ES2895091T3 - Procedimiento y dispositivo de análisis automático para la determinación de lípidos y otras sustancias interferentes en muestras de fluidos corporales - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para determinar la concentración de lípidos en una muestra de fluido corporal que comprende los siguientes pasos: a) irradiar la muestra de fluido corporal con luz en una pluralidad de longitudes de onda; b) detectar un primer valor de medición (A1) a una primera longitud de onda en la cual la extinción que no es provocada por lípidos es insignificante; c) detectar un segundo valor de medición (A2) a una segunda longitud de onda en la cual la bilirrubina presenta un máximo de extinción; d) detectar un tercer valor de medición (A3) a una tercera longitud de onda en la cual la hemoglobina presenta un máximo de extinción; e) detectar un cuarto valor de medición (A4) a una cuarta longitud de onda en la cual la extinción que no es provocada por bilirrubina ni hemoglobina ni lípidos es insignificante; f) Calcular una curva de aproximación de función de potencia (L0) de la forma: **(Ver fórmula)** para la extinción de los lípidos en base al primer valor de medición (A1) determinando el factor p0 con un exponente predeterminado q0; g) determinar un valor aproximado de la concentración de bilirrubina (cB) en base a un primer valor teórico de extinción (EB) para la bilirrubina que corresponde a la diferencia entre el segundo valor de medición (A2) y el valor de la curva aproximada (L0) en la segunda longitud de onda; h) determinar un valor aproximado de la concentración de hemoglobina (cH) en base a un segundo valor teórico de extinción (EH) para hemoglobina que corresponde a la diferencia entre el tercer valor de medición (A3) y el valor de la curva aproximada (L0) en la tercera longitud de onda; i) determinar un tercer valor teórico de extinción (EHBL) para la cuarta longitud de onda en base a la suma de los valores teóricos de extinción para hemoglobina (EH) y bilirrubina (EB) y el valor de la curva de aproximación (L0) en la cuarta longitud de onda; j) determinar una desviación del tercer valor teórico de extinción (EHBL) del cuarto valor de medición (A4); caracterizado porque, I.-en la medida que la desviación determinada en el paso j) no exceda un valor umbral predeterminado- la concentración (cL) de lípidos se determina conformando la diferencia entre el valor de la curva de aproximación (L0) en la cuarta longitud de onda y el valor de la curva de aproximación (L0) de la primera longitud de onda y dividiendo dicha diferencia por el coeficiente de extinción específico para lípidos; o II. -en la medida que la desviación determinada en el paso j) exceda un valor umbral predeterminado- se calcula una curva de aproximación corregida (Lk) para la extinción de los lípidos y se repiten los pasos g) hasta j) con los valores de la curva de aproximación corregida (Lk) hasta que se alcanza la desviación o la misma se mantiene por debajo de un valor umbral predeterminado, y la concentración (cL) de lípidos se determina porque I.- en la medida que el primer valor de medición (A1) no exceda un valor límite de extinción predeterminado para la extinción en la primera longitud de onda- se conforma la diferencia entre el valor de la curva de aproximación corregida (Lk) en la cuarta longitud de onda y el valor de la curva de aproximación (Lk) en la primera longitud de onda y se la divide por el coeficiente de extinción específico para lípidos; o porque ii. - en la medida que el primer valor de medición (A1) exceda un valor límite de extinción predeterminado para la extinción en la primera longitud de onda y siempre que el exponente qk de la curva de aproximación corregida sea mayor que -1- se corrige el valor de la curva de aproximación corregida (Lk) en la primera longitud de onda usando una función de equilibrio, que relaciona el primer valor de medición (A1) con el valor de la curva de aproximación corregida (Lk) en la primera longitud de onda, y después se conforma la diferencia entre el valor de la curva de aproximación corregida (Lk) en la cuarta longitud de onda y el valor corregido utilizando la función de equilibrio en la primera longitud de onda y se divide por el coeficiente de extinción específico para lípidos.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento y dispositivo de análisis automático para la determinación de lípidos y otras sustancias interferentes en muestras de fluidos corporales
La presente invención hace referencia a un procedimiento y a un dispositivo de análisis automático para determinar la concentración de lípidos y otras sustancias interferentes en fluidos corporales, en particular, de sustancias interferentes tales como la bilirrubina y la hemoglobina en muestras de suero sanguíneo y plasma sanguíneo.
Numerosos procedimientos de detección y de análisis para la determinación de parámetro fisiológico en muestras de fluidos corporales se basan en principios de medición fotométricos. Estos procedimientos fotométricos permiten la identificación cualitativa y cuantitativa de analitos en muestras líquidas.
La determinación de parámetros clínicamente relevantes como, por ejemplo, la concentración o la actividad de un analito, se realiza con frecuencia, mezclando in vitro una alícuota de fluido corporal de un paciente con uno o más reactivos de prueba, con lo cual se pone en marcha una reacción bioquímica que provoca una transformación medible de una propiedad óptica de la mezcla de prueba. La fotometría examina y utiliza el debilitamiento de un flujo luminoso cuando pasa a través de un medio absorbente y/o dispersante. Dependiendo del tipo de reacción bioquímica o biofísica generada, se utilizan diferentes procedimientos de medición fotométrica, que permiten la medición de un lote de prueba líquida turbia.
Para ello, se pueden utilizar procedimientos turbidimétricos en los cuales se mide la turbidez o bien la densidad óptica de una solución o suspensión basándose en la atenuación o extinción de luz de un haz de luz que atraviesa directamente la suspensión.
La intensidad del haz de luz disminuye a medida que pasa a través de una celda de medición o de una cubeta que contiene una muestra líquida. Las pérdidas pueden ser influenciadas por interacciones del haz de luz con la muestra ubicada en la celda de medición, por ejemplo, por efectos de absorción, difracción, dispersión y/o reflexión. En general, los efectos de difracción, dispersión y reflexión pueden no considerarse o bien compensarse por mediciones de referencia, de modo que básicamente la absorción contribuye al debilitamiento del haz de luz.
Por tanto, las determinaciones fotométricas de concentración se basan en una dependencia regular entre la extinción o absorción y la concentración de las sustancias disueltas y del espesor de capa de la celda de medición a una determinada longitud de onda de la luz incidente. La ley de Lambert-Beer describe esta relación:
en donde E(A) es la extinción dependiente de la longitud de onda A del haz de luz, I es la intensidad de la luz después de pasar a través de la muestra, lo es la intensidad de la luz antes de pasar a través de la muestra, £(A) es el coeficiente de extinción molar dependiente de la longitud de onda de una sustancia irradiada, c es la concentración molar de la sustancia irradiada y d es el espesor de la capa irradiada por el haz de luz, por ejemplo, de la celda de medición.
La concentración de una sustancia en una solución se puede determinar a partir de la extinción E(A) de una muestra. Para ello, resulta necesario que previamente se haya determinado la extinción de al menos una solución estándar de concentración conocida. Debido a que la extinción es proporcional a la concentración, la concentración de una sustancia disuelta en una muestra desconocida se puede determinar mediante calibración midiendo la extinción de diferentes soluciones estándar de concentraciones conocidas.
Sin embargo, la extinción de una muestra depende no sólo de la concentración de la sustancia a determinar, sino también del tipo de matriz de la muestra. Las extinciones de diferentes sustancias se comportan de forma aditiva en una mezcla, siempre que las sustancias no interactúen entre sí. Los fluidos corporales, como el plasma sanguíneo o el suero sanguíneo, son cada uno mezclas complejas y, además del analito a determinar, contienen una pluralidad de otras sustancias que influyen en la absorción general de la muestra.
Sin embargo, en casos individuales, las muestras de fluidos corporales pueden contener altas concentraciones anormalmente de una o más sustancias intrínsecas, es decir, endógenas que, cuando se excede una concentración tolerable, pueden resultar perjudiciales en los procedimientos de detección fotométrica y pueden conducir a un error sistemático.
Como es sabido, los problemas causan muestras de suero o plasma hemolíticas, ictéricas y/o lipémicas que presentan anormalmente altas concentraciones de hemoglobina, bilirrubina y/o lípidos. Las concentraciones anormalmente altas de dichas sustancias que interfieren pueden ser causadas por una condición patológica del paciente o por una recolección o almacenamiento inadecuado de la muestra. Cuando dichas muestras se someten a un procedimiento fotométrico que se utiliza para la determinación de un parámetro analítico, relevante para el diagnóstico, existe el riesgo de una determinación incorrecta que puede derivar en un diagnóstico erróneo y, en el peor de los casos, en un tratamiento incorrecto del paciente. Por tanto, la identificación preanalítica de muestras hemolíticas, ictéricas y lipémicas es de especial importancia para evitar resultados de análisis incorrectos.
Por lo tanto, existe la necesidad de procedimientos para determinar los efectos espectrométricos de sustancias interferentes en muestras de fluidos corporales o para identificar muestras de fluidos corporales que contienen concentraciones elevadas de una o más sustancias interferentes.
En las solicitudes EP-A1-1059522, US 4,263,512, US 2009/0009750 A1 y US 2010/0174491 A1, se describen diferentes procedimientos para la determinación de bilirrubina, hemoglobina y lípidos en muestras de plasma o suero. En la solicitud EPA1- 1059522, por ejemplo, se desarrolla una aproximación local y lineal de la extinción que permanece después de restar la extinción debida a la hemoglobina y la bilirrubina, que en particular también contiene la extinción provocada por lípidos.
Sin embargo, el procedimiento mencionado en último lugar también ofrece la desventaja de que una concentración de lípidos comparativamente alta puede influir en la determinación de bilirrubina y hemoglobina en la misma muestra y, por lo tanto, falsear los valores medidos.
En la solicitud WO 2013/010970 A1, ya se describe un procedimiento que permite una determinación precisa de bilirrubina y hemoglobina y también una determinación de la concentración de lípidos en una muestra incluso en presencia de altas concentraciones de lípidos. El procedimiento descrito en la solicitud WO 2013/010970 A1 comprende esencialmente la medición de la extinción de la muestra a diferentes longitudes de onda, el cálculo de una curva de aproximación de función de potencia para la extinción de lípidos, la sustracción de la porción de hemoglobina y bilirrubina de las extinciones hasta que quede una curva de lípidos y finalmente, para determinar el contenido de lípidos, la división de un valor de extinción de lípidos determinado teóricamente de esta manera por el coeficiente de extinción específico para lípidos
Se ha observado que, con el procedimiento conocido, el contenido de lípidos se puede determinar correctamente sólo en aproximadamente el 20% de todas las muestras. En las demás muestras, el contenido de lípidos determinado se desvía en más de /- 25% del contenido de lípidos verdadero.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención consiste en modificar el procedimiento según la solicitud WO 2013/010970 A1 de tal manera que permita una determinación más precisa de la concentración de lípidos en muestras de fluidos corporales.
Dicho objeto se resuelve, entre otras cosas, porque en lugar de dividir un valor de extinción de lípidos determinado teóricamente en una longitud de onda específica de lípidos por el coeficiente de extinción específico de lípidos, conforme a la invención, se conforma la diferencia entre dos valores de la curva aproximada para la extinción de los lípidos a dos longitudes de onda diferentes y se divide por el coeficiente de extinción específico para lípidos.
Este procedimiento permite una determinación mucho más precisa de la concentración de lípidos en muestras de fluidos corporales. Así, se consigue que el contenido de lípidos determinado con el procedimiento conforme a la invención en ningún caso se desvíe más de /- 20% del contenido de lípidos real. El procedimiento conforme a la invención consigue así una precisión de la determinación de lípidos comparable a la precisión de un análisis químico, pero con la ventaja adicional de que en el procedimiento según la invención no es necesario mezclar reactivos con la muestra.
Por consiguiente, el objeto de la presente invención consiste en un procedimiento para determinar la concentración de lípidos en una muestra de fluido corporal que comprende los siguientes pasos:
a) irradiar la muestra de fluido corporal con luz en una pluralidad de longitudes de onda;
b) detectar un primer valor de medición (A1) en una primera longitud de onda en la cual la extinción que no es provocada por lípidos es insignificante;
c) detectar un segundo valor de medición (A2) a una segunda longitud de onda en la cual la bilirrubina presenta un máximo de extinción;
d) detectar un tercer valor de medición (A3) a una tercera longitud de onda en la cual la hemoglobina presenta un máximo de extinción;
e) detectar un cuarto valor de medición (A4) a una cuarta longitud de onda en la cual la extinción que no es provocada por bilirrubina ni hemoglobina ni lípidos es insignificante;
f) Calcular una curva de aproximación de función de potencia (L0) de la forma:
para la extinción de los lípidos en base al primer valor de medición (A1) determinando el factor p0 con un exponente predeterminado q0;
g) determinar un valor aproximado de la concentración de bilirrubina (cb) en base a un primer valor teórico de extinción (Eb) para la bilirrubina que corresponde a la diferencia entre el segundo valor de medición (A2) y el valor de la curva aproximada (L0) en la segunda longitud de onda;
h) determinar un valor aproximado de la concentración de hemoglobina (ch) en base a un segundo valor teórico de extinción (Eh) para hemoglobina que corresponde a la diferencia entre el tercer valor de medición (A3) y el valor de la curva aproximada (L0) en la tercera longitud de onda;
i) determinar un tercer valor teórico de extinción (Ehbl) para la cuarta longitud de onda en base a la suma de los valores teóricos de extinción para hemoglobina (Eh) y bilirrubina (Eb) y el valor de la curva de aproximación (L0 ) en la cuarta longitud de onda;
j) determinar una desviación del tercer valor teórico de extinción (Ehbl) del cuarto valor de medición (A4); en donde
I. -en la medida que la desviación determinada en el paso j) no exceda un valor umbral predeterminado- la concentración (cl) de lípidos se determina conformando la diferencia entre el valor de la curva de aproximación (L0) en la cuarta longitud de onda y el valor de la curva de aproximación (L0) de la primera longitud de onda y dividiendo dicha diferencia por el coeficiente de extinción específico para lípidos; o II. -en la medida que la desviación determinada en el paso j) exceda un valor umbral predeterminado- se calcula una curva de aproximación corregida (Lk) para la extinción de los lípidos y se repiten los pasos g) hasta j) con los valores de la curva de aproximación corregida (Lk) hasta que se alcanza la desviación o la misma se mantiene por debajo de un valor umbral predeterminado, y la concentración (cl) de lípidos se determina porque
I.- en la medida que el primer valor de medición (A1) no exceda un valor límite de extinción predeterminado para la extinción en la primera longitud de onda- se conforma la diferencia entre el valor de la curva de aproximación corregida (Lk) en la cuarta longitud de onda y el valor de la curva de aproximación (Lk) en la primera longitud de onda y se la divide por el coeficiente de extinción específico para lípidos; o porque
ii. - en la medida que el primer valor de medición (A1) exceda un valor límite de extinción predeterminado para la extinción en la primera longitud de onda y siempre que el exponente qk de la curva de aproximación corregida sea mayor que -1- se corrige el valor de la curva de aproximación corregida (Lk) en la primera longitud de onda usando una función de equilibrio, que relaciona el primer valor de medición (A1) con el valor de la curva de aproximación corregida (Lk) en la primera longitud de onda, y después se conforma la diferencia entre el valor de la curva de aproximación corregida (Lk) en la cuarta longitud de onda y el valor corregido utilizando la función de equilibrio en la primera longitud de onda y se divide por el coeficiente de extinción específico para lípidos.
En una forma de ejecución del procedimiento conforme a la invención, la primera longitud de onda a la cual la extinción no provocada por lípidos es insignificante alcanza entre 600 nm y 660 nm; preferentemente, 645 nm.
En otra forma de ejecución del procedimiento conforme a la invención, la segunda longitud de onda a la que la bilirrubina presenta un máximo de extinción se encuentra entre 440 nm y 480 nm; preferentemente, de 470 nm.
En otra forma de ejecución más del procedimiento conforme a la invención, la tercera longitud de onda a la que la hemoglobina presenta un máximo de extinción se encuentra entre 400 nm y 440 nm; preferentemente es de 415 nm. En otra realización más del procedimiento conforme a la invención, la cuarta longitud de onda a la que la extinción no provocada por bilirrubina, hemoglobina ni lípidos es insignificante, se encuentra entre 350 nm y 370 nm; preferentemente alcanza los 365 nm.
En una forma de ejecución preferida del procedimiento conforme a la invención, el coeficiente de extinción (el) específico para lípidos se determina previamente utilizando el procedimiento según la invención para determinar lípidos naturales en muestras de fluidos corporales nativos con un contenido de lípidos (Li, L2 , ...Ln) conocido determinado mediante análisis químico. Esto ofrece la ventaja de que la determinación de lípidos posterior presenta una mayor precisión en comparación con la determinación del coeficiente de extinción (Eupido) conocida por el estado del arte, en la cual se utilizan emulsiones con lípidos artificiales (por ejemplo, Intralipid).
[0025] Los "valores de medición" (Ai; A2; A3, etc.) en el contexto de la presente invención son valores de extinción medidos que pueden registrarse con dispositivos de medición fotométricos. Un valor de medición puede consistir en una variable adimensional que indica una medida que depende de la longitud de onda para la opacidad de una muestra de fluido corporal con respecto al paso de rayos de luz en el rango de longitud de onda visible, infrarroja y/o ultravioleta. También puede ser posible especificar valores de extinción medidos en relación con un grosor unitario de una celda de medición o una cubeta en la cual se almacenan muestras de fluidos corporales durante el paso de los rayos de luz para la detección de valores de medición de intensidad. En este caso, los valores de medición pueden presentar una dimensión de [1/mm]. En cualquier caso, los valores de medición indicados de las siguientes formas de ejecución son sólo a modo de ejemplo y dependen del dispositivo de medición, las propiedades de la muestra y de la composición de la muestra. A continuación, los valores de extinción medidos se corresponden con los valores de absorción, aunque está claro para el experto en la técnica que, con esta consideración, la difracción, la dispersión y la reflexión contribuyen a los valores de extinción, aunque son esencialmente insignificantes con respecto a la absorción en el rango de longitud de onda considerado.
Los "valores de extinción teóricos" (Eh, Eb, Ehbl, etc.) en el contexto de la presente invención no son realmente valores de extinción medidos, sino valores calculados.
Los "lípidos" en el contexto de la presente solicitud incluyen en particular grasas o triglicéridos o triacilgliceroles que se encuentran en el organismo humano o animal.
En una forma de ejecución preferida del procedimiento conforme a la invención, adicionalmente se determina la concentración de hemoglobina (ch) y/o la concentración de bilirrubina (cb).
Esto se realiza en el caso I.), es decir, cuando la desviación del tercer valor de extinción teórico (Ehbl) del cuarto valor medido (A4) determinado en el paso j) no excede un valor umbral predeterminado, emitiendo los valores aproximados de las concentraciones de hemoglobina y bilirrubina (ch, cb) determinadas en base a la curva de aproximación (L0) en los pasos g) y h) como concentraciones reales de hemoglobina y bilirrubina.
En el caso II.), es decir, cuando la desviación del tercer valor de extinción teórico (Ehbl) del cuarto valor de medición (A4) determinado en el paso j) excede un valor umbral predeterminado, esto se realiza emitiendo los valores aproximados de las concentraciones de hemoglobina y bilirrubina (ch, cb) determinadas en base a la curva de aproximación corregida (Lk) en los pasos g) y h) como concentraciones reales de hemoglobina y bilirrubina.
Según una forma de ejecución ventajosa, el valor umbral predeterminado para la desviación del tercer valor de extinción teórico (Ehbl) del cuarto valor de medición (A4) alcanza 10 mE.
De acuerdo con otra forma de ejecución ventajosa, el valor límite de extinción predeterminado para la extinción en la primera longitud de onda alcanza 950 mE.
De manera ventajosa, la muestra de fluido corporal se irradia con luz en a una pluralidad de longitudes de onda con la ayuda de diodos láser o diodos emisores de luz o con la ayuda de una fuente de luz con diferentes filtros ópticos y la detección de la pluralidad de valores de medición (Ai; A2 ; A3; A4) se realiza con la ayuda de un fotodetector, por ejemplo, con un sensor CCD, un sensor CMOS, fotosensores o dispositivos similares que sean adecuados para detectar la intensidad de un haz de luz en función de la longitud de onda.
En el contexto de la presente invención, las "muestras de fluidos corporales" pueden consistir en todas aquellas muestras de origen biológico que presentan una consistencia líquida y que presentan una pluralidad de sustancias biológicamente activas en diferentes concentraciones. Por ejemplo, las muestras de fluidos corporales pueden comprender suero sanguíneo, plasma sanguíneo, sangre, orina, fluido linfático, fluido biliar o fluidos similares.
Otro objetivo de la presente invención consiste en un dispositivo de análisis automático con un dispositivo de medición que está diseñado para ejecutar los pasos del procedimiento a) a e) del procedimiento conforme a la invención; y el cual también comprende un dispositivo de cálculo, por ejemplo, un procesador que está configurado para ejecutar los pasos restantes del procedimiento para determinar la concentración (cl) de lípidos según la reivindicación 1.
En una forma de ejecución, el dispositivo de medición del dispositivo de análisis automático comprende al menos una fuente de luz y múltiples filtros ópticos para la generación de luz de diferentes longitudes de onda. En otra forma de ejecución, el dispositivo de medición comprende una pluralidad de fuentes de luz, preferentemente, una pluralidad de diodos de luz o láser.
En una forma de ejecución preferida, el dispositivo de medición del dispositivo de análisis automático comprende al menos cuatro fuentes de luz; en donde la primera fuente de luz emite luz de una longitud de onda en el rango entre 600 nm y 660 nm, y la segunda fuente de luz emite luz de una longitud de onda en el rango entre 440 nm y 480 nm, y la tercera fuente de luz emite luz de una longitud de onda en el rango entre 400 nm y 440 nm, y la cuarta fuente de luz emite luz de una longitud de onda en el rango entre 350 nm y 370 nm.
En una forma de ejecución particularmente preferida, el dispositivo de medición del dispositivo de análisis automático comprende al menos cuatro fuentes de luz; en donde la primera fuente de luz emite luz de una longitud de 645; y la segunda fuente de luz emite luz de una longitud de onda de 470 nm; y la tercera fuente de luz emite luz de una longitud de onda de 415 nm; y la cuarta fuente de luz emite luz de una longitud de onda de 365 nm.
Ventajosamente, el dispositivo de medición también comprende al menos un fotodetector, por ejemplo, un sensor CCD, un sensor CMOS, fotosensores o dispositivos similares, que resultan adecuados para detectar la intensidad de un haz de luz en función de la longitud de onda.
A continuación, se describirán con más detalle diversos ejemplos de ejecución y configuraciones de la presente invención con referencia a los dibujos incluidos.
Descripción de las figuras
La figura 1 muestra una representación esquemática de un diagrama con una curva de extinción de una muestra de plasma. La curva de extinción (línea continua) con los valores de medición A1 = A645, A2 = A470, A3 = A415 y A4 = A365 proporciona un ejemplo de la evolución de forma esquemática de una extinción que depende de la longitud de onda del plasma humano con concentraciones de hemoglobina, bilirrubina y lípidos, cuyas respectivas extinciones se superponen de manera aditiva. La curva de aproximación L0 (línea de puntos) para la extinción de los lípidos se calcula en base al primer valor de medición A1 = A645 y la función de potencia E(A) = p0 ■ Aq0. La curva aproximada Lk (línea discontinua) se calcula y finalmente se utiliza para calcular la concentración de lípidos y las concentraciones de hemoglobina y bilirrubina. Los valores de extinción de la muestra de plasma medida son comparativamente bajos, como resultado de lo cual la curva de aproximación L0 se aproxima al espectro de extinción por iteración desde abajo hasta que alcanza la curva de aproximación final Lk.
Al igual que la figura 1, la figura 2 muestra una representación esquemática de un diagrama con la curva de extinción de una muestra de plasma. En comparación con la muestra de la figura 1, los valores de extinción medidos son aquí comparativamente altos, por lo cual la curva de aproximación L0 se aproxima al espectro de extinción iterando desde arriba hasta alcanzar la curva de aproximación final Lk.
La figura 3 muestra un diagrama para la representación esquemática de la comparación del contenido de lípidos verdadero determinado mediante análisis químico (eje X) y del contenido de lípidos determinado mediante el procedimiento según la invención (eje Y) para múltiples muestras de plasma humano. Resulta evidente que el contenido de lípidos determinado de acuerdo con la invención no se desvía en ningún caso en más de /- 20% del contenido de lípidos real.
La figura 4 muestra un diagrama para la representación esquemática de la comparación de la determinación de lípidos (eje Y) mediante análisis químico (rombos), mediante el procedimiento según el estado del arte de la solicitud WO 2013/010970 A1 (triángulos) y mediante el procedimiento conforme a la invención (cuadrados) en muestras de plasma con diferentes concentraciones de bilirrubina (eje X). Resulta evidente que el contenido de lípidos determinado según la invención corresponde esencialmente al contenido de lípidos determinado químicamente. La figura 5 muestra un diagrama para la representación esquemática de la comparación de la determinación de lípidos (eje Y) mediante análisis químico (rombos), mediante el procedimiento conforme a la invención sin función de compensación (cuadrados) y mediante el procedimiento conforme a la invención con función de compensación (triángulos) en 11 muestras de plasma con altas concentraciones de lípidos (eje X). Es evidente que la
determinación conforme a la invención con función de equilibrio muestra una adecuada correspondencia con el análisis químico.
Ejemplo
a) Longitudes de onda
El procedimiento conforme a la invención se ejecutó en un dispositivo de análisis automático que comprende una disposición fotométrica con cuatro diodos láser. Las muestras de plasma humano fueron irradiadas con luz de las siguientes longitudes de onda:
645 nm primera longitud de onda en la cual la extinción que no es provocada por lípidos es insignificante;
470 nm segunda longitud de onda en la cual la bilirrubina presenta un máximo de extinción;
415 nm tercera longitud de onda en la cual la hemoglobina presenta un máximo de extinción;
365 nm cuarta longitud de onda en la cual la extinción que no es causada por bilirrubina ni hemoglobina ni lípidos es insignificante.
Los cuatro valores de medición mencionados arriba (A1 = A645, A2 = A470, A3 = A415 y A4 = A365) fueron registrados. b) Coeficiente de extinción específico de lípidos
El coeficiente de extinción £l¡p¡do específico para lípidos se determinó midiendo el espectro de extinción para 70 muestras de plasma con contenido de lípidos conocido determinado por análisis químico (Li, L2 , ... Ln) con las longitudes de onda mencionadas anteriormente, calculando la curva de aproximación funcional de potencia (Lo) de la forma
para la extinción de lípidos con un exponente predeterminado qo = -2,46, y conformando el valor de la curva de aproximación (Lo) en la cuarta longitud de onda (E365) y del valor de la curva de aproximación (Lo) en la primera longitud de onda (E645). se formaron. Los respectivos valores de extinción se calcularon en base a la curva de aproximación corregida Lk (véase el punto c, a continuación).
La diferencia entre los valores E365 y E645 divididos por la concentración de lípidos da el coeficiente de extinción específico para lípidos. Se calcularon la media y la mediana de todas las mediciones:
El resultado fue el coeficiente de extinción específico para lípidos eupido = 0,0010 dL/mg.
c) Crear la curva de aproximación funcional de potencia para la extinción de los lípidos y calcular las concentraciones de lípidos y de hemoglobina y bilirrubina.
El cálculo de la curva de aproximación de la función de potencia (L0 ) de la forma
para la extinción de los lípidos se realiza en base al primer valor de medición (Ai = A645) determinando el factor p0 con un exponente predeterminado q0.
Por supuesto, el valor de medición A645 solo aún no se puede utilizar para la determinación de las variables p y q. Por lo tanto, el exponente q0 se puede conformar a partir de una estimación basada en valores de referencia. Por consiguiente, el exponente q0 se puede predeterminar basándose en valores empíricos. En las determinaciones descritas aquí, se predeterminó un exponente q0 = -2,46. Debido a que la extinción por sustancias distintas a los lípidos puede ser insignificante en la primera longitud de onda de 645 nm, el coeficiente p0 se puede determinar utilizando el valor de medición A645 en la primera longitud de onda para un exponente q0 dado. La curva de aproximación determinada de esta manera con los parámetros p0 y q0 puede representar una primera aproximación para la curva de extinción de la extinción de lípidos en la muestra. Para ello, se puede calcular la respectiva fracción de extinción de los lípidos para todas las longitudes de onda en las cuales se han registrado otros valores de medición.
De esto resulta una primera curva de aproximación L0 , que ya ofrece una buena aproximación de la extinción de lípidos real. Sin embargo, la curva de aproximación L0 puede ser más plana que la curva de extinción real para los lípidos, particularmente, en un rango espectral azul o ultravioleta.
A continuación, se determinan los primeros valores aproximados para las concentraciones de bilirrubina (cb) y hemoglobina (ch) en base a los valores de medición A2 = A470 y A3 = A415 en las longitudes de onda de 470 nm y 415 nm:
en donde £h470, £h415, £b470 y £b415 son los respectivos coeficientes de extinción de bilirrubina (B) hemoglobina (H) en las longitudes de onda de los valores de medición A470 y A415. Los coeficientes de extinción se pueden determinar de antemano mediante mediciones de referencia o se pueden recuperar para los cálculos desde una memoria en la cual se almacenan valores de referencia.
Para la determinación de las dos concentraciones cb y ch, se puede resolver el sistema lineal de ecuaciones de las dos ecuaciones antes mencionadas, de modo que para la concentración de hemoglobina (H) resulte la fórmula:
Los valores de extinción de los lípidos El470 y El415 se pueden determinar aquí con la curva de aproximación L0. Esto da un primer valor aproximado para la concentración ch de hemoglobina. Este primer valor aproximado de la concentración ch se puede utilizar después para determinar el primer valor aproximado de la concentración cB de bilirrubina. De esta manera, en primer lugar, se obtienen valores óptimos aproximados de ch, cb y cl para las concentraciones de hemoglobina, bilirrubina y lípidos, que se determinaron en base a la función de potencia y al sistema de ecuaciones descrito anteriormente con los primeros valores aproximados para los parámetros p0 y q0. Sin embargo, los valores aproximados ahora se pueden mejorar de forma iterativa, tal como se describirá a continuación. Para ello, se determina un valor teórico de extinción (Ehbl) para la cuarta longitud de onda en base a la suma de los valores teóricos de extinción para hemoglobina (Eh) y bilirrubina (Eb) y el valor de la curva de aproximación (L0) en la cuarta longitud de onda (365 nm), es decir, en un rango en el cual se espera una mayor desviación de la extinción de lípidos real de la curva aproximada:
Las concentraciones ch y cb fueron determinadas anteriormente, el valor El365 (El4) resulta nuevamente de la función de potencia con los parámetros p0 y q0.
A continuación, se realiza una comparación entre el valor Ehbl y el valor de medición real A4 = A365 en esta longitud de onda para obtener una desviación (DeltaE).
Cuando la desviación AE (DeltaE) es mayor que un valor umbral predeterminado, por ejemplo 10 mE, se puede determinar que la curva aproximada Lo determinada para las concentraciones de los lípidos no ha sido determinada con suficiente precisión. En este caso, la curva de aproximación Lo se puede corregir en un paso posterior. Para ello, el valor de extinción calculado El365 (El4), que describe la fracción de extinción de lípidos a la longitud de onda de 365 nm, se puede corregir mediante un porcentaje de la desviación AE. Por ejemplo, la mitad del valor de la desviación a E se puede agregar al valor de extinción El365 (El4). En base al valor de extinción corregido El365 (El4), se puede determinar una curva de aproximación corregida Lk con los parámetros pk y qk:
Las ecuaciones se obtienen incorporando los valores de El365 y el valor corregido El365+AE/2 a la función de potencia. Esto significa que la curva de aproximación Lo se puede corregir de tal manera que el valor de medición A1 = A645 en la longitud de onda de 645 nm siga estando en la curva de aproximación corregida Lk, es decir, el valor de medición A645 se utiliza como punto de anclaje para la curva de aproximación.
En el siguiente paso, las respectivas fracciones de extinción de los lípidos se calculan en base a la curva de aproximación corregida Lk. El procedimiento se repite hasta que se determina que la desviación cae por debajo del valor umbral predeterminado. A continuación, se emiten los valores aproximados corregidos para las concentraciones de hemoglobina, bilirrubina y lípidos en la muestra de líquido corporal.
Con el procedimiento descrito, se determinó el contenido de lípidos en todas las muestras con una desviación máxima de /- 20% del contenido de lípidos verdadero (véase la figura 3).
d) Determinación del contenido de lípidos en muestras turbias
Las muestras de plasma que se congelan y descongelan nuevamente, presentan con frecuencia una turbidez que da como resultado una extinción elevada.
Se ha descubierto que, a diferencia del procedimiento conocido por la solicitud WO 2013/010970 A1, con el procedimiento conforme a la invención se puede realizar una determinación de lípidos independientemente de la turbidez.
El contenido de lípidos de una muestra de plasma (n° 2004657355) con una concentración de lípidos conocida (667,7 mg/dL) se determinó utilizando el procedimiento según el estado del arte de la solicitud WO 2013/010970 A1 y el procedimiento según la presente invención. Después, la muestra se congeló, se descongeló nuevamente después de seis meses y se determinó nuevamente el contenido de lípidos. El aumento total de la extinción de la muestra descongelada a las longitudes de onda utilizadas fue del 115%, es decir, la muestra estaba más turbia después de la descongelación que antes de la congelación. Los resultados están representados en la tabla 1. La tabla muestra que con el procedimiento convencional después de la descongelación se mide un contenido de lípidos de más del doble que antes de la congelación, que sin embargo todavía se desvía en más de un 20% del contenido de lípidos real, mientras que con el procedimiento conforme a la invención después de la descongelación sólo se mide una desviación del 5% en comparación con antes de la congelación. Además, la desviación del valor real de la concentración de lípidos es sólo de -4,7% o 0,4%, es decir, el procedimiento de acuerdo con la invención es en principio también más preciso.
Tabla 1
e) Determinación del contenido de lípidos en presencia de concentraciones elevadas de bilirrubina
Se agregaron diferentes cantidades de bilirrubina a las muestras de plasma de manera que se obtuvieron 9 niveles de concentración visualmente distinguibles y se determinó químicamente el contenido de lípidos, utilizando el procedimiento según el estado del arte de la solicitud WO 2013/010970 A1 y utilizando el procedimiento conforme a la invención. Los resultados están representados en la figura 4. De esto se desprende claramente que, en presencia de diferentes concentraciones de bilirrubina, la determinación de lípidos según la invención funciona prácticamente tan bien como la determinación química; la mayor desviación es sólo del 7% (nivel de concentración 9).
f) Determinación del contenido de lípidos en muestras muy turbias
Las muestras con turbidez considerable, por ejemplo, a causa de un contenido de lípidos muy elevado (> 500 mg/dL), presentan una extinción total alta. Tal como se ha descrito anteriormente, en el caso de algunas muestras, no es posible una determinación de lípidos suficientemente precisa con el procedimiento de conforme a la invención. La razón de ello radica en que a medida que aumenta la concentración de lípidos, el espectro de extinción de la muestra aumenta inicialmente de manera uniforme, pero después se inclina asimétricamente porque el aumento de la extinción es mayor en longitudes de onda altas que en longitudes de onda más bajas. Como resultado, la diferencia de extinción entre la primera longitud de onda (645 nm) y la cuarta longitud de onda (365 nm), que se utilizan en el procedimiento conforme a la invención, ya no es lo suficientemente grande como para poder determinar con suficiente precisión el contenido de lípidos con el procedimiento. Se observaron subdeterminaciones de hasta -70%.
Sin embargo, este efecto se puede obtener mediante una función de equilibrio. La función de equilibrio corrige el valor de la curva de aproximación corregida (Lk) en la primera longitud de onda (E645). La función de equilibrio se puede determinar con una cantidad de muestras con una concentración de lípidos conocida. Calculando nuevamente la concentración en la extinción esperada, se puede determinar una función de equilibrio que permite calcular el contenido real de lípidos.
Dado que la turbidez depende en gran medida de la extinción a la longitud de onda de 645 nm, se puede considerar el componente de turbidez a 645 nm.
El cálculo se construye de la siguiente manera:
DeltaE = El¡aí - ( 0,7798
La aplicación de esta función al primer valor de medición (A1 = A645) de las muestras y a la subsiguiente división de la diferencia (Delta E) del valor de la curva de aproximación corregida (Lk) en la cuarta longitud de onda (365 nm) y del valor corregido por la aplicación de la función de equilibrio en la primera longitud de onda (645 m) por el coeficiente de extinción específico para lípidos, genera que la concentración de lípidos se pueda determinar con suficiente precisión, incluso en las muestras muy turbias, con una desviación del valor real menor que /- 20%. En la Figura 5, se muestran comparativamente las determinaciones de lípidos para 11 muestras de plasma con altas concentraciones de lípidos.
Claims (16)
1. Procedimiento para determinar la concentración de lípidos en una muestra de fluido corporal que comprende los siguientes pasos:
a) irradiar la muestra de fluido corporal con luz en una pluralidad de longitudes de onda;
b) detectar un primer valor de medición (A1) a una primera longitud de onda en la cual la extinción que no es provocada por lípidos es insignificante;
c) detectar un segundo valor de medición (A2) a una segunda longitud de onda en la cual la bilirrubina presenta un máximo de extinción;
d) detectar un tercer valor de medición (A3) a una tercera longitud de onda en la cual la hemoglobina presenta un máximo de extinción;
e) detectar un cuarto valor de medición (A4) a una cuarta longitud de onda en la cual la extinción que no es provocada por bilirrubina ni hemoglobina ni lípidos es insignificante;
f) Calcular una curva de aproximación de función de potencia (L0) de la forma:
para la extinción de los lípidos en base al primer valor de medición (A1) determinando el factor p0 con un exponente predeterminado q0 ;
g) determinar un valor aproximado de la concentración de bilirrubina (cb) en base a un primer valor teórico de extinción (Eb) para la bilirrubina que corresponde a la diferencia entre el segundo valor de medición (A2) y el valor de la curva aproximada (L0) en la segunda longitud de onda;
h) determinar un valor aproximado de la concentración de hemoglobina (ch) en base a un segundo valor teórico de extinción (Eh) para hemoglobina que corresponde a la diferencia entre el tercer valor de medición (A3) y el valor de la curva aproximada (L0) en la tercera longitud de onda;
i) determinar un tercer valor teórico de extinción (Ehbl) para la cuarta longitud de onda en base a la suma de los valores teóricos de extinción para hemoglobina (Eh) y bilirrubina (Eb) y el valor de la curva de aproximación (L0) en la cuarta longitud de onda;
j) determinar una desviación del tercer valor teórico de extinción (Ehbl) del cuarto valor de medición (A4); caracterizado porque,
I. -en la medida que la desviación determinada en el paso j) no exceda un valor umbral predeterminado- la concentración (cl) de lípidos se determina conformando la diferencia entre el valor de la curva de aproximación (L0) en la cuarta longitud de onda y el valor de la curva de aproximación (L0) de la primera longitud de onda y dividiendo dicha diferencia por el coeficiente de extinción específico para lípidos; o II. -en la medida que la desviación determinada en el paso j) exceda un valor umbral predeterminado- se calcula una curva de aproximación corregida (Lk) para la extinción de los lípidos y se repiten los pasos g) hasta j) con los valores de la curva de aproximación corregida (Lk) hasta que se alcanza la desviación o la misma se mantiene por debajo de un valor umbral predeterminado, y la concentración (cl) de lípidos se determina porque
I.- en la medida que el primer valor de medición (A1) no exceda un valor límite de extinción predeterminado para la extinción en la primera longitud de onda- se conforma la diferencia entre el valor de la curva de aproximación corregida (Lk) en la cuarta longitud de onda y el valor de la curva de aproximación (Lk) en la primera longitud de onda y se la divide por el coeficiente de extinción específico para lípidos; o porque
ii. - en la medida que el primer valor de medición (A1) exceda un valor límite de extinción predeterminado para la extinción en la primera longitud de onda y siempre que el exponente qk de
la curva de aproximación corregida sea mayor que -1- se corrige el valor de la curva de aproximación corregida (Lk) en la primera longitud de onda usando una función de equilibrio, que relaciona el primer valor de medición (A1) con el valor de la curva de aproximación corregida (Lk) en la primera longitud de onda, y después se conforma la diferencia entre el valor de la curva de aproximación corregida (Lk) en la cuarta longitud de onda y el valor corregido utilizando la función de equilibrio en la primera longitud de onda y se divide por el coeficiente de extinción específico para lípidos.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde la primera longitud de onda se encuentra en el rango entre 600 nm y 660 nm, y la segunda longitud de onda en el rango entre 440 nm y 480 nm, y la tercera longitud de onda en el rango entre 400 nm y 440 nm, y la cuarta longitud de onda en el rango entre 350 nm y 370 nm.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en donde la primera longitud de onda alcanza 645 nm y/o la segunda longitud de onda alcanza 470 nm y/o la tercera longitud de onda alcanza 415 nm y/o la cuarta longitud de onda alcanza 365 nm.
4. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en donde adicionalmente se determina la concentración de hemoglobina (ch) y/o la concentración de bilirrubina (cb).
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en donde, siempre que la desviación determinada en el paso j) no exceda un valor umbral predeterminado, se determinan las concentraciones (ch, cb) de hemoglobina y bilirrubina emitiendo los valores aproximados de las concentraciones de hemoglobina y bilirrubina determinados en los pasos g) y h) como concentraciones (ch, c3) de hemoglobina y bilirrubina.
6. Procedimiento según la reivindicación 3, en donde, siempre que la desviación determinada en el paso j) excede un valor umbral predeterminado, las concentraciones (ch, cb) de hemoglobina y bilirrubina se determinan emitiendo los valores aproximados de las concentraciones de hemoglobina y bilirrubina determinados en los pasos g) y h) repetidos con los valores de la curva de aproximación corregida (Lk) como concentraciones (ch, c3) de hemoglobina y bilirrubina cuando la desviación alcanza o cae por debajo del valor umbral predeterminado.
7. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en donde el valor umbral predeterminado alcanza 10 mE.
8. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en donde el valor límite de extinción predeterminado para la extinción en la primera longitud de onda alcanza 950 mE.
9. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en donde la irradiación de la muestra de fluido corporal con luz en una pluralidad de longitudes de onda se realiza con la ayuda de diodos emisores de luz o láser o con la ayuda de una fuente de luz con diferentes filtros ópticos; y en donde la detección de la pluralidad de valores de medición (A1; A2; A3; A4) se realiza con la ayuda de un fotodetector.
10. procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en donde la muestra de fluido corporal consiste en suero o plasma.
11. Dispositivo de análisis automático con un dispositivo de medición que está diseñado para ejecutar los pasos del procedimiento a) a e) según la reivindicación 1; en donde el dispositivo de análisis también comprende un dispositivo de cálculo que está configurado para ejecutar los pasos restantes del procedimiento para determinar la concentración (cl) de lípidos según la reivindicación 1.
12. Dispositivo de análisis automático según la reivindicación 11, en donde el dispositivo de medición comprende al menos una fuente de luz y una pluralidad de filtros ópticos.
13. Dispositivo de análisis automático según la reivindicación 11, en donde el dispositivo de medición comprende una pluralidad de fuentes de luz, preferentemente una pluralidad de diodos de luz o láser.
14. Dispositivo de análisis automático según la reivindicación 13, en donde el dispositivo de medición comprende al menos cuatro fuentes de luz; en donde la primera fuente de luz emite luz de una longitud de onda en el rango entre 600 nm y 660 nm, y la segunda fuente de luz emite luz de una longitud de onda en el rango entre 440 nm y 480 nm, y la tercera fuente de luz emite luz de una longitud de onda en el rango entre 400 nm y 440 nm, y la cuarta fuente de luz emite luz de una longitud de onda en el rango entre 350 nm y 370 nm.
15. Dispositivo de análisis automático según la reivindicación 14; en donde la primera fuente de luz emite luz de una longitud de 645; y la segunda fuente de luz emite luz de una longitud de onda de 470 nm; y la tercera fuente de luz emite luz de una longitud de onda de 415 nm; y la cuarta fuente de luz emite luz de una longitud de onda de 365 nm.
16. Dispositivo de análisis automático según una de las reivindicaciones 11-15, en donde el dispositivo de medición comprende al menos un fotodetector.
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