ES2872552T3 - Nanopartículas poliméricas y métodos de preparación y de uso de las mismas - Google Patents

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Abstract

Una nanopartícula polimérica, que comprende: del 50 al 99,8 por ciento en peso de un copolímero dibloque de poli(ácido láctico)-poli(etilen)glicol o de un copolímero dibloque de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico)-poli(etilen)glicol; en donde la cantidad total de poli(etilen)glicol en la nanopartícula es del 10 al 30 por ciento en peso de poli(etilen)glicol; y del 0,2 al 30 por ciento en peso de un compuesto que es el COMPUESTO A representado por la fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Nanopartículas poliméricas y métodos de preparación y de uso de las mismas
Antecedentes de la invención
Los sistemas que administran determinados fármacos a un paciente (p. ej., dirigidos a un tejido o tipo de célula particular o dirigidos a un tejido enfermo específico pero no a un tejido normal) o que controlan la liberación de fármacos han sido reconocidos como beneficiosos desde hace tiempo.
Por ejemplo, los tratamientos terapéuticos que comprenden un fármaco activo y que son, p. ej., dirigidos a un tejido o tipo de célula particular o dirigidos a un tejido enfermo específico pero no a un tejido normal, pueden reducir la cantidad del fármaco en los tejidos del cuerpo a los que no se dirigen. Esto resulta particularmente importante cuando se trata de una enfermedad como el cáncer, donde es deseable que se administre una dosis citotóxica del fármaco a las células cancerosas sin destruir el tejido circundante no canceroso. El direccionamiento de fármacos eficaz puede reducir los efectos secundarios indeseables y, a veces mortales, habituales en la terapia anticancerosa. Adicionalmente, dichos tratamientos terapéuticos pueden permitir que los fármacos lleguen a ciertos tejidos que de lo contrario serían incapaces de alcanzar.
Los tratamientos terapéuticos que ofrecen una liberación controlada también deben ser capaces de administrar una cantidad eficaz de fármaco, que es una limitación conocida en otros sistemas de administración de nanopartículas. Por ejemplo, puede ser un desafío preparar sistemas de nanopartículas que tengan una cantidad apropiada de fármaco asociada a cada nanopartícula, manteniendo al mismo tiempo el tamaño de las nanopartículas lo suficientemente pequeño para que tengan propiedades de administración ventajosas.
En consecuencia, existe la necesidad de tratamientos terapéuticos en nanopartículas y métodos de preparación de dichas nanopartículas, que sean capaces de administrar niveles terapéuticos de un agente terapéutico para tratar enfermedades tales como el cáncer, reduciendo al mismo tiempo los efectos secundarios en el paciente.
El documento US 8.420.123 se refiere a nanopartículas poliméricas que comprenden de 0,2 a 35 por ciento en peso de un agente terapéutico junto con el 10 al 99 por ciento en peso de un polímero biocompatible, tal como un dibloque de poli(ácido láctico)-poli(etilen)glicol.
El documento US 7.576.209 divulga inhibidores de Akt que incluyen el compuesto A (MK-2206) y su uso en el tratamiento del cáncer.
Sumario de la invención
En el presente documento se describen nanopartículas poliméricas que comprenden un compuesto de molécula pequeña que tiene potencial de ser un agente terapéutico, en donde dicho compuesto es 8-[4-(1-amino-ciclobutil)fenil]-9-fenil-2H-[1,2,4]-triazolo-[3,4-f][1,6]-naftiridina-3-ona (en adelante, "COMPUESTO A" o "Comp. A"), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se describen además métodos de preparación y uso de dichas nanopartículas.
En un aspecto, se proporciona una nanopartícula. La nanopartícula comprende de 50 a 99,8 por ciento en peso de un copolímero dibloque de poli(ácido láctico)-poli(etilen)glicol o un copolímero dibloque de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico)-poli(etilen)glicol, en donde la cantidad total de poli(etilen)glicol en la nanopartícula es de 10 a 30 por ciento en peso de poli(etilen)glicol y de 0,2 a 30 por ciento en peso de un compuesto que es el COMPUESTO A representado por la fórmula:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La nanopartícula libera de 0,01 a 50 % del compuesto cuando se coloca en una solución de tampón fosfato a temperatura ambiente durante 1 hora.
En otro aspecto, se proporciona una nanopartícula. La nanopartícula comprende de 50 a 97,95 por ciento en peso de un copolímero dibloque de poli(ácido láctico)-poli(etilen)glicol, en donde la cantidad total de poli(etilen)glicol en la nanopartícula es de 10 a 30 por ciento en peso de poli(etilen)glicol, de 0,05 a 35 por ciento en peso de un ácido orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en ácido oleico y ácido trifluoroacético, y de 2 a 30 por ciento en peso de un compuesto que es el COMPUESTO A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el copolímero de poli(ácido láctico)-poli(etilen)glicol tiene una fracción de peso molecular promedio en número de poli(ácido láctico) de 0,7 a 0,9. En otras realizaciones, el copolímero de poli(ácido láctico)-poli(etilen)glicol tiene una fracción de peso molecular promedio en número de poli(ácido láctico) de 0,75 a 0,85.
En ciertas realizaciones, las nanopartículas contempladas comprenden de 10 a 25 por ciento en peso de poli(etilen)glicol. En otras realizaciones, las nanopartículas contempladas comprenden de 20 a 30 por ciento en peso de poli(etilen)glicol.
En algunas realizaciones, el copolímero de poli(ácido láctico)-poli(etilen)glicol tiene un peso molecular promedio en número de 15 kDa a 20 kDa de poli(ácido láctico) y un peso molecular promedio en número de 4 kDa a 6 kDa de poli(etilen)glicol. En otras realizaciones, el copolímero de poli(ácido láctico)-poli(etilen)glicol tiene un peso molecular promedio en número de 16 kDa de poli(ácido láctico) y un peso molecular promedio en número de 5 kDa de poli(etilen)glicol.
En ciertas realizaciones, las nanopartículas contempladas comprenden de 65 a 85 por ciento en peso del copolímero.
En algunas realizaciones, las nanopartículas contempladas comprenden un ácido sustancialmente hidrófobo. Por ejemplo, las nanopartículas contempladas pueden comprender de 0,05 a 35 por ciento en peso de un ácido sustancialmente hidrófobo, de 5 a 15 por ciento en peso de un ácido sustancialmente hidrófobo, o de 10 a 20 por ciento en peso de un ácido sustancialmente hidrófobo. En ciertas realizaciones, la relación molar entre el ácido sustancialmente hidrófobo y el agente terapéutico potencial es de 0,9:1 a 1,1:1, en donde el ácido es ácido cólico. En otras realizaciones, la relación molar entre el ácido sustancialmente hidrófobo y el agente terapéutico potencial es de 0,9:1 a 1,1:1, en donde el ácido es ácido oleico.
En algunas realizaciones, un pKa del agente terapéutico potencial es al menos 1,0 unidad de pKa superior a un pKa del ácido hidrófobo.
En ciertas realizaciones, el ácido sustancialmente hidrófobo y el agente terapéutico potencial forman un par de iones hidrófobos en una nanopartícula contemplada para el uso potencial en terapia. En algunas realizaciones, el ácido hidrófobo es un ácido biliar. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el ácido biliar es ácido cólico. En otras realizaciones, el ácido hidrófobo es ácido oleico.
En algunas realizaciones, las nanopartículas contempladas comprenden de 5 a 20 por ciento en peso del agente terapéutico (p. ej., de 6 a 20 por ciento en peso, de 7 a 20 por ciento en peso, de 8 a 20 por ciento en peso, y similares). En otras realizaciones, las nanopartículas contempladas comprenden de 10 a 20 por ciento en peso del agente terapéutico potencial.
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéuticamente aceptable comprende una pluralidad de nanopartículas contempladas y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto más, es una composición farmacéuticamente aceptable que comprende las nanopartículas de la invención para su uso en el tratamiento del cáncer (p. ej., incluyendo cáncer de próstata, cáncer de mama y cáncer de ovario) en un paciente.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 es un diagrama de flujo para un proceso de emulsión para formar una nanopartícula divulgada.
Las FIG. 2A y 2B muestran diagramas de flujo para un proceso de emulsión divulgado.
La FIG. 3 representa un perfil de liberación in vitro para formulaciones de nanopartículas terapéuticas de control. La FIG. 4 representa perfiles de liberación in vitro para formulaciones de nanopartículas de contraión de ácido cólico o de contraión de ácido oleico frente a una formulación de nanopartículas terapéuticas de control (NP-B). La FIG. 5 muestra el volumen tumoral en función de los días de tratamiento para ratones con xenoinjerto VCaP tratados con el COMPUESTO A libre frente a las nanopartículas del COMPUESTO A.
La FIG. 6 muestra niveles de Fosfo-AKT (pAKT) a las 6 horas, 24 horas, 72 horas o 96 horas después de dosificar a los ratones con xenoinjerto VCaP con el COMPUESTO A libre frente a las nanopartículas del COMPUESTO A. La FIG. 7 muestra las concentraciones sanguíneas del COMPUESTO A en ratones dosificados con el COMPUESTO A libre (panel superior) o con las nanopartículas del COMPUESTO A (panel inferior).
La FIG. 8 muestra las concentraciones sanguíneas del COMPUESTO A en ratones dosificados con el COMPUESTO A libre (panel superior) o con las nanopartículas del COMPUESTO A (panel inferior).
La FIG. 9 muestra el porcentaje de cambio de peso corporal en función de los días en ratones con xenoinjerto de cáncer de próstata VcaP tratados con un vehículo, el COMPUESTO A libre o las nanopartículas del COMPUESTO A.
La FIG. 10 muestra niveles de glucosa en sangre en función del tiempo después de la dosis para ratones con xenoinjerto VCaP tratados con el COMPUESTO A libre o las nanopartículas del COMPUESTO A.
La FIG. 11 muestra niveles de glucosa en sangre en función del tiempo después de la dosis para ratones con xenoinjerto VCaP tratados con el COMPUESTO A libre o las nanopartículas del COMPUESTO A.
La FIG. 12 muestra el volumen tumoral en función de los días de tratamiento para ratones con xenoinjerto BT-474 tratados con el COMPUESTO A libre frente a las nanopartículas del COMPUESTO A.
La FIG. 13 muestra niveles de Fosfo-AKT (pAKT) a las 6 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas o 96 horas después de dosificar a los ratones con xenoinjerto BT-474 con el COMPUESTO A libre frente a las nanopartículas del COMPUESTO A.
La FIG. 14 muestra los niveles tumorales del COMPUESTO A en ratones con xenoinjerto de cáncer de mama BT-474 a las 6 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas o 96 horas después de la dosificación con el COMPUESTO A libre o las nanopartículas del COMPUESTO A.
La FIG. 15 muestra el porcentaje de supervivencia de los ratones con xenoinjerto BT-474 en función de los días de tratamiento con el COMPUESTO A libre frente a las nanopartículas del COMPUESTO A.
La FIG. 16 muestra el porcentaje de cambio de peso corporal en función de los días en ratones con xenoinjerto de cáncer de mama BT-474 tratados con un vehículo, el COMPUESTO A libre o las nanopartículas del COMPUESTO A.
La FIG. 17 muestra el volumen tumoral en función de los días de tratamiento para ratones con xenoinjerto SKOV3 tratados con el COMPUESTO A libre frente a las nanopartículas del COMPUESTO A.
La FIG. 18 muestra niveles de Fosfo-AKT (pAKT) a las 6 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas o 96 horas después de dosificar a los ratones con xenoinjerto SKOV3 con el COMPUESTO A libre frente a las nanopartículas del COMPUESTO A.
La FIG. 19 muestra los niveles tumorales del COMPUESTO A en ratones con xenoinjerto de cáncer de mama SKOV3 a las 6 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas o 96 horas después de la dosificación con el COMPUESTO A libre o las nanopartículas del COMPUESTO A.
La FIG. 20 muestra el porcentaje de cambio de peso corporal en función de los días en ratones con xenoinjerto de cáncer de mama SKOV3 tratados con un vehículo, el COMPUESTO A libre o las nanopartículas del COMPUESTO A.
Descripción detallada de la invención
En el presente documento se describen nanopartículas poliméricas que comprenden un agente terapéutico potencial que es el compuesto de molécula pequeña 8-[4-(1-amino-ciclobutil)fenil]-9-fenil-2H-[1,2,4]-triazolo-[3,4-f][1,6]-naftiridina-3-ona (es decir, el COMPUESTO A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y métodos de preparación y uso de dichas nanopartículas. En algunas realizaciones, la inclusión (es decir, dopado) de un ácido sustancialmente hidrófobo (p. ej., un ácido biliar) en una nanopartícula divulgada y/o incluido en un proceso de preparación de nanopartículas puede dar como resultado nanopartículas que incluyen una carga de fármaco mejorada. Asimismo, en ciertas realizaciones, las nanopartículas que incluyen y/o se preparan en presencia del ácido hidrófobo pueden presentar propiedades mejoradas de liberación controlada. Por ejemplo, las nanopartículas divulgadas pueden liberar más lentamente el agente terapéutico potencial en comparación con las nanopartículas preparadas en ausencia del ácido hidrófobo.
Sin desear quedar ligado a teoría alguna, las formulaciones de nanopartículas que incluyen un ácido hidrófobo (p. ej., ácido biliar) pueden tener propiedades de formulación significativamente mejoradas (p. ej., carga de fármaco y/o perfil de liberación) a través de la formación de un par de iones hidrófobos (HIP), entre el ácido sustancialmente hidrófobo y, p. ej., el grupo amina de un agente terapéutico potencial (p. ej., un fármaco). Como se utiliza en el presente documento, un HIP es un par de iones con carga opuesta que se mantienen juntos por atracción culombiana. También sin desear quedar ligado a teoría alguna, un HIP puede utilizarse para aumentar la hidrofobicidad de un agente terapéutico potencial. Un agente terapéutico potencial con mayor hidrofobicidad puede ser beneficioso para las formulaciones de nanopartículas y da como resultado la formación de HIP que puede proporcionar una mayor solubilidad del agente terapéutico potencial en disolventes orgánicos. La formación de HIP, como se contempla en el presente documento, puede dar como resultado nanopartículas que tienen, por ejemplo, una carga de fármaco aumentada. También puede producirse una liberación más lenta de un agente terapéutico potencial a partir de las nanopartículas, por ejemplo, en algunas realizaciones, debido a una disminución de la solubilidad del agente terapéutico potencial en solución acuosa. Asimismo, la complejación del agente terapéutico potencial con grandes contraiones hidrófobos puede ralentizar la difusión del agente terapéutico potencial dentro de la matriz polimérica. De manera ventajosa, la formación de HIP se produce sin necesidad de conjugación covalente del grupo hidrófobo con el agente terapéutico potencial.
Sin desear quedar ligado a teoría alguna, se cree que la fuerza del HIP afecta a la carga de fármaco y a la tasa de liberación de las nanopartículas contempladas. Por ejemplo, la fuerza del HIP puede aumentarse al aumentar la magnitud de la diferencia entre el pKa del agente terapéutico y el pKa del ácido hidrófobo, como se analiza con mayor detalle posteriormente. También sin desear quedar ligado a teoría alguna, se cree que las condiciones para la formación del par de iones influyen en la carga de fármaco y la tasa de liberación de las nanopartículas contempladas.
Las nanopartículas divulgadas en el presente documento comprenden uno, dos, tres o más polímeros biocompatibles y/o biodegradables. Por ejemplo, una nanopartícula contemplada puede comprender de 35 a 99,75 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 50 a 99,75 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 50 a 99,5 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 50 a 99 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 50 a 98 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 50 a 97 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 50 a 97,95 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 50 a 96 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 50 a 95 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 50 a 94 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 50 a 93 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 50 a 92 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 50 a 91 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 50 a 90 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 50 a 85 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 50 a 80 por ciento en peso, y en algunas realizaciones de 65 a 85 por ciento en peso de uno o más copolímeros en bloque que incluyen un polímero biodegradable y poli(etilenglicol) (PEG), y de 0 a 50 por ciento en peso de un homopolímero biodegradable.
Una realización se refiere a nanopartículas poliméricas que comprenden un agente terapéutico potencial, donde el agente es un inhibidor de Akt, una proteína serina/treonina quinasa (es decir, la proteína quinasa B). El agente terapéutico potencial es un compuesto que es 8-[4-(1-amino-ciclobutil)fenil]-9-fenil-2H-[1,2,4]-triazolo-[3,4-f][1,6]-naftiridina-3-ona (es decir, el COMPUESTO A), representado por la fórmula:
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0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el agente terapéutico potencial es un compuesto que es diclorhidrato de 8-[4-(1-amino-ciclobutil)fenil]-9-fenil-2H-[1,2,4]-triazolo-[3,4-f][1,6]-naftiridina-3-ona. También se describen otros inhibidores de Akt, incluyendo 4-(2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-1-etil-7-((S)-piperidin-3-ilmetoxi)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)-2-metilbut-3-in-2-ol ( g S k 6 9 0 6 9 3 ) , perifosina, (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona (GDC-0068), triciribina, fosfato de triciribina, 4-amino-N-[(1S)-1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-piperidinecarboxamida (AZD5363), 4-(4-clorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-amina (CCT128930), 4-dodecil-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)bencensulfonamida (PHT-427), 4-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(4-clorofenil)piperidina (AT7867), honokiol, (2S)-1-(5-(3-metil-1H-indazol-5-il)piridin-3-iloxi)-3-fenilpropan-2-amina (A-674563), 2-amino-8-((1r,4r)-4-(2-hidroxietoxi)ciclohexil)-6-(6-metoxipiridin-3-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (PF-04691502), miltefosina, 7-bencil-10-(2-metilbencil)-2,6,7,8,9,10-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[4,3-d]pirimidina-5(3H)-ona (TIC10), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, las nanopartícula divulgadas pueden comprender de 0,2 a 35 por ciento en peso, de 0,2 a 20 por ciento en peso, de 0,2 a 10 por ciento en peso, de 0,2 a 5 por ciento en peso, de 0,5 a 5 por ciento en peso, de 0,75 a 5 por ciento en peso, de 1 a 5 por ciento en peso, de 2 a 5 por ciento en peso, de 3 a 5 por ciento en peso, de 1 a 20 por ciento en peso, de 2 a 20 por ciento en peso, de 5 a 20 por ciento en peso, de 1 a 15 por ciento en peso, de 2 a 15 por ciento en peso, de 3 a 15 por ciento en peso, de 4 a 15 por ciento en peso, de 5 a 15 por ciento en peso, de 1 a 10 por ciento en peso, de 2 a 10 por ciento en peso, de 3 a 10 por ciento en peso, de 4 a 10 por ciento en peso, de 5 a 10 por ciento en peso, de 10 a 30 por ciento en peso o de 15 a 25 por ciento en peso del agente terapéutico potencial.
En ciertas realizaciones, las nanopartículas divulgadas comprenden un ácido hidrófobo (p. ej., un ácido biliar) y/o se preparan mediante un proceso que incluye un ácido hidrófobo. Dichas nanopartículas pueden tener una mayor carga de fármaco que las nanopartículas preparadas mediante un proceso sin un ácido hidrófobo. Por ejemplo, la carga de fármaco (p. ej., en peso) de las nanopartículas divulgadas preparadas mediante un proceso que comprende el ácido hidrófobo puede ser entre 2 veces y 10 veces mayor, o incluso más, que las nanopartículas divulgadas preparadas mediante un proceso sin el ácido hidrófobo. En algunas realizaciones, la carga de fármaco (en peso) de las nanopartículas divulgadas preparadas mediante un primer proceso que comprende el ácido hidrófobo puede ser al menos 2 veces mayor, al menos 3 veces mayor, al menos 4 veces mayor, al menos 5 veces mayor, o al menos 10 veces mayor que las nanopartículas divulgadas preparadas mediante un segundo proceso, donde el segundo proceso es idéntico al primer proceso, excepto que el segundo proceso no incluye el ácido hidrófobo.
Se contempla cualquier ácido hidrófobo adecuado. En algunas realizaciones, el ácido hidrófobo puede ser un ácido carboxílico (p. ej., un ácido monocarboxílico, ácido dicarboxílico, ácidos tricarboxílico o similares), un ácido sulfínico, un ácido sulfénico o un ácido sulfónico. En algunos casos, un ácido hidrófobo contemplado puede incluir una mezcla de dos o más ácidos. En algunos casos, una sal de un ácido hidrófobo puede utilizarse en una formulación.
Por ejemplo, un ácido carboxílico divulgado puede ser un ácido carboxílico alifático (p. ej., un ácido carboxílico que tiene una cadena de hidrocarburos cíclicos o acíclicos, ramificados o no ramificados). Los ácidos carboxílicos divulgados pueden, en algunas realizaciones, sustituirse con uno o más grupos funcionales, incluyendo halógeno (es decir, F, Cl, Br e I), sulfonilo, nitro y oxo. En ciertas realizaciones, un ácido carboxílico divulgado puede estar no sustituido.
Los ácidos carboxílicos a modo de ejemplo pueden incluir un ácido graso sustituido o no sustituido (p. ej., un ácido graso C6-C50). En algunos ejemplos, el ácido graso puede ser un ácido graso C10-C20. En otros ejemplos, el ácido graso puede ser un ácido graso C15-C20. El ácido graso puede, en algunos casos, estar saturado. En otras realizaciones, el ácido graso puede estar insaturado. Por ejemplo, el ácido graso puede ser un ácido graso monoinsaturado o un ácido graso poliinsaturado. En algunas realizaciones, un doble enlace de un grupo de ácido graso insaturado puede estar en la conformación cis. En algunas realizaciones, un doble enlace de un ácido graso insaturado puede estar en la conformación trans. Los ácidos grasos insaturados incluyen los ácidos grasos omega-3, omega-6 y omega-9.
Los ejemplos de ácidos grasos saturados incluyen ácido caproico, ácido enántico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecanoico, ácido láurico, ácido tridecanoico, ácido mirístico, ácido pentadecanoico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido nonadecanoico, ácido araquídico, ácido heneicosanoico, ácido behénico, ácido tricosanoico, ácido lignocérico, ácido pentacosanoico, ácido cerótico, ácido heptacosanoico, ácido montánico, ácido nonacosanoico, ácido melísico, ácido henatriacontanoico, ácido lacceroico, ácido psílico, ácido gédico, ácido ceroplástico, ácido hexatriacontanoico y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de ácidos grasos insaturados incluyen ácido hexadecatrienoico, ácido alfa-linolénico, ácido estearidónico, ácido eicosatrienoico, ácido eicosatetraenoico, ácido eicosapentaenoico, ácido heneicosapentaenoico, ácido docosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, ácido tetracosapentaenoico, ácido tetracosahexaenoico, ácido linoleico, ácido gamma-linolénico, ácido eicosadienoico, ácido dihomo-gamma-linolénico, ácido araquidónico, ácido docosadienoico, ácido adrénico, ácido docosapentaenoico, ácido tetracosatetraenoico, ácido tetracosapentaenoico, ácido oleico (pKa = ~4-5; log P = 6,78), ácido eicosenoico, ácido mead, ácido erucídico, ácido nervónico, ácido ruménico, ácido a-caléndico, ácido p-caléndico, ácido jacárico, ácido a-eleosteárico, ácido p-eleosteárico, ácido catálpico, ácido punícico, ácido rumelénico, ácido a-parinárico, ácido p-parinárico, ácido bosseopentaenoico, ácido pinolénico, ácido podocárpico, ácido palmitoleico, ácido vaccénico, ácido gadoleico, ácido erúcico y combinaciones de los mismos.
Otros ejemplos de ácidos hidrófobos incluyen ácidos aromáticos, tales como ácido 1-hidroxi-2-naftoico (es decir, ácido xinafóico) (pKa = ~2-3; log P = 2,97), ácido naftalen-1,5-disulfónico (pKa = -2; log P = 1,3), ácido naftalen-2-sulfónico (pKa = -1,8; log P = 2,1), ácido pamoico (pKa = 2,4), ácido cinámico, ácido fenilacético, (±)-ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido dodecilbencenosulfónico (pKa = -1,8; log P = 6,6) y combinaciones de los mismos. Otros ejemplos de ácidos hidrófobos incluyen ácido dodecilsulfúrico (pKa = -0,09; log P = 4,5), ácido dioctil sulfosuccínico (pKa = -0,8; log P = 5,2), ácido dioleoil fosfatídico pKa = ~2), y sulfato de vitamina D3 (pKa = -1,5).
En algunas realizaciones, el ácido hidrófobo puede ser un ácido biliar. Los ejemplos de ácidos biliares incluyen ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, ácido desoxicólico (pKa = 4,65; log P = 3,79), ácido hicólico, ácido betamuricólico, ácido cólico (pKa = ~4,5; log P = 2,48), ácido taurocólico, sulfato de colesterilo (pKa = -1,4), ácido litocólico, un ácido biliar conjugado con aminoácidos, y combinaciones de los mismos. Un ácido biliar conjugado con aminoácidos puede conjugarse con cualquier aminoácido adecuado. En algunas realizaciones, el ácido biliar conjugado con aminoácidos es un ácido biliar conjugado con glicina o un ácido biliar conjugado con taurina.
En ciertos casos, el ácido hidrófobo puede ser un polielectrolito. Por ejemplo, el polielectrolito puede ser un ácido polisulfónico (p. ej., poli(ácido estiren-sulfónico) o sulfato de dextrano) o un ácido policarboxílico (p. ej., ácido polipolacrílico o ácido polimetacrílico).
En algunos ejemplos, un ácido contemplado puede tener un peso molecular inferior a 1000 Da, en algunas realizaciones inferior a 500 Da, en algunas realizaciones inferior a 400 Da, en algunas realizaciones inferior a 300 Da, en algunas realizaciones inferior a 250 Da, en algunas realizaciones inferior a 200 Da, y en algunas realizaciones inferior a 150 Da. En algunos casos, el ácido puede tener un peso molecular de entre 100 Da y 1000 Da, en algunas realizaciones entre 200 Da y 800 Da, en algunas realizaciones entre 200 Da y 600 Da, en algunas realizaciones entre 100 Da y 300 Da, en algunas realizaciones entre 200 Da y 400 Da, en algunas realizaciones entre 300 Da y 500 Da, y en algunas realizaciones entre 300 Da y 1000 Da. En ciertas realizaciones, un ácido contemplado puede tener un peso molecular superior a 300 Da, en algunas realizaciones superior a 400 Da, y en algunas realizaciones superior a 500 Da. En ciertas realizaciones, la tasa de liberación de un agente terapéutico a partir de una nanopartícula puede ralentizarse aumentando el peso molecular del ácido hidrófobo utilizado en la formulación de nanopartículas.
En algunas realizaciones, se puede elegir un ácido hidrófobo, al menos en parte, basándose en la fuerza del ácido. Por ejemplo, el ácido hidrófobo puede tener una constante de disociación del ácido en el agua (pKa) de -5 a 7, en algunas realizaciones de -3 a 5, en algunas realizaciones de -3 a 4, en algunas realizaciones de -3 a 3,5, en algunas realizaciones de -3 a 3, en algunas realizaciones de -3 a 2, en algunas realizaciones de -3 a 1, en algunas realizaciones de -3 a 0,5, en algunas realizaciones de -0,5 a 0,5, en algunas realizaciones de 1 a 7, en algunas realizaciones de 2 a 7, en algunas realizaciones de 3 a 7, en algunas realizaciones de 4 a 6, en algunas realizaciones de 4 a aproximadamente 5,5, en algunas realizaciones de aproximadamente 4 a aproximadamente 5 y, en algunas realizaciones de aproximadamente 4,5 a 5, determinada a 25 °C. En algunas realizaciones, el ácido puede tener un pKa inferior a 7, inferior a 5, inferior a 3,5, inferior a 3, inferior a 2, inferior a 1 o inferior a 0, determinado a 25 °C.
En ciertas realizaciones, se puede elegir el ácido hidrófobo, al menos en parte, basándose en la diferencia entre el pKa del ácido hidrófobo y el pKa de un agente terapéutico que contiene nitrógeno protonado. Por ejemplo, en algunos ejemplos, la diferencia entre el pKa del ácido hidrófobo y el pKa de un agente terapéutico que contiene nitrógeno protonado puede estar entre 1 unidad de pKa y 15 unidades de pKa, en algunas realizaciones entre 1 unidad de pKa y 10 unidades de pKa, en algunas realizaciones entre 1 unidad de pKa y 5 unidades de pKa , en algunas realizaciones entre 1 unidad de pKa y 3 unidades de pKa , en algunas realizaciones entre 1 unidad de pKa y 2 unidades de pKa, en algunas realizaciones entre 2 unidades de pKa y 15 unidades de pKa, en algunas realizaciones entre 2 unidades de pKa y 10 unidades de pKa, en algunas realizaciones entre 2 unidades de pKa y 5 unidades de pKa, en algunas realizaciones entre 2 unidades de pKa y 3 unidades de pKa , en algunas realizaciones entre 3 unidades de pKa y 15 unidades de pKa, en algunas realizaciones entre 3 unidades de pKa y 10 unidades de pKa, en algunas realizaciones entre 3 unidades de pKa y 5 unidades de pKa, en algunas realizaciones entre 4 unidades de pKa y 15 unidades de pKa , en algunas realizaciones entre 4 unidades de pKa y 10 unidades de pKa, en algunas realizaciones entre 4 unidades de pKa y 6 unidades de pKa, en algunas realizaciones entre 5 unidades de pKa y 15 unidades de pKa , en algunas realizaciones entre 5 unidades de pKa y 10 unidades de pKa, en algunas realizaciones entre 5 unidades de pKa y 7 unidades de pKa, en algunas realizaciones entre 7 unidades de pKa y 15 unidades de pKa, en algunas realizaciones entre 7 unidades de pKa y 9 unidades de pKa, en algunas realizaciones entre 9 unidades de pKa y 15 unidades de pKa , en algunas realizaciones entre 9 unidades de pKa y 11 unidades de pKa , en algunas realizaciones entre 11 unidades de pKa y 13 unidades de pKa , y en algunas realizaciones entre 13 unidades de pKa y 15 unidades de pKa , determinada a 25 °C.
En algunos ejemplos, la diferencia entre el pKa del ácido hidrófobo y el pKa de un agente terapéutico que contiene nitrógeno protonado puede ser al menos 1 unidad de pKa, en algunas realizaciones al menos 2 unidades de pKa, en algunas realizaciones al menos 3 unidades de pKa, en algunas realizaciones al menos 4 unidades de pKa, en algunas realizaciones al menos 5 unidades de pKa , en algunas realizaciones al menos 6 unidades de pKa, en algunas realizaciones al menos 7 unidades de pKa , en algunas realizaciones al menos 8 unidades de pKa, en algunas realizaciones al menos 9 unidades de pKa, en algunas realizaciones al menos 10 unidades de pKa , y en algunas realizaciones al menos 15 unidades de pKa , determinada a 25 °C.
En algunas realizaciones, el ácido hidrófobo puede tener un log P de entre 2 y 15, en algunas realizaciones entre 5 y 15, en algunas realizaciones entre 5 y 10, en algunas realizaciones entre 2 y 8, en algunas realizaciones entre 4 y 8, en algunas realizaciones entre 2 y 7 Da, o en algunas realizaciones entre 4 y 7. En algunos ejemplos, el ácido hidrófobo puede tener un log P superior a 2, superior a 4, superior a 5 o superior a 6.
En algunas realizaciones, un ácido hidrófobo contemplado puede tener una temperatura de transición de fase que es ventajosa, por ejemplo, para mejorar las propiedades de las nanopartículas terapéuticas. Por ejemplo, el ácido puede tener un punto de fusión inferior a 300 °C, en algunos casos inferior a 100 °C, y en algunos casos inferior a 50 °C. En ciertas realizaciones, el ácido puede tener un punto de fusión de entre 5 °C y 25 °C, en algunos casos entre 15 °C y 50 °C, en algunos casos entre 30 °C y 100 °C, en algunos casos entre 75 °C y 150 °C, en algunos casos entre 125 °C y 200 °C, en algunos casos entre 150 °C y 250 °C, y en algunos casos entre 200 °C y 300 °C. En algunos casos, el ácido puede tener un punto de fusión inferior a 15 °C, en algunos casos inferior a 10 °C, o en algunos casos inferior a 0 °C. En ciertas realizaciones, el ácido puede tener un punto de fusión entre -30 °C y 0 °C o, en algunos casos, entre -20 °C y -10 °C.
Por ejemplo, un ácido para su uso en las nanopartículas divulgadas en el presente documento puede ser elegido, al menos en parte, basándose en la solubilidad del agente terapéutico en un disolvente que comprende el ácido. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente terapéutico disuelto en un disolvente que comprende el ácido puede tener una solubilidad de entre 15 mg/ml y 200 mg/ml, entre 20 mg/ml y 200 mg/ml, entre 25 mg/ml y 200 mg/ml, entre 50 mg/ml y 200 mg/ml, entre 75 mg/ml y 200 mg/ml, entre 100 mg/ml y 200 mg/ml, entre 125 mg/ml y 175 mg/ml, entre 15 mg/ml y 50 mg/ml, entre 25 mg/ml y 75 mg/ml. En algunas realizaciones, el agente terapéutico potencial disuelto en un disolvente que comprende el ácido puede tener una solubilidad superior a 10 mg/ml, superior a 50 mg/ml, o superior a 100 mg/ml. En algunas realizaciones, el agente terapéutico potencial disuelto en un disolvente que comprende el ácido hidrófobo (p. ej., una primera solución que consiste en el agente terapéutico, disolvente y ácido hidrófobo) puede tener una solubilidad de al menos 2 veces superior, en algunas realizaciones al menos 5 veces superior, en algunas realizaciones al menos 10 veces superior, en algunas realizaciones al menos 20 veces superior, en algunas realizaciones de 2 a 20 veces superior o en algunas realizaciones de 10 veces a 20 veces superior que cuando el agente terapéutico potencial se disuelve en un disolvente que no contiene el ácido hidrófobo (p. ej., una segunda solución que consiste en el agente terapéutico potencial y el disolvente).
En algunos ejemplos, la concentración de ácido en una solución de fármacos (es decir, la solución del agente terapéutico potencial) puede estar entre el 1 por ciento en peso y el 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 2 por ciento en peso y el 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 3 por ciento en peso y el 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 4 por ciento en peso y el 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 5 por ciento en peso y el 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 6 por ciento en peso y el 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 8 por ciento en peso y el 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 10 por ciento en peso y el 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 12 por ciento en peso y el 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 14 por ciento en peso y el 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 16 por ciento en peso y el 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 1 por ciento en peso y el 5 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 3 por ciento en peso y el 9 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 6 por ciento en peso y el 12 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 9 por ciento en peso y el 15 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 12 por ciento en peso y el 18 por ciento en peso, y en algunas realizaciones entre el 15 por ciento en peso y el 21 por ciento en peso. En ciertas realizaciones, la concentración de ácido hidrófobo en una solución de fármacos puede ser de al menos el 1 por ciento en peso, en algunas realizaciones de al menos el 2 por ciento, en algunas realizaciones de al menos el 3 por ciento, en algunas realizaciones de al menos el 5 por ciento, en algunas realizaciones de al menos el 10 por ciento, en algunas realizaciones de al menos el 15 por ciento y en algunas realizaciones de al menos el 20 por ciento.
En ciertas realizaciones, la relación molar entre el ácido hidrófobo y el agente terapéutico potencial (p. ej., inicialmente durante la formulación de las nanopartículas y/o en las nanopartículas) puede estar entre 0,25:1 y 6:1, en algunas realizaciones entre 0,25:1 y 5:1, en algunas realizaciones entre 0,25:1 y 4:1, en algunas realizaciones entre 0,25:1 y 3:1, en algunas realizaciones entre 0,25:1 y 2:1, en algunas realizaciones entre 0,25:1 y 1,5:1, en algunas realizaciones entre 0,25:1 y 1:1, en algunas realizaciones entre 0,25:1 y 0,5:1, en algunas realizaciones entre 0,5:1 y 6:1, en algunas realizaciones entre 0,5:1 y 5:1, en algunas realizaciones entre 0,5:1 y 4:1, en algunas realizaciones entre 0,5:1 y 3:1, en algunas realizaciones entre 0,5:1 y 2:1, en algunas realizaciones entre 0,5:1 y 1,5:1, en algunas realizaciones entre 0,5:1 y 1:1, en algunas realizaciones entre 0,5:1 y 0,75:1, en algunas realizaciones entre 0,75:1 y 2:1, en algunas realizaciones entre 0,75:1 y 1,5:1, en algunas realizaciones entre 0,75:1 y 1,25:1, en algunas realizaciones entre 0,75:1 y 1:1, en algunas realizaciones entre 1:1 y 6:1, en algunas realizaciones entre 1:1 y 5:1, en algunas realizaciones entre 1:1 y 4:1, en algunas realizaciones entre 1:1 y 3:1, en algunas realizaciones entre 1:1 y 2:1, en algunas realizaciones entre 1:1 y 1,5:1, en algunas realizaciones entre 1,5:1 y 6:1, en algunas realizaciones entre 1,5:1 y 5:1, en algunas realizaciones entre 1,5:1 y 4:1, en algunas realizaciones entre 1,5:1 y 3:1, en algunas realizaciones entre 2:1 y 6:1, en algunas realizaciones entre 2:1 y 4:1, en algunas realizaciones entre 3:1 y 6:1, en algunas realizaciones entre 3:1 y 5:1, y en algunas realizaciones entre 4:1 y 6:1.
En algunos ejemplos, la relación molar inicial entre el ácido hidrófobo y el agente terapéutico potencial (es decir, durante la formulación de las nanopartículas) puede ser diferente de la relación molar entre el ácido hidrófobo y el agente terapéutico potencial en las nanopartículas (es decir, después de la eliminación del ácido hidrófobo no encapsulado y el agente terapéutico). En otros ejemplos, la relación molar inicial entre el ácido hidrófobo y el agente terapéutico potencial (es decir, durante la formulación de las nanopartículas) puede ser esencialmente la misma que la relación molar entre el ácido hidrófobo y el agente terapéutico potencial en las nanopartículas (es decir, después de la eliminación del ácido hidrófobo no encapsulado y el agente terapéutico potencial).
En algunos casos, una solución que contiene el agente terapéutico potencial puede prepararse por separado a partir de una solución que contiene el polímero, y las dos soluciones pueden combinarse entonces antes de la formulación de las nanopartículas. Por ejemplo, en una realización, una primera solución contiene el agente terapéutico potencial y el ácido hidrófobo, y una segunda solución contiene el polímero y opcionalmente el ácido hidrófobo. Pueden ser ventajosas las formulaciones donde la segunda solución no contiene el ácido hidrófobo, por ejemplo, para minimizar la cantidad de ácido hidrófobo utilizado en un proceso o, en algunos casos, para minimizar el tiempo de contacto entre el ácido hidrófobo y, p. ej., un polímero que puede degradarse en presencia del ácido hidrófobo. En otros casos, puede prepararse una única solución que contiene el agente terapéutico potencial, el polímero y el ácido hidrófobo.
En algunas realizaciones, el par de iones hidrófobos puede formarse antes de la formulación de las nanopartículas. Por ejemplo, una solución que contiene el par de iones hidrófobos puede prepararse antes de formular las nanopartículas contempladas (p. ej., preparando una solución que contiene cantidades adecuadas del agente terapéutico potencial y el ácido hidrófobo). En otras realizaciones, el par de iones hidrófobos puede formarse durante la formulación de las nanopartículas. Por ejemplo, una primera solución que contiene el agente terapéutico potencial y una segunda solución que contiene el ácido hidrófobo pueden combinarse durante una etapa del proceso para preparar las nanopartículas (p. ej., antes de la formación de la emulsión y/o durante la formación de la emulación). En ciertas realizaciones, el par de iones hidrófobos puede formarse antes de la encapsulación del agente terapéutico potencial y el ácido hidrófobo en una nanopartícula contemplada. En otras realizaciones, el par de iones hidrófobos puede formarse en la nanopartícula, p. ej., después de la encapsulación del agente terapéutico potencial y el ácido hidrófobo.
En ciertas realizaciones, el ácido hidrófobo puede tener una solubilidad inferior a 2 g por 100 ml de agua, en algunas realizaciones inferior a 1 g por 100 ml de agua, en algunas realizaciones inferior a 100 mg por 100 ml de agua, en algunas realizaciones inferior a 10 mg por 100 ml de agua, y en algunas realizaciones inferior a 1 mg por 100 ml de agua, determinada a 25 °C. En otras realizaciones, el ácido puede tener una solubilidad de entre 1 mg por 100 ml de agua y 2 g por 100 ml de agua, en algunas realizaciones entre 1 mg por 100 ml de agua y 1 g por 100 ml de agua, en algunas realizaciones entre 1 mg por 100 ml de agua y 500 mg por 100 ml de agua, y en algunas realizaciones entre 1 mg por 100 ml de agua y 100 mg por 100 ml de agua, determinada a 25 °C. En algunas realizaciones, el ácido hidrófobo puede ser esencialmente insoluble en agua a 25 °C.
En algunas realizaciones, las nanopartículas divulgadas pueden estar esencialmente libres del ácido hidrófobo utilizado durante la preparación de las nanopartículas. En otras realizaciones, las nanopartículas divulgadas pueden comprender el ácido hidrófobo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el contenido de ácido en las nanopartículas divulgadas puede estar entre el 0,05 por ciento en peso al 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 0,5 por ciento en peso al 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 1 por ciento en peso al 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 2 por ciento en peso al 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 3 por ciento en peso al 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 5 por ciento en peso al 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 7 por ciento en peso al 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 10 por ciento en peso al 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 15 por ciento en peso al 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 20 por ciento en peso al 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 0,05 por ciento en peso al 0,5 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 0,05 por ciento en peso al 5 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 1 por ciento en peso al 5 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 3 por ciento en peso al 10 por ciento en peso, en algunas realizaciones entre el 5 por ciento en peso y el 15 por ciento en peso, y en algunas realizaciones entre el 10 por ciento en peso y el 20 por ciento en peso.
En algunas realizaciones, las nanopartículas divulgadas liberan sustancialmente inmediatamente (p. ej., durante 1 minuto a 30 minutos, 1 minuto a 25 minutos, 5 minutos a 30 minutos, 5 minutos a 1 hora, 1 hora o 24 horas) inferior al 2 %, inferior al 5 %, inferior al 10 %, inferior al 15 %, inferior al 20 %, inferior al 25 %, inferior al 30 % o inferior al 40 % del agente terapéutico potencial, por ejemplo, cuando se pone en una solución de tampón fosfato a temperatura ambiente (p. ej., 25 °C) y/o a 37 °C. En ciertas realizaciones, las nanopartículas que comprenden el agente terapéutico pueden liberar el agente terapéutico potencial cuando se ponen en una solución acuosa (p. ej., una solución de tampón fosfato), p. ej., a 25 °C y/o a 37 °C, a una tasa que corresponde sustancialmente de 0,01 a 50%, en algunas realizaciones de 0,01 a 25 %, en algunas realizaciones de 0,01 a 15 %, en algunas realizaciones de 0,01 a 10 %, en algunas realizaciones de 1 a 40 %, en algunas realizaciones de 5 a 40 %, y en algunas realizaciones de 10 a 40 % del agente terapéutico potencial liberado durante 1 hora. En algunas realizaciones, las nanopartículas que comprenden el agente terapéutico pueden liberar el agente terapéutico potencial cuando se ponen en una solución acuosa (p. ej., una solución de tampón fosfato), p. ej., a 25 °C y/o a 37 °C, a una tasa que corresponde sustancialmente de 10 a 70 %, en algunas realizaciones de 10 a 45 %, en algunas realizaciones de 10 y 35 % o en algunas realizaciones de 10 a 25 %, del agente terapéutico liberado durante aproximadamente 4 horas.
En algunas realizaciones, las nanopartículas divulgadas pueden conservar sustancialmente el agente terapéutico potencial, p. ej., durante al menos 1 minuto, al menos 1 hora o más, cuando se ponen en una solución de tampón fosfato a 37 °C.
En general, una "nanopartícula" se refiere a cualquier partícula que tenga un diámetro inferior a 1000 nm, p. ej., de 10 nm a 200 nm. Las nanopartículas terapéuticas divulgadas pueden incluir nanopartículas que tienen un diámetro de 60 a 120 nm, o de 70 a 120 nm, o de 80 a 120 nm, o de 90 a 120 nm, o de 100 a 120 nm, o de 60 a 130 nm, o de 70 a 130 nm, o de 80 a 130 nm, o de 90 a 130 nm, o de 100 a 130 nm, o de 110 a 130 nm, o de 60 a 140 nm, o de 70 a 140 nm, o de 80 a 140 nm, o de 90 a 140 nm, o de 100 a 140 nm, o de 110 a 140 nm, o de 60 a 150 nm, o de 70 a 150 nm, o de 80 a 150 nm, o de 90 a 150 nm, o de 100 a 150 nm, o de 110 a 150 nm, o de 120 a 150 nm.
Polímeros
En algunas realizaciones, las nanopartículas pueden comprender una matriz de polímeros y un agente terapéutico potencial. En algunas realizaciones, se puede asociar un agente terapéutico potencial a al menos parte de la matriz polimérica. El agente terapéutico potencial puede estar asociado a la superficie de, encapsulado dentro de, rodeado, y/o disperso por toda la matriz polimérica.
Se puede utilizar cualquier polímero adecuado en las nanopartículas divulgadas. Los polímeros pueden ser polímeros naturales o no naturales (sintéticos). Los polímeros pueden ser homopolímeros o copolímeros que comprenden dos o más monómeros. En términos de secuencia, los copolímeros pueden ser aleatorios, de bloque o comprender una combinación de secuencias aleatorias y de bloque. Normalmente, los polímeros son polímeros orgánicos.
El término "polímero", como se utiliza en el presente documento, recibe su significado ordinario como se usa en la técnica, es decir, una estructura molecular que comprende una o más unidades de repetición (monómeros), conectadas por enlaces covalentes. Las unidades de repetición pueden ser todas idénticas o, en algunos casos, puede haber más de un tipo de unidad de repetición presente dentro del polímero. En algunos casos, el polímero puede derivarse biológicamente, es decir, un biopolímero. Los ejemplos incluyen péptidos o proteínas. En algunos casos, también pueden estar presentes restos adicionales en el polímero, por ejemplo, restos biológicos tales como los que se describen a continuación. Si está presente más de un tipo de unidad repetida dentro del polímero, entonces se dice que el polímero es un "copolímero". Debe entenderse que en cualquier realización que emplee un polímero, el polímero que se emplea puede ser un copolímero en algunos casos. Las unidades de repetición que forman el copolímero pueden disponerse de cualquier forma. Por ejemplo, las unidades de repetición pueden disponerse en un orden aleatorio, en un orden alterno, o como un copolímero de bloque, es decir, comprendiendo una o más regiones, cada una de las cuales comprende una primera unidad de repetición (p. ej., un primer bloque), y comprendiendo una o más regiones, cada una de las cuales comprende una segunda unidad de repetición (p. ej., un segundo bloque), etc. Los copolímeros de bloque pueden tener dos (un copolímero dibloque), tres (un copolímero tribloque) o más números de bloques distintos.
Las partículas divulgadas pueden incluir copolímeros, que, en algunas realizaciones, describen dos o más polímeros (tales como los descritos en el presente documento) que se han asociado entre sí, normalmente mediante enlace covalente de dos o más polímeros juntos. Por tanto, un copolímero puede comprender un primer polímero y un segundo polímero, que se han conjugado entre sí para formar un copolímero de bloque donde el primer polímero puede ser un primer bloque del copolímero de bloque y el segundo polímero puede ser un segundo bloque del copolímero de bloque. Por supuesto, los expertos en la técnica entenderán que un copolímero de bloque puede contener, en algunos casos, múltiples bloques de polímero, por ejemplo, un copolímero en bloque que tiene un único primer bloque y un único segundo bloque. También, un copolímero de bloque puede comprender un primer bloque que comprende un primer polímero, un segundo bloque que comprende un segundo polímero, y un tercer bloque que comprende un tercer polímero o el primer polímero, etc. En algunos casos, los copolímeros de bloque pueden contener cualquier número de primeros bloques de un primer polímero y segundos bloques de un segundo polímero (y en ciertos casos, terceros bloques, cuartos bloques, etc.). Adicionalmente, cabe señalar que los copolímeros de bloque también pueden formarse, en algunos ejemplos, a partir de otros copolímeros de bloque. Por ejemplo, un primer copolímero de bloque se puede conjugar con otro polímero (que puede ser un homopolímero, un biopolímero, otro copolímero de bloque, etc.), para formar un nuevo copolímero de bloque que contiene múltiples tipos de bloques y/o con otros restos (p. ej., con restos no poliméricos).
En algunas realizaciones, el polímero (p. ej., copolímero, p. ej., copolímero de bloque) puede ser anfílico, es decir, tener una parte hidrófila y una parte hidrófoba, o una parte relativamente hidrófila y una parte relativamente hidrófoba. Un polímero hidrófilo puede ser uno que generalmente atrae agua y un polímero hidrófobo puede ser uno que generalmente repele el agua. Puede identificarse un polímero hidrófilo o hidrófobo, por ejemplo, preparando una muestra del polímero y midiendo su ángulo de contacto con el agua (normalmente, el polímero tendrá un ángulo de contacto inferior a 60°, mientras que un polímero hidrófobo tendrá un ángulo de contacto superior a 60°). En algunos casos, la hidrofilia de dos o más polímeros se puede medir entre sí, es decir, un primer polímero puede ser más hidrófilo que un segundo polímero. Por ejemplo, el primer polímero puede tener un ángulo de contacto más pequeño que el segundo polímero.
En un conjunto de realizaciones, un polímero (p. ej., copolímero, p. ej., copolímero de bloque) contemplado en el presente documento incluye un polímero biocompatible, es decir, el polímero que normalmente no induce una respuesta adversa cuando se inserta o se inyecta en un sujeto vivo, por ejemplo, sin inflamación significativa y/o rechazo agudo del polímero por parte del sistema inmunitario, por ejemplo, a través de una respuesta de linfocitos T. En consecuencia, las nanopartículas contempladas en el presente documento pueden ser no inmunogénicas. La expresión no inmunogénico/a, como se utiliza en el presente documento, se refiere al factor de crecimiento endógeno en su estado nativo que normalmente no provoca, o solo provoca niveles mínimos de, anticuerpos circulantes, linfocitos T o células inmunitarias reactivas, y que normalmente no provoca en el individuo una respuesta inmunitaria contra sí mismo.
La biocompatibilidad se refiere normalmente al rechazo agudo de material por al menos una parte del sistema inmunitario, es decir, un material no biocompatible implantado en un sujeto provoca una respuesta inmunitaria en el sujeto que puede ser lo suficientemente grave como para que el rechazo del material por parte del sistema inmunitario no pueda controlarse adecuadamente y, a menudo, es de un grado tal que el material debe eliminarse del sujeto. Una prueba sencilla para determinar la biocompatibilidad puede ser exponer un polímero a las células in vitro; los polímeros biocompatibles son polímeros que normalmente no darán como resultado una muerte celular significativa a concentraciones moderadas, p. ej., a concentraciones de 50 microgramos/106 células. Por ejemplo, un polímero biocompatible puede causar menos de un 20 % de muerte celular cuando se expone a células tales como fibroblastos o células epiteliales, incluso si es fagocitado o captado por dichas células. Los ejemplos de polímeros biocompatibles que pueden ser útiles en diversas realizaciones incluyen polidioxanona (PDO), polihidroxialcanoato, polihidroxibutirato, poli(sebacato de glicerol), poliglicólido (es decir, poli(ácido glicólico) (PGA), polilactida (es decir, poli (ácido láctico) (PLA), poli(ácido láctico)-co-poli(ácido glicólico) (PLGA), policaprolactona, o copolímeros o derivados que incluyen estos y/u otros polímeros.
En ciertas realizaciones, los polímeros biocompatibles contemplados pueden ser biodegradables, es decir, el polímero puede degradarse, química y/o biológicamente, dentro de un entorno fisiológico, tal como dentro del cuerpo. Como se utiliza en el presente documento, los polímeros "biodegradables" son aquellos que, cuando se introducen en las células, son descomponen por la maquinaria celular (biológicamente degradables) y/o por un proceso químico, tal como hidrólisis, (químicamente degradables) en componentes que las células pueden reutilizar o eliminar sin un efecto tóxico significativo en las células. En una realización, el polímero biodegradable y sus subproductos de degradación pueden ser biocompatibles.
Las partículas divulgadas en el presente documento pueden contener o no PEG. Adicionalmente, ciertas realizaciones pueden estar dirigidas hacia copolímeros que contienen poli(éster-éteres), p. ej., polímeros que tienen unidades de repetición unidas por enlaces éster (p. ej., enlaces R-C(O)-O-R' y enlaces éter (p. ej., enlaces R-OR'). En algunas realizaciones, un polímero biodegradable, tal como un polímero hidrolizable, que contiene grupos de ácido carboxílico, puede conjugarse con unidades de repetición de poli(etilenglicol) para formar un poli(éster-éter). Un polímero (p. ej., copolímero, p. ej., copolímero de bloque) que contiene unidades de repetición de poli(etilenglicol) también puede denominarse polímero "PEGilado".
Por ejemplo, un polímero contemplado puede ser uno que se hidroliza espontáneamente al exponerse al agua (p. ej., dentro de un sujeto), o el polímero puede degradarse al exponerse al calor (p. ej., a temperaturas de aproximadamente 37 °C). La degradación de un polímero puede tener lugar a tasas variables, dependiendo del polímero o copolímero utilizado. Por ejemplo, la semivida del polímero (el tiempo en el que el 50 % del polímero puede degradarse en monómeros y/u otros restos no poliméricos) puede ser del orden de días, semanas, meses o años, dependiendo del polímero. Los polímeros pueden degradarse biológicamente, p. ej., por actividad enzimática o maquinaria celular, en algunos casos, por ejemplo, a través de la exposición a una lisozima (p. ej., que tiene un pH relativamente bajo). En algunos casos, los polímeros se pueden descomponer en monómeros y/u otros restos no poliméricos que las células pueden reutilizar o eliminar sin un efecto tóxico significativo en las células (por ejemplo, la polilactida puede hidrolizarse para formar ácido láctico, la poliglicolida puede hidrolizarse para formar ácido glicólico, etc.).
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser poliésteres, incluyendo copolímeros que comprenden unidades de ácido láctico y ácido glicólico, tales como poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) y poli(lactida-co-glicolida), denominados colectivamente en el presente documento "PLGA"; y homopolímeros que comprenden unidades de ácido glicólico, denominados en el presente documento "PGA", y unidades de ácido láctico, tales como poli-ácido L-láctico, poli-ácido D-láctico, poli-ácido D,L-láctico, poli-L-lactida, poli-D-lactida y poli-D,L-lactida, denominados colectivamente en el presente documento "PLA". En algunas realizaciones, los poliésteres a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, polihidroxiácidos; polímeros y copolímeros PEGilados de lactida y glicolida (p. ej., PLA PEGilado, PGA PEGilado, PLGA PEGilado, y derivados de los mismos). En algunas realizaciones, los poliésteres incluyen, por ejemplo, polianhídridos, poli(orto éster), poli(orto éster) PEGilado, poli(caprolactona), poli(caprolactona) PEGilada, polilisina, polilisina PEGilada, poli(etilenimina), poli(etilenimina) PEGilada, poli(L-lactida-co-L-lisina), poli(éster de serina), poli(éster de 4-hidroxi-L-prolina), poli[ácido a-(4-aminobutil)-L-glicólico] y derivados de los mismos.
En algunas realizaciones, un polímero puede ser PLGA. PLGA es un copolímero biocompatible y biodegradable de ácido láctico y ácido glicólico, y diversas formas de PLGA pueden caracterizarse por la relación de ácido láctico:ácido glicólico. El ácido láctico puede ser ácido L-láctico, ácido D-láctico o ácido D,L-láctico. La tasa de degradación de PLGA puede ajustarse alterando la relación ácido láctico-ácido glicólico. En algunas realizaciones, El PLGA se caracteriza por una relación de ácido láctico:ácido glicólico de aproximadamente 85:15, aproximadamente 75:25, aproximadamente 60:40, aproximadamente 50:50, aproximadamente 40:60, aproximadamente 25:75, o aproximadamente 15:85. En algunas realizaciones, la relación de monómeros de ácido láctico con respecto a ácido glicólico en el polímero de la partícula (p. ej., el copolímero de bloque PLGA o el copolímero de bloque PLGA-PEG), se puede seleccionar para optimizar diversos parámetros tales como la captación de agua, la liberación de agente y/o la cinética de degradación del polímero.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser uno o más polímeros acrílicos. En ciertas realizaciones, los polímeros acrílicos incluyen, por ejemplo, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de amino alquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida de ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), poli(poliacrilamida del ácido metacrílico, copolímero de metacrilato de amino alquilo, copolímeros de metacrilato de glicidilo, policianoacrilatos, y combinaciones que comprenden uno o más de los polímeros anteriores. El polímero acrílico puede comprender copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un contenido bajo de grupos amonio cuaternario.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser polímeros catiónicos. En general, los polímeros catiónicos son capaces de condensar y/o proteger cadenas de ácidos nucleicos cargadas negativamente (p. ej., ADN, ARN o derivados de los mismos). Se contempla el uso de polímeros que contienen amina, tales como poli(lisina), polietilenimina (PEI), y dendrímeros de poli(amidoamina), en algunas realizaciones, en una partícula divulgada.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser poliésteres degradables que llevan cadenas laterales catiónicas. Los ejemplos de estos poliésteres incluyen poli(L-lactida-co-L-lisina), poli(éster de serina), poli(éster de 4-hidroxi-L-prolina).
Se contempla que el PEG puede terminar e incluir un grupo terminal. Por ejemplo, el PEG puede terminar en un grupo hidroxilo, metoxi u otro grupo alcoxilo, un grupo metilo u otro grupo alquilo, un grupo arilo, un ácido carboxílico, una amina, una amida, un grupo acetilo, un grupo guanidino o un imidazol. Otros grupos terminales contemplados incluyen restos azida, alquino, maleimida, aldehido, hidrazida, hidroxilamina, alcoxiamina o tiol.
Los expertos en la técnica conocerán métodos y técnicas para PEGilar un polímero, por ejemplo, usando EDC (clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) y NHS (N-hidroxisuccinimida) para hacer reaccionar un polímero con un grupo PEG que termina en una amina, mediante técnicas de polimerización por apertura de anillo (ROMP), o similares.
En una realización, el peso molecular (o, p. ej., la relación de pesos moleculares de, p. ej., diferentes bloques de un copolímero) de los polímeros se puede optimizar para un tratamiento eficaz como se divulga en el presente documento. Por ejemplo, el peso molecular de un polímero puede influir en la tasa de degradación de las partículas (tal como cuando se puede ajustar el peso molecular de un polímero biodegradable), la solubilidad, la captación de agua y la cinética de liberación del fármaco. Por ejemplo, el peso molecular del polímero (o, p. ej., la relación de pesos moleculares de, p. ej., diferentes bloques de un copolímero) se puede ajustar de manera que la partícula se biodegrade en el sujeto que se está tratando dentro de un periodo de tiempo razonable (que varía de unas pocas horas a 1-2 semanas, 3-4 semanas, 5-6 semanas, 7-8 semanas, etc.).
Una partícula divulgada puede comprender, por ejemplo, un copolímero de dibloque de PEG y PL(G)A, en donde, por ejemplo, la porción de p Eg puede tener un peso molecular promedio en número de 1.000-20.000, p. ej., 2.000-20.000, p. ej., de 2 a aproximadamente 10.000, y la porción de PL(G)A puede tener un peso molecular promedio en número de 5.000 a 20.000, o 5.000-100.000, p. ej., 20.000-70.000, p. ej., 15.000-50.000.
Por ejemplo, aquí se divulga una nanopartícula a modo de ejemplo que comprende del 10 al 99 por ciento en peso de copolímero de poli(ácido láctico)-poli(etilen)glicol o copolímero de poli(ácido láctico)-co-poli(ácido glicólico)-poli(etilen)glicol, o del 20 al 80 por ciento en peso, del 40 al 80 por ciento en peso, o del 30 al 50 por ciento en peso, o del 70 al 90 por ciento en peso de copolímero de poli(ácido láctico-poli(etilen)glicol o copolímero de poli(ácido láctico)-co-poli(ácido glicólico)-poli(etilen)glicol. Los copolímeros de poli(ácido láctico)-poli(etilen)glicol pueden incluir un peso molecular promedio en número de 15 a 20 kDa, o de 10 a 25 kDa de poli(ácido láctico) y un peso molecular promedio en número de 4 a 6, o de 2 kDa a 10 kDa de poli(etilen)glicol.
En algunas realizaciones, el copolímero de poli(ácido láctico)-poli(etilen)glicol puede tener una fracción de peso molecular promedio en número de poli(ácido láctico) de 0,6 a 0,95, en algunas realizaciones entre 0,7 y 0,9, en algunas realizaciones entre 0,6 y 0,8, en algunas realizaciones entre 0,7 y 0,8, en algunas realizaciones entre 0,75 y 0,85, en algunas realizaciones entre 0,8 y 0,9, y en algunas realizaciones entre 0,85 y 0,95. Debe entenderse que la fracción de peso molecular promedio del poli(ácido láctico) puede calcularse dividiendo el peso molecular promedio del componente de poli(ácido láctico) del copolímero por la suma del peso molecular promedio del componente de poli(ácido láctico) y el peso molecular promedio del componente de poli(etilen)glicol.
Las nanopartículas divulgadas pueden comprender opcionalmente del 1 al 50 por ciento en peso de poli(ácido láctico) o poli(ácido láctico)-co-poli(ácido glicólico) (que no incluye PEG), o pueden comprender opcionalmente del 1 al 50 por ciento en peso, o del 10 al 50 por ciento en peso o del 30 al 50 por ciento en peso de poli(ácido láctico) o poli(ácido láctico)-co-poli(ácido glicólico). Por ejemplo, el poli(ácido láctico) o poli(ácido láctico)-co-poli(ácido glicólico) puede tener un peso molecular promedio en número de 5 a 15 kDa, o de 5 a 12 kDa. El PLA a modo de ejemplo puede tener un peso molecular promedio en número de 5 a 10 kDa. El PLGA a modo de ejemplo puede tener un peso molecular promedio en número de 8 a 12 kDa.
Una nanopartícula puede, en algunas realizaciones, contener de 10 a 30 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 10 a 25 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 10 a 20 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 10 a 15 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 15 a 20 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 15 a 25 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 20 a 25 por ciento en peso, en algunas realizaciones de 20 a 30 por ciento en peso, o en algunas realizaciones de 25 a 30 por ciento en peso de poli(etilen)glicol, donde el poli(etilen)glicol puede estar presente como un copolímero de poli(ácido láctico)-poli(etilen)glicol, copolímero de poli(ácido láctico)-co-poli(ácido glicólico)-poli(etilen)glicol u homopolímero de poli(etilen)glicol. En ciertas realizaciones, los polímeros de las nanopartículas se pueden conjugar con un lípido. El polímero puede ser, por ejemplo, un PEG terminado en lípidos.
Preparación de nanopartículas
Otro aspecto de esta divulgación está dirigido a sistemas y métodos para preparar las nanopartículas divulgadas. En algunas realizaciones, utilizando dos o más polímeros diferentes (p. ej., copolímeros, p. ej., copolímeros de bloque) en diferentes relaciones y produciendo partículas a partir de los polímeros (p. ej., copolímeros, p. ej., copolímeros de bloque), las propiedades de las partículas pueden ser controladas. Por ejemplo, un polímero (p. ej., copolímero, p. ej., copolímero de bloque) puede elegirse por su biocompatibilidad y/o su capacidad para controlar la inmunogenicidad de la partícula resultante.
En algunas realizaciones, un disolvente utilizado en un proceso de preparación de nanopartículas (p. ej., un proceso de nanoprecipitación o un proceso de nanoemulsión, como se explica más adelante) puede incluir un ácido hidrófobo, que puede conferir propiedades ventajosas a las nanopartículas preparadas utilizando el proceso. Como se ha analizado anteriormente, en algunos casos, el ácido hidrófobo puede mejorar la carga de fármaco de las nanopartículas divulgadas. Asimismo, en algunos ejemplos, las propiedades de liberación controlada de las nanopartículas divulgadas pueden mejorarse mediante el uso del ácido hidrófobo. En algunos casos, el ácido hidrófobo puede incluirse, por ejemplo, en una solución orgánica o una solución acuosa utilizada en el proceso. En una realización, el fármaco se combina con una solución orgánica y el ácido hidrófobo y, opcionalmente, con uno o más polímeros. La concentración de ácido hidrófobo en una solución utilizada para disolver el fármaco se ha analizado anteriormente y puede ser, por ejemplo, entre el 1 por ciento en peso y el 30 por ciento en peso, etc.
En un conjunto de realizaciones, las partículas se forman proporcionando una solución que comprende uno o más polímeros, y poniendo en contacto la solución con un polímero no disolvente para producir la partícula. La solución puede ser miscible o inmiscible con el polímero no disolvente. Por ejemplo, un líquido miscible con agua tal como acetonitrilo puede contener los polímeros y las partículas se forman a medida que el acetonitrilo se pone en contacto con agua, un polímero no disolvente, p. ej., vertiendo el acetonitrilo en el agua a una tasa controlada. El polímero contenido en la solución, después del contacto con el polímero no disolvente, se puede entonces precipitar para formar partículas tales como las nanopartículas. Se dice que dos líquidos son "inmiscibles" o no miscibles, entre sí cuando uno no es soluble en el otro en un nivel de al menos el 10 % en peso a temperatura y presión ambientes. Normalmente, una solución orgánica (p. ej., diclorometano, acetonitrilo, cloroformo, tetrahidrofurano, acetona, formamida, dimetilformamida, piridinas, dioxano, dimetilsulfóxido, etc.) y un líquido acuoso (p. ej., agua o agua que contiene sales disueltas u otras especies, medios celulares o biológicos, etanol, etc.) son inmiscibles entre sí. Por ejemplo, la primera solución se puede verter en la segunda solución (a una tasa o velocidad adecuada). En algunos casos, se pueden formar partículas tales como nanopartículas a medida que la primera solución se pone en contacto con el segundo líquido inmiscible, p. ej., precipitación del polímero después del contacto causa que el polímero forme nanopartículas mientras la primera solución se vierte en el segundo líquido, y en algunos casos, por ejemplo, cuando la tasa de introducción es cuidadosamente controlada y mantenida a una tasa relativamente lenta, se pueden formar nanopartículas. El control de dicha formación de partículas puede ser fácilmente optimizado por un experto habitual en la materia utilizando únicamente experimentación rutinaria.
Propiedades tales como funcionalidad superficial, carga superficial, tamaño, potencial zeta (Z), hidrofobicidad, capacidad para controlar la inmunogenicidad y similares, pueden ser altamente controladas utilizando un proceso divulgado. Por ejemplo, se puede sintetizar una biblioteca de partículas y cribar para identificar las partículas que tienen una relación particular entre los polímeros que permita que las partículas tengan una densidad específica de restos presentes en la superficie de la partícula. Esto permite preparar partículas que tengan una o más propiedades específicas, por ejemplo, un tamaño específico y una densidad superficial específica de restos, sin un grado de esfuerzo indebido. En consecuencia, ciertas realizaciones se dirigen a técnicas de cribado utilizando dichas bibliotecas, así como cualquier partícula identificada utilizando dichas bibliotecas. Adicionalmente, la identificación puede producirse mediante cualquier método adecuado. Por ejemplo, la identificación puede ser directa o indirecta, o proceder cuantitativa o cualitativamente.
En otra realización, se proporciona un proceso de nanoemulsión, tal como el proceso representado en las FIGs. 1 ,2A, y 2B. Por ejemplo, el agente terapéutico potencial, un ácido hidrófobo, un primer polímero (por ejemplo, un copolímero dibloque tal como PLA-PEG o PLGA-PEG) y un segundo polímero opcional (p. ej., (PL(G)A-PEG o PLA), pueden combinarse con una solución orgánica para formar una primera fase orgánica. Dicha primera fase puede incluir de 1 a 50 % en peso de sólidos, de 5 a 50 % en peso de sólidos, de 5 a 40 % en peso de sólidos, de 1 a 15 % en peso de sólidos, o de 10 a 30 % en peso de sólidos. La primera fase orgánica puede combinarse con una primera solución acuosa para formar una segunda fase. La solución orgánica puede incluir, por ejemplo, tolueno, metil etil cetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, alcohol isopropílico, acetato de isopropilo, dimetilformamida, cloruro de metileno, diclorometano, cloroformo, acetona, alcohol bencílico, Tween 80, Span 80 o similares, y combinaciones de los mismos. En una realización, la fase orgánica puede incluir alcohol bencílico, acetato de etilo y combinaciones de los mismos. La segunda fase puede estar entre el 0,1 y el 50 % en peso, entre el 1 y el 50 % en peso, entre el 5 y el 40 % en peso, o entre el 1 y el 15 % en peso, de sólidos. La solución acuosa puede ser agua, opcionalmente en combinación con uno o más colato de sodio, acetato de etilo, acetato de polivinilo y alcohol bencílico. En algunas realizaciones, el pH de la fase acuosa puede seleccionarse en función del pKa del agente protonado y/o del pKa del ácido hidrófobo. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el agente, cuando se protona, puede tener un primer pKa , el ácido hidrófobo puede tener un segundo pKa , y la fase acuosa puede tener un pH igual a una unidad de pKa entre el primer pKa y el segundo pKa. En una realización particular, el pH de la fase acuosa puede ser igual a una unidad de pKa que es aproximadamente equidistante entre el primer pKa y el segundo pKa .
Por ejemplo, la fase oleosa u orgánica puede utilizar un disolvente que sea solo parcialmente miscible con el no disolvente (agua). Por lo tanto, cuando se mezcla a una relación suficientemente baja y/o cuando se utiliza agua presaturada con los disolventes orgánicos, la fase oleosa permanece líquida. La fase oleosa puede emulsionarse en una solución acuosa y, como gotitas líquidas, cizallar en nanopartículas mediante, por ejemplo, sistemas de dispersión de alta energía, tales como homogeneizadores o tratamiento con ultrasonidos. La porción acuosa de la emulsión, conocida también como "fase acuosa", puede ser una solución tensioactiva que consiste en colato de sodio y presaturada con acetato de etilo y alcohol bencílico. En algunos ejemplos, la fase orgánica (p. ej., la primera fase orgánica) puede incluir el agente terapéutico potencial. De manera adicional, en ciertas realizaciones, la solución acuosa (p. ej., la primera solución acuosa) puede incluir el ácido sustancialmente hidrófobo. En otras realizaciones, tanto el agente terapéutico potencial como el ácido sustancialmente hidrófobo pueden estar disueltos en la fase orgánica.
Puede realizarse la emulsificación de la segunda fase para formar una fase de emulsión, por ejemplo, en una o dos etapas de emulsificación. Por ejemplo, puede prepararse una emulsión primaria y luego emulsionarse para formar una emulsión fina. La emulsión primaria puede formarse, por ejemplo, utilizando un mezclado simple, un homogeneizador de alta presión, una sonda de ultrasonidos, una barra de agitación o un homogeneizador de rotor y estator. La emulsión primaria se puede convertir en una emulsión fina a través del uso, p. ej., de una sonda de ultrasonidos o un homogeneizador de alta presión, p. ej., utilizando 1, 2, 3 o más pases a través de un homogeneizador. Por ejemplo, cuando se utiliza un homogeneizador de alta presión, la presión utilizada puede ser de 0,20 a 0,41 MPa (30 a 60 psi), 0,27 a 0,34 MPa (40 a 50 psi), 6,8 a 55,1 MPa (1000 a 8000 psi), 13,7 a 27,5 MPa (2000 a 4000 psi), 27,5 a 55,1 MPa (4000 a 8000 psi), o 27,5 a 34,4 MPa (4000 a 5000 psi), p. ej., 13,7, 17,2, 27,5 o 34,4 MPa (2000, 2500, 4000 o 5000 psi).
En algunos casos, las condiciones de emulsión fina, que pueden caracterizarse por una relación muy alta entre la superficie y el volumen de las gotitas en la emulsión, pueden elegirse para maximizar la solubilidad del agente terapéutico potencial y del ácido hidrófobo y formar el HIP deseado. En ciertas realizaciones, en condiciones de emulsión fina, el equilibrio de los componentes disueltos puede producirse muy rápidamente, es decir, más rápido que la solidificación de las nanopartículas. Por tanto, seleccionar un HIP en función, p. ej., de la diferencia de pKa entre el agente terapéutico potencial y el ácido hidrófobo, o el ajuste de otros parámetros tales como el pH de la emulsión fina y/o el pH de la solución de inactivación, puede tener un impacto significativo en las propiedades de carga y liberación del fármaco de las nanopartículas al dictar, por ejemplo, la formación de un HIP en la nanopartícula en contraposición a la difusión del agente terapéutico potencial y/o del ácido hidrófobo fuera de la nanopartícula.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico potencial y el ácido sustancialmente hidrófobo pueden combinarse en la segunda fase antes de emulsionar la segunda fase. En algunos ejemplos, el agente terapéutico potencial y el ácido sustancialmente hidrófobo pueden formar un par de iones hidrófobos antes de emulsionar la segunda fase. En otras realizaciones, el agente terapéutico potencial y el ácido sustancialmente hidrófobo pueden formar un par de iones hidrófobos durante la emulsificación de la segunda fase. Por ejemplo, el agente terapéutico potencial y el ácido sustancialmente hidrófobo pueden combinarse en la segunda fase sustancialmente al mismo tiempo que se emulsiona la segunda fase, p. ej., el agente terapéutico potencial y el ácido sustancialmente hidrófobo pueden disolverse en soluciones separadas (p. ej., dos soluciones sustancialmente inmiscibles), que luego se combinan durante la emulsificación. En otro ejemplo, el agente terapéutico potencial y el ácido sustancialmente hidrófobo pueden disolverse en soluciones miscibles separadas que luego se introducen en la segunda fase durante la emulsificación.
Puede ser necesaria la evaporación del disolvente o la dilución para completar la extracción del disolvente y solidificar las partículas. Para un mejor control de la cinética de extracción y un proceso más escalable, se puede utilizar una dilución del disolvente a través de una inactivación acuosa. Por ejemplo, la emulsión puede diluirse en agua fría hasta una concentración suficiente para disolver la totalidad del disolvente orgánico y formar una fase inactivada. En algunas realizaciones, la inactivación puede realizarse al menos parcialmente a una temperatura de 5 °C o menos. Por ejemplo, el agua utilizada en la inactivación puede estar a una temperatura que es inferior a temperatura ambiente (p. ej., de 0 a 10 °C, o de 0 a 5 °C). En ciertas realizaciones, la inactivación puede elegirse teniendo un pH que sea ventajoso para inactivar la fase de emulsión, p. ej., mejorando las propiedades de las nanopartículas, tales como el perfil de liberación, o mejorando un parámetro de las nanopartículas, tal como la carga de fármaco. El pH de la inactivación puede ajustarse mediante la titulación de ácidos o bases, por ejemplo, o mediante la selección adecuada de un tampón. En algunas realizaciones, el pH de la inactivación puede seleccionarse en función del pKa del agente protonado y/o del pKa del ácido hidrófobo. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el agente terapéutico potencial, cuando se protona, puede tener un primer pKa , el ácido hidrófobo puede tener un segundo pKa , y la fase de emulsión puede inactivarse con una solución acuosa que tenga un pH igual a una unidad de pKa entre el primer pKa y el segundo pKa. En algunas realizaciones, la fase inactivada resultante también puede tener un pH igual a una unidad de pKa entre el primer pKa y el segundo pKa. En una realización particular, el pH puede ser igual a una unidad de pKa que es aproximadamente equidistante entre el primer pKa y el segundo pKa.
En ciertas realizaciones, la formación de HIP puede producirse durante o después de la emulsificación, p. ej., como resultado de las condiciones de equilibrio en la emulsión fina. Sin desear quedar ligado a teoría alguna, se cree que los contraiones orgánicos-solubles (es decir, el ácido hidrófobo) pueden facilitar la difusión de un agente terapéutico potencial en una nanopartícula de una emulsión como resultado de la formación de HIP. Sin desear quedar ligado a teoría alguna, el HIP puede permanecer en la nanopartícula antes de la solidificación de la nanopartícula, ya que la solubilidad del HIP en la nanopartícula es superior a la solubilidad del HIP en la fase acuosa de la emulsión y/o en la inactivación. Por ejemplo, seleccionando un pH para la inactivación que esté entre el pKa del agente terapéutico potencial y el pKa del ácido hidrófobo, se puede optimizar la formación del agente ionizado y el ácido hidrófobo. Sin embargo, la selección de un pH demasiado alto puede tender a hacer que el ácido hidrófobo se difunda fuera de la nanopartícula, mientras que la selección de un pH que es demasiado bajo puede hacer que el agente terapéutico potencial se difunda fuera de la nanopartícula.
En algunas realizaciones, el pH de una solución acuosa utilizada en un proceso de formulación de nanopartículas (p. ej., incluyendo la fase acuosa, la fase de emulsión, la fase de inactivación y la fase inactivada) puede seleccionarse independientemente y puede estar entre 1 y 3, en algunas realizaciones entre 2 y 4, en algunas realizaciones entre 3 y 5, en algunas realizaciones entre 4 y 6, en algunas realizaciones entre 5 y 7, en algunas realizaciones entre 6 y 8, en algunas realizaciones entre 7 y 9, y en algunas realizaciones entre 8 y 10. En ciertas realizaciones, el pH de una solución acuosa utilizada en un proceso de formulación de nanopartículas puede estar entre 3 y 4, en algunas realizaciones entre 4 y 5, en algunas realizaciones entre 5 y 6, en algunas realizaciones entre 6 y 7, en algunas realizaciones entre 7 y 8, y en algunas realizaciones entre 8 y 9.
En algunas realizaciones, no todo el agente terapéutico potencial está encapsulado en las partículas en este paso, y se añade un solubilizador de fármacos a la fase inactivada para formar una fase solubilizada. El solubilizador de fármacos puede ser, por ejemplo, Tween 80, Tween 20, polivinilpirrolidona, ciclodextrano, dodecilsulfato sódico, colato de sodio, dietilnitrosamina, acetato de sodio, urea, glicerina, propilenglicol, glicofurol, poli(etilen)glicol, éter de bris(polioxietilenglicol)dodecílico, benzoato de sodio, salicilato de sodio o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, se puede añadir Tween 80 a la suspensión de nanopartículas inactivada para solubilizar el fármaco libre y evitar la formación de cristales de fármaco. En algunas realizaciones, la relación entre el solubilizador de fármaco y el agente terapéutico potencial es de 200:1 a 10:1, o en algunas realizaciones de 100:1 a 10:1.
La fase solubilizada puede filtrarse para recuperar las nanopartículas. Por ejemplo, se pueden utilizar membranas de ultrafiltración para concentrar la suspensión de nanopartículas y eliminar sustancialmente el disolvente orgánico, el fármaco libre (es decir, el agente terapéutico potencial no encapsulado), el solubilizador de fármaco y otros auxiliares de procesamiento (tensioactivos). La filtración a modo de ejemplo puede realizarse utilizando un sistema de filtración de flujo tangencial. Por ejemplo, utilizando una membrana con un tamaño de poro adecuado para retener las nanopartículas y permitir al mismo tiempo que los solutos, micelas y el disolvente orgánico pasen, las nanopartículas pueden separarse selectivamente. Se pueden utilizar membranas a modo de ejemplo con cortes de peso molecular de 300-500 kDa (~5-25 nm).
La diafiltración puede realizarse utilizando un enfoque de volumen constante, lo que significa que el diafiltrado (agua desionizada fría, p. ej., de 0 a 5 °C, o de 0 a 10 °C) puede añadirse a la suspensión de alimentación a la misma tasa que se retira el filtrado de la suspensión. En algunas realizaciones, el filtrado puede incluir un primer filtrado utilizando una primera temperatura de 0 a 5 °C, o de 0 a 10 °C, y una segunda temperatura de 20 a 30 °C, o de 15 a 35 °C. En algunas realizaciones, el filtrado puede incluir un procesamiento de 1 a 30, en algunos casos de 1 a 15, o en algunos casos de 1 a 6 diavolúmenes. Por ejemplo, el filtrado puede incluir el procesamiento de 1 a 30, o en algunos casos de 1 a 6 diavolúmenes, de 0 a 5 °C, y el procesamiento de al menos un diavolumen (p. ej., de 1 a 15, de 1 a 3, o de 1 a 2 diavolúmenes) de 20 a 30 °C. En algunas realizaciones, el filtrado comprende el procesamiento de diferentes diavolúmenes a diferentes temperaturas distintas.
Después de purificar y concentrar la suspensión de nanopartículas, las partículas pueden hacerse pasar por uno, dos o más filtros de esterilización y/o de profundidad, por ejemplo, utilizando un prefiltro de profundidad de 0,2 pm. Por ejemplo, una etapa de filtración estéril puede implicar el filtrado de las nanopartículas terapéuticas potenciales mediante un tren de filtración a una tasa controlada. En algunas realizaciones, el tren de filtración puede incluir un filtro de profundidad y un filtro estéril.
En otra realización de preparación de nanopartículas, se forma una fase orgánica compuesta por una mezcla del agente terapéutico potencial y un polímero (homopolímero y copolímero). La fase orgánica se mezcla con una fase acuosa en una relación aproximada de 1:5 (fase oleosa:fase acuosa) donde la fase acuosa está compuesta por un tensioactivo y parte de disolvente disuelto. La emulsión primaria se forma mediante la combinación de las dos fases en una mezcla simple o mediante el uso de un homogeneizador de rotor y estator. A continuación, la emulsión primaria se forma en una emulsión fina mediante el uso de un homogeneizador de alta presión. La emulsión fina se inactiva entonces mediante la adición de agua desionizada en mezcla. En algunas realizaciones, la relación inactivación:emulsión puede ser de 2:1 a 40:1, o en algunas realizaciones de 5:1 a 15:1. En algunas realizaciones, la relación inactivación:emulsión es de aproximadamente 8,5:1. A continuación, se añade una solución de Tween (p. ej., Tween 80) a la inactivación para conseguir aproximadamente un 2 % de Tween en total. Esto sirve para disolver el agente terapéutico potencial no encapsulado libre. Las nanopartículas se aíslan entonces mediante centrifugación o ultrafiltración/diafiltración.
Se apreciará que las cantidades de polímero, agente terapéutico potencial y ácido hidrófobo que se utilizan en la preparación de la formulación pueden diferir de la formulación final. Por ejemplo, parte del agente terapéutico potencial puede no incorporarse completamente en una nanopartícula y dicho agente terapéutico potencial libre puede, p. ej., filtrarse. Por ejemplo, en una realización, una primera solución orgánica que contiene un 11 por ciento en peso de carga de agente terapéutico potencial en una primera solución orgánica que contiene un 9 % de un primer ácido hidrófobo (p. ej., un ácido graso), una segunda solución orgánica que contiene un 89 por ciento en peso de polímero (p. ej., el polímero puede incluir PLA-PEG), y una solución acuosa que contiene un 0,12% de un segundo ácido hidrófobo (p. ej., un ácido biliar) pueden utilizarse en la preparación de una formulación que da como resultado, p. ej., una nanopartícula final que comprende un 2 por ciento en peso del agente terapéutico potencial, un 97,5 por ciento en peso de polímero y un 0,5 % de ácido hidrófobo total. Dichos procesos pueden proporcionar nanopartículas finales adecuadas para su administración a un paciente que incluyan del 1 al 20 por ciento en peso de agente terapéutico potencial, p. ej., 1,2, 3, 4, 5, 8, 10 o 15 por ciento en peso de agente terapéutico potencial.
Formulaciones farmacéuticas
Las nanopartículas divulgadas en el presente documento pueden combinarse con vehículos farmacéuticamente aceptables para formar una composición farmacéutica, de acuerdo con otro aspecto. Como apreciaría un experto en esta técnica, los vehículos pueden elegirse basándose en la vía de administración como se describe a continuación, la ubicación del problema objetivo, el fármaco que se administra, el tiempo de administración del fármaco, etc.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar a un paciente por cualquier medio conocido en la técnica, incluyendo, vías oral y parental. El término "paciente", como se utiliza en el presente documento, se refiere tanto a los humanos como a los no humanos, incluyendo, por ejemplo, mamíferos, aves, reptiles, anfibios y peces. Por ejemplo, los no humanos pueden ser mamíferos (p. ej., un roedor, un ratón, una rata, un conejo, un mono, un perro, un gato, un primate o un cerdo). En ciertas realizaciones, las vías parenterales son deseables ya que evitan el contacto con las enzimas digestivas que se encuentran en el canal alimentario. De acuerdo con dichas realizaciones, las composiciones de la invención pueden administrarse mediante inyección (p. ej., por inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, intraperitoneal), por vía rectal, por vía vaginal, por vía tópica (en forma de polvos, cremas, ungüentos o gotas), o por inhalación (en forma de aerosoles).
En una realización particular, las nanopartículas se administran a un sujeto que lo necesite sistemáticamente, p. ej., por infusión o inyección I.V.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico por vía parenteral aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Adicionalmente, como disolvente o medio de suspensión se emplean convencionalmente aceites fijos estériles. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. En una realización, el conjugado de la invención se suspende en un fluido portador que comprende 1 % (p/v) de carboximetilcelulosa sódica y 0,1 % (v/v) de TWEEN™ 80. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el conjugado encapsulado o no encapsulado se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o (a) cargas o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polvinilpirrolidona, sacarosa y acacia, (c) humectantes tales como glicerol, (d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, (e) agentes retardadores de la solución tales como parafina, (f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e (i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes tamponantes.
se apreciará que la dosis exacta de una nanopartícula que contiene el agente terapéutico es elegida por el médico individual en vista del paciente a tratar, en general, la dosis y la administración se ajustan para proporcionar una cantidad eficaz de la nanopartícula al paciente que está siendo tratado. Como se utiliza en el presente documento, la "cantidad efectiva" de una nanopartícula que contiene el agente terapéutico potencial se refiere a la cantidad necesaria para provocar la respuesta biológica deseada. Como apreciarán los expertos habituales en la técnica, la cantidad eficaz de una nanopartícula que contiene el agente terapéutico potencial puede variar dependiendo de factores tales como el criterio de valoración biológico deseado, el fármaco a administrar, el tejido diana, la vía de administración, etc. Por ejemplo, la cantidad eficaz de una nanopartícula que contiene el agente terapéutico potencial podría ser la cantidad que da como resultado una reducción del tamaño del tumor en una cantidad deseada durante un periodo de tiempo deseado. Los factores adicionales que pueden tenerse en cuenta incluyen la gravedad del estado de la patología; la edad, el peso y el sexo del paciente tratado; la dieta, el momento y la frecuencia de administración; combinaciones de fármacos; sensibilidades de reacción; y tolerancia/respuesta a la terapia.
Las nanopartículas se pueden formular en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de unidad de dosificación", como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente discreta de nanopartícula apropiada para el paciente a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de las composiciones se decidirá por el médico especialista dentro del alcance del buen criterio médico. Para cualquier nanopartícula, la dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente en ensayos de cultivo celular o en modelos animales, normalmente ratones, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también se utiliza para lograr un intervalo de concentración y una vía de administración deseables. Dicha información se puede usar a continuación para determinar las dosis útiles y las vías de administración en seres humanos. La eficacia terapéutica y la toxicidad de las nanopartículas se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, p. ej., la DE50 (la dosis es terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población) y la DL50 (la dosis es letal para el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la relación, DL50/DE50. Las composiciones farmacéuticas que presentan grandes índices terapéuticos pueden ser útiles en algunas realizaciones. Los datos obtenidos de ensayos de cultivo celular y estudios en animales se pueden usar para formular un intervalo de dosis para uso humano.
En una realización, Las composiciones divulgadas en el presente documento pueden comprender menos de 10 ppm de paladio, o menos de 8 ppm, o menos de 6 ppm de paladio. Por ejemplo, en el presente documento se proporciona una composición que comprende nanopartículas en donde la composición tiene menos de 10 ppm de paladio.
En algunas realizaciones, se contempla una composición adecuada para congelar, incluidas las nanopartículas divulgadas en el presente documento y una solución adecuada para congelar, p. ej., un azúcar como un mono, di, o polisacárido, p. ej., sacarosa y/o una trehalosa, y/o una sal y/o una solución de ciclodextrina se añade a la suspensión de nanopartículas. El azúcar (p. ej., sacarosa o trehalosa) puede actuar, p. ej., como crioprotector para evitar que las partículas se agreguen al congelarse. Por ejemplo, en el presente documento se proporciona una formulación de nanopartículas que comprende una pluralidad de nanopartículas divulgadas, sacarosa, un haluro iónico y agua; en donde la relación nanopartículas/sacarosa/agua/haluro iónico es de 3-40 %/10-40 %/20-95 %/0,1-10 % (p/p/p/p) o 5­ 10 %/10-15 %/80-90 %/1-10 % (p/p/p/p). Por ejemplo, dicha solución puede incluir nanopartículas como las que se divulgan en el presente documento, de 5 % a 20 % en peso de sacarosa y un haluro iónico tal como cloruro de sodio, en una concentración de 10-100 mM. En otro ejemplo, en el presente documento se proporciona una formulación de nanopartículas que comprende una pluralidad de nanopartículas divulgadas, trehalosa, ciclodextrina y agua; en donde la relación nanopartículas/trehalosa/agua/ciclodextrina es de 3-40 %/1-25 %/20-95 %/1-25 % (p/p/p/p) o de aproximadamente 5-10 %/1-25 %/80-90 %/10-15 % (p/p/p/p).
Por ejemplo, una solución contemplada puede incluir nanopartículas como las que se divulgan en el presente documento, de 1 % a 25 % en peso de un disacárido tal como trehalosa o sacarosa (p. ej., de 5 % a 25 % de trehalosa o sacarosa, p. ej., de 10 % de trehalosa o sacarosa, o de 15 % de trehalosa o sacarosa, p. ej., de 5 % de sacarosa) en peso) y una ciclodextrina tal como p-ciclodextrina, en una concentración de 1 % a 25 % en peso (p. ej., de 5 % a 20 %, p. ej., 10 % o 20 % en peso, o de 15 % a 20 % en peso de ciclodextrina). Las formulaciones contempladas pueden incluir una pluralidad de nanopartículas divulgadas (p. ej., nanopartículas que tienen PLA-PEG y un agente activo), y de 2 % a 15 % en peso (o de 4 % a 6 % en peso, p. ej., 5 % en peso) de sacarosa y de 5 % a 20 % (p. ej., de 7 % en peso a 12 % en peso, p. ej., 10 % en peso) de una ciclodextrina, p. ej., HPbCD).
La presente divulgación se refiere en parte a composiciones farmacéuticas liofilizadas que, cuando se reconstituyen, tienen una cantidad mínima de agregados grandes. Dichos agregados grandes pueden tener un tamaño superior a 0,5 |jm, superior a 1 jm , o superior a 10 jm y pueden ser indeseables en una solución reconstituida. El tamaño de los agregados puede medirse utilizando varias técnicas, incluyendo las indicadas en la Farmacopea de los Estados Unidos en 32 <788>. Las pruebas indicadas en la USP 32 <788> incluyen una prueba de recuento de partículas por oscurecimiento de la luz, prueba de recuento de partículas microscópicas, difracción láser, y detección óptica de una sola partícula. En una realización, el tamaño de las partículas en una muestra dada se mide utilizando difracción láser y/o detección óptica de una sola partícula.
La prueba de recuento de partículas por oscurecimiento de la luz en USP 32 <788> establece directrices para el muestreo del tamaño de las partículas en una suspensión. Para soluciones con menos o igual a 100 ml, la preparación cumple con la prueba si el número promedio de partículas presentes no excede de 6000 por recipiente que son >10 jm y 600 por recipiente que son >25 jm .
Como se indica en la USP 32 <788>, la prueba de recuento de partículas microscópicas establece directrices para determinar las cantidades de partículas utilizando un microscopio binocular ajustado a un aumento 100 ± 10x que tiene un micrómetro ocular. Un micrómetro ocular es un ocular cuadriculado de diámetro circular que consiste en un círculo dividido en cuadrantes con círculos de referencia negros que denotan 10 jm y 25 jm cuando se observa con un aumento 100x. Bajo el ocular cuadriculado se proporciona una escala lineal. El número de partículas con referencia a 10 jm y 25 jm se cuenta visualmente. Para soluciones con menos o igual a 100 ml, la preparación cumple con la prueba si el número promedio de partículas presentes no excede de 3000 por recipiente que son >10 jm y 300 por recipiente que son >25 jm .
En algunas realizaciones, una muestra acuosa de 10 ml de una composición divulgada tras la reconstitución comprende menos de 600 partículas por ml con un tamaño superior o igual a 10 micrómetros; y/u inferior a 60 partículas por ml con un tamaño superior o igual a 25 micrómetros.
La dispersión dinámica de la luz (DLS) puede utilizarse para medir el tamaño de las partículas, pero se basa en el movimiento browniano, por lo que la técnica puede no detectar algunas partículas más grandes. La difracción láser se basa en las diferencias en el índice de refracción entre la partícula y el medio de suspensión. La técnica es capaz de detectar partículas en el intervalo de submicrómetros a milímetros. En las suspensiones de nanopartículas pueden determinarse cantidades relativamente pequeñas (p. ej., 1-5 % en peso) de partículas de mayor tamaño. La detección óptica de una sola partícula (SPOS) utiliza el oscurecimiento por luz de suspensiones diluidas para contar partículas individuales de 0,5 pm. Al conocer la concentración de partículas de la muestra medida, se puede calcular el porcentaje en peso de los agregados o la concentración de agregados (partículas/ml).
La formación de agregados puede producirse durante la liofilización debido a la deshidratación de la superficie de las partículas. Esta deshidratación puede evitarse mediante el uso de lioprotectores, tales como disacáridos, en la suspensión antes de la liofilización. Los disacáridos adecuados incluyen sacarosa, lactulosa, lactosa, maltosa, trehalosa o celobiosa, y/o mezclas de los mismos. Otros disacáridos contemplados incluyen kojibiosa, nigerosa, isomaltosa, p,p-trehalosa, a,p-trehalosa, soforosa, laminaribiosa, gentiobiosia, turanosa, maltulosa, palatinosa, gentiobiulosa, manobiosa, melibiosa, melibiulosa, rutinosa, rutinulosa y xilobiosa. La reconstitución muestra distribuciones de tamaño por DLS equivalentes en comparación con la suspensión inicial. Sin embargo, la difracción láser puede detectar partículas de un tamaño >10 pm en algunas soluciones reconstituidas. Además, SPOS también puede detectar partículas de tamaño >10 pm a una concentración superior a la de las directrices de la FDA (104-105 partículas/ml para partículas >10 pm).
En algunas realizaciones, una o más sales de haluro iónico pueden utilizarse como un lioprotector adicional a un azúcar, tal como sacarosa, trehalosa o mezclas de los mismos. Los azúcares pueden incluir disacáridos, monosacáridos, trisacáridos y/o polisacáridos, y pueden incluir otros excipientes, p. ej., glicerol y/o tensioactivos. Opcionalmente, puede incluirse una ciclodextrina como lioprotector adicional. La ciclodextrina puede añadirse en lugar de la sal de haluro iónico. Alternativamente, la ciclodextrina puede añadirse además de la sal de haluro iónico.
Las sales de haluro iónico adecuadas pueden incluir cloruro de sodio, cloruro de calcio, cloruro de zinc o mezclas de los mismos. Otras sales de haluro iónico adecuadas incluyen cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de amonio, bromuro de sodio, bromuro de calcio, bromuro de zinc, bromuro de potasio, bromuro de magnesio, bromuro de amonio, yoduro de sodio, yoduro de calcio, yoduro de zinc, yoduro de potasio, yoduro de magnesio, o yoduro de amonio, y/o mezclas de los mismos. En una realización, se puede utilizar de 1 a 15 por ciento en peso de sacarosa con una sal de haluro iónico. En una realización, la composición farmacéutica liofilizada puede comprender de 10 a 100 mM de cloruro de sodio. En otra realización, la composición farmacéutica liofilizada puede comprender de 100 a 500 mM de cloruro iónico divalente, tal como cloruro de calcio o cloruro de zinc. Incluso en otra realización, la suspensión a liofilizar puede comprender además una ciclodextrina, por ejemplo, se puede utilizar de 1 a 25 por ciento en peso de ciclodextrina.
Una ciclodextrina adecuada puede incluir a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, Y-cyclodextrina o mezclas de las mismas. Las ciclodextrinas a modo de ejemplo contempladas para su uso en las composiciones divulgadas en el presente documento incluyen hidroxipropil-P-ciclodextrina (HPbCD), hidroxietil-p-ciclodextrina, sulfobutiléter-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, dimetil-p-ciclodextrina, carboximetil-P-ciclodextrina, carboximetil-etil-p-ciclodextrina, dietil-P-ciclodextrina, trio-alquil-p-ciclodextrina, glocosil-p-ciclodextrina, y maltosil-P-ciclodextrina. En una realización, del 1 al 25 por ciento en peso de trehalosa (p. ej., del 10 % al 15 %, p. ej., del 5 al 20 % en peso) puede utilizarse con ciclodextrina. En una realización, la composición farmacéutica liofilizada puede comprender de 1 a 25 por ciento en peso de p-ciclodextrina. Una composición a modo de ejemplo puede comprender nanopartículas que comprenden PLA-PEG, como agente activo, de 4 % a 6 % (p. ej., 5 % en peso) de sacarosa, y de 8 a 12 por ciento en peso (p. ej., 10 % en peso) de HPbCD.
En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica liofilizada que comprende las nanopartículas divulgadas, en donde tras la reconstitución de la composición farmacéutica liofilizada a una concentración de nanopartículas de 50 mg/ml, en menos de o 100 ml de un medio acuoso, la composición reconstituida adecuada para la administración parenteral comprende menos de 6000, tal como menos de 3000, micropartículas de tamaño superior o igual a 10 micrómetros; y/o menos de 600, tal como menos de 300, micropartículas de tamaño superior o igual a 25 micrómetros.
El número de micropartículas puede determinarse por medios tales como en la USP 32 <788> por la prueba de recuento de partículas por oscurecimiento de la luz, la USP 32 <788> por la prueba de recuento de partículas microscópicas, difracción láser, y detección óptica de una sola partícula.
En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica adecuada para uso parenteral tras la reconstitución que comprende una pluralidad de nanopartículas poliméricas que comprenden cada una un copolímero que tiene un segmento polimérico hidrófobo y un segmento polimérico hidrófilo; un agente activo; un azúcar; y una ciclodextrina.
Por ejemplo, el copolímero puede ser un copolímero de poli(ácido láctico)-Wogue-poli(et¡len)gl¡col. Tras la reconstitución, una muestra acuosa de 100 ml puede comprender menos de 6000 partículas que tienen un tamaño superior o igual a 10 micrómetros; e inferior a 600 partículas que tienen un tamaño superior o igual a 25 micrómetros.
La etapa de adición de un disacárido y una sal de haluro iónico puede comprender la adición de 5 a 15 por ciento en peso de sacarosa o de 5 a 20 por ciento en peso de trehalosa (p. ej., de 10 a 20 por ciento en peso de trehalosa), y de 10 a 500 mM de sal de haluro iónico. La sal de haluro iónico puede seleccionarse entre cloruro de sodio, cloruro de calcio, y cloruro de zinc, o mezclas de los mismos. En una realización, se añade también de 1 a 25 por ciento en peso de ciclodextrina.
En otra realización, la etapa de adición de un disacárido y una ciclodextrina puede comprender la adición de 5 a 15 por ciento en peso de sacarosa o de 5 a 20 por ciento en peso de trehalosa (p. ej., de 10 a 20 por ciento en peso de trehalosa), y de 1 a 25 por ciento en peso de ciclodextrina. En una realización se añade de 10 a 15 por ciento en peso de ciclodextrina. La ciclodextrina puede seleccionarse entre a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, Y-cyclodextrina o mezclas de las mismas.
En otro aspecto, se proporciona un método de prevención de la agregación sustancial de partículas en una composición farmacéutica de nanopartículas que comprende la adición de un azúcar y una sal a la formulación liofilizada para prevenir la agregación de las nanopartículas tras la reconstitución. En una realización, también se añade una ciclodextrina a la formulación liofilizada. En otro aspecto más, se proporciona un método de prevención de la agregación sustancial de partículas en una composición farmacéutica de nanopartículas que comprende la adición de un azúcar y una ciclodextrina a la formulación liofilizada para prevenir la agregación de las nanopartículas tras la reconstitución.
Una composición liofilizada contemplada puede tener una concentración de nanopartículas poliméricas superior a 40 mg/ml. La formulación adecuada para la administración parenteral puede tener menos de 600 partículas con un tamaño superior a 10 micrómetros en una dosis de 10 ml. La liofilización puede comprender la congelación de la composición a una temperatura superior a -40 °C, o p. ej., inferior a -30 °C, formación de una composición congelada; y secado de la composición congelada para formar la composición liofilizada. La etapa de secado puede realizarse a aproximadamente 6,6 Pa (50 mTorr) a una temperatura de -25 a -34 °C, o de -30 a -34 °C.
Tratamientos
En algunas realizaciones, las nanopartículas contempladas pueden utilizarse para tratar, aliviar, mejorar, mitigar, retrasar el inicio, inhibir la progresión, reducir la gravedad de y/o reducir la incidencia de uno o más síntomas o características de una enfermedad, trastorno y/o afección. En algunas realizaciones, las nanopartículas contempladas pueden utilizarse para tratar tumores sólidos, p. ej., cáncer y/o células cancerosas.
El término "cáncer" incluye cánceres tanto premalignos como malignos. Los cánceres incluyen, sanguíneos (p. ej., leucemia mielógena crónica, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia, linfoma de células del manto), próstata, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de piel, p. ej., melanomas o carcinomas de células basales, cáncer de pulmón (p. ej. cáncer de pulmón no microcítico), cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de bronquios, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de cerebro o del sistema nervioso central, cáncer del sistema nervioso periférico, cáncer de esófago, cáncer de la cavidad oral o la faringe, cáncer de hígado (p. ej., carcinoma hepatocelular), cáncer renal (p. ej., cáncer de células renales), cáncer testicular, cáncer de las vías biliares, cáncer de intestino delgado o de apéndice, tumor estromal gastrointestinal, cáncer de las glándulas salivales, cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, osteosarcoma, condrosarcoma, cáncer de tejidos hematológicos, y similares. Las "células cancerosas" pueden tener la forma de un tumor (es decir, un tumor sólido), existir solas dentro de un sujeto (p. ej., células de leucemia ), o ser líneas celulares derivadas de un cáncer.
El cáncer puede asociarse a diversos síntomas físicos. Los síntomas del cáncer generalmente dependen del tipo y la ubicación del tumor. Por ejemplo, el cáncer de pulmón puede provocar tos, dificultad para respirar y dolor en el pecho, mientras que el cáncer de colon con frecuencia provoca diarrea, estreñimiento y sangre en las heces. Sin embargo, por proporcionar unos pocos ejemplos, los siguientes síntomas se asocian con frecuencia a muchos tipos de cáncer: fiebre, escalofríos, sudores nocturnos, tos, disnea, pérdida de peso, inapetencia, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, anemia, ictericia, hepatomegalia, hemoptisis, cansancio, malestar, disfunción cognitiva, depresión, trastornos hormonales, neutropenia, dolor, llagas que no se curan, ganglios linfáticos agrandados, neuropatía periférica y disfunción sexual.
En un aspecto, se proporciona una composición para su uso en el tratamiento de cáncer. En algunas realizaciones, el tratamiento contra el cáncer comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas de la invención a un sujeto que lo necesite, en dichas cantidades y durante el tiempo que sean necesarios para conseguir el resultado deseado. En ciertas realizaciones, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de una partícula de la invención es la cantidad eficaz para tratar, aliviar, mejorar, mitigar, retrasar el inicio, inhibir la progresión, reducir la gravedad y/o reducir la incidencia de uno o más síntomas o características del cáncer.
En algunas realizaciones, las nanopartículas pueden administrarse a un sujeto en las cantidades y durante el tiempo necesarios para lograr el resultado deseado (es decir, el tratamiento contra el cáncer). En ciertas realizaciones, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de una nanopartícula contemplada es la cantidad eficaz para tratar, aliviar, mejorar, mitigar, retrasar el inicio, inhibir la progresión, reducir la gravedad y/o reducir la incidencia de uno o más síntomas o características del cáncer.
Los protocolos terapéuticos de la invención implican administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una nanopartícula contemplada a un individuo sano (es decir, un sujeto que no muestra ningún síntoma de cáncer y/o que no ha sido diagnosticado con cáncer). Por ejemplo, los individuos sanos pueden ser "inmunizados" con una nanopartícula contemplada antes del desarrollo de cáncer y/o la aparición de síntomas de cáncer; los individuos en riesgo (p. ej., pacientes con antecedentes familiares de cáncer; los pacientes portadores de una o más mutaciones genéticas asociadas al desarrollo de cáncer; los pacientes con un polimorfismo genético asociado al desarrollo de cáncer; los pacientes infectados por un virus asociado al desarrollo de cáncer; los pacientes con hábitos y/o estilos de vida asociados al desarrollo de cáncer; etc.) pueden ser tratados de manera sustancialmente simultánea (p. ej., a las 48 horas, a las 24 horas o a las 12 horas) a la aparición de síntomas de cáncer. Por supuesto, las personas que se sabe que tienen cáncer pueden recibir un tratamiento de la invención en cualquier momento.
En otras realizaciones, las nanopartículas divulgadas se pueden usar para inhibir el crecimiento de células cancerosas, p. ej., células de cáncer de pulmón. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "inhibe el crecimiento de células cancerosas" o "inhibición del crecimiento de células cancerosas" se refiere a cualquier desaceleración de la tasa de proliferación y/o migración de células cancerosas, detención de la proliferación y/o migración de células cancerosas, o destrucción de las células cancerosas, de modo que la tasa de crecimiento de las células cancerosas se reduce en comparación con la tasa de crecimiento observada o prevista de una célula cancerosa de control no tratada. La expresión "inhibe el crecimiento" también puede referirse a una reducción del tamaño o desaparición de una célula cancerosa o tumor, así como a una reducción de su potencial metastásico. Preferentemente, tal inhibición a nivel celular puede reducir el tamaño, detener el crecimiento, reducir la agresividad, o prevenir o inhibir la metástasis de un cáncer en un paciente. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente, mediante cualquiera de diversos indicadores adecuados, si se inhibe el crecimiento de células cancerosas.
La inhibición del crecimiento de las células cancerosas se puede evidenciar, por ejemplo, mediante la detención de las células cancerosas en una fase particular del ciclo celular, p. ej., la detención en la fase G2/M del ciclo celular. La inhibición del crecimiento de las células cancerosas también se puede evidenciar mediante la medición directa o indirecta del tamaño de las células cancerosas o del tumor. En pacientes humanos con cáncer, dichas mediciones se realizan generalmente usando métodos de formación de imágenes bien conocidos tales como imágenes por resonancia magnética, tomografía axial computarizada y rayos X. El crecimiento de células cancerosas también se puede determinar indirectamente, tal como, determinando los niveles de antígeno carcinoembrionario en circulación, antígeno específico de próstata u otros antígenos específicos de cáncer que se correlacionan con el crecimiento de células cancerosas. La inhibición del crecimiento del cáncer también se correlaciona generalmente con una supervivencia prolongada y/o una mayor salud y bienestar del sujeto.
En algunas realizaciones, se proporciona una composición de la invención para su uso en la reducción de la hiperglucemia en un sujeto que está siendo tratado contra el cáncer, en donde las partículas contempladas comprenden un inhibidor de quinasa (p. ej., el COMPUESTO A). En ciertas realizaciones, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de una partícula de la invención es la cantidad eficaz para tratar, aliviar, mejorar, mitigar, retrasar el inicio, inhibir la progresión, reducir la gravedad y/o la incidencia de la hiperglucemia.
En algunas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre en ayunas en un sujeto hiperglucémico que está siendo tratado contra el cáncer puede reducirse a un nivel sustancialmente igual al nivel de glucosa en sangre en ayunas en el sujeto antes de ser tratado contra el cáncer. En otras realizaciones, el nivel de glucosa en sangre en ayunas de un sujeto hiperglucémico que recibe tratamiento contra el cáncer puede reducirse entre 10 % y 80 %, entre 20 % y 80 %, entre 30 % y 80 %, entre 40 % y 80 %, entre 50 % y 80 %, o entre 60 % y 80 % de un nivel de glucosa en sangre en ayunas en el sujeto hiperglucémico. En otras realizaciones, el nivel de glucosa en sangre de un sujeto hiperglucémico que está siendo tratado contra el cáncer puede reducirse al menos el 10 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, o al menos el 80 % de un nivel de glucosa en sangre en ayunas en el sujeto hiperglucémico.
En otra realización, se proporciona una composición de la invención para su uso en la prevención de la hiperglucemia en un sujeto que está siendo tratado contra el cáncer, en donde las partículas contempladas comprenden un inhibidor de quinasa (p. ej., el COMPUESTO A).
En algunas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre en ayunas de un paciente humano hiperglucémico puede ser superior a 126 mg/dl, superior a 150 mg/dl, superior a 175 mg/dl, o superior a 200 mg/dl.
En otra realización, se proporciona una composición de la invención para su uso en el mantenimiento de un nivel de glucosa en sangre en ayunas de entre 70 mg/dl y 126 mg/dl en un sujeto que está siendo tratado contra el cáncer, en donde las partículas contempladas comprenden un inhibidor de quinasa (p. ej., el COMPUESTO A).
La administración a un paciente de una nanopartícula divulgada en el presente documento, incluyendo un agente activo, reduce sustancialmente el volumen de distribución y/o reduce sustancialmente la Cmáx libre, en comparación con la administración del agente en solitario (es decir, no como una nanopartícula divulgada).
Ejemplos
La invención, que se está describiendo ahora en líneas generales, se comprenderá más fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos que se incluyen meramente con fines ilustrativos de determinados aspectos y realizaciones EJEMPLO 1: Preparación de nanopartículas poliméricas que contienen diclorhidrato de 8-[4-(1-amino-ciclobutil)fenil1-9-fenil-2H-[1,2,41-triazolo-[3,4-f][1,61-naftiridina-3-ona utilizando un proceso de nanoemulsión
Este ejemplo demuestra los procedimientos para preparar nanopartículas que contienen 8-[4-(1-amino-ciclobutil)fenil]-9-fen¡l-2H-[1,2,4]-tr¡azolo-[3,4-f][1,6]-na1t¡r¡d¡na-3-ona.
Procedimiento de preparación de nanopartículas de ácido cólico (colato)
1. Preparación de solución de fármaco/polímero
1.1 Solución de ácido trifluoroacético al 3 % en alcohol bencílico que contiene 7,5 % de agua
1.1.1 A un frasco de vidrio de 250 ml se le añaden 185 g de alcohol bencílico.
1.1.2 Añadir 15 g de agua desionizada.
1.1.3 Mezclar por agitación con vórtice para obtener alcohol bencílico que contiene 7,5 % de agua.
1.1.4 A un frasco de vidrio de 250 ml se le añaden 194 g de alcohol bencílico que contiene 7,5 % de agua.
1.1.5 Añadir 6 g de ácido trifluoroacético.
1.1.6 Mezclar por agitación con vórtice.
1.2 Solución del COMPUESTO A en solución de ácido trifluoroacético al 3 % en alcohol bencílico que contiene 7,5 % de agua
1.2.1 A un frasco de vidrio de 150 ml, se le añaden 2,5 g de COMPUESTO A.
1.2.2 Añadir 25,096 g de solución de ácido trifluoroacético al 3 % en alcohol bencílico que contiene 7,5 % de agua.
1.2.3 Agitar con vórtice hasta que el fármaco se disuelva completamente.
1.3 Solución de polímero en acetato de etilo
1.3.1 A un frasco de vidrio de 100 ml, se le añaden 10 g de polímero PLA-PEG.
1.3.2 Añadir 58,558 g de etilacetato.
1.3.3 Agitar con vórtice hasta que el polímero se disuelva completamente.
1.4 Justo antes de la formulación, añadir la solución de polímero a la solución del COMPUESTO A, y agitar con vórtice hasta que se observe una solución clara y homogénea.
2. Preparación de la solución acuosa:
- 0,93 % de colato de sodio, 4 % de alcohol bencílico en agua
2.1 A un frasco de 2 l se le añaden 18,6 g de colato de sodio y 1901,4 g de agua desionizada y mezclar en la placa de agitación hasta que se disuelva.
2.2 Añadir 80 g de alcohol bencílico a colato de sodio/agua y mezclar en la placa de agitación hasta que se disuelva.
3. Formación de la emulsión. La relación entre la fase acuosa y la fase oleosa es de 5:1
3.1 Verter la fase orgánica en la solución acuosa y homogeneizar utilizando un homogeneizador manual durante 10 segundos a temperatura ambiente para formar la emulsión en desarrollo
3.2 Introducir la solución por el homogeneizador de alta presión (110S) con una presión establecida a 64,2 MPa (9320 psi) en el manómetro durante 1 pasada para formar la nanoemulsión.
4. Formación de nanopartículas
Verter la emulsión en la inactivación (agua desionizada) a <5C mientras se agita en la placa de agitación. La relación entre la inactivación y la emulsión es de 10:1
5. Añadir 35% (p/p) de Tween 80 en agua a la inactivación en una relación en peso de 150:1 de Tween 80 y fármaco.
6. Concentrar las nanopartículas mediante TFF
6.1 Concentrar la inactivación en el TFF con un casete Pall de 300 kDa (4 membranas) hasta ~ 1000 ml. 6.2 Diafiltrar ~20 diavolúmenes (20 litros) de agua fría desionizada. Reducir el volumen a un volumen mínimo 6.3 Añadir ~500 ml de agua fría al recipiente y bombear a través de la membrana para enjuagar.
6.4 Recoger el material en un frasco de vidrio, ~800 ml
6.5 Concentrar aún más la recogida en un TFF más pequeño con un casete Pall de 300 kDa (2 membranas), y reducir el volumen al mínimo
6.6 Recoger el material en un frasco de vidrio, ~300 ml.
7. Determinación de la concentración de sólidos de la suspensión final:
7.1 A un vial de centelleo tarado de 20 ml se le añade un volumen de la suspensión final y se seca al vacío en un lio/horno.
7.2 Determinar el peso de las nanopartículas en el volumen de la suspensión seca.
8. Añadir sacarosa concentrada a la muestra de suspensión final para obtener un 30 % de sacarosa.
9. Congelar la muestra restante de la suspensión con sacarosa.
Procedimiento de preparación de nanopartículas de ácido oleico (oleato)
1. Preparación de solución de fármaco/polímero:
1.1 Solución de ácido oleico al 5 % en alcohol bencílico
1.1.1 A un frasco de vidrio de 500 ml se le añaden 491,81 g de alcohol bencílico.
1.1.2 Añadir 25,885 g de ácido oleico.
1.1.3 Mezclar por agitación con vórtice.
1.2 Solución del COMPUESTO A en solución de ácido oleico al 5 % en alcohol bencílico
1.2.1 A un frasco de vidrio de 2 l, se le añaden 12 g de COMPUESTO A.
1.2.2 Añadir 199,40 g de solución de ácido oleico al 5 % en bencilo.
1.2.3 Agitar con vórtice hasta que el fármaco se disuelva completamente.
1.3 Solución de polímero en acetato de etilo
1.3.1 A un frasco de vidrio de 1 l, se le añaden 28 g de polímero PLA-PEG.
1.3.2 Añadir 773,26 g de etilacetato.
1.3.3 Agitar con vórtice hasta que el polímero se disuelva completamente.
1.4 Justo antes de la formulación, añadir la solución de polímero a la solución del COMPUESTO A, y agitar con vórtice hasta que se observe una solución clara y homogénea.
2. Preparación de la solución acuosa:
- 0,1 % de colato de sodio, 4 % de alcohol bencílico en agua
2.1 A un frasco de 10 l se le añaden 10 g de colato de sodio y 9590 g de agua desionizada y mezclar en la placa de agitación hasta que se disuelva.
2.2 Añadir 400 g de alcohol bencílico a colato de sodio/agua y mezclar en la placa de agitación hasta que se disuelva.
3. Formación de la emulsión. La relación entre la fase acuosa y la fase oleosa es de 5:1.
3.1 Verter la fase orgánica en la solución acuosa y homogeneizar utilizando un homogeneizador manual durante 10 segundos a temperatura ambiente para formar la emulsión en desarrollo.
3.2 Introducir la solución por el homogeneizador de alta presión (110S) con una presión establecida a 73,8 MPa (10718 psi) en el manómetro durante 1 pasada para formar la nanoemulsión.
4. Formación de nanopartículas:
Verter la emulsión en la inactivación (agua desionizada) a <5C mientras se agita en la placa de agitación. La relación entre la inactivación y la emulsión es de 10:1.
5. Añadir 35% (p/p) de Tween 80 en agua a la inactivación en una relación en peso de 150:1 de Tween 80 y fármaco.
6. Concentrar las nanopartículas mediante TFF:
6.1 Concentrar la inactivación en el TFF con un casete Pall de 300 kDa (4 membranas) hasta ~ 1000 ml. 6.2 Diafiltrar ~20 diavolúmenes (20 litros) de agua fría desionizada. Reducir el volumen a un volumen mínimo.
6.3 Añadir ~500 ml de agua fría al recipiente y bombear a través de la membrana para enjuagar.
6.4 Recoger el material en un frasco de vidrio, ~800 ml.
6.5 Concentrar aún más la recogida en un TFF más pequeño con un casete Pall de 300 kDa (2 membranas), y reducir el volumen al mínimo.
6.6 Recoger el material en un frasco de vidrio, ~300 ml.
7. Determinación de la concentración de sólidos de la suspensión final:
7.1 A un vial de centelleo tarado de 20 ml se le añade un volumen de la suspensión final y se seca al vacío en un lio/horno.
7.2 Determinar el peso de las nanopartículas en el volumen de la suspensión seca.
8. Añadir sacarosa concentrada a la muestra de suspensión final para obtener un 30 % de sacarosa.
9. Congelar la muestra restante de la suspensión con sacarosa.
EJEMPLO 2: Caracterización de nanopartículas poliméricas que contienen 8-r4-(1-amino-ciclobutil)fenil1-9-fenil-2H-H,2,41-triazolo-r3,4-f1H,61-naftiridina-3-ona
Este ejemplo demuestra que la coencapsulación con contraiones hidrófobos tales como colato y oleato mejoró en gran medida la carga de fármaco (es decir, de ~3 % a hasta ~15 % de carga de fármaco). La liberación del agente de las nanopartículas fue sustancialmente más lenta cuando se formuló como un par de iones hidrófobos en comparación con la formulación de control.
Formulaciones de control
Las formulaciones de control se prepararon como nanopartículas simples ("NPs") sin ningún tipo de contraión. Las NPs se prepararon utilizando una matriz polimérica de PLA-PEG (PLA de 16 kDa/PEG de 5 kDa) ("16/5 PLA-PEG") sin excipientes adicionales.
El agente se disolvió en alcohol bencílico ("BA") o BA/agua para formar la solución de fármaco, y la solución de polímero en acetato de etilo ("EA") se vertió en la solución de fármaco justo antes de la adición al medio acuoso para su homogeneización. Esta formulación de control da lugar a nanopartículas con un elevado incremento (~20 %), y una rápida liberación (>70 % a las 4 horas). (Véase la FIG. 4) Estos resultados no son inusuales para APIs con un MW relativamente bajo (p. ej., <600 kDa) y/o menor hidrofobicidad (p. ej., log P < 3).
Tabla 2. Formulación de nano artículas de^ control.
Figure imgf000023_0001
Formulaciones de ácido cólico y ácido oleico
Las formulaciones de ácido cólico y ácido oleico se realizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando diversas cantidades de ácido cólico o ácido oleico en la fase orgánica, como se muestra en la Tabla 3. Las NPs se prepararon utilizando 16/5 PLA-PEG.
Tabla 3. Formulaciones de nano artículas.
Figure imgf000023_0002
continuación
Figure imgf000024_0001
Los tamaños de las partículas de las formulaciones se controlaron dentro del intervalo de 100-130 nm. Las cargas de fármaco fueron todas superiores al 5 %. El ácido cólico se encapsuló en las NPs como contraión del COMPUESTO A, utilizando TFA en la fase orgánica y colato de sodio en la fase acuosa. El ácido oleico se encapsuló en las NPs en una relación molar de 1,2 de ácido/fármaco por adición directa a la fase orgánica.
EJEMPLO 3: Propiedades de liberación de las nanopartículas poliméricas que contienen 8-r4-(1-amino-ciclobutil)fenil1-9-fenil-2H-H.2.41-tnazolo-r3.4-f1H.61-naftiridina-3-ona
Los perfiles de liberación in vitro de las nanopartículas preparadas en el Ejemplo 1 se representan en la FIG. 3. Las nanopartículas (NPs) preparadas utilizando ácido cólico como contraión (lote 220-10-D) liberan el fármaco ligeramente más lento que las NPs preparadas utilizando ácido oleico como contraión (lote 146-30-C3). A las 24 horas. se midió una liberación de aproximadamente el 30 % y el 35 % para el lote 220-10-D y el lote 146-30-C3. respectivamente. EJEMPLO 4: Propiedades farmacocinéticas (PK) y farmacodinámicas (PD) de las nanopartículas poliméricas que contienen 8-r4-(1-amino-ciclobutil)fenil1-9-fenil-2H-H.2.41-tnazolo-r3.4-f1H.61-naftiridina-3-ona
Las nanopartículas (NPs) se prepararon utilizando de forma análoga los métodos descritos en el Ejemplo 1. La Tabla 4 muestra las propiedades de las formulaciones de NP y la FIG. 4 muestra los perfiles de liberación in vitro. La formulación de NP-B (control) utilizó una combinación de copolímeros 16/5 y 47/5 sin ácido para evaluar independientemente la influencia del peso molecular del polímero en las propiedades de las NP del COMPUESTO A.
T l 4: Pr i l f rm l i n NP r l i PK PKPD.
Figure imgf000024_0002
EJEMPLO 5: Propiedades de la dosis máxima tolerada (MTD) de las nanopartículas poliméricas que contienen 844-(1-amino-ciclobutil)fenil1-9-fenil-2H-H.2.41-tnazolo-r3.4-f1H.61-naftiridina-3-ona
Las NPs del Ejemplo 4 se prepararon a mayor escala para los estudios de MTD. Las propiedades de estas formulaciones de NP se muestran en la Tabla 5.
T l : Pr i l f rm l i n NP r l i MTD..
Figure imgf000024_0003
La MTD para el COMPUESTO A libre (es decir. no encapsulado) administrado por vía oral (p.o.) una vez por semana fue de 480 mg/kg.
Las dosis máximas viables (MFD) y la mitad de la MFD para las formulaciones de NP se muestran en la Tabla 6.
T l : MFD n r n n m k .
Figure imgf000025_0002
EJEMPLO 6: Eficacia de nanopartículas poliméricas que contienen 8-r4-(1-amino-ciclobutil)fenil1-9-fenil-2H-H.2.41-tr¡azolo-r3
Figure imgf000025_0003
aftir¡d¡na-3-ona
Las formulaciones NP-C y NP-D del Ejemplo 4 se seleccionaron para los estudios de eficacia y se prepararon junto con NPs de placebo que no contenían el COMPUESTO A. Las propiedades de estas formulaciones de NP se muestran en la Tabla 7. Estas formulaciones se administraron por vía oral a ratones SCID con xenoinjertos de cáncer de próstata VcaP.
Figure imgf000025_0001
La FIG. 5 muestra la inhibición del crecimiento tumoral (TGI) dependiente de la dosis y la regresión tumoral observadas tras el tratamiento con nanopartículas del COMPUESTO A en ratones con xenoinjertos de cáncer de próstata VCaP.
La FIG. 6 muestra niveles de Fosfo-AKT (pAKT) a las 6 horas. 24 horas. 72 horas. o 96 horas después de la dosis para los grupos de tratamiento NP-C y NP-D ("NPC" y "NPD". respectivamente). los grupos de COMPUESTO A libre ("COMPUESTO A") y los grupos de vehículo solo ("Veh"). Los resultados muestran que los niveles de pAKT disminuyen en los grupos NPC y NPD en comparación con los grupos de COMPUESTO A libre o Veh.
La FIG. 7 muestra las concentraciones sanguíneas del COMPUESTO A en ratones dosificados con el COMPUESTO A libre (panel superior) o con la formulación NP-C (panel inferior).
La FIG. 8 muestra las concentraciones sanguíneas del COMPUESTO A en ratones dosificados con el COMPUESTO A libre (panel superior) o con la formulación NP-D (panel inferior).
La FIG. 9 muestra el porcentaje de cambio de peso corporal en función de los días en ratones con xenoinjerto de cáncer de próstata VcaP tratados con vehículo. COMPUESTO A libre. NP-C o NP-D.
La FIG. 10 muestra que los ratones SCID no portadores de tumores muestran hiperglucemia tras el tratamiento agudo con el COMPUESTO A oral. pero no con NP-C o NP-D.
La FIG. 11 muestra que los niveles de glucosa en sangre en los ratones con xenoinjertos VCaP se normalizan al final del estudio para cada grupo de tratamiento.
La FIG. 12 muestra la inhibición del crecimiento tumoral (TGI) dependiente de la dosis de xenoinjertos de cáncer de mama BT-474 en ratones tras el tratamiento con nanopartículas del COMPUESTO A.
La FIG. 13 muestra niveles de Fosfo-AKT (pAKT) a las 6 horas. 24 horas. 48 horas. 72 horas. o 96 horas después de la dosis para los grupos de tratamiento NP-C y NP-D ("NPC" y "NPD". respectivamente). grupos de COMPUESTO A libre ("PO 80 mpk"). y grupos de solo vehículo ("Vehículo") para ratones con xenoinjerto de cáncer de mama BT-474. Los resultados muestran que los niveles de pAKT disminuyen en los grupos NPC y NPD en comparación con los grupos de COMPUESTO A libre o Vehículo.
La FIG. 14 muestra los resultados farmacocinéticos a las 6 horas. 24 horas. 48 horas. 72 horas. o 96 horas después de la dosis para los grupos de tratamiento NP-C y NP-D ("NPC" y "NPD". respectivamente). grupos de COMPUESTO A libre ("PO 80 mpk"). y grupos de solo vehículo ("Vehículo") para ratones con xenoinjerto de cáncer de mama BT-474. Los resultados muestran que los niveles tumorales del COMPUESTO A fueron mucho más altos para los grupos NPC y NPD en comparación con los grupos de COMPUESTO A libre o Vehículo.
La FIG. 15 muestra que no se pudo alcanzar la dosis MTD para NP-D con los xenoinjertos BT-474 en ratones SCID. mientras que el COMPUESTO A libre presentó toxicidad.
La FIG. 16 muestra el porcentaje de cambio de peso corporal en función de los días en ratones con xenoinjerto de cáncer de mama BT-474 tratados con vehículo, COMPUESTO A libre, NP-C o NP-D.
La FIG. 17 muestra la inhibición del crecimiento tumoral (TGI) dependiente de la dosis de xenoinjertos de cáncer de ovario SKOV3 en ratones tras el tratamiento con nanopartículas del COMPUESTO A (COMPUESTO AC (es decir, NP-C) y COMPUESTO AD (es decir, NP-D)).
La FIG. 18 muestra niveles de Fosfo-AKT (pAKT) a las 6 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, o 96 horas después de la dosis para los grupos de tratamiento NP-C y NP-D ("NPC" y "NPD", respectivamente), grupos de COMPUESTO A libre ("PO 80 mpk"), y grupos de solo vehículo ("Vehículo") para ratones con xenoinjerto de cáncer de ovario SKOV3. Los resultados muestran que los niveles de pAKT disminuyen en los grupos NPC y NPD en comparación con los grupos de COMPUESTO A libre o Vehículo.
La FIG. 19 muestra los resultados farmacocinéticos a las 6 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, o 96 horas después de la dosis para los grupos de tratamiento NP-C y NP-D ("NPC" y "NPD", respectivamente), grupos de COMPUESTO A libre ("PO 80 mpk"), y grupos de solo vehículo ("Vehículo") para ratones con xenoinjerto de cáncer de ovario SKOV3. Los resultados muestran que los niveles tumorales del COMPUESTO A fueron mucho más altos para los grupos NPC y NPD en comparación con los grupos de COMPUESTO A libre o Vehículo.
La FIG. 20 muestra el porcentaje de cambio de peso corporal en función de los días en ratones con xenoinjerto de cáncer de ovario SKOV3 tratados con vehículo, COMPUESTO A libre, NP-C o NP-D.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Una nanopartícula polimérica, que comprende:
del 50 al 99,8 por ciento en peso de un copolímero dibloque de poli(ácido láctico)-poli(etilen)glicol o de un copolímero dibloque de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico)-poli(etilen)glicol; en donde la cantidad total de poli(etilen)glicol en la nanopartícula es del 10 al 30 por ciento en peso de poli(etilen)glicol; y
del 0,2 al 30 por ciento en peso de un compuesto que es el COMPUESTO A representado por la fórmula:
Figure imgf000027_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. La nanopartícula de la reivindicación 1, en donde el copolímero de poli(ácido láctico)-poli(etilen)glicol tiene una fracción de peso molecular promedio en número de poli(ácido láctico) de 0,7 a 0,9.
3. La nanopartícula de la reivindicación 1, en donde la nanopartícula comprende del 10 al 25 por ciento en peso de poli(etilen)glicol.
4. La nanopartícula de la reivindicación 1, en donde el copolímero de poli(ácido láctico)-poli(etilen)glicol tiene un peso molecular promedio en número de 15 kDa a 20 kDa de poli(ácido láctico) y un peso molecular promedio en número de 4 kDa a 6 kDa de poli(etilen)glicol.
5. La nanopartícula de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende del 65 por ciento en peso al 85 por ciento en peso del copolímero.
6. La nanopartícula de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende además un ácido sustancialmente hidrófobo.
7. La nanopartícula de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende además del 5 al 15 por ciento en peso de un ácido sustancialmente hidrófobo.
8. La nanopartícula de la reivindicación 6 o de la reivindicación 7, en donde la relación molar entre el ácido sustancialmente hidrófobo y el compuesto es de 0,9:1 a 1,1:1, en donde el ácido es ácido cólico o ácido oleico.
9. La nanopartícula de una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en donde un pKa del compuesto es al menos 1,0 unidad de pKa superior a un pKa del ácido sustancialmente hidrófobo.
10. La nanopartícula de una cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en donde el ácido sustancialmente hidrófobo y el compuesto forman un par de iones hidrófobos en la nanopartícula.
11. La nanopartícula de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende del 5 al 20 por ciento en peso del compuesto.
12. Una nanopartícula que comprende:
del 50 al 97,95 por ciento en peso de un copolímero dibloque de poli(ácido láctico)-poli(etilen)glicol, en donde la cantidad total de poli(etilen)glicol en la nanopartícula es del 10 al 30 por ciento en peso de poli(etilen)glicol; del 0,05 al 35 por ciento en peso de un ácido sustancialmente hidrófobo, seleccionado entre el grupo que consiste en ácido cólico y ácido oleico; y
del 2 al 30 por ciento en peso de un compuesto que es el COMPUESTO A representado por la fórmula:
Figure imgf000028_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. La nanopartícula de la reivindicación 12, en donde el copolímero de poli(ácido láctico)-poli(etilen)glicol tiene una fracción de peso molecular promedio en número de poli(ácido láctico) de 0,7 a 0,9.
14. La nanopartícula de la reivindicación 12, en donde la nanopartícula comprende del 10 al 25 por ciento en peso de poli(etilen)glicol.
15. La nanopartícula de la reivindicación 12, en donde el copolímero de poli(ácido láctico)-poli(etilen)glicol tiene un peso molecular promedio en número de 15 kDa a 20 kDa de poli(ácido láctico) y un peso molecular promedio en número de 4 kDa a 6 kDa de poli(etilen)glicol.
16. La nanopartícula de una cualquiera de las reivindicaciones 12-15, que comprende del 65 por ciento en peso al 85 por ciento en peso del copolímero.
17. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende una pluralidad de nanopartículas poliméricas de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición que comprende la nanopartícula polimérica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para su uso en el tratamiento de un cáncer.
19. La composición para su uso de la reivindicación 18, en donde el cáncer es cáncer de próstata o cáncer de ovario.
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