y sus sales, ésteres, solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de tuberculosis provocada por complejo Mycobacterium tuberculosis (MtbC) y enfermedades relacionadas provocadas por micobacterias no tuberculosas (NTM) y/o Mycobacterium leprae. Los compuestos de la presente invención están representados por la siguiente fórmula Ib:
Figure imgf000007_0001
en la que R4 y R5 son cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo (C1-C4),
y sales, ésteres o solvatos aceptables farmacéuticos de los mismos.
El compuesto más preferido de la presente invención es: N-piridin-2-il-N’-tiofen-2-ilmetilen-hidrazina.
Realizaciones adicionales de la presente invención contemplan sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula Ib y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento y/o la prevención de tuberculosis provocada por complejo Mycobacterium tuberculosis (MtbC) y enfermedades relacionadas provocadas por micobacterias no tuberculosas (NTM) y/o Mycobacterium leprae.
Descripción de las figuras
La figura 1 ilustra resultados de inhibición del crecimiento de Mycobacterium smegmatis para compuestos sometidos a prueba.
La figura 2 ilustra resultados de inhibición del crecimiento de Mycobacterium smegmatis para compuestos preferidos de la invención.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto de la presente divulgación, se proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula Ib:
Figure imgf000008_0001
en la que R4 y R5 son cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo (C1-C4).
En aún otro aspecto de la presente divulgación, se proporciona un compuesto de la fórmula Ib que es N-piridin-2-il-N’-tiofen-2-ilmetilen-hidrazina.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un compuesto de fórmula Ib, o una sal, éster o solvato aceptable farmacéutico, útil para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero, tal como un ser humano.
En aún otro aspecto de la presente divulgación, se proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula Ib o una sal, éster o solvato aceptable farmacéutico del mismo, y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable útil para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero, tal como un ser humano.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un compuesto de fórmula Ib o una sal, éster o solvato aceptable farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto para inhibir la actividad enzimática de pantotenato sintetasa.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula Ib o una sal, éster o solvato aceptable farmacéutico del mismo o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto para su uso en la prevención y/o el tratamiento de tuberculosis provocada por complejo Mycobacterium tuberculosis (MtbC) y enfermedades relacionadas provocadas por micobacterias no tuberculosas (NTM) y/o Mycobacterium leprae.
Se pretende que la presente invención abarque todas las formas ionizadas farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) y solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de la fórmula Ib, independientemente de si se especifican tales formas y solvatos, dado que en la técnica se conoce bien que pueden usarse agentes farmacéuticos en una forma ionizada o solvatada.
Los compuestos de la fórmula Ib pueden formar sales orgánicas e inorgánicas, por ejemplo, con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido benzoico, ácido palmítico, ácido dodecanoico y aminoácidos ácidos, tales como ácido glutámico, hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo, hidróxido de sodio, con aminoácidos, por ejemplo, lisina o arginina. Las sales formadas con compuestos de la fórmula Ib, siempre que sean farmacéuticamente aceptables, pueden usarse en la presente invención. Tales sales y solvatos correspondientes también se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
Son posibles una variedad de vías de administración de los compuestos y composiciones de la presente invención incluyendo, pero sin limitarse necesariamente a, parenteral (por ejemplo, inyección intravenosa, intraarterial, intramuscular, subcutánea), oral (por ejemplo, alimentaria o mediante inhalación), tópica, nasal, rectal o mediante microportadores de liberación lenta, dependiendo de la enfermedad o el estado que va a tratarse. La administración oral, parenteral e intravenosa son modos de administración preferidos. La formulación de los compuestos de la presente invención que van a administrarse variará según la vía de administración seleccionada (por ejemplo, disolución, emulsión, gel, aerosol, cápsula). Formas de dosificación adicionales según la presente invención son, por ejemplo, disoluciones, suspensiones, pomadas, cremas, pastas, geles, tinturas, barras de labios, gotas, jarabes, aerosoles y pulverizaciones.
Una composición apropiada de la presente invención que comprende el compuesto o compuestos de fórmula Ib puede prepararse en un vehículo o portador fisiológicamente aceptable y adyuvante y conservantes opcionales. Para disoluciones o emulsiones, los portadores adecuados incluyen, por ejemplo, disoluciones, emulsiones o suspensiones acuosas o alcohólicas/acuosas, incluyendo solución salina y medios tamponados, agua estéril, cremas, pomadas, lociones, aceites, pastas y portadores sólidos. Los vehículos parenterales pueden incluir disolución de cloruro de sodio, disolución de dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, disolución de Ringer con lactato o aceites fijos. Los vehículos intravenosos pueden incluir diversos aditivos, conservantes o fluido, reponedores de electrolito o nutrientes. (Véase Remington’s Pharmaceutical Science, 16a edición, Mack, Ed. (1980)).
Las composiciones preferidas para administración parenteral están en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, dispersiones y composiciones liofilizadas de los compuestos de la invención, preferiblemente en forma de disoluciones, dispersiones, emulsiones o suspensiones acuosas isotónicas. Estas composiciones son preferiblemente estériles, o bien por procesarse en un entorno estéril durante todo su procedimiento de preparación o bien por esterilizarse al final de dicho procedimiento. Además, su fabricación se lleva a cabo habitualmente en condiciones estériles, al igual que el llenado, por ejemplo, en ampollas o viales, y el sellado de los recipientes. Estas composiciones pueden estar listas para aplicarse o presentarse en forma sólida (por ejemplo, como liofilizado) que requiere reconstitución antes de su aplicación.
Las composiciones parenterales según la presente invención pueden comprender excipientes, por ejemplo vehículos, estabilizantes (agentes reductores, antioxidantes y/o agentes secuestrantes), agentes tamponantes, conservantes, agentes de isotonización, emulsionantes, solubilizantes, agentes de aumento de la viscosidad y/o agentes de carga y se preparan mediante procedimientos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los ejemplos de vehículos, en el contexto de la presente invención, incluyen agua para inyecciones, vehículos oleosos, polietilenglicol, alcohol bencílico, etanol y glicerol.
Los ejemplos de vehículos oleosos en el contexto de la presente invención incluyen ésteres de ácidos grasos y mezclas de ésteres de ácidos grasos, aceites vegetales, aceites sintéticos y aceites semisintéticos, aceite de almendra, aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo y aceite de semilla de soja.
Los ejemplos de agentes reductores en el contexto de la presente invención incluyen sulfito de sodio, bisulfito de sodio y metabisulfito de sodio.
Los ejemplos de antioxidantes en el contexto de la presente invención incluyen hidroxianisol butilado, ésteres de ácido gálico y tocoferoles.
Los ejemplos de agentes secuestrantes en el contexto de la presente invención incluyen ácido etilendiaminatetraacético en forma de sal de sodio (EDTA), ácido tartárico, tiourea y monotioglicerol.
Los ejemplos de agentes tamponantes en el contexto de la presente invención incluyen la combinación de fosfato de monosodio con el de disodio, fosfato de trisodio, urea, borato de sodio y citrato de sodio.
Los ejemplos de conservantes en el contexto de la presente invención incluyen metilparabeno, los cresoles, alcohol bencílico y alcohol fenílico.
Los ejemplos de agentes de isotonización en el contexto de la presente invención incluyen ácido bórico, gluconato de calcio, clorobutanol, cloruro de potasio, citrato de sodio, borato de sodio, fosfato de sodio, cloruro de sodio y lactato de sodio.
Los ejemplos de emulsionantes en el contexto de la presente invención incluyen lecitinas, monoglicéridos, polímeros de polietileno y polímeros de polipropileno.
Los ejemplos de solubilizantes en el contexto de la presente invención incluyen etanol, polipropilenglicol, N,N-dimetilacetamida o ésteres polioxietilensorbitano.
Los ejemplos de agentes de aumento de la viscosidad en el contexto de la presente invención incluyen carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona o gelatinas.
Los ejemplos de agentes de carga en el contexto de la presente invención incluyen manitol, lactosa, sacarosa, trehalosa, sorbitol, glucosa, rafinosa, arginina, glicina, histidina, dextrano o polietilenglicol.
Las composiciones orales farmacéuticas en forma oral sólida (comprimidos, cápsulas blandas o cápsulas duras) según la presente invención comprenden excipientes, siempre que sean compatible con el principio activo de la composición, incluyendo diluyentes, aglutinantes, disgregantes, tensioactivos, deslizantes, lubricantes, antioxidantes o secuestrantes de radicales libres, componentes de recubrimiento, opacificantes o plastificantes.
Las cápsulas blandas en el contexto de la presente invención consisten en gelatina o cualquier otra sustancia adecuada que contiene los compuestos de la invención disueltos, emulsionados o suspendidos en un vehículo de cápsula blanda adecuado y opcionalmente excipientes tales como estabilizantes (agentes reductores, antioxidantes y/o agentes secuestrantes, tal como se definieron anteriormente), solubilizantes (tal como se definieron anteriormente) o plastificantes. Las cápsulas duras en el contexto de la presente invención también pueden contener opcionalmente, además de los compuestos de la invención, excipientes tales como cargas o deslizantes.
Los ejemplos de diluyentes en el contexto de la presente invención incluyen preparaciones de celulosa, fosfatos de calcio, lactosa anhidra, lactosa monohidratada, lactosa dihidratada, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa y manitol.
Los ejemplos de aglutinantes en el contexto de la presente invención incluyen carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, povidona, una pasta de almidón, almidón pregelatinizado y sacarosa.
Los ejemplos de disgregantes en el contexto de la presente invención incluyen carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, hidroxipropilcelulosa, povidona, poloxámero, almidón, laurilsulfato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de sodio, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio.
Los ejemplos de tensioactivos en el contexto de la presente invención incluyen poloxámero y laurilsulfato de sodio.
Los ejemplos de deslizantes en el contexto de la presente invención incluyen silicato de calcio, almidón, talco, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y silicato de sodio y aluminio.
Los ejemplos de lubricantes en el contexto de la presente invención incluyen estearilfumarato de sodio, laurilsulfato de sodio, talco, ácido silícico, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol, o derivados de los mismos.
Los ejemplos de antioxidantes y eliminadores de radicales libres en el contexto de la presente invención incluyen butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, ácido cítrico y sales de citrato, sales de ascorbato y ascorbato, alfa-tocoferol, acetato de sodio, sulfito de sodio y compuesto con función tiol orgánica.
Los ejemplos de componentes de recubrimiento en el contexto de la presente invención incluyen disoluciones de azúcar concentradas, goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, dióxido de titanio, disoluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos o mixtos adecuados, ftalatos de celulosa (ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa).
Los ejemplos de plastificantes en el contexto de la presente invención incluyen glicerol y sorbitol.
Los ejemplos de vehículos de cápsulas blandas en el contexto de la presente invención incluyen aceites grasos, aceite de parafina, polietilenglicoles líquidos o ésteres de ácidos grasos de etilen/propilenglicol.
Los supositorios según la presente invención comprenden un compuesto de la presente invención mezclado con una base de supositorio y opcionalmente excipientes adicionales.
Los ejemplos de bases de supositorio en el contexto de la presente invención incluyen triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles o alcanoles superiores (alcanoles con al menos ocho átomos de carbono).
El término “portador farmacéuticamente aceptable” tal como se usa en la presente invención incluye cualquier disolvente, medio de dispersión, recubrimiento, agente antibacteriano y antifúngico, agente isotónico y de retraso de la absorción que son compatibles con la actividad de los compuestos y son fisiológicamente aceptables para el sujeto.
“Cantidad eficaz” tal como se usa en la presente invención incluye la cantidad del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, éster o solvato del mismo que permite que realice su función prevista, es decir, prevención de la aparición o tratamiento de tuberculosis provocada por complejo Mycobacterium tuberculosis (MtbC) y enfermedades relacionadas provocadas por micobacterias no tuberculosas (NTM) y/o Mycobacterium leprae.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de la sustancia activa de la presente invención puede administrarse mediante una vía apropiada en una única dosis o múltiples dosis.
La cantidad terapéuticamente eficaz dependerá de varios factores, incluyendo actividad biológica, modo de administración, frecuencia de tratamiento, tipo de tratamiento concurrente, si lo hay, edad, peso corporal, sexo, salud general, gravedad del estado que va a tratarse, así como propiedades farmacocinéticas apropiadas. Un experto en la técnica puede determinar la dosificación apropiada basándose en los factores anteriores.
Los compuestos de la invención pueden administrarse inicialmente en una dosificación adecuada que puede ajustarse según se requiera, dependiendo de la respuesta clínica. En general, pueden obtenerse resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran a un ser humano a una dosificación diaria de entre 0,01 mg y 5000 mg (medido como la forma sólida). Una dosis preferida oscila entre 0,01 - 750 mg/Kg, más preferiblemente entre 0,05 - 150 mg/Kg.
El compuesto puede administrarse en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto una vez al día o en diferentes momentos dentro del día, de manera profiláctica o terapéutica, preferiblemente en una cantidad eficaz contra tuberculosis o la enfermedad relacionada, a un mamífero, por ejemplo un ser humano, que requiere tal tratamiento. En el caso de un individuo que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, la dosis diaria de la mezcla administrada es de desde aproximadamente 0,01 g hasta aproximadamente 50 g, preferiblemente desde aproximadamente 0,05 g hasta aproximadamente 10 g, de un compuesto de fórmula Ib.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 95% de una mezcla de un compuesto de fórmula Ib.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse, si se desea, para proporcionar una liberación inmediata o modificada del principio activo tras la administración al paciente.
Las formas de administración de dosis unitaria según la presente invención comprenden desde aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 90% del compuesto de fórmula Ib, y formas que son de tipo de dosis no unitaria desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 20% del compuesto mencionado.
Las formas de dosis unitaria según la presente invención se refieren, por ejemplo, a comprimidos recubiertos y sin recubrir, microcápsulas, cápsulas blandas y duras, gránulos, dosis en polvo, ampollas, viales y supositorios.
La presente divulgación se refiere especialmente al uso de un compuesto de fórmula Ib o una sal, éster o solvato aceptable farmacéutico, como tal o en forma de una formulación farmacéutica con al menos un portador farmacéuticamente aceptable para el tratamiento terapéutico y también profiláctico de tuberculosis.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son útiles para la prevención y el tratamiento de tuberculosis provocada por complejo Mycobacterium tuberculosis (MtbC) y enfermedades relacionadas provocadas por micobacterias no tuberculosas (NTM) y/o Mycobacterium leprae. Las enfermedades micobacterianas están provocadas por organismos del complejo Mycobacterium tuberculosis (MtbC) tales como Mycobacterium tuberculosis (Mtb), Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium canetii y Mycobacterium microti. Las micobacterias distintas de MtbC y Mycobacterium leprae se conocen como micobacterias no tuberculosas (NTM) y también pueden provocar enfermedades en seres humanos y animales tal como es el caso del complejo Mycobacterium avium (MaC), Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium terrae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium marinum, Mycobacterium lentiflavum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium intracellulare y Mycobacterium avium.
Tal como se mencionó anteriormente, la TB resistente a múltiples fármacos (MDR-TB) está definida por resistencia a los dos fármacos más habitualmente usados en el régimen actual de cuatro fármacos (o de primera línea), INH y RMP. La TB resistente a fármacos es el resultado artificial de una terapia contra TB interrumpida, errática o inadecuada, y su propagación está socavando los esfuerzos para controlar la epidemia mundial de TB. La tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MDR-TB) y ultrarresistente a fármacos (XDR-TB) se desarrollan cuando el régimen farmacológico para TB largo, complejo, conocido desde hace décadas se administra de manera inapropiada, o cuando personas con TB dejan de tomar sus medicamentos antes de que la enfermedad se haya erradicado completamente de su organismo. La XDR-TB se define como TB que es resistente a cualquier fluoroquinolona y al menos uno de tres fármacos de segunda línea inyectables (capreomicina, kanamicina y amikacina), además de INH y RMP.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son eficaces en el tratamiento y la prevención de todas las formas de tuberculosis tales como enfermedad de tuberculosis primaria, enfermedad de tuberculosis pleuropulmonar postprimaria, enfermedad de tuberculosis extrapulmonar postprimaria que implica al menos un órgano o sistema tal como, pero sin restringirse a, ganglios linfáticos, riñón, sistema nervioso central, sistemas osteoarticulares, tracto de sistema gastrointestinal, ojo, piel y tejidos blandos o sistema urogenital, tuberculosis diseminada y tuberculosis reactivada.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son eficaces en el tratamiento y la prevención de todas las formas de tuberculosis en adultos, niños y pacientes ancianos, con o sin estados de inmunosupresión tales como, pero sin restringirse a, diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, malnutrición, alcoholismo, infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH)/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), silicosis, paracoccidioidomicosis, leucemias, tumores sólidos, tratamientos con fármacos inmunosupresores y enfermedades o síndromes hereditarios.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son eficaces en el tratamiento y la prevención de enfermedades provocadas por micobacterias no tuberculosas que incluyen al menos un órgano o sistema tal como, pero sin restringirse a, pulmones y árbol endobronquial, ganglios linfáticos, riñón, sistema nervioso central, sistema osteoarticular, sistema gastrointestinal, ojo, piel y tejidos blandos, sistema urogenital, formas diseminadas y reactivadas de la enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son eficaces en el tratamiento y la prevención de enfermedades provocadas por micobacterias no tuberculosas en adultos, niños y pacientes ancianos, con o sin estados de inmunosupresión tales como, pero sin restringirse a, diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, malnutrición, alcoholismo, infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH)/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), leucemias, tumores sólidos, tratamientos con fármacos inmunosupresores y enfermedades o síndromes hereditarios.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son eficaces en el tratamiento y la prevención de enfermedades provocadas por Mycobacterium leprae que incluyen al menos un órgano o sistema tal como, pero sin restringirse a, piel y tejidos blandos, sistema urogenital y sistema nervioso central, formas diseminadas y reactivadas de la enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son eficaces en el tratamiento y la prevención de enfermedades provocadas por Mycobacterium leprae en adultos, niños y pacientes ancianos, con o sin estados de inmunodepresión tales como, pero sin restringirse a, diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, malnutrición, alcoholismo, infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH)/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), leucemias, tumores sólidos, tratamientos con fármacos inmunosupresores y enfermedades o síndromes hereditarios.
Obtención de los compuestos de la presente invención
Todos los compuestos están disponibles en Chembridge Corporation (www.chembridge.com), sin embargo el experto puede obtenerlos fácilmente aplicando diversos métodos de síntesis descritos en la bibliografía:
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Método 2) para obtener compuestos de fórmula (Ib)
Estos compuestos pueden obtenerse con un buen rendimiento global a partir de 2-aminopiridina que se transforma en el derivado de 2-bromo correspondiente mediante tratamiento con bromo y ácido bromhídrico. Después se trata el compuesto de 2-bromo obtenido en condiciones de SNAr con hidrato de hidrazina para proporcionar el derivado de 2-hidrazinapiridina deseado. Finalmente, se preparan los compuestos mediante condensación del derivado de 2-hidrazinapiridina (en disolución etanólica ácida) a temperatura ambiente con el heteroarilaldehído apropiado, produciendo los compuestos deseados con buen rendimiento. El método de síntesis se describe en Todeschini, Adriane R. et al.; European Journal of Medicinal Chemistry; vol. 33; n.° 3 (1998); págs. 189-200.
Obtención de las composiciones farmacéuticas de la presente invención
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida en sí misma, por ejemplo por medio de procedimientos convencionales de mezclado, granulación, recubrimiento, disolución, emulsificación o liofilización. Opcionalmente, la fabricación de las composiciones según la presente invención incluye más etapas tales como encapsulación liposómica.
En particular, puede prepararse un comprimido mediante compresión y moldeo, opcionalmente con uno o más componentes auxiliares. Pueden prepararse comprimidos preparados por compresión comprimiendo en una máquina adecuada el compuesto activo de la presente invención en una forma de flujo libre, por ejemplo, un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con componentes, tales como aglutinantes, lubricantes, diluyentes inertes, agentes tensioactivos o dispersantes. Pueden prepararse comprimidos moldeados moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto activo en polvo con cualquier portador adecuado.
En particular, puede prepararse un jarabe o suspensión añadiendo el compuesto activo de la presente invención a una disolución acuosa concentrada de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, a la que también se le puede añadir cualquier componente auxiliar. Tales componentes auxiliares pueden incluir aromatizante, un agente para retrasar la cristalización del azúcar o un agente para aumentar la solubilidad de cualquier otro componente, por ejemplo, tal como un alcohol polihidroxilado, por ejemplo, glicerol o sorbitol.
Pueden prepararse formulaciones para administración rectal con un portador convencional, por ejemplo, manteca de cacao o Witepsol S55 (marca registrada comercial). Pueden encontrarse detalles específicos relacionados con aspectos particulares de procedimientos convencionales de desarrollo galénico en “Encyclopedia of pharmaceutical technology” de Swarbrick y Boilan (1988-2001 NY, publicado por M. Dekker).
Alternativamente, los compuestos de la presente invención pueden prepararse en liposomas o microesferas (o micropartículas), comprendiendo esencialmente tales métodos disolver los compuestos de la presente invención en una disolución acuosa, añadir los fosfolípidos y lípidos apropiados, junto con tensioactivos si se requiere, y someter el material a diálisis y sonicación, según sea necesario. Las técnicas de encapsulación liposómica se detallan en el libro de Claudio Nastruzzi “Lipospheres in drug targets and delivery: approaches, methods, and applications” (Boca Raton 2005, publicado por CRC Press) y en “Lipospheres in drug targets and delivery: approaches, methods, and applications” de Lasic y Papahadjopoulos (1998 Amsterdam, NY, publicado por Elsevier).
Desarrollo y validación de una plataforma de examen de alto rendimiento (HTS)
Con respecto a la fase experimental, la presente invención incluyó el desarrollo y la validación de una plataforma de examen de alto rendimiento (HTS) que implica la selección como diana de pantotenato sintetasa, una enzima esencial para las rutas metabólicas de Mycobacterium tuberculosis, usando pequeñas moléculas como posibles inhibidores de esta enzima.
La plataforma de HTS se desarrolló, se validó y se usó para examinar 50.000 compuestos que se obtuvieron a partir de una biblioteca química diversa suministrada por un proveedor denominado Chembridge.
La plataforma de HTS consiste en una cepa de levadura genéticamente modificada para expresar el gen de pantotenato sintetasa (PanC) de Mycobacterium tuberculosis en vez del Pan6 regular de la levadura de tipo natural. Adicionalmente, esta cepa de levadura de PanC depende completamente de la actividad de la pantotenato sintetasa expresada para sobrevivir.
La validación de la plataforma demostró que (en condiciones normales):
- Levadura de tipo natural (control) - muestra crecimiento normal;
- Levadura sin Pan6 - muestra crecimiento reducido;
- Levadura sin Pan6 y complementada con PanC - muestra crecimiento normal (similar al control);
- Levadura sin Pan6 y complementada con Pan6 - muestra crecimiento normal (similar al control, lo que demuestra que la intervención genética no compromete los procesos metabólicos de la levadura).
Por tanto, un posible inhibidor de la enzima pantotenato sintetasa dará como resultado un crecimiento reducido de la cepa de levadura PanC.
Al final de esta fase, los resultados obtenidos permitieron la ordenación de una clasificación de compuestos que incluyó los más potentes en inhibir el crecimiento de la levadura que portaba la diana, pantotenato sintetasa de Mycobacterium tuberculosis.
Basándose en los datos obtenidos en el ensayo de examen, se estableció una clasificación de compuestos y se seleccionaron los compuestos principales basándose en un enfoque de ajuste de curva que permitió la determinación de concentraciones inhibitorias (CI50 y CI90) para cada compuesto examinado.
Para cada compuesto, se creó una curva de concentración-respuesta usando un ajuste logístico de cuatro parámetros (disponible en el software de ajuste de curvas IBDS XLfit™, software de ajuste de curvas) que permitió el cálculo de valores de CI50 y CI90 para cada compuesto.
Adicionalmente, se desarrolló un ensayo in vitro usando Mycobacterium smegmatis (como sustituto para actividad anti-Mycobacterium tuberculosis), se implementó y se usó para examinar los compuestos de interés en un ensayo experimental. Es importante mencionar que se considera que Mycobacterium smegmatis es una herramienta valiosa para examinar compuestos posiblemente activos contra Mycobacterium tuberculosis, no solo debido a su perfil no patógeno sino también debido a la homología génica conocida entre las dos especies de micobacterias (Andries K et al., A diarylquinoline drug active on the ATP synthase of Mycobacterium tuberculosis. Science. 2005; 307: 223-227; Chatuverdi V et al., Evaluation of Mycobacterium smegmatis as a possible surrogate screen for selecting molecules active against multi-drug resistant Mycobacterium tuberculosis. J Gen Appl Microbiol. 2007; 53: 333-337; Cho Y, Ioerger TR y Sacchettini. Discovery of Novel Nitrobenzothiazole Inhibitors for Mycobacterium tuberculosis ATP phosphoribosyl Transferase (HisG) through virtual screening. J Med Chem. 2008; 51: 5984-5992).
El ensayo experimental con M. smegmatis implica la incubación de los elementos de prueba y los elementos de control con M. smegmatis en 5 concentraciones (1,24, 3,7, 11, 33 y 100 pM) durante 96 horas. En cuanto a los elementos de control, en este ensayo se usan un control de blanco que mostrará un crecimiento máximo y un control positivo que mostrará un control inhibido. El crecimiento de microorganismos se evalúa mediante la medición de la turbidez de suspensión: la comparación entre turbidez de control negativo y compuesto o control positivo permitió la evaluación de la inhibición del crecimiento debido a la presencia del compuesto. El compuesto de control positivo usado fue rifampicina que se determinó que era la más eficaz contra esta cepa de Mycobacterium smegmatis. Adicionalmente, es importante observar que rifampicina es un fármaco de tratamiento de primera línea usado contra Mycobacterium tuberculosis en el entorno clínico.
Tras obtener los datos de concentración-respuesta para cada uno de los compuestos sometidos a prueba en este ensayo de examen de M. smegmatis, un enfoque de ajuste de curva, basado en un ajuste de curva de cuatro parámetros, permitió la determinación de valores de concentraciones inhibitorias tales como CI50 que representa la concentración requerida para inhibir el 50% del crecimiento de Mycobacterium smegmatis. Este ensayo tenía el objetivo de confirmar la actividad inhibidora superior de los compuestos de la presente invención con respecto a los conocidos a partir de la técnica anterior, tales como rifampicina.
Los resultados obtenidos mediante estos ensayos demuestran que el siguiente compuesto: N-piridin-2-il-N’-3,5-dibromo-2-hidroxifenilmetilen-hidrazina (compuesto 42) muestra una actividad inhibidora superior contra Mycobacterium smegmatis con respecto al compuesto de la técnica anterior, rifampicina.
Además, y con el fin de definir análogos del compuesto N-piridin-2-il-N’-3,5-dibromo-2-hidroxifenilmetilen-hidrazina (compuesto 42) con la actividad farmacológica deseada, se llevaron a cabo métodos de búsqueda de huellas y farmacóforos usando motores de búsqueda basados en navegador. En el caso del método de búsqueda de huellas, se usaron fragmentos de subestructuras en 2D de N-piridin-2-il-N’-3,5-dibromo-2-hidroxifenilmetilen-hidrazina (compuesto 42) para buscar en bases de datos en línea otras moléculas que compartan las mismas subestructuras en 2D y, por tanto, calcular la similitud de ambas moléculas en función del número de fragmentos que tienen en común. Para la búsqueda de farmacóforos, se usó el compuesto N-piridin-2-il-N’-3,5-dibromo-2-hidroxifenilmetilenhidrazina (compuesto 42) como modelo de farmacóforo, incluyendo el patrón farmacofórico correspondiente que implica su conjunto de características estéricas y electrostáticas, y se buscaron análogos en bases de datos en línea con conformaciones previamente calculadas. Para ambas metodologías, solo se eligieron los análogos con una similitud superior al 90% y se sometieron a prueba en el mismo ensayo de Mycobacterium smegmatis descrito anteriormente.
Los resultados obtenidos a partir de este ensayo localizan compuestos adicionales que se encuentran dentro de la fórmula Ib que portan la actividad farmacológica deseada. Este compuesto es en particular: N-piridin-2-il-N’-tiofen-2-ilmetilen-hidrazina.
Ejemplos
Ahora se describirá adicionalmente la invención mediante los siguientes ejemplos de realización, que son realizaciones preferidas de la invención.
Ejemplo 1: identificación de compuestos con actividad de inhibición de pantotenato sintetasa
La etapa de examen en la plataforma de HTS consistió en la incubación de los compuestos de la biblioteca (50.000 entidades químicas diversas y disponibles para el público) con la levadura complementada con PanC y la comparación de su crecimiento al final de 72 horas con el crecimiento observado en la levadura de control. Esto se realizó de una manera de alto rendimiento usando procedimientos robotizados y placas de 96 pocillos para la incubación de compuesto y levadura. La etapa de examen implicó el uso de 5 concentraciones de cada compuesto (0,5, 1, 5, 10 y 20 pM). La comparación del crecimiento observado para la levadura de control con el crecimiento observado para cada compuesto examinado permitió la determinación del porcentaje de inhibición del crecimiento para cada concentración sometida a prueba
Al final de esta fase, los resultados obtenidos permitieron la ordenación de una clasificación de compuestos que incluyó los más potentes en inhibir el crecimiento de la levadura que portaba la diana, pantotenato sintetasa de Mycobacterium tuberculosis.
A partir de esta clasificación de compuestos, se seleccionaron los compuestos principales basándose en un enfoque de ajuste de curva que permitió la determinación de concentraciones inhibitorias (CI50 y CI90) para cada compuesto examinado.
Para cada compuesto, se creó una curva de concentración-respuesta usando un ajuste logístico de cuatro parámetros (disponible en el software de ajuste de curvas IBDS XLfit™, software de ajuste de curvas) que permitió el cálculo de valores de CI50 y CI90 para cada compuesto. Se determinó la calidad de ajuste de cada curva mediante el cálculo de valores de calidad de ajuste de curva (r2).
Ejemplo de referencia 2: ensayo in vitro con Mycobacterium smegmatis para examinar compuestos con actividad anti-Mycobacterium tuberculosis
Se incubaron cada uno de los compuestos sometidos a prueba y el control positivo con Mycobacterium smegmatis en 5 concentraciones (100, 33, 11,3,7 y 1,24 pM) durante 96 horas. La incubación de Mycobacterium smegmatis se realizó en modo en suspensión, sin agitación, en medio Middlebrook 7H9 complementado con ADC, a 37°C. Se evaluó el crecimiento de microorganismos mediante la medición de la turbidez de suspensión: la comparación entre turbidez de control negativo y compuesto o control positivo permitió la evaluación de la inhibición del crecimiento debido a la presencia del compuesto. El compuesto de control positivo usado fue RMP que se determinó que era la más eficaz contra esta cepa de Mycobacterium smegmatis. Adicionalmente, es importante observar que RMP es un fármaco de tratamiento de primera línea usado contra Mycobacterium tuberculosis en el entorno clínico.
Basándose en los resultados, que se muestran en las figuras 1 y 2, puede observarse que hubo un compuesto, N-piridin-2-il-N’-3,5-dibromo-2-hidroxifenilmetilen-hidrazina, denominado compuesto 42, que mostró un perfil inhibidor del crecimiento de Mycobacterium smegmatis similar al mostrado por el control activo, RMP.
Ejemplo de referencia 3: obtención de análogos del compuesto más eficaz
Se obtuvo una serie de análogos del compuesto N-piridin-2-il-N’-3,5-dibromo-2-hidroxifenilmetilen-hidrazina (compuesto 42) mediante métodos de búsqueda de huellas y farmacóforos y solo se eligieron los análogos con una similitud superior al 90% y se sometieron a prueba en el mismo ensayo de Mycobacterium smegmatis descrito anteriormente. La siguiente tabla comprende algunos ejemplos de compuestos representativos de toda la serie:
Tabla 1 - Ejemplo de compuestos de fórmula la
Figure imgf000015_0001
La tabla 2 y la figura 2 muestran los resultados de inhibición del crecimiento para algunos compuestos específicos representativos de la fórmula la.
Tabla 2 - Resultados de inhibición del crecimiento de Mycobacterium smegmatis
Figure imgf000015_0002
Ejemplo de referencia 4: medición del valor de CI50
El efecto inhibidor de un compuesto puede describirse mediante un valor de CIs0, que es la concentración de inhibidor a la que se produce una inhibición de la mitad (50%) de la inhibición máxima (100%). Se determinaron valores de CI50 midiendo el grado de inhibición a lo largo de un intervalo de concentraciones de los compuestos de interés, preferiblemente un intervalo en el que el grado de inhibición varió desde ninguna inhibición (0%) hasta inhibición completa (100%). El valor de CI50 puede estimarse a partir de una representación gráfica de % de inhibición frente a concentración de inhibidor, o puede calcularse usando programas de ajuste de datos, tales como IDBS XLfit™.
Basándose en los datos obtenidos en el ensayo de examen de Mycobacterium smegmatis, un enfoque de ajuste de curva permitió la determinación de valores de concentraciones inhibitorias tales como CI50 que representa la concentración requerida para inhibir el 50% del crecimiento de Mycobacterium smegmatis. Cuanto menor es CI50 mayor es la potencia de los compuestos para inhibir Mycobacterium smegmatis. En la tabla 3 se representan los valores de CI50 obtenidos para compuestos específicos de la fórmula Ia:
Tabla 3 - Valores de CI50
Figure imgf000016_0001
Estos resultados mostraron que los compuestos (compuesto n.° 42 y sus análogos, compuestos n.os 61 y 70) muestran valores de CI50 mejores que RMP, lo cual se traduce en más potencia para la inhibición de Mycobacterium smegmatis.
Tal como demuestran los resultados, sorprendentemente, los compuestos sometidos a prueba muestran valores de CI50 mejores y más potencia que el control activo, RMP, confirmando de ese modo su superioridad en cuanto a la inhibición de Mycobacterium smegmatis.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de la fórmula general (Ib)
Figure imgf000017_0001
para su uso en el tratamiento y/o la prevención de tuberculosis provocada por complejo Mycobacterium tuberculosis (MtbC) y enfermedades relacionadas provocadas por micobacterias no tuberculosas (NTM) y/o Mycobacterium leprae, en la que R4 y R5 son cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo (C1-C4),
o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, que es N-piridin-2-il-N’-tiofen-2-ilmetilen-hidrazina, o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento y/o la prevención de tuberculosis provocada por complejo Mycobacterium tuberculosis (MtbC) y enfermedades relacionadas provocadas por micobacterias no tuberculosas (NTM) y/o Mycobacterium leprae, caracterizada por que comprende al menos un compuesto de fórmula (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
4. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 3, en la que la enfermedad relacionada con tuberculosis se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de tuberculosis primaria, enfermedad de tuberculosis pleuropulmonar postprimaria, enfermedad de tuberculosis extrapulmonar postprimaria que implica al menos un órgano o sistema de un mamífero.
5. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 3, en la que las enfermedades provocadas por complejo Mycobacterium tuberculosis (MTbC) incluyen infección provocada por organismos del grupo seleccionado de Mycobacterium tuberculosis (Mtb), Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium canetii y Mycobacterium microti.
6. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 3, en la que las enfermedades provocadas por micobacterias no tuberculosas (NTM) incluyen infección provocada por organismos del grupo seleccionado de complejo Mycobacterium avium (MAC), Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium terrae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium marinum, Mycobacterium lentiflavum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium intracellulare y Mycobacterium avium.
7. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en la que los grupos de tratamiento son niños o pacientes ancianos.
8. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en la que el grupo de tratamiento son pacientes con cualquier estado inmunosupresor.
9. Composición farmacéutica para su uso según las reivindicaciones 3 a 8 en forma de un comprimido, comprimido recubierto, microcápsula, cápsula blanda, cápsula dura, gránulo, supositorio, polvo, disolución, suspensión, aerosol, jarabe, gotas, crema, pasta, gel, pomada, tintura, barra de labios y/o pulverización.
10. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en la que el tratamiento comprende administrar la composición farmacéutica a un mamífero a una dosificación diaria de entre 0,01 mg/kg de peso corporal y 5000 mg/kg de peso corporal.
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