ES2832777T3 - Acidos grasos de cadena media y sus triglicéridos para el tratamiento de la ansiedad - Google Patents

Acidos grasos de cadena media y sus triglicéridos para el tratamiento de la ansiedad Download PDF

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Abstract

Un AGCM para usar en el tratamiento y/o la prevención de la ansiedad, siendo el AGCM ácido decanoico o ácido octanoico en forma de un triglicérido de cadena media (TCM).

Description

DESCRIPCIÓN
Ácidos grasos de cadena media y sus triglicéridos para el tratamiento de la ansiedad
ÁMBITO DE LA PRESENTE INVENCIÓN
La presente invención se refiere al campo del tratamiento de la ansiedad y sus trastornos
ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCIÓN
La ansiedad es un estado desagradable de agitación interior, a menudo acompañado de un comportamiento nervioso, como caminar de un lado a otro, molestias somáticas y cavilaciones. Son sensaciones subjetivas desagradables de terror frente a incidentes esperados y se puede describir como un sentimiento de miedo, preocupación y desasosiego, usualmente generalizado y disperso, como reacción exagerada a una situación que solo subjetivamente se percibe como amenazadora.
Hay varios tipos reconocidos de trastornos de ansiedad, incluido el trastorno de pánico, el trastorno de ansiedad social, las fobias específicas y el trastorno de ansiedad generalizada. Los síntomas varían en función del tipo de trastorno de ansiedad, pero en general incluyen: sentimientos de pánico, miedo e inquietud; problemas para dormir; manos y/o pies fríos o sudorosos; falta de aire; palpitaciones cardíacas; sequedad de boca; entumecimiento u hormigueo de manos o pies; náuseas; tensión muscular y mareos.
Los trastornos de ansiedad son de naturaleza heterogénea y están relacionados con muchos posibles mecanismos causantes. Se ha detectado que neurotransmisores tales como el ácido gamma-aminobutírico (GABA), la serotonina y la noradrenalina están involucrados en la ansiedad y los fármacos que actúan sobre estos receptores se emplean en la actualidad como ansiolíticos. En el desarrollo de la ansiedad también se ha detectado la intervención de varios neuropéptidos, hormonas y factores de transcripción, y los fármacos que actúan sobre estas dianas también se utilizan como terapia.
Los trastornos de ansiedad también suelen tratarse mediante psicoterapia, terapia cognitivo-conductual, cambios en el estilo de vida y terapia de relajación. A los pacientes que sufren de ansiedad se les puede recomendar que piensen en modificar su dieta. La deficiencia de magnesio puede contribuir a la ansiedad, a la depresión y al insomnio, mientras que la ingesta inapropiada de vitamina B y de calcio puede exacerbar los síntomas de ansiedad. Otros alimentos o sustancias que deberían evitar los pacientes que sufren de ansiedad incluyen la nicotina, la cafeína y medicamentos y alimentos estimulantes que lleven sal y aditivos artificiales tales como los conservantes. Se puede aconsejar a los pacientes que se aseguren de que su dieta diaria incluya alimentos tales como cereales integrales, verduras de hoja verde y productos lácteos de bajo contenido en grasa, y que elijan alimentos frescos no procesados siempre que sea posible.
Contreras Carlos M y otros, en Anxiolytic-like effects of human amniotic fluid and its fatty acids in Wister rats [Efectos ansiolíticos del líquido amniótico humano y sus ácidos grasos en ratas Wister], Behavioural Pharmacology Oct 2011, vol. 22, n° 7, octubre 2011 (2011-10), páginas 655-662, revelan que una composición de ácidos grasos hallada en el líquido amniótico (ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico y ácido linoleico) pueden tener efectos de tipo ansiolítico.
Furukawa S y otros, en Antidepressant-like behavior of 10-hydroxy-trans-decenoic acid, a unique unsaturated fatty acid of royal jelly, in stress-inducible depression-like mouse model [Comportamiento antidepresivo del ácido 10-hidroxitrans-decenoico, un ácido graso insaturado único de la jalea real, en un modelo murino de depresión inducidle por estrés], Evidence-based complementary and alternative medicine, Hindawi Publishing Corporation, US, vol. 7, 1 de enero de 2012 (2012-01-01), páginas 1-6, revelan que el ácido 10-hidroxi-trans-decenoico puede tener un efecto ansiolítico.
Akihisa Makino y otros, en Anxiolytic-like effect of trans-2-decenoic acid ethyl ester in stress-induced anxiety-like model mice [Efecto ansiolítico del éster etílico del ácido trans-2-decenoico en ratones modelo con ansiedad inducida por estrés], Biomedical Research, vol. 34, n° 5, 1 de enero de 2013 (2013-01-01), páginas 259-2267, revelan que el éster etílico del ácido trans-2-decenoico puede comportarse como un ansiolítico.
Se necesitan otros procedimientos para tratar y prevenir la ansiedad y los trastornos derivados de ella.
RESUMEN DE LOS ASPECTOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN
El alcance de la presente invención está definido por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier otra revelación en la presente descripción, independientemente de si está indicada como preferida o como ejemplo, no forma parte de la presente invención. La presente invención se refiere a “métodos de tratamiento” solo en lo que respecta a compuestos o composiciones reivindicadas para usar en dichos métodos.
La presente invención se basa en la convicción de que la administración de triglicéridos de cadena media (TCM) a un sujeto puede aliviar la ansiedad.
Así, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un ácido graso de cadena media (AGCM) para usar en el tratamiento y/o la prevención de la ansiedad, de manera que el AGCM es ácido decanoico o ácido octanoico y está en forma de un triglicérido de cadena media (TCM). Cada uno de los restos de ácido graso del TCM puede constar del mismo número de carbonos.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición que incluye un AGCM, como el definido en el primer aspecto de la presente invención, para usar en el tratamiento y/o la prevención de la ansiedad.
La composición puede contener ácido decanoico y ácido octanoico.
La relación de ácido decanoico a ácido octanoico en la composición puede ser de 3:2 p/p aproximadamente.
La composición puede tener la forma de un producto alimenticio, por ejemplo de un producto alimenticio humano. La composición puede tener la forma de un producto completo.
La composición puede estar en forma de polvo. La composición puede estar en una forma secada por pulverización. La composición puede tener la forma de una emulsión del tipo aceite-en-agua.
La composición puede estar en forma de una bebida, mayonesa, margarina, paté bajo en grasa, producto lácteo, pasta de queso, queso procesado, postre lácteo, leche aromatizada, crema, producto lácteo fermentado, queso, mantequilla, producto de leche condensada, mezcla de helado, producto de soja, huevo líquido pasterizado, producto de panadería, producto de repostería, barra de confitería, barra de chocolate, barra con alto contenido de grasa, emulsión líquida, polvo secado por pulverización, polvo liofilizado, pudin HUT, pudin pasteurizado, gelatina, jalea, yogur o un producto alimenticio con relleno de base grasa o acuosa.
La ansiedad puede ser miedo a los desconocidos, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, ansiedad general, fobia, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo o trastorno de estrés postraumático.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un AGCM, como el definido en el primer aspecto de la presente invención, en la elaboración de una composición para el tratamiento y/o la prevención de la ansiedad.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar y/o prevenir la ansiedad en un sujeto, que consiste en administrarle una cantidad efectiva de un AGCM, como el definido en el primer aspecto de la presente invención, o de una composición como la definida en el segundo aspecto de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1 - Laberinto elevado Plus: porcentaje de tiempo pasado en los brazos abiertos. Las ratas se dividieron en terciles de niveles de ansiedad: ansiedad alta, AA; ansiedad normal, AN; ansiedad baja, AB.
Figura 2 - Consumo de oxígeno del homogenado de núcleo accumbens en ratas tratadas con TCM frente a control, dividido en los terciles de ansiedad innata, ansiedad alta, AA; ansiedad normal, AN; ansiedad baja, AB; *, p < 0,05. Figura 3A - Caja clara-oscura: porcentaje de tiempo pasado en el compartimento claro de las ratas de control en comparación con las ratas tratadas con TCM *, p < 0,05.
Figura 3B - Caja clara-oscura: porcentaje de tiempo pasado en el compartimento claro de las ratas de control en comparación con las ratas tratadas con TCM divididas en los terciles de niveles de ansiedad innata, ansiedad alta, AA; ansiedad normal, AN; ansiedad baja, AB.
Figura 4 - A) Test de preferencia social antes del tratamiento con TCM o control, dividiendo las ratas en los terciles de ansiedad innata, ansiedad alta, AA; ansiedad normal, AN; ansiedad baja, AB; porcentaje de tiempo pasado en el compartimento que contiene ratas jóvenes; B) test de preferencia social tras el tratamiento con control frente a TCM *, p < 0,05.
Figura 5 - A) BHB en plasma tras 1 y 3 semanas en ratas de control frente a ratas tratadas con TCM; B) BHB en el cerebro a las 3 semanas en ratas de control frente a ratas tratadas con TCM. Se midió el contenido plasmático de beta-hidroxibutirato (BHB) 7 días después del tratamiento y en el momento del sacrificio. El BHB había subido notablemente, tanto después de 1 como de 3 semanas, al igual que el BHB cerebral a las 3 semanas (P < 0,05). Figura 6 - Fosforilación de IRS-1 en homogenado de cuerpo estriado de ratas tratadas con TCM frente a control. Figura 7 - Expresión proteica del complejo I en córtex de rata tras 2 semanas de administración de TCM.
Figura 8 - A) Niveles plasmáticos de cetonas tras la ingestión de TCM8 o TCM10. B) Niveles de p-HB en el plasma y en el cerebro tras la ingestión de TCM8 o TCM10.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
ÁCIDO GRASO DE CADENA MEDIA
Ácido graso de cadena media (AGCM) hace referencia a un ácido graso constituido por 6 a 10, 6 a 11 o 6 a 12 átomos de carbono, que es ácido decanoico o ácido octanoico.
El ácido decanoico también se conoce como ácido cáprico y es un ácido graso saturado de fórmula CH3 (CH2 )8 COOH.
Aquí también se designa como C10.
El ácido octanoico también se conoce como ácido caprílico y es un ácido graso saturado de fórmula CH3 (CH2 )6 COOH.
Aquí también se designa como C8.
El AGCM se encuentra en forma de un triglicérido de cadena media (TCM). Es decir, el AGCM puede estar en forma de un triglicérido en el cual cada uno de los tres restos de ácido graso es un AGCM.
En particular, el AGCM puede estar en forma de un TCM en el cual cada uno de los restos de ácido graso contenga el mismo número de carbonos. Por ejemplo, el TCM puede llevar tres restos de ácido decanoico o tres restos de ácido octanoico.
Los TCM se encuentran en pequeñas proporciones en el aceite de palma y en el aceite de coco, por ejemplo. El ácido decanoico y el ácido octanoico constituyen un 5 hasta un 8% y un 4 hasta un 10% respectivamente de la composición de ácidos grasos del aceite de coco.
Los presentes inventores han comprobado que la administración de TCM a un sujeto incrementa la fosforilación del substrato del receptor de insulina-1 (IRS-1).
El IRS-1 es una proteína adaptadora que media la activación del receptor del factor de crecimiento insulínico (IGF) de Akt vía PI3K. La Akt actúa como un regulador principal de energía y procesos metabólicos tales como el metabolismo de la glucosa, la apoptosis y la proliferación.
Así, queriendo ceñirse a la teoría, los AGCM y los TCM pueden tratar y/o prevenir la ansiedad alterando la actividad mitocondrial, por ejemplo incrementando la fosforilación del IRS-1, en concreto la fosforilación de la serina 312 del IRS-1.
En ciertas formas de ejecución el AGCM, el TCM o la composición no se administra en combinación con arginina y/o aceite de pescado.
COMPOSICIÓN
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición que contiene un AGCM, como el definido en el primer aspecto de la presente invención, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la ansiedad.
La composición puede contener varios AGCM como los definidos en el primer aspecto de la presente invención.
La composición puede contener AGCM compuestos por 8 hasta 10 átomos de carbono.
La composición puede estar en una forma adecuada para administrar al menos una dosis diaria de aproximadamente 5 g/l a 150 g/l de ácido decanoico. La dosis diaria puede ser de 5 g/l, 10 g/l, 15 g/l, 20 g/l, 30 g/l, 40 g/l, 50 g/l, 60 g/l, 70 g/l, 80 g/l, 90 g/l, 100 g/l, 110 g/l, 120 g/l, 130 g/l, 140 g/l, 150 g/l, 175 g/l, 200 g/l, 225 g/l, 250 g/l o 500 g/l, aproximadamente, de ácido decanoico.
La composición puede estar en una forma adecuada para administrar al menos una dosis diaria de aproximadamente 5 g/l a 150 g/l de ácido octanoico. La dosis diaria puede ser de 5 g/l, 10 g/l, 15 g/l, 20 g/l, 30 g/l, 40 g/l, 50 g/l, 60 g/l, 70 g/l, 80 g/l, 90 g/l, 100 g/l, 110 g/l, 120 g/l, 130 g/l, 140 g/l, 150 g/l, 175 g/l, 200 g/l, 225 g/l, 250 g/l o 500 g/l, aproximadamente, de ácido octanoico.
Los presentes inventores han comprobado que la administración de ácido octanoico en forma de TCM produce un rápido aumento de los niveles de cetonas en plasma y cerebro. Los presentes inventores también han comprobado que la administración de ácido decanoico en forma de TCM produce un aumento prolongado de los niveles de cetonas en plasma y cerebro. Sin querer limitarse a la teoría, los presentes inventores consideran que esto puede deberse a que el ácido octanoico se metaboliza más rápidamente in vivo.
Por tanto, la composición puede contener ácido decanoico y ácido octanoico.
La composición puede contener una proporción prácticamente igual de ácido decanoico y ácido octanoico. En otras palabras, la relación de ácido decanoico a ácido octanoico puede ser de aproximadamente 1:1 p/p.
La composición puede contener una relación más alta de ácido decanoico a ácido octanoico. Por ejemplo, la relación de ácido decanoico a ácido octanoico puede ser de aproximadamente 2:1, 3:1, 4:1, 5:1 o 10:1 p/p.
En una forma de ejecución particular, la relación de ácido decanoico a ácido octanoico puede ser de aproximadamente 3:2 p/p.
La composición puede estar exenta o prácticamente libre de ácidos grasos monoinsaturados o poliinsaturados. La composición puede tener una relación cetogénica de 0,2 a 0,3:1. En otras formas de ejecución la relación puede ser de 0,5:1 o de 1:1 hasta 5:1. “Relación cetogénica” se refiere al peso de lípidos respecto a la suma de los pesos de carbohidratos y proteínas.
La composición puede estar en forma de tabletas, grageas, cápsulas, cápsulas de gelatina, polvo, gránulos, solución, emulsión, suspensión, partículas recubiertas, partículas secadas por pulverización o píldoras.
Se puede tratar de una composición para ser reconstituida en agua. La composición puede ser una emulsión del tipo aceite-en-agua.
La composición se puede introducir o mezclar en una sustancia alimenticia. La composición puede estar en forma de un producto alimenticio, por ejemplo de un producto alimenticio humano.
La composición puede estar en forma de un suplemento nutricional. Un suplemento nutricional se refiere a un producto destinado a complementar la dieta general de un sujeto.
La composición puede estar en forma de un producto nutricional completo. Un producto nutricional completo se refiere a aquel que está pensado para ser el único producto, comida o dieta consumida por un sujeto.
La composición puede estar en forma de una bebida, mayonesa, margarina, paté bajo en grasa, producto lácteo, pasta de queso, queso procesado, postre lácteo, leche aromatizada, crema, producto lácteo fermentado, queso, mantequilla, producto de leche condensada, mezcla de helado, producto de soja, huevo líquido pasterizado, producto de panadería, producto de repostería, barra de confitería, barra de chocolate, barra con alto contenido de grasa, emulsión líquida, polvo secado por pulverización, polvo liofilizado, pudin HUT, pudin pasteurizado, gelatina, jalea, yogur o un producto alimenticio con relleno de base grasa o acuosa.
La composición puede ser una fórmula infantil.
En general la composición se puede administrar por vía oral u otra vía en el tracto gastrointestinal; por ejemplo, también se puede administrar por sonda gástrica.
La composición puede estar enriquecida con un AGCM. En concreto la composición puede estar enriquecida con ácido octanoico y/o ácido decanoico.
“Enriquecida” significa que se ha añadido AGCM a la composición. Por ejemplo, el AGCM puede estar introducido (es decir, mezclado o añadido) en la composición.
En una forma de ejecución, cuando un producto o extracto alimenticio lleva originalmente un AGCM, el enriquecimiento con un AGCM significa que el producto o extracto alimenticio enriquecido contiene una mayor cantidad de AGCM que la que se encuentra de manera natural en el producto o extracto alimenticio.
Por ejemplo, una composición, producto o extracto alimenticio enriquecido puede contener al menos 1,5, al menos 2, al menos 5, al menos 10, al menos 20, al menos 50 o al menos 100 veces más AGCM que una composición, producto, o extracto alimenticio natural, equivalente, que no haya sido enriquecido.
La presente invención también propone el uso de un AGCM, tal como aquí se define, para elaborar una composición destinada al tratamiento y/o a la prevención de la ansiedad.
En un aspecto, la presente invención se refiere al empleo de un AGCM para producir un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de la ansiedad. El medicamento puede contener uno o más vehículos o excipientes adecuados, farmacéuticamente aceptables.
ANSIEDAD
La ansiedad es un estado desagradable de agitación interior, a menudo acompañado de un comportamiento nervioso, como caminar de un lado a otro, molestias somáticas y cavilaciones. Son sensaciones subjetivas desagradables de terror frente a incidentes esperados y se puede describir como un sentimiento de miedo, preocupación y desasosiego, usualmente generalizado y disperso, como reacción exagerada a una situación que solo subjetivamente se percibe como amenazadora.
Hay varios tipos reconocidos de trastornos de ansiedad, incluido el trastorno de pánico, el trastorno de ansiedad social, las fobias específicas y el trastorno de ansiedad generalizada. Los síntomas varían en función del tipo de trastorno de ansiedad, pero en general incluyen: sentimientos de pánico, miedo e inquietud; problemas para dormir; manos y/o pies fríos o sudorosos; falta de aire; palpitaciones cardíacas; sequedad de boca; entumecimiento u hormigueo de manos o pies; náuseas; tensión muscular y mareos.
La ansiedad se comprueba usualmente mediante cuestionarios autorizados. Por ejemplo, el cuestionario de salud general consta de sesenta preguntas sobre síntomas de tipo somático y de ansiedad leves. También suelen utilizarse cuestionarios de treinta y doce puntos. El cuestionario de salud del paciente (PHQ-9) y la escala de depresión del Centro de estudios epidemiológicos (CES-D) son otros ejemplos de escalas de ansiedad.
Los médicos clínicos suelen diagnosticar la ansiedad mediante entrevistas breves, preguntando sobre ambientes y respuestas específicos que generan ansiedad. Se utilizan para clasificar la ansiedad en subtipos tales como ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico o trastorno fóbico.
La ansiedad puede ser miedo a los desconocidos, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, ansiedad general, fobia, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo o trastorno de estrés postraumático.
La ansiedad ante los desconocidos es una forma de angustia que sufren los niños cuando se ven expuestos a personas que no les son familiares. Los síntomas pueden incluir: quedarse callado mirando al extraño, protestar verbalmente con gritos u otras vocalizaciones y esconderse detrás de un progenitor.
El trastorno de ansiedad social es un temor persistente a situaciones sociales y estar rodeado de personas. Es uno de los trastornos de ansiedad más comunes.
El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) es una desazón que se caracteriza por una preocupación o expectación aprensiva y excesiva, incontrolable, y a menudo irracional, sobre acontecimientos o actividades. Los sujetos suelen presentar diversos síntomas físicos, que incluyen fatiga, inquietud, dolores de cabeza, náuseas, entumecimiento de manos y pies, tensión muscular, dolores musculares, dificultad para tragar, episodios de falta de aire, dificultad para concentrarse, temblores, espasmos, irritabilidad, agitación, sudoración, desasosiego, insomnio, sofocos y erupciones e incapacidad para controlar completamente la ansiedad.
El Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (2013) define el TAG según los siguientes criterios: A. Ansiedad y preocupación excesivas (expectación aprensiva), presentes la mayoría de los días durante al menos 6 meses, sobre una serie de acontecimientos o actividades (tales como el rendimiento laboral o escolar).
B. Dificultad del sujeto para controlar las preocupaciones.
C. Ansiedad y preocupación relacionadas con tres (o más) de los siguientes seis síntomas (de modo que al menos algunos de ellos hayan estado presentes durante la mayoría de días en los últimos 6 meses):
Desasosiego o sentimiento de sobreexcitación o nerviosismo.
Facilidad para fatigarse.
Dificultad para concentrarse, o quedarse con la mente en blanco.
Irritabilidad.
Tensión muscular.
Alteración del sueño (dificultad para conciliar el sueño o permanecer dormido, o tener un sueño inquieto e insatisfactorio).
D. Ansiedad, preocupación o síntomas físicos causantes de angustia o discapacidad clínicamente significativos en las áreas de comportamiento social, laboral u otras importantes.
E. Alteración no atribuible a los efectos fisiológicos de una sustancia (p.ej. de una droga adictiva, una medicación) o a otro problema médico (como p.ej. hipertiroidismo).
F. Alteraciones que no puedan explicarse mejor por otro trastorno mental (p.ej. ansiedad o preocupación por tener ataques de pánico en el caso del trastorno de pánico; evaluación negativa en los trastornos de ansiedad social y fobia social; contaminación u otras obsesiones en el trastorno obsesivo-compulsivo; alejamiento de las figuras de apego en el trastorno de ansiedad por separación; rememoración de sucesos traumáticos en el trastorno de estrés postraumático; aumento de peso en la anorexia nerviosa; quejas físicas en el trastorno de síntomas somáticos; percepción de defectos de aspecto en el trastorno dismórfico corporal; angustia de padecer una enfermedad grave en el trastorno de ansiedad hipocondríaca; o creencias delirantes en la esquizofrenia o trastorno delusivo).
La fobia (ansiedad fóbica) incluye todos los casos en los que el miedo y la ansiedad son provocados por un estímulo o situación concretos. Los pacientes suelen anticipar consecuencias aterradoras al encontrarse con el objeto de su miedo, que puede ser cualquier cosa, desde un animal hasta un lugar, un fluido corporal o una situación particular.
El trastorno de pánico es el de una persona que sufre breves ataques de intenso terror y aprensión, frecuentemente caracterizados por temblores, agitación, confusión, mareos, náuseas y/o dificultad para respirar. Estos ataques de pánico surgen súbitamente y alcanzan su punto máximo en menos de diez minutos, aunque pueden durar varias horas. Los ataques pueden desencadenarse por estrés, miedo o incluso ejercicio; la causa concreta no siempre es evidente.
El trastorno obsesivo compulsivo es un trastorno de ansiedad caracterizado por pensamientos invasivos que producen malestar, aprensión, miedo o preocupación (obsesiones), comportamientos repetitivos dirigidos a rebajar la ansiedad correspondiente (compulsiones) o una combinación de tales obsesiones y compulsiones.
El trastorno de estrés postraumático puede desarrollarse después de que una persona haya estado expuesta a uno o más sucesos traumáticos tales como agresiones sexuales, guerra, lesiones graves o amenazas de muerte inminente. El diagnóstico se puede emitir cuando hay un grupo de síntomas, como recuerdos recurrentes perturbadores, evitación o embotamiento de los recuerdos del suceso e hipervigilancia, que persisten más de un mes después del acaecimiento de un suceso traumático.
La ansiedad tratada y/o prevenida según la presente invención no está relacionada con el deterioro cognitivo propio de la edad.
TRATAMIENTO Y/O PREVENCIÓN
“Tratar” significa administrar un AGCM, o una composición como la aquí descrita, a un sujeto que actualmente tenga ansiedad, para disminuir, reducir o mejorar al menos un síntoma relacionado con la ansiedad y/o ralentizar, reducir o bloquear la progresión de la ansiedad.
“Prevenir” significa administrar un AGCM, o una composición como la aquí descrita, a un sujeto que no muestra ningún síntoma de ansiedad, para reducir o evitar el desarrollo de al menos un síntoma relacionado con la ansiedad.
Los síntomas de ansiedad se pueden determinar usando cuestionarios y entrevistas como los descritos anteriormente. SUJETO
El sujeto puede ser, sin limitarse a ellos, mamíferos tales como bovinos, caninos, caprinos, cérvidos, equinos, felinos, humanos, ovinos, porcinos y primates. Preferiblemente, el sujeto es un ser humano.
El sujeto puede ser un niño o un bebé.
En varias formas de ejecución se trata de un sujeto que sufre ansiedad o que presuntamente tiene o corre el riesgo de padecerla.
La presente invención se describe seguidamente mediante ejemplos pensados como ayuda para que un especialista en la materia pueda poner en práctica la presente invención, y no pretenden de ningún modo limitar el alcance de la misma.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 - Los TCM reducen los niveles de ansiedad
Se fenotiparon cien ratas para determinar su ansiedad innata mediante el test del laberinto elevado Plus y se separaron en 3 grupos: ansiedad alta (AA), ansiedad normal (AN) y ansiedad baja (AB) (véase la figura 1).
Los TCM (C8:C10) no tuvieron ningún efecto sobre el consumo de oxígeno del núcleo accumbens en comparación con la dieta de control, pero en cambio se observaron fuertes diferencias entre fenotipos de ansiedad (AA frente a AB) (véase la figura 2).
Dos semanas de administración de TCM mejoraron los niveles de ansiedad en las ratas no estresadas, sobre todo en el grupo de ansiedad baja.
Los TCM mejoraron la interacción social en el grupo de ansiedad alta (véase la figura 4).
Los niveles de cetona se incrementaron ligeramente 1 y 3 semanas después de la intervención (véase la figura 5) y la fosforilación del IRS-1 en el homogenado del cuerpo estriado también aumentó tras la intervención con los TCM (véase la figura 6).
Estos resultados sugieren que la ansiedad innata está directamente relacionada con la función mitocondrial. Los resultados indican en particular que la administración a corto plazo de TCM alivia la ansiedad, posiblemente mediante una vía de IRS-1.
La expresión de proteínas del complejo 1 se incrementó en la corteza de las ratas tras un período de dos semanas de ingestión de MCT (véase la figura 7).
Ejemplo 2 - Dinámica temporal diferente de los niveles de cetonas en plasma y cerebro después de la administración de ácido octanoico o ácido decanoico
Los niveles de cetonas en plasma aumentaron más rápidamente tras la ingestión de ácido octanoico, en comparación con la ingestión de ácido decanoico (véase la figura 8A).
El p-HB plasmático tuvo una cinética similar al p-HB cerebral, pero la ingestión de ácido octanoico produjo un aumento más rápido y la ingestión de ácido decanoico un aumento de mayor duración (véase la figura 8B).
Métodos
Fenotipado de los animales e intervención en la dieta
Se alojaron individualmente cien ratas Wistar macho en jaulas estándar para ratas provistas de tubo y papel de cartón, con acceso libre a alimento y agua. Después de una aclimatación de 1 semana se pesaron todas las ratas y luego se evaluó la ansiedad inicial mediante la prueba del laberinto elevado Plus.
El aparato del laberinto elevado Plus (EPM) consta de cuatro brazos, dos abiertos y los otros cerrados por los lados y al final. Cada brazo tiene una longitud de 50 cm. El día de la prueba, la rata se colocó en el centro del laberinto a un nivel de iluminación bajo (15 lux en los brazos abiertos y 5 lux en los cerrados) y se observó su comportamiento durante 5 min. Los parámetros evaluados incluyen: el tiempo que pasan las ratas en los brazos abiertos, en los brazos cerrados y en la parte central del laberinto. También se midieron varios comportamientos, tales como el acicalamiento, la inmovilidad y las posturas de estiramiento y vigilancia.
Transcurridos tres días después de la prueba del EPM, los animales se sometieron a un test de interacción social. Los animales fueron habituados a permanecer treinta minutos en una nueva jaula durante tres días, antes de la sesión de prueba. El día de la prueba, los animales se equipararon por peso, se emparejaron en díadas, se colocaron en una nueva jaula y se permitió que interactuaran completamente durante treinta minutos, tiempo durante el cual se grabó en video su comportamiento.
Las ratas se separaron en 3 grupos según la ansiedad: alta, normal y baja. Las ratas de ansiedad alta, normal y baja se subdividieron en grupos de alimentación. Dieciséis ratas respectivamente de los grupos de ansiedad alta, normal y baja recibieron una dieta con 5% de triglicéridos de cadena media (40:60 de triglicérido de ácido octanoico a triglicérido de ácido decanoico) y quince de cada grupo recibieron durante 15 días una dieta de control (5% de aceite de girasol) mediante un pienso especialmente formulado. La dieta consistía en una comida para animales con unas proporciones normales de grasas, carbohidratos y proteínas, como las de los piensos dietéticos estándar. Después de una semana de exposición a la dieta experimental se evaluó el comportamiento emocional de los animales mediante la siguiente secuencia de pruebas, con intervalos de dos días de descanso entre ellas: prueba de la caja clara-oscura, prueba de interacción social y prueba de dominio social. Las ratas se pesaron cada semana para asegurar el mantenimiento del peso. Al cabo de 15 días, las ratas se sacrificaron por decapitación y se recogieron los cerebros para los análisis de ARN y proteínas.
Prueba de la caja clara-oscura
La caja clara-oscura está compuesta por un aparato de tres cámaras en forma de rectángulo largo. Una cámara es clara, con piso macizo. La otra es oscura, con un piso de rejilla. Estas dos cámaras están separadas por una cámara intermedia que es más pequeña y gris. Los animales se situaron en la cámara intermedia, dejando que se aclimataran. Después de la aclimatación se les permitió explorar libremente las otras dos cámaras durante 5 minutos. Se registró la cantidad de tiempo que el animal pasaba en la cámara clara y en el oscura, y el número de entradas. Esta prueba proporciona la posibilidad de medir el grado de ansiedad característica de los animales. Los animales “ansiosos” pasan menos tiempo en la cámara clara y entran menos en esta cámara.
Prueba de interacción social
Los animales se colocaron en un aparato de tres cámaras y durante 10 minutos se les dio a elegir entre escrutar un objeto o un animal joven introducido en el aparato. La edad de los jóvenes era de 25-32 DPN (días postnatales) para evitar la provocación de cualquier agresión por parte del animal experimental. Un día antes de la prueba se dejó que los jóvenes se habituaran al aparato y a la cámara para reducir sus niveles de estrés y ansiedad. Durante la prueba los sujetos se colocaron en la cámara intermedia, sin acceso a las otras dos cámaras, a fin de habituarse al entorno durante 5 minutos. Luego se quitaron las puertas y se permitió a los animales el libre acceso a las dos cámaras durante 10 minutos. El tiempo dedicado a escrutar al animal joven en comparación con el objeto fue registrado y calificado por un observador ciego al tratamiento y convertido en porcentaje. Se consideró que los animales tenían preferencia social si dicho tiempo superaba el 50%. A continuación los animales se devolvieron a su jaula de origen durante 30 minutos. Tras este intervalo entre pruebas los animales se devolvieron al aparato. Esta vez, en lugar de un objeto, se colocó otro animal joven en la cámara. El animal se colocó en la cámara central y se le dio la opción de escrutar a un nuevo joven (en lugar del objeto) o al joven de la última prueba. Los animales con fuerte memoria social pasaron más tiempo escrutando al nuevo joven durante el transcurso de los 5 minutos de la prueba.
Cetonas plasmáticas y cerebrales
Se extrajo sangre de la vena caudal 7 días después del inicio del tratamiento y se recogió sangre del tronco durante el sacrificio. Se centrifugó la sangre y se analizó el contenido de beta-hidroxibutirato en las muestras de plasma usando un kit colorimétrico (Cayman, EUA). Para la medición de las cetonas cerebrales, la preparación de la muestra implicó la extracción líquido/líquido de 50 pl de sobrenadante de tejido cerebral (pH 2) y la producción de un derivado del extracto con MSTFA (sililación). El análisis de BHB se realizó mediante GC/MS, patrón interno 13C2-3-OHBut, m/z 233 (3-OH-But), m/z 118 (13C2-3-OH-But), con una calibración de 2 - 24 pg/ml (agua); LDC: 2 pg/ml, LDD: 0,7 pg/ml. Western blot
Los tejidos se homogeneizaron en 200 ml de tampón Tris (pH 7,4) que contenía 10% de sacarosa e inhibidores de proteasa, se sonicaron y se mantuvieron a -80°C hasta su uso. Las cantidades de proteína se evaluaron mediante el ensayo de BCA, se diluyeron y posteriormente se separaron sobre geles. Las proteínas se transfirieron a membranas de nitrocelulosa, que luego se saturaron (5% de ABS) y se incubaron con anticuerpos primarios (PSD-95 de conejo) y secundarios.
ELISA
Se prepararon extractos proteicos a partir de homogenados tisulares del cuerpo estriado. Se usaron kits que contenían anticuerpos contra IRS-1 e IRS-1 fosforilado (pS312) (Life Technologies) para averiguar el contenido de proteína total frente a la proteína fosforilada, mediante ELISA sándwich.
Estudio de la dinámica temporal de ingestión de ácido octanoico y ácido decanoico
Las ratas de control recibieron aceite de girasol por sonda oral, tal como se describió anteriormente. TCM8 y TCM10 recibieron alimentación por sonda de ácido octanoico o ácido decanoico, respectivamente. Se sacrificaron las ratas y se recogió sangre del tronco y de la vena porta, así como el cerebro, el páncreas y el hígado, del modo indicado. Aunque la presente invención se ha sido descrita refiriéndose a unas formas concretas de ejecución preferidas, debe entenderse que la presente invención, tal como se reivindica, no debe limitarse indebidamente a tales formas concretas de ejecución.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un AGCM para usar en el tratamiento y/o la prevención de la ansiedad, siendo el AGCM ácido decanoico o ácido octanoico en forma de un triglicérido de cadena media (TCM).
2. Un AGCM para usar según reivindicación 1, de forma que cada uno de los restos de ácido graso del TCM lleva el mismo número de carbonos.
3. Una composición que contiene un AGCM como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para usar en el tratamiento y/o la prevención de la ansiedad.
4. Una composición para usar según la reivindicación 3, que contiene ácido decanoico y ácido octanoico.
5. Una composición para usar según la reivindicación 4, en la cual la relación de ácido decanoico a ácido octanoico es de aproximadamente 3:2 p/p.
6. Una composición para usar según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, preparada en forma de polvo.
7. Una composición para usar según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, secada por pulverización.
8. Un AGCM para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en que la ansiedad puede ser miedo a los desconocidos, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, ansiedad general, fobia, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo o trastorno de estrés postraumático.
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