ES2890074T3

ES2890074T3 - Efectos antibacterianos sinérgicos del extracto de corteza de magnolia y de éster etílico de N-alfa-lauroil-L-arginina sobre biopelícula de placa dental

Info

Publication number: ES2890074T3
Application number: ES16778142T
Authority: ES
Inventors: Michael W Dodds; Minmin Tian; Taichi Inui; Lilian Ramirez; Marcelo B Aspiras
Original assignee: WM Wrigley Jr Co
Current assignee: WM Wrigley Jr Co
Priority date: 2015-09-11
Filing date: 2016-09-12
Publication date: 2022-01-17
Anticipated expiration: 2036-09-12
Also published as: RU2018112726A; CN108135876A; US20180243359A1; CA2998139A1; US10265367B2; EP3347005A1; AU2016321396B2; RU2018112726A3; EP3347005B1; PL3347005T3; WO2017044948A1; RU2722421C2; AU2016321396A1; CN108135876B; CA2998139C

Abstract

Una composición oral para inhibir la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales en la cavidad oral de un consumidor, comprendiendo la composición extracto de corteza de magnolia (MBE) y éster etílico de Nα-lauroil-L- arginina (LAE), en la que la composición oral comprende el MBE y LAE en cantidades que proporcionan una inhibición sinérgica de la formación de biopelícula de placa en la cavidad oral, en la que la relación en peso de MBE a LAE es de 16:1 a 4:1.

Description

DESCRIPCIÓN

Efectos antibacterianos sinérgicos del extracto de corteza de magnolia y de éster etílico de N-alfa-lauroil-L-arginina sobre biopelícula de placa dental

r e f e r e n c ia c r u z a d a a s o l ic it u d e s r e l a c io n a d a s

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional U.S. No.62/217.213, presentada el 11 de septiembre de 2015.

a n t e c e d e n t e s d e la d e s c r ip c ió n

La presente descripción se refiere en general a composiciones orales y métodos para inhibir la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales, y más particularmente, a composiciones orales que comprenden una combinación de extracto de corteza de magnolia (MBE) y éster etílico de Na-alfa-lauroil-L-arginina (LAE). Las composiciones orales son útiles para mejorar la salud bucal, incluyendo inhibir la formación de biopelícula de placa y reducir la formación de placa y la adherencia a los dientes.

La cavidad oral está compuesta por más de 700 especies bacterianas (Aas, et al., "Defining the normal bacterial flora of the oral cavity," J. Clin. Microbiol., 2005, Vol. 43(11), pp. 5721 -32) que conviven en simbiosis en momentos de buena salud bucal (Zarco, et al., "The oral microbiome in health and disease and the potential impact on personalized dental medicine," Oral. Dis., 2012, Vol. 18(2), pp. 109-20). Un cambio ecológico en el microbioma bucal, debido a diversos estímulos extrínsecos o intrínsecos, puede dar como resultado una abundancia de ciertas cepas bacterianas patógenas y causar enfermedades bucales, tales como caries, gingivitis, y/o halitosis. La clave para el mantenimiento de la salud bucal es mantener la naturaleza simbiótica del microbioma bucal y prevenir el crecimiento excesivo de especies patógenas dentro de la biopelícula bucal. Esto se logra en gran medida mediante una higiene bucal habitual, tal como el cepillado de los dientes, que elimina mecánicamente la biopelícula bucal. El hilo dental, los mondadientes, los colutorios, y la goma de mascar también se han promovido como complementos de la higiene bucal habitual (véanse Imfeld, T., "Chewing gum - facts and fiction: A review of gum-chewing and oral health," Crit. Rev. Oral Biol. Med., 1999, Vol. 10(3), pp. 405-19; Crocombe, et al. "Is self interdental cleaning associated with dental plaque levels, dental calculus, gingivitis and periodontal disease?" J. Periodontal Res., 2012, Vol. 47(1), pp. 188-97).

La placa dental es una biopelícula muy compleja que consiste en más de 300 microbios, sus metabolitos, y películas salivales que se forman en los dientes poco tiempo después del cepillado. Uno de los desafíos para prevenir la formación de placa dental radica en la naturaleza de la biopelícula de placa. En particular, la biopelícula de placa tiene una estructura compleja que protege a las bacterias salivales de los xenobióticos (Marsh, P.D. (2004). "Dental plaque as a microbial biofilm" Caries Research, 38(3):204-211). La complejidad de la estructura de la biopelícula limita la difusión de antimicrobianos en la matriz de la biopelícula, lo que da como resultado la protección de las bacterias dentro de la biopelícula frente a la exposición al agente antimicrobiano. Además, se ha sugerido que las bacterias en la biopelícula de placa forman relaciones simbióticas para protegerse entre sí al metabolizar sustancias que amenazan a otros microbios en la biopelícula (Busscher H.J., Evans L.V., Editors. 1998. "Oral Biofilms and Plaque Control," CRC Press. ISBN 978-90-5702-391-0). De este modo, es más fácil prevenir la formación de placa que eliminar una placa establecida. Para eliminar o penetrar una biopelícula existente, puede ser necesario usar tensioactivos, abrasivos, enzimas, u otros agentes que ayudarían en la penetración y eliminación de la placa.

Los dos principales mecanismos de acción para la prevención de la placa son: 1) agentes antimicrobianos y 2) la inhibición de la glucosil transferasa (GTF). Los agentes antimicrobianos que han demostrado tener capacidades reductoras de la placa definidas incluyen clorhexidina, cloruro de cetilpiridinio (CPC), triclosán, y delmopinol. Todos estos son agentes antimicrobianos medicinales y no naturales. También se ha encontrado que los aceites esenciales tales como timol, eucaliptol, salicilato de metilo, y mentol, junto con otros aceites esenciales en un vehículo a base de alcohol, reducen la placa. Si bien el timol es muy eficaz para reducir la placa, tiene un sabor desagradable. Generalmente, estos aceites se benefician de la presencia de un alcohol para facilitar su solubilidad y penetración en la biopelícula de placa. Además, aunque son adecuados para tratamientos orales, tales como colutorios, las altas concentraciones de alcoholes pueden dejar un regusto amargo en las composiciones orales, tales como gomas, caramelos de menta, películas comestibles, dulces, y similares. Si bien hay varios inhibidores de GTF dados a conocer en publicaciones científicas y patentes, no se ha probado su potencial para uso en composiciones orales y dulces.

De este modo, existe la necesidad de otras composiciones orales que puedan usarse para facilitar la eliminación de bacterias de la cavidad oral e inhibir la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales.

El documento US 2006/013779 se refiere a una composición oral para la limpieza bucal, refrescar el aliento, y beneficios antimicrobianos, que incluye extracto de corteza de magnolia en combinación con un agente tensioactivo.

SUMARIO DE LA DESCRIPCIÓN

La presente descripción se refiere en general a composiciones orales y métodos para la limpieza oral y la inhibición de la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales, y más particularmente, a composiciones orales que comprenden una combinación de extracto de corteza de magnolia (MBE) y éster etílico de Na-lauroil-L-arginina (LAE).

Las composiciones orales son útiles para mejorar la salud bucal, Incluyendo inhibir la formación de biopelfcula de placa, y reducir la formación de placa y la adherencia a los dientes.

Así, en un aspecto, la presente descripción se refiere a una composición oral para Inhibir la formación de biopelfcula de placa por bacterias salivales en la cavidad oral de un consumidor, comprendiendo la composición MBE y LAE, en la que la composición oral comprende el MBE y LAE en cantidades que proporcionan una Inhibición sinérgica de la formación de biopelfcula de placa en la cavidad oral. La composición oral comprende el MBE y LAE en una relación en peso de 16:1 a 4:1.

En otro aspecto, la presente descripción se refiere a una composición oral revestida para Inhibir la formación de biopelfcula de placa por bacterias salivales en la cavidad oral de un consumidor, comprendiendo la composición oral revestida MBE y LAE en una relación en peso de 16:1 a 4:1 que proporciona una Inhibición sinérgica de la formación de biopelfcula de placa en la cavidad oral.

En otro aspecto, la presente descripción se refiere a un método para preparar una composición oral revestida, comprendiendo el método: pretratar MBE y LAE para formar una mezcla de premezcla; añadir la mezcla de premezcla a un jarabe de revestimiento; y aplicar el jarabe de revestimiento a una composición oral para producir la composición oral revestida, en el que la composición oral revestida comprende MBE y LAE en cantidades que proporcionan una Inhibición sinérgica de la formación de biopelfcula de placa por bacterias salivales en la cavidad oral de un consumidor, en el que la relación en peso de MBE a LAE en la mezcla de premezcla es de 16:1 a 4:1. En diversas realizaciones, el pretratamiento puede comprender tamizar el MBE y LAE, sonicar el MBE y LAE, y/o mezclar el MBE y LAE con uno o más componentes organolépticos.

Aquf también se describe un método para preparar una composición de goma de mascar, comprendiendo el método: pretratar MBE y LAE para formar una mezcla de premezcla; y formar la composición de goma de mascar a partir de la mezcla de premezcla, en el que la composición de goma de mascar comprende MBE y LAE en cantidades que proporcionan una Inhibición sinérgica de la formación de biopelfcula de placa por bacterias salivales en la cavidad oral de un consumidor. En diversas realizaciones, el pretratamiento puede comprender tamizar el MBE y LAE, sonicar el MBE y LAE, y/o mezclar el MBE y LAE con una base de goma en polvo.

Aquf también se describe un método para Inhibir la formación de biopelfcula de placa en una cavidad oral de un sujeto mamffero, comprendiendo el método: poner en contacto una composición oral de la presente descripción con la cavidad oral del sujeto.

b r e v e d e s c r ip c ió n de l o s d ib u jo s

La descripción se comprenderá mejor, y las características, aspectos y ventajas distintos de los expuestos anteriormente se harán evidentes cuando se considere la siguiente descripción detallada de la misma. Dicha descripción detallada hace referencia a los siguientes dibujos, en los que:

Las Figuras 1A y 1B son gráficos que representan los Resultados de Fluorescencia Cuantitativa Inducida por Luz (QLF), como se discute en el Ejemplo 2. La Figura 1A representa el área de fluorescencia roja de las superficies labiales de los dientes anteriores (canino a canino, mfnimo (Mn), máximo (Mx)). La Figura 1B muestra el porcentaje de área de fluorescencia roja contra toda la superficie del diente.

La Figura 2 es un gráfico que representa el efecto de la goma de mascar sobre la producción de ácido de la placa bacteriana. La bacteria de la placa se recogió antes (“pretratamiento”) y después (“postratamiento”) de mascar una goma que contenfa MBE/LAE (“goma de mascar de MBE”), una goma de mascar de control que no contenfa MBE o LAE (“goma de mascar de control”), o una base de goma que no contiene MBE ni LAE. La Figura 2 muestra el pH promedio de las dispersiones de la biomasa de placa obtenidas en el momento de la recolección de la placa (0 horas), o después de 2 o 4 horas de Incubación.

La Figura 3 es un gráfico que representa el cambio en la producción de ácido (representado como diferencia en el pH, “DpH”) de las bacterias de la placa 2 y 4 horas después de mascar (“post”) una goma que contiene MBE/LAE (“goma de MBE”), una goma de control que no contiene MBE o LAE (“goma de control”), o una base de goma que no contiene MBE o LAE. También se describe el cambio en la producción de ácido a lo largo del tiempo de las bacterias de la placa recogidas antes (“pre”) de la masticación.

La Figura 4 es un gráfico que representa el efecto de las gomas de mascar sobre el recrecimiento de bacterias de la placa (expresado como relaciones de recrecimiento, ODfinai/iniciai) en seis sujetos de ensayo 2 y 4 horas después de mascar (“post”) una goma que contiene MBE/LAE (“goma de MBE”), una goma de control que no contiene MBE o LAE (“goma de control”), o una base de goma que no contiene MBE o LAE. También se representa el recrecimiento a lo largo del tiempo de las bacterias de la placa recogidas antes (“pre”) de la masticación.

La Figura 5 es un gráfico que representa las relaciones de recrecimiento promedio de las bacterias de la placa 2 y 4 horas después de mascar (“post”) una goma que contiene MBE/LAE (“goma de MBE”), una goma de control que no contiene MBE o LAE (“goma de control”), o una base de goma que no contiene MBE o LAE. También se representa el recrecimiento a lo largo del tiempo de las bacterias de la placa recogidas antes (“pre”) de la masticación.

d e s c r ip c ió n d e t a l l a d a de la d e s c r ip c ió n

A menos que se defina de otro modo, todos Ios términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado que el que entiende un experto normal en la técnica a la que pertenece la descripción. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos aquí puede usarse en la práctica o ensayo de la presente descripción, los materiales y métodos preferidos se describen a continuación.

La presente descripción se refiere en general a composiciones orales y métodos para la limpieza oral e inhibición de la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales. Más particularmente, la presente descripción se refiere a composiciones orales que comprenden una combinación de extracto de corteza de magnolia (MBE) y éster etílico de Na-lauroil-L-arginina (LAE). Las composiciones orales son útiles para mejorar la salud bucal, incluyendo inhibir la formación de biopelículas de placa en la cavidad oral, y en particular en los dientes, y para reducir la adherencia de la placa a los dientes.

En particular, la placa (también denominada “placa dental” o “biopelícula de placa”) es una biopelícula o masa de bacterias que crece en superficies dentro de la cavidad oral. La placa puede provocar diversas enfermedades bucales tales como caries y enfermedades periodontales. Streptococcus mutans (una bacteria grampositiva, facultativamente anaeróbica) es uno de los componentes principales de la placa, y causa de la carie dental.

Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que MBE en combinación con LAE es sinérgicamente eficaz para inhibir la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales. Como se usa aquí, “sinergia” o “efecto sinérgico” se refiere al efecto que se produce cuando las sustancias químicas o las estructuras biológicas interactúan, y dan como resultado un efecto general que es mayor que la suma de los efectos individuales de cualquiera de ellos. La incorporación de la combinación de una cantidad eficaz de MBE y LAE en una composición oral puede proporcionar así una composición oral que inhibe la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales. Las composiciones orales de la presente descripción también pueden ser eficaces para uso en la eliminación de la placa existente.

Como se usa aquí, el término “eficaz” significa producir o ser capaz de producir un efecto deseado. Además, “cantidad eficaz” o “concentración eficaz” se refiere al nivel, cantidad, ración, o porcentaje que produce o es capaz de producir un efecto deseado. Todos los porcentajes y relaciones utilizados aquí son en peso de la composición total, y todas las medidas realizadas están a 252C, a menos que se indique lo contrario.

Se describe aquí un método para inhibir la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales en la cavidad oral de un sujeto mamífero. El método comprende poner en contacto una composición de la presente descripción con la cavidad oral de dicho sujeto. El sujeto mamífero puede ser un ser humano o un animal no humano.

La presente descripción se refiere a un método para preparar una composición oral revestida. El método comprende pretratar MBE y LAE para formar una mezcla de premezcla, añadir la mezcla de premezcla a un jarabe de revestimiento, y aplicar el jarabe de revestimiento a una composición oral para producir la composición oral revestida, en el que la composición oral revestida comprende MBE y LAE en cantidades que proporcionan una inhibición sinérgica de la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales en la cavidad oral de un consumidor, en el que la relación en peso de MBE a LAE en la mezcla de premezcla es de 16:1 a 4:1. El MBE y LAE pueden pretratarse tamizando el MBE y LAE antes de añadirlos al jarabe de revestimiento; sonicar el MBE y LAE antes de la adición al jarabe de revestimiento; mezclar el MBE y LAE con uno o más componentes organolépticos antes de la adición al jarabe de revestimiento; o combinaciones de los mismos.

También se describe aquí un método para preparar una composición de goma de mascar. El método comprende pretratar MBE y LAE para formar una mezcla de premezcla, y formar la composición de goma de mascar a partir de la mezcla de premezcla. El MBE y LAE pueden pretratarse tamizando el MBE y LAE; sometiendo a ultrasonidos el MBE y LAE; mezclando el MBE y LAE con una base de goma en polvo; o combinaciones de los mismos.

Sin desear estar atados a ninguna teoría en particular, se cree que el pretratamiento de MBE y LAE da como resultado una eficiencia de carga mejorada y una tasa de liberación de MBE de la composición oral, en comparación con las composiciones orales que comprenden MBE solo, o composiciones que comprenden MBE y LAE que no están pretratadas. En particular, en ciertas realizaciones, el pretratamiento tamizando los ingredientes activos, y sometiendo a ultrasonidos para disolver los ingredientes activos, da como resultado una eficiencia de carga mayor que 90% en gomas de mascar convencionales. De este modo, el pretratamiento mejora la eficiencia de carga en la goma de mascar desde alrededor de 50% hasta alrededor de 90%.

Extracto de corteza de magnolia

Las composiciones de la presente descripción comprenden extracto de magnolia (también denominado aquí “extracto de magnolia”, “extracto de corteza de magnolia”, o “MBE”). Como se menciona aquí, tal “extracto” de magnolia es un extracto de corteza seca, o corteza, de una planta de la familia de las Magnoliaceae, tal como Magnolia officinalis (“magnolia”), o un equivalente sintético o semisintético de dicho extracto, o un componente activo o compuesto del mismo. Normalmente, los extractos de corteza de magnolia (la corteza de Magnolia officinalis) contienen compuestos hidrófobos que incluyen magnolol, honokiol, tetrahidromagnolol, y tetrahidrohonokiol. Cualquier planta de la familia de las Magnoliaceae es adecuada para la presente invención, y puede usarse en realizaciones alternativas, preferiblemente de manera que el extracto comprenda una concentración eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en magnolol, honokiol, tetrahidromagnolol, tetrahidrohonokiol, y combinaciones de los mismos, y preferiblemente una concentración eficaz de magnolol y/u honokiol. Preferiblemente, una concentración eficaz de extracto de magnolia (o un ingrediente o ingredientes activos en el mismo) es una concentración que da como resultado una reducción en la formación de una biopelícula de placa o reducción de la presencia de una biopelícula de placa existente cuando se usa en combinación con LAE. Preferiblemente, la concentración eficaz de extracto de magnolia es tal que se logra una inhibición sinérgica en la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales cuando el extracto de magnolia se usa en combinación con LAE.

Como se usa aquí, “extraer” o “extracción” de un material sólido o líquido significa poner en contacto el material con un disolvente apropiado para eliminar la sustancia o sustancias que se desea extraer del material. Cuando el material es sólido, preferiblemente se seca y se tritura o se muele antes de ponerlo en contacto con el disolvente. Tal extracción se puede llevar a cabo por medios convencionales conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo usando un aparato de extracción, tal como un aparato Soxhlet, que retiene el material sólido en un soporte y permite que el disolvente fluya a través del material; o mezclando el disolvente y el material juntos y después separando las fases líquida y sólida o dos fases líquidas inmiscibles, tal como por filtración o por sedimentación y decantación.

En una realización, el extracto de magnolia se elabora a partir de la corteza de la planta de magnolia seca, y se puede preparar extrayendo la corteza usando un disolvente apropiado. Los disolventes incluyen líquidos compatibles tales como hidrocarburos e hidrocarburos sustituidos.

En realizaciones preferidas, los ingredientes activos de extractos naturales usados en composiciones orales son reproducibles, estables, y tienen seguridad microbiológica. En una realización de la presente invención, el extracto de magnolia se aísla mediante extracción con fluido supercrítico (SFE) utilizando dióxido de carbono (CO²). Los fluidos supercríticos utilizan un disolvente que está fácilmente disponible, es económico, y seguro para el medioambiente (tal como el CO²). El dióxido de carbono no es tóxico, no es explosivo, está fácilmente disponible, y se elimina fácilmente de los productos extraídos. En ciertas realizaciones, la extracción con SFE produce un color mucho más claro de extracto de magnolia (un producto beige claro) que es particularmente adecuado para formulaciones de composiciones orales estéticamente agradables.

En diversas realizaciones, se prefiere que el ingrediente activo en el extracto de magnolia comprenda magnolol, honokiol, o ambos. Magnolol y honokiol son compuestos de hidroxibifenilo no iónicos, cuyas estructuras se cree que son las siguientes:

Además, el tetrahidromagnolol y el tetrahidrohonokiol son análogos hidrogenados de magnolol y honokiol que se encuentran a menudo en concentraciones relativamente pequeñas en los extractos de magnolia, y como tales pueden incluirse en la composición.

De este modo, como se describirá con mayor detalle a continuación, en diversas realizaciones de la presente invención, el extracto de magnolia comprende uno o más compuestos hidrófobos: magnolol, honokiol, tertrahidromagnolol, tetrahidrohonokiol, y mezclas de los mismos, que se utilizan en combinación con LAE para inhibir la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales en la cavidad oral.

En diversas realizaciones, el extracto de magnolia de la presente invención comprende magnolol, honokiol, o ambos, en una cantidad de alrededor de 2% a alrededor de 99% en peso. En otras realizaciones, el extracto de magnolia comprende magnolol, honokiol, o ambos, en una cantidad mayor que 50% en peso. En una realización de la presente invención, el magnolol está presente en una cantidad mayor que 50% en peso, preferiblemente mayor que 70% en peso, o lo más preferible, mayor que 90% en peso. En otra realización, el honokiol está presente en una cantidad menor que 50% en peso, más preferiblemente en una cantidad menor que 30% en peso, o lo más preferible, menor que 10% en peso.

El MBE puede estar presente en la composición oral en una cantidad de 0,001 a alrededor de 10% en peso. En algunas realizaciones, el MBE está presente en la composición oral en una cantidad de alrededor de 0,001 a alrededor de 5,0% en peso, o alrededor de 0,001 a alrededor de 2,0% en peso. En otra realización, el MBE está presente en la composición oral en una cantidad de alrededor de 1,0 a alrededor de 2,0% en peso. En otras realizaciones, el MBE está presente en cantidades menores que 1% en peso, por ejemplo el MBE puede estar presente en la composición oral en una cantidad de alrededor de 0,01 a alrededor de 1% en peso. En una realización preferida, el MBE está presente en una cantidad de alrededor de 0,01 a 0,5% en peso. El MBE está presente en las composiciones orales en una cantidad suficiente para proporcionar una relación en peso sinérgica del MBE al LAE en la composición. En particular, el MBE está presente en las composiciones orales en combinación con LAE en una cantidad suficiente para inhibir la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales.

En diversas realizaciones, las composiciones orales comprenderán de alrededor de 1 a alrededor de 20 mg de MBE. En otro aspecto, las composiciones orales comprenderán de alrededor de 1 a alrededor de 10 mg de MBE.

Éster etílico de Na-lauroil-L-arginina

Además del MBE, las composiciones orales de la descripción comprenden además éster etílico de Na-lauroil-L-arginina (LAE). LAE también se conoce como éster etílico de argininato láurico, éster etílico de lauramidoarginina, éster etílico de N-lauroil-L-arginina, Na-lauroil-L-arginato de etilo ■ HCl, e INS No. 243. Es un derivado de aminoácido catiónico que puede usarse como conservante de alimentos. LAE tiene actividad bacteriostática contra bacterias grampositivas, bacterias gramnegativas, mohos, levaduras, y otros microorganismos que deterioran los alimentos (véase Rodriguez, E., et. al, "Cellular effects of monohydrochloride of L-arginine, Na-lauroyl-ethyl ester (LAE) on exposure to Salmonella typhimurium and Staphylococcus aureus", J. Applied Microbio., 2004, Vol. 96(5), 903-912). LAE es un derivado del ácido láurico, L-arginina, y etanol, y el metabolismo de LAE produce L-arginina, etanol, y ácido láurico, que son tres componentes comunes de una dieta normal (véase Ruckman, S., et. al, "Toxicological and metabolic investigations of the safety of Na-lauroyl ethyl ester monohydrochloride (LAE)", Food and Chemical Toxicology, 2004, Vol. 42, 245 259).

La forma neutra, no salina, de LAE se muestra a continuación:

éster etílico de lauroil-L-arginina (LAE)

LAE puede formar sales tanto neutras como catiónicas. Como se usa aquí, “LAE” pretende cubrir tanto la forma de sal como la neutra, a menos que se indique lo contrario.

En algunas realizaciones, el LAE es de calidad alimentaria, y es adecuado para uso como aditivo alimentario. Se ha designado por la FDA de los Estados Unidos de América como considerado generalmente como seguro (GRAS) o FEMA GrAs (Intl. Flavor Manuf. Assoc.). En un ejemplo no limitante, LAE es la sal de monohidrocloruro catiónica. LAE está disponible comercialmente, y se vende con el nombre comercial MIRENAT®-P/100 por Vedeqsa de Barcelona, España.

El LAE está presente en la composición oral en una cantidad de 0,001 a alrededor de 10% en peso. En algunas realizaciones, el LAE está presente en la composición oral en una cantidad de alrededor de 0,001 a alrededor de 5,0% en peso, o alrededor de 0,001 a alrededor de 2,0% en peso. En otra realización, el LAE está presente en la composición oral en una cantidad de alrededor de 1,0 a alrededor de 2,0% en peso. En otras realizaciones, el LAE está presente en cantidades menores que 1% en peso, por ejemplo el LAE puede estar presente en la composición oral en una cantidad de alrededor de 0,01 a alrededor de 1% en peso. En una realización preferida, el LAE está presente en una cantidad de alrededor de 0,01 a 0,5% en peso. El LAE está presente en las composiciones orales en una cantidad suficiente para proporcionar una relación en peso sinérgica del MBE al LAE en la composición. En particular, el LAE está presente en las composiciones orales en combinación con MBE en una cantidad suficiente para dar como resultado una inhibición sinérgica de la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales.

En diversas realizaciones, las composiciones orales comprenderán de alrededor de 1 a alrededor de 20 mg de LAE. En otro aspecto, las composiciones orales comprenderán de alrededor de 1 a alrededor de 10 mg de LAE.

Composición oral

Las composiciones orales de la presente descripción que comprenden MBE y LAE están en forma de un material o vehículo aceptable para alimentos o para contacto con alimentos, en las que el MBE y LAE pueden incorporarse o dispersarse sin efectos adversos. La composición oral puede ser un sólido soluble en agua o un sólido masticable tales como gomas de mascar (por ejemplo, gomas en comprimidos, gomas en peletes, gomas en barra, gomas comprimidas, gomas en capas coextruidas, gomas para hacer globos, etc.), dulces (por ejemplo, caramelos de menta, caramelos duros, caramelos masticables, chocolates, geles, pastas de confitería, etc.), o comprimidos, perlas o pastillas solubles por vía oral. En algunas realizaciones, la composición es una composición de confitería en forma de revestimiento, cubierta, película, jarabe, o suspensión. Dichos sistemas de suministro son bien conocidos por un experto en la técnica, y la preparación implica generalmente agitar el MBE y LAE en una base tibia con aromatizante, edulcorantes no cariogénicos, y componentes organolépticos adicionales. En algunas realizaciones, la composición oral puede ser adecuada para uso por mamíferos no humanos, y puede ser, por ejemplo, una galleta de golosina para animales.

Como se analiza aquí, las composiciones orales de la presente descripción comprenden una relación en peso sinérgica de MBE a LAE, La relación en peso de MBE a LAE es preferiblemente tal que la composición oral proporciona una inhibición sinérgica de la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales en la cavidad oral de un consumidor de la composición oral, El MBE y LAE están presentes en la composición oral en una relación en peso de alrededor de 16:1 a alrededor de 4:1, que incluye de alrededor de 16:1 a alrededor de 8:1, o de alrededor de 8:1 a alrededor de 4:1,

En ciertas realizaciones, la inhibición sinérgica de la biopelícula de placa por bacterias salivales en la cavidad oral puede ocurrir después de masticar la composición oral durante al menos 10 minutos, incluso durante al menos 20 minutos,

Un método para evaluar la eficacia de LAE y MBE contra las bacterias salivales es determinando la concentración inhibidora mínima (MIC), Un método adecuado para determinar la MIC se describe en la patente U.S. No, 7,470,442, Brevemente, se usa clorhexidina como control positivo, y agua estéril como control negativo, Como disolvente para MBE, se utilizan metanol y Tween 80, Tween 80 es el nombre común del polisorbato 80, Para este estudio se utilizan placas de microtitulación de noventa y seis pocilios, Cada pocilio contenía 5 x 105 UFC/ml de bacterias, agentes diluidos en serie y medio de crecimiento bacteriano, Todos los cultivos bacterianos se incuban a 372C y se mantienen en reposo, El crecimiento bacteriano se estima espectrofotométricamente a 660 nm, después de 48 horas, La MIC para cada bacteria de ensayo se definió como la concentración mínima de compuesto de ensayo que limita la turbidez a una absorbancia menor que 0,05 a 660 nm,

Otro método para evaluar la eficacia de LAE y MBE contra las bacterias salivales es determinando la concentración bactericida mínima (MBC), Un método adecuado para determinar MBC se describe en la patente U.S, No, 7,470,442, Brevemente, la MBC se determina usando las diluciones en serie de placas de microtitulación de 96 pocilios como se describe anteriormente para el ensayo de MIC, Se realizan diluciones en serie de cultivos en pocilios que no muestran crecimiento visible, y se siembran en placas de agar sangre 10 microlitros de cultivo por triplicado, Las colonias viables se puntúan después de la incubación de las placas durante 48 horas a 372C, Para cada bacteria de ensayo, el número de UFC/ml se determina en el inóculo inicial, La MBC se define como la concentración más baja de un compuesto de ensayo que exterminó al menos al 99,9% de las células presentes en el inóculo inicial,

Gomas de mascar

En una realización, la composición oral de la presente descripción es una goma de mascar, La goma de mascar puede incluir el MBE y LAE en cualquiera de las cantidades o relaciones en peso que se establecen aquí, La goma de mascar comprende MBE y LAE en cantidades tales que la goma de mascar proporciona una inhibición sinérgica de la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales, MBE y LAE están presentes en la goma en una relación en peso de alrededor de 16:1 a alrededor de 4:1,

Los productos de goma de mascar de la presente descripción se pueden preparar usando una variedad de composiciones diferentes que se usan típicamente en las composiciones de goma de mascar, Las formas físicas adecuadas incluyen barras, lengüetas, trozos, bolas sólidas, bolas huecas, peletes, capas, y similares, Aunque los ingredientes exactos para cada forma de producto variarán de un producto a otro, un experto en la técnica conocerá las técnicas específicas, En general, una composición de goma de mascar contiene típicamente una porción de base de goma masticable insoluble en agua y una porción a granel soluble en agua que incluye agentes de relleno solubles en agua (es decir, azúcares, polioles) y otros componentes solubles en agua y quizás otros ingredientes activos que son típicamente insolubles en agua, La porción soluble en agua se disipa con una porción del aromatizante durante un período de tiempo durante la masticación, La porción de base de goma se retiene en la boca durante toda la masticación,

La goma de mascar puede comprender entre aproximadamente 5% y alrededor de 95% en peso de base de goma, Normalmente, la base de goma insoluble puede comprender entre aproximadamente 10% y alrededor de 50% en peso de la goma, o aproximadamente de 20% a alrededor de 40% en peso de la goma, La presente descripción contempla el empleo de cualquier base de goma comercialmente aceptable,

En general, la base de goma insoluble puede comprender elastómeros, disolventes de elastómeros, plastificantes, ceras, emulsionantes, y cargas inorgánicas, También se incluyen los polímeros plásticos, tal como el poliacetato de vinilo, que se comportan de alguna manera como plastificantes, Otros polímeros plásticos que pueden usarse incluyen polilaurato de vinilo, polialcohol vinílico, y polivinilpirrolidona, La base de goma puede comprender tan solo 5% o tanto como 95% en peso, o más típicamente 20 a 40% en peso de la composición total de la goma de mascar,

Los elastómeros proporcionan la textura gomosa que es característica de la goma de mascar, Los elastómeros constituyen típicamente alrededor de 5 a alrededor de 25% en peso de la base de goma, Los elastómeros sintéticos pueden incluir, pero no se limitan a, poliisobutileno, caucho de butilo (copolímero de isobutileno-isopreno), copolímeros de estireno (que tienen, por ejemplo, una relación de estireno-butadieno de alrededor de 1:3 a alrededor de 3:1), poliisopreno, polietileno, copolímero de acetato de vinilo-laurato de vinilo, y combinaciones de los mismos, Los elastómeros naturales pueden incluir, por ejemplo, cauchos naturales tales como látex ahumado o líquido y guayule, así como gomas naturales tales como chicle, jelutong, lechi caspi, perilla, sorvo, massaranduba balatá, massaranduba chocolate, níspero, rosindinha, gutta hang kang, y mezclas de los mismos. Los elastómeros preferidos dependerán, por ejemplo, de si la goma de mascar en la que se usa la base es adhesiva o convencional, sintética o natural, goma para hacer globos o goma normal. Los elastómeros proporcionan la textura gomosa que es característica de la goma de mascar.

Los disolventes de elastómeros que a veces se denominan plastificantes de elastómeros incluyen, pero no se limitan a, ésteres de colofonia natural tales como ésteres de glicerol, o colofonia parcialmente hidrogenada, ésteres de glicerol de colofonia polimerizada, ésteres de glicerol de colofonia parcialmente dimerizada, ésteres de glicerol de colofonia, ésteres de pentaeritritol de colofonia parcialmente hidrogenada, ésteres metílicos y metílicos parcialmente hidrogenados de colofonia, ésteres de pentaeritritol de colofonia, sintéticos tales como resinas terpénicas, polilimoneno y otros politerpenos, y/o cualquier combinación adecuada de los anteriores. Los disolventes de elastómeros se emplean típicamente a niveles de 5 a 30% en peso de la base de goma.

Los plastificantes de base de goma a veces se denominan suavizantes. Por lo general, estos incluyen grasas y aceites, así como ceras. Las grasas y los aceites son típicamente aceites vegetales que normalmente se hidrogenan parcial o totalmente para aumentar su punto de fusión. Los aceites vegetales adecuados para tal uso incluyen aceites de semilla de algodón, soja, palma (incluyendo palmiste), coco, karité, ricino, cacahuete, maíz, colza, cánola, girasol, cacao, y otros. También se pueden utilizar grasas animales tales como grasa de leche, sebo y manteca. Las ceras comúnmente empleadas incluyen ceras de parafina, microcristalinas y naturales tales como cera de abejas y carnauba. Los plastificantes se emplean típicamente a un nivel de 5 a 40% en peso de la base de goma.

Las bases de goma comúnmente contienen aditivos opcionales tales como antioxidantes y colorantes que cumplen sus funciones normales. Con menos frecuencia, se pueden añadir aromatizantes y edulcorantes a la base de goma. Estos aditivos, si se usan, se emplean típicamente a niveles de alrededor de 1% o menos en peso de la base de goma.

La goma de mascar y/o la base de goma también pueden incluir un componente de carga. El componente de carga es típicamente un polvo inorgánico tal como carbonato de calcio, piedra caliza molida, carbonato de magnesio, talco, tipos de silicato tales como silicato de aluminio y magnesio, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico, polímeros de celulosa, tales como madera, combinaciones de los mismos, y similares. La carga puede constituir de 5% a alrededor de 50% en peso de la goma de mascar.

Los emulsionantes comúnmente usados incluyen mono- y diglicéridos, tales como monoestearato de glicerol, lecitina, triacetato de glicerol, monoestearato de glicerol, monoglicéridos acetilados, ácidos grasos, y combinaciones de los mismos. Los emulsionantes se usan comúnmente a un nivel de 1 a 10% en peso de la goma de mascar.

La porción soluble en agua de la goma de mascar puede comprender suavizantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, y combinaciones de los mismos, así como otros ingredientes opcionales. Por ejemplo, la mayoría de la porción soluble en agua de la goma de mascar comprenderá típicamente un hidrato de carbono en polvo soluble en agua que sirve como agente de relleno. En las gomas de azúcar, este es más a menudo sacarosa, aunque también se pueden usar otros azúcares tales como fructosa, eritrosa, dextrosa (glucosa), levulosa, tagatosa, galactosa, trehalosa, sólidos de jarabe de maíz, y similares, solos o en cualquier combinación.

Generalmente, las gomas de mascar sin azúcar emplearán alcoholes de azúcar (también llamados alditoles, polioles o alcoholes polihidroxilados) como agentes de relleno debido a sus beneficios de baja cariogenicidad, contenido calórico reducido, y valores glucémicos reducidos. Dichos alcoholes de azúcar incluyen sorbitol, manitol, xilitol, isomaltulosa hidrogenada, maltitol, eritritol, sólidos de hidrolizado de almidón hidrogenado, y similares, solos o en cualquier combinación. Los sacáridos de cadena más larga, tales como la polidextrosa y los fructooligosacáridos, se emplean a veces por sus propiedades calóricas reducidas y otros beneficios para la salud. Los agentes de relleno típicamente comprenden aproximadamente 5% a alrededor de 95% en peso de la composición de goma.

Los suavizantes, también conocidos en la técnica como plastificantes o agentes plastificantes, generalmente constituyen entre aproximadamente 0,5% y alrededor de 15% en peso de la goma de mascar. Estos incluyen glicerina, propilenglicol, y disoluciones acuosas de edulcorantes (jarabes). Los ejemplos de jarabes incluyen jarabes de maíz y de glucosa que normalmente se preparan a partir de almidón hidrolizado. Para productos sin azúcar, el hidrolizado de almidón puede hidrogenarse para producir un ingrediente conocido como jarabes de hidrolizado de almidón hidrogenado o jarabes de maltitol.

En el caso de las gomas sin azúcar, normalmente es deseable añadir edulcorantes de alta potencia para compensar el dulzor reducido resultante de la sustitución de los alcoholes de azúcar por la sacarosa en las gomas de azúcar. Los edulcorantes de alta potencia pueden definirse como compuestos aceptables para alimentos que son al menos veinte veces más dulces que la sacarosa. Los edulcorantes de alta potencia comúnmente usados incluyen, pero no se limitan a, aspartamo, sucralosa, acesulfamo-K, sacarina, taumatina, alitamo, neotamo, y ciclamato, así como edulcorantes naturales o de origen vegetal, tales como perilla, stevia, monatina, monelina, y chalconas.

Los niveles de uso para edulcorantes de alta potencia pueden variar ampliamente según la potencia del edulcorante, las preferencias del mercado local, el sabor, y el entorno normativo. Los niveles típicos pueden oscilar de alrededor de 0,01% a alrededor de 5% en peso, aunque algunas aplicaciones pueden exigir un uso fuera de ese Intervalo, Estos edulcorantes pueden combinarse entre sí o con edulcorantes de potencia no elevada a niveles variables para impartir el dulzor deseado a la composición general,

Pueden emplearse aromatizantes para impartir un aroma característico y una sensación de sabor a los productos de goma de mascar, Estos aromatizantes pueden ser de origen natural o artificial (sintético), o una combinación de ambos, Aunque la gama y las combinaciones de aromatizantes que se pueden utilizar en las gomas de mascar son casi ilimitadas, comúnmente incluyen sabores de frutas, tal como limón, naranja, lima, pomelo, mandarina, fresa, manzana, cereza, frambuesa, mora, arándano, plátano, piña, cantalupo, melón, sandía, uva, grosella, mango, kiwi, y muchos otros, así como combinaciones, Los aromatizantes de menta incluyen menta verde, menta piperita, gaulteria, albahaca, menta de maíz, mentol, y otros, y mezclas de los mismos, Los aromatizantes de especias incluyen canela, vainilla, clavo, chocolate, nuez moscada, café, regaliz, eucalipto, jengibre, cardamomo, y muchos otros, También se utilizan aromatizantes a base de hierbas y salados tales como palomitas de maíz, chile, chips de maíz, y similares, Los aromatizantes se emplean típicamente a niveles de 0,1 a 10% en peso del producto de goma acabado,

La goma de mascar (junto con cualquiera de las composiciones orales) de la presente descripción puede emplear diversos compuestos sensibilizadores o componentes organolépticos, Generalmente, los sensibilizadores pueden ser cualquier compuesto que provoque un enfriamiento, calentamiento, entibiamiento, salivación, hormigueo, o adormecimiento, por ejemplo, en la boca o la piel,

Los componentes organolépticos se seleccionan opcionalmente del grupo que consiste en un agente aromatizante, un agente refrescante, un agente calentador, un agente de sensación en la boca, un agente hormigueante, un agente edulcorante, un agente acidificante, un agente salivante, un agente para dar amargura, un agente blanqueador de dientes, un agente anti-caries, un agente refrescante del aliento, un agente audible, y combinaciones de los mismos, Estos son bien conocidos en la técnica, y se seleccionan basándose en el perfil deseado de la goma o la composición oral,

Los agentes refrescantes abarcan cualquier número de agentes refrescantes fisiológicos, pero no incluyen los derivados de aromatizantes tradicionales tal como mentol o mentona, Los agentes refrescantes preferidos proporcionan un efecto refrescante sin impartir un sabor perceptible propio, Los agentes refrescantes se perciben como fríos o frescos cuando entran en contacto con el cuerpo humano, y en particular con las membranas mucosas de la boca, nariz y garganta, Los agentes refrescantes pueden ser sustancias químicas naturales o sintéticas utilizados para impartir una sensación refrescante con un aroma mínimo, Los agentes refrescantes comúnmente empleados incluyen etil p-mentano carboxamida, y otras p-mentano carboxamidas N-sustituidas, N,2,3-trimetil-2-isopropilbutanamida, y otras carboxamidas acíclicas, glutarato de mentilo, 3-1-mentoxipropano-1,2-diol, isopulegol, succinato de mentilo, carbonato de propilenglicol de mentol, carbonato de etilenglicol, lactato de mentilo, glutarato de mentilo, pmentano-1,8-diol, mentol gliceril éter, N-tercbutil-p-mentano-3-carboxamida, éster de glicerol del ácido p-metano-3-carboxílico, metil-2-isopril-biciclo(2,2,1), heptano-2-carboxamida, mentol metil éter, y otros, y combinaciones de los mismos,

En las gomas de mascar de la presente descripción pueden emplearse estimulantes del trigémino distintos de los agentes refrescantes, Estos incluyen agentes de entibiamiento tales como capsaicina, oleorresina de capsicum, oleorresina de pimiento rojo, oleorresina de pimienta negra, piperina, oleorresina de jengibre, gingerol, shoagol, oleorresina de canela, oleorresina de casia, aldehído cinámico, eugenol, acetal cíclico de vainillina, mentol gliceril éter, y amidas insaturadas, y agentes hormigueantes tales como el extracto de Jambu, vainillil alquil éteres tales como vainillil n-butil éter, espilantol, extracto de Equinácea, y extracto de fresno espinoso del norte,

La goma de mascar transmite generalmente beneficios para el cuidado bucal, Además de la limpieza mecánica de los dientes proporcionada por la acción de masticar, la saliva estimulada por la masticación, el sabor y el gusto del producto transmiten propiedades beneficiosas adicionales para reducir el mal aliento, neutralizar el ácido, y similares,

Las gomas de mascar de la presente descripción pueden proporcionar estos beneficios junto con los beneficios descritos aquí, y también pueden usarse como vehículos para la administración de agentes de cuidado bucal especializados, Por ejemplo, los agentes refrescantes del aliento incluyen sales de zinc, sales de cobre, polifenoles, extractos de setas, y mezclas de los mismos, También se pueden usar aromatizantes para enmascarar el olor de la boca tales como canela, menta, gaulteria, sabores de frutas, y mezclas de los mismos, También se pueden usar otros activos dentales, por ejemplo blanqueadores de dientes, fluoruro, quitamanchas, sales de calcio, sales de fosfato, y mezclas de los mismos,

Las gomas de mascar de la presente descripción se pueden usar para administrar agentes biológicamente activos al masticador, Los agentes biológicamente activos incluyen vitaminas, minerales, antioxidantes, suplementos nutricionales, suplementos dietéticos, ingredientes alimentarios funcionales (por ejemplo, probióticos, prebióticos, licopeno, fitosteroles, ésteres de estanol/esterol, ácidos grasos omega-3, adenosina, luteína, zeaxantina, extracto de semilla de uva, ginkgo biloba, y similares), medicamentos de venta libre y productos farmacéuticos recetados, vacunas, y suplementos nutricionales,

Puede ser deseable tomar ciertas medidas para aumentar o disminuir la velocidad de liberación de Ios agentes u otros ingredientes (por ejemplo, edulcorantes, aromatizantes), o para asegurar que se libere al menos una cantidad mínima. Con ese fin, se pueden emplear medidas tales como encapsulación, aislamiento del activo, y medidas para aumentar o disminuir las interacciones de los activos e ingredientes. Estas técnicas son bien conocidas por los expertos en la técnica.

En general, a modo de ejemplo no limitativo, la goma de mascar se fabrica añadiendo simultánea o secuencialmente los diversos ingredientes de la goma de mascar a un mezclador disponible comercialmente conocido en la técnica. Una vez que los ingredientes se han mezclado completamente, la masa de goma se descarga del mezclador y se moldea en la forma deseada, tal como laminando láminas y cortándolas en barras, extruyendo en trozos o moldeando en peletes, que entonces se revisten o se gragean.

El LAE y MBE se pueden incorporar simultánea o secuencialmente en la porción central de la goma y/o un revestimiento de goma. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el LAE y MBE se combinan y después se incorporan en una capa central de la goma, o se rellenan en el centro, usando cualquier técnica adecuada conocida en la técnica. En ciertas realizaciones, el LAE y MBE se combinan y después se incorporan en el revestimiento de una goma usando cualquier técnica adecuada conocida en la técnica, tal como se describe aquí.

En otra realización, el LAE se incorpora a la parte central de la goma, y el MBE se incorpora al revestimiento de goma. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el LAE se incorpora en una capa central de la goma, o se rellena en el centro, utilizando cualquier técnica adecuada conocida en la técnica, mientras que el MBE se incorpora en un jarabe de revestimiento o sabor de revestimiento, tal como se describe a continuación.

En otra realización, el MBE se incorpora a la parte central de la goma, y el LAE se incorpora al revestimiento de goma. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el MBE se incorpora en una capa central de la goma, o se rellena en el centro, utilizando cualquier técnica adecuada conocida en la técnica, mientras que el LAE se incorpora en un jarabe de revestimiento o sabor de revestimiento, tal como se describe a continuación.

Las gomas de mascar de la presente invención también se pueden revestir. La goma de mascar en peletes o bolas se prepara como goma de mascar convencional, pero se forma en peletes que tienen forma de almohada, o en bolas. Los peletes/bolas pueden después revestirse o gragear mediante técnicas de grageado convencionales para obtener una goma de peletes revestida única.

Los procedimientos de grageado convencionales generalmente revisten con azúcares y otros polioles, que incluyen, pero no se limitan, sacarosa, dextrosa, maltosa, palatinosa, xilitol, lactitol, maltitol, isomaltulosa hidrogenada, y otros alditoles, o una combinación de los mismos. Estos materiales se pueden mezclar con modificadores del grageado que incluyen, pero no se limitan a, goma arábiga, maltodextrinas, jarabe de maíz, gelatina, materiales de tipo celulosa tal como carboximetilcelulosa o hidroximetilcelulosa, almidón y almidones modificados, carbonatos insolubles tales como carbonato de calcio o carbonato de magnesio, y talco. Los agentes antiadherentes también pueden añadirse como modificadores de grageado que permiten el uso de una variedad de hidratos de carbono y alcoholes de azúcar para uso en el desarrollo de nuevos productos de goma grageados o revestidos. También se pueden añadir aromatizantes, edulcorantes, y otros componentes organolépticos con el revestimiento con MBE y/o LAE para producir características únicas del producto.

El MBE y el LAE se pueden añadir fácilmente al jarabe/disolución de revestimiento preparado para el grageado. En otra realización, el MBE y LAE pueden usarse como un polvo solo o mezclado con otros componentes, y usarse en procedimientos de grageado convencionales. En algunas realizaciones, el MBE y LAE comprenden cada uno independientemente de 0,001% a 5% en peso del revestimiento. En algunas realizaciones, el MBE y LAE están presentes en el revestimiento, cada uno independientemente del otro, en una cantidad de alrededor de 0,001 a alrededor de 5,0% en peso, o alrededor de 0,001 a alrededor de 2,0% en peso. En otra realización, el MBE y LAE están presentes en el revestimiento en una cantidad de alrededor de 1,0 a alrededor de 2,0% en peso. En otras realizaciones preferidas, el MBE y LAE están presentes en el revestimiento en cantidades menores que 1% en peso, por ejemplo pueden estar presentes en el revestimiento en una cantidad de alrededor de 0,01 a alrededor de 1% en peso.

En algunos aspectos de la presente descripción, el MBE y LAE están presentes en el revestimiento de la composición oral en una cantidad tal que la composición oral proporciona una inhibición sinérgica de la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales en la cavidad oral de un consumidor de la composición oral. El MBE y LAE están presentes en el revestimiento de la composición oral en una relación en peso de alrededor de 16:1 a alrededor de 4:1, incluyendo de alrededor de 16:1 a alrededor de 8:1, y de alrededor de 8:1 a alrededor de 4:1.

Caramelos/dulces

Como se discutió previamente, las composiciones orales de la presente descripción pueden estar alternativamente en forma de un producto de confitería, incluyendo por ejemplo caramelos de menta, caramelos duros, caramelos masticables, caramelos masticables revestidos, caramelos en comprimidos, chocolates, turrones, pastas de repostería, y similares. Estos caramelos o productos de confitería pueden comprender cualquiera de los diversos azúcares y edulcorantes, aromatizantes y/o colorantes, así como otros componentes, conocidos en la técnica y/o expuestos anteriormente en la explicación de gomas de mascar. Además, estos caramelos o productos de confitería se pueden preparar usando condiciones de procesamiento y técnicas conocidas en la técnica. Los caramelos o productos de confitería pueden incluir el MBE y LAE en cualquiera de las cantidades expuestas aquí. En un ejemplo particular, los caramelos o productos de confitería pueden comprender hasta alrededor de 1,0% en peso de MBE y alrededor de 2,0% en peso de LAE.

El caramelo o producto de confitería comprende MBE y LAE en cantidades tales que el caramelo o producto de confitería proporcione una inhibición sinérgica de la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales en la cavidad oral de un consumidor de la composición oral. El MBE y LAE están presentes en el caramelo o producto de confitería en una relación en peso de alrededor de 16:1 a alrededor de 4:1, incluyendo de alrededor de 16:1 a alrededor de 8:1, o de alrededor de 8:1 a alrededor de 4:1.

A modo de ejemplo no limitativo, un caramelo duro puede estar compuesto principalmente por jarabe de maíz y azúcar, y su nombre deriva del hecho de que contiene solo entre 1,0% y 4% en peso de humedad. En apariencia, estos tipos de caramelos son sólidos, pero en realidad son líquidos superenfriados, que están muy por debajo de sus puntos de fusión. Existen diferentes tipos de caramelos duros. Los tipos de cristal suelen ser transparentes u opacos con colorantes; y los tipos granulados, que siempre son opacos, debido al aire atrapado y/o la humedad.

Con fines ilustrativos, cabe señalar que un procedimiento de fabricación continuo para fabricar tipos de cristal depositado, con una base de azúcar, se puede realizar generalmente como sigue. La mezcla de jarabe de maíz y azúcar se extiende sobre un cilindro calentado por vapor a alta presión. El intercambio rápido de calor hace que el agua en el jarabe se evapore. El jarabe cocido se descarga, y se añaden colores y sabores. Estos se pueden transportar directamente a tolvas, que después descargan directamente en moldes. El caramelo se transporta a rodillos discontinuos, que dan forma y tamaño al lote. El caramelo entra en un moldeador, que da forma a las piezas individuales en discos, bolas, barriles, etc. La presente descripción puede hacerse en cualquier forma, círculos, cuadrados, triángulos, etc., también en formas de animales o cualquier otro molde novedoso disponible. A continuación, el caramelo se enfría, se envuelve, y se envasa.

Para los tipos de caramelo en grano, el agua y el azúcar son los componentes básicos que se mezclan con otros ingredientes y se cocinan a altas temperaturas (290sF a 310sF), lo que hace que el agua se convierta en vapor. El producto se transfiere a una rueda de enfriamiento, en la que se recolecta en lotes de alrededor de 150 libras, se coloca en una máquina de extracción para airear el producto, y se añade el sabor. El caramelo se transfiere a rodillos discontinuos en los que se le da forma y tamaño. A continuación, el caramelo entra en un moldeador, que da forma a las piezas individuales. El caramelo se enfría a una humedad relativa de 35%, y entra en un tambor giratorio en el que se reviste con un azúcar fino. Después, el caramelo se transporta a la sala de granulación durante cuatro horas a 90sF y 60% de humedad. El aire y la humedad atrapados hacen que el producto se convierte en granos. El MBE y LAE se pueden añadir en cualquier punto adecuado durante el procedimiento de fabricación, y típicamente durante la adición de los sabores.

Pastillas, perlas y comprimidos

En algunas realizaciones, la composición oral puede ser una pastilla, una perla o un comprimido. La pastilla, la perla o el comprimido pueden incluir el MBE y LAE en cualquiera de las cantidades expuestas aquí. En un ejemplo, la pastilla, la perla o el comprimido pueden comprender hasta alrededor de 1,0% en peso de MBE y alrededor de 2,0% en peso de LAE.

La pastilla, perla o comprimido comprenderá el MBE y LAE en cantidades tales que la pastilla, perla o comprimido proporcione una inhibición sinérgica de la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales en la cavidad oral de un consumidor. El MBE y LAE están presentes en una relación en peso de alrededor de 16:1 a alrededor de 4:1.

El vehículo o portador oralmente aceptable usado para formar una pastilla, perla o comprimido es típicamente un alcohol polihidroxilado (poliol) sólido soluble en agua, no cariogénico, tal como, pero no limitado a, manitol, xilitol, sorbitol, maltitol, eritritol, hidrolizado de almidón hidrogenado (HSH), glucosa hidrogenada, disacáridos hidrogenados o polisacáridos hidrogenados, en una cantidad de alrededor de 85 a alrededor de 95% en peso de la composición total. En la formulación de comprimido, perla o pastilla, se pueden incorporar emulsionantes tales como glicerina, y lubricantes para comprimidos, en cantidades pequeñas de alrededor de 0,1 a 5% en peso, para facilitar la preparación de los comprimidos, perlas y pastillas. Los lubricantes adecuados incluyen aceites vegetales tales como, pero sin limitación, aceite de coco, estearato de magnesio, estearato de aluminio, talco, almidón, y polietilenglicoles. Las gomas no cariogénicas adecuadas incluyen kappa carragenano, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, y similares.

Una pastilla, una perla o un comprimido se puede revestir opcionalmente con un material de revestimiento tales como ceras, goma laca, carboximetilcelulosa, copolímero de polietileno/anhídrido maleico, o kappa-carragenina, para aumentar aún más el tiempo que tarda el comprimido o pastilla en disolverse en la boca. El comprimido o pastilla no revestida se disuelve lentamente, lo que proporciona una velocidad de liberación sostenida de los ingredientes activos de alrededor de 3 a 5 minutos. Por consiguiente, las composiciones de comprimidos, perlas y pastillas de dosis sólida de esta realización proporcionan un período de tiempo de contacto relativamente más largo en la cavidad oral con el MBE y el LAE de la presente invención.

En algunas realizaciones, la composición oral es una pastilla. La pastilla puede comprender un núcleo en forma de líquido, polvo, jarabe, suspensión, fondant, tofe, o chocolate que comprende el LAE, y un revestimiento, tal como se describe aquí, que comprende el MBE. En otra realización, la pastilla puede comprender un núcleo que comprende el MBE, y un revestimiento, tal como se describe aquí, que comprende el LAE.

En otra realización, tanto el MBE como el LAE se incorporan al revestimiento de la pastilla. Cantidades adecuadas de MBE y LAE para su inclusión en el revestimiento incluyen las expuestas anteriormente para revestimientos de goma de mascar. En aún otra realización, tanto el MBE como LAE se incorporan en el núcleo de la pastilla. Los métodos para preparar estas realizaciones son bien conocidos en la técnica.

Productos para animales

En algunas realizaciones, la composición oral puede ser adecuada para uso por mamíferos no humanos, y puede ser, por ejemplo, una golosina para animales (por ejemplo, una galleta).

Los productos alimentarios y los suplementos para animales son bien conocidos en la técnica, y se preparan preferiblemente con cualquier masa adecuada. La masa de suplemento alimentario comprende generalmente al menos uno de harina fina, harina gruesa, grasa, agua, y opcionalmente partículas proteicas en partículas (para texturización) y sabor. Por ejemplo, cuando el producto deseado es una galleta, se puede usar masa convencional, que contiene opcionalmente partículas discretas de carne y/o subproductos cárnicos o material harinoso. En las patentes U.S. Nos. 5,405,836; 5,000,943; 4,454,163; 4,454,164 se describen ejemplos de masa adecuada para la producción de galletas duras y blandas (incluyendo humectante para el control de agua) para animales. Preferiblemente, tales composiciones se hornean. El MBE y LAE pueden añadirse con el sabor, pueden incluirse en un depósito interior con un centro blando, o pueden revestirse sobre la superficie de un suplemento alimentario horneado por inmersión o pulverización. Preferiblemente, el producto para animal comprenderá MBE y LAE en cantidades tales que el producto para animal proporcione una inhibición sinérgica de la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales. El MBE y LAE están presentes en una relación en peso de alrededor de 16:1 a alrededor de 4:1, incluyendo de alrededor de 16:1 a alrededor de 8:1, o de alrededor de 8:1 a alrededor de 4:1. También se puede usar cualquier otro medio adecuado conocido por un experto en la técnica para administrar ingredientes activos a animales.

Método de preparación

Además de las ventajas mencionadas anteriormente para las composiciones orales que comprenden MBE y LAE, también se ha descubierto sorprendentemente que la inclusión de LAE en una composición oral en combinación con MBE mejora la eficiencia de carga de MBE y la tasa de liberación del MBE de la composición oral, en comparación con las composiciones orales que comprenden MBE solo. Este efecto se mejora aún más cuando se pretratan MBE y LAE antes de incorporarlos a la composición oral. En particular, se cree que la eficiencia de carga y la tasa de liberación del MBE de la goma de mascar pueden aumentarse en al menos 20%, y típicamente en al menos 33% cuando MBE y LAE se pretratan antes de incorporarlos a la composición oral. En particular, en ciertas realizaciones, el pretratamiento mediante tamizado y/o sonicación, da como resultado una eficiencia de carga de al menos 80%, y preferiblemente, al menos 90% en gomas de mascar convencionales.

En ciertas realizaciones, al menos 60%, y preferiblemente al menos 80% del MBE presente en la composición oral se libera en la cavidad oral de un consumidor después de masticar la composición oral durante al menos 10 minutos, o al menos 20 minutos. En ciertas realizaciones, al menos 60% y preferiblemente al menos 90% del LAE presente en la composición oral se libera en la cavidad oral de un consumidor después de masticar la composición oral durante al menos 10 minutos, o al menos 20 minutos.

De este modo, en una realización preferida particular, la presente descripción se refiere a un método para preparar una composición oral revestida. El método comprende pretratar MBE y LAE para formar una mezcla de premezcla, añadir la mezcla de premezcla a un jarabe de revestimiento, y aplicar el jarabe de revestimiento a una composición oral para producir la composición oral revestida. El MBE y LAE pueden pretratarse tamizando el MBE y LAE antes de añadirlos al jarabe de revestimiento; sometiendo a ultrasonidos el MBE y LAE antes de la adición al jarabe de revestimiento; mezclando el MBE y LAE con uno o más componentes organolépticos antes de la adición al jarabe de revestimiento; predisolviendo el MBE y LAE en un aromatizante, glicerol y/o aceite de triglicéridos de cadena media (MCT); o combinaciones de los mismos.

En todavía otras realizaciones, la presente descripción se refiere a un método para preparar una composición de goma de mascar. El método comprende pretratar MBE y LAE para formar una mezcla de premezcla, y formar la composición de goma de mascar a partir de la mezcla de premezcla. El MBE y LAE pueden pretratarse tamizando el MBE y LAE; sometiendo a ultrasonidos el MBE y LAE; mezclando el MBE y LAE con una base de goma en polvo; predisolviendo el MBE y LAE en un aromatizante, glicerol, y/o aceite de triglicéridos de cadena media (MCT); o combinaciones de los mismos.

La cantidad de MBE y LAE incluida en la mezcla de premezcla es suficiente para proporcionar una inhibición sinérgica de la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales en la cavidad oral de un consumidor de la composición oral. El MBE y LAE se añaden a la mezcla de premezcla en una relación en peso de alrededor de 16:1 a alrededor de 4:1, incluyendo de alrededor de 16:1 a alrededor de 8:1, o de alrededor de 8:1 a alrededor de 4:1.

En algunas realizaciones, el MBE y LAE se pretratan mezclando el MBE y LAE con uno o más componentes organolépticos antes de la adición a la composición oral. En realizaciones particulares, la mezcla de premezcla se añade a un jarabe de revestimiento y se aplica a la composición oral. Los componentes organolépticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, un aromatizante, un agente refrescante, un agente de calentamiento, un agente de sensación en la boca, un agente hormigueante, un agente edulcorante, un agente acidificante, un agente salivante, un agente para dar amargura, un blanqueador de dientes, un agente anti-caries, un agente refrescante del aliento, un agente audible, y combinaciones de los mismos. En todavía otras realizaciones, el MBE y LAE se pretratan mezclando el MBE y LAE con una base de goma en polvo antes de la adición a una composición de goma (por ejemplo, una composición de goma de mascar comprimida). En todavía otras realizaciones, el MBE y LAE se pretratan predisolviendo el MBE y LAE en un aromatizante, glicerol, y/o aceite de triglicéridos de cadena media (MCT) antes de la adición a una composición de goma.

En algunas realizaciones, el MBE y LAE se combinan y tamizan, se someten a ultrasonidos, o ambos, antes de mezclarlos con uno o más componentes organolépticos, o la base de goma en polvo. En otra realización, el MBE y LAE se mezclan con los componentes organolépticos o la base de goma en polvo, y la mezcla resultante se tamiza, se somete a ultrasonidos, o ambos. Preferiblemente, una mezcla de MBE y LAE se tamiza, y después se somete a ultrasonidos antes de mezclarla con los componentes organolépticos o la base de goma en polvo.

Cualquiera de las composiciones orales descritas aquí puede prepararse usando los métodos descritos aquí. En realizaciones particulares, la composición oral preparada según el método de la descripción se selecciona del grupo que consiste en gomas de mascar, dulces, caramelos de menta, comprimidos, perlas, y pastillas. Preferiblemente, la composición oral es una goma de mascar o un caramelo de menta. Más preferiblemente, la composición oral es una goma de mascar, tal como una goma de mascar revestida, una goma de mascar con el centro relleno, o una goma de mascar con el centro relleno revestida. Preferiblemente, la goma es una goma de mascar revestida.

Métodos de uso

Como se explica aquí, se ha descubierto sorprendentemente que MBE en combinación con LAE es sinérgicamente eficaz para inhibir la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales. De este modo, esta combinación mejora en gran medida y facilita la inhibición de la biopelícula de placa por las bacterias salivales en la cavidad oral de un consumidor. La incorporación de la combinación de una cantidad eficaz de MBE y LAE en una composición oral puede proporcionar así una composición oral que inhibe la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales. Las composiciones orales de la presente descripción también pueden ser eficaces para uso en la eliminación de la placa existente.

De este modo, en otro ejemplo, la presente descripción se refiere a inhibir la formación de biopelícula de placa en la cavidad oral de un consumidor, y en particular en los dientes. El método comprende poner en contacto una composición de la presente descripción con la cavidad oral. Preferiblemente, el consumidor es un mamífero. El mamífero puede ser un ser humano o un animal no humano. Lo más preferible, el mamífero es un ser humano. La composición puede ponerse en contacto con la cavidad oral durante al menos 10 minutos, o al menos alrededor de 20 minutos.

La invención se ilustra mediante, pero no se limita a, los siguientes Ejemplos.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Análisis de biopelículas in vitro

Se evaluó in vitro el efecto de diversas concentraciones de MBE y LAE sobre la formación de biopelículas.

Ensayo de biopelícula in vitro

Las biopelículas se prepararon y ensayaron mediante un método modificado de Guggenheim (Guggenheim B., Gierstein E., Schupbach P, Shapiro S., 2001. "Validation of an in vitro biofilm model of supragingival plaque" Journal Dental Research 80:363-370). De forma breve, se cultivaron biopelículas incubando bacterias salivales con discos de hidroxiapatita (HA) tratados con saliva en placas de cultivo celular estériles de 24 pocilios. El uso de medios suplementados con saliva (25% del volumen total) y la transferencia de discos con frecuencia durante la fase de crecimiento estimuló el crecimiento de una biopelícula similar a la placa dental. Esto se desarrolló durante hasta 72 horas. La biopelícula se expuso a las composiciones de ensayo (indicadas en la Tabla 1) tres veces al día, durante cinco minutos, los días dos y tres del experimento. La biopelícula se cuantificó turbidométricamente y mediante absorción espectrofotométrica a 600 nm.

El número de UFC para cada biopelícula se determinó como sigue. Después de agitar vigorosamente, se pipetearon 0,1 mi del líquido de cada célula de biopelícula en 10 mi de H²O de ósmosis inversa (RO) (dilución 100x). La dilución 100x se agitó, y se pipetearon 0,1 mi en 10 mi de H²O de RO (dilución 10.000x). La dilución 10.000x se agitó, y se pipetearon 0,1 mi en 10 mi de H²O de RO (dilución 10.000.000x). Se depositaron 500 pl de cada una de las diluciones en una espiral por medio de un autolimpiador WASP II sobre agar CDC. Las placas se incubaron durante 48 horas a 37sC en condiciones anaerobias. Después del período de crecimiento, se contó el número de colonias de bacterias que crecían en cada placa. La concentración inicial de bacterias orales totales se estimó en alrededor de 1~2x106 UFC/m I.

La IC⁴⁰de MBE se determinó, y se utilizó como concentración de control positivo.

Resultados

Los resultados del ensayo de biopelícula in vitro se exponen en la Tabla 1.

Tabla 1: Resultados del ensayo de biopelícula in vitro

El porcentaje de inhibición del LAE (comparativo) solo no fue mejor que el del control positivo, pero la combinación de LAE y MBE había mejorado la inhibición en comparación con el control positivo.

Ejemplo 2: Análisis de biopelícula in vivo

Se evaluó el efecto de las gomas de mascar que comprenden diversas concentraciones de MBE y LAE sobre la formación de placa y las bacterias salivales. Las formulaciones de goma de mascar ensayadas fueron las siguientes:

Formulación A de Control: goma de control (Winterfresh);

Formulación B Comparativa: goma revestida que comprende MBE (administración de 5,3 mg de MBE/porción; 1,2% en peso en revestimiento de goma);

Formulación C: goma revestida que comprende MBE LAE (administración de 7,7 mg de MBE 9,0 g de LAE/porción; 1,2% en peso de MBE en revestimiento de goma);

Formulación D Comparativa: goma de mascar para chupar de MBE (administración de 9,6 mg de MBE/porción; 1,2% en peso en revestimiento de goma). La goma de mascar para chupar se consumió haciendo que los sujetos chuparan la goma durante 2 minutos, seguido de la masticación.

Cribado de placa

Doce (12) sujetos consumieron 5 porciones de goma en 5 dosis separadas al día durante 4 días (lunes a jueves) durante 20 minutos. Después del final de cada pierna (día 5, (viernes por la tarde)), los sujetos consumieron una porción adicional de goma. Se reveló la placa y se tomaron fotografías digitales e imágenes cuantitativas de fluorescencia inducida por luz (QLF) de las superficies labiales de los dientes anteriores (canino a canino, Mn, Mx) de cada sujeto (visualizando con el uso de tinciones con un tinte). Los sujetos recibieron una profilaxis adicional (limpieza dental profesional), y después se sometieron a un periodo sin tratamiento de 9 días durante el cual reanudaron sus procedimientos normales de higiene bucal utilizando un cepillo de dientes y pasta proporcionados. Se pidió a Ios sujetos que se presentaran el lunes siguiente para la siguiente fase del experimento. Esto se repitió hasta que cada sujeto había usado todas las formulaciones de composición oral.

Análisis microbiológico

Las muestras de saliva (tanto del día 1 como del día 5) se recogieron en contenedores de hielo y se transportaron inmediatamente a un laboratorio de microbiología para su análisis. El número de bacterias en cada muestra se determinó mediante dilución en serie en disolución salina amortiguada con fosfato y sembrando sobre medio sólido selectivo y no selectivo, e incubando en condiciones anaerobias a 37sC. Para determinar el número total de bacterias salivales, y Streptococcus spp, se usaron agar sangre y agar de Mitis salivarius. Las placas de agar sangre se volvieron a examinar después de 7 días de incubación anaerobia para determinar el número de organismos anaerobios pigmentados de negro.

Los datos se analizaron mediante análisis de varianza con comparaciones post-hoc por pares. Los datos de microbiología se transformaron logarítmicamente para su análisis. Para estos evaluadores, el nivel alfa se estableció en 15% (es decir, p<0,15).

Resultados

La fórmula de goma ejemplar (Formulación C), las fórmulas de goma comparativas (Formulaciones B y D) y un control (Formulación A) se evaluaron frente al recrecimiento de placa in vivo humana. Los resultados se exponen en las Figuras 1A y 1B y en las Tablas 2 y 3.

Tabla 2: Diferencia estadística entre grupos (QLF)

Tabla 3: Resultados de Ios ensayos de microbiología

Como se puede en las Figuras 1A y 1B y en la Tabla 2, solo la pierna MBE+LAE (Formulación C) mostró una reducción significativa en el área de la placa en aprox. 30% (p=0,05), según lo detectado por QLF (fluorescencia roja). La Formulación C tuvo mayor eficacia que MBE solo (Formulaciones B y D Comparativas) y el control (Formulación A de Control), aunque la cantidad de administración de MBE fue menor que la de la Formulación D Comparativa. Como se puede observar en la Tabla 3, los resultados de microbiología mostraron un cambio estadísticamente significativo para las ufc de FAA en el Día 5 (reducción logarítmica de 0,5, p=0,04).

Estos resultados demuestran que las composiciones orales que comprenden una combinación de MBE y LAE dan como resultado una formación reducida de placa in vivo, en comparación con composiciones orales comparativas que comprenden MBE en ausencia de LAE.

Ejemplo 3: Efecto sinérgico de MBE y LAE en la prevención de la formación de biopelícula de placa

En este ejemplo, se evaluó el efecto de MBE y LAE sobre la prevención de la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales.

Se recogieron 80 ml de saliva de 4 donantes, y se centrifugaron a 3800 rpm para eliminar los restos de comida. Se retiraron 15 ml de sobrenadante, y se mezclaron con un volumen igual de 1 x PBS. A continuación, la mezcla se esterilizó por filtración para recoger las proteínas de la saliva que se utilizaron para revestir previamente las clavijas suspendidas en la tapa del dispositivo Calgary durante 3 horas. Mientras tanto, la saliva restante se centrifugó a 10.000 rpm para recolectar bacterias para el inóculo de biopelícula. Después de la centrifugación, el pelete se resuspendió a una DO⁶⁰⁰de 0,05, y se premezcló con concentraciones definidas de LAE-CF (99% de pureza, de Vedeqsa), MBE, y una combinación de los dos activos en relaciones predeterminadas. Los activos y el inóculo se añadieron a las clavijas prerrevestidas de saliva, y se incubaron durante la noche durante al menos 16 horas para permitir la formación de biopelículas. Los controles incluyeron crecimiento (sin activos) y medio solamente (sin bacterias).

Resultados

Los resultados se muestran en la Tabla 4 a continuación. La eficacia de los efectos sinérgicos de LAE y MBE se muestra en las concentraciones inhibidoras de mínimas de biopelícula (MBIC) y la concentración inhibidora de biopelícula fraccionada (FBIC) para los dos activos. La FBIC se calculó según la siguiente fórmula:

en la que

Q^a= la MBIC del componente A combinado con el componente B.

Qa = la MBIC del componente A soIo.

Q^b= la MBIC del componente B combinado con el componente A.

üb = la MBIC del componente B solo.

Si la FBIC < 1, los componentes A y B son sinérgicos; si 1 < FBIC < 2, los componentes A y B son aditivos; y si 2 < FBIC, los componentes A y B son antagonistas. Cuanto menor sea el valor de FBIC (cuando FBIC < 1), más fuerte será el efecto sinérgico entre los dos componentes.

Sorprendentemente, la actividad sinérgica para inhibir la formación de biopelículas se observó para las relaciones MBEíLAE de 4:1,8:1, y 16:1. La combinación de MBE y LAE fue de 1,3 a 1,8 veces más eficaz que MBE o LAE solos. En particular, y de manera muy sorprendente, se observó una alta eficacia para la relación MBE:LAE de 16:1, con una FBIC de 0,564, que representa casi 2 veces más potencia que MBE o LAE solos. La pequeña cantidad de LAE en respecto a MBE permitirá una preparación más rentable y eficaz de diferentes composiciones orales.

Tabla 4: Efecto sinérgico de MBE y LAE sobre la inhibición de la formación de biopelícula por bacterias salivales

Ejemplo 4: Eficiencia de carga y liberación de LAE de la goma

En este ejemplo, se evaluó la eficiencia de carga y la liberación de LAE de la goma.

Para evaluar la liberación de LAE de la goma en peletes, se formularon muestras con LAE-CF en goma de menta piperita. Los voluntarios masticaron las muestras durante 20 minutos. El bolo de la goma se almacenó y se congeló hasta el análisis. El bolo de goma de 6 masticadores y la goma de LAE no mascada se evaluaron mediante HPLC y se compararon para determinar la masticación/liberación de la goma. La Tabla 5 muestra la recuperación y liberación de LAE del centro de la goma.

Tabla 5: Eficiencia de carga de LAE del centro de goma con sabor a menta piperita

Como se puede observar de la Tabla 5, en las muestras de goma había alrededor de 85% ~ 100% del LAE que se añadió durante la formulación, lo que indica que solo alrededor de 0~15% del LAE añadido durante la formulación se perdió durante la formulación. Del LAE presente en las muestras de goma, el 25,4% del LAE se liberó de una goma de barra; y el 17% del LAE se liberó de una goma en peletes después de 20 minutos de masticación.

Ejemplo 5: Eficiencia de carga y liberación de MBE y LAE de la goma

Se usaron las siguientes formulaciones de goma para evaluar la eficiencia de carga y la liberación de MBE o MBE más LAE de la goma.

id Composición Carga 1 Goma de placebo * Sabor a gaulteria (sin MBE ni LAE) 2 MBE 1,2% en peso en revestimiento * 12 mg/porción

3 MBE 1,2% en peso en revestimiento consumido como chupar- 12 mg/porción

mascar f

4 MBE 1,2% en peso en revestimiento y LAE 1,5% en peso en MBE: 12 mg/porción, LAE: 15 mg/porción revestimiento

f - Ejemplo Comparativo o Control

Para la composición 3 (para chupar MBE), el pelete de goma se consumió chupando el pelete durante 2 minutos para disolver completamente la capa de revestimiento, seguido de la masticación durante 8 minutos. Las composiciones 1, 2 y 4 se consumieron masticando de forma normal durante 10 minutos. Se determinó la cantidad de MBE y LAE antes (carga) y después (liberación) de la masticación. Los resultados se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6: Resultados de carga y liberación (en mg)

Nombre id Carga de Liberación de MBE Carga de LAE Liberación de LAE MBE

Controlf 1 0,00 0,01

MBEf 2 7,56 5,32

m b e la e 3 10,41 7,71 11,70 9,00 MBE para chuparf 4 10,32 9,61

f - Ejemplo Comparativo o Control

Como se puede ver en la Tabla 6, la liberación de MBE y LAE es mayor cuando se formulan en el revestimiento de una goma de mascar. Además, el método de chupar-masticar mejora aún más la liberación de MBE.

Ejemplo 6: goma de mascar revestida

En este ejemplo, se preparan composiciones de revestimiento que contienen MBE (comparativa) o MBE y LAE. Las composiciones de revestimiento se pueden usar para preparar composiciones orales revestidas que contienen MBE y LAE.

Se prepara una composición de revestimiento según la fórmula indicada en la Tabla 7.

Tabla 7: Composición de revestimiento

Composición de revestimiento de MBE comparativa: Se añaden 3,75 g de MBE a 300 g de la composición de revestimiento en la Tabla 7. La composición de revestimiento resultante comprende 1,25% en peso de MBE. La composición de revestimiento de MBE se puede aplicar a composiciones orales, tales como goma de mascar, en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración de MBE de 12 mg/porción.

Composición de revestimiento de MBE/LAE: se añaden 3,75 g de MBE y 4,65 g de LAE a 300 g de la composición de revestimiento en la Tabla 7. La composición de revestimiento resultante comprende 1,25% en peso de MBE y 1,55% en peso de LAE. La composición de revestimiento de MBE/LAE se puede aplicar a composiciones orales, tales como goma de mascar, en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración de MBE de 12 mg/porción y una concentración de LAE de 15 mg/porción.

Ejemplo 7: Efecto de la goma de mascar que comprende MBE y LAE sobre la producción de ácido y el recrecimiento de bacterias de la placa supragingival humana

En este ejemplo, se evaluó el efecto de MBE y LAE sobre el recrecimiento y la glicolisis de la placa supragingival humana, y la eficacia de la goma de mascar como mecanismo de administración, utilizando el Método de Glicolisis y Recrecimiento de Placa (PGRM).

En el estudio participaron seis adultos de 18 a 65 años (cinco mujeres, un hombre) de todas las razas y sexos. Los participantes se abstuvieron de la higiene bucal la noche anterior y la mañana de la visita de ensayo. Se recogió su placa supragingival de toda la noche (superior e inferior izquierda) antes de masticar una muestra de goma de mascar (muestra de pretratamiento, “pre”). Después, los participantes masticaron una de las muestras de goma durante 10 minutos, y sus muestras de placa superior e inferior derecha se recolectaron 20 minutos después de masticar (muestras posteriores al tratamiento, “post”). Todas las muestras de placa antes y después de la masticación se evaluaron in vitro para determinar su capacidad para crecer y producir ácido utilizando el PGRM, como se describe en White et al., J. Clin. Dent. 6 [número especial]: 59-70, 1995. También se ensayó su capacidad para formar biopelícula in vitro.

Grupos de tratamiento

Las muestras de goma evaluadas en este ensayo fueron: a) un control de base de goma; b) una goma experimental que comprende tanto MBE como LAE (“goma de MBE”); y c) una goma sin MBE o LAE (“goma de control”). La goma de MBE (tamaño de porción de 3000 mg, administrada como dos peletes de 1500 mg) era idéntica a la goma de control, salvo que comprendía 15 mg (0,5% en peso) de MBE y 2 mg (0,067% en peso) de LAE por porción.

PGRM - Medidas de actividad de glicolisis

Las muestras de placa tratadas in vivo (“post”) se compararon con las muestras de placa no tratadas (“pre”) para determinar la actividad glicolítica. Las muestras de placa antes y después del tratamiento se dispersaron en amortiguador, y la densidad óptica (DO) de las muestras (medida a 600 nm) se ajustó a 0,20 ± 0,01 con adición de disolución amortiguadora al 0,03% (caldo de soja tríptico, “TSB”) para obtener placas de biomasa normalizadas. Se pipeteó un ml de las placas de biomasa normalizadas en un vial Eppendorf de 2 ml, y se inició el metabolismo bacteriano mediante la adición de 50 gl de una disolución madre de sacarosa al 40%. Las placas normalizadas se incubaron posteriormente a 372C y con agitación de 120 rpm. La producción de ácido después de 2 y 4 horas de incubación se midió mediante el cambio de pH en el amortiguador de suspensión. Los resultados se muestran en las Tablas 8-10, y en las Figuras 2 y 3.

Tabla 8: Efecto de masticar goma de MBE (MBE y LAE) sobre la producción de ácido de bacterias de la placa supragingival humana

Tabla 9: Efecto de masticar goma de control (sin MBE/LAE) sobre la producción de ácido de bacterias de la placa supragingival humana

Tabla 10: Efecto de masticar la base de goma sin sabor sobre la producción de ácido de bacterias de la placa supragingival humana

La inhibición de la capacidad de las bacterias de la placa para metabolizar el azúcar en ácidos es una medida de la eficacia de los agentes antimicrobianos, siendo una reducción en la producción de ácido después del tratamiento una prueba de un efecto antimicrobiano. Como puede verse en los resultados expuestos en las Tablas 8-10 y las Figuras 2 y 3, el pH para la muestra de placa tratada con goma de MBE (que contiene MBE y LAE) fue 0,3 unidades de pH más alto después de dos horas, en comparación con la muestra de placa de control sin tratar (“pre”), que indica una actividad formadora de ácido reducida de las bacterias expuestas a esta goma. De este modo, los resultados muestran una tendencia positiva en la reducción de la producción de ácido hasta 2 horas después de masticar la goma de MBE durante 10 minutos. No se observó una tendencia estadísticamente significativa en la reducción de la producción de ácido con la base de goma y la goma de control.

PGRM - Actividad de recrecimiento de placa

Los efectos de MBE y LAE sobre el crecimiento de la placa se determinaron evaluando el recrecimiento bacteriano de muestras de placa normalizadas en medios aerobios. Una alícuota de 300 pl de la placa dispersa de los viales de glicolisis preparados anteriormente se transfirió a un vial Eppendorf de 2 ml separado que contenía 0,5 ml de BBL TSB al 6% (p/p) (pH 7,1 ± 0,2) junto con 100 pl de agua estéril. El crecimiento bacteriano en el caldo se aceleró mediante la adición de 50 pl de disolución madre de sacarosa al 40%. Después de la preparación de las muestras, se midió la densidad óptica inicial de la dispersión de placa a 600 nm en una cubeta desechable de 3 ml en un espectrómetro. Las muestras se incubaron en tubos Eppendorf de 2 ml a 372C a 1200 rpm. Las muestras de placa se incubaron durante 4 horas, y se midió la densidad óptica (600 nm) a las 2 y 4 horas después de la homogeneización con un mezclador de peletes. Los resultados se muestran en las Tablas 11-14 y en las Figuras 4 y 5. Los resultados del recrecimiento se dan a conocer como la turbidez final de la dispersión de la placa (DÜ^{6 oo}).

Tabla 11: Efecto de masticar goma de MBE (MBE y LAE) sobre el recrecimiento (DÜ^6oo) de bacterias de la placa supragingival humana

Tabla 12: Efecto de masticar goma de control sobre el recrecimiento (DÜ^6oo) de bacterias de la placa supragingival humana

Tabla 13: Efecto de masticar base de goma sin sabor sobre el recrecimiento (DÜ^{6 oo}) de bacterias de la placa supragingival humana

Tabla 14: Relaciones de recrecimiento (DOf¡nai/DO¡n¡c¡ai)

Como se puede observar a partir de estos resultados, hubo una tendencia positiva en la reducción del recrecimiento de bacterias de la placa a corto plazo de hasta 4 horas después de masticar la goma de MBE (que contiene MBE y LAE) durante 10 minutos, mientras que la goma de control y la base de goma no inhibieron el recrecimiento de las bacterias de la placa. Estos resultados sugieren que la goma de mascar puede servir como un sistema de suministro oral eficaz de agentes antimicrobianos para el control de la placa a corto plazo.

Esta descripción escrita utiliza ejemplos para describir la invención, incluyendo el mejor modo, y también para permitir que cualquier persona experta en la técnica practique la invención, incluyendo la fabricación y el uso de cualquier dispositivo o sistema y la realización de cualquier método incorporado. El alcance patentable de la invención está definido por las reivindicaciones, y puede incluir otros ejemplos que se les ocurran a los expertos en la técnica. Estos otros ejemplos están destinados a estar dentro del alcance de las reivindicaciones si tienen elementos estructurales que no difieren del lenguaje literal de las reivindicaciones, o si incluyen elementos estructurales equivalentes con diferencias insustanciales de los lenguajes literales de las reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición oral para inhibir la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales en la cavidad oral de un consumidor, comprendiendo la composición extracto de corteza de magnolia (MBE) y éster etílico de Na-Iauroil-L-arginina (LAE), en la que la composición oral comprende el MBE y LAE en cantidades que proporcionan una inhibición sinérgica de la formación de biopelícula de placa en la cavidad oral, en la que la relación en peso de MBE a LAE es de 16:1 a 4:1.

2. La composición oral de la reivindicación 1, en la que la composición oral comprende de 1 a 20 mg de MBE.

3. La composición oral de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la composición oral comprende de 1 a 20 mg de LAE.

4. La composición oral de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición oral reduce la adherencia de la placa a los dientes.

5. Una composición oral revestida para inhibir la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales en la cavidad oral de un consumidor, comprendiendo la composición oral revestida MBE y LAE en una relación en peso de 16:1 a 4:1 que proporciona una inhibición sinérgica de la formación de biopelícula de placa en la cavidad oral.

6. La composición oral revestida de la reivindicación 5, en la que la composición oral revestida es una goma de mascar, y la inhibición sinérgica de la formación de biopelícula de placa en la cavidad oral se produce después de un tiempo de masticación de al menos 10 minutos.

7. Un método para preparar una composición oral revestida, comprendiendo el método:

pretratar el MBE y LAE para formar una mezcla de premezcla;

añadir la mezcla de premezcla a un jarabe de revestimiento; y,

aplicar el jarabe de revestimiento a una composición oral para producir la composición oral revestida,

en el que la composición oral revestida comprende MBE y LAE en cantidades que proporcionan una inhibición sinérgica de la formación de biopelícula de placa por bacterias salivales en la cavidad oral de un consumidor, en la que la relación en peso de MBE a LAE en la mezcla de premezcla es de 16:1 a 4:1.

8. El método de la reivindicación 7, en el que MBE y LAE se pretratan mezclando el MBE y LAE con uno o más componentes organolépticos.

9. El método de la reivindicación 7 u 8, en el que el MBE y LAE se pretratan tamizando el MBE y LAE.

10. El método de la reivindicación 7, en el que la composición oral revestida es una goma de mascar revestida.

11. El método de la reivindicación 7, en el que el MBE y LAE se pretratan mezclando el MBE y LAE con una base de goma en polvo.

12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que el MBE y LAE se pretratan predisolviendo el MBE y LAE en un aromatizante, glicerol, aceite de MCT, o combinaciones de los mismos.

13. La composición oral revestida de la reivindicación 5 o la reivindicación 6 o el método de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, en los que el MBE comprende de 1% a 2% en peso del revestimiento.

14. La composición oral revestida de una cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 y 13 o el método de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, en los que el LAE comprende de 1% a 2% en peso del revestimiento.

15. La composición oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, la composición oral revestida de cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 y 14 o el método de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14, en los que la composición oral o la composición oral revestida se selecciona del grupo que consiste en una goma de mascar, un dulce, un caramelo de menta, un comprimido, una perla, y una pastilla.