ES2883956T3 - Composición oftálmica que comprende ácido lipoico y ácido hialurónico - Google Patents
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Abstract
Composición oftálmica en forma de una emulsión de aceite en agua que comprende un polímero mucomimético seleccionado entre ácido hialurónico y sus sales y ácido lipoico.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición oftálmica que comprende ácido lipoico y ácido hialurónico
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición oftálmica en forma de emulsión de aceite en agua que comprende un polímero mucomimético seleccionado entre el ácido hialurónico y sus sales y el ácido lipoico como estabilizador de la emulsión. También se refiere a un proceso para estabilizar emulsiones con ácido lipoico y al uso de este ácido para estabilizar emulsiones de aceite en agua que comprenden un polímero mucomimético seleccionado entre el ácido hialurónico y sus sales.
Estado de la técnica
Se conocen emulsiones que comprenden polímeros mucomiméticos, en particular composiciones oftálmicas en forma de dichas emulsiones (documentos WO 2011/131765, WO 2012/013736, WO 2015/150459). Sin embargo, dichas emulsiones, en especial en ausencia de cualquier conservante, pueden presentar problemas de estabilidad en el tiempo, reduciendo la homogeneidad de la composición y su efectividad en el uso.
El ácido lipoico, también llamado ácido tióctico (CAS n° 0001077-28-7) y sus derivados son conocidos por sus propiedades antioxidantes. Se utiliza como complemento alimenticio en forma de comprimidos (Liponsaureratiopharm® comercializado en Alemania por la empresa Ratiopharm) o también como inyección en forma de soluciones inyectables diluidas (Neurium® comercializado en Alemania por la empresa Hexal), en su caso en el acompañamiento de tratamientos de pacientes diabéticos. Sus propiedades antimicrobianas también se han descrito para su utilización en soluciones de limpieza de lentillas a base de BDT (documento US 6162393). Las propiedades antioxidantes del ácido lipoico también se han propuesto para estudiar su eficacia sobre las cataratas diabéticas en ratas (Masami Kojima et al., Japanese Journal of Ophthalmology, enero de 2007, volumen 51, número 1, págs. 10 13). Las composiciones oftálmicas o cosméticas que pueden comprender ácido lipoico como agente antioxidante se describen en las solicitudes de patente (US 2006/188492, US 2004/265345, US 5 817 630, WO 02098345, DE10229995, WO 01/93824, US 2005/192229, BR PI0800818, CN 103860625 y JP 2013241398).
Los inventores han comprobado ahora que la adición de ácido lipoico a una emulsión de aceite en agua que comprende un polímero mucomimético permite mejorar la estabilidad de la emulsión.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a una composición oftálmica en forma de emulsión de aceite en agua que comprende un polímero mucomimético seleccionado entre el ácido hialurónico y sus sales y el ácido lipoico. El ácido lipoico tiene el efecto de estabilizar la emulsión.
La invención se refiere más especialmente a una composición oftálmica en forma de emulsión de aceite en agua que comprende ácido hialurónico o sus sales como polímero mucomimético y ácido lipoico.
A menos que se indique lo contrario, los porcentajes se expresan en peso con respecto al peso total de la composición.
La invención también se refiere a un procedimiento para estabilizar una emulsión de aceite en agua que comprende ácido hialurónico o sus sales, que comprende la adición de ácido lipoico antes o durante la etapa de emulsificación de la composición.
La invención también se refiere al uso de ácido lipoico para estabilizar una emulsión de aceite en agua que comprende ácido hialurónico o sus sales.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a una composición oftálmica en forma de emulsión de aceite en agua que comprende un polímero mucomimético seleccionado entre el ácido hialurónico y sus sales y el ácido lipoico como estabilizador de la emulsión.
Por composición oftálmica se entiende según la invención cualquier composición destinada a aplicarse en el ojo o en la mucosa ocular. Las composiciones oftálmicas pueden ser composiciones viscosas tales como pomadas o cremas, o también composiciones líquidas, denominadas colirios.
La composición oftálmica debe cumplir las características técnicas específicas de las composiciones oftálmicas, y más especialmente relacionadas con la selección de sus componentes. Estos componentes que son “oftálmicamente aceptables” no deben, individualmente o combinados en la composición, producir reacciones secundarias en el ojo aparte del efecto buscado por la composición y sus principios activos. Dado que el ojo es un órgano especialmente sensible al estrés ambiental, la composición no debe provocar irritación parasitaria o reacciones de tipo alérgico en el detrimento deseado, más especialmente en el caso de composiciones oftálmicas destinadas al tratamiento de una afección oftálmica. Por tanto, la elección de los constituyentes de la composición es muy importante, lo que distingue
la composición oftálmica de una composición simple inadecuada para uso oftálmico. Los expertos en la técnica podrán elegir dichos componentes y diferenciar una composición oftálmica de una composición simple destinada a otro uso.
Los polímeros mucomiméticos son poliósidos, en especial seleccionados entre polisacáridos, también denominados glucanos o poliholósidos, y más especialmente entre glucosaminoglucanos (GAG) y ácidos hialurónicos. Estos polímeros, también designados con la expresión mucopolisacáridos ácidos, pueden caracterizarse por una fuerte capacidad de retención de agua, lo que les confiere propiedades mucomiméticas. El polímero mucomimético se selecciona entre los ácidos hialurónicos y sus sales.
El polímero mucomimético puede tener un peso molecular comprendido en el intervalo de 10 a 10.000 kDa, en especial de 500 a 1.500 kDa, o incluso alrededor de 1.000 kDa.
La emulsión según la invención comprende un contenido de polímero mucomimético que oscila entre 0,01 y 5% en peso con respecto al peso total de la composición, en particular que oscila entre 0,05 y 2,5% en peso, en particular entre 0,1 y 1% en peso, o incluso entre 0,15 y 0,5% en peso, e incluso más especialmente alrededor de 0,18% en peso con respecto al peso total de la emulsión. Las diferentes formas de ácido hialurónico y sus sales empleadas en composiciones farmacéuticas o cosméticas son bien conocidas por los expertos en la técnica y pueden emplearse en las composiciones según la invención.
Preferentemente, el ácido hialurónico se emplea en su forma de sal de metal alcalino, en especial su sal de sodio. Se citará en especial el hialuronato de sodio con una viscosidad intrínseca que oscila entre 1,4 y 2,2 m3/kg.
Preferentemente, la emulsión según la invención tiene un contenido de ácido hialurónico o sus sales que oscila entre 0,05 y 2% en peso con respecto al peso total de la composición, en particular que oscila entre 0,1 y 0,2% en peso.
Por ácido lipoico se entiende según la invención el ácido 5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoico, en forma racémica o sus enantiómeros en todas las proporciones, en particular el enantiómero R, puro o en una mezcla donde la proporción de enantiómero R es mayor que la del enantiómero S, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables, según la invención se entiende ventajosamente las sales de adición de ácido lipoico con una base farmacéuticamente aceptable, que se trata de una base orgánica, en particular, que comprende un grupo amino, tal como amoniaco, lisina, arginina y otros compuestos conocidas de la farmacopea o con una base inorgánica farmacéuticamente aceptable tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y otras bases inorgánicas conocidas de la farmacopea. Preferentemente, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de metal alcalino (sodio, potasio), de metal alcalinotérreo (calcio, magnesio) o un ión de aluminio, más preferentemente una sal de sodio.
Según una realización preferida de la invención, el ácido lipoico es una sal del enantiómero R del ácido lipoico, en particular la sal sódica (CAS 176110-81-9) o de magnesio.
Preferentemente, el contenido de ácido lipoico en la emulsión según la invención oscila entre 0,01 y 0,02% en peso.
Preferentemente, la relación en peso de ácido lipoico / ácido hialurónico oscila entre 0,05 y 0,15.
La composición es una emulsión de aceite en agua y comprende los constituyentes habituales de dichas emulsiones, tales como sustancias grasas, disolventes orgánicos, tensioactivos iónicos, bipolares o no iónicos y agentes emulsionantes. Los componentes de las emulsiones que se utilizan en especial para la aplicación sobre la piel o las mucosas son bien conocidos por los expertos en la técnica. Se mencionarán en particular:
- agentes estabilizantes de la emulsión, en particular polímeros estabilizantes, tales como polímeros de alcohol polivinílico, polisorbatos y de celulosa, en particular metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa y sus mezclas; dichos agentes estabilizantes se pueden usar en contenidos que oscilan entre el 0,05% y el 0,2% en peso, con respecto al peso total de la composición;
- tensioactivos, en particular polisorbatos, polietilenglicoles y sus derivados, polioxietilen-40-estearato, ésteres de sorbitán, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, alcoholes polivinílicos, polímeros de polividona y sus mezclas; dichos tensioactivos se pueden utilizar en contenidos que oscilan entre el 0,01% y el 0,5% en peso, con respecto al peso total de la composición;
- agentes conservantes, en particular, los amonios cuaternarios, en particular cloruro de benzalconio, alquildimetilbencilamonio, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de benzododecinio, cloruro de benzotonio, cloruro de cetalconio, conservantes mercuriales, tales como nitrato / acetato / borato fenilmercúrico, tiomersal, conservantes alcohólicos, tales como clorobutanol, alcohol bencílico, feniletanol, alcohol feniletílico, ácidos carboxílicos, tales como ácido sórbico, fenoles, en particular metil/propil parabeno, amidinas, por ejemplo digluconato de clorhexidina, EDTA, agente quelante potenciador de la eficacia de conservantes, en combinación con al menos un conservante, y sus mezclas; dichos conservantes se pueden utilizar en contenidos que oscilan entre el 0,001% y el 0,1% en peso, con respecto al peso total de la composición.
- lípidos, en particular los triglicéridos y sus derivados, tales como los lípidos de la clase acilglicerol o glicérido, tales como los aceites de ricino, de soja, de sésamo, de parafina, de lanolina, de vaselina, de maíz, de glicerina, o monoglicéridos, triglicéridos, de tipo fosfolípido, tales como fosfoacilglicéridos, también denominados fosfacilgliceroles, los fosfoesfingolípidos, los fosfonoesfingolípidos, los fosfoglucolípidos, los fosfosacarolípidos y las fosfatidilcolinas, y sus mezclas; estos lípidos se pueden emplear en contenidos que oscilan entre el 0,1 y el 1,5% en peso, con respecto al peso total de la composición;
- un tampón para estabilizar el pH a un valor aceptable para su utilización en el ojo, en particular un tampón fosfato, acetato, citrato y sus mezclas; este tampón se puede emplear en un contenido que oscila entre el 0,1 y el 1,5% en peso, con respecto al peso total de la composición.
Las composiciones de la invención pueden comprender otros adyuvantes habituales utilizados para la preparación de dichas formulaciones, suavizantes, antioxidantes, opacificantes, estabilizantes, espesantes iónicos o no iónicos, siliconas, antiespumantes, agentes hidratantes, vitaminas, perfumes, conservantes, cargas, secuestrantes, colorantes, bases o ácidos necesarios para la regulación del pH, o cualquier otro ingrediente habitualmente utilizado para la preparación de composiciones oftálmicas. Las composiciones oftálmicas según la invención se preparan según técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica.
Según una realización preferida de la invención, la composición oftálmica según la invención es una composición sin conservantes.
Los agentes conservantes generalmente utilizados en composiciones tópicas (cosméticos, productos farmacéuticos, oftálmicos, etc.) para evitar su contaminación por gérmenes, son bien conocidos para los expertos en la técnica, tales como los amonios cuaternarios, en particular cloruro de benzalconio, alquil-dimetil-bencilamonio, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de benzododecinio, cloruro de benzotonio, cloruro de cetalconio, los conservantes mercuriales, tales como fenilmercúrico nitrato / acetato / borato fenilmercúrico, tiomersal, los conservantes alcohólicos, tales como clorobutanol, alcohol bencílico, feniletanol, alcohol feniletílico, los ácidos carboxílicos, tales como el ácido sórbico, los fenoles, en particular metil/propil parabeno, las amidinas, por ejemplo digluconato de clorhexidina y/o agentes quelantes tal como EDTA solo o en combinación con al menos otro conservante.
Por "sin conservantes" se entiende según la invención una composición sustancialmente exenta de dichos conservantes para cumplir con la indicación "sin conservantes". Su contenido de conservante es menor o igual a 10 ppm, más especialmente menor o igual a 1 ppm, preferiblemente igual a 0 ppm, sin que entre conservante en su composición.
En ausencia de conservantes, la composición debe someterse a un tratamiento determinado durante su preparación y su envasado para evitar y prevenir la contaminación por patógenos. Estos tratamientos y procedimientos son bien conocidos por los expertos en la técnica. En este sentido, una composición sin conservantes según la invención se distingue de una composición simple que comprende los mismos ingredientes obtenidos sin mostrar precauciones especiales ni describir etapas del proceso que permitan obtener esta característica de esterilidad de las composiciones según la invención, en especial de las composiciones oftálmicas.
La composición oftálmica tiene preferiblemente un pH de entre 6 y 7. Por lo tanto, generalmente comprende un tampón adecuado para uso oftálmico, conocido por los expertos en la técnica. Se citará en particular el citrato trisódico dihidratado y el ácido cítrico monohidratado, utilizados solos o en mezcla.
La composición oftálmica también debe ser estéril para no proporcionar patógenos que puedan desarrollarse y causar complicaciones oftálmicas. Para los fines de la presente invención, se entiende por "estéril" la ausencia de gérmenes en el sentido de Farmacopea Europea, 8a edición (2014). Preferentemente, la composición oftálmica que comprende ácido lipoico según la invención es una composición sin conservantes.
Según una realización de la invención, la composición oftálmica comprende los denominados compuestos activos, tales como un agente osmoprotector, un agente antiinflamatorio y/o un agente antioxidante.
Entre los agentes osmoprotectores que pueden usarse según la invención, se hará mención a la glicerina, taurina, L-carnitina, eritritol, trehalosa, ectoína, betaína, sarcosina, urea, preferiblemente glicerina o taurina.
Entre los agentes con actividad antinflamatoria que se pueden usar con el ácido lipoico, pueden citarse dexametasona, flurbiprofeno, fluorometolona, ácido salicílico, hidrocortisona, triamcinolona, rimexolona, preferentemente flurbiprofeno y dexametasona.
Entre los agentes antioxidantes utilizables, se pueden citar taurina, vitamina E, glutatión, vitamina A, vitamina C, preferentemente taurina.
La viscosidad de la emulsión se selecciona preferentemente para permitir que se mantenga en el ojo, en especial en la córnea, durante un tiempo suficiente para permitir que actúe.
La composición oftálmica según la invención tiene preferentemente una viscosidad que oscila entre 5 y 100 centipoises. Esta viscosidad se mide según las recomendaciones de la Farmacopea Europea 2.2.10, con un viscosímetro rotatorio, a 25°C y 100s-1. Otros aparatos de medida y métodos adecuados para medir la viscosidad de soluciones son conocidos por los expertos en la técnica y permiten obtener resultados similares.
Ventajosamente, la emulsión según la invención presenta una viscosidad baja próxima a la del agua, en particular, la viscosidad dinámica inferior o igual a 10"1 Pa.s, en particular, que oscilan entre 1,5.10~3 a 8,10"2, y muy especialmente que oscila entre 3.10"3 y 6.10~2 Pa.s.
La viscosidad de la composición oftálmica según la invención se adapta añadiendo agentes de viscosidad "oftálmicamente aceptables". Los expertos en la técnica conocen bien los agentes de viscosidad que pueden usarse para la preparación de composiciones oftálmicas y las cantidades que deben usarse para obtener la viscosidad deseada. Se mencionarán en particular hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, carbómeros, geles de agar-agar, polividona y alcohol polivinílico.
Preferentemente, la composición oftálmica según la invención comprende un polímero celulósico estabilizante, en particular metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, preferentemente con un contenido que oscila entre 0,05 y 0,5% en peso, mejor entre 0,1 y 0,4% en peso, más preferiblemente entre 0,1 y 0,3 % en peso, especialmente alrededor de 0. 15% en peso.
La emulsión según la invención tiene preferiblemente una limpidez tal como define la Farmacopea Europea 7.0 que oscila entre 0 a 5.000 NTU, en particular, que oscila entre 0 y 1.000 NTU, muy especialmente de aproximadamente 200 a 700 NTU, o incluso de aproximadamente 500 NTU.
Preferiblemente, la emulsión según la invención es un colirio. En particular, comprende al menos 70% de agua en peso con respecto al peso total de la composición, preferentemente al menos 80% de agua, más preferentemente al menos 95% de agua.
Las composiciones oftálmicas según la invención se preparan según los métodos habituales conocidos por los expertos en la técnica. Estos métodos incluyen una etapa de emulsificación después de mezclar los constituyentes de la composición. Las dos fases acuosa y lipídica a veces se pueden preparar por separado, especialmente cuando es necesario disolver un ingrediente determinado en una de las fases antes de mezclarlas. La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de una emulsión de aceite en agua que comprende ácido hialurónico o sus sales y ácido lipoico, añadiendo el ácido lipoico antes o durante la etapa de emulsificación de la composición que comprende ácido hialurónico o sus sales.
Ventajosamente, el ácido lipoico se añade mejor a una fase lipídica.
La invención también se refiere al uso de ácido lipoico para estabilizar una emulsión de aceite en agua que comprende ácido hialurónico o sus sales.
Ejemplos
1. Composiciones
Las composiciones que se dan como ejemplos a continuación se preparan según los métodos habituales en el campo técnico. Se toman precauciones sanitarias especiales para la preparación y envasado de las composiciones sin conservantes para evitar la contaminación.
Emulsión 1
Emulsión 2
2. Estabilidad
Los primeros lotes ensayados en laboratorio han permitido demostrar una mejora en la estabilidad de las emulsiones que contienen ácido lipoico. La estabilidad de las emulsiones está especialmente representada por el tamaño de las partículas. La capacidad de una emulsión para mantener partículas pequeñas es un marcador de estabilidad. Las medidas del tamaño de partícula se realizaron en fórmulas con y sin ácido lipoico, siendo los demás ingredientes idénticos por lo demás.
Las partículas permanecen más pequeñas para las emulsiones con ácido lipoico que sin él, lo que confirma la mejora de la estabilidad por el aporte de ácido lipoico.
Se planean estudios adicionales durante 24 meses (prueba a 1/3/6/12 meses, 18 meses y 24 meses) a 25, 30 y 40°C. Se observan y miden: aspecto, tamaño de partícula, viscosidad, pH, osmolalidad y potencial zeta.
La mayor estabilidad de las emulsiones que comprenden ácido lipoico según la invención se espera con una reducción del tamaño de las partículas, un potencial zeta inferior a 50 y una mayor estabilidad en el tiempo.
Referencias
- BR PIO 800818
- CN 103860625
- DE10229995
- JP 2013241398
- US 5817630
- US 6162393
- US 2004/265345
- US 2005/192229
- US 2006/188492
- WO 01/93824
- WO 02/098345
- WO 2011/131765
- WO 2012/013736
- WO 2015/150459
- Masami Kojima et al., Japanese Journal of Ophthalmology, enero de 2007, volumen 51, número 1, págs. 10-13
Claims (15)
1. Composición oftálmica en forma de una emulsión de aceite en agua que comprende un polímero mucomimético seleccionado entre ácido hialurónico y sus sales y ácido lipoico.
2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por que el polímero mucomimético es una sal de ácido hialurónico.
3. Composición según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que el contenido de ácido hialurónico o sales del mismo oscila entre 0,01 y 5% en peso con relación al peso total de la composición.
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que el ácido lipoico es lipoato de sodio.
5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que el contenido de polímero de ácido lipoico oscila entre 0,01 y 0,02% en peso con relación al peso total de la composición.
6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que la relación en peso de ácido lipoico a ácido hialurónico o sales del mismo oscila entre 0,05 y 0,15.
7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que tiene una limpidez menor o igual a 5.000 NTU.
8. Composición según la reivindicación 7, caracterizada por que tiene una limpidez menor o igual a 1.000 NTU.
9. Composición según la reivindicación 8, caracterizada por que tiene una limpidez de aproximadamente 200 a 700 NTU.
10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por que está en forma de colirio.
11. Composición según la reivindicación 10, caracterizada por que comprende al menos un 70% de agua en peso con respecto al peso total de la composición.
12. Composición según la reivindicación 11, caracterizada por que comprende al menos un 80% de agua, más preferentemente al menos un 95% de agua en peso con respecto al peso total de la composición.
13. Procedimiento para la preparación de una emulsión de aceite en agua que comprende ácido hialurónico o sus sales y ácido lipoico según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por que comprende añadir ácido lipoico antes o durante la etapa de emulsión de la composición que comprende ácido hialurónico o sus sales.
14. Utilización de ácido lipoico para estabilizar una emulsión de aceite en agua que comprende ácido hialurónico o sus sales.
15. Utilización según la reivindicación 14, caracterizada por que la emulsión se define según una de las reivindicaciones 2 a 12.
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