ES2879888T3 - Compuestos orgánicos y su uso en el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado de: un compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** en forma libre o de sal; o un compuesto de fórmula II, **(Ver fórmula)** en forma libre o de sal; o un compuesto de fórmula III, **(Ver fórmula)** en forma libre o de sal.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos orgánicos y su uso en el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central
Campo de la invención
La invención se refiere a gamma-carbolinas particulares deuteradas condensadas con heterociclos, en forma libre, de sal farmacéuticamente aceptable y/o sustancialmente pura como se describe en el presente documento, a composiciones farmacéuticas de las mismas y a métodos de uso en el tratamiento de enfermedades que involucran al receptor 5-HT2A, al transportador de la serotonina (SERT) y/o a rutas que involucran sistemas de señalización de los receptores D1/D2 de la dopamina, por ej., enfermedades o trastornos tales como la ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño, trastornos sexuales, migraña, afecciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales, trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal y obesidad; depresión y trastornos del estado de ánimo asociados con psicosis o enfermedad de Parkinson; psicosis tal como esquizofrenia asociada con depresión; trastorno bipolar; y otras afecciones psiquiátricas y neurológicas, así como a combinaciones con otros agentes.
Antecedentes de la invención
La psicosis, en particular la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo, afecta aproximadamente al 1-2% de la población mundial. La esquizofrenia se compone de tres fases: fase prodrómica, fase activa y fase residual. La fase prodrómica es una fase temprana en la que se observan signos y síntomas subclínicos. Estos síntomas pueden incluir pérdida de interés en las actividades habituales, alejamiento de amigos y familiares, confusión, problemas de concentración, sensación de languidez y apatía. La fase activa se caracteriza por exacerbaciones de síntomas positivos como delirios, alucinaciones y desconfianza. La fase residual se caracteriza por síntomas negativos como retraimiento emocional, retraimiento social pasivo y pensamiento estereotipado; y síntomas psicopatológicos generales que incluyen evitación social activa, ansiedad, tensión y preocupaciones somáticas. Los síntomas de la fase residual también suelen ir acompañados de depresión, disfunción cognitiva e insomnio. En conjunto, estos síntomas de la fase residual no se tratan bien con muchos fármacos antipsicóticos actualmente disponibles en el mercado y, por lo tanto, generalmente se observan después de que los síntomas de la fase activa hayan desaparecido después del tratamiento. Esta fase de la enfermedad es cuando a los pacientes les gustaría volver a una vida más productiva y satisfactoria, pero dado que los síntomas negativos residuales y el deterioro cognitivo no se tratan adecuadamente, frustra el regreso a dicha función. Sigue existiendo una necesidad urgente de un agente antipsicótico, que pueda tratar no solo los síntomas de la fase activa o aguda, sino también los síntomas de la fase residual de la psicosis, por ejemplo, la esquizofrenia. Además, existe la necesidad de medicamentos para tratar estos síntomas que estén libres de efectos secundarios indeseables causados por interacciones fuera de la diana con histamina H1 y sistemas receptores muscarínicos de la acetilcolina.
Se sabe que las gamma-carbolinas condensadas con heterociclos sustituidos son agonistas o antagonistas de los receptores 5-HT2, particularmente el receptor 5 -HT2A , en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Estos compuestos se han descrito en las Patentes de EE.UU. Nos.
6.548.493; 7.238.690; 6.552.017; 6.713.471; 7.183.282; los documentos U.S. RE39680 y U.S. RE39679, como nuevos compuestos útiles para el tratamiento de trastornos asociados con la modulación del receptor 5-HT2A tales como la obesidad, la ansiedad, la depresión, la psicosis, la esquizofrenia, los trastornos del sueño, los trastornos sexuales, la migraña, las afecciones asociadas con dolor cefálico, las fobias sociales, los trastornos gastrointestinales tales como la disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal y la obesidad.
El documento PCT/US08/03340 (WO 2008/112280) y la solicitud de EE. UU. número de serie 10/786.935 describen métodos para preparar gamma-carbolinas sustituidas condensadas con heterociclos y usos de estas gammacarbolinas como agonistas y antagonistas de la serotonina útiles para el control y prevención de trastornos del sistema nervioso central tales como el comportamiento adictivo y los trastornos del sueño.
El documento WO/2009/145900 describe el uso de gamma-carbolinas particulares sustituidas condensadas con heterociclos para el tratamiento de una combinación de psicosis y trastornos depresivos, así como trastornos del sueño, depresivos y/o del estado de ánimo en pacientes con psicosis o enfermedad de Parkinson. Además de los trastornos asociados con la psicosis y/o la depresión, esta solicitud de patente describe y reivindica el uso de estos compuestos en dosis bajas para antagonizar selectivamente al receptor 5 -HT2A sin afectar o afectar mínimamente al receptor D2 de la dopamina, por lo que es útil para el tratamiento de los trastornos del sueño sin los efectos secundarios de las rutas del receptor D2 de la dopamina o los efectos secundarios de otras rutas (p. ej., receptores GABAa) asociados con agentes sedantes-hipnóticos convencionales (p. ej., benzodiazepinas) que incluyen, pero no se limitan a, el desarrollo de la dependencia de drogas, hipotonía muscular, debilidad, dolor de cabeza, visión borrosa, vértigo, náuseas, vómitos, malestar epigástrico, diarrea, dolores articulares y dolores en el pecho.
Además, se ha descubierto que estos compuestos de gamma-carbolina particulares sustituidos condensados con heterociclos (los compuestos descritos a continuación en el presente documento) son eficaces para tratar no sólo los síntomas agudos, sino también los síntomas residuales de la psicosis. Por lo tanto, la invención proporciona métodos para usar los compuestos de gamma-carbolina particulares sustituidos condensados con heterociclos (los compuestos
descritos a continuación en el presente documento), ya sea solos o como terapia complementaria para el tratamiento de síntomas residuales de la psicosis, particularmente la esquizofrenia.
El documento WO 2009/114181 describe métodos para preparar cristales de sales de adición de ácido toluensulfónico de gamma-carbolinas particulares sustituidas condensados con heterociclos, p. ej., sal de adición del ácido toluensulfónico de 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1 H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1 -(4-fluorofenil)-1 -butanona.
El documento WO 2011/133224 describe profármacos/metabolitos de gamma-carbolinas sustituidas condensadas con heterociclos para una formulación mejorada, p. ej., una formulación de liberación prolongada/controlada. Esta solicitud describe que se ha demostrado que las gamma-carbolinas condensadas con heterociclos N-sustituidas con un resto 4-fluorofenil(4-hidroxi)butilo tienen una alta selectividad por el transportador de la serotonina (SERT) con respecto a las gamma-carbolinas condensadas con heterociclos que contienen 4-fluorofenilbutanona. Sin embargo, el grupo hidroxi de estos compuestos se interconvierte hacia y desde la cetona dentro del plasma y el cerebro, lo que le permite servir como depósito para el fármaco 4-fluorofenilbutanona. Si bien se conocen las gamma-carbolinas sustituidas condensadas con heterociclos y sus usos, los inventores del solicitante han encontrado sorprendentemente que gamma-carbolinas particulares sustituidas condensadas con heterociclos, aunque son menos activas en ensayos in vitro, se interconvierten entre estos compuestos menos activos y el fármaco cetona muy activo dentro del plasma y el cerebro. Los inventores del solicitante han proporcionado además profármacos de gamma-carbolinas particulares sustituidas condensadas con heterociclos que tienen un perfil farmacocinético alterado, por ejemplo, mecanismos y/o una tasa de absorción y distribución alteradas, y por lo tanto pueden ser útiles para una formulación mejorada y/o para controlar la duración del efecto del fármaco en el cuerpo (p. ej., para liberación sostenida o controlada).
El documento WO 2013/155505 divulga compuestos que bloquean la interconversión in vivo entre el hidroxi y la cetona, mediante la incorporación de un sustituyente alquilo en el átomo de carbono que lleva el grupo hidroxilo, produciendo así compuestos que antagonizan a los receptores 5-HT2A y también inhiben al transportador de la recaptación de la serotonina.
Las principales rutas de metabolismo de los compuestos descritos anteriormente son la N-desmetilación catalizada por CYP 3A4 y la reducción de cetonas catalizada por la cetona reductasa. Se sabe que la N-desalquilación por las enzimas citocromo oxidasa se produce mediante una oxidación inicial de uno o más de los átomos de carbono alfa al átomo de nitrógeno. La familia de enzimas que catalizan la reducción de cetonas es amplia y variada, y el mecanismo no se ha dilucidado absolutamente. Es de interés que, mecánicamente, la reducción de cetonas puede operar por medio del tautómero enólico de la cetona o del tautómero ceto.
El documento WO 2015/154025 describe gamma-carbolinas genéricas deuteradas condensadas con heterociclos con el fin de reducir la degradación metabólica limitando parcialmente el metabolismo de la cetona y/o el sustituyente N-metilo.
Sumario de la invención
Los solicitantes han descubierto inesperadamente que las principales rutas de metabolismo de la gamma-carbolina condensada con heterociclos de Fórmula Q son por medio de N-desalquilación y alfa-oxidación en el anillo de piperazina, y por reducción del carbonilo, para producir los compuestos de Fórmula Q-1, Q-2 y Q-3, como se muestra a continuación:
Los solicitantes han descubierto además que el metabolito alcohol de Fórmula Q-2 conserva una actividad farmacológica significativa.
Sin ligarse a la teoría, la presente invención proporciona compuestos que limitan específicamente y/o impiden el metabolismo que se produce por estas rutas. Debido a las propiedades muy similares de los átomos de deuterio (2H) en comparación con los átomos de hidrógeno normales (1H), se cree que los compuestos farmacológicos en los que el deuterio sustituye al hidrógeno tienen generalmente una actividad biológica similar a la del análogo no deuterado, pero potencialmente con propiedades farmacocinéticas mejoradas. El grado en que tal sustitución dará como resultado una mejora de las propiedades farmacocinéticas sin una pérdida demasiado grave de la actividad farmacológica es variable. Por tanto, en algunas circunstancias, el compuesto deuterado resultante sólo aumentará moderadamente la estabilidad farmacocinética, mientras que, en otras circunstancias, el compuesto deuterado resultante puede tener una estabilidad significativamente mejorada. Además, puede resultar difícil predecir con certeza los efectos de las sustituciones simultáneas de deuterio. Estos pueden o no resultar en una mejora aditiva (sinérgica) en la estabilidad metabólica.
La presente invención proporciona compuestos que contienen un N-metilo trideuterado y/o un metileno dideuterado adyacente al N-metilo. Estos nuevos compuestos antagonizan al receptor 5-HT2A, inhiben el transportador de la recaptación de serotonina y modulan la fosforilación de proteínas dopaminérgicas, de manera similar a sus análogos de hidrógeno naturales. Sin embargo, estos compuestos muestran una estabilidad metabólica inesperadamente mejorada.
En la primera realización, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I:
en forma libre o de sal, por ejemplo, en forma de sal farmacéuticamente aceptable (p. ej., tosilato).
En la segunda realización, la invención proporciona un compuesto de Fórmula II:
en forma libre o de sal, por ejemplo, en forma de sal farmacéuticamente aceptable (p. ej., tosilato).
En la tercera realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula III:
en forma libre o de sal, por ejemplo, en forma de sal farmacéuticamente aceptable (p. ej., tosilato).
En realizaciones adicionales, la invención proporciona los siguientes compuestos:
1.1 Un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a III, en donde el compuesto está en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable;
1.2 Un compuesto de Fórmula 1.1, en donde la forma de sal es una sal de adición de ácidos de un ácido farmacéuticamente aceptable;
1.3 Un compuesto de Fórmula 1.2 en el que el ácido es ácido toluensulfónico;
1.4 Un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I a III o 1.1-1.3, en donde el Compuesto está en forma diastereómera sustancialmente pura (es decir, sustancialmente libre de otros diastereómeros);
En un segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las fórmulas I a III o 1.1-1.8 (los Compuestos de la invención), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para, p. ej., proporcionar una liberación inmediata o para proporcionar una liberación sostenida o retrasada.
En una realización adicional del segundo aspecto, la Composición Farmacéutica de la Invención es para una liberación sostenida o retardada, p. ej., una formulación de depósito. En una realización, la formulación de depósito comprende los compuestos de la invención en una matriz polimérica. En otra realización, los compuestos de la invención se dispersan o disuelven dentro de la matriz polimérica. En una realización adicional, la matriz polimérica comprende polímeros estándar usados en formulaciones de depósito tales como polímeros seleccionados de un poliéster de un ácido hidroxi graso y derivados del mismo, o un polímero de un alfa-cianoacrilato de alquilo, un poli(oxalato de alquileno), un poli(orto éster), un policarbonato, un poliortocarbonato, un poli(aminoácido), un éster de ácido hialurónico y mezclas de los mismos. En una realización adicional, el polímero se selecciona de un grupo que consiste en polímeros tipo polilactida, poli d,l-lactida, poliglicólido, PLGA 50:50, PLGA 75:25, PLGA 85:15 y PLg A 90:10. En otra realización, el polímero se selecciona de poli(ácido glicólico), poli-D,L-ácido láctico, poli-L-ácido láctico, copolímeros de los anteriores, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxonona, poli(ortocarbonatos), poli(acetales), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianhídridos y polímeros naturales que incluyen albúmina, caseína y ceras, tales como mono y diestearato de glicerol, y similares. En una realización particular, la matriz polimérica comprende poli (d,l-lactida-co-glicólido). Cualquiera de las Composiciones descritas anteriormente en el presente documento puede ser una composición farmacéutica en la que dicha composición está mezclada con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones de depósito (farmacéuticas) descritas anteriormente en este documento son particularmente útiles para la liberación sostenida o retardada, en las que los compuestos de la invención se liberan tras la degradación de la matriz polimérica. Estas Composiciones se pueden formular para liberación controlada y/o sostenida de los Compuestos de la Invención (p. ej., como una composición de depósito) durante un período de hasta 180 días, por ejemplo, de aproximadamente 14 a aproximadamente 30 a aproximadamente 180 días. Por ejemplo, la matriz polimérica puede degradarse y liberar los compuestos de la invención durante un período de aproximadamente 30, aproximadamente 60 o aproximadamente 90 días. En otro ejemplo, la matriz polimérica puede degradarse y liberar los compuestos de la invención durante un período de aproximadamente 120 o aproximadamente 180 días.
En otra realización adicional más, las Composiciones Farmacéuticas de la Invención, particularmente las composiciones de depósito de la invención, se formulan para administración por inyección.
En un tercer aspecto, la invención proporciona los Compuestos de la Invención descritos anteriormente en una formulación oral de liberación sostenida o retardada. Por ejemplo, la invención proporciona un Sistema de Administración Oral de Liberación Osmótica Controlada (OROS) para la administración de los compuestos de la invención, p. ej., análogo a los sistemas descritos en los documentos WO 2000/35419 y EP 1539 115 (Publicación de EE.UU. No. 2009/0202631. Por lo tanto, en una realización de este aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica o dispositivo que comprende (a) una cápsula de gelatina que contiene un Compuesto de la Invención en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable o una Composición Farmacéutica de la Invención, como se describe anteriormente; (b) una pared multicapa superpuesta sobre la cápsula de gelatina que comprende, en orden hacia afuera desde la cápsula: (i) una capa barrera, (ii) una capa expandible y (iii) una capa semipermeable; y (c) un orificio formado o moldeable a través de la pared (Composición P.1).
En otra realización de este aspecto, la invención proporciona una composición que comprende una cápsula de gelatina que contiene un líquido, los Compuestos de la Invención en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable o una Composición Farmacéutica de la invención como se describió anteriormente, estando rodeada la cápsula de gelatina por una pared compuesta que comprende una capa barrera en contacto con la superficie externa de la cápsula de gelatina, una capa expandible en contacto con la capa barrera, una capa semipermeable que abarca la capa expandible y un orificio de salida formado o moldeable en la pared (Composición P.2).
En otra realización más del tercer aspecto, la invención proporciona una composición que comprende una cápsula de gelatina que contiene un líquido, el Compuesto de la Invención en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable o una Composición Farmacéutica de la Invención como se describió anteriormente, estando rodeada la cápsula de gelatina por una pared compuesta que comprende una capa barrera en contacto con la superficie externa de la cápsula de gelatina, una capa expandible en contacto con la capa barrera, una capa semipermeable que abarca la capa expandible y un orificio de salida formado o formable en la pared, en donde la capa barrera forma un sello entre la capa expandible y el entorno en el orificio de salida.
(Composición P.3)
En otra realización más del tercer aspecto, la invención proporciona una composición que comprende una cápsula de gelatina que contiene un líquido, el Compuesto de la Invención en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable o una Composición Farmacéutica de la Invención como se describió anteriormente, estando rodeada la cápsula de gelatina por una capa barrera en contacto con la superficie externa de la cápsula de gelatina, una capa expandible en contacto con una porción de la capa barrera, una capa semipermeable que abarca al menos la capa expandible y un orificio de salida formado o formable en la forma de dosificación que se extiende desde el superficie externa de la cápsula de gelatina al entorno de uso (Composición P.4). La capa expandible puede formarse en una o más secciones discretas, como, por ejemplo, dos secciones ubicadas en lados o extremos opuestos de la cápsula de gelatina.
En una realización particular del tercer aspecto, el Compuesto de la Invención en el Sistema de Administración Oral de Liberación Osmótica Controlada (es decir, en la composición P.1-P.4) están en una formulación líquida, cuya formulación puede ser un agente activo puro, líquido, un agente activo líquido en solución, suspensión, emulsión o una composición auto-emulsionable o similares.
Más información sobre la composición del Sistema de Administración Oral de Liberación Osmótica Controlada, incluidas las características de la cápsula de gelatina, la capa barrera, una capa expandible, una capa semipermeable y el orificio se puede encontrar en el documento WO 2000/35419. Otro Sistema de Administración Oral de Liberación Osmótica Controlada para el compuesto o la composición farmacéutica de la invención se puede encontrar en el documento EP 1539 115 (Pub. de EE.UU. No. 2009/0202631).
Por tanto, en otra realización del tercer aspecto, la invención proporciona una composición o dispositivo que comprende (a) dos o más capas, comprendiendo dichas dos o más capas una primera capa y una segunda capa, dicha primera capa comprende el Compuesto de la Invención, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, o una Composición Farmacéutica como se describió anteriormente en el presente documento, dicha segunda capa comprende un polímero; (b) una pared exterior que rodea dichas dos o más capas; y (c) un orificio en dicha pared exterior (Composición P.5).
La composición P.5 utiliza preferiblemente una membrana semipermeable que rodea un núcleo de tres capas: en estas realizaciones, la primera capa se denomina primera capa de fármaco y contiene bajas cantidades de fármaco (p. ej., los Compuestos de la Invención) y un agente osmótico tal como una sal, la capa intermedia denominada segunda capa de fármaco contiene mayores cantidades de fármaco, excipientes y ninguna sal; y la tercera capa, denominada capa de empuje, contiene agentes osmóticos y ningún fármaco. Se perfora al menos un orificio a través de la membrana en el extremo de la primera capa de fármaco del comprimido en forma de cápsula (Composición P.6).
La composición P.5 o P.6 puede comprender una membrana que define un compartimento, rodeando la membrana una subcapa protectora interior, al menos un orificio de salida formado o moldeable en el mismo y siendo al menos una parte de la membrana semipermeable; una capa expandible ubicada dentro del compartimiento alejada del orificio de salida y en comunicación fluida con la porción semipermeable de la membrana; una primera capa de fármaco ubicada adyacente al orificio de salida; y una segunda capa de fármaco ubicada dentro del compartimento entre la primera capa de fármaco y la capa expandible, comprendiendo las capas de fármaco el Compuesto de la Invención en forma libre o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dependiendo de la viscosidad relativa de la primera capa de fármaco y la segunda capa de fármaco, se obtienen diferentes perfiles de liberación. Es imperativo identificar la viscosidad óptima para cada capa. En la presente invención, la viscosidad se modula mediante la adición de sal, cloruro de sodio. El perfil de administración desde el núcleo depende del peso, la formulación y el grosor de cada una de las capas de fármaco.
En una realización particular, la invención proporciona la Composición P.7, en la que la primera capa de fármaco comprende sal y la segunda capa de fármaco no contiene sal. La composición P.5-P.7 puede comprender opcionalmente una capa promotora de flujo entre la membrana y las capas de fármaco. Las composiciones P.1-P.7 se denominarán generalmente Composición del Sistema de Administración Oral de Liberación Osmótica Controlada.
En un cuarto aspecto, la divulgación proporciona compuestos para su uso en un método (Método I) para el tratamiento o profilaxis de un trastorno del sistema nervioso central en el que se pueden usar los compuestos y composiciones de la invención, que comprende administrar a un paciente que lo necesite, un compuesto de las Fórmulas I a III o 1.1 1.8, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica como se describió anteriormente, y en donde opcionalmente el compuesto de las Fórmulas I a III o 1.1-1.8 se administra en una dosis eficaz que es menor que la dosis eficaz para el tratamiento del mismo trastorno usando el compuesto de Fórmula Q.
En una realización adicional, la divulgación proporciona compuestos para su uso en el Método I en donde el método es además como se describe en las siguientes fórmulas:
7.1 Método I, en el que el trastorno del sistema nervioso central es uno o más trastornos asociados con la demencia, por ejemplo, trastornos asociados con deterioro cognitivo leve y enfermedades demenciales que incluyen demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, parálisis parasupranuclear, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, depresión del anciano,
síndrome de Wernicke-Korsakoff, degeneraciones cortico-basales y enfermedad priónica, autismo y trastorno por déficit de atención e hiperactividad;
7.2 Método I o 7.1, en el que los trastornos asociados con la demencia se seleccionan del grupo que consiste en (1) trastornos del comportamiento o del estado de ánimo tales como agitación/irritación, comportamiento ofensivo/agresivo, ira, arrebatos físicos o emocionales; (2) psicosis; (3) depresión; y (4) trastornos del sueño;
7.3 Método I o 7.1, en el que el trastorno del sistema nervioso central es agitación/irritación, comportamiento ofensivo/agresivo, ira, arrebatos físicos o emocionales;
7.4 Método I, en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno seleccionado de un grupo que consiste en obesidad, ansiedad, depresión (por ejemplo, depresión refractaria y trastorno depresivo mayor (TDM)), psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño (particularmente trastornos del sueño asociados con esquizofrenia y otras enfermedades psiquiátricas y neurológicas), trastornos sexuales, migraña, afecciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales, agitación en la demencia (p. ej., agitación en la enfermedad de Alzheimer), agitación en el autismo y trastornos autistas relacionados, y trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal;
7.5 Método I o cualquiera de 7.2-7.4, en los que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno que involucra a rutas del receptor 5-HT2A de la serotonina, sistema receptor D1/D2 de la dopamina y/o del transportador de la recaptación de la serotonina (SERT) como se describe de manera similar en el documento WO/2009/145900;
7.6 Método I o cualquiera de las Fórmulas 7.2-7.5, en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno que implica rutas del transportador de la recaptación de la serotonina (SERT);
7.7 Método I o cualquiera de las fórmulas 7.2-7.6, en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno seleccionado entre los siguientes: (i) psicosis, p. ej., esquizofrenia, en un paciente que padece depresión; (2) depresión en un paciente que padece psicosis, p. ej., esquizofrenia; (3) trastornos del estado de ánimo asociados con la psicosis, p. ej., esquizofrenia o enfermedad de Parkinson; y (4) trastornos del sueño asociados con psicosis, p. ej., esquizofrenia o enfermedad de Parkinson; (5) depresión; (6) ansiedad; (7) trastorno por estrés postraumático; o (8) trastorno de control de impulsos, por ejemplo, trastorno explosivo intermitente;
7.8 Método I o cualquiera de las fórmulas 7.2-7.7, en donde el trastorno del sistema nervioso central es psicosis, por ejemplo, esquizofrenia y dicho paciente es un paciente que padece depresión;
7.9 Método I o cualquiera de las fórmulas 7.2-7.8, en donde dicho paciente no puede tolerar los efectos secundarios de los fármacos antipsicóticos convencionales, p. ej., clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona;
7.10 Método I o cualquiera de las fórmulas 7.2-7.9, en donde dicho paciente no puede tolerar los efectos secundarios de los fármacos antipsicóticos convencionales, p. ej., haloperidol, aripiprazol, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona;
7.11 Método I o cualquiera de las fórmulas 7.2-7.10, en donde dicho trastorno es depresión y dicho paciente es un paciente que padece psicosis, p. ej., esquizofrenia o enfermedad de Parkinson;
7.12 Método I o cualquiera de las fórmulas 7.2-7.6, en donde dicho trastorno es un trastorno del sueño y dicho paciente sufre depresión;
7.13 Método I o cualquiera de 7.2-7.6, en donde dicho uno o más trastornos es un trastorno del sueño y dicho paciente padece psicosis, por ejemplo, esquizofrenia;
7.14 Método I o cualquiera de 7.2-7.6, en donde dicho uno o más trastornos es un trastorno del sueño y dicho paciente padece la enfermedad de Parkinson;
7.15 Método I o cualquiera de 7.2-7.6, en donde dicho uno o más trastornos es un trastorno del sueño y dicho paciente sufre depresión y psicosis, p. ej., esquizofrenia o enfermedad de Parkinson;
7.16 Método I o cualquiera de 7.1-7.6, en donde el trastorno del sistema nervioso central son síntomas residuales de psicosis, por ejemplo, esquizofrenia (p. ej., subtipo residual), trastorno delirante (p. ej., de tipo somático), depresión mayor con psicosis, trastorno bipolar con síntomas psicóticos, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo o psicosis causada por una afección médica o el uso de sustancias. Preferiblemente, el paciente padece síntomas residuales de esquizofrenia;
7.17 Método I o cualquiera de 7.1-7.6, en donde los síntomas de la fase residual incluyen: síntomas negativos tales como afecto embotado, retraimiento emocional, mala compenetración, retraimiento social pasivo o apático, dificultad en el pensamiento abstracto, falta de espontaneidad y fluidez de la conversación y pensamiento estereotipado;
síntomas psicopatológicos generales tales como preocupación somática, ansiedad, sentimientos de culpa, tensión, gestos y posturas, depresión, retraso motor, falta de cooperación, contenido de pensamiento inusual, desorientación, falta de atención, falta de juicio e intuición, alteración de la voluntad, control deficiente de los impulsos, preocupación. y evitación social activa; deterioro cognitivo y trastornos del sueño (por ejemplo, insomnio);
7.18 Cualquiera de los métodos precedentes, en los que la cantidad eficaz es de 1 mg a 1000 mg, preferiblemente de 2,5 mg a 50 mg, aún preferiblemente de 1 a 40 mg, p. ej., de 1 a 10 mg, p. ej., 10 mg, 20 mg o más que 20 mg, p. ej., 30 mg, 40 mg;
7.19 Cualquiera de los métodos precedentes, en los que la cantidad eficaz es de 1 mg a 100 mg por día, preferiblemente de 2,5 mg a 50 mg por día, aún preferiblemente de 1 a 40 mg/día, p. ej., de 1 a 10 mg/día, p. ej., de 10 mg/día, 20 mg/día, o más que 20 mg/día, p. ej., 30 mg/día, 40 mg/día;
7.20 Cualquiera de los métodos precedentes en los que una afección a tratar es discinesia, p. ej., en un paciente que recibe medicamentos dopaminérgicos, p. ej., medicamentos seleccionados de levodopa y adyuvantes de levodopa (carbidopa, inhibidores de COMT, inhibidores de MAO-B), agonistas de dopamina, p. ej., levodopa y anticolinérgicos;
7.21 Cualquiera de los métodos anteriores en los que el paciente padece la enfermedad de Parkinson;
7.22 Cualquiera de los métodos precedentes en los que el paciente no responde a un inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina, p. ej., seleccionado de uno o más de citalopram (Celexa, Cipramil, Cipram, Dalsan, Recital, Emocal, Sepram, Seropram, Citox, Cital); dapoxetina (Priligy); escitalopram (Lexapro, Cipralex, Seroplex, Esertia); fluoxetina (Depex, Prozac, Fontex, Seromex, Seronil, Sarafem, Ladose, Motivest, Flutop, Fluctin (EUR), Fluox (NZ), Depress (UZB), Lovan (AUS), Prodep (IND)); fluvoxamina (Luvox, Fevarin, Faverin, Dumyrox, Favoxil, Movox); indalpina (Upstene); paroxetina (Paxil, Seroxat, Sereupin, Aropax, Deroxat, Divarius, Rexetin, Xetanor, Paroxat, Loxamine, Deparoc); sertralina (Zoloft, Lustral, Serlain, Asentra); vilazodona (Viibryd); o zimelidina (Zelmid, Normud);
7.23 Cualquiera de los métodos precedentes en los que los pacientes también están recibiendo un inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina seleccionado, p. ej., de uno o más de citalopram (Celexa, Cipramil, Cipram, Dalsan, Recital, Emocal, Sepram, Seropram, Citox, Cital); dapoxetina (Priligy); escitalopram (Lexapro, Cipralex, Seroplex, Esertia); fluoxetina (Depex, Prozac, Fontex, Seromex, Seronil, Sarafem, Ladose, Motivest, Flutop, Fluctin (EUR), Fluox (NZ), Depress (UZB), Lovan (AUS), Prodep (IND)); fluvoxamina (Luvox, Fevarin, Faverin, Dumyrox, Favoxil, Movox); indalpina (Upstene); paroxetina (Paxil, Seroxat, Sereupin, Aropax, Deroxat, Divarius, Rexetin, Xetanor, Paroxat, Loxamine, Deparoc); sertralina (Zoloft, Lustral, Serlain, Asentra); vilazodona (Viibryd); o zimelidina (Zelmid, Normud);
7.24 Cualquiera de los métodos precedentes en los que los pacientes padecen un trastorno del espectro autista, por ejemplo, autismo o síndrome de Asperger;
7.25 Cualquiera de los métodos precedentes en los que el paciente padece demencia, p. ej., trastornos asociados con deterioro cognitivo leve y enfermedades demenciales que incluyen demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, parálisis parasupranuclear, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, depresión del anciano, síndrome de Wernicke-Korsakoff, degeneraciones cortico-basales y enfermedad priónica, autismo y trastorno por déficit de atención e hiperactividad;
7.26 Cualquiera de los métodos precedentes en los que el paciente también está recibiendo un inhibidor de la colinesterasa (p. ej., un inhibidor de la acetilcolinesterasa) o un antagonista de los receptores de N-metil D-aspartato (NMDA), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable;
7.27 Método 7.26, en el que el inhibidor de la colinesterasa (p. ej., inhibidor de la acetilcolinesterasa) se selecciona del grupo que consiste en tacrina, rivastigmina (Exelon), donepezilo (Aricept) y galantamina (Razadyne, anteriormente llamado Reminyl)) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable;
7.28 Método 7.26, en el que el inhibidor de la colinesterasa (p. ej., inhibidor de la acetilcolinesterasa) es donepezilo en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable;
7.29 Método 7.26, en el que el antagonista de los receptores de NMDA es memantina en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable;
7.30 Cualquiera de los métodos precedentes comprende además administrar uno o más de otros agentes terapéuticos tales como agentes antipsicóticos y/o agentes antidepresivos y/o agentes hipnóticos adicionales;
7.31 Método 7.30, en el que uno o más agentes terapéuticos se seleccionan de agentes antidepresivos tales como compuestos que modulan la actividad de GABA (p. ej., mejora la actividad y facilita la transmisión de GABA), un agonista de GABA-B, un modulador de 5-HT (p. ej. , un agonista de 5 -HT1A, un antagonista de 5HT2A, un agonista inverso de 5-HT2A, etc.), un agonista de melatonina, un modulador de los canales iónicos (p. ej., un bloqueador), un antagonista/inhibidor de la recaptación de la serotonina-2 (SARIs), un antagonista de los receptores de la orexina, un agonista de H3, un antagonista noradrenérgico, un agonista de galanina, un antagonista de CRH, hormona del crecimiento humano, un agonista de la hormona del crecimiento, un estrógeno, un agonista de estrógenos, un fármaco de neuroquinina-1; y agentes antipsicóticos, p. ej., agentes antipsicóticos atípicos, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable;
7.32 Método 7.30 o 7.31, en los que el uno o más de los otros agentes terapéuticos son agentes antipsicóticos, p. ej., clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoroperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, paliperidona, asenapina, lurasidona, iloperidona, cariprazina, amisulprida, zotepina, sertindol, en los que el uno o más agentes terapéuticos se administran como un complemento del compuesto de las fórmulas I a III o 1.1-1.8 o el compuesto de Fórmulas I a III o 1.1-1.8 es un adjunto al uno o más de los otros agentes terapéuticos.
En una realización particular del cuarto aspecto, la divulgación proporciona compuestos para su uso en un método (Método Ip) para el tratamiento o profilaxis de un trastorno del sistema nervioso central en donde los compuestos y las composiciones de la invención se pueden usar como se describió anteriormente, que comprende administrar a un paciente que lo necesite:
7.4P Un compuesto de las fórmulas I a III o 1.1-1.8, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable;
7.8P Una composición farmacéutica o de depósito como se describió anteriormente; o
7.11P Una composición del Sistema de Administración Oral de Liberación Osmótica Controlada como se describió anteriormente.
En una realización adicional del cuarto aspecto, la invención proporciona el Método Ip, donde el método se describe adicionalmente en cualquiera de las fórmulas 7.1-7.32.
En una realización particular del cuarto aspecto, la invención proporciona el Método I, Ip, o cualquiera de 7.1-7.32, en donde el trastorno es esquizofrenia o trastorno del sueño.
En una realización particular del cuarto aspecto, la invención proporciona el Método I, Ip, o cualquiera de 7.1-7.32, en donde el trastorno es depresión o ansiedad.
En una realización particular del cuarto aspecto, la invención proporciona el Método I, Ip, o cualquiera de 7.1-7.32, en donde el trastorno es un trastorno de estrés postraumático o un trastorno de control de impulsos, p. ej., un trastorno explosivo intermitente.
En una realización particular del cuarto aspecto, la invención proporciona el Método I, Ip, o cualquiera de 7.1-7.32, en donde el trastorno es un trastorno de estrés postraumático o un trastorno de control de impulsos, p. ej., trastorno explosivo intermitente en un paciente que padece demencia, p. ej., demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, parálisis parasupranuclear, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, depresión del anciano, síndrome de Wernicke-Korsakoff, degeneraciones cortico-basales, enfermedad priónica, autismo y/o atención trastorno por déficit de hiperactividad.
En otra realización más del cuarto aspecto, la invención proporciona el Método I, Ip, o cualquiera de 7.1-7.32, en donde la Composición de Depósito de la Invención se administra para la liberación controlada y/o sostenida de los Compuestos de la Invención durante un período de aproximadamente 14 días, aproximadamente 30 a aproximadamente 180 días, preferiblemente durante el período de aproximadamente 30, aproximadamente 60 o aproximadamente 90 días. La liberación controlada y/o sostenida es particularmente útil para evitar la interrupción prematura de la terapia, particularmente para la terapia con fármacos antipsicóticos donde el incumplimiento o la no adherencia a los regímenes de medicación es una ocurrencia común.
En un quinto aspecto, la invención proporciona un compuesto para usar en un método (Método II) para la profilaxis o el tratamiento de uno o más trastornos del sueño, agitación, conductas agresivas, trastorno por estrés postraumático y/o trastorno del control de impulsos, p. ej., trastorno intermitente explosivo, que comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto como se describe en las siguientes fórmulas:
8.1 Un compuesto de las Fórmulas I a III o 1.1-1.8, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable;
8.2 Una composición farmacéutica o de depósito como se describió anteriormente;
8.3 Composición del Sistema de Administración Oral de Liberación Osmótica Controlada como se describió anteriormente.
En una realización del quinto aspecto, la invención proporciona el Método II o cualquiera de 8.1-8.3, en donde el
trastorno es trastornos del sueño. En otra realización del quinto aspecto, la invención proporciona el Método II, en donde el trastorno es agitación, comportamientos agresivos, trastorno de estrés postraumático y/o trastorno de control de impulsos, p. ej., trastorno explosivo intermitente.
En una realización adicional del quinto aspecto, la invención proporciona el Método II, 8.1-8.3, en donde el trastorno del sueño incluye insomnio de mantenimiento del sueño, despertares frecuentes y despertar sintiéndose no renovado;
8.11 Cualquiera de los métodos precedentes, en donde el trastorno del sueño es insomnio de mantenimiento del sueño;
8.12 Cualquiera de los métodos precedentes, en los que la cantidad eficaz es de 1 mg a 10 mg por día, p. ej., de 1 a 5 mg, preferiblemente de 2,5 a 5 mg, por día, todavía preferiblemente de 10 mg por día;
8.13 Cualquiera de los métodos precedentes, en los que la cantidad eficaz es 2,5 mg o 5 mg, por día o 10 mg por día;
8.14 Cualquiera de los métodos precedentes en los que el trastorno del sueño está en un paciente que padece o corre riesgo de discinesia, p. ej., un paciente que recibe medicamentos dopaminérgicos, p. ej., seleccionados entre levodopa y adyuvantes de levodopa (carbidopa, inhibidores de COMT, inhibidores de m AO-B), agonistas de la dopamina, p. ej., recibir levodopa y anticolinérgicos;
8.15 Cualquiera de los métodos precedentes en los que el paciente padece la enfermedad de Parkinson.
Los Compuestos de la Invención (p. ej., un compuesto de las Fórmulas I a III o 1.1-1.8) proporcionan un tratamiento eficaz de los receptores trastornos relacionados con 5-HT2A, SERT y/o D2 sin o con efectos secundarios extrapiramidales mínimos como se describe y reivindica de manera similar en el documento WO 2009/145900. Por lo tanto, los Compuestos de la Invención, las Composiciones Farmacéuticas de la invención o las Composiciones de Depósito de la Invención pueden usarse en combinación con un segundo agente terapéutico, particularmente en dosis más bajas que cuando los agentes individuales se usan como monoterapia para mejorar las actividades terapéuticas de los agentes combinados sin causar los efectos secundarios indeseables que ocurren comúnmente en la monoterapia convencional. Por lo tanto, los Compuestos de la Invención pueden administrarse simultánea, secuencial o contemporáneamente con otros agentes antidepresivos, antipsicóticos, otros agentes hipnóticos y/o agentes utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson o los trastornos del estado de ánimo o la demencia. En otro ejemplo, los efectos secundarios pueden reducirse o minimizarse administrando un Compuesto de la Invención en combinación con uno o más segundos agentes terapéuticos en forma libre o de sal, en donde las dosis de (i) el o los segundos agentes terapéuticos o (ii) tanto el Compuesto de la Invención como el segundo agente terapéutico, son menores que si el agente/compuesto se administrara como monoterapia. En una realización particular, los Compuestos de la Invención son útiles para tratar la discinesia en un paciente que recibe medicamentos dopaminérgicos, p. ej., seleccionados entre levodopa y adyuvantes de levodopa (carbidopa, inhibidores de COMT, inhibidores de MAO-B), agonistas de dopamina, p. ej., tales como se usan en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y anticolinérgicos utilizados para tratar los efectos secundarios de los medicamentos para la enfermedad de Parkinson.
Por lo tanto, en un sexto aspecto, la descripción actual proporciona un compuesto para usar en el Método I o Ip en los cuales se pueden usar los compuestos y composiciones de la invención, p. ej., o cualquiera de las fórmulas 7.1-7.32, o el Método II o cualquiera de 8.1-8.15, comprende además uno o más agentes terapéuticos seleccionados de compuestos que modulan la actividad de GABA (p. ej., mejora la actividad y facilita la transmisión de GABA), un agonista de GABA-B, un modulador de 5-HT (p. ej., un agonista de 5 -HT1A, un antagonista de 5- HT2A, un agonista inverso de 5 -HT2A , etc.), un agonista de la melatonina, un modulador de los canales iónicos (p. ej., un bloqueador), un antagonista/inhibidor de la recaptación de los receptores de la serotonina-2 (SARIs), un antagonista de los receptores de la orexina, un agonista o antagonista de H3, un agonista o antagonista noradrenérgico, un agonista de la galanina, un antagonista de CRH, hormona de crecimiento humana, un agonista de la hormona de crecimiento, un estrógeno, un agonista de estrógenos, un fármaco de neuroquinina-1, un antidepresivo y un agente antipsicótico, p. ej., un agente antipsicótico atípico, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable (Método I-A y II-A, respectivamente).
En otra realización del sexto aspecto, los Métodos I-A y II-A, Método I, Método Ip en donde se pueden usar los compuestos y composiciones de la invención, p. ej., o cualquiera de las fórmulas 7.1-7.32, o el Método II o cualquiera de 8.1-8.15, comprenden además uno o más agentes terapéuticos seleccionados de un inhibidor de la colinesterasa (p. ej., un inhibidor de la acetilcolinesterasa ) o un antagonista de los receptores de N-metil D-aspartato (NMDA), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. En una realización específica, el inhibidor de la colinesterasa (p. ej., un inhibidor de la acetilcolinesterasa) se selecciona del grupo que consiste en tacrina, rivastigmina (Exelon), donepezilo (Aricept) y galantamina (Razadyne, antes llamado Reminyl)) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, el inhibidor de la colinesterasa (p. ej., un inhibidor de la acetilcolinesterasa) es donepezilo en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. En otra realización, el antagonista del receptor de NMDA es memantina en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.
En una realización adicional del sexto aspecto, la invención proporciona el Método I-A o II-A en los cuales los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse como sigue, que comprenden además uno o más agentes terapéuticos.
9.1 Método I-A o II-A, en donde el agente o agentes terapéuticos son compuestos que modulan la actividad de GABA (p. ej., potencia la actividad y facilita la transmisión de GABA);
9.2 Método IA o II-A o 9.1, en donde el compuesto GABA se selecciona de un grupo que consiste en uno o más de doxepina, alprazolam, bromazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, fiurazepam, lorazepam, midazolam, nitazepam, oxazepam, temazapam, triazolam, indiplon, zopiclona, eszopiclona, zaleplon, zolpidem, gabaxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals) y estazolam;
9.3 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un antagonista adicional de 5HT2a ;
9.4 Método I-A o II-A o 9.3, en donde dicho antagonista adicional de 5HT2A se selecciona de uno o más de ketanserina, risperidona, eplivanserina, volinanserina (Sanofi-Aventis, Francia), pruvanserina, MDL 100907 (Sanofi-Aventis, Francia), HY 10275 (Eli Lilly), APD 125 (Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA) y AVE8488 (Sanofi-Aventis, Francia); Método I-A o II-A, 9.3 o 9.4 seleccionado adicionalmente de pimavanserina (ACP-103) y pizotifeno;
9.5 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un agonista de la melatonina;
9.6 Método IA o II-A o 9.5, en donde el agonista de la melatonina se selecciona de un grupo que consiste en uno o más de melatonina, ramelteón (ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, Japón), VEC-162 (Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD), PD-6735 (descubrimiento de fase II) y agomelatina;
9.7 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un bloqueador de los canales iónicos;
9.8 Método I-A o II-A o 9.7, en donde dicho bloqueador de los canales iónicos es uno o más de entre lamotrigina, gabapentina y pregabalina.
9.9 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un antagonista de los receptores de la orexina;
9.10 Método I-A o II-A o 9.9, en donde el antagonista de los receptores de la orexina se selecciona de un grupo que consiste en orexina, una 1,3-biarilurea, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, Reino Unido), GW649868 (GlaxoSmithKline) y un derivado de benzamida;
9.11 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es el antagonista/inhibidor de la recaptación de los receptores de la serotonina-2 (SARIs);
9.12 Método I-A o II-A o 9.11, en donde el antagonista/inhibidor de la recaptación de los receptores de la serotonina-2 (SARIs) se selecciona de un grupo que consiste en uno o más de Org 50081 (Organon-Países Bajos), ritanserina, nefazodona, serzona y trazodona;
9.13 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es el agonista de 5HT1a;
9.14 Método I-A o II-A o 9.13, en donde el agonista de 5HT1a se selecciona de un grupo que consiste en uno o más de repinotán, sarizotán, eptapirona, buspirona y MN-305 (MediciNova, San Diego, CA);
9.15 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es el fármaco neuroquinina-1;
9.16 Método I-A o II-A o 9.15, en donde el fármaco neuroquinina-1 es Casopitant (GlaxoSmithKline);
9.17 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un agente antipsicótico;
9.18 Método IA o II-A o 9.17, en donde el agente antipsicótico se selecciona de un grupo que consiste en clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripripazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona y paliperidona;
9.19 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un antidepresivo;
9.20 Método IA o II-A o 9.19, en donde el antidepresivo se selecciona entre amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazid, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelazina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina y venlafaxina;
9.21 Método I-A o II-A, 9.17 o 9.18, en donde el agente antipsicótico es un agente antipsicótico atípico;
9.22 Método I-A o II-A, o cualquiera de 9.17-9.21, en donde el agente antipsicótico atípico se selecciona de un grupo que consiste en clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona y paliperidona; 9.23 Método IA o II-A, en donde el agente terapéutico se selecciona de cualquiera de los métodos 9.1-9.22, p. ej., se selecciona de un grupo que consiste en modafinilo, armodafinilo, doxepina, alprazolam, bromazepam,
clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazapam, triazolam, indiplón, zopiclona, eszopiclona, zaleplón, zolpidem, gabaxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals), estazolam, iserinerzoin, ketanserina, risperidona, eplivanserina, volinenanserina (Sanofi-Aventis, Francia), pruvanserina, MDL 100907 (Sanofi-Aventis, Francia), HY 10275 (Eli Lilly), APD 125 (Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA), AVE8488 (Sanofi-Aventis, Francia), repinotán, sarizotán, eptapirona, buspirona, MN-305 (MediciNova, San Diego, CA), melatonina, ramelteón (ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, Japón), VEC-162 (Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD), PD-6735 (descubrimiento en Fase II), agomelatina, lamotrigina, gabapentina, pregabalina, orexina, una 1,3-biarilurea, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, Reino Unido), GW649868 (GlaxoSmithKline), un derivado de benzamida, Org 50081 (Organon-Países Bajos), ritanserina, nefazodona, serzona, trazodona, Casopitant (GlaxoSmithKline), amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelazina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina, clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona y paliperidona; además de los agentes terapéuticos enumerados en este documento, el Método I-A o II-A se selecciona además de pimavanserina (ACP-103) y pizotifeno;
9.24 Método I-A o II-A en donde el agente terapéutico es un agonista de H3;
9.25 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un antagonista de H3;
9.26 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un agonista o antagonista noradrenérgico;
9.27 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un agonista de galanina;
9.28 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un antagonista de CRH;
9.29 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es una hormona del crecimiento humana;
9.30 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un agonista de la hormona del crecimiento;
9.31 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un estrógeno o un agonista de estrógenos;
9.32 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un antagonista del receptor 5-HT6;
9.33 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un fármaco neuroquinina-1;
9.34 Método IA o II-A, en donde un agente terapéutico se combina con compuestos de Fórmula (I) y el agente terapéutico es un agente anti-Parkinson tal como L-dopa, co-careldopa, duodopa, stalova, Symmetrel, benzotropina, biperideno, bromocriptina, entacapona, pergolida, pramipexol, prociclidina, ropinirol, selegilina y tolcapona;
9.35 Método I-A o II-A, en donde los compuestos de Fórmula (I) pueden usarse para tratar trastornos del sueño, depresión, psicosis o cualquier combinación de los mismos, en pacientes que padecen las enfermedades enumeradas y/o la enfermedad de Parkinson;
9.36 Método I-A o II-A, en donde el trastorno se selecciona de al menos uno o más de psicosis, p. ej., esquizofrenia, depresión, trastornos del estado de ánimo, trastornos del sueño (p. ej., mantenimiento del sueño y/o inicio del sueño) o cualquier combinación de trastornos de los mismos;
9.37 Cualquiera de los métodos precedentes en los que el trastorno es un trastorno del sueño;
9.38 Cualquiera de los métodos precedentes, en donde el trastorno es un trastorno del sueño asociado con psicosis, p. ej., esquizofrenia o enfermedad de Parkinson; en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. En otra realización del sexto aspecto, la presente invención proporciona el Método Ip o Método II en los cuales los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse como se describió anteriormente, comprende además uno o más agentes terapéuticos seleccionados de compuestos que modulan la actividad de GABA (p. ej., mejora la actividad y facilita la transmisión de GABA), un agonista de GABA-B, un modulador de 5-HT (p. ej., un agonista de 5-HT1A, un antagonista de 5-HT2A , un agonista inverso de 5-HT2A, etc.), un agonista de la melatonina, un modulador de los canales iónicos (p. ej., un bloqueador), un antagonista/inhibidor de la recaptación de la serotonina-2 (SARIs), un antagonista de los receptores de la orexina, un agonista o antagonista de H3, un agonista o antagonista noradrenérgico, un agonista de galanina, un antagonista de CRH, hormona de crecimiento humana, un agonista de la hormona del crecimiento, un estrógeno, un agonista de estrógenos, un fármaco de neuroquinina-1, un antidepresivo y un agente antipsicótico, p. ej., un agente antipsicótico atípico, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable (Métodos Ip-A y II-A, respectivamente). En una realización adicional de este aspecto, la invención proporciona el Método Ip-A o II-A como se describe de manera similar en cualquiera de las fórmulas 9.1-9.38.
En otra realización más del sexto aspecto, el Método Ip o el Método II en los cuales los compuestos y composiciones
de la invención pueden usarse como se describió anteriormente en el presente documento comprende además uno o más agentes terapéuticos seleccionados de un inhibidor de la colinesterasa (p. ej., un inhibidor de la acetilcolinesterasa) o un antagonista de los receptores de la N-metil D-aspartato (NMDA), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. En una realización específica, el inhibidor de la colinesterasa (p. ej., un inhibidor de acetilcolinesterasa) se selecciona del grupo que consiste en tacrina, rivastigmina (Exelon), donepezilo (Aricept) y galantamina (Razadyne, antes llamado Reminyl)) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, el inhibidor de la colinesterasa (p. ej., un inhibidor de la acetilcolinesterasa) es donepezilo en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. En otra realización, el antagonista de los receptores de la NMDA es memantina en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.
En un séptimo aspecto de la divulgación, la combinación de un Compuesto de la Invención y uno o más segundos agentes terapéuticos como se describe en los métodos IA, II-A o cualquiera de 9.1-9.38, puede administrarse como una Composición Farmacéutica o una Composición de depósito como se describió anteriormente en este documento. De manera similar, la combinación de un compuesto de la invención y uno o más segundos agentes terapéuticos como se describe en los métodos IP-A, II-A o cualquiera de 9.1-9.38, se puede administrar como una Composición Farmacéutica o una Composición de depósito como se describió anteriormente en este documento. Las composiciones de combinación pueden incluir mezclas de los fármacos combinados, así como dos o más composiciones separadas de los fármacos, cuyas composiciones individuales pueden, p. ej., coadministrarse juntas a un paciente.
En una realización particular, los Métodos I-A, II-A, Ip-A, II-A o cualquiera de 9.1-9.38, en los que se pueden usar los compuestos y composiciones de la invención, comprenden administrar a un paciente que lo necesite, un Compuesto de la Invención en combinación con un agente antipsicótico atípico, p. ej., un compuesto seleccionado de clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona o paliperidona, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, p. ej., en donde se reduce la dosis del agente antipsicótico atípico y/o se reducen los efectos secundarios.
En otra realización, los Métodos I-A, II-A, los Métodos IP-A, II-A o cualquiera de 9.1-9.38, en los cuales se pueden usar los compuestos y composiciones de la invención, comprenden administrar a un paciente que lo necesite, un Compuesto de la Invención en combinación con un antidepresivo, p. ej., amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelazina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina o venlafaxina, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el antidepresivo puede usarse como medicación complementaria además de los Compuestos de la invención.
En otra realización más, los Métodos I-A, II-A, Ip-A, II-A o cualquiera de 9.1-9.38, en los cuales se pueden usar los compuestos y composiciones de la invención, comprenden administrar a un paciente que lo necesite, un Compuesto de la Invención en combinación con un compuesto que modula la actividad de GABA, p. ej., un compuesto seleccionado de doxepina, alprazolam, bromazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazapam, triazolam, indiplón, zopiclona, eszopiclona, zaleplón, zolpidem, gabaxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals), estazolam o cualquier combinación de los mismos, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.
En otra realización particular, los Métodos I-A, II-A, Ip-A, II-A o cualquiera de 9.1-9.38, en los que se pueden usar los compuestos y composiciones de la invención, comprenden administrar a un paciente que lo necesite, un Compuesto de la Invención en combinación con doxepina en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. Las dosis de doxepina pueden variar en cualquier intervalo conocido por un experto en la técnica. En un ejemplo, se puede combinar una dosis de 10 mg de doxepina con cualquier dosis de un compuesto de la invención.
En otra realización, los Métodos I-A, II-A, IP-A, II-A o cualquiera de 9.1-9.38, en los cuales se pueden usar los compuestos y composiciones de la invención, comprenden administrar a un paciente que lo necesite, un Compuesto de la Invención en combinación (incluso como parte de un régimen de dosificación diario) con un estimulante atípico, p. ej., un modafinilo, adrafinilo o armodafinilo. Un régimen que incorpora un Compuesto de la Invención con dichos fármacos promueve un sueño más regular y evita efectos secundarios tales como psicosis o manía asociados con concentraciones más altas de dichos fármacos, p. ej., en el tratamiento de la depresión bipolar, cognición asociada con la esquizofrenia y somnolencia excesiva y fatiga en condiciones tales como la enfermedad de Parkinson y el cáncer.
En un octavo aspecto, la invención proporciona un compuesto como se describe en las siguientes fórmulas:
11.1 Compuesto de Fórmula I o cualquiera de las fórmulas 1-1.9, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable;
11.2 una Composición Farmacéutica como se describe anteriormente en este documento;
11.3 Composición de depósito como se describió anteriormente; o
11.4 Composición del Sistema de Administración Oral de Liberación Osmótica Controlada como se describió anteriormente en este documento,
para uso en el tratamiento o profilaxis de uno o más trastornos como se describe anteriormente en este documento,
p. ej., en cualquiera del Método I, cualquiera de los 7.1-7.32, el Método II, cualquiera de los 8.1-8.15, Métodos IA, II-A, cualquiera de 9.1-9.38, Método Ip, Métodos Ip-A, o cualquiera de los métodos descritos en el sexto o séptimo aspecto de la invención.
En un noveno aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica como se describe anteriormente en este documento, p. ej., en las siguientes fórmulas:
12.1 Una Composición Farmacéutica como se describe anteriormente en este documento;
12.2 Composición de depósito como se describió anteriormente en este documento; o
12.3 Composición del Sistema de Administración Oral de Liberación Osmótica Controlada como se describió anteriormente en este documento,
para uso en el tratamiento o profilaxis de uno o más trastornos como se describe anteriormente en este documento, p. ej., en cualquiera del Método I, cualquiera de los 7.1-7.32, el Método II, cualquiera de los 8.1-8.15, los Métodos IA, II-A, cualquiera de los 9.1-9.38, Método Ip, Métodos Ip-A, o cualquiera de los métodos descritos en el sexto o séptimo aspecto de la invención.
En realizaciones particulares de cualquiera de los métodos descritos anteriormente en este documento, en los que los compuestos y composiciones de la invención se pueden usar, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores del cuarto aspecto (incluidos el Método I y cualquiera de los Métodos 7.1-7.32), el quinto aspecto (incluidos el Método II y cualquiera de los Métodos 8.1-8.15), Método Ip, Métodos Ip-A, el sexto aspecto (incluidos el Método I-A, II-A y cualquiera de los Métodos 9.1-9.38), y el séptimo aspecto, los trastornos y afecciones a los que se hace referencia tienen su significado según se define en el American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, quinta edición (DSM-V) (2013).
En otras realizaciones particulares de cualquiera de los métodos descritos anteriormente en el presente documento, en los que los compuestos y composiciones de la invención se pueden usar, que incluyen cualquiera de las realizaciones precedentes del cuarto aspecto (incluyendo el Método I y cualquiera de los Métodos 7.1-7.32), el quinto aspecto (incluyendo el Método II y cualquiera de los Métodos 8.1-8.15), Método Ip, Métodos Ip-A, el sexto aspecto (incluidos los Métodos I-A, II-A y cualquiera de los Métodos 9.1-9.38), y el séptimo aspecto, los trastornos y afecciones a los que se hace referencia tienen su significado según se define en International Classification of Diseases de la Organización Mundial de la Salud, Décima Revisión (CIE-10), Capítulo V (Mental and Behavioral Disorders) (1992).
Descripción detallada de la invención
Si no se especifica lo contrario o no está claro por el contexto, los siguientes términos tal como se usan en este documento tienen los siguientes significados:
a. "Síntomas residuales" como se usa en este documento incluyen síntomas negativos y síntomas psicopatológicos generales como se describe en Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) for Schizophrenia descrita en Kay et al., Schizophr. Bull. (1987) 13(2): 261-276. Los síntomas negativos incluyen: afecto embotado, retraimiento emocional, mala comunicación, retraimiento social pasivo/apático, dificultad en el pensamiento abstracto, falta de espontaneidad y fluidez de la conversación y pensamiento estereotipado. Los síntomas generales de la psicopatología incluyen: preocupación somática, ansiedad, sentimientos de culpa, tensión, gestos y posturas, depresión, retraso motor, falta de cooperación, contenido de pensamiento inusual, desorientación, falta de atención, falta de juicio e intuición, alteración de la voluntad, control deficiente de los impulsos, preocupación y evitación social activa. Los síntomas residuales también pueden incluir depresión, deterioro cognitivo y trastornos del sueño (p. ej., insomnio). De estos síntomas residuales, los compuestos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento del retraimiento social pasivo, pensamiento estereotipado, preocupaciones somáticas, ansiedad, tensión, evitación social activa y depresión. Por tanto, los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para mejorar la integración y la función social en pacientes que padecen esquizofrenia. El tratamiento de estos síntomas residuales también es particularmente eficaz en pacientes esquizofrénicos que también padecen depresión.
b. Como se usa en una fórmula, por ejemplo, en la estructura de cualquiera de las Fórmulas I-III o 1.1-1.8, y en un término como "CD3", "D" se refiere a un átomo de hidrógeno que contiene más que la abundancia natural del isótopo deuterio (2H). Todos los compuestos químicos de origen natural incluyen átomos de hidrógeno que contienen aproximadamente 0,0156% de átomos de deuterio por cada átomo de hidrógeno. El uso de "D" y "deuterio" en la presente divulgación se refiere a cualquier enriquecimiento de la cantidad de deuterio por encima de esta abundancia natural, p. ej., por encima del 0,1% o por encima del 1%, hasta cualquier valor por debajo del 100% (p. ej. , 99% o 99,9% o 99,99% o 99,999%). El uso de "H" como un átomo de hidrógeno se refiere a un átomo de hidrógeno en una estructura química que no contiene más que la abundancia natural de deuterio, p. ej., no más que 0,0156% de átomos de deuterio.
A menos que se indique lo contrario, los Compuestos de la Invención, p. ej., un compuesto de las Fórmulas I a III o 1.1-1.8, pueden existir en forma libre o en forma de sal, p. ej., como sales de adición de ácidos. Una sal de adición de
ácidos de un compuesto de la invención que sea suficientemente básico, p. ej., una sal de adición de ácidos con, p. ej., un ácido orgánico o inorgánico. En una realización particular, la sal de los Compuestos de la Invención es una sal de adición del ácido toluensulfónico.
Los compuestos de la invención están destinados a ser utilizados como productos farmacéuticos, por lo que se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Las sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pueden ser útiles, p. ej., para el aislamiento o purificación de compuestos libres de la invención y, por lo tanto, también se incluyen.
Los Compuestos de la Invención pueden comprender uno o más átomos de carbono quirales. Por tanto, los compuestos existen en forma isómera individual, p. ej., enantiómera o diastereómera o como mezclas de formas individuales, p. ej., mezclas racémicas/diastereómeras. Puede estar presente cualquier isómero en donde el centro asimétrico esté en la configuración (R), (S), o (R, S). Debe entenderse que la invención abarca tanto isómeros ópticamente activos individuales como mezclas (p. ej., mezclas racémicas/diastereómeras) de los mismos. En consecuencia, los Compuestos de la Invención pueden ser una mezcla racémica o puede estar predominantemente, p. ej., en forma isómera pura o sustancialmente pura, p. ej., más que 70% de exceso enantiómero/diastereómero ("ee"), preferiblemente mayor que 80% ee, más preferiblemente superior al 90% ee, lo más preferiblemente superior al 95% ee. La purificación de dichos isómeros y la separación de dichas mezclas isómeras se puede lograr mediante técnicas estándar conocidas en la técnica (p. ej., cromatografía en columna, TLC preparativa, HPLC preparativa, lecho móvil simulado y similares).
Los isómeros geométricos por la naturaleza de los sustituyentes alrededor de un doble enlace o un anillo pueden estar presentes en forma cis (Z) o trans (E), y ambas formas isómeras están incluidas dentro del alcance de esta invención.
Alternativamente y/o adicionalmente, los Compuestos de la Invención se pueden incluir como una formulación de depósito, p. ej., dispersando, disolviendo o encapsulando los Compuestos de la Invención en una matriz polimérica como se describe en el segundo y tercer aspecto, de modo que el Compuesto sea liberado continuamente a medida que el polímero se degrada con el tiempo. La liberación de los Compuestos de la Invención desde la matriz polimérica proporciona la liberación controlada y/o retardada y/o sostenida de los compuestos, p. ej., de la composición de depósito farmacéutico, en un sujeto, p. ej., un animal de sangre caliente tal como el hombre, al que se administra el depósito farmacéutico. Por tanto, el depósito farmacéutico administra los Compuestos de la Invención al sujeto en concentraciones eficaces para el tratamiento de la enfermedad o afección médica particular durante un período de tiempo prolongado, p. ej., 14-180 días, preferiblemente aproximadamente 30, aproximadamente 60 o aproximadamente 90 días.
Los polímeros útiles para la matriz polimérica en la Composición de la Invención (p. ej., Composición de depósito de la Invención) pueden incluir un poliéster de un ácido hidroxi-graso y derivados del mismo u otros agentes tales como poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(ácido cítrico), poli(ácido málico), poli(ácido beta-hidroxibutírico), polímero por apertura de anillo épsilon-caprolactona, copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, copolímero de ácido 2-hidroxibutírico-ácido glicólico, copolímero de poli(ácido láctico)-polietilenglicol o copolímero de poli(ácido glicólico)-polietilenglicol, un polímero de un alfa-cianoacrilato de alquilo (p. ej., poli (2-cianoacrilato de butilo)), un poli(oxalato de alquileno) (p. ej., poli)oxalato de trimetileno) o poli(oxalato de tetrametileno), un poliortoéster, un policarbonato (p. ej., poli(carbonato de etileno) o poli(carbonato de etileno-propileno), un poliortocarbonato, un poliaminoácido (p. ej., poligamma-L-alanina, poli(ácido gamma-bencil-L-glutámico) o poli(ácido Y-metil-L-glutámico), un éster de ácido hialurónico, y similares, y pueden usarse uno o más de estos polímeros.
Si los polímeros son copolímeros, pueden ser cualquiera de copolímeros al azar, de bloques y/o de injerto. Cuando los ácidos alfa-hidroxicarboxílicos, ácidos hidroxidicarboxílicos y ácidos hidroxitricarboxílicos anteriores tienen actividad óptica en sus moléculas, se puede usar cualquiera de los isómeros D, isómeros L y/o isómeros DL. Entre otros, se pueden utilizar un polímero de ácido alfa-hidroxicarboxílico (preferiblemente polímero de ácido láctico-ácido glicólico), su éster, ésteres de poli(ácido alfa-cianoacrílico), etc., y copolímero de ácido láctico-ácido glicólico (también denominado poli(lactida-alfa-glicolidalido) o poli(ácido láctico-co-glicólico), y en lo sucesivo denominados PLGA). Por tanto, en un aspecto, el polímero útil para la matriz polimérica es PLGA. Como se usa en el presente documento, el término PLGA incluye polímeros de ácido láctico (también denominados polilactida, poli(ácido láctico) o PLA). Lo más preferiblemente, el polímero es el polímero de poli(d,l-lactida-co-glicolida) biodegradable.
En una realización preferida, la matriz polimérica de la invención es un material polimérico biocompatible y biodegradable. El término "biocompatible" se define como un material polimérico que no es tóxico, no es cancerígeno y no induce significativamente la inflamación en los tejidos corporales. El material de la matriz debe ser biodegradable en donde el material polimérico debe degradarse por procesos corporales a productos fácilmente desechables por el cuerpo y no deben acumularse en el cuerpo. Los productos de la biodegradación también deben ser biocompatibles con el cuerpo, ya que la matriz polimérica es biocompatible con el cuerpo. Ejemplos particularmente útiles de materiales de matriz polimérica incluyen poli(ácido glicólico), poli(D,L-ácido láctico), poli(L-ácido láctico), copolímeros de los anteriores, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxonona, poli(ortocarbonatos), poli(acetales), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianhídridos y polímeros naturales que incluyen albúmina, caseína y ceras, tales como mono y diestearato de glicerol, y similares. El polímero preferido para usar en la práctica de esta invención es dl-(polilactida-co-glicolida). Se prefiere que la relación molar de lactida a glicolida en tal copolímero esté en el intervalo de aproximadamente 75:25 a 50:50.
Los polímeros de PLGA útiles pueden tener un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 5.000 a 500.000 daltons, preferiblemente aproximadamente 150.000 daltons. Dependiendo de la velocidad de degradación a alcanzar, se pueden usar diferentes pesos moleculares de polímeros. Para un mecanismo de liberación de fármaco por difusión, el polímero debe permanecer intacto hasta que todo el fármaco se libere de la matriz polimérica y luego se degrade. El fármaco también se puede liberar de la matriz polimérica a medida que el excipiente polimérico se bioerosiona.
El PLGA puede prepararse mediante cualquier método convencional o puede estar disponible comercialmente. Por ejemplo, se puede producir PLGA mediante polimerización por apertura de anillo con un catalizador adecuado a partir de lactida, glicolida cíclicas, etc. (véase el documento EP-0058481B2; Efectos de las variables de polimerización sobre las propiedades del PLGA: peso molecular, composición y estructura de la cadena.
Se cree que el PLGA es biodegradable por medio de la degradación de toda la composición de polímero sólido, debido a la ruptura de enlaces éster hidrolizables y escindibles enzimáticamente en condiciones biológicas (por ejemplo, en presencia de agua y enzimas biológicas que se encuentran en tejidos de animales de sangre caliente tales como los seres humanos) para formar ácido láctico y ácido glicólico. Tanto el ácido láctico como el ácido glicólico son productos no tóxicos y solubles en agua del metabolismo normal, que pueden biodegradarse aún más para formar dióxido de carbono y agua. En otras palabras, se cree que el PLGA se degrada mediante la hidrólisis de sus grupos éster en presencia de agua, por ejemplo, en el cuerpo de un animal de sangre caliente tal como el hombre, para producir ácido láctico y ácido glicólico y crear el microclima ácido. El ácido láctico y el glicólico son subproductos de diversas rutas metabólicas en el cuerpo de un animal de sangre caliente tal como el hombre en condiciones fisiológicas normales y, por lo tanto, son bien tolerados y producen una toxicidad sistémica mínima.
En otra realización, la matriz polimérica útil para la invención puede comprender un polímero en estrella en el que la estructura del poliéster tiene forma de estrella. Estos poliésteres tienen un único residuo de poliol como resto central rodeado por cadenas de residuos ácidos. El resto de poliol puede ser, p. ej., glucosa o, e. p. ej., manitol. Estos ésteres son conocidos y descritos en el documento GB 2.145.422 y en la Patente de EE.UU. No. 5.538.739.
Los polímeros en estrella se pueden preparar usando compuestos polihidroxílicos, p. ej., poliol, p. ej., glucosa o manitol como iniciador. El poliol contiene al menos 3 grupos hidroxi y tiene un peso molecular de hasta aproximadamente 20.000 Daltons, con al menos 1, preferiblemente al menos 2, p. ej., como media, 3 de los grupos hidroxi del poliol estando en forma de grupos éster, que contienen cadenas de polilactida o co-polilactida. Los poliésteres ramificados, p. ej., poli(d,l-lactida-co-glicolida) tiene un resto de glucosa central que tiene rayos de cadenas lineales de polilactida.
La composición de depósito de la invención descrita anteriormente en este documento puede comprender el polímero en forma de micropartículas o nanopartículas, o en forma líquida, con los Compuestos de la Invención dispersos o encapsulados en las mismas. "Micropartículas" significa partículas sólidas que contienen los Compuestos de la Invención en solución o en forma sólida en donde dicho compuesto está disperso o disuelto dentro del polímero que sirve como matriz de la partícula. Mediante una selección apropiada de materiales poliméricos, se puede preparar una formulación de micropartículas en la que las micropartículas resultantes exhiban propiedades de liberación por difusión y liberación por biodegradación.
En una realización particular, el Compuesto de la Invención se formula en micropartículas de un tamaño apropiado para permitir una cinética de liberación lenta después de la inyección intramuscular.
Cuando el polímero está en forma de micropartículas, las micropartículas se pueden preparar usando cualquier método apropiado, tal como mediante un método de evaporación o extracción con disolvente. Por ejemplo, en el método de evaporación del disolvente, los Compuestos de la Invención y el polímero pueden disolverse en un disolvente orgánico volátil (por ejemplo, una cetona tal como acetona, un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o cloruro de metileno, un hidrocarburo aromático halogenado, un éter cíclico tal como dioxano, un éster tal como acetato de etilo, un nitrilo tal como acetonitrilo o un alcohol tal como etanol) y dispersarse en una fase acuosa que contiene un estabilizador de emulsión adecuado (por ejemplo, poli(alcohol vinílico), PVA). A continuación, se evapora el disolvente orgánico para proporcionar micropartículas con los Compuestos de la Invención encapsulados en ellas. En el método de extracción con disolvente, los Compuestos de la Invención y el polímero pueden disolverse en un disolvente polar (tal como acetonitrilo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o formiato de metilo) y luego dispersarse en una fase acuosa (tal como una solución de agua/PVA). Se produce una emulsión para proporcionar micropartículas con los Compuestos de la Invención encapsulados en ellas. El secado por atomización es una técnica de fabricación alternativa para preparar las micropartículas.
Otro método para preparar las micropartículas de la invención también se describe tanto en la Pat. de EE.UU. No.
4.389.330 como en la Pat. de EE.UU. No. 4.530.840.
La micropartícula de la presente invención se puede preparar mediante cualquier método capaz de producir micropartículas en un intervalo de tamaño aceptable para su uso en una composición inyectable. Un método de preparación preferido es el que se describe en la Pat. de EE.UU. No. 4.389.330. En este método, el agente activo se disuelve o dispersa en un disolvente apropiado. Al medio que contiene el agente se le añade el material de la matriz polimérica en una cantidad relativa al ingrediente activo que proporciona un producto que tiene la carga deseada de agente activo. Opcionalmente, todos los ingredientes del producto de micropartículas se pueden mezclar juntos en el
medio disolvente.
Los disolventes para los Compuestos de la Invención y el material de la matriz polimérica que se puede emplear en la práctica de la presente invención incluyen disolventes orgánicos, tales como acetona; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, cloruro de metileno y similares; compuestos tipo hidrocarburos aromáticos; compuestos tipo hidrocarburos aromáticos halogenados; éteres cíclicos; alcoholes, tales como alcohol bencílico; acetato de etilo; y similares. En una realización, el disolvente para usar en la práctica de la presente invención puede ser una mezcla de alcohol bencílico y acetato de etilo. Se puede encontrar más información para la preparación de micropartículas útiles para la invención en la Publicación de Patente de EE.UU. Número 2008/0069885
La cantidad de los Compuestos de la Invención incorporados en las micropartículas normalmente varía de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 90% en peso, preferiblemente 30 a 50% en peso, más preferiblemente del 35 al 40% en peso. Por % en peso se entiende partes de los Compuestos de la Invención por peso total de micropartículas.
El depósito farmacéutico puede comprender un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un diluyente o vehículo miscible en agua.
Los detalles de la composición del Sistema de Administración Oral de Liberación Osmótica Controlada se pueden encontrar en los documentos EP 1539 115 (Pub. de EE.UU. No. 2009/0202631) y WO 2000/35419.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es cualquier cantidad de los Compuestos de la Invención (por ejemplo, tal como están contenidos en el depósito farmacéutico) que, cuando se administra a un sujeto que padece una enfermedad o trastorno, es eficaz para provocar una reducción, remisión o regresión de la enfermedad o trastorno durante el período de tiempo previsto para el tratamiento.
Las dosis empleadas en la práctica de la presente invención variarán, por supuesto, dependiendo, p. ej., de la enfermedad o afección particular a tratar, los Compuestos particulares de la Invención usados, el modo de administración y la terapia deseada.
Los Compuestos de la Invención se pueden administrar por cualquier vía satisfactoria, incluyendo por vía oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea) o transdérmica, pero preferiblemente se administran por vía oral. En ciertas realizaciones, los Compuestos de la Invención, p. ej., en una formulación de depósito, se administran preferiblemente por vía parenteral, p. ej., mediante inyección.
En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios para el Método I o cualquiera de las fórmulas 7.1-7.32 o el Método Ip o el uso de los Compuestos de la Invención como se describió anteriormente en este documento, p. ej., para el tratamiento de una combinación de enfermedades tales como una combinación de al menos depresión, psicosis, p. ej., (1) psicosis, p. ej., esquizofrenia, en un paciente que padece depresión; (2) depresión en un paciente que padece psicosis, p. ej., esquizofrenia; (3) trastornos del estado de ánimo asociados con la psicosis, p. ej., esquizofrenia o enfermedad de Parkinson; y (4) trastornos del sueño asociados con psicosis, p. ej., esquizofrenia o enfermedad de Parkinson, como se estableció anteriormente, por administración oral en dosis del orden de aproximadamente 1 mg a 100 mg una vez al día, preferiblemente aproximadamente 2,5 mg- 50 mg, p. ej., 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg o 50 mg, una vez al día, preferiblemente mediante administración oral.
Se indica que se obtienen resultados satisfactorios para el Método II o cualquiera de 8.1-8.15, Método II o uso de los Compuestos de la Invención como se describió anteriormente en este documento, p. ej., para el tratamiento del trastorno del sueño solo o de la agitación, comportamientos agresivos, trastorno de estrés postraumático o trastorno de control de impulsos solo, p. ej., el trastorno explosivo intermitente solo, por administración oral en dosis del orden de aproximadamente 1 mg-10 mg una vez al día, p. ej., aproximadamente 2,5 mg-5 mg, p. ej., 2,5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg o 10 mg, de un Compuesto de la Invención, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, una vez al día, preferiblemente por vía administración oral.
Se indica que se obtienen resultados satisfactorios para el Método I-A o cualquiera de 9.1-9.38 o Método Ip-A a menos que 100 mg, preferiblemente menos que 50 mg, p. ej., menos que 40 mg, menos que 30 mg, menos que 20 mg, menos que 10 mg, menos que 5 mg, menos que 2,5 mg, una vez al día. Se indica que se obtienen resultados satisfactorios para el Método II-A o cualquiera de 9.1-9.38 con menos que 10 mg, p. ej., menos que 5 mg o, preferiblemente, menos que 2,5 mg.
Para el tratamiento de los trastornos descritos en el presente documento, en los que la composición de depósito se usa para lograr una duración de acción más prolongada, las dosis serán más altas en relación con la composición de acción más corta, p. ej., mayor que 1 -100 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 500 mg, 1000 mg o mayor que 1000 mg. En una realización particular, el régimen de dosificación para la composición de depósito incluye una dosis oral inmediata inicial junto con la liberación del depósito para proporcionar una concentración del fármaco en sangre de estado estacionario. La duración de la acción de los Compuestos de la Invención puede controlarse mediante la manipulación de la composición polimérica, es decir, la relación polímero:fármaco y el tamaño de las micropartículas. Cuando la composición de la invención es una composición de depósito, se prefiere la administración por inyección.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los Compuestos de la Invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden encontrar más detalles para la preparación de estas sales, p. ej., sal del ácido toluensulfónico en forma amorfa o cristalina, en el documento PCT/US08/03340 y/o an la Solicitud Provisional de EE.UU. No. 61/036.069.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los Compuestos de la Invención se pueden preparar usando diluyentes o excipientes convencionales (un ejemplo incluye, pero no se limita a, aceite de sésamo) y técnicas conocidas en la técnica galénica. Por tanto, las formas de dosificación oral pueden incluir comprimidos, cápsulas, soluciones, suspensiones y similares.
Todas las referencias a la dosificación en el presente documento, la tasa de dosificación o la cantidad de efecto terapéutico de un Compuesto o Composición de la Invención se refieren al resto de base libre equivalente en la dosificación, excluyendo cualquier sal.
Métodos para fabricar los Compuestos de la Invención.
Los compuestos intermedios de los Compuestos de la Invención generalmente se pueden preparar como se describe en el documento WO PCT/US08/03340 (WO 2008/112280); la Solicitud de EE. UU. Número de Serie 10/786.935; las Pat. de EE.UU. Nos. 6.548.493; 7.238.690; 6.552.017; 6.713.471; 7.183.282; los documentos U.S. RE39680, y U.S. RE39679, y WO 2015/154025. Las sales de los Compuestos de la Invención también se pueden preparar como se describe de manera similar en las Pat. de EE.UU. Nos. 6.548.493; 7.238.690; 6.552.017; 6.713.471; 7.183.282; los documentos U.S. RE39680; U.S. RE39679; y WO 2009/114181.
El aislamiento o purificación de los diastereómeros de los Compuestos de la Invención se puede lograr mediante métodos convencionales conocidos en la técnica, p. ej., purificación en columna, cromatografía preparativa en capa fina, HPLC preparativa, cristalización, trituración, lechos móviles simulados y similares.
Ejemplo 1
p-Toluensulfonato de 1-(4-fluorofenil)-(4-((6bR,10aS)-3-metil-d3-2,3,6b,7,10,10a-hexahidro-1 H-pirido [3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(9H)-il)butan-1-ona
A una suspensión del éster etílico del ácido (6bR,10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-carboxílico (4,27 g, 14,2 mmol) en DMF (70 ml) se añade NaH (560 mg, 95%, 21,3 mmoles) en lotes a temperatura ambiente. A continuación, la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 30 min hasta que se obtiene una solución de color rojo claro transparente. Después de enfriar la solución a 0-5°C se añade CD3 I (982 pL, 17,0 mmoles) en DMF (1 mL). La mezcla de reacción se agita a 0-5°C hasta que se consume todo el material de partida. Después de inactivar con hielo, la mezcla se acidifica a un pH de 3-5 con HCl (12 N, 0,2 mL) y luego se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se suspende en una mezcla de diclorometano (100 mL) y H2O (50 mL) y luego se ajusta a pH > 14 con NaOH al 50%. La fase orgánica se separa y luego se concentra a sequedad para dar 5 g del 3-metil-d3-2-oxo-2,3,6b,7,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina-8(9H)-carboxilato de (6bR,10aS)-etilo bruto como un sólido marrón, que se usa directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI) m/z 319,2 [M H]+.
A una solución agitada del éster etílico del ácido (6bR,10aS)-3-metil-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H-pirido [3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina-8-carboxílico (3,09 g, 9,71 mmoles) en THF (20 mL) se añade BH3 en THF (50 mL, 1,0 M, 50,0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 36 h, y luego se enfría a 0-5°C, seguido de inactivación con MeOH (5 mL). Los disolventes se eliminan a presión reducida para dar un residuo de color amarillo claro. Al residuo se añade HCl (12 N, 35 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a 95°C durante 30 h, se enfría a 0-5°C y luego se ajusta a un pH de > 14 con NaOH (10 N). La
mezcla se extrae con diclorometano (100 mL). La fase orgánica combinada se seca sobre K2CO3 y luego se concentra a sequedad para producir (6bR,10aS)-3-metil-d3-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahidro-1H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina como un aceite marrón, que se utiliza directamente en la siguiente etapa sin más purificación. EM (ESI) m/z 233,2 [M H]+.
Una suspensión de (6bR,10aS)-3-metil-d3-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahidro-1 H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina (1,6 g, 6,89 mmoles), K2CO3 (2,0 g), KI (1,7 g) y 4-cloro-4'-fluorobutirofenona (2,3 mL) en 3-pentanona (80 mL) se desgasifica burbujeando argón durante 10 min. Después se añade N,N -diisopropiletilamina (1,2 mL, 6,89 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 75°C durante 36 h. Una vez que la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se elimina el disolvente. El residuo se suspende en diclorometano (500 mL) y luego se lava con H2O dos veces (160 mL). La fase orgánica se seca sobre K2CO3 y luego se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo 0-100% en una mezcla de acetato de etilo y metanol (10:1) con TEA al 1% como eluyente para producir 1-(4-fluorofenil)--(4-((6bR,10aS)-3-metil-d3-2,3,6b,7,10,10a-hexahidro-1 H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(9H)-il)butan-1 -ona como un aceite marrón (1,66 g, rendimiento del 61%). Em (ESl) m/z 397,2 [M H]+.
A una solución de 1-(4-fluorofenil)-(4-((6bR,10aS)-3-metil-d3-2,3,6b,7,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(9H)-il)butan-1-ona (1,52 g, 3,83 mmoles) en alcohol isopropílico (5,4 mL) se añade lentamente a una solución de ácido p-toluensulfónico monohidrato (656 mg, 3,45 mmoles) en 2,1 mL de alcohol isopropílico a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se forma una suspensión similar a un gel. Se añade alcohol isopropílico (5,0 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h más. Después de la filtración, la torta de filtración se lava con alcohol isopropílico (2,5 mL). La torta se seca al vacío para producir el compuesto del título como un polvo blanco (1,75 g, rendimiento del 80%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 59,1 (s, 1 H), 8,1 (ddd, J = 2,73, 5,44, 8,68 Hz, 2H), 7,6-7,4 (m, 2H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,1 (d, J = 7,81 Hz, 2 H), 6,6 (t, J = 7,62 Hz, 1 H), 6,4 (d, J = 7,89 Hz, 1 H), 3,6 (dd, J = 6,34, 12,15 Hz, 1 H), 3,5 - 3,4 (m, 3 H), 3,4-3,3 (m, 2 H), 3,3-3,2 (m, 1 H), 3,2-3,0 (m, 5 H), 2,7 (td, J = 3,04, 10,27 Hz, 1 H), 2,7-2,5 (m, 1 H), 2,3 (s, 3 H), 2,3-2,2 (m, 1 H), 2,0 (m, 3 H).
Ejemplo 2
2,2-D2-1-(4-Fluorofenil)-(4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,7,10,10a-hexahidro-1 H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(9H)-il)butan-1-ona
A una suspensión del éster etílico del ácido (6bfl,10aS)-3-metil-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1 H,7H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina-8-carboxílico (945 mg, 3 mmoles) en THF (5 mL) se añade lentamente BD3-THF (1,0 M en THF, 10 mL, 10 mmoles) a temperatura ambiente. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y luego se inactiva cuidadosamente con D2O (2,0 mL). El disolvente se elimina al vacío y el residuo se suspende en HCl (12 N, 9 mL). Después de agitar a 95°C durante 20 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y luego se ajusta a pH 12 con NaOH al 50%. La mezcla se concentra a sequedad para dar 2,2-d2-(6bfl,10aS)-3-metil-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahidro-1 H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina como un sólido marrón, que se usa directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESl) m/z 232,2 [M H]+.
A una solución de 2,2-d2-(6bfl,10aS)-3-metil-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahidro-1H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina (200 mg, 0,87 mmoles) en 3-pentanona (6 mL) se añade KI (290 mg, 1,75 mmoles) y 4-cloro-4'-fluorobutirofenona (0,29 mL, 1,75 mmoles), seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,16 mL, 1,75 mmoles). La mezcla resultante se agita a 75°C durante 20 h. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en una mezcla de acetato de etilo y metanol (10:1) con TEA al 2% como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (47 mg, rendimiento del 14%). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,00 (dd, J = 8,9, 5,4 Hz, 2 H), 7,13 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,65 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,29 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 3,25-3,14 (m, 2 H), 3,02 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,98-2,90 (m, 1 H), 2,86 (s, 3 H), 2,84-2,69 (m, 2 H), 2,61-2,23 (m, 3 H), 2,17-1,86 (m, 5 H). EM (ESl) m/z 396,2 [M H] .
Ejemplo 3
p-Toluenosulfonato de 2,2-D2-1-(4-fluorofenil)-(4-((6bR,10aS)-3-metil-d3-2,3,6b,7,10,10a-hexahidro-1 H-pirido [3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(9H)-il)butan-1-ona
A una solución de 3-metil-d3-2-oxo-2,3,6b,7,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina-8(9H)-carboxilato de (6bR,10aS)-etilo (1,2 g, 3,77 mmoles) en THF (7,0 mL) se añade lentamente una solución de BD3THF (10 mL, 1 M en THF). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se añade gota a gota CD3OD (1,0 mL) para inactivar la reacción, seguido de D2O (2,0 mL). Los disolventes se eliminan a presión reducida y el residuo se suspende en HCl (12 N, 12 mL). La suspensión marrón se agita a 95°C durante 24 h y luego se enfría a 0-5°C. La mezcla obtenida se ajusta a pH > 14 con NaOH (10 N) y luego se extrae con diclorometano tres veces (90 mL). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre K2CO3, se evaporan a presión reducida y luego se secan al vacío para producir 2,2-d2-(6bR,10aS)-3-metil-d3-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahidro-1 H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina como un aceite marrón (770 mg, rendimiento 87%). EM (ESI) m/z 235,2 [M H]+.
Una mezcla de 2,2-d2-(6bR,10aS)-3-metil-d3-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahidro-1 H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina (500 mg 2,13 mmoles), KI (720 mg, 4,34 mmoles), 4-cloro-4'-fluorobutirofenona (0,7 mL, 4,26 mmoles) en DMF (14 mL) se burbujea con argón durante 10 min. Se añade N,N-diisopropiletilamina (0,7 mL, 4,02 mmoles) y la mezcla se agita a 95°C hasta que se consume todo el material de partida. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y luego se concentra a presión reducida. El residuo se suspende en diclorometano (50 mL) y luego se lava con H2O (30 mL). La solución de diclorometano resultante se seca sobre K2CO3 y se concentra a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en una mezcla de acetato de etilo y metanol (10:1) con TEA al 1,5% como eluyente para producir 2,2-d2-1-(4-fluorofenil)-(4-((6bR,10aS)-3-metil-d3-2,3,6b,7,10,10a-hexahidro-1 H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(9H)-il)butan-1-ona como un aceite marrón (446 mg, rendimiento 53% ). EM (ESl) m/z 399,2 [M H]+.
Se disuelve 2,2-D2-1-(4-fluorofenil)-(4-((6bR,10aS)-3-metil-d3-2,3,6b,7,10,10a-hexahidro-1 H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(9H)-il)butan-1'-ona (201 mg, 0,51 mmoles) en isopropanol (2 mL). A la solución se agrega ácido p-toluenosulfónico (86,2 mg, 0,45 mmoles) en isopropanol (1 mL). La solución transparente resultante se agita a temperatura ambiente hasta que se obtiene una mezcla lechosa. La mezcla se enfría a 0-5°C y luego se filtra. La torta del filtro se lava con isopropanol frío (2 mL) y luego se seca a alto vacío para dar el producto del título como un sólido blanco (180 mg, rendimiento 63%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-Ü6) 59,1 (s, 1 H), 8,0 (ddd, J = 2,70, 5,52, 8,77 Hz, 2H), 7,5-7,4 (m, 2H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,1 (d, J = 7,83 Hz, 2 H), 6,4 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 3,6 (s, 1 H), 3,5-3,2 (m, 5 H), 3,1 (dt, J = 7,74, 14,91 Hz, 4 H), 2,8-2,5 (m, 1 H), 2,3 (s, 4 H), 2,2-1,9 (m, 4 H).
Ejemplo comparativo 4
p-Toluenosulfonato de 1-(4-fluoro(2,3,5,6-d4)fenil)-(4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,7,10,10a-hexahidro-1 H-pirido [3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(9H)-il)butan-1-ona
Se añade 3-pentanona (4 mL) a una mezcla de (6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahidro-1H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina (460 mg, 2,0 mmoles), 2',3',5',6'-d4-4-cloro-4'-fluorobutirofenona (428 mg, 2,0 mmoles), KI (335 mg, 2,0 mmoles) y K2CO3 (300 mg, 2,2 mmoles). La mezcla resultante se burbujea con argón durante 10 min y luego se agita a 75°C durante 20 h. Después de que la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se añaden diclorometano (30 mL) y H2O (15 mL). La fase orgánica se separa y luego se extrae con una solución de HCl 1 N (30 mL). La fase acuosa obtenida se lava con diclorometano (5 mL) y luego se agrega lentamente a una mezcla de diclorometano (20 mL) y NaOH (50%, 10 mL) a 0-5°C. Una vez completada la adición, la fase orgánica se separa y se concentra a sequedad. El residuo se purifica adicionalmente mediante cromatografía en columna con Al2O3 básico usando un gradiente de acetato de etilo al 0-40% en hexanos como eluyente para dar 1 -(4-fluoro (2,3,5,6-d4)fenil)-(4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,7,10,10a-hexahidro-1 H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(9H)-il)butan-1-ona base libre (200 mg, rendimiento del 25%). EM (ESI) m/z 398,2 [M H]+.
A la base libre purificada (125 mg, 0,31 mmoles) en isopropanol (2 mL) se añade ácido p- toluenosulfónico (52 mg, 0,28 mmoles) en isopropanol (1 mL) a temperatura ambiente. La solución transparente resultante se agita a temperatura ambiente hasta que se forma una suspensión lechosa. La solución se enfría a 0-5°C y luego se filtra. La torta del filtro se lava con isopropanol frío (2 mL) y luego se seca al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (120 mg, 68% de rendimiento). 1H RmN (500 MHz, DMSO-afe) 5 9,1 (s, 1 H), 7,6-7,4 (m, 2 H), 7,1 (d, J = 7,82 Hz, 2 H), 6,6 (t, J = 7,64 Hz, 1 H), 6,5 (d, J = 7,30 Hz, 1 H), 6,4 (d, J = 7,87 Hz, 1 H), 3,6 (dd, J = 6,36, 12,51 Hz, 1 H), 3,5-3,4 (m, 3 H), 3,4-3,3 (m, 2 H), 3,3-3,2 (m, 1 H), 3,2-3,0 (m, 5 H), 2,8 (s, 3 H), 2,7 (td, J = 2,95, 10,27 Hz, 1 H), 2,7-2,5 (m, 1 H), 2,3 (s, 3 H), 2,3 (d, J = 15,10 Hz, 1 H), 2,1-1,9 (m, 3 H).
Ejemplo 5: Medición de las concentraciones de metabolitos y compuestos originales en ratones
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 3 y el compuesto de Fórmula Q se dosifican en ratones, y se estudian las concentraciones tanto de los compuestos originales como de los principales metabolitos tipo amida. Los procedimientos para la síntesis del compuesto de Fórmula Q se pueden encontrar en el documento WO 2008/112280. El compuesto del Ejemplo Comparativo 4 se usa como patrón interno en cada estudio para controlar las diferencias en la tasa inherente de metabolismo en el grupo de animales de cada estudio. Después de la administración oral de una dosis única del compuesto de ensayo y el patrón interno, se miden las concentraciones en plasma de los compuestos originales y de los metabolitos a las 0,25, 0,5, 1, 2, 4 y 6 horas. Se determina la concentración máxima, el tiempo hasta la concentración máxima y el área bajo la curva (AUC) tanto para el metabolito principal tipo amida como para el compuesto original. El valor de AUC para cada compuesto de ensayo se normaliza tomando su relación con el AUC del patrón interno (Ej. 4). Por lo tanto, la formación relativa de amida se calcula de la siguiente manera para cada Ejemplo X (es decir, Ej. 1, Ej. 2, Ej. 3 y Ej. Q):
Formación relativa de amida (Ej. X) = (AUCx-Comp. original/AUCx-Amida)/ (AUCpatrón-Comp. original/AUCpatrón-Amida)
Los resultados se sumarizan en la Tabla 1 a continuación.
Se encuentra que el grado de conversión del compuesto original en el metabolito tipo amida es considerablemente menor para los compuestos de los Ejemplos 1,2 y 3 en comparación con el compuesto no deuterado de Fórmula Q. Después de normalizar respecto al grado de metabolismo del compuesto interno estándar, se encuentra que el grado de formación de amida para los compuestos de los Ejemplos 1, 2 y 3 es significativamente menor que para el compuesto Q no deuterado
Los estudios de unión a receptores indican que los compuestos del Ejemplo 1, Ejemplo 2 y Ejemplo 3 muestran sustancialmente el mismo perfil de unión a receptores que el compuesto no deuterado de Fórmula Q (incluyendo, p. ej., un receptor de la serotonina (p. ej., 5 -HT2A), un receptor de la dopamina (p. ej., D2) y unión a transportadores de la serotonina). Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 2 muestra una inhibición del 98% del receptor 5 -HT2A de la serotonina de ser humano a una concentración de 0,1 pM.
Ejemplo 6: Comparación de la farmacocinética entre compuestos deuterados y no deuterados en ratas
Se compara el metabolismo in vivo (desmetilación/oxidación) del Compuesto deuterado del Ejemplo 2 (el Compuesto de Fórmula I, sal tosilato) con el de su congénere no deuterado, el Compuesto de Fórmula Q (sal tosilato). La farmacocinética de cada compuesto se determina después de la administración tanto oral (PO) como intravenosa (IV) en estudios cruzados en ratas.
Administración PO: Se dividen seis ratas macho Sprague-Dawley en dos grupos de 3 ratas para la administración PO
del compuesto el día 1 del estudio. A las ratas del grupo 1 se administran 10 mg/kg (equivalente en base libre) del Compuesto de Fórmula Q, mientras que a las ratas del grupo 2 se les administran 10 mg/kg (equivalente en base libre) del Compuesto del Ejemplo 2. Las muestras de sangre se recogen a las 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis y se analizan la concentración en plasma del compuesto administrado y sus metabolitos. Después de un período de aclaramiento de tres días, las ratas del grupo 1 y del grupo 2 se cruzan y se les administra, respectivamente, 10 mg/kg (equivalente en base libre) del Compuesto del Ejemplo 2 y 10 mg/kg (equivalente en base libre) del Compuesto de Fórmula Q. Se recogen y analizan muestras de sangre como se describió anteriormente, excepto que se toma una muestra adicional antes de la dosis.
Administración IV: Se dividen seis ratas macho Sprague-Dawley en dos grupos de 3 ratas para la administración IV del compuesto el día 1 del estudio. A las ratas del grupo 1 se les administra 1 mg/kg (equivalente en base libre) del Compuesto de Fórmula Q, mientras que a las ratas del grupo 2 se les administra 1 mg/kg (equivalente en base libre) del Compuesto del Ejemplo 2. Las muestras de sangre se recogen a los 2 minutos, 5 minutos, 0,25, 0,5, 2, 4, 6, 8 y 12 horas después de la dosis y se analizan la concentración en plasma del compuesto administrado y sus metabolitos. Después de un período de aclaramiento de 72 horas, las ratas del grupo 1 y del grupo 2 se cruzan y se les administra, respectivamente, 1 mg/kg (equivalente en base libre) del Compuesto del Ejemplo 2 y 1 mg/kg (equivalente en base libre) del Compuesto de Fórmula Q. Se recogen y analizan muestras de sangre como se describió anteriormente, excepto que se toma una muestra adicional antes de la dosis.
Todas las muestras de sangre se procesan a plasma y se analizan para determinar las concentraciones de los metabolitos y de los compuestos originales mediante cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). Los metabolitos analizados incluyen el compuesto tipo amida Q-1 N-desmetilado (tratado supra). Los datos del área bajo la curva (AUC) de los compuestos originales y los metabolitos basados en el plasma frente al tiempo se calculan usando el software Prism 5.04 (GraphPad Software, Inc.).
Los resultados se resumen en la Tabla 2 a continuación (el AUC se muestra para 0-24 horas, medida en ng-h/mL):
Se encuentra que después de la dosificación PO del Compuesto de Fórmula Q, el compuesto original se metaboliza extensamente, con una extensa formación de la amida N-desmetilada/alfa-oxidada (Fórmula Q-1). El AUC del metabolito Q-1 es 2,2 veces mayor que el AUC del compuesto original. En contraste, la dosificación intravenosa resultó en un metabolismo mucho menos extenso. Después de la administración intravenosa, el AUC del metabolito Q-1 es solo alrededor del 2% de la del compuesto original. Esto demuestra un alto grado de metabolismo de primer paso (hepático) que procede principalmente a través de la N-desmetilación y la oxidación alfa-N.
Por el contrario, la dosificación PO del Compuesto del Ejemplo 2 da como resultado un metabolismo significativamente menor al metabolito Q-1 en comparación con su congénere no deuterado. El AUC del metabolito Q-1 es solo 1,2 veces mayor que el AUC del compuesto original, en comparación con 2,2 veces mayor en el caso de la administración del compuesto de fórmula Q. Por lo tanto, hay una disminución del 55% en el metabolismo relativo para el derivado de amida desmetilado. Se obtienen resultados similares para la administración IV, en la que se encuentra que el AUC del metabolito Q-1 es aproximadamente el 1% de la del compuesto original. También se muestra que cuando se compara el AUC en plasma de la dosificación PO equivalente del Compuesto de Fórmula Q con el Compuesto del Ejemplo 2, este último da como resultado aproximadamente la mitad del AUC en plasma del metabolito Q-1 (67,8 ng-h/mL vs.
128,2 ng-h/mL).
Ejemplo 7: Comparación de la farmacocinética entre compuestos deuterados y no deuterados en perros
El metabolismo (desmetilación y alfa-oxidación) in vivo del Compuesto deuterado del Ejemplo 2 (el Compuesto de Fórmula I, sal tosilato) se compara con el de su congénere no deuterado, el Compuesto de Fórmula Q (sal tosilato). La farmacocinética de cada compuesto se determina tanto después de la administración sublingual (SL) como subcutánea (SC) en estudios secuenciales no cruzados en perros.
Administración SC: Se distribuyen al azar seis perros beagle machos de entre 2 y 5 años de edad en dos grupos de tres perros cada uno. A los perros del grupo 1 se les administra el compuesto de Fórmula Q a una dosis de 1 mg/kg (equivalente en base libre) en un vehículo de metilcelulosa al 0,5%/agua destilada. A los perros del grupo 2 se les administra el compuesto del Ejemplo 2 a una dosis de 1 mg/kg (equivalente en base libre) en un vehículo de metilcelulosa al 0,5%/agua destilada. La administración es subcutánea en la región intraescapular mediante una aguja de calibre 22 o 23. Se recogen muestras de sangre completa a través de la vena cefálica del perro antes de la dosis y en los momentos posteriores a la dosis de 5, 15 y 30 minutos, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas. Después de un período de
aclaramiento mínimo de 7 días, los perros se transfieren a la parte sublingual del estudio.
Administración SL: A los perros del grupo 1 se les administra el compuesto de Fórmula Q a una dosis de 1 mg/kg (equivalente de base libre) en un vehículo de metilcelulosa al 0,5%/agua destilada. A los perros del grupo 2 se les administra el compuesto del Ejemplo 2 a una dosis de 1 mg/kg (equivalente en base libre) en un vehículo de metilcelulosa al 0,5%/agua destilada. Los animales se anestesian antes de la administración de la dosis usando propofol (6 mg/kg) y la anestesia se mantiene durante 30 minutos usando isoflurano al 3-4,5%. La administración es sublingual y la dosis se aplica durante 30 minutos, luego se limpia con una gasa no tejida. Se recogen muestras de sangre completa a través de la vena cefálica del perro antes de la dosis y en los momentos posteriores a la dosis de 5, 15 y 30 minutos, 1,2, 4, 6, 8, 24, 36 y 48 horas.
Todas las muestras de sangre se procesan en plasma y se analizan para determinar las concentraciones de los metabolitos y de los compuestos originales mediante cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). Los metabolitos analizados incluyen el compuesto N-desmetilado Q-1A (mostrado a continuación) y el compuesto tipo amida N-desmetilado/alfa-oxidado Q-1 (tratado anteriormente). Los datos del área bajo la curva (AUC) de los compuestos originales y los metabolitos basados en plasma frente al se calculan usando el software Prism 5.04 (GraphPad Software, Inc.).
Los resultados se sumarizan en la Tabla 2 a continuación (el AUC se muestra para 0-24 horas, medida en ng-h/mL):
Se encuentra que la dosificación SL del compuesto del Ejemplo 2 da como resultado aproximadamente un 72% más de AUC del compuesto original en comparación con la dosificación del compuesto de Fórmula Q. El AUC del metabolito desmetilado Q-1A es aproximadamente un 3% del compuesto original para el compuesto de Fórmula Q, y aproximadamente el 8% del compuesto original para el compuesto del Ejemplo 2. La concentración del metabolito tipo amida Q-1 es detectable en menos que 1 ng/mL en cada momento para la administración SL del compuesto de Fórmula Q (AUC no cuantificada), pero es indetectable para la administración SL del compuesto del Ejemplo 2 (<0,1 ng/mL).
Por el contrario, la dosificación SC dio como resultado resultados más comparables entre los dos compuestos. Para el compuesto de Fórmula Q, el AUC del metabolito Q-1 A es aproximadamente el 3% del compuesto original, mientras que para el compuesto del Ejemplo 2, el AUC del metabolito Q-1A es aproximadamente el 6% del compuesto original. Para la dosificación SC, el metabolito Q-1 fue indetectable (< 0,1 ng/mL) para ambos compuestos. Se encuentra que el AUC del compuesto original es comparable entre los compuestos deuterados y no deuterados.
Comparando los resultados de SC con SL, para el compuesto de Fórmula Q, la administración SL dio como resultado un 10% menos de AUC neta del compuesto original en comparación con la administración SC. Por el contrario, la dosificación del compuesto deuterado del Ejemplo 2 conduce a una AUC del compuesto original 61% más alta para SL en comparación con SC. Sin pretender ligarse a la teoría, se cree que esta diferencia está relacionada con las diferencias en la velocidad de absorción del espacio subcutáneo entre las especies deuteradas y no deuteradas.
Tomados en conjunto, estos resultados muestran que la deuteración del grupo metileno adyacente al nitrógeno de la piperazina redujo el metabolismo del compuesto de la invención en comparación con su análogo no deuterado, dando como resultado concentraciones en plasma más altas y prolongadas del fármaco original. Dado que se encuentra que la concentración del metabolito Q-1A desmetilado es más alta para el compuesto deuterado, en comparación con el compuesto no deuterado, los resultados sugieren, como se observa en ratas, que la deuteración inhibe la oxidación subsiguiente de la amina desmetilada en su derivado amida (Q-1).
Se cree que la formación del metabolito Q-1 se produce a través del metabolito intermedio Q-1A, que se muestra a continuación:
Por tanto, el compuesto original Q sufre desmetilación a una amina seguida de oxidación del metileno adyacente a la amina para formar el metabolito tipo amida, Q-1A. Los resultados presentados en los Ejemplos 6 y 7 demuestran que, tanto para perros como para ratas, la deuteración del Compuesto de Fórmula Q en la posición indicada, para producir el Compuesto del Ejemplo 2, disminuye significativamente la oxidación del resto de N-metil-piperazina, lo que indica bloqueo de esta vía metabólica.
La reducción en el metabolismo del compuesto original Q al metabolito Q-1 puede tener importantes consecuencias clínicas, porque se sabe que el compuesto original Q, el metabolito Q-1 y los metabolitos Q-1A son especies farmacológicamente activas, pero con diferentes perfiles de selectividad por los receptores. Por ejemplo, la Tabla 2 resume algunas de las distinciones de actividad por los receptores entre estas especies (las medidas son Ki (nM)):
La Tabla 2 muestra que, aunque los tres compuestos tienen actividad en los receptores transportadores de serotonina, dopamina D1, dopamina D2 y serotonina, sus actividades relativas en estos receptores varía. Mientras que el metabolito Q-1A tiene un perfil farmacológico muy similar al compuesto Q original, la Tabla 2 muestra que el metabolito Q-1 diverge significativamente en que tiene mucha menos actividad relativa en el receptor de dopamina D2 y en el transportador de serotonina. Además, se ha encontrado que el compuesto de fórmula Q-1, a diferencia de Q y Q-1 A, es un potente antagonista del receptor opioide mu (Ki de aproximadamente 22 nM). Debido a sus diferentes perfiles de actividad por el receptor, cada uno de los metabolitos relevantes tiene distintos efectos farmacológicos funcionales en comparación con el fármaco original Q. Por lo tanto, al bloquear la vía del metabolismo que convierte los compuestos Q y Q-1A en el metabolito Q-1, puede producirse un efecto sobre la función farmacológica. Por tanto, la presente invención es útil para inhibir esta ruta metabólica con el fin de modular el perfil farmacológico global proporcionado por los fármacos originales.
Claims (15)
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es el compuesto de Fórmula II.
3. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde dicho compuesto está en forma de sal.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en donde la sal es una sal de adición del ácido toluensulfónico.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en combinación o asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, o la composición farmacéutica según la reivindicación 6, para su uso en un método para el tratamiento o profilaxis de un trastorno del sistema nervioso central que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o composición farmacéutica
7. El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 6, en donde dicho trastorno se selecciona de un grupo que consiste en obesidad, ansiedad, depresión (por ejemplo, depresión refractaria y MDD), psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño (particularmente trastornos del sueño asociados con esquizofrenia y otras
enfermedades psiquiátricas y neurológicas), trastornos sexuales, migraña, afecciones asociadas con el dolor cefálico, fobias sociales, agitación, agitación en la demencia (p. ej., agitación en la enfermedad de Alzheimer), agitación en el autismo y trastornos autistas relacionados, trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal, trastorno por estrés postraumático, trastornos del control de impulsos, trastorno explosivo intermitente.
8. El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 7, en donde dicho trastorno es uno o más trastornos asociados con la demencia, p. ej., trastornos asociados con deterioro cognitivo leve y enfermedades demenciales que incluyen demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, parasupranuclear. parálisis, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, depresión del anciano, síndrome de Wernicke-Korsakoff, degeneraciones cortico-basales y enfermedad priónica, autismo y trastorno por déficit de atención e hiperactividad.
9. El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 7, en donde dicho trastorno es un trastorno que involucra a uno de las rutas del receptor 5-HT2A de la serotonina, D2 de la dopamina y/o del transportador de la recaptación de la serotonina (SERT).
10. El compuesto o composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde el trastorno del sistema nervioso central son síntomas residuales de psicosis, p. ej., esquizofrenia, trastorno delirante, depresión mayor con psicosis, trastorno bipolar con síntomas psicóticos, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo o psicosis causada por una afección médica o el uso de sustancias, preferiblemente, el paciente padece síntomas residuales de esquizofrenia.
11. El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 10, en donde dichos síntomas de fase residual se seleccionan entre síntomas negativos tales como afecto embotado, retraimiento emocional, mala comunicación, retraimiento social pasivo o apático, dificultad en el pensamiento abstracto, falta de espontaneidad y fluidez de la conversación y pensamiento estereotipado; síntomas psicopatológicos generales tales como preocupación somática, ansiedad, sentimientos de culpa, tensión, gestos y posturas, depresión, retraso motor, falta de cooperación, contenido de pensamiento inusual, desorientación, falta de atención, falta de juicio e intuición, alteración de la voluntad, control deficiente de los impulsos, preocupación y evitación social activa; deterioro cognitivo y trastornos del sueño (p. ej., insomnio).
12. El compuesto o composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, que además comprende la administración de uno o más de otros agentes terapéuticos tales como agentes antipsicóticos adicionales y/o agentes antidepresivos y/o agentes hipnóticos, en los que opcionalmente el uno o más de otros agentes terapéuticos se seleccionan de agentes antidepresivos tales como compuestos que modulan la actividad de GABA (p. ej., mejora la actividad y facilita la transmisión de GABA), un agonista de GABA-B, un modulador de 5-HT (p. ej., un agonista de 5-HT1a, un antagonista de 5-HT2a, un agonista inverso de 5-HT2a, etc.), un agonista de la melatonina, un modulador de los canales iónicos (p. ej., un bloqueador), un antagonista/inhibidor de la recaptación de la serotonina-2 (SARIs), un antagonista de 5-HT6, un antagonista de los receptores de la orexina, un agonista de H3, un antagonista noradrenérgico, un agonista de la galanina, un antagonista de CRH, hormona del crecimiento humano, un agonista de la hormona del crecimiento, un estrógeno, un agonista de estrógenos, un fármaco neuroquinina-1; y agentes antipsicóticos, p. ej., agentes antipsicóticos atípicos, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.
13. El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 12, en donde el uno o más de otros agentes terapéuticos son agentes antipsicóticos seleccionados entre clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, paliperidona, asenapina, lurasidona, iloperidona, cariprazina, amisulprida, zotepina, sertindol, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.
14. El compuesto o composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, en donde el uno o más de los otros agentes terapéuticos son agentes antidepresivos seleccionados entre uno o más de amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelazina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina y venlafaxina.
15. El compuesto o composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 12-14, en donde el uno o más agentes terapéuticos son agentes antidepresivos seleccionados entre inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs), inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRIs) y antidepresivos tricíclicos, en donde opcionalmente el agente antidepresivo es un SSRI.
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