ES2881801T3 - Terapia de combinación con inhibidores de Notch y CDK4/6 para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón - Google Patents

Terapia de combinación con inhibidores de Notch y CDK4/6 para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón Download PDF

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Abstract

Un compuesto de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1- metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, para su uso en un método para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas; en donde el método comprende administrar 4,4,4- trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo- etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma en combinación con N-[5-(4-etil- piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

DESCRIPCIÓN
Terapia de combinación con inhibidores de Notch y CDK4/6 para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón
La presente invención se refiere a terapia combinada contra el cáncer con 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1 -metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma (Compuesto A) y N-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (Compuesto B) para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas, como se define en las reivindicaciones.
La 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, es un compuesto inhibidor de la señalización de la vía Notch. La señalización Notch desempeña un papel importante durante el desarrollo y la homeostasis tisular. La desregulación de la señalización Notch debida a mutación, amplificación o sobreexpresión de ligandos y/o receptores está implicada en una serie de enfermedades malignas. La inhibición de la señalización Notch es un objetivo potencial para el desarrollo de terapias contra el cáncer. El compuesto A y métodos de elaboración y uso de este compuesto, incluyendo para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, eritroleucemia, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de hígado, carcinoma de células escamosas (oral), cáncer de piel y meduloblastoma se divulgan en la WO 2013/016081. El compuesto A se está investigando en un ensayo clínico de fase 1 y cohortes de expansión que tienen una alteración definida de la vía molecular, o un tumor maligno basado en tejidos, y en un ensayo clínico en pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T o linfoma linfoblástico de células T (T-ALL/T-LBL).
La N-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina (abemaciclib) es un inhibidor de las quinasas dependientes de ciclina 4 y 6 (CDK4/6). Muchos tumores de mamíferos, incluyendo los tumores humanos, adquieren alteraciones, que puede llevar a la activación de las quinasas dependientes de ciclina (CDK) CDK4 y CDK6. Estas alteraciones incluyen mutaciones que activan directamente CDK4 y CDK6, amplificaciones de genes, que aumentan la expresión de varios activadores de proteínas como la ciclina D, así como pérdidas genéticas, que reducen la expresión de inhibidores de proteínas como p16. Estos varios mecanismos, así como la pérdida de retinoblastoma (Rb), pueden llevar a un potencial proliferativo mejorado al disminuir la dependencia de factores de crecimiento externos y vías de señalización mitogénicas, que se requieren para estimular el crecimiento en condiciones normales. El abemaciclib y métodos de elaboración y uso de este compuesto, incluyendo el tratamiento del cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de próstata, melanoma, incluyendo el melanoma maligno y el melanoma maligno metastásico, cáncer de páncreas, glioblastoma, meduloblastoma, linfoma de células del manto, leucemia mieloide crónica (CML) y leucemia mieloide aguda (AML) se divulgan en la WO2010/075074. El compuesto B se está investigando en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, cáncer de mama metastásico en combinación con fulvestrant, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) mutante KRAS, cáncer de mama metastásico en combinación con letrozol o anastrozol y linfoma de células del manto.
En la técnica se han contemplado combinaciones de un inhibidor de CDK4 y CDK6 y un inhibidor de la vía de señalización Notch, Joshi et al., Blood, 2009, 113(8): 1689-1698; Rao et al., Cancer Res., 2009, 69(7): 3060­ 3068. Bender et al. describen “un nuevo inhibidor de la señalización Notch para el tratamiento del cáncer” en Cancer Res., 2013, 73, p. 1131. NCT02784795 (archivo ClinicalTrials.gov 26.05.2016) divulga la combinación de abemaciclib (el presente compuesto B) y LY3023414 para el tratamiento del cáncer de pulmón.
A pesar de las opciones de tratamiento existentes para los pacientes con cáncer, sigue habiendo una necesidad de terapias nuevas y diferentes que proporcionen una o ambas de eficacia mejorada y menor toxicidad en los regímenes de tratamiento.
Se cree que la presente invención proporciona efectos terapéuticos beneficiosos a partir de la actividad combinada del Compuesto A y el Compuesto B en comparación con los efectos terapéuticos proporcionados por cualquier agente por sí solo.
Un aspecto de la presente divulgación proporciona un método de tratamiento de leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma maligno, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, glioblastoma, sarcoma, tumores desmoides, carcinoma adenoide quístico (ACC), cáncer colorrectal, cáncer de próstata o meduloblastoma en un paciente, que comprende administrar a un paciente con necesidad de tratamiento una cantidad eficaz de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, y una cantidad eficaz de N-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3Hbenzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Un aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1 -metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, para su uso en un método para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas; en donde el método comprende administrar 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma en combinación con N-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La invención también proporciona un compuesto de N-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en un método para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas; en donde el método comprende administrar N-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación con ,4,4-trifluoro-N-[(1 S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1 -metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma.
Otro aspecto de la presente divulgación proporciona un método para tratar leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma maligno, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, glioblastoma, sarcoma, tumores desmoides, carcinoma adenoide quístico (ACC), cáncer colorrectal, cáncer de próstata, o medulloblastoma en un paciente, que comprende administrar a un paciente con necesidad de tratamiento, simultánea, separada o secuencialmente, una cantidad eficaz de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, y una cantidad eficaz de N-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2- il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona una combinación de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma; y N-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3- isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; para su uso simultáneo, separado o secuencial en combinación para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Otro aspecto de la presente divulgación proporciona un compuesto de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma; y un compuesto de N-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma maligno, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, glioblastoma, sarcoma, tumores desmoides, carcinoma adenoide quístico (ACC), cáncer colorrectal, cáncer de próstata o meduloblastoma.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un medicamento que contiene 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma; y N-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como una combinación farmacéutica para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Un aspecto adicional de la presente divulgación proporciona: el uso de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1 -metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma para la fabricación de un medicamento; y el uso de N-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento; para el tratamiento simultáneo, separado o secuencial de leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma maligno, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, glioblastoma, sarcoma, tumores desmoides, carcinoma adenoide quístico (ACC), cáncer colorrectal, cáncer de próstata o meduloblastoma.
Otro aspecto de la presente divulgación proporciona: una combinación farmacéutica que comprende 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxoetil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma; y N-[5-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Un aspecto adicional de la presente divulgación es un paquete comercial que comprende una composición separada de cada agente terapéutico, o una combinación de los agentes terapéuticos de la presente invención, junto con instrucciones para la administración simultánea, separada o secuencial para su uso en el tratamiento de leucemia mielógena aguda. leucemia mielógena crónica, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma maligno, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, glioblastoma, sarcoma, tumores desmoides, carcinoma adenoide quístico (ACC), cáncer colorrectal, cáncer de próstata o meduloblastoma.
Un aspecto adicional más de la presente divulgación es un paquete comercial que comprende una composición separada de cada agente terapéutico, o una combinación de los agentes terapéuticos de la presente invención, junto con instrucciones para la administración simultánea, por separado o secuencial para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón.
El compuesto 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo (Compuesto A) tiene el número de registro CAS 142138-81-4. Alternativamente, el compuesto puede denominarse: N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-dihidro-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-5H-pirido[3,2-a][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxoetil]-4,4,4-trifluorobutanamida. Pueden usarse otros nombres para identificar inequívocamente el Compuesto A.
El compuesto N-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (Compuesto B) tiene el número de registro CAS 1231929-97-7. El nombre genérico del compuesto es abemaciclib. Los nombres del compuesto alternativos incluyen 2-pirimidinamina, N-[5-[(4-etil-1-piperazinil)metil]-2-piridinil]-5-fluoro-4[4-fluoro-2-metil-1 -(1 -metiletil)-1 H-bencimidazol-6-il]-, 1 -[5-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina y [5-((4-etilpiperazin-1-il)metil)piridin-2-il]-5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropil-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirimidin-2-amina. Pueden usarse otros nombres para identificar inequívocamente el Compuesto B.
Como se usa en la presente, el término "paciente" se refiere a un mamífero, preferiblemente un humano.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" significa la dosificación de Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, o una composición farmacéutica que contiene el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, y la dosificación del Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica que contiene el Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, necesaria para inhibir el crecimiento de células tumorales y eliminar o ralentizar o detener la progresión del cáncer en un paciente. Las dosificaciones anticipadas de Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, están en el intervalo de 2,5 mg/paciente a 75 mg/paciente T.I.W. Las dosificaciones anticipadas del Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, están en el intervalo de dosificación de 75 mg a 200 mg dos veces al día (B.I.D.). Se anticipa que las dosificaciones preferidas de Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, estén en el intervalo de 5 mg a 50 mg T.I.W y el Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que estén en el intervalo de 100 mg a 150 mg dos veces al día. La dosificación exacta requerida para tratar a un paciente y la duración del tratamiento serán determinadas por un médico en vista de la etapa y la gravedad de la enfermedad, así como de las necesidades específicas y la respuesta del paciente individual. La administración de la dosificación puede ajustarse para proporcionar un beneficio terapéutico más óptimo a un paciente y para gestionar o mejorar cualquier toxicidad relacionada con el fármaco. Los programas de dosificación alternativos, como una vez al día (QD), dos veces al día (B.I.D.), tres veces al día (T.I.D.); dosificación una vez al día cada dos días (Q2D); una vez al día cada dos días durante un período de cinco días seguido de dos días sin dosificación (T.I.W.); o cada tres días (Q3D) pueden ser apropiada para cada uno del Compuesto A y el Compuesto B.
Una terapia de combinación de la presente invención se lleva a cabo administrando a un paciente con cáncer de pulmón, u otro paciente con cáncer que requiera tratamiento, una cantidad eficaz del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, una vez al día cada dos días durante cinco días y dos días sin dosificación cada semana (7 días) durante un ciclo de 14-28 días y el Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dos veces al día durante un ciclo de 14-28 días.
Se pretende que los términos "tratamiento", "tratar" y "tratando" incluyan el espectro completo de intervención para el cáncer que padece el paciente, como la administración de los Compuestos A y B para aliviar, ralentizar, detener o revertir uno o más de los síntomas y retrasar, detener o revertir la progresión del cáncer incluso si el cáncer no se elimina realmente.
El Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, se formula preferiblemente como una composición farmacéutica usando un portador farmacéuticamente aceptable y se administra mediante una variedad de vías. Preferiblemente, tales composiciones son para administración oral. El compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula preferiblemente como una composición farmacéutica usando un portador farmacéuticamente aceptable y se administra por varias vías. Preferiblemente, tales composiciones son para administración oral. Tales composiciones farmacéuticas y procesos para prepararlas son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, 5a edición, Rowe et al., Eds., Pharmaceutical Press (2006); y REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (Troy, et al., Eds., 21a edición, Lippincott Williams & Wilkins (2006).
Cada uno del Compuesto A y el Compuesto B son capaces de reaccionar con una serie de contraiones inorgánicos y orgánicos para formar sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales farmacéuticamente aceptables y la metodología común para prepararlas son bien conocidas en la técnica. Ver, por ejemplo, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.66, N° 1, enero de 1977.
La eficacia del tratamiento de combinación de la invención puede medirse mediante varios criterios de valoración usados comúnmente en la evaluación de tratamientos contra el cáncer, que incluyen pero no se limitan a, regresión del tumor, reducción del tamaño o peso del tumor, tiempo hasta la progresión, supervivencia general, supervivencia libre de progresión, tasa de respuesta general, duración de la respuesta e inhibición de la diseminación metastásica sin regresión tumoral.
Los términos "combinación" y "combinación farmacéutica" se refieren a: 1) una combinación de dosis fija en una forma de unidad de dosificación; o 2) una combinación de dosis no fija, opcionalmente envasadas juntas para la administración combinada.
El término administración "simultánea" significa la administración de cada uno del Compuesto A y el Compuesto B a un paciente en una única acción, como cuando los dos agentes se incorporan en una forma de dosificación individual para su administración (combinación de dosis fija) y donde cada uno del Compuesto A y el Compuesto B se administran de manera independiente sustancialmente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permiten que los Compuestos A y B muestren un efecto terapéutico cooperativo.
El término administración "separada" significa la administración de cada uno del Compuesto A y el Compuesto B a un paciente a partir de formas de dosificación de combinación de dosis no fija simultáneamente, sustancialmente al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden. Puede haber, o no, un intervalo de tiempo específico para la administración de cada Compuesto.
El término administración "secuencial" significa la administración de cada uno del Compuesto A y el Compuesto B a un paciente a partir de formas de dosificación no fijas (separadas) en acciones separadas. Las dos acciones de administración pueden, o no, estar vinculadas por un intervalo de tiempo específico. Por ejemplo, administrar el Compuesto A diariamente y administrar el Compuesto B cada dos días.
La frase "en combinación con" incluye la administración simultánea, separada y secuencial de cada uno del Compuesto A y el Compuesto B a un paciente con cáncer con necesidad de tratamiento.
El término "coadministración" o "administración combinada" abarca la administración de los agentes terapéuticos a un solo paciente e incluye regímenes de tratamiento en los que los agentes pueden administrarse por diferentes vías de administración o en diferentes momentos.
La acción beneficiosa de dos agentes terapéuticos que producen un efecto en un solo paciente que es mayor que los efectos aditivos simples de cada agente administrado solo pueden calcularse, por ejemplo, usando métodos adecuados conocidos en la técnica como la ecuación Sigmoid-Emax (Holford y Scheiner, Clin. Pharmacokinet., 1981, 6:429-453), la ecuación de aditividad de Loewe (Loewe y Muischenk, Arch. Exp. Pathol. Pharmacol., 1926, 114: 313-326), la ecuación del efecto mediano (Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul., 1984, 22: 27-55) o el método Bliss Independence. Cada ecuación, o análisis, puede aplicarse a datos experimentales para generar un gráfico correspondiente que ayude a evaluar los efectos de una combinación de fármacos. Los gráficos correspondientes asociados con las ecuaciones incluyen la curva de concentración-efecto, la curva de isobolograma y la curva de índice de combinación.
El cáncer se reconoce cada vez más como una colección heterogénea de enfermedades cuyo inicio y progresión son inducidos por la función aberrante de uno o más genes que regulan la reparación del ADN, la estabilidad del genoma, la proliferación celular, la muerte celular, la adhesión, la angiogénesis, la invasión y la metástasis en la célula y microambientes tisulares. La función variante o aberrante de los genes del "cáncer" puede ser el resultado de un polimorfismo de ADN natural, cambios en el número de copias del genoma (por amplificación, deleción, pérdida de cromosomas, o duplicación), cambios en la estructura de genes y cromosomas (por translocación cromosómica, inversión u otro reordenamiento que lleve la expresión génica desregulada) y mutaciones puntuales. Las neoplasias cancerosas pueden ser inducidas por una función genética aberrante y mantenidas por la misma función genética aberrante, o el mantenimiento y progresión ser exacerbados por funciones genéticas aberrantes adicionales.
Más allá de las aberraciones cromosómicas genéticas mencionadas anteriormente, cada uno de los cánceres también puede incluir modificaciones epigenéticas del genoma, incluyendo la metilación del ADN, la impronta genómica, y la modificación de histonas por acetilación, metilación o fosforilación. Una modificación epigenética puede desempeñar un papel en la inducción y/o mantenimiento de la enfermedad maligna.
La naturaleza del cáncer, como se ha indicado, es multifactorial. En circunstancias apropiadas, pueden combinarse agentes terapéuticos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, considerar solo una combinación de agentes terapéuticos que tienen diferentes modos de acción no conduce necesariamente a combinaciones con efectos ventajosos. Se prefieren los agentes terapéuticos específicos que proporcionan efectos beneficiosos demostrados (efecto terapéutico como una eficacia mejorada y/o toxicidad más baja) en comparación con la monoterapia de cada uno de los agentes terapéuticos independientemente.
La combinación de la presente invención es particularmente adecuada para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón en los que ha fracasado la terapia estándar. Esto incluye pacientes que tienen cáncer de pulmón que muestran resistencia a la monoterapia o que muestran resistencia a combinaciones diferentes a las de la presente invención.
Los términos "Respuesta completa" (CC), "Respuesta parcial" (PR), "Enfermedad progresiva" (PD), "Enfermedad estable" (SD), "Respuesta objetiva" (OR) se usan de acuerdo con las definiciones de RECIST v1.1, Eisenhauer et al., European Journal of Cancer, 2009, 45, 228-247.
El término "tiempo hasta la progresión de la enfermedad" (TTP) se refiere al tiempo, generalmente medido en semanas o meses, desde el momento del tratamiento inicial, hasta que progresa el cáncer (ver la definición de RECIST v1.1 para enfermedad progresiva) que es por lo menos un aumento del 20% en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo, tomando como referencia la suma más pequeña en el estudio (esto incluye la suma del valor de referencia si es el más pequeño del estudio). Además del aumento relativo del 20%, la suma también debe demostrar un aumento absoluto de por lo menos 5 mm. La aparición de una o más lesiones nuevas también se considera progresión. Tal progresión es evaluada por un médico.
El término "extender TTP" se refiere a aumentar el tiempo hasta la progresión de la enfermedad en un paciente tratado con respecto a i) un paciente no tratado, o ii) un paciente tratado con menos de ambos del Compuesto A y el Compuesto B.
El término "supervivencia" se refiere al paciente que permanece vivo e incluye la supervivencia global así como la supervivencia libre de progresión.
El término "supervivencia global" se refiere al paciente que permanece vivo durante un período de tiempo definido, como 1 año, 5 años, etc. desde el momento del diagnóstico o tratamiento.
El término "supervivencia libre de progresión" se refiere al paciente que permanece vivo, sin que el cáncer progrese.
Como se usa en la presente, el término "prolongar la supervivencia" se refiere al aumento de la supervivencia general o libre de progresión en un paciente tratado con respecto a i) un paciente no tratado, ii) un paciente tratado con menos de ambos del Compuesto A y el Compuesto B, o iii) un protocolo de tratamiento de control. La supervivencia se monitoriza durante un período de tiempo definido, como un mes, seis meses, 1 año, 5 años o 10 años, etc., después del inicio del tratamiento o después del diagnóstico inicial de cáncer.
El término "tumor primario" o "lesión primaria" se refiere al cáncer original y no a un tumor o lesión metastásicos localizados en otro tejido, órgano o localización en el cuerpo del paciente.
En una realización, la dosis del compuesto A se aumenta hasta que se alcanza la dosis máxima tolerada, y el compuesto B de la presente invención se administra con una dosis fija. Alternativamente, el Compuesto A puede administrarse a una dosis fija y puede aumentarse la dosis de Compuesto B. Cada paciente puede recibir dosis de Compuesto A y/o Compuesto B ya sea diariamente o intermitentemente. La eficacia del tratamiento puede determinarse en tales estudios, por ejemplo, después de 12, 18 o 24 semanas mediante la evaluación de las puntuaciones de los síntomas cada 6 semanas.
La 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, puede prepararse mediante los procedimientos descritos en la WO 2013/016081.
La N-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-Lail)-pirimidin-2-il]-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede prepararse mediante los procedimientos divulgados en la WO2010/075074.
Los siguientes ejemplos biológicos ilustran la actividad de cada uno del Compuesto A solo, el Compuesto B solo y la combinación del compuesto A y el compuesto B.
Ejemplo biológico 1
Se cultivan las líneas de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) NCI-H441 (ATCC® como HTB-174) y NCI-H2122 (ATCC® como CRL-5985) en medio RPMI-1640 suplementado con L-glutamina 2 mM, HEPS 10 mM, piruvato de sodio 1 mM, 4500 mg/l de glucosa, 1500 mg/l de bicarbonato de sodio, y suero bovino fetal al 10% (FBS) a 37° C en 5% de CO2 con humedad en la atmósfera. Las células se subcultivan de acuerdo con los procedimientos de la ATCC y se tratan con concentraciones crecientes de mesilato de abemaciclib (Compuesto B) ya sea en presencia o ausencia de 1 pM del Compuesto A. El crecimiento de las células se cuantifica 48 horas después mediante un ensayo CellTiter-Glo (Promega). Se calcula la inhibición del crecimiento a cada concentración y se determinan los valores de IC50 a partir de las curvas de concentración-respuesta de 4 parámetros. Las curvas de crecimiento indican que la combinación mejoró modestamente la inhibición del crecimiento en una (H2122) pero no en ambas líneas celulares. NCI-H4441: Compuesto B IC50 = 0,97 pM; Compuesto B Compuesto A IC50 = 0,78 pM. NCI-H2122: Compuesto B IC50 = 0,45 pM; Compuesto B Compuesto A IC50 = 0,14 pM.
Estudio del curso temporal: Las líneas celulares de NSCLC NCI-H441 y NCI-H2122 se tratan durante 4 o 24 horas con 1 pM de Compuesto A y se recogen para evaluar los efectos sobre la expresión de biomarcadores del ciclo celular, que incluye los inhibidores del ciclo celular p21 y p27, así como marcadores para la progresión del ciclo celular, incluyendo la fosfohistona H3 (pHH3) (un marcador para la fase M), Topo 2A (un marcador para la fase S), phospho_ser780-RB (un marcador para G1 y, así como, para la inhibición de CDK4/6) y ciclina D1. Se observan reducciones marginales de pHH3, Topo2A, pRB y RB total en las células H2122 después de 24 horas de tratamiento, lo que indica una posible inhibición del ciclo celular. Estos datos se correlacionan con las observaciones en las células H2122 para la inhibición del crecimiento donde la combinación tuvo un impacto modesto sobre el crecimiento celular.
Estudio de concentración-respuesta: las células H2122 se tratan con varias concentraciones (0,05, 0,1,0,2, 0,4 y 0,8 pM) de Compuesto B en presencia o ausencia de 1 pM de Compuesto A donde ambos compuestos se añaden a los cultivos simultáneamente. Las células se recogen después de 24 horas de tratamiento y se evalúan para determinar la expresión de varios biomarcadores del ciclo celular mediante inmunotransferencia. Como inhibidor selectivo de CDK4/6, el compuesto B muestra una inhibición dependiente de la concentración de pRB (phospho-ser780-Rb), RB total, Topo Ila y pHH3. RB es el objetivo directo de la quinasa de CDK4/6, por lo que la inhibición de pRB proporciona una medida directa de la inhibición de CDK4/6. La inhibición de Topo IIA y pHH3 es indicativa de la inhibición de la progresión del ciclo celular a través de las fases S y M del ciclo celular, respectivamente. Los resultados indican que el Compuesto A aumenta ligeramente la sensibilidad de estos biomarcadores a la inhibición por el Compuesto B. El compuesto A solo a 1 pM no tiene ningún efecto sobre la expresión de estos biomarcadores. El mismo estudio se lleva a cabo en la línea celular H441. En esta línea celular, no hay cambio en la expresión de biomarcadores del ciclo celular cuando la monoterapia del Compuesto B se compara con el tratamiento de combinación con el Compuesto A. Esto es consistente con los estudios de crecimiento celular que mostraron que la combinación del Compuesto A no mejoró la inhibición del crecimiento por el Compuesto B.
Estudio de concentración-respuesta: las células H2122 se tratan con varias concentraciones (0,05, 0,1,0,2, 0,4 y 0,8 pM) de Compuesto B en presencia o ausencia de 1 pM de Compuesto A donde el Compuesto A se añade a los cultivos 1 día antes Compuesto B. Las células se recogen 24 horas después de la adición y se evalúa la expresión de varios biomarcadores del ciclo celular mediante inmunotransferencia. Como inhibidor selectivo de CDK4/6, el compuesto B muestra una inhibición dependiente de la concentración de pRB (phospho-ser780-Rb), RB total, Topo Ila y pHH3. RB es el objetivo directo de la quinasa de CDK4/6, por lo que la inhibición de pRB proporciona una medida directa de la inhibición de CDK4/6. La inhibición de Topo IIA y pHH3 es indicativa de la inhibición de la progresión del ciclo celular a través de las fases S y M del ciclo celular, respectivamente. Los resultados indican que el Compuesto A aumenta ligeramente la sensibilidad de estos biomarcadores a la inhibición por el Compuesto B. El Compuesto A solo a 1 pM no tiene efecto sobre la expresión de estos biomarcadores. Estos datos no difieren de los estudios en los que se añadieron ambos compuestos simultáneamente.
Ejemplo biológico 2
NCI-H2122 es una línea celular de cáncer de pulmón de células no pequeñas de adenocarcinoma humana (ATCC® como CRL-5985). Las células se cultivan en medios de cultivo a 37° C en 5% de CO2 con humedad en la atmósfera. El medio de cultivo celular para NCI-H2122 es RPMI-1640 con L-glutamina 2 mM, ácido 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etanosulfónico (HEPES) 10 mM, piruvato de sodio 1 mM, 4500 mg/l de glucosa, 1500 mg/l de bicarbonato de sodio y suero fetal bovino (FBS) al 10%.
Para evaluar la eficacia in vivo, se implantan 5 x 106 células de NCI-H2122 en una mezcla de Matrigel® 1:1 (volumen de 0,2 ml) mediante inyección subcutánea en la pata trasera de ratones hembra desnudos atímicos de 6-8 semanas de edad (Harlan Laboratories). Justo antes de la implantación, los animales se irradian (450 de irradiación corporal total). Los ratones se alimentan a voluntad con comida normal. El tratamiento se inicia con la administración oral (alimentación forzada) del Compuesto A en carboximetilcelulosa sódica (Na-CMC) al 1% en Tween®-80 al 0,25%, o del Compuesto B en hidroxietilcelulosa (HEC) al 1% en tampón fosfato pH 2.0 o su respectivo vehículo. en un volumen de 0,2 ml cuando el tamaño del tumor alcanza los 150± 50 mm3. El compuesto A se administra a 5 u 8 mg/kg en un programa de miércoles, viernes y lunes (TIW) durante 2 semanas y el compuesto B se administra a 25 o 50 mg/kg al día durante 14 días.
El crecimiento del tumor y el peso corporal se monitorizan a lo largo del tiempo para evaluar la eficacia y los signos de toxicidad. Las mediciones bidimensionales de los tumores se realizan dos veces a la semana y los volúmenes de los tumores se calculan en base a la siguiente fórmula: (Volumen del tumor) = [(L) x (W2) x (n/6)] donde L es la longitud del eje medio y W es la anchura del eje medio. Los datos del volumen tumoral logarítmicos se transformaron a una escala logarítmica para igualar la varianza a lo largo del tiempo y los grupos de tratamiento. Los datos del volumen logarítmicos se analizan con un análisis de varianza de medidas repetidas de dos vías por tiempo y tratamiento usando los procedimientos MIXED™ en el software SAS™ (versión 8.2). El modelo de correlación para las medidas repetidas es la potencia espacial. En la Tabla 1 se muestran las medias de mínimos cuadrados del análisis de medidas repetidas, anti-log a la escala de volumen tumoral. Los valores P para comparar cada pareja de grupos en el día 27 del estudio se muestran en la Tabla 2.
1: HEC al 1% en Tampón de fosfato 25 mM, pH2, QD x 14, PO/ 1% CMC/0,25% Tween 80/0,05% Antiespumante,/W-F-M x2, PO
3: Compuesto B, 50 mg/kg, QD x 14, PO
4: Compuesto A, 5 mg/kg, WFM x2, PO
5: Compuesto A, 8 mg/kg, WFM x2, PO
7: Compuesto B, 50 mg/kg, QD x 14, PO/Compuesto A, 5 mg/kg, WFM x2, PO
8: Compuesto B, 50 mg/kg, QD x 14, PO/Compuesto A, 8 mg/kg, WFM x2, PO el grupo 7 y el grupo 9 se combinaron y se etiquetaron como grupo 7, ya que recibieron el mismo régimen de tratamiento contrario a los procedimientos de prueba. El grupo 6 se interrumpió antes de tiempo debido a la infección y no proporcionó resultados evaluables. El Grupo 2 no se muestra ya que era un monotratamiento del Compuesto B en el mismo régimen de tratamiento que el Compuesto B en el tratamiento de combinación del Grupo 6.
Xenoinjerto de NCI-H2122 Humano
Media geométrica
Tab la 1
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La Tabla 2 muestra la combinación de Compuesto B a 50 mg/kg y Compuesto A a 5 mg/kg (Grupo 7), en esta prueba, demostró resultados de inhibición del crecimiento tumoral estadísticamente significativos sobre cada uno del Compuesto B a 50 mg/kg (Grupo 3) y Compuesto A a 5 mg/kg (Grupo 4) solo. La Tabla 5 también muestra la combinación de Compuesto B a 50 mg/kg y el Compuesto A a 8 mg/kg (Grupo 8), en esta prueba, demostró resultados de inhibición del crecimiento tumoral estadísticamente significativos sobre cada uno del Compuesto B a 50 mg/kg (Grupo 3) y el Compuesto A a 8 mg/kg (Grupo 5) solo.
Análisis de combinación
Usando el análisis de medidas repetidas descrito anteriormente, se usa una exposición de contraste para probar un efecto de interacción en el día 27 del estudio, usando los dos tratamientos específicos que se combinaron (Grupo 7). Esta prueba es estadísticamente significativa para el Grupo 7 con p = 0,026, lo que demuestra una actividad mejor que la aditiva o sinérgica, ya que el volumen tumoral medio estimado en el grupo de combinación (212 mm3) es menor que el volumen tumoral aditivo esperado según el método Bliss Independence (492 x 761/955 = 392 mm3).
Evaluación clínica (referencia)
Un estudio de hidrato de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1 -metil-2-oxo-etil]butanamida en combinación con N-[5-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, en pacientes con tumores de cáncer sólidos avanzados o metastásicos.
Diseño del estudio
Este estudio es un estudio multicéntrico, no aleatorizado, de etiqueta abierta que consiste de una fase de aumento de la dosis en pacientes con cáncer avanzado/metastásico de una variedad de tumores sólidos seguido de una fase de confirmación de la dosis en tipos de tumores específicos. En la fase de aumento de la dosis, los pacientes elegibles recibirán el Compuesto A administrado por vía oral, T.I.W. en combinación con un inhibidor de la quinasa 4 y 6 (CDK4/6) dependiente de ciclina (abemaciclib; Compuesto B) administrado por vía oral cada 12 horas, en un ciclo de 28 días. También se administrará una dosis única de abemaciclib el día 1 durante un período inicial de 3 días (solo en la fase de aumento de la dosis) para la evaluación PK. En la fase de confirmación de la dosis, se tratarán aproximadamente 15 pacientes con cáncer de mama metastásico que presenten mutaciones, amplificación o alteraciones en la expresión génica relacionadas con la señalización de la vía Notch.
Objetivos del estudio
El objetivo principal de este estudio es determinar la dosis recomendada de Fase 2 del Compuesto A en combinación con el agente anticancerígeno abemaciclib (Compuesto B).
Los objetivos secundarios del estudio son caracterizar el perfil de seguridad y toxicidad del Compuesto A en combinación con el Compuesto B según lo evaluado por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) v4.0; para estimar los parámetros PK de abemaciclib y sus principales metabolitos activos 5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1 -(1 -metiletil)-1 H-bencimidazol-6-il]-N-[5-(piperazin-1 -ilmetil)piridin-2-il]pirimidin-2-amina y {6-[2-({5-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]piridin-2-il}amino)-5-fluoropirimidin-4-il]-4-fluoro-1-(propan-2-il)-lH-bencimidazol-2-il}metanol en combinación con el Compuesto A; para documentar cualquier actividad antitumoral observada con el compuesto A en combinación con abemaciclib; y evaluar la duración de la respuesta y la supervivencia libre de progresión (PFS).
Los objetivos exploratorios son explorar los efectos farmacodinámicos (PD) del Compuesto A sobre biomarcadores indicativos de actividad Notch o abemaciclib; explorar la utilidad de la tomografía por emisión de positrones (PET) para evaluar el efecto del tratamiento con el compuesto A en combinación con abemaciclib; explorar biomarcadores predictivos relacionados con la inducción de enzimas del citocromo P450 (CYP), como el cortisol y el 6p-hidroxicortisol; y evaluar el tejido tumoral y la sangre para biomarcadores relacionados con la vía de señalización Notch y las vías objetivo de los fármacos, el funcionamiento inmunológico, el mecanismo de acción de los fármacos del estudio o el estado de la enfermedad y su posible asociación con los objetivos del estudio.
Fármaco de prueba
Hidrato de 4,4,4-trifluoro-N-[(1 S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1 -metil-2-oxo-etil]butanamida, intervalo de dosis 25-50 mg administrados por vía oral en cápsulas 3 veces a la semana (semana de 7 días) durante un ciclo de 28 días.
N-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il) pirimidin-2-il]-amina, dosis de 50 mg administrada por vía oral como cápsulas QD durante un ciclo de 28 días.
El hidrato de 4,4,4-trifluoro-N-[(1 S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida se suministra como cápsulas en frascos para consumo oral. Estas cápsulas deben almacenarse a temperatura ambiente dentro del intervalo de temperatura indicado en la etiqueta.
La N-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, se suministra en cápsulas de hipomelosa de 50 mg. Estas cápsulas deben almacenarse a temperatura ambiente dentro del intervalo de temperatura indicado en la etiqueta.
Duración planificada del tratamiento/dosis
Debido a que se trata de un estudio de aumento de dosis, los datos se evaluarán de manera continua hasta que se determine la dosis máxima tolerada (MTD) de la combinación. El aumento de la dosis se regirá por el método 3 3.
Cada nuevo nivel de dosis tendrá un mínimo de 3 pacientes inscritos. Si 1 paciente, a cualquier nivel de dosis, experimenta una toxicidad limitante de la dosis (DLT) dentro del primer ciclo del Compuesto A, se inscribirán hasta 3 pacientes adicionales a ese nivel de dosis. Si se observa una DLT en 2 o más pacientes a cualquier nivel de dosis, el aumento de la dosis cesará y el nivel de dosis anterior se declarará como la dosis máxima tolerada (MTD) o, después de los análisis entre el patrocinador y los investigadores, los pacientes adicionales pueden ser tratados a dosis intermedias entre los niveles de dosis anteriores y actuales.
Durante el aumento de la dosis, la dosis inicial del Compuesto A será de 25 mg TIW y la dosis inicial del Compuesto B será de 100 mg BID. El aumento de la dosis está programado para proceder de acuerdo con la Tabla 3.
Tabla 3
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Criterios de evaluación
Seguridad: NCI CTCAE, versión 4.0, toxicidades limitantes de dosis (DLT).
Eficacia: Cada paciente será evaluado mediante una o más de las siguientes pruebas radiológicas para la medición del tumor: exploración de tomografía computarizada (CT); imagenología por resonancia magnética (RMI); y exploración PET (antes y después de la dosis). La extensión total de la enfermedad de cada paciente también se evaluará con:
Medición del tumor mediante RECIST 1.1 (Eisenhauer et al., Eur. J. Cancer, 2009; 45(2): 228-247). Para evaluaciones de mediciones de tumores en pacientes con sarcomas de tejidos blandos, se usarán los criterios de respuesta de Choi et al., J. Clin. Oncol., 2007; 25(13): 1753-1759 además de RECIST 1.1. Para pacientes con glioblastoma se usarán los criterios de Evaluación de la Respuesta en Neuro-Oncología (RANO) (Wen et al., J. Clin. Oncol, 2010; 28(11): 1963-1972);
Evaluación de marcadores tumorales, si está indicado;
Evaluación del estado funcional (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); Oken et al., Am. J. Clin. Oncol, 1982; 5: 649-655).
Para confirmar las respuestas objetivas, todas las lesiones deben evaluarse radiológicamente y el mismo método radiológico usado para la determinación de la respuesta inicial debe repetirse por lo menos 4 semanas después de la observación inicial de una respuesta objetiva, usando el método de muestra que se usó al inicio del estudio. Si se suspende a un paciente del estudio, pueden omitirse las evaluaciones radiológicas repetidas si hay signos clínicos claros de enfermedad progresiva.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, para su uso en un método para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas; en donde el método comprende administrar 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxoetil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma en combinación con N-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. Un compuesto de N-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en un método para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas; en donde el método comprende administrar N-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación con ,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1 -metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma.
3. Una combinación de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma; y N-[5-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; para su uso simultáneo, separado o secuencial en combinación para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas.
4. Un medicamento que contiene 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma; y N-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como una combinación farmacéutica para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas.
5. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o la combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, o el medicamento para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la cantidad de 4,4,4-trifluoro-N-[(1 S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1 -metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma está entre 2,5 mg y 75 mg, opcionalmente entre 5 mg y 50 mg, y en donde la 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma es para su uso una vez al día cada dos días durante un periodo de cinco días después de dos días sin dosificación (T.I.W.).
6. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5, o la combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 o la reivindicación 5, o el medicamento para su uso de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde la cantidad de N-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está entre 75 mg y 200 mg, opcionalmente entre 100 mg y 150 mg, y en donde la N-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es para su uso dos veces al día (B.I.D.).
7. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 y 6, o la combinación para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3, 5 o 6, o el medicamento para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-6 en donde la 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma y la N-[5-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se formulan para administración oral.
8. Una combinación farmacéutica que comprende 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma; y N-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropil-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas.
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