ES2856259T3 - Dispositivo de ensayo de flujo vertical para detectar concentración de glucosa en una muestra de fluido - Google Patents

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Abstract

Un dispositivo de ensayo para detectar la presencia de al menos un analito glucémico en una muestra de fluido que comprende: una zona de prueba que tiene un cuerpo absorbente colocado para recibir la muestra de fluido por medio de un flujo gravitatorio descendente, en donde dicho cuerpo absorbente incluye una pluralidad de ensayos de membranas dispuestos verticalmente donde la muestra de fluido fluye a través de cada ensayo de membranas, cada ensayo de membranas incluye un reactivo de ensayo para detectar un analito glucémico y un indicador visual de color diferentes para producir una indicación visual de un analito seleccionado a o por encima de una concentración predeterminada en la muestra de fluido en donde cada uno de dichos ensayos de membranas se superponen unos sobre otros y donde cada indicador de color de cada membrana es visible a través de un ensayo de membranas superior del cuerpo absorbente.

Description

DESCRIPCIÓN
Dispositivo de ensayo de flujo vertical para detectar concentración de glucosa en una muestra de fluido
Esta solicitud reivindica prioridad a la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. N° 62/451,165 presentada el 27 de enero de 2017.
Campo técnico de la invención
La presente invención está dirigida al ensayo de punto de uso para detectar al menos una concentración de analito relacionada con el manejo de la glucemia en una muestra obtenida de un paciente. La invención está dirigida particularmente al ensayo de flujo vertical que el técnico o paciente pueden utilizar como punto de atención sanitaria. En una realización, el ensayo es capaz de detectar en la muestra la presencia de una pluralidad de analitos glucémicos por encima de una concentración predeterminada simultáneamente.
Antecedentes de la invención
El diagnóstico y control de la diabetes típicamente requiere dispositivos médicos que incluyan marcadores que son específicos para la glucosa. El manejo de la glucosa en sangre a menudo se basa en tomar muestras de sangre donde las muestras se obtienen por un médico u otra persona cualificada. En otros entornos, el individuo puede extraer una muestra de sangre utilizando una aguja u otro dispositivo.
La muestra de sangre se puede aplicar en una tira de ensayo que tiene un componente o compuesto que detecta glucosa. Se puede insertar una tira reactiva en un dispositivo electrónico medidor de glucosa para determinar los niveles de glucosa en base a la electroquímica o al cambio del color de una reacción química en la tira de ensayo. Los resultados se pueden visualizar entonces en un dispositivo de visualización. Las tiras de ensayo se suelen considerar generalmente un sistema de detección de glucosa fiable a un coste razonable. Las tiras de ensayo son capaces de proporcionar concentraciones de glucosa en el momento de la muestra, de forma que los resultados puedan tener desviaciones en el tiempo con respecto a los cambios reales de las concentraciones de glucosa.
Si bien se ha visto que los dispositivos anteriores son adecuados generalmente para el objetivo perseguido, existe una necesidad permanente de mejores métodos y dispositivos para detectar y cuantificar niveles del analito glucémico en una muestra de fluido. También existe una necesidad permanente en la industria de mejores dispositivos de prueba que sean capaces de utilizar diferentes tipos de muestras de diferentes procedencias.
Compendio de la invención
La invención se define en las reivindicaciones anexas.
La presente invención se dirige a un dispositivo y método de ensayo para su uso en un punto de atención sanitaria como, por ejemplo, en una consulta de un médico. La invención se dirige particularmente a un dispositivo de punto de atención sanitaria capaz de controlar y/o detectar niveles y concentraciones de al menos un analito relacionado con el manejo de la glucemia en una muestra obtenida de un paciente. En una realización, el dispositivo de ensayo es capaz de detectar una pluralidad de analitos seleccionados utilizando una única muestra y de proporcionar un indicador positivo cuando los analitos elegidos se sitúan por encima de una concentración umbral mínima predeterminada.
Un aspecto de la invención es proporcionar un dispositivo y método de ensayo que no requieran refrigerarse ni una fuente de energía para que el técnico los utilice y que sean capaces de producir resultados fiables que puedan repetirse para el control y manejo de los niveles de glucosa en un paciente. El dispositivo de ensayo de la invención es compacto y fácil de transportar y fácilmente utilizado por el técnico y/o paciente. El dispositivo y método de ensayo son capaces de detectar al menos un analito relacionado con el manejo de la glucemia y típicamente más de un analito simultáneamente.
En una realización, el dispositivo de ensayo es capaz de detectar rápidamente la presencia de al menos un analito relacionado con el manejo de la glucemia seleccionado del grupo de glucosa plasmática en ayunas, nivel de glucosa oral, porcentaje de hemoglobina glicosilada y concentraciones de insulina en ayunas.
El dispositivo de ensayo es adecuado en el punto de asistencia sanitaria para que un técnico pueda obtener resultados fiables en un corto período de tiempo. El dispositivo y método de ensayo son capaces de proporcionar una lectura o indicador visual de la presencia de uno o más analitos glucémicos con una única muestra sin utilizar ningún equipo especializado.
El dispositivo de ensayo en una realización cuenta con un flujo vertical de una muestra de fluido y con reactivos por gravedad a través de un material de prueba sin la necesidad de una fuente de energía u otro equipamiento. El dispositivo de ensayo puede ser un dispositivo autosuficiente para posiblemente un uso múltiple o preferiblemente un único uso. El ensayo puede incluir más de un tipo de ensayo para detectar concentraciones de analitos para el manejo de la glucemia en diferentes muestras de fluidos que pueden requerir diferentes métodos de ensayo. En otras realizaciones, el ensayo puede detectar diferentes analitos relacionados con el manejo de la glucemia para proporcionar una indicación de los analitos por encima de un nivel o concentración umbral en la muestra. La detección de los analitos por encima de una concentración predeterminada en una muestra puede ser por medio de un indicador visual, como, por ejemplo, un indicador de color o cromógeno que sea visible para el usuario.
El dispositivo en una realización es un envase, recipiente o cartucho adecuado que contiene reactivos adecuados en un cuerpo absorbente donde una muestra de fluido puede pasar a través del cuerpo absorbente del dispositivo por gravedad en un flujo vertical a una zona de detección para detectar la presencia del analito analizado en la muestra de fluido. La zona de detección también puede incluir uno o más reactivos que pueden participar en el método de ensayo y detectar la presencia de al menos un analito relacionado con el manejo de la glucemia. Se puede acoplar un envase al dispositivo que incluye un reactivo adecuado para detectar y medir cualitativamente el analito como, por ejemplo, los niveles de glucosa de una muestra. En otras realizaciones, el envase que contiene uno o más de los componentes del ensayo se puede conectar a la zona de detección por medio de un conducto donde los componentes se introducen por medio de un flujo al cuerpo absorbente.
El cuerpo absorbente puede incluir uno o más agentes de detección dispuestos en el cuerpo absorbente donde cada analito detectado se puede visualizar y distinguirse uno de otro. En una realización, un envase puede incluir un tampón para que se dispense en el cuerpo absorbente tras introducir la muestra de prueba para dispersar la muestra de prueba en el cuerpo absorbente.
En una realización de la invención, el dispositivo y método son capaces de detectar al menos uno de los niveles de glucosa plasmática en ayunas, niveles de glucosa oral, hemoglobina glicosilada en porcentaje, concentraciones de insulina en ayunas y combinaciones de los mismos, denominados en el presente documento analitos relacionados con el manejo de la glucemia. El ensayo de flujo vertical puede detectar al menos uno de estos analitos y típicamente una pluralidad de analitos usando una única muestra. En una realización, el dispositivo y método son capaces de detectar dos o más analitos simultáneamente a partir de una única muestra de fluido corporal y de proporcionar una indicación visual de cada analito detectado.
Una característica es proporcionar un dispositivo y método de ensayo de analitos capaces de detectar un nivel de concentración umbral de uno o más analitos relacionados con el manejo de la glucemia, tales como glucosa, hemoglobina glicosilada y/o concentraciones de insulina en un líquido o muestra de fluido de forma rápida y conveniente. El dispositivo incluye un cuerpo absorbente que tiene una zona de detección para recibir y estabilizar la muestra de fluido para la detección del analito. El cuerpo absorbente está hecho de un material que se puede proporcionar a la zona de detección para recibir la muestra de fluido por medio de un flujo descendente y soportar la muestra de fluido para detectar un contenido de analito a o por encima de una concentración predeterminada en la muestra de fluido. Los componentes del ensayo se pueden absorber en el cuerpo absorbente hasta estar listos para su uso. En una realización, uno o más de los componentes del ensayo se pueden almacenar en un envase o recipiente separado que puede entregar o introducir los componentes del ensayo por gravedad o acción capilar a la zona de detección y al cuerpo absorbente para contactar con la muestra de fluido donde se puede detectar la concentración de analito en la muestra de fluido. Los componentes del ensayo, almacenados en un envase, se pueden dispensar en el cuerpo absorbente antes de o tras aplicar la muestra de prueba al cuerpo absorbente. En otras realizaciones, dos o más envases que contienen los mismos o diferentes componentes del ensayo se pueden acoplar al dispositivo de detección.
En una realización, el dispositivo y método de ensayo sirven para detectar la presencia de una concentración mínima de una pluralidad de analitos presentes en una única muestra biológica. El dispositivo de ensayo puede incluir una pluralidad de membranas donde cada membrana incluye un reactivo diferente para detectar un analito seleccionado. Los sistemas de membranas están dispuestos de manera vertical, de forma que la muestra fluya hacia abajo por gravedad a o a través de cada membrana sin necesitar una fuente de presión externa. Cada sistema de membranas está formado por al menos una capa polimérica.
En una realización de la invención, se puede conectar al dispositivo un recipiente que contiene una solución tampón o ensayo. En otra realización, el recipiente se puede eliminar del dispositivo y fabricarse como una unidad separada que se puede conectar al dispositivo de detección para proporcionar la solución tampón o el componente del ensayo al dispositivo antes o en el momento de su uso.
Otro aspecto de la invención es proporcionar un método para detectar los niveles de un analito relacionado con el manejo de la glucemia en una muestra de fluido por medio de la provisión de un ensayo en el dispositivo de detección y el suministro de la muestra de fluido al dispositivo. El método proporciona un dispositivo de detección que tiene una zona de detección que tiene un cuerpo absorbente para recibir y soportar el ensayo y la muestra de fluido. La muestra de fluido se entrega al cuerpo absorbente dentro de la zona de detección. El ensayo se retiene en la zona de detección para recibir la muestra de fluido por gravedad, donde se puede determinar el contenido del analito. El cuerpo absorbente se puede formar como una pluralidad de capas donde cada capa o membrana es capaz de detectar la presencia de un analito seleccionado. En una realización, el cuerpo absorbente incluye un indicador de color para visualizar la presencia del analito seleccionado cuando el analito está presente en una cantidad por encima de una concentración predeterminada en la muestra de fluido, En otra realización, el cuerpo absorbente puede incluir más de una zona o sección que contiene un ensayo e indicador de color diferentes, de forma que se puedan detectar diferentes analitos y proporcionar al usuario un indicador visualizado de la presencia o ausencia de un analito seleccionado.
Las características de la invención y características adicionales quedarán manifiestas a través de las figuras y la descripción siguiente del dispositivo y método.
Breve descripción de las figuras
A continuación, se incluye una breve descripción de las figuras en la que:
la Figura 1 es una vista lateral en corte transversal de una realización de un dispositivo que muestra el envase con las capas absorbentes formando el cuerpo absorbente que contiene los ensayos para el analito seleccionado;
la Figura 2 es una vista lateral detallada en corte transversal que muestra las capas de la membrana para detectar un analito seleccionado;
la Figura 3 es una vista lateral en corte transversal que muestra la muestra biológica depositada en el cuerpo absorbente;
la Figura 4 es una vista superior que muestra las zonas de identificación para cada una de las capas de la membrana superpuestas que contienen el ensayo para un analito seleccionado;
la Figura 5 es una vista superior de otra realización donde las capas de la membrana se colocan adyacentes entre sí para detectar la presencia de un analito seleccionado; y
la Figura 6 es una vista superior de otra realización donde los sistemas de membranas se disponen adyacentes entre sí en un conjunto lineal.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se centra en un dispositivo de detección de analitos relacionados con el manejo de la glucemia que es fácil de usar y que se puede utilizar en el punto de asistencia sanitaria. El dispositivo de detección no requiere una fuente de energía para proporcionar los resultados de la detección de glucosa y proporciona un indicador visual al usuario por medio de un flujo vertical de la muestra de prueba por gravedad a través del dispositivo.
El uso del dispositivo de ensayo proporciona un método para proporcionar un ensayo rápido y sencillo de al menos un analito relacionado con el manejo de la glucemia. El método y el dispositivo son capaces de detectar la presencia de al menos un analito glucémico y típicamente de una pluralidad de analitos glucémicos. El analito glucémico puede ser, por ejemplo, glucosa plasmática en ayunas, glucosa oral, porcentaje de hemoglobina glicosilada e insulina. En una realización, el dispositivo de ensayo puede detectar albúmina glicosilada. En una realización, se puede depositar directamente una muestra biológica en el cuerpo absorbente del dispositivo. En otra realización, se puede recoger una muestra en un vial o envase y diluirse con una solución tampón adecuada. La muestra se entrega al dispositivo que contiene un cuerpo absorbente para analizar uno o más analitos. El cuerpo absorbente puede incluir componentes de ensayo para analizar el analito seleccionado o una pluralidad de analitos. En una realización, el cuerpo absorbente incluye un indicador de color que reacciona con el ensayo para proporcionar al usuario una indicación visual de cada analito con respecto a que el analito seleccionado está presente en la muestra a o por encima de una concentración predeterminada en la muestra de fluido.
Refiriéndose a la Figura 1, una realización es el dispositivo de ensayo 10 que incluye una carcasa 12 con una pared lateral 14 con un extremo abierto 16. El extremo abierto 16 presenta una dimensión suficiente para introducir la muestra de ensayo en el dispositivo para el ensayo y para observar los resultados del ensayo. Se puede proporcionar una cubierta 18 para cerrar el extremo abierto 16 antes o después de su uso.
Un cuerpo absorbente 20 se incluye en una zona de ensayo dentro de la carcasa 12, en la realización mostrada que es capaz de soportar los componentes del ensayo y el indicador de color para el analito detectado. El cuerpo absorbente 20 puede ser un medio poroso como, por ejemplo, una membrana, papel o material fibroso o un hidrogel. En la realización que se muestra, los componentes del ensayo están contenidos en el cuerpo absorbente 20 o provistos en el cuerpo absorbente que mira al extremo abierto 16. Los componentes del ensayo pueden estar en estado seco sobre o en el cuerpo absorbente que se puede rehidratar por medio de una solución o muestra de prueba de fluido. El ensayo se proporciona en un lugar adecuado en o sobre el cuerpo absorbente 20 de forma que al depositar una muestra de prueba en el cuerpo absorbente 20 contacte con los componentes del ensayo para realizar el ensayo y activar el indicador de color para proporcionar al usuario una indicación positiva visible de la presencia del analito diana. En la realización que se muestra, el cuerpo absorbente incluye una pluralidad de capas o membranas que pueden contener uno o más reactivos para reaccionar con un analito seleccionado y un indicador de color o cromógeno para detectar la presencia del analito seleccionado.
El cuerpo absorbente puede ser un material absorbente adecuado que sea capaz de retener la muestra de fluido y los reactivos del ensayo durante el ensayo sin interferir con el ensayo. El material absorbente puede contener un reactivo seco para detectar o participar en la detección y/o cuantificar la concentración de un analito relacionado con el manejo de la glucemia en la muestra de fluido. El material absorbente es típicamente un material poroso capaz de absorber y suportar la muestra de fluido y recibir los componentes del envase durante el ensayo. El cuerpo absorbente es capaz de soportar un volumen suficiente de muestra de fluido en una capa para detectar las concentraciones del analito relacionado con el manejo de la glucemia en la muestra de fluido. La capa resultante de la muestra de fluido puede ser lo suficientemente fina como sea necesario para proporcionar una detección precisa del analito a o por encima de una concentración predeterminada en la muestra de fluido. El material absorbente, como se muestra en las figuras, es un material fino poroso que cubre toda o sustancialmente toda la superficie inferior de la zona de detección, de forma que la cantidad de muestra de fluido libre sea mínima. El material absorbente es capaz de absorber la muestra de fluido y de distribuir la muestra de fluido a lo largo de la superficie del material absorbente para que contacte con los componentes del ensayo desde el envase.
El cuerpo absorbente puede estar hecho de un material poroso adecuado que sea capaz de absorber la muestra de fluido y de distribuir uniformemente la muestra de fluido a través del grosor del material absorbente y a lo largo del ancho y largo del material absorbente. Los materiales absorbentes incluyen un sustrato polimérico poroso o un material fibroso con fibras poliméricas o fibras naturales tales como un material de celulosa.
En una realización, el dispositivo de ensayo incluye una pluralidad de zonas de ensayo dispuestas verticalmente, donde cada zona de ensayo está configurada para detectar la presencia de un analito diana seleccionado relacionado con el manejo de la glucemia a o por encima de una concentración predeterminada en la muestra de fluido. El cuerpo absorbente tiene uno o más ensayos de membranas o sistemas de membranas que incluyen al menos una y típicamente una pluralidad de membranas porosas que están dispuestas o estratificadas verticalmente unas sobre otras, como se muestra en las Figuras 1 -3, de forma que la muestra de fluido fluya por gravedad hacia cada membrana. El sistema de membranas puede incluir más de una capa o membrana para reaccionar con un analito seleccionado y detectar la presencia del analito seleccionado Cada sistema de membranas o ensayo de membranas forma una zona de ensayo para un analito diana seleccionado. El sistema de membranas contiene al menos un reactivo de ensayo y un indicador de color capaces de detectar la presencia de un analito seleccionado y de proporcionar una indicación visual de la presencia del analito cuando la concentración de analito en la muestra se sitúa por encima de una concentración predeterminada en la muestra de fluido. El sistema de membranas de un analito seleccionado puede incluir una primera capa o membrana que incluye un reactivo para reaccionar con el analito para obtener un compuesto o especie como un producto de reacción. Otra segunda capa o membrana situada debajo de la primera capa contiene un indicador, como, por ejemplo, un indicador de color o cromógeno, para detectar el producto de reacción de la primera capa, proporcionando de ese modo una indicación de la presencia del analito glucémico seleccionado por encima de un nivel predeterminado. En otra realización, se puede proporcionar una tercera capa o membrana por debajo de la segunda capa para detectar un segundo analito que sea diferente del analito detectado en la segunda capa.
Las membranas tienen un grosor que permite que un cambio de color que ocurre en cualquiera de las membranas visualizadas por el usuario a través de la capa o membrana superior de tal forma que se pueda detectar y visualizar la presencia de uno o más de los analitos. El grosor de la membrana puede variar de aproximadamente 1 micrón a aproximadamente 10 micrones y, preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 2 micrones a aproximadamente 5 micrones. El grosor de las membranas se forma para proporcionar un grosor consistente y mantener el rendimiento consistente y deseado del ensayo. Los ejemplos de materiales de membrana pueden ser poliuretano, derivados de celulosa, albúmina y materiales sintéticos sin tejer. Los indicadores de color de los diferentes ensayos de membranas se suelen localizar generalmente en diferentes zonas relacionadas con el campo visual observado por el usuario, de forma que cada indicador en un ensayo de membrana seleccionado se pueda distinguir de los otros analitos detectados en otro ensayo de membrana.
El cuerpo absorbente en la realización que se muestra tiene una pluralidad de membranas en capas donde cada membrana es capaz de detectar una concentración predeterminada de al menos un analito diana, tal como, hemoglobina glicosilada, insulina y glucosa. Se puede proporcionar una almohadilla absorbente 46 en la parte inferior de la carcasa 12 para absorber el exceso de fluidos o reactivos para evitar fugas. La almohadilla absorbente 46 puede estar hecha del mismo material que el cuerpo absorbente o de un material diferente. Se puede incluir una capa superior 48 de un material absorbente para dirigir la muestra de fluido en dirección descendente hacia las membranas. Las membranas se disponen verticalmente de forma que se pueda depositar una única muestra sobre la superficie de las membranas para fluir por gravedad hacia o a través de cada membrana para reaccionar con el reactivo contenido en las membranas. Los reactivos incluyen al menos un reactivo para detectar el analito seleccionado y un indicador de cambio de color o cromógeno que produce un cambio de color visual que indica la presencia del analito por encima de una concentración predeterminada. Se puede modificar o adaptar cada reactivo para proporcionar una indicación visual de la presencia de un analito seleccionado cuando la concentración de analito se sitúa al nivel o por encima del nivel de la concentración umbral predeterminada en la muestra de fluido y no produce ningún cambio visible del color cuando la concentración se sitúa por debajo del nivel umbral. En una realización, los cromógenos se seleccionan de forma que no se detecte visualmente un cambio mínimo o ningún cambio de color cuando la concentración de analito en la muestra se sitúa por debajo de una concentración predeterminada y proporciona un cambio visible del color cuando la concentración de analito se sitúa por encima de una concentración predeterminada en la muestra.
Se pueden modificar los ensayos para producir una indicación de color a la concentración deseada para el analito seleccionado. Un método para determinar el ensayo deseado consiste en obtener una curva de calibrado para el analito seleccionado midiendo la absorbancia del cromógeno en función de la concentración de analito. A partir de la curva, se determina la absorbancia del cromógeno a la concentración umbral clínica del analito seleccionado. La capacidad de observar la absorbancia del cromógeno se ajusta y sintoniza colocando la capa de membrana atenuante visual entre la capa de membrana que contiene el cromógeno y la posición de visualización del usuario final del ensayo. Alternativamente, se ajusta la concentración de cromógeno en la capa que contiene cromógeno para permitir la detección visual por parte del usuario final a la concentración umbral clínica del analito seleccionado.
En una realización, las membranas se pueden disponer de forma que los reactivos y/o los indicadores de color estén espaciados lateralmente y no directamente unos encima o debajo de otros para proporcionar una visión clara de los indicadores de color que proporcionan la indicación de la presencia de un analito específico, como se muestra en la Figura 4. Se pueden proporcionar indicadores de color sobre las membranas siguiendo un patrón o para proporcionar indicios para identificar la presencia o ausencia del analito diana. En otras realizaciones, los indicadores de color pueden proporcionar diferentes colores o efectos visuales para ayudar al usuario a distinguir entre los analitos detectados.
En la realización que se muestra en la Figura 4, los indicadores de color están dispuestos sobre o en cada una de las membranas o sistemas de membranas de forma que los indicios 22 formados por los indicadores de color estén espaciados lateralmente en relación con cada membrana o capa, de forma que los indicadores de color se puedan visualizar individualmente sin interferir con la lectura de otro reactivo e indicador de color que se corresponda con los otros ensayos. Las membranas son lo suficientemente delgadas como para que se pueda visualizar el cambio de color en las membranas de la parte inferior del conjunto a través de las membranas superiores. En la realización que se muestra en la Figura 4, los indicadores de color están formados siguiendo un patrón que se muestra como una letra para indicar una indicación positiva del analito detectado. En la realización que se muestra, la letra G indicada con el número de referencia 24 corresponde a la detección de glucosa por encima de una concentración predeterminada, la letra A indicada con el número de referencia 26 corresponde a la A1C detectada por encima de una concentración predeterminada, y la letra I indicada con el número de referencia 28 corresponde a la insulina detectada por encima de un nivel de concentración predeterminado en la muestra. Las letras están destinadas a ser un ejemplo de los indicios para detectar un analito seleccionado. Otros patrones geométricos o símbolos tales como un círculo 50, un cuadrado 52 y un triángulo 54 se pueden utilizar como indicaciones de la presencia o ausencia de un analito en la muestra, como se muestra en la Figura 4. También se pueden indicar los analitos por medio de cromógenos de diferente color para distinguir entre los analitos detectados.
El ensayo en una realización puede ser para analizar la A1C para proporcionar una indicación visual de la hemoglobina glicosilada y del nivel de la A1C a o por encima de un nivel o concentración umbral en la muestra. El nivel o la concentración umbral de hemoglobina glicosilada y de la A1C es mayor que aproximadamente 6,5 %, lo que es acorde con los Estándares de Asistencia de la Asociación Americana de Diabetes de 2018. Si estos Estándares de Atención cambian en el futuro, este nivel o concentración umbral en la muestra se puede ajustar según corresponda. Un ejemplo de un ensayo de A1C puede incluir una membrana puede incluir al menos un reactivo sobre o en la membrana capaz de proporcionar una indicación visual del nivel de la A1C por encima de un nivel umbral. En una realización que se muestra en la Figura 2, un ensayo de membranas o sistema de membranas para el ensayo de la A1C 29 incluye un primer sistema de membranas 30 que incluye una primera capa o membrana que contiene un reactivo capaz de reaccionar con la hemoglobina y una segunda capa o membrana que contiene un cromógeno para indicar la presencia del analito diana. Se puede suministrar una muestra de sangre entera sobre la superficie del sistema de membranas 30. Se puede añadir una solución bemolizante a la muestra de sangre para lisar la muestra y liberar los eritrocitos de hemoglobina. La membrana 30 puede contener un reactivo y cromógeno para reaccionar con la hemoglobina donde se puede observar visualmente por ejemplo la absorbancia de hemoglobina a 570 nm. El cromógeno se puede colocar en un lugar donde se pueda detectar visualmente el cambio de color cuando la hemoglobina de la muestra se sitúe por encima de una concentración predeterminada. Se puede seleccionar la cantidad de reactivo contenida en la membrana para proporcionar una indicación visual en la membrana de la cantidad de hemoglobina de la muestra por encima de una concentración umbral.
Después, se puede añadir a la muestra de sangre una segunda solución de reacción, tal como, una proteasa, en el sistema de membranas 30 del cuerpo absorbente para liberar los dipéptidos fructosilados desde la cadena B de la hemoglobina N-terminal, un ejemplo de una proteasa en N-(1-deoxy)-fructosil-hexapéptido. Una segunda membrana 32 del sistema de membranas 30 del ensayo 29 contiene fructosil péptido oxidasa para liberar peróxido de hidrógeno en presencia de la muestra. Un cromógeno en presencia de peroxidasa sobre la membrana produce el cambio de color para detectar visualmente la presencia y cantidad de peróxido de hidrógeno producido como indicación de la cantidad de hemoglobina glicosilada en la muestra de sangre. En una realización, se puede proporcionar peroxidasa en una primera capa o membrana 31 para producir peróxido de hidrógeno y una segunda capa 33 puede contener el cromógeno para producir el cambio de color. Se pueden modificar el cromógeno y la peroxidasa para proporcionar una indicación de la hemoglobina a o por encima de una concentración umbral. El cromógeno y la peroxidasa se pueden contener en una segunda membrana colocada debajo de una primera membrana que contiene los demás reactivos y se pueden disponer para que produzcan un patrón o indicios que muestren una medición positiva de la concentración de hemoglobina glicosilada, como en la Figura 4.
Un ejemplo de un método colorimétrico para determinar peróxido de hidrógeno convierte el ácido 4-nitrofenilborónico o el ácido 4-nitrofenilborónico, pinacol éster en 4-nitrofenol, que se puede medir a 400 nm en medios neutros o ácidos.
Se puede determinar la hemoglobina total por medio del método de metahemoglobina de cianuro utilizando cianuro de potasio para convertir la hemoglobina liberada en hemoglobina de cianuro para producir una indicación visible del color. Un ejemplo del método se describe en Van Kampen, E, Zilstra W “Standardization of hemoglobinometry Il" Clinica Chimca Acta, 1961, vol. 6, 538-44. Se puede producir hemoglobina glicosilada utilizando dipéptidos fructosilados del extremo N-terminal de la cadena beta de hemoglobina liberados por la proteasa. Se produce peróxido de hidrógeno que reacciona además con un colorante indicador o un sistema de colorantes como, por ejemplo, el rojo de fenol. La reacción produce un incremento de la absorbancia a 610 nm en función de un incremento de la concentración de peróxido de hidrógeno.
En el medio absorbente, se proporciona una membrana 34 con un agente detector de analitos, tal como, un aptámero capaz de unirse a la insulina para detectar insulina y proporcionar una indicación visual del contenido de insulina en la muestra. El aptámero del ácido nucleico es un ligante sintético específico de insulina. Un ejemplo de un aptámero adecuado se presenta en Cha et al. ACS Nano. 24 de mayo de 2011,5(5), 4236-4244. El aptámero del ácido nucleico tiene cromógeno o fluoróforo conjugado con el aptámero para detectar insulina. En presencia de insulina, el aptámero se reconfigura a una forma o tamaño diferente produciendo un cambio de color relativo al aptámero en ausencia de insulina. El aptámero incluye un cromógeno tal que, cuando el aptámero se une a la insulina, el cromógeno experimenta un cambio de color que puede ser visible. Un ejemplo de un cromógeno unido covalentemente al aptámero unido a insulina es alizarina. En la realización que se muestra, el aptámero está contenido en una única membrana.
El aptámero con el cromógeno se proporciona en una capa de la membrana del medio absorbente siguiendo un patrón que se separa lateralmente de los cromógenos o indicadores de color de las otras membranas hasta que se pueda visualizar el patrón resultante producido por la presencia de insulina por encima de una concentración predeterminada en la muestra. Preferiblemente, el aptámetro se coloca en la capa de la membrana de forma que el indicador de color o los indicios no se superpongan u oscurezcan la visibilidad de los indicadores de las otras membranas superpuestas que detectan un analito diferente, como se muestra en la Figura. 4. La concentración de cromógeno en una membrana o sistema de membranas puede ser al menos igual a la concentración umbral clínica del analito seleccionado. Se puede modificar la concentración de cromógeno para acomodar la constante de unión del analito al cromógeno o la reactividad del analito con el reactivo que produce el indicador indirecto que reacciona con el cromógeno.
Se puede ajustar la concentración de insulina detectada de acuerdo con las necesidades de un individuo, ya que no hay consenso entre los médicos sobre una concentración umbral de insulina. En una realización, se puede ajustar o modificar el aptámero para detectar una concentración umbral de insulina de aproximadamente 8,4 microunidades/ml (mcU/ml).
Un sistema de membranas o ensayo de membranas 36 se puede superponer con las otras membranas del cuerpo absorbente formando el medio absorbente para detectar una cantidad de glucosa en la muestra. Los reactivos para detectar la presencia de glucosa por encima de una concentración umbral en la muestra pueden ser cualquier ensayo adecuado capaz de producir un cambio de color cuando el nivel de glucosa de la muestra se sitúa por encima de una concentración umbral predeterminada. La glucosa umbral (concentración de glucosa en ayunas) es de 126 mg/dL o mayor. En una realización, el ensayo de glucosa puede ser una glucosa oxidasa en una primera capa o membrana 35 del ensayo de membranas 36 que puede reaccionar con la glucosa en la muestra para liberar peróxido de hidrógeno. El ensayo de membranas 36 tiene una segunda capa o membrana 37 que contiene un cromógeno que detecta peróxido de hidrógeno para producir un cambio de color cuando la glucosa de la muestra se sitúa por encima de una concentración predeterminada en la muestra de fluido.
En la realización descrita, se muestra que los ensayos de membranas tienen dos capas. En otras realizaciones, el ensayo de membranas puede tener una tercera capa que contiene reactivo y/o un indicador para detectar la presencia de un segundo analito. Se pueden incluir capas o membranas adicionales para detectar cualquier número deseado de analitos, tales como los analitos glucémicos.
Como se muestra en la Figura 3, una muestra de prueba, tal como, una muestra de sangre 38, se coloca en el cuerpo absorbente 20 situado en la zona de prueba. Se puede añadir una solución tampón a la muestra de prueba como un portador para introducir la muestra de sangre en cada capa de membrana del sistema de membranas. La muestra de prueba y la solución tampón se absorben entonces en el cuerpo absorbente 20 donde la muestra de prueba reacciona con los componentes del ensayo. Se puede depositar una cantidad adicional de tampón en el cuerpo absorbente 20 para dispersar la muestra de prueba a lo largo del cuerpo absorbente según sea necesario. Los componentes del ensayo se seleccionar para proporcionar un ensayo y una detección rápidos y sencillos del analito seleccionado.
El ensayo de glucosa puede ser cualquier ensayo adecuado capaz de detectar glucosa y/o cuantificar niveles de glucosa en la muestra de fluido. De forma similar, se selecciona el dispositivo y la zona de detección para complementar el ensayo de glucosa para proporcionar un sistema de detección efectivo. Por ejemplo, el ensayo de glucosa puede ser para la glucosa plasmática en ayunas que puede detectar un nivel de glucosa plasmática por encima o por debajo de un umbral o una concentración predeterminada. En otras realizaciones, el ensayo de glucosa puede ser para una prueba oral de tolerancia a la glucosa para indicar una concentración de glucosa por encima o por debajo de una concentración umbral.
El ensayo de la glucosa puede ser un ensayo adecuado de glucosa capaz de detectar y determinar un nivel de glucosa en la muestra de fluido. El ensayo se puede basar en el método de la hexoquinasa, método de la glucosa oxidasa, método de la glucosa reductasa y similares. También se puede utilizar el método HKL con hemolizado utilizando hexoquinasa o GDL con hemolizado utilizando glucosa deshidrogenasa. En una realización, hexoquinasa/glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es adecuado cuando la hexoquinasa cataliza la fosforilación de la glucosa mediante ATP produciendo ADP y glucosa-6-fosfato. La glucosa-6-fosfato se oxida a 6-fosfogluconato junto con la reducción de NAD en NADH. La glucosa puede reaccionar con la glucosa oxidasa para producir peróxido de hidrógeno, que reacciona después con un colorante indicador o un sistema de colorantes como, por ejemplo, el rojo de fenol. La reacción produce un incremento de la absorbancia a 610 nm en función de un incremento de la concentración de peróxido de hidrógeno.
La muestra de fluido puede ser cualquier muestra adecuada capaz de utilizarse para detectar concentraciones del analito diana. La muestra de fluido puede ser sangre entera, plasma, suero, orina, saliva, u otra muestra de fluido capaz de contener analitos relacionados con la glucemia en cantidades que se pueden detectar.
En una realización, un recipiente que contiene el ensayo de glucosa es capaz de dispensar los componentes del ensayo a la zona de detección o del ensayo en el momento de su uso. El recipiente puede ser un envase flexible que se puede presionar aplicando una presión manual o mecánica sobre la superficie exterior del envase para dispensar el contenido. El envase puede tener una válvula o cierre adecuado que se puede abrir cuando se aplica una presión externa umbral. En otras realizaciones, el dispositivo puede incluir una extremidad perforadora que perfora una parte del cierre en el envase para trasportar el contenido a la zona de detección. La extremidad perforadora puede presentar un conducto interno que se extiende entre el extremo perforador del envase y una ubicación adecuada por encima del material absorbente para entregar el contenido al material absorbente y a la muestra de fluido. En otras realizaciones, el dispositivo puede incluir un actuador que sea capaz de aplicar una presión externa sobre el envase para dispensar el contenido. En otra realización, el envase puede incluir una extremidad formada integralmente como, por ejemplo, un dispositivo de tipo pistón que sea capaz de dispensar el ensayo de glucosa.
El cuerpo absorbente 20 puede tener un único componente de ensayo para detectar un tipo de analito. El cuerpo absorbente 20 puede ser una única membrana o una pluralidad de membranas. En una realización que se muestra en las figuras, el cuerpo absorbente 20 tiene una pluralidad de capas o membranas donde cada membrana tiene al menos una sección para realizar ensayos e identificar un analito diferente. Como se muestra en la Figura 4, el cuerpo absorbente tiene varias secciones 40 donde cada sección contiene uno o más ensayos en una o más de las membranas para detectar diferentes analitos por encima de una concentración predeterminada en la muestra. Cada sección incluye un indicador adecuado, tal como, un indicador de color, que proporciona una indicación visual de la presencia del analito. Como se muestra, cada sección 40 está provista de un indicador visual que es selectivo para un determinado analito que se puede activar en presencia del analito. El usuario puede visualizar la presencia del analito por medio de un símbolo, tal como, un punto o letra que aparece después del ensayo y de la activación del indicador.
En una realización que se muestra en la Figura 5, las membranas 42 se colocan adyacentes o próximas entre sí. Cada membrana 42 puede incluir un reactivo de ensayo y cromógeno diferentes para identificar un analito diferente. Al igual que en la realización anterior, se pueden proporcionar indicadores de color en el ensayo respectivo para indicar la presencia del analito diana por medio de los indicios adecuados 44.
La figura 6 es otra realización de un dispositivo de ensayo 60 que incluye un envase 62 que sostiene el cuerpo absorbente que contiene los componentes del ensayo y el cromógeno. Como se muestra en la Figura 6, el cuerpo absorbente está formado por tres membranas 64, 66 y 68 para formar tres zonas de ensayo para un analito diana. Al igual que en la realización anterior, cada membrana incluye los componentes del ensayo y el cromógeno para detectar un analito diana seleccionado y proporcionar una indicación visual de la presencia del analito diana por encima de una concentración predeterminada en la muestra de fluido. Cada una de las membranas detecta un analito diferente como en las realizaciones anteriores. El cromógeno puede producir un símbolo o color distintivo para identificar la presencia del analito diana.
En otra realización de la invención se incluye un ensayo y dispositivo de detección de analitos 30 donde los componentes del ensayo se almacenan en un envase cerrado hasta que estén listos para su uso. Los componentes del ensayo están típicamente en forma de solución o forma seca que se reconstituye justo antes de su uso. Los componentes del ensayo se depositan en un cuerpo absorbente antes o después de que una muestra de ensayo se deposite en el cuerpo absorbente.
El dispositivo tiene un cuerpo principal 12 para recibir reactivos y una muestra de fluido. En la realización que se muestra, el cuerpo principal tiene una dimensión para recibir un volumen adecuado de una muestra de fluido y los reactivos o componentes de ensayo para detectar niveles de glucosa en la muestra de fluido. El cuerpo absorbente 20 tiene típicamente una dimensión para cubrir toda o sustancialmente toda la parte inferior de la zona de detección. En una realización, el cuerpo absorbente tiene una dimensión con una zona de superficie suficiente para permitir que el analito en la muestra de fluido se cuantifique tanto visualmente como por otros métodos de detección,
En una realización, se puede proporcionar un envase u otro recipiente adecuado que contiene los componentes de un ensayo adecuado para detectar una concentración de glucosa del analito diana en la muestra de fluido. El envase tiene un volumen interno para contener una cantidad de componentes del ensayo para una muestra de fluido en un volumen predeterminado para la muestra de fluido en particular. El envase se cierra al medio ambiente para mantener los componentes del ensayo en una condición estable hasta que esté listo para su uso. El envase tiene una salida para dispensar uno o más de los componentes del ensayo de glucosa desde el envase a la zona de detección en el momento de su uso. La salida puede ser una abertura u otro conducto como, por ejemplo, un tubo o para entregar los componentes del ensayo en el momento de su uso.
En la práctica, la muestra de fluido se recoge y se deposita en la zona de detección 14 en el cuerpo absorbente 20 donde se retiene y estabiliza la muestra de fluido. Los componentes del ensayo se pueden dispensar entonces a la zona de detección en el cuerpo absorbente 20 que contiene la muestra de fluido donde los componentes del ensayo reaccionan con la muestra de fluido para detectar la presencia de glucosa en la muestra de fluido. El envase se puede colocar en una ubicación vertical en relación con la zona de detección, de forma que el ensayo pueda fluir hacia abajo a la zona de detección sin necesidad de utilizar bombas o una fuente de energía. El envase proporciona un método rápido y fiable de detectar y controlar los niveles de analito en una muestra de fluido.
El envase puede ser una parte integrante del dispositivo o una unidad separada que se adhiere y se acopla al cuerpo en el momento de su uso. Se puede construir el cuerpo para recibir un único envase para su uso en una única secuencia de detección. En otras realizaciones, se pueden acoplar dos o más envases al cuerpo del dispositivo para dispensar uno o más ensayos. Los envases pueden contener el mismo ensayo o diferentes ensayos dependiendo de la muestra de fluido. En otras realizaciones, el envase puede tener dos o más cámaras donde cada cámara puede contener el mismo o diferente ensayo de analito.
El dispositivo de la invención puede recibir la muestra de fluido por contacto directo con el cuerpo absorbente en la zona de detección. En otras realizaciones, se puede suministrar la muestra de fluido a un puerto o entrada adecuada en el cuerpo del dispositivo y transportarla hacia la zona de detección. En las diversas realizaciones de la invención, la muestra de fluido se introduce en el dispositivo de un modo donde la muestra de fluido es capaz de fluir por gravedad desde el puerto de entrada al material absorbente en la zona de detección sin la necesidad de una fuente de energía. En realizaciones alternativas, se puede proporcionar un mecanismo manual para transportar la muestra de fluido a la zona de detección.
La descripción y las figuras describen realizaciones para proporcionar un dispositivo para detectar y/o cuantificar concentraciones de glucosa en una muestra de fluido de forma conveniente y fiable. Si bien se han descrito ciertas realizaciones, se pueden hacer otras realizaciones sobre el dispositivo y el método para detectar concentraciones de glucosa en una muestra de fluido sin desviarse del ámbito de la descripción.
Los expertos en la materia apreciarán que se puedan realizar cambios en las realizaciones descritas en el documento presente sin desviarse del ámbito de la invención. Se observa particularmente que se pueden combinar entre sí las características de las diferentes realizaciones y reivindicaciones, siempre y cuando no se contradigan entre sí. Todos estos cambios y combinaciones se considera que están dentro del ámbito de la invención, que se define en las reivindicaciones anexas.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un dispositivo de ensayo para detectar la presencia de al menos un analito glucémico en una muestra de fluido que comprende:
una zona de prueba que tiene un cuerpo absorbente colocado para recibir la muestra de fluido por medio de un flujo gravitatorio descendente,
en donde dicho cuerpo absorbente incluye una pluralidad de ensayos de membranas dispuestos verticalmente donde la muestra de fluido fluye a través de cada ensayo de membranas, cada ensayo de membranas incluye un reactivo de ensayo para detectar un analito glucémico y un indicador visual de color diferentes para producir una indicación visual de un analito seleccionado a o por encima de una concentración predeterminada en la muestra de fluido
en donde cada uno de dichos ensayos de membranas se superponen unos sobre otros y donde cada indicador de color de cada membrana es visible a través de un ensayo de membranas superior del cuerpo absorbente.
2. El dispositivo de ensayo de la reivindicación 1, en donde
cada ensayo de membranas incluye una primera capa que contiene dicho reactivo de ensayo para detectar un analito glucémico diferente y al menos una segunda capa que incluye dicho indicador visual para producir una indicación visual de un analito seleccionado a o por encima de una concentración predeterminada en la muestra de fluido.
3. El dispositivo de ensayo de la reivindicación 1, en donde
dicho reactivo de ensayo es un aptámero configurado para unirse a y detectar insulina, y donde dicho aptámero contiene un cromógeno unido al aptámero para proporcionar un indicador de color en presencia de insulina.
4. El dispositivo de ensayo de la reivindicación 1, en donde dicho indicador de color de cada ensayo de membranas se espacia lateralmente de un indicador de color de cada membrana.
5. El dispositivo de ensayo de la reivindicación 1, en donde dicho indicador de color de cada ensayo de membranas forma un patrón seleccionado para identificar la presencia de un analito glucémico seleccionado en la muestra de fluido por encima de una concentración predeterminada en la muestra de fluido.
6. El dispositivo de ensayo de la reivindicación 1, en donde dichos ensayos de membranas están dispuestos unos sobre otros, y donde dicho cuerpo absorbente incluye un primer ensayo de membranas que contiene un reactivo para detectar la presencia de glucosa en la muestra de fluido por encima de una concentración predeterminada y proporcionar un indicador visual, un segundo ensayo de membranas que contiene un reactivo para detectar la presencia del porcentaje de hemoglobina glicosilada por encima de una concentración predeterminada en la muestra de fluido y proporcionar un indicador visual, y un tercer ensayo de membranas que contiene un reactivo para detectar la presencia de insulina por encima de una concentración predeterminada en la muestra de fluido y proporcionar un indicador visual.
7. El dispositivo de ensayo de la reivindicación 4, en donde dicha primera membrana contiene dicho indicador de color en una primera ubicación, dicha segunda membrana contiene dicho indicador de color en una segunda ubicación, y dicha tercera membrana contiene dicho color en una tercera ubicación, donde dichas ubicaciones de los indicadores de color están espaciadas lateralmente unas con respecto a otras, por lo que los indicios producidos por cada indicador de color son visibles a través de cada membrana.
8. Un método de detección de al menos una concentración de analito en una muestra de fluido que comprende las etapas de:
introducir una muestra de fluido en un dispositivo de ensayo de las reivindicaciones 1 a 5,
dispensar el fluido en el cuerpo absorbente,
entregar la muestra de fluido a las ubicaciones por gravedad en contacto con al menos uno de los ensayos del material absorbente, y
detectar una concentración de analito en la muestra de fluido por encima de una concentración predeterminada en dicha muestra de fluido.
9. El método de la reivindicación 8, en donde dicho cuerpo absorbente incluye una pluralidad de ensayos de membranas donde cada ensayo de membranas contiene un reactivo de ensayo e indicador de color para detectar la presencia de un analito glucémico por encima de una concentración predeterminada en la muestra de fluido, preferiblemente en donde dichos ensayos de membranas se colocan uno sobre otro y cada una de dichas membranas incluye un reactivo diferente para detectar al menos uno de los seleccionados del grupo que consiste en glucosa, porcentaje de hemoglobina glicosilada e insulina en la muestra de fluido.
10. El método de la reivindicación 9, en donde dicho cuerpo absorbente incluye un primer ensayo de membranas que contiene un reactivo para detectar la presencia de glucosa en la muestra de líquido por encima de una concentración predeterminada y que proporciona un indicador visual, un segundo ensayo de membranas que contiene un reactivo para detectar la presencia del porcentaje de hemoglobina glicosilada por encima de una concentración predeterminada en la muestra de fluido y proporcionar un indicador visual, y un tercer ensayo de membranas que contiene un reactivo para detectar la presencia de insulina por encima de una concentración predeterminada en la muestra de fluido y proporcionar un indicador visual, preferiblemente en donde dicho primer ensayo de membranas contiene dicho indicador de color en una primera ubicación, dicho segundo ensayo de membranas contiene dicho indicador de color en una segunda ubicación, y dicho tercer ensayo de membranas contiene dicho color en una tercera ubicación, donde dichas ubicaciones de los indicadores de color están espaciadas lateralmente unas con respecto a otras por lo que los indicios producidos por cada indicador de color son visibles a través de cada membrana y dichos indicios producidos por sus indicadores de color respectivos se corresponden preferiblemente con el analito glucémico detectado respectivo.
11. El dispositivo de ensayo de la reivindicación 1, en donde dicho analito glucémico se selecciona del grupo que consiste en glucosa, insulina y hemoglobina glicosilada o una concentración de glucosa en ayunas en la muestra de fluido.
12. El dispositivo de ensayo de la reivindicación 11, en donde dicho indicador de color de cada membrana produce un color diferente o en donde dicho indicador de color de cada membrana produce un patrón o símbolo diferente.
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