ES2877898T3

ES2877898T3 - Agentes mucolíticos de tiosacáridos

Info

Publication number: ES2877898T3
Application number: ES14767630T
Authority: ES
Inventors: Stefan Oscarson; John Vincent Fahy; Shaopeng Yuan; Stephen Carrington
Original assignee: University College Dublin; University of California
Current assignee: University College Dublin; University of California
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2021-11-17
Anticipated expiration: 2034-03-14
Also published as: AU2020213367B2; JP2020007368A; CN105228605A; US10526359B2; AU2014236356A1; CA2903827A1; US11021506B2; EP2968215A2; US20160060284A1; CN105228605B; EP3851109A1; CA3123075A1; US20200102340A1; WO2014153009A3; EP2968215A4; AU2019200171A1; AU2023200065A1; JP7015286B2; CA2903827C; AU2020213367A1

Abstract

Un agente mucolítico de tiosacárido para su uso en el tratamiento de una afección en un sujeto que lo necesita, en donde (i) dicha afección se caracteriza por un aumento de la elasticidad del moco o un aumento de la viscosidad del moco; (ii) el agente mucolítico de tiosacárido comprende un anillo tetrahidropirano sustituido con al menos un residuo que contiene un tiol (-SH) o al menos un residuo tioacetilo (SAc); y (iii) dicho agente mucolítico de tiosacárido tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** <span id="pdf_font_1" style="font-size:12.16px;vertical-align:sub;color:rgba(0,0,0,1);">4.</span> o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, R1 es -SH, -OR1A -NR1B o -R1D, en donde R1A es H, alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R1B es -C(O)R1C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R1C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R1D es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R2 es -SH, -OR2A o -NR2B, en donde R2A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R2C es alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R3 es -SH, -OR3A o -NR3B, en donde R3A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R3B es -C(O)R3C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R3C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R4, es -SH, -SAc, -OR4A o -NR4B, en donde R4A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R4B es -C(O)R4C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R4C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R5 es H, -SH, -SAc, -OR5A, -NR5B o -R5D, en donde R5A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R5B es -C(O)R5C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R5C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R5D es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido; y R5' es H u -OH.

Description

DESCRIPCIÓN

Agentes mucolíticos de tiosacáridos

Antecedentes de la invención

El aumento de la elasticidad del moco es una causa importante de morbilidad en pacientes con enfermedades crónicas de las vías respiratorias tales como asma, fibrosis quística (FQ), bronquitis crónica y pacientes con ventiladores mecánicos. Las condiciones de reducción prevalecen en las secreciones pulmonares normales, pero la inflamación de las vías respiratorias y la administración de oxígeno suplementario pueden alterar el equilibrio redox de las vías respiratorias. En estudios recientes, hemos demostrado que la oxidación del moco de las vías respiratorias genera entrecruzamientos disulfuro entre polímeros de mucina que aumentan la elasticidad de los geles de moco de las vías respiratorias. Creemos que este mecanismo de formación de moco patológico opera ampliamente en el tracto respiratorio superior e inferior, porque la inflamación se asocia invariablemente con alteraciones en el equilibrio redox. Adicionalmente, creemos que el mecanismo es relevante en pacientes que necesitan tratamiento con oxígeno suplementario, incluidos los que utilizan ventiladores mecánicos, porque hemos demostrado que el oxígeno aumenta la elasticidad del moco. En conjunto, nuestros resultados recientes sugieren que el estrés oxidativo que ocurre comúnmente en las enfermedades del tracto respiratorio superior e inferior, incluso durante el tratamiento con oxígeno, juega un papel inesperado en la formación de moco con una elasticidad patológicamente alta. Estos hallazgos proporcionan un fundamento fuerte para el tratamiento del moco patológico en múltiples situaciones clínicas con agentes reductores. Es importante destacar que dicha terapia mucolítica será útil no solo para aliviar los síntomas de la congestión de las vías respiratorias superiores o inferiores. La experiencia con la rhADNasa y otros fármacos mucoactivos, tales como la solución salina hipertónica, ha demostrado que la mucolisis efectiva también se asocia con mejoras en otros resultados clínicos, como las tasas de exacerbación y hospitalización.

La "N-Acetilcisteína (NAC," MUCOMYST® ") es un agente reductor actualmente disponible que se ha usado como mucolítico desde la década de 1960. El problema es que tiene varias limitaciones, que incluye su naturaleza inestable/volátil, que probablemente contribuye a su potencia relativamente baja. Adicionalmente, su pKa de 2,2 tiene desventajas, particularmente para la administración tópica o en aerosol. Además, NAC tiene un olor a "huevo podrido" cuando se nebuliza y puede ser irritante cuando se inhala. Por todas estas razones, NAC no ha sido un mucolítico particularmente exitoso y no satisface una gran necesidad insatisfecha de nuevas terapias mucolíticas para una amplia gama de enfermedades de las vías respiratorias agudas y crónicas.

Para satisfacer una necesidad insatisfecha, hemos sintetizado y probado agentes reductores novedosos construidos sobre un andamio de carbohidratos. Hemos evaluado los efectos relativos de estos compuestos sobre la elasticidad del moco de las vías respiratorias de sujetos humanos con y sin enfermedad de las vías respiratorias. Para medir la elasticidad, hemos optimizado métodos mediante el uso de un reómetro de cono y placa, incluidos métodos para aumentar la relación señal/ruido. Para colectar el moco de las vías respiratorias, hemos reclutado sujetos humanos que puedan proporcionar espontáneamente esputo expectorado o inducido (mediante el uso de solución salina hipertónica). Los grupos de enfermedades de interés incluyen, entre otros, pacientes con fibrosis quística, asma, bronquitis crónica, bronquiectasias, bronquiolitis, sinusitis aguda y crónica, así como también pacientes que desarrollan moco "espeso" (muy elástico) mientras son tratados con ventilación mecánica de presión positiva.

WO 2007/091040 A2 describe un proceso para la preparación de un tiosacárido representado por el sacárido-S-H en el que el sacárido comprende al menos 4 unidades de azúcar, comprende someter un compuesto correspondiente de la fórmula (P)sacárido-S-(P) en donde (P) representa un O- o grupo(s) S-protectores, a la reducción de Birch.

EP 0552551 A1 describe un proceso para la preparación de un tioglucósido de un sacárido cuyo proceso comprende la etapa de hacer reaccionar el sacárido, por ejemplo glucosa, con un tiol, por ejemplo un tiol alifático, en presencia de una solución acuosa de ácido halocarboxílico o halosulfónico.

Leitner VM y otros, "Thiolated polymers: evidence for the formation of disulphide bonds with mucus glycoproteins", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS, vol. 56, número 2, 1 de septiembre de 2003, páginas 207 - 214, describe que se cree que los enlaces disulfuro entre polímeros tiolados (tiómeros) y subdominios ricos en cisteína de glicoproteínas mucosas son responsables de las propiedades mucoadhesivas mejoradas de los tiómeros. Leitner y otros., describe resultados que supuestamente proporcionan evidencia de la formación de enlaces covalentes entre glicoproteínas del moco y tiómeros.

US 2004/037780 A1 describe la entrega de un gen exógeno al epitelio respiratorio en un vector de expresión lentiviral, que incluye el preacondicionamiento del tracto respiratorio con un agente penetrante como un detergente para causar un daño transitorio tolerable a la capa de células epiteliales superficiales. US 2004/037780 A1 también describe que la mejora de la manifestación pulmonar de la fibrosis quística se ha monitorizado en un modelo de ratón.

US 2010/172845 A1 describe composiciones y supuestos métodos mejorados para el tratamiento efectivo de infecciones por micobacterias en animales susceptibles. También se describen regímenes para prevenir, reducir o mejorar la aparición de síntomas de infección por Mycobacterium tuberculosis en individuos susceptibles, así como también métodos para reducir la propagación de infecciones tuberculosas en poblaciones de riesgo.

US 2008/269163 A1 describe métodos para proteger las células de la citólisis mediada por ultrasonido.

US 6624190 B2 describe compuestos de tipo 2-acilamino-2-desoxi-glucono-1,5-lactona sustituidos, composiciones que contienen dichos compuestos que son surfactantesy/o compuestos biológicamente activos, métodos para producir dichos compuestos e intermedios en su producción.

US 2007/232836 A1 describe tioles de bajo peso molecular de fuentes naturales, más particularmente, US 2007/232836 A1 se refiere a un método de aislamiento de tioles.

Castro B. y otros, Tetrahedron letters (1972), 13 (49): 5001-5004 describe la preparación de ciertos a-D-glucopiranósidos. Breve resumen de la invención

En un primer aspecto, se proporciona un agente mucolítico de tiosacárido para su uso en el tratamiento de una afección en un sujeto que lo necesita, en donde

(i) dicha afección se caracteriza por un aumento de la elasticidad del moco o un aumento de la viscosidad del moco; (ii) el agente mucolítico de tiosacárido comprende un anillo tetrahidropirano sustituido con al menos un residuo que contiene un tiol (-SH) o al menos un residuo tioacetilo (SAc); y

(iii) dicho agente mucolítico de tiosacárido tiene la fórmula:

en donde,

R1 es -SH, -OR1A, -NR1B o -R1D, en donde

R1A es H, alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R1B es -C(O)R1C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R1C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R1D es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R2 es -SH, -OR2A o -NR2B, en donde

R2A es H, tiol-alquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y

R2C es alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R3 es -SH, -OR3A o -NR3B, en donde

R3A es H, tiol-alquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R3B es -C(O)R3C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y

R3C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R4 es -SH, -SAc, -OR4A o -NR4B, en donde

R4A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R4B es -C(O)R4C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y

R4C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R5 es H, -SH, -SAc, -OR5A, -NR5B o -R5D, en donde

R5A es H, tiol-alquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R5B es -C(O)R5C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R5C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R5D es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido; y

R5' es H u -OH.

R1, R3, R4 y R5 son-OH;

R5 es H; y

R2 es -o R2A o -NR2B, en donde

R2A es tiol-alquilo C¹-C¹⁰no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros no sustituido;

R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo C1-C10 no sustituido o tiol-heteroalquilo no sustituido; y

R2C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; siempre y cuando dicha estructura no sea

en donde,

R1 es -SH, -OR1A, -NR1B o -R1D, en donde

R1A es alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R1B es -C(O)R1C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R3 es -SH, -OR3A o -NR3B, en donde

R3A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R3B es -C(O)R3C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y

R3C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R4 es SH;

R5 es H, -SH, -SAc, -OR5A, -NR5B o -R5D, en donde

R5C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R5D es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido; y

R5' es H u -OH,

siempre que, sin embargo, dicha estructura no sea

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto con estructura de Fórmula (I):

en donde,

R1 es -SH, -OR1A, -NR1B o -R1D, en donde

R2C es alquilo C¹-C¹⁰sustituido, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R3 es -OH;

R4 es SH;

R5 es -SH, -SAc u-OH; y

R5' es H u -OH,

siempre que, sin embargo, dicha estructura no sea

y R1A no es metilo cuando R2, R3 y R5 son OH;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto con estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto con una estructura seleccionada entre A, B o C, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

A:

en donde,

R1 y R5 son -OH;

R5 es H; y

R2 es -s H, -OR2A o -NR2B, en donde

R2A es tiol-alquilo C1-C10 no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros no sustituido;

R2C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; B:

en donde,

R1 es -SH, -OR1A, -NR1B o -R1D, en donde

R1A es H, alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R1C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R1D es tiol-alquilo C i-C i0 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R2 es -SH, -OR2A o -NR2B, en donde

R3 es -OH; y

R5 es H, -SH, -SAcu-OH;

siem re ue, sin embar o, dicha estructura no sea

en donde,

R1 es -SH, -OR1A, -NR1B o -R1D, en donde

R2C es alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R3 es -OH; y

R4 es SH

En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un agente mucolítico de tiosacárido, en donde el agente mucolítico de tiosacárido comprende un anillo de tetrahidropirano sustituido con al menos un residuo que contiene tiol (-SH) o al menos un tioacetilo (SAc); opcionalmente en donde la composición farmacéutica comprende una composición farmacéutica pulmonar que comprende un portador farmacéutico pulmonar y un agente mucolítico de tiosacárido, opcionalmente en donde el agente mucolítico de tiosacárido es como se describe en la presente descripción.

Breve descripción de las figuras

Figura 1. La Figura 1 representa el efecto de los tiosacáridos descritos en la presente descripción (1 mM) sobre el módulo elástico (G') del esputo inducido combinado de cinco sujetos sanos. Los datos que se muestran se comparan con el efecto de PBS y NAC. Leyenda: Solución salina amortiguadora de fosfatos (PBS) (caja cerrada); N-acetilcisteína (NAC) (punta triangular hacia arriba); Cmpd 1 (punta triangular hacia abajo); Cmpd 29 (diamante); Glc-NAC (círculo); Gal-NAC (círculo abierto).

Figura 2. La figura 2 representa el efecto de Cmpd 1 en comparación con un dímero de disulfuro de Cmpd que 1 muestra que el dímero es menos efectivo que Cmpd 1. También se muestra el efecto de Cmpd 6. Todos los compuestos se prueban a 10 mM en este conjunto de experimentos. Leyenda: Cmpd 1 (círculo); Cmpd 1 (dímero) (punta triangular hacia arriba); Cmpd 6 (punta triangular hacia abajo).

Figura 3. La figura 3 representa el efecto de Cmpd 1 y el azúcar parental del Cmpd 1 en la G' del esputo de FQ a una concentración del compuesto de prueba de 10 mM. El azúcar parental es ineficaz para disminuir la G' del esputo de FQ bajo las condiciones de prueba. Leyenda: Cmpd 1 (caja); azúcar parental (triángulo).

Las Figuras 4A-4D. Las Figuras 4A-4D representan histogramas de cambio en el módulo elástico G' (% de cambio con relación al valor inicial) en el esputo de tres pacientes con FQ (Figuras 4A-4C) y el promedio de los mismos (Figura 4D) para estudios reométricos que se llevaron a cabo como se describe en la presente descripción. Compuestos de prueba (de izquierda a derecha): Cmpd 1, Cmpd 29, el azúcar parental de Cmpd 1, y Cmpd 6.

Las Figuras 5A-5C. Figura 5A: Altas concentraciones (61 mM) de Cmpd 1 y la N-acetilcisteína (NAC) disminuyen el módulo elástico (G') (% de cambio respecto al valor inicial) del esputo de fQ (n = 5 donantes) durante un período de prueba de doce minutos. El compuesto parental de Cmpd 1 (metil a-D-galactopiranósido [MDG]) no tiene efecto mucolítico. Las Figuras 5B-5C Las Figuras 5B-5C representan histogramas del efecto mucolítico promedio de Cmpd 1 a los dos minutos (Figura 5B) que es significativamente mayor que la observada para NAC. Los efectos mucolíticos de Cmpd 1 y NAC a los 12 minutos (Figura 5C) son similares. Los datos de las Figuras. 5B-5C son la media ± SEM (error estándar de la media). Leyenda: MDG (caja); NAC (círculo); Cmpd 1 (triángulo). * Indica p <0,05; ** Indica p <0,01; *** Indica p <0,001.

Figura 6. La figura 6 representa los cursos temporales (0-12 min) de los ensayos de cribado para el cambio en el módulo elástico G' (% de cambio respecto al valor inicial) para muestras de esputo (n = 1 sujeto) para el azúcar parental MDG y los Cmpds 1, 2, 3, 4 y 5, cada uno a 10 mM. Leyenda: MDG (línea continua); Cmpd 1 (círculo sólido); Cmpd 2 (cuadrado sólido); Cmpd 3 (triángulo sólido); Cmpd 4 (círculo sin relleno); Cmpd 5 (diamante sólido).

Las Figuras 7A-7C. La Figura 7A representa el curso del cambio en el módulo elástico (G') (% de cambio respecto al valor inicial) a lo largo del tiempo. Los datos de los experimentos al usar esputo de cinco sujetos diferentes de Fibrosis Quística (FQ) se promediaron. Figura 7A: Concentraciones bajas (10 mM) de Cmpd 1, Cmpd 2, NAC, glutatión (GSH) y azúcar parental tienen efectos diferentes sobre el módulo elástico (G') del esputo de FQ (n = 5 donantes) durante un período de prueba de 12 minutos. Cmpd 2 tiene el mayor efecto. Leyenda: MDG (cuadrado sólido); Glutatión (GSH) (triángulo sólido); NAC (diamante sólido); Cmpd 1 (círculo sin relleno); Cmpd 2 (círculo sólido). Las Figuras 7B-7C Las Figuras 7B-7C representan histogramas de los efectos mucolíticos de los compuestos a los 2 minutos (Figura 7B) y a los 12 minutos (Figura 7C). Los efectos mucolíticos de Cmpd 2 a los 12 minutos son significativamente mayores que los observados para NAC. Los efectos mucolíticos de Cmpd 2 a los 12 minutos son significativamente mayores que los de Cmpd 1. El glutatión y MDG no son efectivos como mucolíticos a esta concentración. Los datos de las Figuras. 7B-7C son la media ± SEM. * Indica p <0,05; ** Indica p <0,01; *** Indica p <0,001.

Descripción detallada de la invención

I. Definiciones

Las abreviaturas que se usan en la presente descripción tienen su significado convencional dentro de las técnicas químicas y biológicas. Las estructuras y fórmulas químicas que se establecen en la presente descripción se construyen de acuerdo con las reglas estándar de valencia química que se conocen en las técnicas químicas.

Donde los grupos sustituyentes se especifican mediante sus fórmulas químicas convencionales, que se escriben de izquierda a derecha, abarcan igualmente los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH²O- es equivalente a -OCH²-.

El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique de cualquier otra manera, una cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, o una combinación de las mismas, que puede estar completamente saturada, mono- o poliinsaturada y puede incluir radicales di- y multivalentes, que tienen el número de átomos de carbono designado (es decir, C¹-C¹⁰significa de uno a diez carbonos). El alquilo es una cadena no ciclada. Ejemplos de radicales hidrocarbonados saturados incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, (ciclohexil) metilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, nhexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más enlaces dobles o triples. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2 (butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3- (1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros superiores. Un alcoxi es un alquilo unido al resto de la molécula a través de un oxígeno enlazador (-O-).

El término "alquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique de cualquier otra manera, un radical divalente derivado de un alquilo, como se ejemplifica, pero no se limita por, -CH²CH²CH²CH²-. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, los preferidos en la presente invención son aquellos grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno C¹-C⁸.

El término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique de cualquier otra manera, una cadena lineal o ramificada estable, o sus combinaciones, que consiste de al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, P, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados y el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente puede estar cuaternizado. El(los) heteroátomo(s) O, N, P, S, y Si puede(n) colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo alquilo se une al resto de la molécula. El heteroalquilo es una cadena no ciclada. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: -CH²-CH²-O-CH³, -CH²-CH²-NH-CH³, -CH²-CH²-N(CH³)-CH³, -CH²-S-CH²-CH³, -CH²-CH², -S(O)-CHa, -CH²-CH²-S(O)²-CH³, -CH=CH-O-CH³, -Si(CH3)3, -CH²-CH=N-OCH³, -CH=CH-N(CH³) -CH³, -O-CH³, -O-CH²-CH³y -CN. Hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos, como, por ejemplo,-CH²-NH-OCH³. Un "tiol-alquilo" (por ejemplo, tiol-alquilo C¹-C¹⁰) es un alquilo que tiene un sustituyente tiol. Un "tiol-heteroalquilo" (por ejemplo, tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros) es un heteroalquilo que tiene un sustituyente tiol. Un "tiol-alquilo insaturado" (por ejemplo, C¹-C¹⁰tiol-alquilo insaturado) es un alquilo que tiene un sustituyente tiol y que tiene un doble o un triple enlace.

De manera similar, el término "heteroalquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique de cualquier otra manera, un radical divalente que se deriva de un heteroalquilo, como se ejemplifica, pero no se limita por, -CH²-CH²-S-CH²-CH²- y -CH²-S-CH²-CH²-NH-CH²-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar cualquiera de los terminales de la cadena o ambos (por ejemplo, alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilendiamino, y similares). Más aun, para los grupos de enlace alquileno y heteroalquileno, ninguna orientación del grupo de enlace está implícita en la dirección en la que se escribe la fórmula del grupo de enlace. Por ejemplo, la fórmula -C(O)²R'- representa ambos -C(O)²R'- y -R'C(O)²-. Como se describió anteriormente, los grupos heteroalquilo, como se usan en la presente descripción, incluyen aquellos grupos que están unidos al resto de la molécula a través de un heteroátomo, tales como -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -sR',

y/o o -SO²R'. Cuando se recita "heteroalquilo", seguido de recitaciones de grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R" o similares, Se debe entender que los términos heteroalquilo

y -NR'R" no son redundantes ni se excluyen mutuamente. Por el contrario, los grupos heteroalquilo específicos se recitan para añadir claridad. Por lo tanto, el término "heteroalquilo" no debe interpretarse en la presente descripción como que excluye grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R" o similares.

Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros términos, significan, a menos que se indique de cualquier otra manera, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. El cicloalquilo y el heteroalquilo no son aromáticos. Adicionalmente, para el heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la cual el heterociclo se une al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo y similares. Un "cicloalquileno" y un "heterocicloalquileno", solos o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente que se deriva de un cicloalquilo y heterocicloalquilo, respectivamente.

Los términos "halo" o "halógeno," por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significa a menos que se indique de cualquier otra manera, un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo. Adicionalmente, los términos tales como "haloalquilo," tienen la intención de incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "halo(C-i-C⁴) alquilo "incluye, pero no se limita a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.

El término "acilo" significa, a menos que se indique de cualquier otra manera, -C(O)R donde R es un alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.

El término "arilo" significa, a menos que se indique de cualquier otra manera, un sustituyente hidrocarbonado poliinsaturado, aromático, que puede ser un único anillo o múltiples anillos (preferentemente de 1 a 3 anillos), que se fusionan entre si (es decir, arilo de anillo fusionado) o se enlazan covalentemente. Un arilo de anillo fusionado se refiere a múltiples anillos fusionados en donde al menos uno de los anillos fusionados es un anillo de arilo. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos que se seleccionan de N, O, y S, en donde opcionalmente los átomos de nitrógeno y azufre están oxidados y opcionalmente el (los) átomo(s) de nitrógeno está cuaternizado. Así, el término "heteroarilo" incluye grupos heteroarilo de anillo fusionado (es decir, múltiples anillos que se fusionan entre si en donde al menos uno de los anillos fusionados es un anillo heteroaromático). Un heteroarileno de anillo 5,6-fusionado se refiere a dos anillos fusionados entre sí, en donde un anillo tiene 5 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros, y en donde al menos un anillo es un anillo heteroarilo. Igualmente, un heteroarileno de anillo 6,6-fusionado se refiere a dos anillos fusionados entre sí, en donde un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros, y donde al menos un anillo es un anillo heteroarilo. Y un heteroarileno de anillo 6,5-fusionado se refiere a dos anillos fusionados entre sí, en el que un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 5 miembros, y en donde al menos un anillo es un anillo heteroarilo. Un grupo heteroarilo puede unirse al resto de la molécula a través de un carbono o un heteroátomo. Los ejemplos de grupos arilo y heteroarilo no limitantes incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillos arilo y heteroarilo anteriormente mencionados son seleccionados del grupo de sustituyentes aceptables descritos más abajo. Un "arileno" y un "heteroarileno", solos o como parte de otro sustituyente, significan un radical divalente derivado de un arilo y heteroarilo, respectivamente.

Por brevedad, el término "arilo" cuando se usa en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye anillos tanto de arilo como de heteroarilo como se definieron anteriormente. Por lo tanto, el término "arilalquilo" tiene la intención de incluir aquellos radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares), incluidos aquellos grupos alquilo en los que un átomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) se ha reemplazado por, por ejemplo, un átomo de oxígeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo y similares).

El término "oxo", como se usa en la presente descripción, significa un oxígeno que se une por doble enlace a un átomo de carbono.

El término "alquilsulfonilo", como se usa en la presente descripción, significa un residuo que tiene la fórmula -S(O²)-R', donde R' es un grupo alquilo como se definió anteriormente. R' puede tener un número específico de carbonos (por ejemplo, "alquilsulfonilo C¹-C⁴").

Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo", "arilo" y "heteroarilo") incluyen formas tanto sustituidas como no sustituidas del radical que se indica. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan más abajo.

Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluidos los grupos que frecuentemente se refieren a alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser uno o más de una variedad de grupos seleccionados entre, pero no limitados a, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"Rm, -OC(O)R', -C(O)R', -CO²R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -S(O)R', -S(O)²R', -S(O)²NR'R", -NRSO²R', -CN y -NO²en un número que va de cero a (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R', R", R'" y R"" se refieren cada uno preferentemente e independientemente a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halógenos ), grupos alquilo, alcoxi o tioalcoxi sustituidos o no sustituidos, o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se seleccionan independientemente como lo son también cada grupo R', R", R''' y R"" cuando más de uno de estos grupos está presente. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" incluye, pero no se limita a, 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. De la discusión anterior de sustituyentes, un experto en la técnica entenderá que el término "alquilo" tiene la intención de incluir grupos que incluyen átomos de carbono vinculados a grupos distintos de los grupos de hidrógeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF³y -CH²CF³) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH³, -C(O)CF³, -C(O) CH²OCH³, y similares).

Similar a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo varían y se seleccionan de, por ejemplo: -OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO²R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R''', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R''')=NR'''', -NR-C(NR'R")=NR''', -S(O)R', -S(O)²R', -S(O)²NR'R", -NRSO²R', -CN, -NO², -R', -N³, -CH(Ph)², flúor (C-i-C⁴)alcoxi yfluoro (C-i-C⁴)alquilo, en un número que va desde cero hasta el número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y donde R', R", R''' y R'''' se seleccionan preferentemente e independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se seleccionan independientemente como lo son también cada uno de los grupos R', R", R''' y R'''' cuando más de uno de estos grupos están presentes.

Dos o más sustituyentes se pueden unir opcionalmente para formar grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo. Dichos sustituyentes denominados formadores de anillos se encuentran típicamente, aunque no necesariamente, unidos a una estructura de base cíclica. En las modalidades, los sustituyentes formadores de anillos se unen a miembros adyacentes de la estructura base. Por ejemplo, dos sustituyentes formadores de anillos unidos a miembros adyacentes de una estructura de base cíclica crean una estructura de anillo fusionado. En otra modalidad, los sustituyentes formadores de anillos se unen a un solo miembro de la estructura base. Por ejemplo, dos sustituyentes formadores de anillos unidos a un solo miembro de una estructura de base cíclica crean una estructura espirocíclica. En otra modalidad más, los sustituyentes formadores de anillos se unen a miembros no adyacentes de la estructura base.

Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden formar opcionalmente un anillo de fórmula -T-C(O)-(CRR')q-U-, en donde T y U son independientemente -NR-, -O-, -CRR'-, o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 3. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo se pueden reemplazar opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -A-(CH²)r-B-, en donde A y B son independientemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O) -, -S(O)²-, -S(O)²NR'-, o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 4. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo que así se forma se puede reemplazar opcionalmente con un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo se pueden reemplazar opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -(CRR')s-X'- (C"R'")d-, donde s y d son independientemente números enteros de 0 a 3, y X' es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, o -S(O)²NR'-. Los sustituyentes R, R', R" y R''' se seleccionan preferentemente e independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido.

Como se usa en la presente descripción, los términos "heteroátomo" o "heteroátomo de anillo" tienen la intención de incluir oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), fósforo (P) y silicio (Si).

Un "grupo sustituyente", como se usa en la presente descripción, significa un grupo seleccionado de los siguientes residuos:

(A) -OH, -NH², -SH, -CN, -CF³, -NO², oxo, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y

(B) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre:

(i) oxo, -OH, -NH², -SH, -CN, -CF³, -NO², halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y

(ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre:

(a) oxo, -OH, -NH², -SH, -CN, -CF³, -NO², halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y

(b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre:

oxo, -OH, -NH², -SH, -CN, -CF³, -NO², halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido y heteroarilo no sustituido.

Un "sustituyente de tamaño limitado" o "grupo sustituyente de tamaño limitado", como se usa en la presente descripción, significa un grupo seleccionado de todos los sustituyentes descritos anteriormente para un "grupo sustituyente", en donde cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo C¹-C²⁰, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C ⁴-C⁸sustituido o no sustituido, y cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido.

Un "sustituyente inferior" o "grupo sustituyente inferior", como se usa en la presente descripción, significa un grupo seleccionado de todos los sustituyentes descritos anteriormente para un "grupo sustituyente", en donde cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo C¹-C⁸sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C⁵-C⁷sustituido o no sustituido, y cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido.

En algunas modalidades, cada grupo sustituido descrito en los compuestos en la presente descripción se sustituye con al menos un grupo sustituyente. Más específicamente, en algunas modalidades, cada alquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, alquileno sustituido, heteroalquileno sustituido, cicloalquileno sustituido, heterocicloalquileno sustituido, arileno sustituido, y/o heteroarileno sustituido descritos en los compuestos en la presente descripción se sustituyen con al menos un grupo sustituyente. En otras modalidades, al menos uno o todos estos grupos se sustituyen con al menos un grupo sustituyente limitado por tamaño. En otras modalidades, al menos uno o todos estos grupos se sustituyen con al menos un grupo sustituyente inferior.

En otras modalidades de los compuestos en la presente descripción, cada alquilo sustituido o no sustituido puede ser un alquilo C¹-C²⁰sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C³-C⁸sustituido o no sustituido, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo C⁶-C¹⁰sustituido o no sustituido y/o cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En algunas modalidades de los compuestos en la presente descripción, cada alquileno sustituido o no sustituido es un alquileno C¹-C²⁰sustituido o no sustituido, cada heteroalquileno sustituido o no sustituido es un heteroalquileno de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquileno sustituido o no sustituido es un cicloalquileno C³-C⁸sustituido o no sustituido, cada heterocicloalquileno sustituido o no sustituido es un heterocicloalquileno de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada arileno sustituido o no sustituido es un arileno C⁶-C¹⁰sustituido o no sustituido, y/o cada heteroarileno sustituido o no sustituido es un heteroarileno de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.

En algunas modalidades, cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo C¹-C⁸sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C³-C⁷sustituido o no sustituido, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo C⁶-C¹⁰sustituido o no sustituido, y/o cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo de 5 a 9 miembros sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, cada alquileno sustituido o no sustituido es un alquileno C¹-C⁸sustituido o no sustituido, cada heteroalquileno sustituido o no sustituido es un heteroalquileno de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquileno sustituido o no sustituido es un cicloalquileno C³-C⁷sustituido o no sustituido, cada heterocicloalquileno sustituido o no sustituido es un heterocicloalquileno de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, cada arileno sustituido o no sustituido es un arileno C⁶-C¹⁰sustituido o no sustituido, y/o cada heteroarileno sustituido o no sustituido es un heteroarileno de 5 a 9 miembros sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, el compuesto es una especie química que se expone en la presente descripción.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" tiene la intención de incluir sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, en dependencia de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos que se describen en la presente descripción. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales de adición básicas se pueden obtener al colocar en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables incluyen la sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición ácidas se pueden obtener al colocar en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas que se derivan de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como también las sales que se derivan de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, Itálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, oxálico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galacturónico y similares (ver, por ejemplo, Berge y otros, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan ya sea en sales de adición básicas o ácidas.

Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden existir como sales, como por ejemplo ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye como tal sales. Ejemplos de tales sales incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos, incluidas mezclas racémicas), succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tal como el ácido glutámico. Estas sales se pueden preparar mediante métodos conocidos para los expertos en la técnica.

Las formas neutras de los compuestos se regeneran preferentemente al colocar en contacto la sal con una base o ácido y al aislar el compuesto parental de la manera convencional. La forma parental del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares.

Adicionalmente a las formas de sal, también se describen compuestos en forma de profármaco. Profármacos de los compuestos descritos en la presente descripción son aquellos compuestos que fácilmente experimentan cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar el compuesto de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención por métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en un compuesto de la presente invención cuando se colocan en un parche transdérmico tipo reservorio con una enzima o reactivo químico adecuado.

Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como también en formas solvatadas, que incluyen las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados en la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.

Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención no incluyen aquellos que se conoce en la técnica son demasiado inestables para sintetizar y/o aislar.

Como se usa en la presente descripción, el término "isómeros" se refiere a compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos, y por lo tanto el mismo peso molecular, pero que difieren con respecto a la disposición estructural o configuración de los átomos.

El término "tautómero", como se usa en la presente descripción, se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y que se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra.

Será evidente para un experto en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas, todas estas formas tautoméricas de los compuestos están dentro del alcance de la invención.

A menos que se indique de cualquier otra manera, las estructuras que se representan en la presente descripción también tienen la intención de incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos sencillos así como también las mezclas enantioméricas y diasteroméricas de los compuestos presentes están dentro del alcance de la invención.

Los compuestos de la presente invención pueden también contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden marcarse radiactivamente con isótopos radiactivos, como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I), o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radiactivos o no, están incluidas dentro del alcance de la presente invención.

El símbolo"

J W

" denota el punto de unión de un residuo químico al remanente de una molécula o fórmula química.

El término "tiosacárido" como se usa en la presente descripción se refiere a un compuesto que contiene al menos un anillo de tetrahidropirano sustituido con al menos un residuo que contiene tiol (-SH) o al menos un residuo tioacetilo (-SAc) (y opcionalmente además sustituido, por ejemplo, con residuos hidroxilo o anillos tetrahidropirano o anillos tetrahidrofurano adicionales mediante enlaces éter) o al menos un anillo tetrahidrofurano sustituido con al menos un residuo que contiene tiol (y opcionalmente además sustituido, por ejemplo, con residuos hidroxilo o anillos tetrahidropirano o anillos tetrahidrofurano adicionales mediante enlaces éter). Por lo tanto, el término "tiol sacárido" se refiere a un tiosacárido con al menos un residuo tiol (-SH), y el término "sacárido tioacetilo" se refiere a un tiosacárido con al menos un residuo tioacetil (-SAc). El anillo tetrahidropirano puede ser un anillo de piranosa o un anillo de piranósido en el que uno o más grupos hidroxilo se reemplazan con un residuo que contiene tiol (en la presente descripción se refieren como "tiol piranosa" o "tiol piranósido", respectivamente). El anillo de tetrahidropirano puede ser un anillo de piranosa o un anillo de piranósido en el que uno o más grupos hidroxilo se reemplazan con un residuo que contiene tioacetilo (en la presente descripción se refieren como una "tioacetil piranosa" o "tioacetil piranósido", respectivamente). El anillo tetrahidrofurano puede ser un anillo de furanosa o un anillo de furanósido en el que uno o más grupos hidroxilo se reemplazan con un residuo que contiene tiol (en la presente descripción se refieren como una "tiol piranosa" o "tiol piranósido", respectivamente). El anillo de tetrahidrofurano puede ser un anillo de furanosa o un anillo de furanósido en el que uno o más grupos hidroxilo se reemplazan con un residuo que contiene tioacetilo (en la presente descripción se refieren como una "tioacetil piranosa" o "tioacetil piranósido", respectivamente). Un "tiol monosacárido " (por ejemplo, tiol monopiranosa, tiol monopiranósido, tiol monofuranosa, tiol monofuranósido) como se usa en la presente descripción se refiere a un compuesto que contiene un anillo de tetrahidropirano sustituido con al menos un residuo que contiene tiol (-SH) o un anillo tetrahidrofurano sustituido con al menos un residuo que contiene tiol (-SH). Un "tioacetil monosacárido" (por ejemplo, tioacetil monopiranosa, tioacetil monopiranósido, tioacetil monofuranosa, tioacetil monofuranósido) como se usa en la presente descripción se refiere a un compuesto que contiene un anillo tetrahidropirano sustituido con al menos un residuo que contiene un tioacetil (anillo -SAc) o un anillo tetrahidrofurano sustituido con al menos un residuo que contiene un tioacetil (-SAc). Un "tiol disacárido" (por ejemplo, tiol dipiranosa, tiol dipiranósido, tiol difuranosa, tiol difuranósido) como se usa en la presente descripción se refiere a un compuesto que contiene dos anillos tetrahidropirano sustituidos con al menos un residuo que contiene un tiol (-SH). Un "tioacetilo disacárido " (por ejemplo, tioacetil dipiranosa, tioacetil dipiranósido, tioacetil difuranosa, tioacetil difuranósido) como se usa en la presente descripción se refiere a un compuesto que contiene dos anillos tetrahidropirano sustituidos con al menos un residuo que contiene tioacetil (-SAc). Un "tiol trisacárido" (por ejemplo, tiol tripiranosa, tiol tripiranósido, tiol trifuranosa, tiol trifuranósido) como se usa en la presente descripción se refiere a un compuesto que contiene tres anillos tetrahidropirano sustituidos con al menos un residuo que contiene un tiol (-SH). Un "tioacetil trisacárido" (por ejemplo, tioacetil tripiranosa, tioacetil tripiranósido, tioacetil trifuranosa, tioacetil trifuranósido) como se usa en la presente descripción se refiere a un compuesto que contiene tres anillos tetrahidropirano sustituidos con al menos un residuo que contiene un tioacetil (-SAc). Un "tiol oligosacárido" (por ejemplo, tiol oligopiranosa, tiol oligopiranósido, tiol oligofuranosa, tiol oligofuranósido) como se usa en la presente descripción se refiere a un compuesto que contiene más de tres anillos tetrahidropirano sustituidos con al menos un residuo que contiene un tiol (-SH). Un "tioacetil oligosacárido" (por ejemplo, tioacetil oligopiranosa, tioacetil oligopiranósido, tioacetil oligofuranosa, tioacetil oligofuranósido) como se usa en la presente descripción se refiere a un compuesto que contiene más de tres anillos tetrahidropirano sustituidos con al menos un residuo que contiene un tioacetilo (-SAc).

Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a cualquier indicio de éxito en el tratamiento o mejora de una lesión, enfermedad, patología o afección, incluido cualquier parámetro objetivo o subjetivo, tal como la reducción; remisión; disminución de los síntomas o hacer que la lesión, patología o afección sea más tolerable para el paciente; desaceleración en la tasa de degeneración o declive; hacer que el punto final de la degeneración sea menos debilitante; mejorar el bienestar físico o mental de un paciente. El tratamiento o la mejora de los síntomas se pueden basar en parámetros objetivos o subjetivos; que incluyen los resultados de un examen físico, exámenes neuropsiquiátricos, y/o una evaluación psiquiátrica. Por ejemplo, ciertos métodos descritos en la presente descripción tratan con éxito el exceso de moco en las vías respiratorias al disminuir la elasticidad del moco o al disminuir la viscosidad del moco en un sujeto que lo necesita. El término "tratar" y las conjugaciones del mismo incluyen la prevención de una lesión, patología, afección o enfermedad.

Una "cantidad efectiva" es una cantidad suficiente para lograr un propósito establecido (por ejemplo, lograr el efecto para el que se administra, tratar una enfermedad, reducir el moco en un órgano diana, reducir uno o más síntomas de una enfermedad o afección, y similares). Un ejemplo de una "cantidad efectiva" es una cantidad suficiente para contribuir al tratamiento, prevención, o reducción de un síntoma o síntomas de una enfermedad, que se podría también referir como una "cantidad terapéuticamente efectiva." Una "reducción" de un síntoma o síntomas (y los equivalentes gramaticales de esta frase) significa la disminución de la gravedad o la frecuencia del(los) síntoma(s), o la eliminación de los síntoma(s). Una "cantidad profilácticamente efectiva" de un fármaco es una cantidad de un fármaco que, cuando se administra a un sujeto, tendrá el efecto profiláctico que se pretende, por ejemplo, prevenir o retrasar la aparición (o reaparición) de una lesión, enfermedad, patología o afección, o reducir la posibilidad de aparición (o recurrencia) de una lesión, enfermedad, patología o afección, o sus síntomas. El efecto profiláctico completo no necesariamente ocurre por la administración de una dosis, y puede ocurrir solo después de la administración de una serie de dosis. Por lo tanto, una cantidad profilácticamente efectiva se puede administrar en una o más administraciones. Una "cantidad que disminuye la actividad", como se usa en la presente descripción, se refiere a una cantidad de un compuesto descrito en la presente descripción requerida para disminuir la elasticidad del moco o disminuir la viscosidad del moco en un sujeto que lo necesite. Las cantidades exactas dependerán del propósito del tratamiento, y un experto en la técnica podrá determinarlas mediante el uso de técnicas conocidas (ver, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams &Wilkins).

"Sujeto", "paciente", "sujeto que lo necesita" y similares se refieren a un organismo vivo que padece o es propenso a una enfermedad o afección que se puede tratar mediante la administración de un compuesto o composición farmacéutica, como se proporciona en la presente descripción. Los ejemplos no limitantes incluyen seres humanos, otros mamíferos, bovinos, ratas, ratones, perros, monos, cabras, ovejas, vacas, ciervos y otros animales no mamíferos. En las modalidades, un sujeto es un ser humano.

"Excipiente farmacéuticamente aceptable" y "portador farmacéuticamente aceptable" se refieren a una sustancia que ayuda a la administración de un agente activo y a la absorción por un sujeto y se puede incluir en las composiciones de la presente invención sin causar un efecto toxicológico adverso significativo en el paciente. A menos que se indique lo contrario, los términos "agente activo", "ingrediente activo", "agente terapéuticamente activo", "agente terapéutico" y similares se usan como sinónimos. Los ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, NaCl, soluciones salinas normales, lactato de Ringer, sacarosa normal, glucosa normal, aglutinantes, rellenos, desintegrantes, lubricantes, recubrimientos, edulcorantes, saborizantes, soluciones salinas (tal como la solución de Ringer), alcoholes, aceites, gelatinas, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, ésteres de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidina, polietilenglicol y colorantes y similares. Tales preparaciones se pueden esterilizar y, si se desea, se pueden mezclar con agentes auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, amortiguadores, colorantes, y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionan de forma perjudicial con los compuestos de la invención. Un experto en la técnica reconocerá que otros excipientes farmacéuticos son útiles en la presente invención.

Como se usa en la presente descripción, el término "administrar" significa administración oral, administración como un aerosol inhalado o como un polvo seco inhalado, supositorio, contacto tópico, administración intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intratecal, intranasal o subcutánea, o la implantación a un sujeto de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo, una minibomba osmótica. La administración es por cualquier vía, incluye vía parenteral y transmucosa (por ejemplo, bucal, sublingual, palatina, gingival, nasal, vaginal, rectal o transdérmica). La administración parenteral incluye, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arteriola, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneal. Otros modos de suministro, incluyen, pero no se limitan a, el uso de formulaciones liposomales, infusión intravenosa, parches transdérmicos, etc. Por "coadministrar" se entiende que una composición descrita en la presente descripción se administra al mismo tiempo, justo antes o justo después de la administración de una o más terapias adicionales, por ejemplo, broncodilatadores (beta agonistas, anticolinérgicos), corticosteroides, antibióticos, terapias contra el cáncer tales como quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia o inmunoterapia. El compuesto de la invención se puede administrar solo o se puede coadministrar al paciente. La coadministración tiene la intención de incluir la administración simultánea o secuencial del compuesto de forma individual o en combinación (más de un compuesto o agente). Por lo tanto, las preparaciones también se pueden combinar, cuando se desee, con otras sustancias activas (por ejemplo, para reducir la degradación metabólica o para promover la penetración de tejidos, mocos o biopelículas patológicas por la sustancia activa). Las preparaciones también se pueden combinar con otras clases de fármacos mucolíticos (por ejemplo, rhDNasa, como se conoce en la técnica) o con broncodilatadores inhalados (agonistas beta de acción corta o prolongada, anticolinérgicos de acción corta o prolongada), corticosteroides inhalados o antibióticos inhalados para mejorar la eficacia de estos fármacos al proporcionar efectos aditivos o sinérgicos. Las composiciones de la presente invención pueden suministrarse por vía transdérmica, por vía tópica, formuladas como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, nanopartículas, pastas, gelatinas, pinturas, polvos y aerosoles. Las preparaciones orales incluyen comprimidos, píldoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas, obleas, geles, jarabes, pastas, suspensiones, etc., adecuados para la ingestión por parte del paciente. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios, y gránulos dispersables. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua/propilenglicol. Las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente componentes para proporcionar liberación sostenida y/o comodidad. Dichos componentes incluyen polímeros mucomiméticos aniónicos de alto peso molecular, polisacáridos gelificantes y sustratos portadores de fármacos finamente divididos. Estos componentes se discuten en mayor detalle en las patentes de Estados Unidos, Números 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; y 4,861,760. Las composiciones de la presente invención también se pueden suministrar como microesferas para una liberación lenta en el cuerpo. Por ejemplo, las microesferas se pueden administrar mediante inyección intradérmica de microesferas que contienen el fármaco, que se libera lentamente por vía subcutánea (ver Rao, J. BiomaterSci. Polym. Ed. 7: 623-645, 1995; como formulaciones de gel biodegradables e inyectables (ver, por ejemplo, Gao Pharm. Res. 12: 857-863, 1995); o, como microesferas para administración oral (ver, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49: 669-674, 1997). En otra modalidad, las formulaciones de las composiciones de la presente invención se pueden suministrar mediante el uso de liposomas que se fusionan con la membrana celular o se endocitan, es decir, mediante el empleo de ligandos de receptor que se unen al liposoma, que se unen a receptores proteicos membranales en la superficie de la célula dando como resultado endocitosis. Mediante el uso de liposomas, particularmente donde la superficie del liposoma lleva ligandos de receptores específicos para células diana, o de cualquier otra manera se dirigen preferentemente a un órgano específico, se puede enfocaren el suministro de las composiciones de la presente invención en las células diana in vivo. (Ver, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13: 293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6: 698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989).

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención incluyen composiciones en donde el ingrediente activo (por ejemplo, los compuestos que se describen en la presente descripción, incluidas las modalidades o ejemplos)se contiene en una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, en una cantidad efectiva para lograr su propósito previsto. La cantidad efectiva real para una aplicación particular dependerá, entre otros, de la afección a tratar. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención está dentro de las capacidades de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada en la presente descripción.

La dosificación y la frecuencia (dosis única o múltiples) administradas a un mamífero pueden variar dependiendo de una variedad de factores, por ejemplo, si el mamífero padece otra enfermedad y su vía de administración; tamaño, edad, sexo, salud, peso corporal, índice de masa corporal y dieta del receptor; naturaleza y extensión de los síntomas de la enfermedad que se está tratando, tipo de tratamiento concurrente, complicaciones de la enfermedad que se está tratando u otros problemas relacionados con la salud. Se pueden usar otros regímenes o agentes terapéuticos junto con los métodos y compuestos de los solicitantes de la invención. El ajuste y manipulación de las dosificaciones establecidas (por ejemplo, frecuencia y duración) están dentro de la capacidad de los expertos en la técnica.

II. Métodos de uso

En un aspecto, se proporciona un agente mucolítico de tiosacárido para su uso en el tratamiento de una afección en un sujeto que lo necesita, en donde

(iii) dicho agente mucolítico de tiosacárido tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde,

R1 es -SH, -OR1A, -NR1B o -R1D, en donde

R1C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R1D es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R2 es -SH, -OR2A o -NR2B, en donde

R2A es H, tiol-alquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y

R3 es -SH, -OR3A o -NR3B, en donde

R3A es H, tiol-alquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R3B es -C(O)R3C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y

R3C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R4 es -SH, -SAc, -OR4A o -NR4B, en donde

R4A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R4B es -C(O)R4C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y

R4C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y

R5 es H, -SH, -SAc, -OR5A, -NR5B o -R5D, en donde

R5' es H u -OH.

También se describe un método para disminuir la elasticidad del moco o disminuir la viscosidad del moco en un sujeto que lo necesita. Por ejemplo, el método puede ser el uso de un agente mucolítico de tiosacárido para disminuir la elasticidad del moco o disminuir la viscosidad del moco en un sujeto que lo necesite. El método incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un agente mucolítico de tiosacárido. Los términos "elástico", "elasticidad" y similares se refieren en la presente descripción, en el sentido usual y habitual, a la capacidad de un material para volver a su forma original después de experimentar una deformación debido a una fuerza externa (por ejemplo, comportamiento sólido). Por lo tanto, el término "elasticidad del moco" se refiere en la presente descripción a la capacidad del moco para volver a su forma original después de experimentar una deformación en la forma. Los términos "viscoso", "viscosidad" y similares se refieren en la presente descripción en el sentido usual y habitual, a una medida de la resistencia de un material a la deformación (por ejemplo, comportamiento líquido) tras la aplicación de una fuerza (por ejemplo, esfuerzo cortante o esfuerzo de tracción). Por lo tanto, el término "viscosidad del moco" se refiere en la presente descripción a una medida de la resistencia del moco a la deformación tras la aplicación de una fuerza externa, de manera que una mayor viscosidad del moco significa que el moco es menos deformable.

Sin desear estar vinculado a ninguna teoría, se cree que la elasticidad representa principalmente entrecruzamientos intermoleculares, y la viscosidad representa principalmente tamaños de molécula/partícula. Además, en algunas modalidades los agentes mucolíticos de tiosacárido descritos en la presente descripción funcionan al romper los enlaces entrecruzados de los enlaces disulfuro en el gel de moco. En consecuencia, en algunas modalidades, la reducción de la elasticidad es un efecto directo de romper el entrecruzamiento de enlaces disulfuro. Al considerar la red de moco como un todo, al romper los enlaces entrecruzados, se puede reducir el tamaño promedio de las moléculas/partículas que forman el gel de moco. En algunas modalidades, la reducción del tamaño molecular/de partícula y el entrecruzamiento dentro de los geles de moco aumentará el tamaño promedio de los poros del gel. Esto, a su vez, puede aumentar la penetrabilidad del gel. De hecho, en algunas modalidades, la administración de agentes mucolíticos de tiosacárido descritos en la presente descripción al gel de moco disminuirá el módulo elástico del gel de moco. Por lo tanto, los agentes mucolíticos de tiosacárido pueden tener el efecto de aumentar el tamaño de los poros del gel. En las modalidades, el aumento en el tamaño de los poros del gel mejora la penetración de una variedad de agentes adicionales que incluyen, por ejemplo, mucolíticos naturales como proteasas o fármacos que se coadministran (por ejemplo, broncodilatadores en aerosol (por ejemplo, agonistas beta, anticolinérgicos), fármacos anti-inflamatorios y aerosoles antibióticos) y otras clases de agentes mucolíticos (por ejemplo, rhDNasa).

También se describe que el método incluye disminuir la elasticidad del moco en el sujeto. También se describe que el método incluye disminuir la viscosidad del moco en el sujeto. También se describe que el método incluye disminuir la viscoelasticidad del moco en el sujeto. El término "viscoelasticidad" se refiere en la presente descripción, en el sentido usual y habitual, a la propiedad de los materiales que exhiben características tanto viscosas como elásticas en respuesta a una deformación. Por lo tanto, el término "viscoelasticidad del moco" se refiere en la presente descripción a una característica del moco que exhibe características tanto viscosas como elásticas cuando se somete a deformación.

Sin desear estar vinculado a ninguna teoría, se cree que disminuir la elasticidad del moco, disminuir la viscosidad del moco o disminuir la viscoelasticidad del moco es útil para una variedad de afecciones médicas, dentales y veterinarias. Por ejemplo, en las modalidades, la administración de los compuestos descritos en la presente descripción es útil para aliviar la congestión de las vías respiratorias superiores e inferiores mediante los mecanismos fisiológicos de eliminación mucociliar, como se conoce en la técnica. Específicamente, se conoce que una disminución en la elasticidad, viscosidad o viscoelasticidad del moco facilita el aclaramiento mucociliar. También se describe que la administración de los compuestos descritos en la presente descripción es útil para la intervención veterinaria (por ejemplo, equina) en infecciones por estrangulamiento o de la bolsa gutural (por ejemplo, infecciones micóticas o bacterianas) como tratamiento primario para la acumulación de moco. En las modalidades, la administración de los compuestos descritos en la presente descripción es útil para mejorar la penetración de otro agente terapéutico. También se describe que la administración de los compuestos descritos en la presente descripción es útil para la intervención veterinaria (por ejemplo, equina) en la obstrucción recurrente de las vías respiratorias. En las modalidades, la alergia a hongos, la acumulación de moco o ambos causa la obstrucción recurrente de las vías respiratorias.

También se describe que el método es útil para la eliminación dirigida de moco de una superficie mucosa. Los términos "superficie mucosa" y similares se refieren, en el sentido usual y habitual, a una capa de células (por ejemplo, una capa epitelial) que tiene moco dispuesto sobre ella. Las superficies mucosas ilustrativas incluyen piel, pulmones, fosas nasales, senos nasales, tracto gastrointestinal, tracto reproductivo, tracto urinario, ojos y similares. En las modalidades, el método es útil para la eliminación dirigida de moco de una superficie mucosa, en donde el moco proporciona una barrera para el suministro de fármacos a través de la mucosa o transmucosa. En las modalidades, el método proporciona un mejor suministro del fármaco mediante la eliminación dirigida de moco de una superficie mucosa. En las modalidades, la superficie de la mucosa incluye el tracto gastrointestinal y el suministro del fármaco es un suministro oral del fármaco.

También se describe que el método es útil para eliminar el moco acumulado en cualquier superficie mucosa. En las modalidades, el moco acumulado contribuye directa o indirectamente a la existencia, sintomatología o progresión de la enfermedad.

También se describe que el método es útil para eliminar el moco acumulado en cualquier superficie mucosa, en donde el moco es un componente de una biopelícula microbiana. Los términos "biopelícula microbiana" y similares se refieren, en el sentido usual y habitual, a una agregación de microorganismos en la que componentes celulares se adhieren entre sí sobre una superficie. La agregación de microorganismos se puede insertar dentro de una matriz que puede incluir moco. Por lo tanto, la eliminación de moco acumulado en una biopelícula microbiana puede facilitar la exposición de los microorganismos al tratamiento antibiótico con un agente antimicrobiano. En las modalidades, la administración de un compuesto descrito en la presente descripción facilita la penetración de un agente antimicrobiano en la biopelícula microbiana. También se describe que la administración de un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con un agente antimicrobiano proporciona un tratamiento sinérgico para los microorganismos dentro de la biopelícula microbiana. Los términos "sinérgico" y similares en el contexto de la administración de un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con otro agente terapéutico (por ejemplo, agente antimicrobiano) se refieren, en el sentido usual y habitual, a un efecto resultante (por ejemplo, eficacia antibiótica) por la combinación que es mayor que la suma de los efectos de la administración de solo un compuesto descrito en la presente descripción o solo de un agente antimicrobiano.

En las modalidades, el pulmón se contempla específicamente como órgano diana. También se describe que el método incluye la administración del agente mucolítico de tiosacárido al pulmón de un sujeto que lo necesite. Por lo tanto, en las modalidades, el sujeto padece una afección pulmonar que incluye enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística (FQ), asma crónica con obstrucción del flujo de aire, asma crónica en la que se encuentra obstrucción de moco, asma aguda en la que tapones de moco son potencialmente mortales, bronquiectasias, bronquiolitis, aspergilosis broncopulmonar alérgica, neumonía y lesión pulmonar asociada a un ventilador mecánico donde la patología del moco es prominente. En las modalidades, el método es útil para prevenir el entrecruzamiento oxidativo de mucinas pulmonares en sujetos que se someten a oxigenoterapia inhalada.

También se describe que el método es útil para mejorar la obstrucción recurrente de las vías respiratorias. En las modalidades el sujeto es humano. En las modalidades, el sujeto es un animal no humano. En las modalidades el sujeto es un caballo.

En las modalidades, el tracto respiratorio superior se contempla específicamente como el órgano diana. En las modalidades, el sujeto padece rinitis crónica, sinusitis aguda, sinusitis crónica, sinusitis crónica con mucocele y goteo posnasal.

En las modalidades, el sujeto que lo necesita tiene una necesidad inmediata, presenta síntomas de obstrucción aguda del flujo de aire, falta de aire aguda, asfixia aguda, síntomas agudos de enfermedad pulmonar obstructiva (EPOC), síntomas agudos de fibrosis quística (FQ), síntomas de asma aguda con obstrucción del flujo de aire, síntomas agudos de asma en los que se encuentra obstrucción de moco, asma aguda en la que los tapones de moco son potencialmente mortales, síntomas agudos de bronquiectasia, síntomas agudos de bronquiolitis, síntomas agudos de aspergilosis broncopulmonar alérgica, síntomas agudos de neumonía o síntomas agudos de lesión pulmonar asociada a un ventilador mecánico donde la patología del moco es prominente, como se conoce en la técnica. El término "agudo" y similares se refieren, en el sentido usual y habitual, a una enfermedad o trastorno de inicio rápido, a menudo potencialmente mortal. Sin desear estar vinculado a ninguna teoría, se cree que el cumplimiento de un sujeto a un régimen de tratamiento aumenta con la velocidad de inicio de los efectos de un compuesto administrado descrito en la presente descripción. Como se describe en la presente descripción, los compuestos descritos en la presente descripción proporcionan un inicio de acción significativamente más rápido con relación a los compuestos empleados habitualmente en situaciones de tratamiento.

En las modalidades, el rápido inicio de acción de los compuestos descritos en la presente descripción proporciona una menor difusión desde el sitio de acción, por ejemplo, el pulmón. En consecuencia, se requiere menos material para lograr un resultado beneficioso, por ejemplo, la reducción de la obstrucción aguda del flujo de aire, lo que implica menores requisitos de dosificación con relación a los compuestos empleados habitualmente en situaciones de tratamiento.

En las modalidades, el oído se contempla específicamente como el órgano diana. Por lo tanto, en las modalidades, el sujeto sufre de otitis media con acumulación de moco.

En las modalidades, el ojo se contempla específicamente como el órgano diana. Por lo tanto, en las modalidades, el sujeto padece queratitis filamentosa, queratitis seca, síndrome del ojo seco, blefaritis, conjuntivitis o cualquier enfermedad ocular aguda o crónica en la que se forma un exceso de moco en el ojo.

También se describe un método para el tratamiento de un sujeto que lo necesita. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con otro agente terapéutico, en donde la acción terapéutica del agente terapéutico se mejora al disminuir la elasticidad del moco o al disminuir la viscosidad del moco. En las modalidades, la penetración del agente terapéutico aumenta a través del moco anormal al disminuir la elasticidad del moco o al disminuir la viscosidad del moco del moco anormal. En las modalidades, el sujeto padece FQ, y la penetración del agente terapéutico en el pulmón se facilita al disminuir la elasticidad del moco o al disminuir la viscosidad del moco del moco del sujeto que padece FQ. En las modalidades, la penetración del agente terapéutico aumenta a través del moco normal al disminuir la elasticidad del moco o al disminuir la viscosidad del moco del moco normal. En las modalidades, el método es útil para el suministro de fármacos por vía oral, el suministro de fármacos por vía nasal o el suministro de fármacos por inhalación. También se describe que la administración de un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con otro agente terapéutico proporciona un tratamiento sinérgico para el sujeto. En las modalidades, el otro agente terapéutico es un mucolítico (por ejemplo, DNasa humana recombinante) o un esteroide (por ejemplo, fluticasona, budesonida, beclometasona, mometasona). En las modalidades, como resultado de la disminución de la elasticidad del moco o de la disminución de la viscosidad del moco en un sujeto que lo necesita tras la administración de un compuesto descrito en la presente descripción, se reducen los requisitos de dosificación para el otro agente terapéutico.

También se describe que se proporciona un método para el tratamiento de un sujeto que lo necesita, el método incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con otro agente terapéutico. En las modalidades, el "otro agente terapéutico" es un beta agonista, un anticolinérgico, un corticosteroide, un antibiótico o una rhDNAsa. También se describe que la administración de un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con otro agente terapéutico proporciona un tratamiento aditivo o sinérgico para el sujeto y se hace así con la facilidad de uso de un producto combinado que contiene un tiosacárido y una singularidad o pluralidad (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o incluso 5) adicional de ingredientes activos (es decir, agentes terapéuticos).

También se describe que el agente mucolítico de tiosacárido es un agente mucolítico de tiol monosacárido, un agente mucolítico de tiol disacárido o un agente mucolítico de tiol trisacárido. También se describe que el agente mucolítico de tiosacárido es un agente mucolítico de tiol monosacárido. También se describe que el agente mucolítico de tiosacárido es un agente mucolítico de tiol disacárido. También se describe que el agente mucolítico de tiosacárido es un agente mucolítico de tiol trisacárido.

También se describe que el agente mucolítico de tiosacárido incluye residuos de D-glucopiranosa, D-galactopiranosa, D-manopiranosa, D-glucopiranósido, D-galactopiranósido o D-manopiranósido. También se describe que el agente mucolítico de tiosacárido incluye D-galactopiranosa. En las modalidades, la estructura estereoquímica específica del componente azúcar del agente mucolítico de tiosacárido puede determinar la actividad en la disminución de la elasticidad del moco o en la disminución de la viscosidad del moco en un sujeto que lo necesite.

También se describe, para el método de disminución de la elasticidad del moco o disminución de la viscosidad del moco en un sujeto que lo necesita, en donde el agente mucolítico de tiosacárido tiene la fórmula:

como se define en las reivindicaciones.

También se describen compuestos de Fórmula (I), en donde R1 es -SR1A, -OR1A, -NR1B o -R1D, en donde R1A es H, alquilo C i-C i0 sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R1B es -C(O)R1C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R1C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R1D es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R2 es

-SR2A, -OR2A o -NR2B, en donde R2A es H, tiol-alquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R2C es alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R3 es -SR3A, -O3A o -NR3B, en donde R3A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R3B es -C(O)R3C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R3C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R4 es -SR4A, -SAc, -O4A o -NR4B, en donde R4A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R4B es -C(O)R4C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R4C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R5 es H, -SR5A, -Sac , -O5A, -NR5B, o -R5D, en donde R5A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R5B es -C(O)R5C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R5C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R5D es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido; y R5' es H u -OH.

También se describen compuestos de Fórmula (I), en donde R1 es -SR1A, -OR1A, -NR1B o -R1D, en donde R1A es H, alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R1B es -C(O)R1C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R1C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R1D es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R2 es -SH, -O2A o -NR2B, en donde R2A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R2C es alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R3 es -SH, -O3A o -NR3B, en donde R3A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R3B es -C(O)R3C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R3C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R4 es - SH, -SAc, -O4A o -NR4B, en donde R4A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R4B es -C(O)R4C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R4C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R5 es H, -SH, -SAc, -OR5A, -NR5B, o -R5D, en donde R5A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R5B es -C(O)R5C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R5C es tiol-alquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R5D es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido; y R5' es H u -OH.

En las modalidades para la Fórmula (I), R1 es -SH, -OR1A, -NR1B o -R1D, en donde R1A es H, alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R1B es -C(O)R1C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R1C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R1D es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R2 es -SH, -O2A o -NR2B, en donde R2A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R2C es alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R3 es -SH, -O3A o -NR3B, en donde R3A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R3B es -C(O)R3C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R3C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R4 es -SH, -SAc, -O4A o -NR4B, en donde R4A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R4B es -C(O)R4C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R4C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R5 es H, -SH, -SAc, -OR5A, -NR5B, o -R5D, en donde R5A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R5B es -C(O)R5C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R5C es tiol-alquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R5D es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido; y R5' es H u -OH.

En las modalidades, R1, R3, R4 y R5 son -OH y R5' es H. En las modalidades, el agente mucolítico de tiosacárido tiene la estructura de Fórmula la :

Para la Fórmula (Ia), R2A es un tiol-alquilo C1-C10 no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros no sustituido; R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo Ci-Cio no sustituido o tiol-heteroalquilo no sustituido; y R2C es tiol-alquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 10 miembros.

En las modalidades, R2 es -NR2B. En las modalidades, R2B es -C(O)R2C. En las modalidades, R2C es R2C1- tiol-alquilo Ci-Cio sustituido o R2C1- tiol- heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido, en donde R2C1 es -N(H)C(O)R2C2, en donde R2C2 es alquilo C1-C10 no sustituido. En las modalidades, R2C2 es metilo. En las modalidades, R2C es -N(H)-C(O)-CH(NHAc)-CH2-SH.

En las modalidades de Fórmula (I), R2, R3, R4 son -OH. En las modalidades, el agente mucolítico de tiosacárido tiene la estructura de Fórmula (Ib):

Para la Fórmula (Ib), R5 es -SH, -OR5A o -NR5B, en donde R5A es tiol-alquilo C1-C10 no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros no sustituido; y R5B es -C(O)R5C, tiol-alquilo C1-C10 no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros no sustituido; y R5C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En las modalidades, R5 es -SH. En las modalidades, R1 es OR1A. En las modalidades, R1A es alquilo C1-C5 no sustituido. En las modalidades, R1A es metilo.

Además de la Fórmula (Ib), en las modalidades R1 es -OR1A, R1A es alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, R5 es -OR5Ay R5A es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En las modalidades, R5A es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, es decir, -(CH²)zSH, z: 1-10. En las modalidades, R5A es tiol-alquilo C¹-C¹⁰no sustituido. En las modalidades, R5A es tiometilo (-CH²SH), tioetilo [(-CH²)²SH], tiopropilo [(-CH²)³SH], tiobutil [-(CH²)⁴SH], tiopentil [-(CH²)⁵SH], tiohexil [-(CH²)⁶SH], tioheptil [-(CH²)⁷SH], tiooctil [-(CH²)⁸SH], tiononil [-(CH²)⁹SH] o tiodecil [-(CH²)¹⁰SH].

En las modalidades de Fórmula (I), R5 es -OH, R1 es -OR1Ay R1A es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido. En las modalidades, el agente mucolítico de tiosacárido tiene la siguiente estructura de Fórmula (Ib'):

En las modalidades, R1A es como se define anteriormente. En las modalidades, R1A es tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, tiopentilo, tiohexilo, tioheptilo, tiooctilo, tiononilo o tiodecilo. En las modalidades, R1A es tioetilo. En las modalidades, R1A es tiopentilo.

También se describen compuestos de Fórmula (I), en donde R5 es -OH, R1 es -SR1A y R1A es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, también se describe que el agente mucolítico de tiosacárido tiene la siguiente estructura de Fórmula (Ib"):

También se describen compuestos de Fórmula (Ib"), en donde R1A es como se define anteriormente. En las modalidades de la descripción, R1A es tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, tiopentilo, tiohexilo, tioheptilo, tiooctilo, tiononilo o tiodecilo. En las modalidades de la descripción, R1A es tioetilo. En las modalidades de la descripción, R1A es tiopentilo.

En las modalidades, el compuesto de Fórmula (Ib) o de Fórmula (Ib') tiene la siguiente estructura:

En las modalidades de Fórmula (Ib'), el compuesto tiene la siguiente estructura:

En las modalidades de Fórmula (Ib'), R1A es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, en donde el tiol-alquilo C1-C10 contiene un doble enlace o un triple enlace (por ejemplo, un tiol-alquilo C1-C10 insaturado). En las modalidades, R1A es tiol-alquilo C1-C10 no sustituido, en donde tiol-alquilo C1-C10 contiene un doble enlace o un triple enlace. En las modalidades, el compuesto tiene la siguiente estructura:

Además de la Fórmula (Ib), en las modalidades R1 es -OR1A, R1A es H, o alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, R5 es -OR5Ay R5A es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En las modalidades, R5A es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido. En las modalidades, R5A es tiol-alquilo C¹-C¹⁰no sustituido. En las modalidades, R5A es tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, tiopentilo, tiohexilo, tioheptilo, tiooctilo, tiononilo o tiodecilo. En las modalidades, el compuesto tiene la siguiente estructura:

(46).

Además de la Fórmula (Ib), en las modalidades R5 es -OH y R1 es R1D. R1D es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En las modalidades, R1D es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido. En las modalidades, R1D es tiol-alquilo C1-C10 no sustituido. En las modalidades, R1D es tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, tiopentilo, tiohexilo, tioheptilo, tiooctilo, tiononilo o tiodecilo.

En las modalidades, el compuesto

En las modalidades de Fórmula (I), R3, R4, R5 son -OH, R5' es H, y el agente mucolítico de tiosacárido tiene la estructura de Fórmula (Ic):

En las modalidades de Fórmula

En las modalidades, R2 es -OH. En las modalidades, R1 es -SH, -OR1A o -NR1B, en donde R1A es tiol-alquilo C1-C10 no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros no sustituido; R1B es -C(O)R1C, tiol-alquilo C1-C10 no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros no sustituido; y R1C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En las modalidades, R1 es -OR1A y R1A es tiol-alquilo C1-C10 no sustituido.

En las modalidades, R1 es -OH. En las modalidades, R2 es -SH, -OR2A o -NR2B, en donde R2A es tiol-alquilo C i-C i0 no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros no sustituido; R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo C1-C10 no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros no sustituido; y R2C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En las modalidades, R2 es -NR2By R2B es -C(O)R2C. En las modalidades, R2C es tiol-alquilo Ci-Cio no sustituido.

En las modalidades, R4 es -SH, el a ente mucolítico de tiosacárido tiene la estructura de Fórmula (Id):

Además de la Fórmula (Id), en las modalidades R1 es -OR1Ay R2, R3y R5 son -OH. En las modalidades, R1A es alquilo C¹-C¹⁰no sustituido. En las modalidades, R1A es metilo.

En las modalidades de Fórmula (I), R5 es -SH y R5' es H, y el agente mucolítico de tiosacárido tiene la estructura de Fórmula le :

Además de la Fórmula (Ie), en las modalidades R1 es -OR1Ay R2, R3y R4 son -OH, y el compuesto tiene la estructura de Fórmula (le'):

En las modalidades de Fórmula (le'), el compuesto tiene la siguiente estructura:

En las modalidades para la Fórmula (Ie'), R1A es alquilo C1-C10 no sustituido. En las modalidades, R1A es metilo. En las modalidades, el compuesto tiene la siguiente estructura:

Aún más la Fórmula (le), en las modalidades R1 es -OR1A, R2, R3y R4 son -OH y R1A es tiol-alquilo C i-C i0 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En las modalidades, R1A es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido. En las modalidades, R1A es tiol-alquilo C1-C10 no sustituido. En las modalidades, R1A es tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, tiopentilo, tiohexilo, tioheptilo, tiooctilo, tiononilo o tiodecilo. En las modalidades, R1A es tiopentilo.

En las modalidades, el compuesto tiene la siguiente estructura:

En las modalidades de Fórmula (I), R1 es -OR1A, R2, R3y R4 son -OH, R5 es H o -OR5A, R5' es H, y el agente mucolítico de tiosacárido tiene la estructura de Fórmula (If):

En las modalidades de Fórmula If , el com uesto tiene la si uiente estructura:

Además de la Fórmula (If), en las modalidades, R5 es H. En las modalidades, R1A es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En las modalidades, R1A es tiol-alquilo C1-C10 no sustituido. En las modalidades, R1A es tiopropilo.

Aún más la Fórmula (If), en las modalidades, R5 es -OR5A. En las modalidades, R5 es -OH. En las modalidades, R1A es tiol-alquilo C1-C10 no sustituido. En las modalidades, R1A es tiopropilo.

Incluso más allá de la Fórmula (If), en las modalidades, R1A es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En las modalidades, R5 es -OH y R1A es tiol-alquilo C1-C10 no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros no sustituido. En las modalidades, R1A es tiol-alquilo C1-C10 no sustituido. En las modalidades, R1A es tioetilo, tiopropilo, tiobutilo o tiopentilo. En las modalidades, R1A es tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros no sustituido. En las modalidades, R1A es tioetiloxietilo.

En las modalidades, R1 es -OR1A, R2, R3y R4 son -OH, R5' es H, R5 es -SH, y el agente mucolítico de tiosacárido tiene la estructura de Fórmula (Ig):

En las modalidades, el compuesto tiene la siguiente estructura:

En las modalidades, R1 es -OR1A, R2, R3y R4 son -OH, R5 es -SAc, R5' es H, y el agente mucolítico de tiosacárido tiene la estructura de Fórmula (Ih):

En las modalidades, el compuesto tiene la siguiente estructura:

En las modalidades, el compuesto tiene la siguiente estructura:

En las modalidades de Fórmula (I), R1 es -OR1A o -R1D, R2 es -OH o -NR2B, R2B es -C(O)R2C, R2C es alquil sustituido o no sustituido, R3 y R4 son -OH, R5 es -OR5A o -R5D, y el agente mucolítico de tiosacárido tiene la estructura

de Fórmula (l¡):

En las modalidades, el com uesto tiene la si uiente estructura:

Además de la Fórmula (Ii), en las modalidades R1 es -OR1A. En las modalidades, R1A es alquilo C1-C5 no sustituido. En

las modalidades, R1A es metilo. En las modalidades, R1 es -R1D. En las modalidades, R5 es -OR5A, R5A es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido y R5' es H. En las modalidades, R5 es -R5Dy R5' es -OH. En las modalidades, R5 es -R5Dy R5' es H.

Aún más la Fórmula (i), en las modalidades R2 es -OH. En las modalidades, R2 es -NR2B. En las modalidades, R2 es -NHAc.

También se describe en la presente descripción, para el método de disminución de la elasticidad del moco o disminución

de la viscosidad del moco en un sujeto que lo necesita, en las modalidades de la descripción, el agente mucolítico de tiosacárido tiene la siguiente fórmula, en donde R1, R2, R3 R4 son como se definen para la Fórmula (I):

También se describen compuestos de Fórmula (VI), en donde R1 es -OR1A, R2 y R3 son -OH, R4 es -SH, y el compuesto

tiene la estructura de Fórmula (VIa):

También se describe que el compuesto tiene la siguiente estructura:

También se describen compuestos de Fórmula (Vía), en donde R1A es alquilo C¹-C⁵no sustituido. En las modalidades, R1A es metilo.

También se describe, para la Fórmula (VI), que R1 es -OR1Ay R2, R3 y R4 son -OH. En las modalidades de la descripción, R1A es o tiol-alquilo C¹-C¹⁰no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros no sustituido. En las modalidades de la descripción, R1A es tiol-alquilo C1-C10 no sustituido. En las modalidades de la descripción, R1A es tioetilo, tiopropilo, tiobutilo o tiopentilo.

También se describe que R1 es -OR1A, R2 y R3 son -OH, R4 es -SAc, y el compuesto tiene la estructura de la Fórmula (VI b):

También se describe que el compuesto tiene la siguiente estructura:

También se describe, además del método de disminución de la elasticidad del moco o disminución de la viscosidad del moco en un sujeto que lo necesita, en donde el método incluye administrar al sujeto un agente mucolítico de tiosacárido, que en las modalidades el agente mucolítico de tiosacárido tiene la siguiente estructura de Fórmula (VII), donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen para la Fórmula (I).

En las modalidades, el compuesto tiene la siguiente estructura:

Con respecto a la Fórmula (VII), en las modalidades R1 es -OR1A, R2, R3 y R4 son -OH, y el compuesto tiene la siguiente estructura:

En las modalidades del compuesto de Fórmula (VIIa), R1A es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido. En las modalidades, R1A es tiol-alquilo C1-C10 no sustituido. En las modalidades, R1A es tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, tiopentilo, tiohexilo, tioheptilo, tiooctilo, tiononilo o tiodecilo. En las modalidades, R1A es tioetilo. En las modalidades, R1A es tiopentilo.

También se describe, además del método de disminución de la elasticidad del moco o disminución de la viscosidad del moco en un sujeto que lo necesita, en donde el método incluye administrar al sujeto un agente mucolítico de tiosacárido, que en las modalidades el agente mucolítico de tiosacárido tiene la fórmula:

También se describe, con respecto a la Fórmula (II), que L1 y L5 son independientemente un enlace o un metileno. R1 es -SH, -OR1A o -NR1B, en donde R1A es H, alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R1B es -C(O)R1C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R1C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R2 es -SH, -OR2A o -NR2B, en donde R2A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R2C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R3 es -SH, -OR3A o -NR3B, en donde R3A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R3B es -C(O)R3C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R3C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R4 es -SH, -OR4A o -NR4B, en donde R4A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R4B es -C(O)R4C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R4C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R5 es H, -SH, -OR5A o -NR5B, en donde R5A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R5B es -C(O)R5C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R5C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido.

También se describe, en el método de la presente descripción que el agente mucolítico de tiosacárido tiene la fórmula:

También se describen compuestos de Fórmula (III), en los que R1 es -SR1A, -OR1A o -NR1B, en donde R1A es H, alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R1B es -C(O)R1C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R1C es tiol-alquilo C1-C10 o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R2 es - SR2A, -OR2A o -NR2B, en donde R2A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R2C es alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R3 es -SR3A, -OR3A o -NR3B, en donde R3A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R3B es -C(O)R3C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R3C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R5 es H, -SR5A, -SAc, -OR5A o -NR5B, en donde R5A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R5B es -C(O)R5C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R5C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R7 es

-SR7A, -OR7A o -NR7B, en donde R7A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R7B es -C(O)R7C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R7C es alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R8 es -SR8A, -OR8A o -NR8B, en donde R8A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R8B es -C(O)R8C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R8C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R9 es -SR9A, -OR9A o -NR9B, en donde R9A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R9B es -C(O)R9C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R9C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R10 es H, -SR10A, -SAc, -OR10A o -NR10B, en donde R10A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R10B es -C(O)R10C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R10C es tiol-alquilo C1-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido.

También se describen compuestos de Fórmula (III), en los que R1 es -SR1A, -OR1A o -NR1B, en donde R1A es H, alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R1B es -C(O)R1C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R1C es tiol-alquilo C1-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R2 es -SH, -OR2A o -NR2B, en donde R2A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R2C es alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R3 es -SH, -OR3A o -NR3B, en donde R3A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R3B es -C(O)R3C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido y R3C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R5 es H, -SH, -SAc, -OR5A o -NR5B, en donde RA5 es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R5B es -C(O)R5C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R5C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R7 es -SH, -OR7A o -NR7B, en donde R7A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R7B es -C(O)R7C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R7C es alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R8 es -SH, -OR8A o -NR8B, en donde RA8 es H, tiol-alquilo C1-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R8B es -C(O)R8C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R8C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R9 es -SH, -OR9A o -NR9B, en donde R9A es H, tiol-alquilo C1-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R9B es -C(O)R9C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R9C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R10 es H, -SH, -SAc, -OR10A o -NR10B, en donde R10A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R10B es -C(O)R10C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R10C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido.

También se describen compuestos de Fórmula (III), en donde R1 es -SH, -OR1A o -NR1B, en donde R1A es H, alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R1B es -C(O)R1C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R1C es tiol-alquilo C1-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R2 es -SH, -OR2A o -NR2B, en donde R2A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R2C es alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiolalquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R3 es -SH, -OR3A o -NR3B, en donde R3A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R3B es -C(O)R3C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido y R3C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R5 es H, -SH, -SAc, -OR5A o -NR5B, en donde RA5 es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R5B es -C(O)R5C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R5C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R7 es -SH, -OR7A o -NR7B, en donde R7A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R7B es -C(O)R7C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R7C es alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R8 es -SH, -OR7A o -NR7B, en donde R8A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R8B es -C(O)R8C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R8C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R9 es -SH, -OR9A o -NR9B, en donde R9A es H, tiol-alquilo C1-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R9B es -C(O)R9C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R9C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R10 es H, -SH, -SAc, -OR9A o -NR9B, en donde RA10 es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R10B es -C(O)R10C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R10C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido.

También se describen compuestos de Fórmula (III), en los que R1 es -OR1A, R2, R3, R5, R7, R8y R9 son -OH, R10 es -SH o _Or1°a y e| agente mucolítico de tiosacárido tiene la Fórmula (Illa):

También se describen compuestos de Fórmula (Illa), en donde el compuesto tiene la siguiente estructura:

También se describen compuestos de Fórmula (IIIa), en donde R10 es -SH. En las modalidades de la descripción, el compuesto tiene la estructura

También se describen compuestos de Fórmula (Illa), en donde R1 es -OH y R10 es -SH. En las modalidades de la descripción, el compuesto tiene la siguiente estructura:

También se describen compuestos de Fórmula (IIIa), en donde R1A es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En las modalidades de la descripción, R1A es C1-C10 tiolalquilo sustituido o no sustituido. En las modalidades de la descripción, R1A es tiol-alquilo C1-C10 no sustituido. En las modalidades de la descripción, R1Aestiometilo, tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, tiopentilo, tiohexilo, tioheptilo, tiooctilo, tiononilo o tiodecilo. En las modalidades de la descri ción, el com uesto tiene la estructura

También se describen compuestos de Fórmula (IIIa), en donde R1A es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En las modalidades de la descripción, R1A es tiol-alquilo C¹-C¹⁰no sustituido y R10 es -OH. En las modalidades de la descripción, el compuesto tiene la siguiente estructura:

En las modalidades de la descripción, R1A es tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, tiopentilo, tiohexilo, tioheptilo, tiooctilo, tiononilo o tiodecilo. En las modalidades de la descripción, R1A es tioetilo. R1A es tiopentilo. En las modalidades de la descripción, R1A es H y R10 es -SH.

También se describen compuestos de Fórmula (Mía), en donde R1A es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido y R10 es -OH. En las modalidades de la descripción, R1A es tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, tiopentilo, tiohexilo, tioheptilo, tiooctilo, tiononilo o tiodecilo. En las modalidades de la descripción, R1A es tiopentilo. En las modalidades de la descripción,

También se describe que R1Aes tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R2, R3, R5, R7, R®y R9 son -OH y R10 es -SH. En las modalidades de la descripción, R1A es tiolalquilo C1-C10 no sustituido. En las modalidades de la descripción, R1A es tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, tiopentilo, tiohexilo, tioheptilo, tiooctilo, tiononilo o tiodecilo. En las modalidades de la descripción, R1A es tiopentilo.

También se describe que R1, R3, R5, R8, R9y R10 son -OH, R2 es -OH o -NR2B, R2C es tiol-alquilo sustituido, R7 es -OH o -NR7B, R7C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, y el agente mucolítico de tiosacárido tiene la Fórmula (lllb):

También se describe que el compuesto tiene la siguiente estructura:

También se describe, R1 es -OR1A, R1A es tiol-alquilo C i-C i0 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R3, R5, R8, R9 y R10 son -OH, R2 es -OH o -NR2B, R2C es alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, R7 es -OH o -NR7B, R7C es alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, y el agente mucolítico de tiosacárido tiene la Fórmula (lile):

También se describe que el compuesto tiene la siguiente estructura:

También se describe, además de la Fórmula (IIIc), en las modalidades, que R1A es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido. En las modalidades de la descripción, R1A es tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En las modalidades de la descripción, R2 es -NHAcy R7 es -NHAc.

También se describe que el agente mucolítico de tiosacárido tiene la fórmula:

También se describen compuestos de Fórmula (IV), en donde R1 es -SR1A, -OR1A o -NR1B, en donde R1A es H, alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R1B es -C(O)R1C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R1C es tiol-alquilo C1-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R2 es - SR2A, -OR2A o -NR2B, en donde R2A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R2C es alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R3 es -SR3A, -OR3A o -NR3B, en donde R3A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R3B es -C(O)R3C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R3C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R5 es H, -SR5A, -SAc, -OR5A o -NR5B, en donde R5A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R5B es -C(O)R5C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R5C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R7 es -SR7A, -Or 7A o -NR7B, en donde R7A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R7B es -C(O)R7C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R7C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R8 es -SR8A, -OR8A o -NR8B, en donde R8A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R8B es -C(O)R8C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R8C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R10 es H, -SR10A, -SAc, -OR10A o -NR10B, en donde R10A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R10B es -C(O)R10C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R10C es tiol-alquilo C¹-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R12 es -SR12A, -OR12A o -NR12B, en donde R12A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R12B es -C(O)R12C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R12C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R13 -SR13A, -OR13A o -NR13B, en donde R13A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R13B es -C(O)R13C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R13C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R14 es -SR14A, -OR14A o -NR14B, en donde R14A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R14B es -C(O)R14C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R14C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R15 es H, -SR15A, -SAc, -OR15A o -NR15B, en donde R15A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R15B es -C(O)R15C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R15C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido.

También se describen compuestos de Fórmula (IV), en donde R1 es -SR1A, -OR1A o -NR1B, en donde R1A es H, alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R1B es -C(O)R1C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R1C es tiol-alquilo C¹-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R2 es -SH, -OR2A o -NR2B, en donde R2A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R2C es alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiolalquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R3 es -SH, -OR3A o -NR3B, en donde R3A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R3B es -C(O)R3C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido y R3C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R5 es H, -SH, -SAc, -OR5A o -NR5B, en donde R5A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R5B es -C(O)R5C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R5C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R7 es -SH, -OR7A o -NR7B, en donde R7A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R7B es -C(O)R7C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R7C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R8 es -SH, -OR8A o -NR8B, en donde R8A es H, tiol-alquilo C¹-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R8B es -C(O)R8C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R8C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R10 es H, -SH, -SAc, -OR10A o -NR10B, en donde R10A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R10B es -C(O)R10C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R10C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R12 -SH, -OR12A o -NR12B, en donde R12A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R12B es -C(O)R12C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R12C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R13 -SH, -O13A o -Nr 13B, en donde R13A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R13B es -C(O)R13C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R13C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R14 es -SH, -OR14A o -NR14B, en donde R14A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R14B es -C(O)R14C, tiolalquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R14C es tiolalquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R15 es H, -SH, -SAc, -OR15A o -NR15B, en donde R15A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R15B es -C(O)R15C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R15C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido.

También se describen compuestos de Fórmula (IV), en los que R1 es -SH, -OR1A o -NR1B, en donde R1A es H, alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R1B es -C(O)R1C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R1C es tiol-alquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R2 es -SH, -OR2A o -NR2B, en donde R2A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R2C es alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, tiolalquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R3 es -SH, -OR3A o -NR3B, en donde R3A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R3B es -C(O)R3C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido y R3C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R5 es H, -SH, -SAc, -OR5A o -NR5B, en donde R5A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R5B es -C(O)R5C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R5C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R7 es -SH, -OR7A o -NR7B, en donde R7A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R7B es -C(O)R7C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R7C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R8 es -SH, -OR8A o -NR8B, en donde R8A es H, tiol-alquilo C1-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R8B es -C(O)R8C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R8C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R10 es H, -SH, -SAc, -OR10A o -NR10B, en donde R10A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R10B es -C(O)R10C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R10C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R12 -SH, -OR12A o -NR12B, en donde R12A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R12B es -C(O)R12C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R12C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R13 -SH, -O13A o -Nr 13B, en donde R13A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R13B es -C(O)R13C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R13C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R14 es -SH, -OR14A o -NR14B, en donde R14A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R14B es -C(O)R14C, tiolalquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R14C es tiolalquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R15 es H, -SH, -SAc, -OR15A o -NR15B, en donde R15A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R15B es -C(O)R15C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R15C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido.

También se describe, además de la Fórmula (IV), en las modalidades que R1, R3, R5, R8, R10, R13, R14 y R15 son -OH, R2 es -OH o -NR2B, R2B es -C(O)R2C, R2C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R7 es -OH o -NH7B, R7B es -C(O)R7C, R7C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R12 es -OH o -NH12B, R12B es -C(O)R12C, R12C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y el agente mucolítico de tiosacárido tiene la Fórmula (IVa :

También se describe, además de la Fórmula (IV), en las modalidades que R2, R3, R7, R8, R12, R13 y R14 son -OH, R1 es -SH o -OR1A, R5 es -SH o -OR5A, R10 es -SH o -OR10Ay R15 es -SH o -OR15A, R1A es C¹-C¹⁰alquilo sustituido o no sustituido, R5A es alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, R10A es alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido y R15A es alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido:

También se describe, con respecto a la Fórmula (IVb), que en las modalidades uno o más de R1, R5, R10 y R15 es SH. En las modalidades de la descripción, R1 es -SH. En las modalidades de la descripción, R5 es -SH. En las modalidades de la descripción, R10 es -SH. En las modalidades de la descripción, R15 es -SH. En las modalidades de la descripción, R1 y R5 son -SH. En las modalidades de la descripción, R1 y R10 son -SH. En las modalidades de la descripción, R1 y R15 son -SH. En las modalidades de la descripción, R5 y R10 son -SH. En las modalidades de la descripción, R5 y R15 son -SH. En las modalidades de la descripción, R10 y R15 son -SH. En las modalidades de la descripción, R1, R5 y R10 son -SH. En las modalidades de la descripción, R1, R5 y R15 son -SH. En las modalidades de la descripción, R1, R10 y R15 son -SH. En las modalidades de la descripción, R5, R10 y R15 son -SH. En las modalidades de la descripción, R1, R5, R10 y R15 son -SH. En las modalidades de la descripción, R1Aes alquilo C1-C10 no sustituido, R5A es C1-C10 alquilo no sustituido, R10A es alquilo C1-C10 no sustituido y R15A es alquilo C1-C10 no sustituido. En las modalidades de la descripción, R1A es metilo. En las modalidades de la descripción, R5A es metilo. En las modalidades de la descripción, R10A es metilo. En las modalidades, R15A es metilo.

También se describe, además de la Fórmula (IV), que en las modalidades R2, R3, R7, R8, R12, R13 y R14 son -OH, R1 es -OR1A, en donde R1A es H, alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, o tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, R5 es -OR5A, en donde R5A es H, alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, o tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, R10 es -OR10A, en donde R10A es H, alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, o tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido y R15 es -OR15A, en donde R15A es H, alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, o tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido. En las modalidades de la descripción, uno o más de R1A, R5A, R10A y R15A son H o metilo. En las modalidades de la descripción, uno o más de R1A, R5A, R10A y R15A son alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido. En las modalidades de la descripción, R1A es tiol-alquilo C¹-C¹⁰no sustituido. En las modalidades de la descripción, R5A es tiol-alquilo C¹-C¹⁰no sustituido. En las modalidades de la descripción, R10A es tiol-alquilo C¹-C¹⁰no sustituido. En las modalidades de la descripción, R15A es tiolalquilo C¹-C¹⁰no sustituido. En las modalidades de la descripción, R1A es tiol-alquilo C⁵no sustituido. En las modalidades de la descripción, R5A es tiol-alquilo C5 no sustituido. En las modalidades de la descripción, R10A es tiol-alquilo C5. En las modalidades de la descripción, R15A es tiol-alquilo C5 no sustituido. En las modalidades de la descripción, R1A es alquilo C1-C6 no sustituido. En las modalidades de la descripción, R5A es alquilo C1-C6 no sustituido. En las modalidades de la descripción, R10A es alquilo C1-C6 no sustituido. En las modalidades de la descripción, R15A es alquilo C1-C6 no sustituido. En las modalidades de la descripción, R1A es metilo. En las modalidades de la descripción, R5A es metilo. En las modalidades de la descripción, R10A es metilo. En las modalidades de la descripción, R15A es metilo.

También se describe, con respecto a la Fórmula (V), que en las modalidades R1 es -SR1A, -OR1A o -NR1B, en donde R1A es H, alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R1B es -C(O)R1C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R1C es tiol-alquilo C1-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R2 es -SR2A, -OR2A o

-NR2B, en donde R2A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R2C es alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R3 es -SR3A, -OR3A o -NR3B, en donde R3A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R3B es -C(O)R3C, tiolalquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R3C es tiol alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R5 es H, -SR5A, -SAc, -OR5A o -NR5B, en donde R5A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R5B es -C(O)R5C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R5C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R7 en cada aparición es independientemente -SR7A, -OR7A o -NR7B, en donde R7A en cada aparición es independientemente H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R7B en cada aparición es independientemente -C(O)R7C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R7C en cada aparición es independientemente C¹-C¹⁰alquilo sustituido o tiol-alquilo no sustituido, C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R8 en cada aparición es independientemente -SR8A, -OR8A o -NR8B, en donde R8A en cada aparición es independientemente H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R8B en cada aparición es independientemente -C(O)R8C, tiolalquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R8C en cada aparición es independientemente tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R10 en cada aparición es independientemente H, -SR10A, -SAc, -O10A o -NR10B, en donde R10A en cada aparición es independientemente H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R10B en cada aparición es independientemente -C(O)R10C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R10C en cada aparición es independientemente alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R12 es -SR12A, -OR12A o -NR12B, en donde R12A es H, tiolalquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R12B es -C(O)R12C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R12C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R13 es -SR13A, -RO13A o -NR13B, en donde R13A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R13B es -C(O)R13C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R13C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R14 es -SR14A, -OR14A o -NR14B, en donde R14A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R14B es -C(O)R14C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R14C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R15 es H, -SR15A, -SAc, -OR15A o -NR15B, en donde R15A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R15B es -C(O)R15C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R15C es alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C¹-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. p es 2-10.

También se describe, con respecto a la Fórmula (V), que en las modalidades R1 es -SR1A, -OR1A o -NR1B, en donde R1A es H, alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R1B es -C(O)R1C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R1C es tiol-alquilo C¹-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R2 es -SH, -OR2A o -NR2B, en donde R2A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R2C es alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R3 es -SH, -OR3A o -NR3B, en donde R3A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R3B es -C(O)R3C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R3C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R5 es H, -SH, -SAc, -OR5A o -NR5B, en donde R5A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R5B es -C(O)R5C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R5C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R7 en cada aparición es independientemente -SH, -OR7A o -NR7B, en donde R7A en cada aparición es independientemente H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R7B en cada aparición es independientemente -C(O)R7C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R7C en cada aparición es independientemente alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiolalquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R8 en cada aparición es independientemente -SH, -OR8A o -NR8B, en donde R8A en cada aparición es independientemente H, tiolalquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R8B en cada aparición es independientemente -C(O)R8C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R8C en cada aparición es independientemente tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R10 en cada aparición es independientemente H, -SH, -SAc, -OR10A o -NR10B, en donde R10A en cada aparición es independientemente H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R10B en cada aparición es independientemente -C(O)R10C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R10C en cada aparición es independientemente alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiolalquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R12 es -SH, -OR12A o -NR12B, en donde R12A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R12B es -C(O)R12C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R12C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R13 es -SH, -OR13A o -NR13B, en donde R13A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R13B es -C(O)R13C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R13C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R14 es -SH, -OR14A o -NR14B, en donde R14A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R14B es -C(O)R14C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R14C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R15 es H, -SH, -Sac , -OR15A o -NR15B, en donde R15A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R15B es -C(O)R15C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R15C es alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiolalquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. p es 2-10.

También se describe, con respecto a la Fórmula (V), que en las modalidades R1 es -SH, -OR1A o -NR1B, en donde R1A es H, alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R1B es -C(O)R1C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R1C es tiol-alquilo C¹-Cio sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R2 es -SH, -OR2A o -NR2B, en donde R2A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R2C es alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R3 es -SH, -OR3A o -NR3B, en donde R3A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R3B es -C(O)R3C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R3C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R5 es H, -SH, -SAc, -OR5A o -NR5B, en donde R5A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R5B es -C(O)R5C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R5C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R7 en cada aparición es independientemente -SH, -OR7A o -NR7B, en donde R7A en cada aparición es independientemente H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R7B en cada aparición es independientemente -C(O)k7C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R7C en cada aparición es independientemente alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiolalquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R8 en cada aparición es independientemente -SH, -OR8A o -NR8B, en donde R8A en cada aparición es independientemente H, tiolalquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R8B en cada aparición es independientemente -C(O)R8C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R8C en cada aparición es independientemente tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R10 en cada aparición es independientemente H, -SH, -SAc, -OR10A o -NR10B, en donde R10A en cada aparición es independientemente H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R10B en cada aparición es independientemente -C(O)R10C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R10C en cada aparición es independientemente alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiolalquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R12 es -SH, -OR12A o -NR12B, en donde R12A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R12B es -C(O)R12C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R12C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R13 es -SH, -OR13A o -NR13B, en donde R13A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R13B es -C(O)R13C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R13C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R14 es -SH, -OR14A o -NR14B, en donde R14A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R14B es -C(O)R14C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y R14C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R15 es H, -SH, -Sac , -OR15A o -NR15B, en donde R15A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiolheteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R15B es -C(O)R15C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R15C es alquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido, tiolalquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido. p es 2-10.

III. Compuestos

También se describe un compuesto con estructura de Fórmula (I), en donde los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R5' R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A, R5B, R5Cy R5D se describen en las reivindicaciones. También se describe un compuesto de fórmula:

También se describe que el compuesto que tiene la estructura de cualquiera de las Fórmulas (I), (la) - (li), (II), (III), (IIIa), (lllb), (Míe), (IV), ( IVa), (V), (VI), (VIa), (VIb) o (VII), o modalidades de los mismos, descritos en la presente descripción. En las modalidades de Fórmula (I), el compuesto tiene la estructura de Fórmula (le'):

En las modalidades de Fórmula (Ie'), R1A es alquilo C i-C i0. En las modalidades, R1A es metilo. En las modalidades, el compuesto tiene la siguiente estructura:

En las modalidades de Fórmula (I), el compuesto tiene la estructura de Fórmula (Ib'):

En las modalidades, el compuesto de Fórmula (Ib') tiene la siguiente estructura:

También se describe que el compuesto tiene la estructura de

En las modalidade

En las modalidades, el compuesto tiene la estructura de

En las modalidades, el compuesto tiene la estructura de

También se describe un compuesto con estructura de Fórmula (VI), en donde los sustituyentes R1, R2, R3y R4, son como se describen en la presente descripción para la Fórmula (I),

También se describe un compuesto con estructura de Fórmula (II), en donde los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, L1 y L2 son como se describen en la presente descripción para la Fórmula (II):

(II).

También se describe un compuesto con estructura de Fórmula (III), en donde los sustituyentes R1, R2, R3, R5, R7, R8, R9 y R 10 , R 1A , R 1B , R 1C , R 1D , R 2A , R 2B , R 2C , R 3A , R 3B , R 4A , R 4B , R 5A , R 5B , R 5C , R 5D , R 7A , R 7B , R 8A , R 8B , R 9A , R 9B , R 10 A , R 10B y R10C son como se describen en la presente descripción para la Fórmula (III):

También se describe ue el com uesto con estructura de Fórmula III , tiene la estructura de

También se describe que el compuesto tiene la estructura de

En otro aspecto, se proporciona un agente mucolítico de tiosacárido que tiene la siguiente estructura de Fórmula (VII), en donde R1, R2, R3 R4, R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R3A, R3B, R4Ay R4B son como se definen en las reivindicaciones para com uestos de Fórmula I .

También se describe un compuesto con estructura de Fórmula (IV), en donde R1, R2, R3, R5, R7, R8, R10, R12, R13, R14 y R15 son como se describen en la presente descripción para la Fórmula (IV), y modalidades de los mismos:

También se describe un compuesto con estructura de Fórmula (V), en donde R1, R2, R3, R5, R7, R8, R10, R12, R13, R14, R15 y p son como se describen en la presente descripción para la Fórmula (V), y modalidades de los mismos:

IV. Composiciones farmacéuticas

También se describe una composición farmacéutica que incluye un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en la presente descripción (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) -(Ii), (II), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IV), (IVa), (V), (VI), (VIa), (VIb) o (VII)), o modalidades de los mismos.

Los términos "composición farmacéutica" y similares se refieren, en el sentido usual y habitual, a una composición que generalmente se reconoce como segura y efectiva para la administración a un sujeto. Los términos "excipiente farmacéuticamente aceptable", "portador farmacéuticamente aceptable" y similares se refieren, en el sentido usual y habitual, a excipientes farmacéuticos, por ejemplo, sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente y fisiológicamente aceptables adecuadas para aplicación enteral o parenteral que no reaccionan de forma perjudicial con el agente activo. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, soluciones salinas (por ejemplo, solución de Ringer y similares), alcoholes, aceites, gelatinas y carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, ésteres de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidina, manitol y el azúcar parental de un agente mucolítico de tiosacárido como se describe en la presente descripción, en donde el agente mucolítico de tiosacárido carece de funcionalidad tiol, por ejemplo, D-glucopiranosa, D-galactopiranosa, D-manopiranosa, D-glucopiranósido, D-galactopiranósido o D-manopiranósido. Tales preparaciones se pueden esterilizar y, si se desea, se pueden mezclar con agentes auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, amortiguadores, colorantes, y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionan de forma perjudicial con los compuestos de la invención. Los compuestos descritos en la presente descripción se pueden administrar solos o se pueden coadministrar a un sujeto. La coadministración tiene la intención de incluir la administración simultánea o secuencial de los compuestos individualmente o en combinación (más de un compuesto). Las preparaciones también se pueden combinar, cuando se desee, con otras sustancias activas (por ejemplo, para reducir la degradación metabólica).

A. Formulaciones

Los compuestos descritos en la presente descripción se pueden preparar y administrar en una amplia variedad de formas de dosificación por inhalación, oral, parenteral y tópica, preferentemente por inhalación. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante inyección (por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal). Además, los compuestos descritos en la presente descripción se pueden administrar por inhalación y por vía intranasal. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía transdérmica. También se prevé que múltiples rutas de administración (por ejemplo, intramuscular, oral, transdérmica) puedan usarse para administrar los compuestos de la invención. En consecuencia, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de la invención.

Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos en la presente descripción, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios, y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuartambién como diluyentes, agentes saborizantes, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos, o un material encapsulante.

En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseado.

Los polvos y comprimidos contienen preferentemente del 5 % al 100 % del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como un portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo con o sin otros portadores, se rodea por un portador, que está por lo tanto en asociación con él. De manera similar, se incluyen obleas y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas, y pastillas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.

Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua/propilenglicol. Para la inyección parenteral, las preparaciones líquidas se pueden formular en solución en solución acuosa de polietilenglicol.

Cuando la aplicación parenteral se necesita o desea, las mezclas particularmente adecuadas para los compuestos de la invención son soluciones inyectables, estériles, preferentemente soluciones aceitosas o acuosas, así como también suspensiones, emulsiones, o implantes, que incluyen supositorios. En particular, los portadores para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de dextrosa, solución salina, agua pura, etanol, glicerol, propilenglicol, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, polímeros de bloques de polioxietileno y similares. Las ampollas son dosificaciones unitarias convenientes. Los compuestos de la invención pueden también incorporarse en liposomas o administrarse a través de bombas o parches transdérmicos. Las mezclas farmacéuticas adecuadas para su uso en la presente invención incluyen las descritas, por ejemplo, en PHARMACEUTICAL SCIENCES (17a Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) y WO 96/05309.

Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar por disolución del componente activo en agua y añadir agentes colorantes, saborizantes, estabilizadores, y espesantes adecuados como se desee. Se pueden preparar suspensiones acuosas adecuadas para uso oral al dispersar el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos.

También se incluyen las preparaciones en forma sólida que se pretende se conviertan, brevemente antes del uso, en preparaciones de forma líquida para la administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, en adición al componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, endulzantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizadores, y similares.

La preparación farmacéutica está preferentemente en forma de dosificación unitaria. En tal forma la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, el paquete que contiene cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas, y polvos empacados en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea, o pastilla, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en la forma empaquetada.

La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0,1 mg a 10 000 mg, más típicamente 1,0 mg a 1000 mg, más típicamente 10 mg a 500 mg, de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles.

Algunos compuestos pueden tener una solubilidad limitada en agua y, por lo tanto, pueden requerir un surfactante u otro cosolvente apropiado en la composición. Dichos cosolventes incluyen: Polisorbato 20, 60 y 80; Pluronic F-68, F-84 y P-103; ciclodextrina; y aceite de ricino polioxil 35. Dichos cosolventes se emplean típicamente a un nivel entre aproximadamente el 0,01 % y aproximadamente el 2 % en peso.

La viscosidad mayor que la de las soluciones acuosas simples puede ser conveniente para disminuir la variabilidad en la dispensación de las formulaciones, para disminuir la separación física de los componentes de una suspensión o emulsión de la formulación, y/o de cualquier otra manera mejorar la formulación. Tales agentes viscosificantes incluyen, por ejemplo, alcohol polivinílico, polivinilo pirrolidona, metil celulosa, hidroxi propil metilcelulosa, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxi propil celulosa, sulfato de condroitina y sus sales, ácido hialurónico y sus sales, y combinaciones de los anteriores. Tales agentes se emplean típicamente a un nivel entre aproximadamente 0,01 % y aproximadamente 2 % en peso.

Las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente componentes para proporcionar liberación sostenida y/o comodidad. Dichos componentes incluyen polímeros mucomiméticos aniónicos de alto peso molecular, polisacáridos gelificantes y sustratos portadores de fármacos finamente divididos. Estos componentes se discuten en mayor detalle en las patentes de Estados Unidos, Números 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; y 4,861,760.

En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica pulmonar que comprende un portador farmacéutico pulmonar y un agente mucolítico de tiosacárido. Los términos "composición farmacéutica pulmonar" y similares se refieren a composiciones farmacéuticas previstas para la administración pulmonar. Los términos "administración pulmonar" y similares se refieren, en el sentido usual y habitual, a la administración para lograr la terapia de inhalación. El término "terapia de inhalación" y similares se refieren al suministro directo de medicamentos a los pulmones por inhalación. El agente mucolítico de tiosacárido descrito en la presente descripción es efectivo como mucolítico cuando se suministra directamente al pulmón mediante un sistema de suministro de fármaco inhalado de modo que el fármaco puede entrar en contacto directamente con el moco intraluminal para "lisar" o romper el moco (actividad mucolítica). El término "líquido farmacéutico pulmonar" se refiere a una composición farmacéutica pulmonar que es un líquido. Los términos "sólido farmacéutico pulmonar", "sólido farmacéutico pulmonar" y similares se refieren a una composición farmacéutica pulmonar que es un sólido (por ejemplo, un polvo).

Hay tres categorías de sistemas de suministro de fármacos inhalados: (i) nebulizadores; (ii) inhaladores presurizados de dosis medidas (IpDM); (iii) inhaladores de polvo seco (IPS). Los nebulizadores son claramente diferentes de los IpDM y los IPS en que el agente activo se disuelve o suspende en un líquido polar, por ejemplo, agua. Por el contrario, los IpDM y los IPS son dispositivos de administración de fármacos en bolo que contienen un agente activo (por ejemplo, agente mucolítico de tiosacárido sólido), suspendido o disuelto en un propelente volátil apolar o en una mezcla de polvo seco que se fluidiza cuando el paciente inhala. Los IpDM e IPS han reducido considerablemente el tiempo de tratamiento en comparación con los nebulizadores. El término "dispositivo de administración de fármacos pulmonares" y similares se refiere a un sistema de suministro de fármacos inhalados adecuado para el suministro (por ejemplo, suministro pulmonar) de una composición farmacéutica pulmonar.

Sin desear estar vinculado a ninguna teoría, se cree que las características de deposición pulmonar y la eficacia de un aerosol dependen en gran medida del tamaño de las partículas o gotas. Por ejemplo, las partículas de más de 10 pm de diámetro tienen más probabilidades de depositarse en la boca y la garganta, para las de 5 a 10 pm de diámetro se produce una transición de la boca a la deposición de las vías respiratorias, y las partículas de menos de 5 pm de diámetro se depositan con mayor frecuencia en las vías respiratorias inferiores y son apropiadas para aerosoles farmacéuticos (por ejemplo, composiciones farmacéuticas pulmonares). La distribución aerodinámica del tamaño de partículas se mide mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, el método de impacto en cascada. La micronización es un enfoque convencional para la reducción de tamaño. Las tecnologías adicionales de ingeniería de partículas de fármacos incluyen el secado por aspersión de partículas porosas grandes, la sonocristalización o fluidos supercríticos y similares, como se conoce en la técnica. En las modalidades, la partícula es una nanopartícula, como se conoce en la técnica. En todas estas tecnologías, las partículas se pueden suministrar solas o formularse conjuntamente con portadores.

Se cree además que las partículas inhaladas ideales se caracterizan por tener un tamaño de partícula uniforme con monodispersión, densidad uniforme, no cohesión, sin aglomeración, sin compactación, excelente fluidez y fácil dispersión cuando se suministra como aerosol.

Además, se cree que los atributos de un sistema de suministro inhalado optimizado incluye estabilidad (es decir, dosis suministrada constante durante la vida útil del inhalador), distribución del tamaño de partícula aerodinámica constante (es decir, dosis/fracción de partículas finas) y estabilidad química y de rendimiento, como se conoce en la técnica.

Se cree además que las consideraciones clave de formulación para la composición farmacéutica pulmonar descrita en la presente descripción incluyen un rendimiento consistente del producto en la estabilidad y a través del número de dosis indicado en la etiqueta, una formulación uniforme al agitar para asegurar la medición y suministro de dosis precisas y consistentes, la suspensión del fármaco se estabiliza mediante la formación de aglomerados sueltos y que fácilmente se dispersan otra vez al agitar después del almacenamiento, sin crecimiento de la partícula debido a agregación o crecimiento de cristales para garantizar el rendimiento de la aerosolización, sin pérdida de fármaco debido a la deposición en el dispensador para asegurar dosis consistentes durante la vida útil del inhalador y protección contra la entrada de humedad para asegurar una estabilidad a largo plazo.

Con respecto a los nebulizadores, como se conoce en la técnica, los nebulizadores pueden emplear un portador (por ejemplo, oxígeno, gas inerte, aire comprimido y similares) o un medio mecánico (por ejemplo, nebulización por chorro, energía ultrasónica y similares) para romper las composiciones farmacéuticas ( por ejemplo, soluciones y suspensiones) en pequeñas gotas de aerosol que se pueden inhalar directamente desde el nebulizador. El término "aerosol" y similares se refieren, en el sentido usual y habitual, a una mezcla de partículas gaseosas y líquidas. El término "nebulizador de chorro" y similares se refieren, en el sentido usual y habitual, a cualquiera de una variedad de dispositivos conectados por tubos a un compresor que hace que el aire comprimido u oxígeno fluya a alta velocidad a través de un medicamento líquido para convertirlo en un aerosol, que luego es inhalado por el paciente. Los nebulizadores de chorro se usan comúnmente para pacientes en hospitales que tienen dificultades para usar inhaladores o que requieren dosis más altas del fármaco que las que se pueden suministrar con dispositivos de mano como IpDM o IPS. El término "nebulizador ultrasónico" y similares se refieren, en el sentido usual y habitual, a nebulizadores que tienen un oscilador electrónico para generar una onda ultrasónica de alta frecuencia, que provoca la vibración mecánica de un elemento piezoeléctrico. Este elemento vibratorio está en contacto con un reservorio de líquido y su vibración de alta frecuencia es suficiente para producir una neblina de vapor. Estos nebulizadores se usan comúnmente cuando es necesario administrar medicamentos en aerosol mientras los pacientes están conectados a un ventilador mecánico.

Un IPS es un dispositivo que suministra medicamentos a los pulmones en forma de polvo seco. Cuando se activa un IPS, la formulación se fluidiza y entra en las vías respiratorias del paciente. Bajo la influencia del flujo de aire inspiratorio, las partículas del fármaco se separan de las partículas del portador y se transportan profundamente a los pulmones, mientras que las partículas portadoras más grandes impactan en las superficies orofaríngeas y se eliminan. Si las fuerzas de cohesión que actúan sobre el polvo son demasiado fuertes, el cizallamiento del flujo de aire puede no ser suficiente para separar el fármaco de las partículas del portador, lo que da como resultado una baja eficiencia de deposición. Los avances en la comprensión de la física de aerosoles y del estado sólido y la química interfacial están trasladando el desarrollo de formulaciones de una actividad empírica a una base científica fundamental. Una vez cargado o accionado, el operador coloca la boquilla del inhalador en su boca e inhala profundamente, contiene la respiración durante un tiempo (por ejemplo, 5 a 10 segundos). La dosis que se puede suministrar suele ser típicamente inferior a unas pocas décimas de miligramos en una sola respiración.

Como se conoce en la técnica, la formulación de un agente (por ejemplo, un agente mucolítico de tiosacárido) en los IPS frecuentemente incluye un agente micronizado mezclado con partículas portadoras más grandes para mejorar el flujo, reducir la agregación y ayudar en la dispersión. Las variables clave en la formulación incluyen propiedades fisicoquímicas intrínsecas, tamaño de partícula, forma, área de superficie y morfología, todo lo cual afecta las fuerzas de interacción y las propiedades aerodinámicas, que a su vez determinan la fluidización, dispersión, suministro a los pulmones y deposición en las vías respiratorias periféricas. Los IPS se formulan típicamente como mezclas de partículas sólidas de una fase, lo que tiene ventajas de estabilidad y procesamiento. Los IPS implican polvo micronizado frecuentemente empacado en cantidades de dosis unitarias en ampollas o cápsulas de gel que contienen el medicamento en polvo para ser arrastrado a los pulmones por el propio aliento del usuario. Muchas formulaciones de IPS consisten en un agente micronizado mezclado con partículas portadoras más grandes, que mejoran el flujo, reducen la agregación y ayudan en la dispersión. Una combinación de propiedades fisicoquímicas intrínsecas, tamaño de partícula, forma, área de superficie y morfología afecta las fuerzas de interacción y las propiedades aerodinámicas, que a su vez determinan la fluidización, dispersión, suministro a los pulmones y deposición en las vías respiratorias periféricas. Algunos IPS utilizan un agente volumétrico para ayudar a absorber el polvo del dispositivo durante la inhalación.

Sin desear estar vinculado a ninguna teoría, se cree que una formulación de IPS debe experimentar fluidez, fluidización y desagregación. Sin embargo, las partículas micronizadas, particularmente las que resultan de operaciones de alta energía como el molino de chorro, tienen áreas superficiales y energías de superficie elevadas, lo que puede resultar en un flujo deficiente y una alta tendencia a agregarse. Una forma de mejorar las propiedades no farmacológicas de un fármaco es mediante la adición de excipientes para mejorar la estabilidad física o química del ingrediente farmacéutico activo, las propiedades mecánicas y/o sus propiedades farmacéuticas, tales como la disolución y la permeación. En las formulaciones de IPS, los excipientes funcionan ante todo como partículas portadoras. Por lo general, no es necesario suministrar más de unos pocos miligramos del agente, y los excipientes proporcionan volumen, lo que mejora la manipulación, dispensación y medición del fármaco. Los excipientes también reducen la cohesión del fármaco al ocupar los sitios de alta energía de las partículas del agente. Actualmente, la lactosa es el único excipiente usado en los IPS comercializados en los Estados Unidos. Las razones de esto son tanto históricas como de naturaleza fisicoquímica/farmacéutica. La lactosa se había usado durante mucho tiempo como excipiente en formas de dosificación oral antes de ser utilizada en los IPS. Tenía un perfil de seguridad y estabilidad establecido, un proceso de fabricación con controles estrictos sobre la pureza y las propiedades físicas, y estaba disponible y era económico. La lactosa es muy cristalina y tiene las superficies lisas y propiedades de flujo satisfactorias convenientes para una partícula portadora de IPS. Se ha demostrado que otros azúcares, como el manitol, son alternativas viables a la lactosa. Los fosfolípidos, como la fosfatidilcolina y el colesterol, también se han usado en formulaciones experimentales de liposomas. Los excipientes pueden constituir más del 99 % del producto en peso, lo que los convierte en determinantes cruciales del rendimiento general del IPS. Las fuerzas adhesivas deben considerarse cuidadosamente; la separación inadecuada del fármaco y el portador es la principal razón de los problemas de deposición. El formulador también puede optar por modificar el excipiente antes de combinarlo con el medicamento. No se requiere necesariamente un excipiente para el funcionamiento de un IPS, como se conoce en la técnica.

Se conoce que los aglomerados sueltos se han usado como medio para estabilizar aerosoles en polvo, de modo que, tras la introducción de energía del aliento del paciente o alguna fuente activa, el aglomerado suelto se dispersa fácilmente en pequeñas partículas para inhalación. Estos aglomerados pueden consistir en partículas de tamaños dispares, como es el caso cuando el agente se prepara con partículas portadoras grandes, o partículas de tamaños similares preparadas mediante métodos únicos de formación que dan como resultado una fácil dispersión.

Después de que el fármaco y el (los) excipiente (s) se han llevado individualmente a la forma que se desea, se combinan en el proceso de mezcla. El proceso de mezcla es una etapa crítica en la fabricación de un producto IPS. Des que se ha mezclado la formulación, se envasa en cápsulas, blísteres multidosis o reservorios para usar con el dispositivo inhalador. Para mantener su integridad física y química y su dispersabilidad, el producto debe almacenarse adecuadamente. Las condiciones de almacenamiento, tales como la temperatura y la humedad relativa, afectan profundamente la estabilidad y el rendimiento del IPS, por lo que es necesario determinar las condiciones de almacenamiento permisibles, como se conoce en la técnica.

Con respecto a los inhaladores de dosis medidas (IpDM), una formulación puede estar compuesta por el agente (por ejemplo, un agente tiosacárido mucolítico), un propelente de gas licuado y, en muchos casos, excipientes estabilizadores. El actuador contiene la boquilla de descarga correspondiente y generalmente incluye una tapa contra el polvo para evitar la contaminación. La activación del dispositivo libera una única dosis medida de la formulación que contiene el medicamento disuelto o suspendido en el propelente. La descomposición del propelente volátil en gotas, seguida de una rápida evaporación de estas gotas, da como resultado la generación de un aerosol que consiste de partículas de medicación del tamaño de un micrómetro que luego se inhalan. Uno de los componentes más importantes de un IDM es su propelente. El propelente proporciona la fuerza para generar la nube de aerosol y también es el medio en el que el componente activo debe suspenderse o disolverse. Los propelentes en los IDM típicamente constituyen más del 99 % de la dosis suministrada, por lo que las propiedades del propelente son las que dominan más que cualquier otro factor individual. Los propelentes adecuados deben pasar un estricto conjunto de criterios, deben: tener un punto de ebullición dentro del intervalo de -100 a 30 °C, tener una densidad de aproximadamente 1,2 a 1,5 g cm-3 (aproximadamente la del fármaco a suspender o disolver), tener una presión de vapor de 40 a 80 psig, no presentan toxicidad para el paciente, no ser inflamable y ser capaz de disolver aditivos comunes. Los ingredientes activos pueden ser completamente solubles o completamente insolubles. En los primeros días de los IDM, los propelentes más comúnmente usados eran los clorofluorocarbonos, pero ahora se prefieren los propelentes de hidrofluoroalcano porque presentan menos toxicidad ambiental. Las consideraciones generales para los inhaladores de dosis medidas incluyen la consideración de lo siguiente: el agente está disuelto en el propelente licuado, el cumplimiento de las normas de desarrollo (por ejemplo, agente de formulación (por ejemplo, propelente HFA, surfactante, cosolvente y/o excipiente)), sistema de cierre del contenedor (por ejemplo, bote, válvula dosificadora), actuador y dispositivo de ajuste de la dosis, como se conoce en la técnica. Los problemas de formulación de la suspensión pueden incluir partículas de fármaco micronizadas suspendidas en el propelente licuado (por ejemplo, aire, CO², HFA134a, 227 y similares). La formulación de suspensión puede contener un surfactante y cosolvente para ayudar a la suspensión, particularmente con respecto a partículas irregulares, partículas polidispersas (por ejemplo, 0,5-10 pm) o partículas amorfas/cristalinas.

En las modalidades de la composición farmacéutica pulmonar, el portador farmacéutico pulmonar es un líquido farmacéutico pulmonar o un polvo farmacéutico pulmonar. En las modalidades, el portador farmacéutico pulmonar es un líquido farmacéutico pulmonar. En las modalidades, el portador farmacéutico pulmonar es un polvo farmacéutico pulmonar.

En las modalidades de la composición farmacéutica pulmonar, el líquido farmacéutico pulmonar comprende un líquido polar, y el agente mucolítico de tiosacárido se disuelve o suspende en el líquido polar. En las modalidades, el líquido polar es agua.

En las modalidades de la composición farmacéutica pulmonar, el portador farmacéutico pulmonar es lactosa, manitol, un fosfolípido o colesterol. En las modalidades, el fosfolípido es fosfatidilcolina. En las modalidades, el portador farmacéutico pulmonar es el azúcar parental del agente mucolítico de tiosacárido, en donde el azúcar parental carece de un residuo tiol, por ejemplo, D-glucopiranosa, D-galactopiranosa, D-manopiranosa, D-glucopiranósido, D-galactopiranósido o D-manopiranósido.

En las modalidades de la composición farmacéutica pulmonar, la composición farmacéutica pulmonar está dentro de un dispositivo de suministro farmacéutico pulmonar. En las modalidades, el dispositivo de suministro farmacéutico pulmonar es un nebulizador farmacéutico pulmonar, un inhalador de polvo seco farmacéutico pulmonar o un inhalador de dosis medida presurizado farmacéutico pulmonar.

En las modalidades de la composición farmacéutica pulmonar, la composición farmacéutica pulmonar incluye además uno o más agentes terapéuticos adicionales. En las modalidades, la composición farmacéutica pulmonar incluye además un agente terapéutico adicional. En las modalidades, la composición farmacéutica pulmonar incluye además una pluralidad de agentes terapéuticos adicionales. En las modalidades, la composición farmacéutica pulmonar incluye además dos agentes terapéuticos adicionales. En las modalidades, la composición farmacéutica pulmonar incluye además tres agentes terapéuticos adicionales. En las modalidades, la composición farmacéutica pulmonar incluye además cuatro agentes terapéuticos adicionales.

En las modalidades, el agente terapéutico adicional es un beta agonista, como se conoce en la técnica. En las modalidades, el agente terapéutico adicional es un agonista beta de acción corta, como se conoce en la técnica. En las modalidades, el agente terapéutico adicional es un agonista beta de acción prolongada, como se conoce en la técnica. El término "acción corta" en el contexto de agentes terapéuticos se refiere, en el sentido usual y habitual, a un agente terapéutico que provoca un efecto transitorio, por ejemplo, 1-60 segundos, 1-60 minutos, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o incluso 12 horas, como se conoce en la técnica. El término "acción prolongada" en el contexto de agentes terapéuticos se refiere, en el sentido usual y habitual, aun agente terapéutico que provoca un efecto sostenido, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o incluso 24 horas, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o incluso 7 días, 1, 2, 3, 4 semanas o más, como se conoce en la técnica.

En las modalidades, el agente terapéutico adicional es un anticolinérgico, como se conoce en la técnica. En las modalidades, el agente terapéutico adicional es un anticolinérgico de acción corta, como se conoce en la técnica. En las modalidades, el agente terapéutico adicional es un anticolinérgico de acción prolongada, como se conoce en la técnica.

En las modalidades, el agente terapéutico adicional es un esteroide como se describe en la presente descripción o como se conoce en la técnica, por ejemplo, fluticasona, budesonida, beclometasona, mometasona. En las modalidades, el agente terapéutico adicional es un corticosteroide como se describe en la presente descripción o como se conoce en la técnica.

En las modalidades, el agente terapéutico adicional es un antibiótico, como se conoce en la técnica.

En las modalidades, el agente terapéutico adicional es rhADNasa, como se conoce en la técnica.

B. Dosificaciones efectivas

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención incluyen composiciones en donde el ingrediente activo se contiene en una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, en una cantidad efectiva para lograr el propósito que se pretende. La cantidad efectiva real para una aplicación particular dependerá, entre otros, de la afección a tratar.

La dosificación y la frecuencia (dosis única o múltiples) del compuesto administrado pueden variar dependiendo de una variedad de factores, incluida la vía de administración; tamaño, edad, sexo, salud, peso corporal, índice de masa corporal y dieta del receptor; naturaleza y magnitud de los síntomas de la enfermedad que se está tratando; presencia de otras enfermedades u otros problemas relacionados con la salud; tipo de tratamiento concurrente; y complicaciones de cualquier enfermedad o régimen de tratamiento. Otros regímenes o agentes terapéuticos pueden usarse junto con los métodos y compuestos de la invención.

Las cantidades terapéuticamente efectivas para usar en humanos pueden determinarse a partir de modelos animales. Por ejemplo, una dosis para humanos se puede formular para lograr una concentración que se ha encontrado que es efectiva en animales.

Las dosificaciones se pueden variar en dependencia de los requerimientos del paciente y el compuesto a emplear. La dosis administrada a un paciente, en el contexto de la presente invención, debe ser suficiente para ejercer una respuesta terapéutica beneficiosa en el paciente a lo largo del tiempo. El tamaño de la dosis también se determinará mediante la existencia, naturaleza, y magnitud de cualquier efecto secundario adverso. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas, que son menores a la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosificación se aumenta mediante incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. En una modalidad de la invención, el intervalo de dosificación es del 0,001 % al 10 % p/v. En otra modalidad, el intervalo de dosificación es de 0,1 % a 5 % p/v.

Las cantidades de dosificación e intervalos se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles del compuesto administrado efectivos para la indicación clínica particular a tratar. Esto proporcionará un régimen terapéutico que es acorde con la gravedad del estado de la enfermedad del individuo.

Mediante la utilización de las enseñanzas proporcionadas en la presente descripción, se puede planificar un régimen de tratamiento profiláctico o terapéutico efectivo que no cause una toxicidad sustancial y, sin embargo, sea totalmente efectiva para tratar los síntomas clínicos demostrados por el paciente en particular. Esta planificación debe implicar la elección cuidadosa del compuesto activo al considerar factores como la potencia del compuesto, la biodisponibilidad relativa, el peso corporal del paciente, la presencia y gravedad de los efectos secundarios adversos, el modo preferente de administración y el perfil de toxicidad del agente seleccionado.

C. Toxicidad

La relación entre la toxicidad y el efecto terapéutico de un compuesto en particular es su índice terapéutico y se puede expresar como la relación entre la DL ⁵⁰(la cantidad de compuesto letal en el 50 % de la población) y DE⁵⁰(la cantidad de compuesto efectiva en el 50 % de la población). Se prefieren los compuestos que muestran elevados índices terapéuticos. Los datos del índice terapéutico obtenidos a partir de ensayos de cultivo celular y/o estudios en animales se pueden usar para formular un intervalo de dosis para uso en humanos. La dosificación de tales compuestos se encuentra preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones plasmáticas que incluyen la DE⁵⁰con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de ese intervalo en dependencia de la forma de dosificación que se emplea, y de la vía de administración que se utiliza. Ver por ejemplo, Fingl y otros., En: LA BASE FARMACOLÓGICA DE LA TERAPÉUTICA, Cap. 1, p.1 1975. El médico individual puede elegir la formulación exacta, vía de administración y dosificación en vista de la condición del paciente y el método particular en el que se usa el compuesto.

V. EJEMPLOS

Ejemplo 1. Síntesis química

Ejemplo 1.1. Métodos generales.

Los espectros NMR 1H/13C (8 en ppm, con relación a TMS en CDCh) se registraron con espectrómetros Varian (400/100 MHz o 500/125 MHz) a 25 °C. Experimentos de correlación 1H-1y 1H-13C ayudaron a establecer las asignaciones. Los espectros de HRMS se registraron en un instrumento LCT de micromasa de Waters. Las rotaciones ópticas se midieron en un polarímetro Perkin Elmer con una lámpara de Na (589 nm) a 20 °C y no se corrigen. La TLC se llevó a cabo en placas de alúmina de gel de sílice 60 F254 precubiertas (Merck) mediante el uso de luz UV y/o H²SO⁴(10 % en etanol). La cromatografía ultrarrápida (FC) se realizó en gel de sílice a través de columnas preempaquetadas (Biotage AB, tamaño de partícula 50 pm) en un sistema Biotage SP4.

Ejemplo 1.2. Síntesis de metil 2,3,4-Tri-0-Acetil-6-0-tosil-a-D-galactopiranósido (Reactivo R1).

Se adicionó una solución de cloruro de tosilo (0,540 g, 2,83 mmol) en piridina seca (2,5 ml) a una solución de metil a-D-galactopiranósido enfriada con hielo (0,500 g, 2,57 mmol) en piridina seca (5 ml) y la reacción se agitó mientras se dejaba calentar a temperatura ambiente. Después de 4 h de agitación, todavía se detectó una cantidad sustancial de material de partida mediante TLC (Eluyente: EtOAc-MeOH 4:1). Se adicionó más cloruro de tosilo (0,442 g, 2,32 mmol) disuelto en piridina (2,5 ml) y la mezcla se agitó durante toda la noche. Luego se adicionó MeOH (2 ml) y la mezcla se concentró y se co-evaporó con tolueno (3 x 10 ml). El residuo se recogió en piridina (4 ml), se adicionó ácido acético anhídrido (2 ml) y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se concentró y se co-evaporó con tolueno (3 x10 ml), se disolvió en EtOAc (30 ml) y la solución se lavó con una solución acuosa de NaHCO³saturada (20 mL), la capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó mediante FC en gel de sílice. vía Biotage (tolueno-EtOAc) para dar R1 (0,639 g, 52 %) como un sólido incoloro. Ver por ejemplo, Zaliz, CLR; Varela, O.; J. Carbohydr. Chem., 2001, 20, 689-701. Rf 0,53 (tolueno-EtOAc 2:1);

(c 0,87, CHCla); 1H NMR (400 MHz, CDCla) 87,78 - 7,72 (m, 2H, Ar), 7,36-7,30 (m, 2H, Ar), 5,37 (dd, J ^{3 4} = 3,4 Hz, J ^{4 5} = 1.0 Hz, 1H, H-4), 5,27 (dd, J2 ^,3 =10,8 Hz, J ³ ,4 = 3,4 Hz, 1H, H-3), 5,07 (dd, J2 ^,3 = 10,8 Hz, Ji ^,2 =3,6 Hz, 1H, H-2), 4,92 (d, Ji ^,2 = 3,6 Hz, 1H, H-1), 4 ,20-4,13 (m, 1H, H-5), 4,06 (dd, Jes,b = 10,2 Hz, J ⁵ ,6a = 6,9 Hz, 1H, H - 6a), 3,98 (dd, Jea.b =10,2 Hz, J ⁵ ,eb = 5,6 Hz, 1 H, H-6b), 3,34 (s, 3 H, C O C H ³), 2,44 (s, 3H, - C⁶H⁴OCH³), 2,05, 2,03 y 1,94 (3 s, 9H, OCOCH³) ppm.

13C NMR (100 MHz, CDCla) 8170,4, 170,0, 169,8 (3C, -OCOCH³), 145,2, 132,5, 129,9 y 128,0 (6 C, Ar), 97,1 (C -1), 68,0 (C - 4), 67,9 (C - 2), 67,3 (C - 3), 67,0 (C - 6), 66,2 (C - 5), 55,6 (-COCH ³), 21,7 (C⁶H⁴OCH³), 20,8, 20,6 y 20,5 (3 C, -OCOCH³) ppm. ES-HRMS calculado para C²⁰H²⁶O¹¹S [Na]+ 497,1094 encontrado 497,1088.

Ejemplo 1.3. Síntesis de metil 2,3,4-Tri-0-acetil-6-desoxi-6-tioacetil-a-D-galactopiranósido (Reactivo R2).

Se adicionó tioacetato de potasio (1,70 g, 14,9 mmol) a una solución del reactivoR1 (1,77 g, 3,73 mmol) en DMF (20 ml) y se agitó a 90 °C durante toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno y EtOAc (1:1, 100 ml) y se lavó con agua (50 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO³(50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se concentró y se purificó dos veces por FC en gel de sílice vía Biotage (Eluyente: tolueno-EtOAc). El residuo ligeramente amarillento que se obtuvo se disolvió en CH²Ch (50 mL) y se agitó con carbón activado durante toda la noche. El carbón se filtró y la mezcla se concentró y se secó en-vacío para obtener R2 como un sólido incoloro (1,05 g, 74 %). Ver por ejemplo, Elhalabi, J.; Arroz, KG; Carbohidr. Rev., 2002, 337, 1935-1940. Rf 0,59 (tolueno-EtOAc 2:1);

[a] 3° 141°

(c 1,15, CHCI3); 1NMR H (500 MHz, CDCI3) 65,50 - 5,41 (m, 1H, H-4), 5,31 (dd, JZ3 = 10,8 Hz, J3,4 = 3,3 Hz, 1H, H-3), 5,13 (dd, J2,3 =10,8 Hz, Ji ^,2 = 3,6 Hz, 1H, H-2), 4,96 (d, Ji ^,2 = 3,6 Hz, 1H, H-1), 3,97 (m, 1H, H-5), 3,41 (s, 3H, -OCH ³ ), 3,06 (dd, Jea,b = 13,8 Hz, J5.6a = 6,6 Hz, 1H, H-6a), 2,98 (dd, Jea,b = 13,8 Hz, J5,eb = 7,6 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H, -SCOCH³) 2,17, 2,08 y 1,98 (s, 9H, -OCOCH³) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCh) 6 194,5 (-SCOCH³), 170,4, 170,3 y 169,9 (3C, -OCOCH³), 97,2 (C-1), 69,1 (C-4), 68,1 (C-2), 67,8 (C-3), 67,5 (C-5), 55,4 (-OCH³), 30,5 (C-6), 28,7 (-SCOCH³), 20,8, 20,7 y 20,7 (3C, -OCOCH³). ES-HRMS calculado para C¹⁵H²²O⁹S [Na]+ 401,0882 encontrado 401,0890.

Ejemplo 1.4. Síntesis de metil 6-desoxi-6-tio-a-D-galactopiranósido (Reactivo R3).

Se adicionó una solución de metóxido de sodio (1 N en MeOH) a R2 (0,272 g, 0,719 mmol) en MeOH seco (5 ml) bajo una atmósfera de N²hasta que se alcanzó un pH = 13 y la mezcla resultante se agitó durante 3 h. Después de completada la reacción, la mezcla se neutralizó con resina de intercambio iónico Dowex 50 W+, la resina se filtró y la solución se concentró. El sólido se recogió en agua y se liofilizó para obtener R3 (137 mg, 91 %) como un sólido incoloro. Ver por ejemplo, Konstantinovic, S. y otros, J. Serbian Chem. Soc., 2005, 70 (7):925-929. Rf 0,53 (EtOAc-MeOH-hhO 4:1:1);

[<x]“ 139°

(c 1,00, H20); 1H NMR (400 MHz, D20 ) 64,85 - 4,83 (m, 1H, H-1), 4 ,08-4,06 (m, 1H, H-4), 3,90- 3,85 (m, 1H, H-5), 3,84 - 3,82 (m, 2H, H-2, H-3), 3,47 (s, 3H, -OCH³), 2,80 (dd, J6a.b = 13,7, J ⁵ ,6a = 8,1 Hz, 1H, H-6a), 2,74 (dd, J6a.b = 13,7, J ⁵ ,6b = 5,8 Hz, 1 H, H-6b) ppm. 13C NMR (100 MHz, D²O) 699,4 (C-1), 72,1 (C-5), 69,5 (C-4), 69,4 y 68,0 (C-2, C-3), 55,07 (-OCH³), 23,87 (C-⁶) ppm. ES-HRMS calculado para C⁷H¹⁴O⁵S [Na]+ 233,0460 encontrado 233,0471.

Ejemplo 1.5. Síntesis de 5-tioacetoxipentil 2,3,4, 6-tetra-O-acetil-p-D-galactopiranósido (R4).

Se adicionó una solución de ácido tioacético (0,6 ml, 8,6 mmol) y AIBN (0,20 g) a una solución de R3 (0,36 mg, 0,86 mmol) en 1,4-dioxano seco (10 ml). A continuación, la mezcla de reacción se desgasificó exhaustivamente bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, la reacción se calentó a reflujo a una temperatura de 75 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 a 4 horas, con constante monitorización a cada hora mediante TLC. Después de completada la reacción, se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y luego se concentró. El residuo en bruto se purificó mediante FC en gel de sílice (ciclohexano-EtOAc) para producir R4 (0,338 mg, 94 %). [a]o -16,2° (C 0,5, CHCh); 1H NMR (CDCh) 6 1,26 -1,63 (dd, 6H), 2,00, 2,02, 2,05, 2,08 (s, 3H cada uno), 2,32 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 4,15, 4,28 (dd, 1H cada uno), 4,50 (d, 1H, J), 4,98, 5,08, 5,21 (dd, 1H cada uno);13C NMR (CDCh): 620,6 (2 señales), 20,7 (2 señales), 25,0, 28,8, 28,9, 29,1, 30,6, 61,9, 68,4, 69,7, 71,3, 71,7, 72,8, 100,7, 169,3, 169,4, 170,3, 170,7, 195,8.

Ejemplo 1.6. Síntesis de metil 6-desoxi-6-tio-a-D-galactopiranósido (Cmpd 1).

La síntesis de Cmpd 1 siguió la estrategia del Esquema 1 siguiente.

Se sintetizó metil 6-desoxi-6-tio-a-D-galactopiranósido (Cmpd 1) a partir de metil a-D-galactopiranósido disponible comercialmente en cuatro etapas y un rendimiento global de 35 % (Esquema 1). La tosilación selectiva en la posición primaria seguida de acetilación proporcionó el reactivo R1, en el que el grupo tosilo se reemplazó por un grupo tioacetato para dar el reactivo R2, que fue desacetilado mediante el uso de las condiciones de Zemplen para producir Cmpd 1.

Ejemplo 1.7. Síntesis de 5-tiopentil p-D-galactopiranósido (Cmpd 2).

La síntesis de Cmpd 2 siguió la estrategia del Esquema 2 siguiente.

5-Tiolpentilo p-D-galactopiranósido (Cmpd 2) se sintetizó en dos etapas a partir de 4-pentenil p-D-galactopiranósido acetilado, R3. La adición de radicales de ácido tioacético al doble enlace dio el reactivo R4, que fue desacetilado para proporcionar Cmpd 2. Ver por ejemplo, Buskas, T. y otros, 2000, J. Org. Chem., 65(4):958-963.

El reactivo compuesto R4 (0,338 mg, 0,68 mmol) se desacetiló como se describe para el compuesto R2 para dar Cmpd 2 (0,55 mmol, 80 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 84,85 -4,83 (m, 1H, H-1), 4,08-4,06 (m, 1H, H-4), 3,90-3,85 (m, 1H, H-5), 3,84-3,82 (m, 2H, H-2, H-3), 2,80 (dd, Jaab= 13,7, Jaaa = 8,1 Hz, 1H, H-6a) ppm. 13C NMR (400 MHz, CDCla) 899,4 (C-1), 72,1 (C-5), 69,5 (C-4) ppm.

Ejemplo 2. Estudios reométricos

Se empleó un reómetro para determinar el efecto de los compuestos descritos en la presente descripción sobre el módulo elástico (G') de la muestra de esputo de sujetos humanos. Los términos "módulo elástico", "G'" y similares se refieren al módulo elástico como se conoce en la técnica. La inhalación de solución salina al 3 % facilita la expectoración de moco ("esputo inducido") en sujetos humanos, incluso en sujetos sanos sin enfermedad pulmonar. Una inducción de esputo típica produce de 3 a 5 ml de esputo, y las muestras de esputo inducido de varios donantes se pueden combinar para proporcionar hasta 20 ml para cualquier conjunto de experimentos. El reómetro puede usar 1 ml por ensayo. Las mediciones reológicas se pueden realizar, por ejemplo, con un reómetro de cono y placa AR2000 (TA Instruments), como se conoce en la técnica.

Los pacientes con fibrosis quística (FQ) pueden expectorar espontáneamente muestras de esputo. El esputo de pacientes con FQ tiene un módulo elástico más alto que el esputo inducido de sujetos sanos, por ejemplo, pacientes que no muestran síntomas de FQ. Típicamente adicionamos el compuesto de prueba al esputo inducido a un 10 % v/v y calculamos el efecto del compuesto de prueba al medir G' cada 2 minutos durante períodos de hasta 20 minutos. Debido a que la oxidación puede causar una desviación del valor inicial, mantenemos el experimento bajo nitrógeno para mejorar la relación señal/ruido. Modificamos a medida un reómetro de cono y placa para permitir este tipo de control en nuestros experimentos de reometría. Otro elemento de protocolo que usamos para optimizar la señal/ruido es la adición de inhibidores de proteasa al esputo de FQ para inhibir la digestión de la mucina por proteasa.

Ejemplo 3. Estudios comparativos sobre la eficacia de los compuestos

Como se representa en la Figura 1, el módulo de elasticidad (G') del esputo inducido combinado de cinco sujetos sanos se determinó en función del tiempo en presencia de 1 mM de PBS (solución salina amortiguadora de fosfatos), NAC (N-acetilcisteína), Cmpd 1, Cmpd 29, Glc-NAc y Gal-NAc.

Resultados. A una concentración de 1 mM, la N-acetilcisteína (es decir, un fármaco mucolítico actualmente aprobado) no es efectiva para disminuir la G'. Sin embargo, Cmpd 1 funciona bien a 1 mM, al disminuir G' en un ~30 %) durante el transcurso del tiempo del experimento. Cmpd 29 proporcionó aproximadamente la mitad de la disminución en G' observada con Cmpd 1 bajo estas condiciones.

Ejemplo 4. Estudios de dímeros de disulfuro

Como se muestra en la Figura 2, se realizó un estudio comparativo sobre la eficacia de Cmpd 1, un dímero de disulfuro de Cmpd 1, y Cmpd 6. Todos los compuestos se probaron a 10 mM para comparar sus efectos sobre el módulo elástico (G'). Como se muestra en la figura, Cmpd 1 es más efectivo para reducir el módulo de elasticidad G' que el dímero disulfuro de Cmpd 1 o Cmpd 6.

Ejemplo 5. Comparación de Cmpd 1 y el compuesto parental sobre el esputo de pacientes con FQ.

Se combinó el esputo de tres pacientes con un diagnóstico de FQ. El módulo de elasticidad G' de las muestras combinadas se determinó en función del tiempo al entrar en contacto con Cmpd 10 mM 1 o el azúcar parental de Cmpd 1 (es decir, D-galactosa). Se observa que el efecto de Cmpd 1 en el esputo de FQ fue mayor que el efecto en el esputo inducido sano. Sin desear estar vinculado a ninguna teoría, se cree probable que esto refleje la G' inicial más alta del esputo de CF y los polímeros de mucina con enlaces disulfuro más fuertes contenidos en el mismo.

Ejemplo 6. Efecto de los tiosacáridos sobre la G' del esputo de pacientes separados con FQ.

Con el fin de determinar la variabilidad que puede existir entre muestras de esputo individuales de pacientes con FQ y muestras combinadas de esputo de pacientes con FQ, se realizó un experimento empleando muestras de esputo individuales. Como se representa en las Figuras. 4A-4C, muestras de pacientes con FQ individuales (es decir, códigos CADET-02V1, CADET-03C1 y CADET-04V1) se extrajeron y se sometieron a un análisis reométrico como se describe en la presente descripción. Los compuestos ensayados fueron Cmpd 1, Cmpd 29, el azúcar parental de Cmpd 1 (ver Ejemplo 4), y el disulfuro de Cmpd 1 y Cmpd 6. La Figura 4D proporciona un promedio numérico de los resultados representados en las Figuras 4A-4C.

Resultados. Como se representa en las Figuras. 4A-4D, Cmpd 1 demuestra una gran disminución (es decir, aproximadamente el 50 %) en el módulo elástico G' de muestras de esputo individuales de pacientes con FQ.

Ejemplo 7. Comparación de los efectos mucolíticos de N-acetilcisteína y Cmpd 1 mediante el uso de datos promediados de experimentos separados en esputo expectorado espontáneamente de cinco pacientes diferentes con fibrosis quística.

Se cree que el aumento en la elasticidad del moco inducido por oxidantes se debe a que las cadenas de mucina se extienden a través de disulfuros de extremo a extremo entre cisteínas terminales o se entrecruzan mediante disulfuros de lado a lado entre cisteínas internas. Este mecanismo implica a los disulfuros como dianas terapéuticas y a los agentes reductores como fármacos mucolíticos racionales. De hecho, la N-acetilcisteína (NAC), un aminoácido que contiene azufre acetilado, es un agente reductor que se usa clínicamente como fármaco mucolítico ("MUCOMYST®"). Sin embargo, la eficacia mucolítica de NAC es limitada por su potencia relativamente baja, un olor potencialmente desagradable (es decir, "huevo podrido") y efectos irritantes de las vías respiratorias. Adicionalmente, NAC no tiene eficacia mucolítica cuando se da por vía oral porque las concentraciones pulmonares son bajas o ausentes después del suministro oral. Por lo tanto, consideramos la posibilidad de que los carbohidratos modificados con tiol pudieran ser mejores agentes reductores que NAC y candidatos como nuevos fármacos mucolíticos. Los andamios de carbohidratos son polares, económicos, naturales, frecuentemente cristalinos y ofrecen un fácil acceso a análogos para estudios de relación estructura-actividad. La abundancia de grupos hidroxilo, así como también de centros quirales en los andamios de carbohidratos, permite muchas posibilidades para la introducción de un grupo tiol. Por ejemplo, un enfoque consiste en introducir el tiol en el andamio mediante el desplazamiento directo de un grupo hidroxilo con un grupo tiol. Por lo tanto, un metil a-D-galactopiranósido (MDG) se modificó con un tiol en la posición 6 y se estabilizó como un metilglicósido: Cmpd 1. Al comparar los efectos relativos de altas concentraciones (61 mM) del azúcar parental (MDG), Cmpd 1, y NAC sobre las propiedades elásticas de muestras de esputo de FQ durante un período de prueba de doce minutos (Figura 5A), se observó que Cmpd 1 tiene efectos mucolíticos mucho mayores que NAC a los dos minutos y efectos similares a los 12 minutos. Véase Figuras 5B-5C. Por lo tanto, Cmpd 1 proporciona un inicio de acción significativamente más rápido con relación al azúcar parental MDG o NAC.

Ejemplo 8. Estudios para el azúcar parental MDG y los Cmpds 1-5.

En la Figura 6 se representa una serie de cursos temporales del cambio en el valor inicial de G' (% de cambio respecto al valor inicial) de las muestras de esputo a una concentración de 10 mM de MDG y Cmpds 1-5. Cada dato de la figura se obtuvo de una sola muestra de esputo de un paciente con fibrosis quística. Estos datos de la Figura 6 indican que un residuo de galactosa (es decir, Cmpd 2) produce un mejor mucolítico que la manosa (Cmpd 5) o la glucosa (Cmpd 4), con respecto al inicio de la mucólisis y al punto final (12 minutos). Además, la longitud de la cadena que conduce al tiol es importante; comparar Cmpd 2 (C⁵alquileno) vs. Cmpd 3 (C²alquileno).

Ejemplo 9. Efecto mucolítico de dosis bajas (10 mM) del azúcar parental MDF, NAC, GSH y Cmpd 2.

En la Figura 7A se representa un curso temporal del cambio en el valor inicial de G' (% de cambio respecto al valor inicial) a una concentración de tiosacárido 10 mM. Los fármacos comparados incluyen un azúcar no modificado (MDG), glutatión (GSH, un agente reductor endógeno natural), N-acetilcisteína (NAC), Cmpd 1 y Cmpd 2. Encontramos que Cmpd 2 tenía efectos mucolíticos mucho mayores que NAC tanto a los dos minutos (Figura 7B) como a los 12 minutos (Figura 7C). De hecho, NAC no fue mejor que las soluciones control a esta concentración de 10 mM, y el efecto mucolítico de Cmpd 2 es significativamente mayor que el de Cmpd 1 en el punto temporal de 12 minutos (Figura 7C).

Ejemplo 10. Mediciones del potencial de oxidación-reducción (POR).

Método. Se empleó una sonda INLAB® Redox Micro POR (Mettler Toledo), que utiliza un pequeño electrodo indicador de anillo de platino y un electrolito de referencia 3 M KCL. Se determinaron los valores de p Or para los tiosacáridos, NAC y glutatión.

Resultados. Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, en comparación con el control de azúcar parental (PS), las soluciones de NAC y glutatión (GSH) (1 mM) no tenían propiedades reductoras fuertes. Por el contrario, Cmpd 1 tenía capacidades reductoras relativamente fuertes, y Cmpd 2 tenía valores de POR que eran negativos con relación al control, lo que indica una actividad reductora muy fuerte.

Tabla 1. Comparación de la capacidad reductora de los tiosacáridos en comparación con NAC y GSH.

Claims

REIVINDICACIONES

Un agente mucolítico de tiosacárido para su uso en el tratamiento de una afección en un sujeto que lo necesita, en donde

(i) dicha afección se caracteriza por un aumento de la elasticidad del moco o un aumento de la viscosidad del moco;

(ii) el agente mucolítico de tiosacárido comprende un anillo tetrahidropirano sustituido con al menos un residuo que contiene un tiol (-SH) o al menos un residuo tioacetilo (SAc); y

(iii) dicho agente mucolítico de tiosacárido tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde,

R1 es -SH, -OR1A -NR1B o -R1D, en donde

R1A es H, alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R1B es -C(O)R1C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R1C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y

R1D es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R2 es -SH, -OR2A o -NR2B, en donde

R2A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y

R2C es alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R3 es -SH, -OR3A o -NR3B, en donde

R3A es H, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R3B es -C(O)R3C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y

R3C es tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R4, es -SH, -SAc, -OR4A o -NR4B, en donde

R4A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R4B es -C(O)R4C, tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y

R4C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y

R5 es H, -SH, -SAc, -OR5A, -NR5B o -R5D, en donde

R5A es H, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R5B es -C(O)R5C, tiol-alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R5C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y

R5D es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido; y

R5' es H u-OH.

El agente mucolítico de tiosacárido para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:

R1, R3, R4 y R5 son -OH;

R5' es H;

R2A es tiol-alquilo C¹-C¹⁰no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros no sustituido;

R2B es -C(O)R2C, tiol-alquilo C1-C10 no sustituido o tiol-heteroalquilo no sustituido; y

R2C es tiol-alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido o tiol-heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido.

El agente mucolítico de tiosacárido para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2, R3, R4, son -OH.

El agente mucolítico de tiosacárido para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, en donde R1 es -SH.

5. El agente mucolítico de tiosacárido para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, en donde R⁵es -SH.

⁶. El agente mucolítico de tiosacárido para el uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R5' es H; y R⁵es -SH.

7. El agente mucolítico de tiosacárido para el uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R¹es OR1A; en donde opcionalmente R1A es alquilo C¹-C⁵no sustituido, por ejemplo R1A es metilo.

8. El agente mucolítico de tiosacárido para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:

A:

R3, R⁴y R⁵son -OH; y

R5' es H; o

B:

R⁴es -SH; o

C:

R⁵es -SH; y

R⁵es H; o

D:

R¹es -OR1A;

R2, R³y R4, son -OH;

R⁵es H u -OR5A; y

R5' es H; o

E:

R¹es -OR1A;

R2, R³y R4, son -OH;

R⁵es H; y

R⁵es -SH; o

F:

R¹es -OR1A;

R2, R³y R4, son -OH;

R⁵es -SAc; y

R⁵es H; o

G:

R¹es -OR¹Ao -R 1D,

R²es -OH o -NR2B;

R2B es -C(O)R2C;

R2C es alquilo C¹-C¹⁰sustituido o no sustituido;

R³y R4, son -OH; y

R⁵es -OR5A o -R5D.

9. El agente mucolítico de tiosacárido para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente mucolítico de tiosacárido se selecciona de A, B, C, D, E, F, G o H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: A: