ES2842431T3 - Composición para prevenir o tratar mucositis que comprende NecroX como ingrediente eficaz - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en prevenir o tratar mucositis, que comprende, como un ingrediente eficaz, NecroX-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición para prevenir o tratar mucositis que comprende NecroX como ingrediente eficaz
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición para prevenir o tratar mucositis, que comprende NecroX-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente eficaz.
Antecedentes técnicos
La mucositis es un efecto secundario de radioterapia y quimioterapia que ataca principalmente a pacientes de cáncer, y se refiere a una afección en la que se produce inflamación en la capa intramucosa que reviste la membrana mucosa o aparato digestivo.
Los síntomas de la mucositis incluyen el adelgazamiento de la capa intramucosa debido a muerte celular, la descamación de la misma y la aparición de inflamación, que produce úlceras. Estas lesiones son extremadamente dolorosas y se pueden producir en sitios en el aparato digestivo desde la boca hasta el ano, incluyendo el esófago, estómago, intestino delgado, colon y recto. La aparición de mucositis disminuye la calidad de vida de los pacientes. El dolor grave en la cavidad oral causado por la mucositis produce ingesta nutricional insuficientes y funcionalidad inmunitaria alterada. Puede incluso producir afecciones graves que requieren parar el tratamiento contra el cáncer. Sin embargo, las terapias actualmente disponibles carecen de enfoques para prevenir o tratar mucositis de forma eficaz.
NecroX es un inhibidor de necroptosis específico de mitocondrias desarrollado por LG Life Sciences, Ltd, y ha recibido mucha atención como un material innovador que muestra simultáneamente un efecto de inhibir la muerte celular debida a toxinas o estrés, un efecto de potenciar la viabilidad celular, y un efecto antioxidante. Se ha descrito que, cuando fibroblastos pulmonares humanos (células LB-HEL) se tratan con NecroX después de haber sido expuestos a bajas temperaturas durante 24 horas, NecroX tiene un efecto de protección frente a la muerte celular causada por la baja temperatura y un efecto de prevenir la necrocitosis causada por tert-butilhidroperóxido (t-BHP) [Kim et al., Arch Pharm Res. Nov 2010; 33(11) 1813-23; Choi et al., Transplant Proc. Nov 2010; 42(9) 3414-21]. En particular, se ha descrito que NecroX-7 tiene un efecto protector frente a necrocitosis causada por agresión oxidativa y paracetamol y un efecto de prevenir la lesión hepática causada por tetracloruro de carbono en un modelo de ratón, e inhibe de forma eficaz la lesión hepática debida a reperfusión isquémica [Park et al., Antioxid Redox Signal. 10 Mayo 2013; 18(14) 1713-22].
Además, NecroX también ha demostrado tener un efecto inhibidor de la metástasis cancerosa [Publicación de la Solicitud de Patente Coreana No. 2013-0088720] y NecroX-5 se ha descrito como un tratamiento para el asma bronquial; como un tratamiento para enfermedades inflamatorias tal como artritis; como un tratamiento para daño pulmonar agudo y síndrome de dificultad respiratoria aguda; y como un medio para regular la función mitocondrial para el tratamiento de arritmia, fibrilación ventricular, insuficiencia cardiaca y daño cardiaco isquémico [Publicación de la Solicitud de Patente Coreana Nos. 2013-0038585, 2013-0140402, y 2014-0018698, Patente Coreana No. 101 304 772, respectivamente].
Divulgación
Problema técnico
Por tanto, los inventores de la presente invención verificaron un efecto protector de mucosa, un efecto inhibidor con respecto a la destrucción de la mucosa oral e intestinal, y un efecto con respecto a la proliferación de células presentes en los intestinos, cuando un modelo de mucositis inducida por radioterapia o quimioterapia se trata con NecroX-7. Solución técnica
La presente invención se refleja en las formas de realización definidas en las reivindicaciones.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica para uso en prevenir o tratar mucositis que comprende, como un ingrediente eficaz, NecroX-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona una composición alimenticia para prevenir o aliviar mucositis, que comprende, como un principio activo, NecroX-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención es de uso cuando la mucositis está inducida por radioterapia o quimioterapia.
También se divulga un adyuvante anticanceroso que incluye, como un ingrediente eficaz, NecroX, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero del mismo.
Efectos ventajosos
Como resultado de examinar un efecto protector de mucosa en un modelo de mucositis inducida por radioterapia o quimioterapia según el tratamiento con NecroX, la tasa de mortalidad de la enfermedad inducida por radioterapia o quimioterapia disminuye en un grupo al que se administra NecroX y NecroX muestra eficacia em aliviar la pérdida de peso corporal. Además, como resultado de examinar las funciones intestinales del grupo al que se administra NecroX, el grupo al que se administra NecroX muestra una tasa de producción de heces similar a la de un grupo normal, lo que indica que los intestinos están protegidos, y NecroX suprime la destrucción de la mucosa intestinal por radiación y también contribuye a la tasa de proliferación de las células presentes en los intestinos.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1A es un diagrama que ilustra un diseño experimental para establecer un modelo animal de mucositis inducida por radiación;
La figura 1B es un gráfico que muestra la viabilidad y el peso corporal después de que se administrara NecroX-7 al modelo animal de mucositis inducida por radiación;
La figura 2 ilustra imágenes que muestran los efectos protectores de la función intestinal después de administrar NecroX-7 a un modelo animal de mucositis;
La figura 3 ilustra los resultados de tinción con hematoxilina & eosina (H&E) de un tejido intestinal de cada uno de un modelo animal de mucositis no tratado con NecroX-7 y ratones con mucositis tratados con NecroX-7;
La figura 4 ilustra imágenes que muestran los resultados de proliferación celular (bromodesoxiuridina) mediante análisis de inmunohistoquímica (IHQ) de cada tejido intestinal tomado del modelo animal de mucositis no tratado con NecroX-7 y los ratones con mucositis tratados con NecroX-7;
La figura 5 es un gráfico que muestra los efectos de NecroX-7 en células normales y células cancerosas por radiación;
La figura 6 ilustra los resultados de medida de especies reactivas de oxígeno en mitocondrias mediante un ensayo MTS y tinción con CM-H2ROS para examinar un efecto de NecroX-7 en la capacidad de proliferación de células después de radiación
La figura 7 ilustra un diagrama que ilustra un diseño experimental para establecer un modelo animal de mucositis inducida por agente anticáncer y gráficos que muestran las tasas de supervivencia y los pesos corporales después de administrar NecroX-7 al modelo animal de mucositis inducida por agente anticáncer;
La figura 8 ilustra los resultados de tinción con H&E de un tejido de lengua de cada uno de un modelo animal de mucositis no tratado con NecroX-7 y ratones con mucositis tratados con NecroX-7;
La figura 9 ilustra los resultados de tinción con H&E de un tejido intestinal de cada uno del modelo animal de mucositis no tratado con NecroX-7 y los ratones con mucositis tratados con NecroX-7; y
La figura 10 ilustra los resultados del análisis de la viabilidad de células tumorales cuando se tratan con NecroX-7 solo según concentración, se tratan con 5-fluorouracilo (FU) solo como un agente anticáncer, y se tratan con 5-FU y NecroX-7 en combinación, para mostrar un efecto de NecroX como un adyuvante anticáncer en células tumorales humanas.
Mejor modo
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para uso en prevenir o tratar mucositis, que comprende, como un ingrediente eficaz, NecroX-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término “NecroX” como se usa en el presente documento es un compuesto divulgado en la Publicación de la Solicitud de Patente Coreana No. 10-2009-0018593 y no está particularmente limitado en términos de tipos del mismo, pero preferiblemente incluye uno o más seleccionados del grupo que consiste en NecroX-1, NecroX-2 ([5-1,1-dioxotiomorfolina-4-ilmetil)-2-fenil-1H-indol-7-il]-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-amina), NecroX-5 ([5-(1,1-dioxotiomorfolina-4-ilmetil)-2-fenil-1H-indol-7-il]-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amina), NecroX-7 ((tetrahidropiran-4-il)-[2-fenil-5-(1,1-dioxo-tiomorfolina-4-il)metil-1H-indol-7-il]amina), y NecroX-18.
El término “sal farmacéuticamente aceptable” como se usa en el presente documento incluye sales de adición ácida no tóxicas, que contienen un anión, farmacéuticamente aceptables formadas por ácidos, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, y similares; ácidos carboxílicos orgánicos tal como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido salicílico, y similares; ácidos sulfónicos, tal como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalenosulfónico, y similares; y similares. Además, la sal farmacéuticamente aceptable incluye sales de adición de base farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo formadas por litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y similares; sales de aminoácidos tal como lisina, arginina, guanidina, y similares; sales orgánicas tal como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, dietanolamina, colina, trietilamina, y similares; y similares. El compuesto según la presente invención, es decir, (tetrahidropiran-4-il)-[2-fenil-5-(1,1-dioxo-tiomorfolina-4-il)metil-1H-indol-7-il]amina, se puede convertir en una sal del mismo usando un método convencional conocido en la técnica, y la preparación de sales la puede llevar a cabo fácilmente un experto en la materia sin descripción adicional.
El término “isómero” como se usa en el presente documento se refiere a compuestos o sales de los mismos que tienen la misma fórmula química o molecular, pero que son óptica o estereoscópicamente diferentes. NecroX puede tener un centro de carbono asimétrico, y por tanto puede existir como un isómero óptico (isómero R o S), un racemato, una mezcla de diastereómeros, un diastereómero individual, o similares, y también puede existir como un isómero geométrico (isómero cis o trans).
A menos que se especifique de otra manera posteriormente en el presente documento, las sales farmacéuticamente aceptables de NecroX-7, que es el compuesto según la presente invención, están todas dentro del ámbito de la presente invención.
Se evaluó el efecto protector de la mucosa de NecroX, con el que se trató un modelo de mucositis inducida por radiación y/o tratamiento anticáncer. Como resultado, NecroX disminuyó la tasa de mortalidad de la enfermedad por radiación en un grupo al que se administró NecroX y era eficaz en aliviar la pérdida de peso corporal. Además, como resultado de evaluar las funciones intestinales, el grupo al que se administró NecroX tuvo una tasa de producción de heces similar a la de un grupo normal, lo que indica que los intestinos estaban protegidos, y NecroX inhibía la destrucción de la mucosa intestinal por radiación y también contribuía a la tasa de proliferación de células presentes en los intestinos.
Por tanto, el NecroX-7 de la presente invención es para uso en tratar o prevenir mucositis inducida por radioterapia o quimioterapia.
El término “mucositis” como se usa en el presente documento incluye el concepto de adelgazamiento y ulceración de la membrana mucosa del aparato digestivo (GI) de un sujeto que se va a tratar, e incluye, por ejemplo, lesiones rojas eritematosas o lesiones ulcerosas irregulares, concentradas o esporádicas. Por ejemplo, la mucositis eritematosa aparece solo a los 3 días, más en general, de 5 días a 7 días después de la exposición a quimioterapia o radioterapia, y evoluciona a mucositis ulcerosa a los 7 días después del inicio de la quimioterapia y, en algunos casos, se vuelve tan grave que el tratamiento médico se debe detener.
El término “mucositis” como se usa en el presente documento incluye mucositis alimentaria y mucositis vaginal, incluyendo el aparato digestivo de la boca hasta el ano, así como la cavidad oral y áreas orofaríngeas. La mucositis alimentaria incluye mucositis oral y/o enteritis (inflamación de los intestinos, en particular, inflamación del intestino delgado), y la mucositis gastrointestinal incluye esofagitis (inflamación del esófago), faringitis, estomatitis (inflamación del estómago), y/o rectitis (inflamación del recto).
Como se divulga en el presente documento, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto divulgado en el presente documento se administra a uno o más sitios gastrointestinales de un sujeto con mucositis o que tiene riesgo de contraer mucositis.
Cuando el peso corporal se reduce por la terapia anticáncer (radioterapia o quimioterapia), el compuesto divulgado en el presente documento se puede usar para aliviar y/o prevenir la pérdida de peso corporal para prevenir pérdida de peso corporal no deseada.
Por tanto, se divulga la prevención de mucositis y/o la pérdida de peso corporal de un sujeto sometido a radioterapia y/o quimioterapia.
La mucositis y/o la pérdida de peso corporal se puede producir en un sujeto expuesto a daño químico, daño biológico, radiación, o una mezcla de las mismas, y la exposición a radiación puede resultar de radioterapia o similar para tratamiento anticáncer, o se puede producir accidentalmente o estar causada por un ataque terrorista. Además, una composición, método y uso como se divulga en el presente documento también se puede referir a la administración a un sujeto para prevenir, tratar o aliviar mucositis y/o pérdida de peso corporal antes o después de viaje espacial.
La composición divulgada en el presente documento se puede administrar a un sujeto antes del daño que puede inducir o causar la evolución de la mucositis y/o pérdida de peso corporal, y después de que un sujeto se haya dañado, se puede administrar a un sujeto antes del inicio y aparición de mucositis y/o pérdida de peso corporal.
La expresión “prevenir o tratar mucositis” como se usa en el presente documento incluye la inhibición del desarrollo de mucositis o la prevención y el tratamiento de mucositis, tratamiento o prevención de síntomas de pacientes que no tienen mucositis gastrointestinal, pero que tienen un riesgo de desarrollar la misma (por ejemplo, pacientes de cáncer y otros pacientes previamente tratados por radioterapia y/o terapia anticáncer, que están siendo tratados actualmente, o que se van a tratar), alivio de la agravación de mucositis debido a otros tratamientos de cáncer, y similares.
Según esto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar mucositis, que comprende, como un ingrediente eficaz, NecroX-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un sujeto al que se administra la composición farmacéutica no está particularmente limitado, pero puede ser preferiblemente mamíferos incluyendo ganado, un ser humano, y similares.
La composición farmacéutica se puede administrar a un mamífero, incluyendo un ser humano y similar, para prevenir mucositis y también tratar mucositis.
La cantidad del ingrediente eficaz puede variar desde el 0,1% en peso al 99% en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica, pero la presente divulgación no está limitada lo mismo.
La composición farmacéutica según la presente invención puede incluir un soporte, excipiente o diluyente adecuado en general usado en la preparación de composiciones farmacéuticas, y se puede preparar en cualquier formulación en general preparada en la técnica (por ejemplo, documento [Remington' Pharmaceutical Science, última edición: Mack Publishing Company, Easton PA]).
La composición farmacéutica según la presente invención se puede formular usando un método en general usado, en forma de una formulación oral tal como polvo, gránulos, un comprimido, una cápsula, una suspensión, una emulsión, un jarabe, aerosoles, o similares; una formulación de aplicación externa, un supositorio, y una solución de inyección esterilizada. La formulación se puede preparar usando un relleno, un agente espesante, un aglutinante, un humectante, un disgregante, un diluyente tal como un tensioactivo, o un excipiente que en general se usan.
Los ejemplos de preparaciones sólidas para la administración oral incluyen comprimidos, píldoras, polvo, gránulos, cápsulas, y similares. Tales preparaciones sólidas se formulan mezclando el compuesto con al menos un excipiente, por ejemplo, almidón, carbonato de calcio, sacarosa, lactosa, gelatina, o similares. Además del excipiente sencillo, se usan lubricantes tal como estearato de magnesio o talco. Las preparaciones líquidas para la administración oral incluyen suspensiones, soluciones líquidas, emulsiones, jarabes, y similares, y pueden incluir un diluyente sencillo comúnmente usado tal como agua o parafina líquida, y varios excipientes, por ejemplo, humectantes, agentes edulcorantes, agentes aromáticos, conservantes, y similares.
Las preparaciones para administración parenteral incluyen una solución acuosa esterilizada, una solución no líquida, una suspensión, una emulsión, una preparación liofilizada, y un supositorio. Los ejemplos no limitantes de la solución no líquida y la suspensión incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tal como aceite de oliva, y ésteres inyectables tal como oleato de etilo. Las bases para supositorios pueden incluir Witepsol, Macrogol, Tween-61, manteca de cacao, grasa laurina, glicerogelatina, y similares.
La composición farmacéutica se puede administrar a través de varias rutas, a mamíferos tal como ratas, ratones, ganado, seres humanos y similares. Se pueden esperar todos los métodos de administración y, por ejemplo, se puede seleccionar de administración oral, inyección dérmica, inyección intraperitoneal, inyección rectal, inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intratorácica, y similares.
Además, la composición divulgada en el presente documento se puede usar sola o en combinación con cirugía, tratamiento de radiación, tratamiento hormonal, quimioterapia, un método de usar un modificador de respuesta biológica, o similar, para prevenir y/o tratar mucositis.
La presente divulgación también proporciona un método de prevenir o tratar mucositis, que incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de NecroX, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero del mismo a un sujeto.
El término “sujeto” como se usa en el presente documento se refiere a un mamífero que es un sujeto de tratamiento, observación, o experimentación, preferiblemente un ser humano.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” como se usa en el presente documento se refiere a la cantidad de un ingrediente eficaz o composición farmacéutica que induce una respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano, contemplado por un investigador, un veterinario, un médico, u otro profesional clínico, e incluye cantidades que inducen el alivio de síntomas de enfermedades o trastornos tratados. Será obvio para un experto en la materia que la cantidad terapéuticamente eficaz y los tiempos de administración del ingrediente eficaz pueden variar según los efectos deseados. Por tanto, una dosis óptima que se va a administrar la puede determinar fácilmente un experto en la materia, y puede variar según el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, cantidades del ingrediente eficaz y otros ingredientes incluidos en la composición, tipo de formulación, peso corporal de un paciente, edad de un paciente, género, condiciones corporales, dieta, tiempo de administración, método de administración, velocidad de excreción, y similares. En el método de tratamiento divulgado en el presente documento, NecroX se puede administrar a un adulto una vez o varias veces al día en una dosis de aproximadamente 0,3 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg, o de aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg.
En el método de tratamiento divulgado en el presente documento, la composición divulgada en el presente documento que incluye, como un ingrediente eficaz, NecroX, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero del mismo, se puede administrar por vía oral o parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o local).
Además, la composición farmacéutica divulgada en el presente documento puede prevenir y/o tratar mucositis que se puede producir durante el tratamiento anticáncer tal como radioterapia o quimioterapia, y por tanto también se puede usar como un adyuvante anticáncer, en combinación con un fármaco anticáncer.
Como se usa en el presente documento, el adyuvante anticáncer puede actuar como un adyuvante de actividad anticáncer que aumenta la sensibilidad a un fármaco anticáncer, previene y/o trata los efectos secundarios producidos por el tratamiento anticáncer, por ejemplo, mucositis, y aumenta la actividad por tratamiento anticáncer.
El fármaco anticáncer como se usa en el presente documento se selecciona del grupo que consiste en un agente alquilante, un antimetabolito, un antibiótico, un alcaloide vegetal, un fármaco de direccionamiento molecular, una hormona, un complejo de platino, un antisentido, un anticuerpo, y ARNi.
Los ejemplos de fármacos anticáncer adecuados incluyen: agentes alquilantes tal como ciclofosfamida y busulfán; antimetabolitos tal como metotrexato, 6-mercaptopurina (6-MP), azatioprina, fluorouracilo (5-FU), tegafur, y citosina arabinósido (ara-C); antibióticos tal como bleomicina, mitomicina C, daunorrubicina, adriamicina, y actimicina D; alcaloides vegetales tal como vincristina, vinblastina, vindesina, paclitaxel, docetaxel, etopósidos, e irinotecano; fármacos de direccionamiento molecular tal como imatinib, gefinitib, elotinib, sorafenib, sunitinib, trastuzumab, rituximab, gemtuzumab-ozogamicina, bevacizumab, y cetuximab; hormonas tal como prednisolona, dietilestilbestrol, y tamoxifeno; complejos de platino tal como cisplatino, carboplatino, y oxaliplatino; antisentidos tal como antisentido de bcl-2 (por ejemplo, G3139), antisentido de hsp27 (por ejemplo, OGX427), antisentido de XIAP (por ejemplo, AEG35156), antisentido de PKC-alfa (por ejemplo, LY900003), antisentido del factor inducido por hipoxia (por ejemplo, EZN-2968); anticuerpos tal como un anticuerpo de CD20 (por ejemplo, rituximab), anticuerpo de Her2 (por ejemplo, trastuzumab), anticuerpo de VEGF (por ejemplo, bevacizumab), anticuerpo de EGFR (por ejemplo, cetuximab); ARNi tal como ARNi dirigido a la ribonucleótido reductasa (por ejemplo, CALAA-01). Los ejemplos preferibles de fármacos anticáncer incluyen 5-FU, tegafur, y cisplatino.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos adecuados usados en combinación con la composición divulgada en el presente documento incluyen inhibidores mitóticos tal como vinblastina; agentes alquilantes tal como cisplatino, carboplatino, y ciclofosfamida; inhibidores del ensamblaje de microtúbulos, tal como paclitaxel y otros taxanos; antagonistas metabólicos tal como 5-fluorouracilo, capecitabina, citosina arabinósido, e hidroxiurea; antibióticos intercalantes tal como adriamicina y bleomicina; inmunoestimulantes tal como trastuzumab; inhibidores de la síntesis de ADN tal como gemcitabina; enzimas tal como asparraginasa; inhibidores de topoisomerasas tal como etopósidos; modificadores de respuesta biológica tal como interferón; y anti-hormonas tal como antiestrógeno (por ejemplo, tamoxifeno), o antiandrógenos (por ejemplo, 4-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3-(trifluorometil)-propionanilida) y otros agentes terapéuticos y una o más otras sustancias anticáncer seleccionadas de sustancias principales descritas en, por ejemplo, DeVita, V. T., Jr., Hellmann, S., Rosenberg, S. A.; en: Cancer: Principles &Practice of Oncology, 5a ed., Lippincott-Raven Publishers (1997).
También se proporciona un método de administrar la medicina combinada. El compuesto divulgado en el presente documento y un agente quimioterapéutico se proporcionan consecutivamente, simultáneamente, o a través de diferentes vías de administración. Además, el compuesto y el agente quimioterapéutico pueden estar en la misma forma o en diferentes formas, por ejemplo, en formas sólida y líquida. El método puede incluir administrar simultáneamente el compuesto y un agente quimioterapéutico. El compuesto se puede administrar consecutivamente a un sujeto junto con el agente quimioterapéutico. En el caso de la administración simultánea, el compuesto se puede administrar antes del agente quimioterapéutico. El compuesto se puede administrar después del agente quimioterapéutico. El agente quimioterapéutico se puede proporcionar por separado del compuesto.
Un agente quimioterapéutico y el compuesto divulgado en el presente documento se pueden administrar en combinación. La administración en combinación significa que estos ingredientes se administran juntos como una composición o como parte de la misma dosis única. La expresión “administrados en combinación” como se usa en el presente documento también significa que el ingrediente se administra por separado, pero se administra como parte de un terapéutico o programa terapéutico. Por ejemplo, los ingredientes se administran simultáneamente a un sujeto. Sin embargo, los ingredientes se pueden administrar por separado como dosis o formas farmacéuticas separadas. Cuando los ingredientes se administran por separado, la administración combinada de los ingredientes no impone ninguna limitación sobre el tiempo, frecuencia, dosis o el orden de administración de los ingredientes.
Los ejemplos no limitantes de carcinomas de sujetos a los que se administra el adyuvante anticáncer divulgado en el presente documento incluyen cáncer de cabeza y cuello, linterna no de Hodgkin, leucemia, cáncer de colon, cáncer de vejiga, cáncer ovárico, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cácher de próstata, cáncer pancreático, y cáncer colorrectal.
La presente invención también proporciona una composición alimenticia para prevenir o aliviar mucositis que comprende, como un ingrediente eficaz, NecroX-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un sujeto al que se aplica la composición alimenticia no está particularmente limitado, pero puede ser preferiblemente mamíferos incluyendo ganado, un ser humano, y similares.
Los ejemplos no limitantes de alimentos a los se puede añadir el ingrediente eficaz incluyen varios alimentos, bebidas, gomas, té, complejos vitamínicos, y alimentos funcionales saludables.
La cantidad de NecroX en un alimento o bebida puede variar del 0,01% en peso al 50% en peso, y puede variar de 0,01 g a 50 g basado en 100 ml de una composición de bebida saludable, pero la divulgación no está limitada a los ejemplos anteriores.
Otros ingredientes de la composición de bebida funcional saludable no están particularmente limitados siempre que la composición incluya el ingrediente eficaz, y la composición puede incluir, como ingredientes adicionales, varios saborizantes o hidratos de carbono naturales como en bebidas generales. Además de los ingredientes descritos anteriormente, la composición puede incluir varios nutrientes, vitaminas, minerales (electrolitos), un agente saborizante sintético y natural, un colorante y un agente potenciador (por ejemplo, queso, chocolate, y similar), ácido péctico o una sal del mismo, ácido algínico o una sal del mismo, ácido orgánico, coloides protectores, un agente espesante, un agente para ajustar el pH, un estabilizante, un conservante, glicerina, alcohol, un agente carbonante usado en bebidas carbonatadas, o similares.
La composición alimenticia puede incluir composiciones de pienso animal, así como alimentos consumidos por seres humanos.
El aditivo de pienso puede incluir además un soporte aceptado por aves de corral, ganado, y similares. El aditivo de pienso se puede añadir como está o se puede añadir al mismo un soporte, un estabilizante y similar, y varios nutrientes tal como vitaminas, aminoácidos, minerales, y similares, antioxidantes, antibióticos, agentes antibacterianos, otros aditivos, y similares, se pueden añadir según la necesidad, y la forma del mismo puede estar en una forma adecuada tal como polvo, un gránulo, una pella, una suspensión, o similar.
El aditivo de pienso se puede suministrar solo o en combinación con pienso a aves de corral, ganado y similar.
Ejemplos
Ejemplo 1. Establecimiento de un modelo de ratón de m ucositis y efecto terapéutico de NecroX
NecroX-7 ((tetrahidropiran-4-il)-[2-fenil-5-(1,1-dioxo-tiomorfolina-4-il)metil-1H-indol-7-il]amina) se obtuvo de LG Life Sciences, Ltd. Se usaron ratones C57BL/6(H-2k) de 7 semanas a 9 nueve semanas de edad como un modelo animal, y se irradiaron con 1.100 cGy de radiación de cuerpo entero para inducir daño a la mucosa intestinal, completando de esta manera el establecimiento de un modelo de mucositis. Los efectos de NecroX-7 administrado en tal modelo de mucositis se analizaron por comparación en términos de viabilidad, peso corporal y funciones intestinales.
En el presente experimento, se observó un efecto inhibidor de mucositis de NecroX en el modelo de ratón de mucositis inducida por radiación.
(A) Ratones C57BL/6(H-2k) se irradiaron con radiación fuerte 1100 cGy (fuente de radiación: Rayos X Mevatron MXE-2) a una tasa de dosis de 1 Gy/min para inducir mucositis. Se administró NecroX-7 cinco veces a una dosis de 0,3 mg/kg o 3 mg/kg o 30 mg/kg y los resultados se compararon. Como resultado de este experimento, un grupo tratado con NecroX-7 mostró viabilidad aumentada y pérdida de peso corporal inhibida comparado con un grupo sin tratar con el mismo (véase la figura 1).
La inducción de mucositis intestinal por radiación causa efectos secundarios tal como hemorragia intestinal e incontinencia fecal. Por tanto, en el presente experimento, se estableció un modelo de mucositis por irradiación de alta dosis de radiación de 1100 cGy, y NecroX-7 se trató un total de cinco veces y el grupo tratado con Necrox-7 se comparó con un grupo sin tratar con NecroX-7. Se examinó un efecto protector de NecroX-7 con respecto a la mucositis intestinal inducida por radiación.
Como resultado, se confirmó que, en el grupo no tratado con NecroX-7 e irradiado con radiación (mucositis), la longitud de los intestinos disminuyó y la producción de heces estaba significativamente reducida. En contraste, se confirmó que los intestinos del grupo tratado con NecroX-7 estaban protegidos, similar a los intestinos de un grupo normal (véase la figura 2).
Ejemplo 2. Examen histopatológico del efecto protector de la función intestinal
Se obtuvieron secciones continuas de 4 |jm de tejido embebido en parafina y se trató con xileno tres veces para eliminar la parafina y se enjuagó por etapas en etanol al 95%, al 90% y al 70%. Después de eliminar la peroxidasa endógena de peróxido de hidrógeno al 0,5%, las secciones se trataron con suero de cabra durante 30 min. Un anticuerpo primario se diluyó en solución salina con tampón fosfato (PBS) que contenía seroalbúmina bovina (BSA) al 3% según las instrucciones del fabricante y después se mantuvo durante 1 hora para inducir una reacción entre ellos. En este estudio, después de la reacción del anticuerpo primario para una proteína expresada con respecto a genes que muestran diferencias en expresión, las células se lavaron con solución salina en tampón Tris (TBS) tres veces, se mantuvieron en anti-ratón/anti-IgG de conejo biotinilado 5 jg/m l diluido en BSA al 3% durante 30 min para inducir una reacción entre ellos, y después se lavó con TBS tres veces. Las células se mantuvieron en estreptavidina peroxidasa de rábano (HRP) 3 jg/m l durante 30 minutos, desarrollaron color con DAB y peróxido de hidrógeno, y después se sometieron a tinción de contraste con hematoxilina de Meyer o verde de metilo al 1%.
La mucositis inducida por radiación causa la destrucción de vellosidades en el tejido intestinal. En vistas histológicas, como resultado de la tinción con H&E de tejido intestinal (secciones de 3 jm de tejido embebido en parafina se adhirieron al portaobjetos, seguido por desparafinización en xileno dos veces durante cinco minutos cada una, y lavado con etanol al 100% dos veces durante cinco minutos, etanol al 90%, 80%, 70% durante cinco minutos cada uno, y después agua corriente. Las secciones se tiñeron con una solución de hematoxilina de Meyer durante 8 minutos y se lavaron con agua corriente, etanol al 70%, 80%, 90% y 100%, etanol al 100% durante 5 minutos, y después xileno dos veces durante 5 minutos cada una, seguido por sellado y observación microscópica), el grupo de mucositis no tratado con NecroX mostró destrucción de vellosidades y mucosa de los intestinos (como resultado de la observación microscópica óptica después de tinción con hematoxilina & eosina, después de irradiación con radiación, las vellosidades intestinales se destruyeron, cambios morfológicos tal como atrofia nuclear, condensación de la cromatina, segregación celular y similares se observaron en células en los sitios de las criptas), mientras que el grupo tratado con NecroX-7 30 mg/kg mostró aspectos similares a tejido intestinal normal (véase la figura 3).
Ejemplo 3: Efecto de NecroX con respecto a la inhibición de proliferación celular por radiación
La proliferación celular (bromodesoxiuridina) se confirmó por tinción de IHQ. Antes de obtener tejidos de ratón, se inyectó cada ratón con 20 g de reactivo de marcaje BrDU (5-bromo-2'-desoxiuridina y 5-fluoro-2'-desoxiuridina) y se extrajo tejido intestinal a las 2 horas para preparar bloques de parafina. Se obtuvieron secciones continuas de 4 jm de tejido embebido en parafina, se trató con xileno tres veces para eliminar la parafina y después se enjuagó por etapas en etanol al 95%, al 90% y al 70%. Después de eliminar la peroxidasa endógena de peróxido de hidrógeno al 0,3%, las secciones se trataron con suero de cabra durante 30 min. Un anticuerpo primario se diluyó en PBS que contenía BSA al 3% según las instrucciones del fabricante y después se mantuvo durante 1 hora para inducir una reacción entre ellos. En este estudio, después de la reacción del anticuerpo primario para una proteína expresada con respecto a genes que muestran diferencias en expresión, las células se lavaron con TBS tres veces, se mantuvieron en anti-ratón/anti-IgG de conejo biotinilado 5 jg/m l diluido en BSA al 3% durante 30 minutos para inducir una reacción entre ellos, y después se lavó con TBS tres veces. Las células se mantuvieron en estreptavidina HRP 3 jg/m l durante 30 minutos, desarrollaron color con DAB y peróxido de hidrógeno, y después se sometieron a tinción de contraste con hematoxilina de Meyer o verde de metilo al 1%. Como resultado, se confirmó que, a diferencia del control, se observó proliferación celular vigorosa en el grupo tratado con NecroX-730 mg/kg (véase la figura 4).
Ejemplo 4: Efecto de NecroX en células normales y células tumorales por radiación in vivo
La mucositis es un efecto secundario general causado por radiación o quimioterapia para tratamiento de tumores. Por tanto, para conformar la eficacia de un agente terapéutico para mucositis, se debe evaluar un efecto del mismo en la proliferación tumoral. Se irradiaron células normales y células tumorales con radiación de 800 cGy, se trataron con NecroX-7 según dosis, y se inocularon en una placa de 96 pocillos, se incubaron a 37D y CO2 al 5% durante 3 días, y después la proliferación celular se confirmó mediante ensayo de MTT. Después de incubación durante 3 días, se añadió una solución de MTT a los mismos y se dejó que se produjera una reacción en los mismos durante 3 horas, y se midió la absorbancia de los mismos a 540 nm.
Como resultado, se confirmó que, cuando se trató con NecroX-7, la proliferación de células tumorales estaba suprimida o disminuida en la mayoría de líneas de células cancerosas, mientras que la muerte celular inducida por radiación se prevenía en las células normales (véase la figura 5).
Ejemplo 5: Regulación del estrés oxidativo en m itocondrias por NecroX-7
Las especies de oxígeno reactivo (ROS) en general se producen por combustión incompleta de oxígeno durante los procesos de respiración mitocondriales intracelulares, y las ROS aumentan mucho por radioterapia o quimioterapia.
Por tanto, los investigadores de la presente invención verificaron un efecto de NecroX-7 sobre ROS aumentadas por radioterapia en células epiteliales intestinales (IEC-6).
Para examinar el efecto de NecroX-7 en la capacidad de proliferación de células IEC-6 en ambientes normales, las células IEC-6 se trataron con NecroX-7 a cada concentración (5 j M, 10 j M, 20 j M, y 40 j M) durante 30 minutos, los medios se sustituyeron y, después de 2 días, la viabilidad de las células IEC-6 se midió por ensayo de MTS (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio). No hubo casi efecto sobre la proliferación celular según la concentración de NecroX-7.
Para investigar un efecto de NecroX-7 sobre la capacidad de proliferación celular después de irradiación, las células IEC-6 se trataron con NecroX-7, durante 30 minutos, según concentración, los medios se sustituyeron, y después se realizó un ensayo de MTS en las mismas 2 días después de la irradiación con radiación. Como resultado del ensayo de MTS, el número de células vivas aumentó significativamente a 20 jiM, y 40 jiM de NecroX-7. Como resultado de medir las ROS mitocondriales mediante tinción de CM-H2ROS, se confirmó que NecroX-7 suprimía significativamente las ROS mitocondriales aumentadas por radiación (véase la figura 6).
Ejemplo 6: Establecimiento de modelo en ratón de mucositis por terapia anticáncer y efecto terapéutico de NecroX
Se usaron ratones C57BL/6(H-2k) de 7 semanas a 9 nueve semanas de edad como un modelo animal, y se inyectaron por vía intraperitoneal con 50 mg/kg de 5-fluorouraciolo (5-FU) cada día durante 5 días para inducir daño a la mucosa oral e intestinal, completando de esta manera el establecimiento de un modelo de mucositis. Los efectos de NecroX-7 administrado en tal modelo de mucositis se analizaron por comparación en términos de viabilidad, peso corporal, y funciones intestinales.
En el presente experimento, se observó un efecto inhibidor de mucositis de NecroX en el modelo de ratón de mucositis inducida por fármaco anticáncer.
Para inducir mucositis oral e intestinal, los ratones C57BL/6(H-2k) fueron inyectados por vía intraperitoneal con 50 mg/kg de 5-FU cinco veces. Se administró NecroX-7 por vía intravenosa cinco veces a una dosis de 0,3 mg/kg o 3 mg/kg o 30 mg/kg y los resultados se compararon. Como resultado de este experimento, un grupo tratado con NecroX-7 mostró viabilidad aumentada y pérdida de peso corporal suprimida comparado con un grupo sin tratar con el mismo (véase la figura 7).
Ejemplo 7: Examen histológico de los efectos protectores orales e intestinales
Se obtuvieron secciones continuas de 4 Jim de tejido embebido en parafina, y se trató con xileno tres veces para eliminar la parafina y se enjuagó por etapas en etanol al 95%, al 90% y al 70%. Después de eliminar la peroxidasa endógena de peróxido de hidrógeno al 0,5%, las secciones se trataron con suero de cabra durante 30 min. Un anticuerpo primario se diluyó en PBS que contenía BSA al 3% según las instrucciones del fabricante y después se mantuvo durante 1 hora para inducir una reacción entre ellos. En este estudio, después de la reacción del anticuerpo primario para una proteína expresada con respecto a genes que muestran diferencias en expresión, las células se lavaron con TBS tres veces, se mantuvieron en anti-ratón/anti-IgG de conejo biotinilado 5 jg/m l diluido en BSA al 3% durante 30 minutos para inducir una reacción entre ellos, y después se lavó con TBS tres veces. Las células se mantuvieron en estreptavidina HRP 3 jg/m l durante 30 minutos, desarrollaron color con DAB y peróxido de hidrógeno, y después se sometieron a tinción de contraste con hematoxilina de Meyer o verde de metilo al 1%.
La mucositis inducida por fármaco anticáncer atrofia la capa epidérmica de la lengua y la mucosa oral y produce la infiltración de células inflamatorias y células necróticas. Además, la mucositis produce hemorragia intestinal y destrucción de las vellosidades en tejidos intestinales. Incluso en vistas histológicas, como resultado de la tinción con H&E de tejidos de lengua e intestinal (secciones de 3 jm de tejidos embebidos en parafina se adhirieron a portaobjetos, seguido por desparafinización en xileno dos veces durante cinco minutos cada una, y lavado con etanol al 100% dos veces durante cinco minutos, etanol al 90%, 80%, 70% durante cinco minutos cada uno, y después agua corriente. Las secciones se tiñeron con una solución de hematoxilina de Meyer durante 8 minutos y se lavaron con agua corriente, etanol al 70%, 80%, 90% y 100%, etanol al 100% durante 5 minutos, y después xileno dos veces durante 5 minutos cada una, seguido por sellado y observación microscópica), las capas epidérmicas de la lengua y la mucosa oral estaban atrofiadas y la infiltración de células inflamatorias y células necróticas se produjo en el grupo de mucositis no tratado con NecroX-7, mientras aspectos similares a tejidos normales se observaron en el grupo tratado con 30 mg/kg de NecroX-7. Además, se observó la destrucción de las vellosidades y la mucosa intestinales en el grupo de mucositis no tratado con NecroX-7, mientras que aspectos similares a tejidos de lengua e intestinal normales se observaron en el grupo tratado con NecroX-7 (véanse las figuras 8 y 9).
Ejemplo 8: Confirmación del efecto de la administración combinada de NecroX-7 y agente quim ioterapéutico Se trataron células tumorales humanas con NecroX-7 a cada concentración (5 jiM, 10 jiM, 20 jiM, y 40 jiM) durante 30 minutos, los medios se sustituyeron por medios con o sin 5-FU, que es un agente quimioterapéutico, las células se cargaron en una placa de 96 pocillos y, después de 3 días, la viabilidad de las células se midió por ensayo de MTS.
Como resultado, como se ilustra en la figura 10, las células tumorales humanas tratadas con NecroX-7 solo, mostraron un efecto anticáncer de una manera dependiente de la concentración. Además, las líneas de células tumorales tratadas con NecroX-7 y 5-FU en combinación mostraron un mayor efecto destructor de células que el de las de líneas de células tumorales tratadas con 5-FU solo.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para su uso en prevenir o tratar mucositis, que comprende, como un ingrediente eficaz, NecroX-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en donde la mucositis está inducida por radioterapia.
3. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en donde la mucositis está inducida por quimioterapia.
4. Una composición alimenticia para su uso en prevenir o aliviar mucositis, que comprende, como un ingrediente eficaz, NecroX-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. La composición alimenticia para su uso según la reivindicación 4, en donde la mucositis está inducida por radioterapia o quimioterapia.
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