ES2820863T3 - Moduladores de histona acetiltransferasa y usos de los mismos - Google Patents

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Yitshak Francis
Mauro Fa
Ottavio Arancio
Jole Fiorito
Shixian Deng
Donald W Landry
Michal Luzac
Yan Feng
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que **(Ver fórmula)** Ar es Ra es halógeno o haloalquilo; Rb es O-(alquil C2-C4), O-(cicloalquil C3-C5), N(R10)-(alquil C1-C4) o N(R10)-(cicloalquil C3-C5); Rc es H; Rd es O-(alquil C2-C4)-N(R10)2, -(alquil C1-C4)-R3, O-(alquil C1-C4)-R3 o -(alquil C1-C4)-N(R10)2; W y Z son cada uno CH; X es -CON(R10)-; Y es CR2; R2 es halógeno o haloalquilo; R3 es cicloalquil C3-C8-amino, morpolinilo, tiomorfolinilo o N-alquilpiperazinilo; y R10 es independientemente H o -(alquil C1-C2), n es un número entero desde 1-3, **(Ver fórmula)** con la condición de que el compuesto no sea **(Ver fórmula)**

Description

d e s c r ip c ió n
Moduladores de histona acetiltransferasa y usos de Ios mismos
Esta solicitud reivindica la prioridad sobre la solicitud provisional estadounidense n.° 61/426.033, presentada el 22 de diciembre de 2010, la solicitud provisional estadounidense n.° 61/539.697, presentada el 27 de septiembre de 2011 y la solicitud provisional estadounidense n.° 61/541.706, presentada el 30 de septiembre de 2011.
Esta divulgación de patente contiene material que está sujeto a protección de derechos de autor. El propietario de Ios derechos de autor no tiene ninguna objeción a la reproducción facsímil por parte de cualquiera del documento de patente o la divulgación de la patente tal como aparece en el archivo o registros de patentes de la Oficina de Patentes y Marcas Registradas de EE.UU., pero se reserva todos Ios derechos de autor.
Apoyo gubernamental
Esta invención se realizó con apoyo gubernamental con el R01-NS049442 otorgado por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS), con el P01AG1749o otorgado por el Instituto Nacional de Salud (NIH), con el U01AG031294 otorgado por el NIH y con el U01AG14351 otorgado por el NIH. El gobierno tiene determinados derechos en la invención.
Antecedentes de la invención
Los trastornos neurodegenerativos cognitivos se caracterizan por disfunción sináptica, anomalías cognitivas y/o la presencia de cuerpos de inclusión en todo el SNC que contienen, por ejemplo, pero no se limitan a, fragmentos de beta amiloide nativos, tau nativa y fosforilada, alfa sinucleína nativa y fosforilada, lipofuscina, TARDBP escindida (TDB-43), en diversos porcentajes y en relación con la enfermedad específica.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por pérdida de memoria, disfunción sináptica y acumulación de péptidos p amiloides (Ap). Es provocado en parte por niveles aumentados de péptido p amiloide 1 -42 (Ap42). Aunque la enfermedad de Alzheimer (AD) se describió hace casi un siglo, todavía se desconocen Ios mecanismos moleculares que conducen a su desarrollo. Desde un punto de vista neuropatológico, la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de placas de amiloides y ovillos neurofibrilares asociados a la degeneración neuronal; mientras que el sello distintivo clínico es la pérdida progresiva de la memoria asociada con varios síntomas neuropsiquiátricos.
Las terapias actualmente disponibles para la AD son paliativas y no abordan la causa subyacente de la enfermedad. Se han recetado inhibidores de la colinesterasa tales como Razadyne® (galantamina), Exelon® (rivastigmina), Aricept® (donepezilo) y Cognex® (tacrina) para las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer y pueden retrasar o prevenir de manera temporal la progresión de Ios síntomas relacionados con la AD . Sin embargo, a medida que progresa la AD, el cerebro pierde menos acetilcolina, haciendo así que Ios inhibidores de la colinesterasa sean improductivos como tratamiento para la AD. Namenda® (memantina), un antagonista del D-aspartato de N-metilo (n MDA), también se receta para tratar la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave; sin embargo, sólo se obtienen beneficios temporales.
Las histona acetiltransferasas (HAT) están implicadas en la acetilación de histonas (Io que conduce a la activación génica), la descondensación de Ios cromosomas, la reparación del ADN y la modificación del sustrato sin histonas.
Sumario de la invención
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000002_0001
en la que,
Figure imgf000002_0002
Ra es halógeno o haloalquilo;
Rb es 0-(alquil C2-C4), 0-(cicloalquil C3-C5), N(R10)-(alquil C1-C4) o N(R10)-(cicloalquil C3-C5);
Rc es H;
Rd es 0-(alquil C2-C4)-N(R10)2, -(alquil Ci-C4)-R3, 0-(alquil Ci-C4)-R3, o -(alquil Ci-C4)-N(R10)2;
W y Z son cada uno CH;
X es -CON(R10)-;
Y es CR2;
R2 es halógeno o haloalquilo;
R3 es cicloalquil C3-C8-amino, morpolinilo, tiomorfolinilo, o N-alquilpiperazinilo; y
R10 es independientemente H o -(alquil C1-C2),
n es un número entero desde 1-3,
con la condición de que el compuesto no sea
Figure imgf000003_0001
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000003_0002
en la que,
Figure imgf000003_0003
Ra es halógeno o haloalquilo;
Rb es 0-(alquil C2-C4), 0-(cicloalquil C3-C5), N(R10)-(alquil C1-C4) o N(R10)-(cicloalquil C3-C5);
Rc es H;
Rd es 0-(alquil C2-C4)-N(R10)2, -(alquil C1-C4)-R3, 0-(alquil C1-C4)-R3 o -(alquil C1-C4)-N(R10)2;
W y Z son cada uno CH;
X es -CON(R10)-;
Y es CR2;
R2 es halógeno o haloalquilo;
R3 es N-alquilpiperazinilo o piperidinilo; y
R10 es independientemente H o -(alquil C1-C2),
n es un número entero desde 1-3,
Figure imgf000004_0001
con la condición de que el compuesto no sea o
Figure imgf000004_0002
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método de tratamiento, en el que dicho método es para reducir depósitos de proteína beta amiloide (Ap) en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicha composición, disminuyendo así los depósitos de proteína Ap en el sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto presenta niveles anómalamente elevados de placas de beta amiloides. En algunas realizaciones, el sujeto padece enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, miositis con cuerpos de inclusión o angiopatía amiloide cerebral. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz es de al menos aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 6 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 7 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 9 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal o al menos aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal.
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método de tratamiento, en el que el tratamiento es para su uso en: a) disminuir los depósitos de proteína beta amiloide (Ap) en un sujeto; o b) aumentar la retentiva en un sujeto que padece una enfermedad neurodegenerativa; o c) aumentar la plasticidad sináptica en un sujeto que padece una enfermedad neurodegenerativa; o d) disminuir los cuerpos de inclusión en un sujeto que padece una enfermedad neurodegenerativa; o e) mejorar los síntomas de la enfermedad de Parkinson en un sujeto. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz es de al menos aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 6 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 7 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 9 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal o al menos aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal.
Otro aspecto proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método de tratamiento, en el que el tratamiento es: a) el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en un sujeto; o b) tratar una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto; o c) tratar cáncer en un sujeto; o d) tratar la enfermedad de Huntington en un sujeto. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz es de al menos aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 6 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 7 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 9 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal o al menos aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa comprende adrenoleucodistrofia (ALD), alcoholismo, enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrlg), ataxia telangiectasia, enfermedad de Batten (también conocida como enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten), encefalopatía espongiforme bovina (e EB), enfermedad de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, insomnio familiar letal, degeneración lobular frontotemporal, enfermedad de Huntington, demencia asociada al VIH, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, demencia con cuerpos de Lewy, neuroborreliosis, enfermedad de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelosa de tipo 3), atrofia multisistémica, esclerosis múltiple, narcolepsia, enfermedad de Niemann Pick, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, enfermedades priónicas, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Rett, demencia frontotemporal tau-positiva, demencia frontotemporal tau-negativa, enfermedad de Refsum, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, degeneración combinada subaguda de médula espinal secundaria a anemia perniciosa, enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten (también conocida como enfermedad de Batten), ataxia espinocerebelosa (múltiples tipos con características variables), atrofia muscular espinal, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski, tabes dorsal o encefalopatía tóxica. En algunas realizaciones, plasticidad sináptica comprende aprendizaje, memoria, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, plasticidad sináptica comprende potenciación a largo plazo (PLP). En algunas realizaciones, los síntomas de la enfermedad de Parkinson comprenden temblor, bradicinesia, discinesia, rigidez, inestabilidad postural, distonía, acatisia, demencia, coordinación motora gruesa alterada, o una combinación de los síntomas enumerados. En algunas realizaciones, la inestabilidad postural comprende desequilibrio alterado, coordinación alterada, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el cáncer comprende linfoma de células B, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, linfoma de células T, mieloma, leucemia, leucemia mieloide crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, neoplasias hematopoyéticas, timoma, linfoma, sarcoma, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, cáncer de útero, carcinoma de células renales, hepatoma, adenocarcinoma, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de próstata, carcinoma de cabeza y cuello, carcinoma tiroideo, sarcoma de partes blandas, cáncer de ovario, melanoma primario o metastásico, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, cáncer de cerebro, angiosarcoma, hemangiosarcoma, sarcoma óseo, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteógeno, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, cáncer de testículo, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, cáncer digestivo, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, macroglobulinemia de Waldenstroom, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma broncógeno, carcinoma vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, carcinoma de pulmón, carcinoma epitelial, cáncer de cuello uterino, tumor testicular, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neurinoma del acústico, oligodendroglioma, meningioma, retinoblastoma, leucemia, melanoma, neuroblastoma, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, linfoma, mieloma múltiple o carcinoma medular.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 es un diagrama esquemático que muestra que la CBP se recluta para actuar como puente entre la CREB fosforilada unida al ADN y la maquinaria de transcripción basal ubicada en el sitio de inicio de la transcripción. Además, CBP actúa como HAT, haciendo que la cromatina sea más accesible y aumentando la transcripción de genes asociados a la memoria. A diferencia de la CBP, las HDAC eliminan un grupo acetilo de las histonas, lo que restringe el acceso de la maquinaria transcripcional al ADN (la figura se modificó de Lodish H., B.A., Zipursky LS., Matsudaira P., Baltimore D., Darnell J., Molecular Cell Biology. 4 ed. 2000, Nueva York: W. H. Freeman and Company).
La figura 2 es un diagrama esquemático de la acetilación de histonas y el papel de las HAT.
La figura 3 es un diagrama esquemático que muestra el papel de un inhibidor de HDAC (HDACi; por ejemplo, TSA) en la acetilación y desacetilación de histonas.
La figura 4 es un diagrama esquemático del compuesto D/CTPB/CTB (figura 4A) y armazones de nemorosona (figura 4B).
La figura 5 es un esquema de síntesis a modo de ejemplo para compuestos (l-g). Modificaciones en C2, en los que Y es OH o NH2. Modificaciones en C2 para compuestos (l-g), en los que Y es O o NH; R es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alquilamino o cicloalquilamino.
La figura 6 es un esquema de síntesis a modo de ejemplo para compuestos (l-h). Modificaciones en C6, en los que R es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alquilamino o cicloalquilamino.
La figura 7 son estructuras a modo de ejemplo que muestran modificaciones en el ligador entre los anillos l y ll. Para el compuesto (I-í), X es CO, R es H, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo o arilo y heteroarilo sustituidos; para el compuesto 6, X es CH2, R es H; para el compuesto (l-j), X es CH2CO, R es H, Y es 0-3; para el compuesto (lk), Xes CO, R es H, Y es 1-3.
La figura 8 es una estructura a modo de ejemplo que muestra modificaciones en el anillo II, en la que R es un arilo y heteroarilo sustituido para el compuesto (1-1).
La figura 9 es una estructura a modo de ejemplo que muestra modificaciones en el anillo I. Para el compuesto 1, R2 es etoxilo, R3 es H, R4 es metilo, R5 es H; para el compuesto 2, R2 es etoxilo, R3 es Cl, R4 es H, R5 es Cl; para el compuesto 3, R2 es H, R3 es etoxilo, R4 es H, R5 es H; para el compuesto 4, R2 es H, R3 es H, R4 es etoxilo, R5 es H. La figura 10 son dibujos de estructuras moleculares que se comprimen, en los que Y es O o NH; y en los que R es etilo o 2-(dimetilamino)etilo.
La figura 11 es un esquema de síntesis para el compuesto 5.
La figura 12 muestra el esquema de síntesis para compuestos (l-d) derivados de 3-alquiloxiftalimida (figura 12A) y 3­ aminoftalimida (figura 12B).
La figura 13 muestra mediciones in vitrn de la actividad enzimática de HAT para compuestos seleccionados.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (l).
Figure imgf000006_0001
Ra es H, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci -C6, O-(alquil Ci-C6), 0-(haloalquil Ci-C6), halógeno, CN o NO2;
Rb es H, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heteroalquilo C2-C6, heterocicloalquilo C3-C8, arilo, heteroarilo, 0-(alquil Ci-C6), 0-(cicloalquil C3-C8), 0-(alquenil C2-C6), 0-(heterocicloalquil C3-C8), N(R10)-(alquil Ci-C6), N(R10)-(cicloalquil C3-C8), S-(alquil C1-C6), 0-(alquil C2-C6)-N(R10)2, 0-(cicloalquil C3-C8)-N(R10)2, N(R10)-(alquil C2-C6)-N(R10)2, -(alquil C1-C6)-N(R10)2, -(alquil C1-C6)-R3, 0-(alquil C1-C6)-R3, 0-(cilcoalquil C3-C8)-R3, N(R10)-(alquil C1-C6)-R3, O-arilo u O-heteroarilo;
Rc es H, -(alquil C1-C6), 0-(alquil C1-C6), C(=0)NH-fenilo, en el que el fenilo se sustituye con uno o más halo o haloalquilo;
Rd es H, OH, -(alquil C1-C6), 0-(cicloalquil C3-C8), 0-(heterocicloalquil C3-C8), 0-(alquenil C2-C6), 0-(alquil C1-C6), O-(alquil C2-C6)-N(R10)2, -(alquil C1-C6)-R3, 0-(alquil C1-C6)-R3, N(R10)-(alquil C1-C6)-R3, -N(R10)-(alquil C1-C6), -N(R10)-(alquenil C2-C6), -N(R10)-(cicloalquil C3-C8), -N(R10)-(heterocicloalquil C3-C8), N(R10)-(alquil C2-C6)-N(R10)2, -(alquil C1-C6)-N(R10)2, S-(alquil C2-C6)-N(R10)2, OCH2C(0)0-alquilo, O-arilo, N-arilo, O-heteroarilo o N-heteroarilo;
W y Z son independientemente N o CR1;
X es -CO-, -CON(R10)-, -CON(R10)(CH2)n-, -(CH2)nCON(R10)-, -(CH2)nCON(R10)(CH2)n-, -SON(R10)-, -SON(R10)(CH2)n-, -SON(R10)-, -SO2N(R10)(CH2)n-, -N(R10)C(=0)N(R10)-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO(CH2)n-, o -N(R10)CO(CH2)n-, -(CH2)nN(R10)-, -C=N-; o
Figure imgf000006_0002
Y es N o CR2;
R1 es H, halógeno, 0-(alquil Ci-C6), 0-(alquil C2-C6)N(R10)2;
R2 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, 0-(alquil C1-C6), 0-(haloalquil C1-C6), halógeno, CN o NO2;
R3 es cicloalquilamino, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de N(R10), O y S;
R10 es independientemente H, -(alquil C1-C4), -(haloalquil C1-C4), -(cicloalquil C3-Cs), -(heterocicloalquil C3-Cs), arilo o heteroarilo; y
cada n es independientemente un número entero desde 1-3, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo;
con la condición de que
Figure imgf000007_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (
Figure imgf000007_0002
en la que,
Figure imgf000007_0003
Ra es H, halógeno o haloalquilo;
Rb es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heteroalquilo C2-C6, heterocicloalquilo C3-C8, arilo, heteroarilo, 0-(alquil C1-C6), 0-(cicloalquil C3-C8), 0-(alquenil C2-C6), 0-(heterocicloalquil C3-C8), N(R10)-(alquil C1-C6), N(R10)-(cicloalquil C3-C8), S-(alquil C1-C6), 0-(alquil C2-C6)-N(R10)2, 0-(cicloalquil C3-C8)-N(R10)2, N(R10)-(alquil
C2-C6)-N(R10)2, -(alquil C1-C6)-N(R10)2, -(alquil C1-C6)-R3, 0-(alquil C1-C6)-R3, 0-(cilcoalquil C3-C8)-R3, N(R10)-(alquil
C1-C6)-R3, O-arilo u O-heteroarilo;
Rc es H, -(alquil C1-C6), 0-(alquil C1-C6), C(=0)NH-fenilo, en el que el fenilo se sustituye con uno o más halo o haloalquilo;
Rd es H, OH, alquilo C1-C6, 0-(cicloalquil C3-C8), 0-(heterocicloalquil C3-C8), 0-(alquenil C2-C6), 0-(al (alquil C2-C6)-N(R10)2, -(alquil C1-C6)-R3, 0-(alquil C1-C6)-R3, N(R10)-(alquil C1-C6)-R3, - N(R10)-(alquil C1-C6), -N(R10)-(alquenil C2-C6), -N(R10)-(cicloalquil C3-C8), -N(R10)-(heterocicloalquil C3-C8), N(R10)-(alquil C2-C6)-N(R10)2, -(alquil C1-C6)-N(R10)2, S-(alquil C2-C6)-N(R10)2, 0CH2C(0)0-alquilo, O-arilo, N-arilo, O-heteroarilo o N-heteroarilo;
W y Z son independientemente N o CR1;
X es -CO-, -CON(R10)-, -CON(R10)(CH2)n-, -(CH2)nCON(R10)-, -(CH2)nCON(R10)(CH2)n-, -SON(R10)-, -SON(R10)(CH2)n-, -SON(R10)-, -SO2N(R10)(CH2)n-, -N(R10)C(=0)N(R10)-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO(CH2)n-, o -N(R10)CO(CH2)n-, -(CH2)nN(R10)-, -C=N-; o
Ar y X juntos forman
Figure imgf000007_0004
Y es N o CR2;
R1 es H, halógeno, 0-(alquil C1-C6), 0-(alquil C2-C6)N(R10)2;
R2 es H, halógeno, haloalquilo, -N02 o CN;
R3 es cicloalquilamino, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de N(R10), O y S;
R10 es independientemente H, -(alquil Ci-C4), -(haloalquil Ci -C4), -(cidoalquil C3-Cs), -(heterocicloalquil C3-Cs), arilo o heteroarilo; y
n es un número entero desde 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que Ar no
Figure imgf000008_0001
En algunas realizaciones, Ra es H, halógeno o haloalquilo;
Y es CH, C-halógeno o C-CN;
Rb es H, 0-(alquil C1-C2), S-(alquil C1-C2), O-ciclopentilo, OCH2CH2N(CH3)2 o CH2CH2CH2N(CH3)2;
Rc es H; C(=0)NH-fenilo, en el que el fenilo se sustituye con uno o más halo o haloalquilo;
Rd es H, alquilo C1-C5, OH, O-alquilo, OCH2CH2N(CH3)2, CH2CH2CH2N(CH3)2, SCH2CH2N(CH3)2 o 0 CH2C(=0 )0 -alquilo;
Z es CH, C-0-(alquil C1-C2), C-OCH2CH2N(CH3)2; y
X es CONH, SONH, S02NH, NHC(=0)NH, o NHCO, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, cuando
Figure imgf000008_0002
en las que
W y Z son cada uno CH, Rb es etoxilo, Rc es hidrógeno y Rd es -OCH2CH2N(CH3)2 u OH; o
en las que W es C-OCH2CH2N(CH3)2, Z es CH, Rb es hidrógeno, Rc es hidrógeno y Rd es hidrógeno; o en las que W y Z son cada uno CH, Rb es ciclopentiloxilo, Rc es hidrógeno y Rd es -OCH2CH2N(CH3)2; o en las que W y Z son cada uno CH, Rb es -OCH2CH2N(CH3)2, Rc es -C(0 )NH-(3-CF3, 4-Cl-fenil) y Rd es -OCH2CH2N(CH3)2; o en las que W es CH, Z es C-etoxilo, Rb es etoxilo, Rc es -C(0)NH-(3-CF3, 4-Cl-fenil) y Rd es hidrógeno; o en las que W y Z son cada uno CH, Rb es -CH2CH2CH2N(CH3)2, Rc es -C(0 )NH-(3-CF3, 4-Cl-fenil) y Rd es -CH2CH2CH2N(Ch3)2 o hidrógeno; o
en las que W y Z son cada uno CH, Rb es etoxilo, Rc es -C(0)NH-(3-CF3, 4-Cl-fenil), y Rd es hidrógeno o -OCH2CH2N(CH3)2; o
en las que W yZ son nitrógeno, Rb es etoxilo, Rc es hidrógeno y Rd es-OCH2CH2N(CH3)2; o
Figure imgf000008_0003
cuando Rb es etoxilo o Ar no es
Figure imgf000008_0004
en las que W y Z son cada uno CH, Rb es -S-etilo, Rc es hidrógeno y Rd es n-pentilo; o
cuando
Figure imgf000008_0005
cuando W es CH, Z es nitrógeno, Rb es -SCH3, Rc es hidrógeno y Rd es n-pentilo; o
cuando
Figure imgf000009_0001
es las que W y Z son cada uno CH, Rb es hidrógeno, Rc es hidrógeno
Figure imgf000009_0002
cuando
Figure imgf000009_0003
las que W y Z son cada uno CH, Rb es etoxilo, Rc es hidrógeno y Rd
Figure imgf000009_0004
cuando las que W y Z son cada uno CH, Rb es metoxilo
Figure imgf000009_0005
cuando
Figure imgf000009_0006
las que W y Z son cada uno CH, Rb es -0CH2C(O)0R en las que R e s Ho alquilo, Rc es hidrógeno y Rd es -S-etilo; o
cuando las que W y Z son cada uno CH, Rb es etoxilo,
Figure imgf000009_0007
Por tanto, en algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) no se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000009_0008
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones
Figure imgf000010_0003
Ra es H, halógeno o haloalquilo;
Rb es H, 0-(alquil C1-C6), O-(cicloalquil C3-C8), 0-(alquenil C2-C6), 0-(heterocicloalquil C3-C8), N(R10)-(alquil C1-C6), N(R10)-(cicloalquil C3-C8), 0-(alquil C2-C6)-N(R10)2, 0-(cicloalquil C3-C8)-N(R10)2, N(R10)-(alquil C2-C6)-N(R10)2, -(alquil
Ci-C6)-N(R10)2, -(alquil Ci -C6)-R3, 0-(alquil Ci-C6)-R3, 0-(cicloalquil C3-C8)-R3, N(R10)-(alquil Ci-C6)-R3, 0-arilo u 0 ­ heteroarilo;
Rc es H, -(alquil Ci-C6) u 0-(alquil Ci-C6);
Rd es H, OH, alquilo C1-C6, 0-(cicloalquil C3-C8), 0-(heterocicloalquil C3-C8), 0-(alquil C1-C6), -0-(alquenil C2-C6), 0-(alquil C2-C6)-N(R10)2, -(alquil Ci-C6)-R3, 0-(alquil Ci-C6)-R3, N(R10)-(alquil Ci-C6)-R3, - N(R10)-(alquil C1-C6), -N(R10)-(cicloalquil C3-C8), -N(R10)-(heterocicloalquil C3-C8), -N(R10)-(alquenil C2-Cs), N(R10)-(alquil C2-Cs)-N(R10)2, -(alquil Ci-Cs)-N(R10)2, 0-arilo, N-arilo, 0-heteroarilo o N-heteroarilo;
W y Z son CR1 ;
X es -C0-, -C0N(R10)-, -C0N(R10)(CH2)n-, -(CH2)nN(R10)-, -C=N-; o
Figure imgf000011_0003
Y es CR2;
R1 es H, halógeno, 0-(alquil C1-C6), 0-(alquil C2-C6)N(R10)2;
R2 es halógeno o haloalquilo;
R3 es cicloalquilamino, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de N(R10), 0 y S;
R10 es independientemente H, -(alquil C1-C4), -(haloalquil C1-C4), -(cicloalquil C3-C8), -(heterocicloalquil C3-C8), arilo o heteroarilo; y
n es un número entero desde 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones ,
Figure imgf000011_0001
En algunas realizaciones, Ar es
Figure imgf000011_0002
En algunas realizaciones, Ra es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, 0-(alquil C1-C6), 0-(haloalquil C1-C6), halógeno,
CN o N02. En algunas realizaciones, Ra es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, 0-(alquil C1-C6), 0-(haloalquil C1-C6), halógeno, CN o N02. En algunas realizaciones, Ra es alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, 0-(haloalquil C1-C3), halógeno, CN o N02. En algunas realizaciones, Ra es H, halógeno o haloalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, Ra es H, halógeno o haloalquilo C1-C3. En algunas realizaciones, Ra es halógeno o haloalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, Ra es halógeno o haloalquilo C1-C3. En algunas realizaciones, Ra es haloalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, Ra es haloalquilo C1-C3. En algunas realizaciones, Ra es CF3.
En algunas realizaciones, Rb es H, 0-(alquil C2-C6), S-(alquil C2-C6), 0-(cicloalquil C3-C8), 0-(alquenil C2-C (heterocicloalquil C3-C8), N(R10)-(alquil C1-C6), N(R10)-(cicloalquil C3-C8), 0-(alquil C2-Cs)-N(R10)2, 0-(cicloalquil C3-C8)-N(R10)2, N(R10)-(alquil C2-Cs)-N(R10)2, -(alquil C1-Cs)-N(R10)2, -(alquil C1-Cs)-R3, 0-(alquil C1-Cs)-R3, 0-(cicloalquil
C3-C8)-R3, N(R10)-(alquil C1-C6)-R3, 0-arilo u 0-heteroarilo. En algunas realizaciones, Rb es H, 0-(alquil C2-C6), S-(alquil C2-C6), 0-(cicloalquil C3-C8), 0-(alquenil C2-C6), 0-(heterocicloalquil C3-C8), N(R10)-(alquil C1-C6), N(R10)-(cicloalquil C3-C8), 0-(alquil C2-C6)-N(R10)2, 0-arilo u 0-heteroarilo. En algunas realizaciones, Rb es H, 0-(alquil C2
C6), S-(alquil C2-C6), 0-(c¡cloalqu¡l C3-C8), N(R10)-(alquil Ci-C6) o N(R1°)-(cidoalquil C3-C8). En algunas realizaciones, Rb es H, 0-(alquil C2-C4), o N(R10)-(alquil C1-C6). En algunas realizaciones, Rb es H u 0-(alquil C2-C6). En algunas realizaciones, Rb es H u 0-(alquil C2-C4). En algunas realizaciones, Rb es 0-(alquil C2-C4) o S-(alquil C2-C4). En algunas realizaciones, Rb es 0-(alquil C2-C4). En algunas realizaciones, Rb es O-etilo, O-propilo, O-butilo, 0-ciclopropilo u O-ciclobutilo. En algunas realizaciones, Rb es O-etilo, O-propilo u O-butilo. En algunas realizaciones, Rb es O-etilo.
En algunas realizaciones, Rc es H, -(alquil C1-C6) u 0-(alquil C2-C6). En algunas realizaciones, Rc es H o -(alquil C1-C6). En algunas realizaciones, Rc es H u 0-(alquil C2-C6). En algunas realizaciones, Rc es H.
En algunas realizaciones, Rd es H, OH, alquilo C1-C6, 0-(c¡cloalqu¡l C3-C8), 0-(heterocicloalquil C3-C8), O-alquil C1-C6), -0-(alquen¡l C2-C6), 0-(alquil C2-C6)-N(R10)2, -(alquil C1-C6)-R3, 0-(alquil C1-C6)-R3, N(R10)-(alquil C1-C6)-R3, -N(R10)-(alquil C1-C6), -N(R1°)-(c¡cloalqu¡l C3-C8), -N^^Hheterocicloalquil C3-C8), -N(R10)-(alquenil C2-C6), N(R™)-(alquil C2-C6)-N(R10)2, -(alquil C1-C6)-N(r 10)2, O-arilo, N-arilo, 0-heteroarilo o N-heteroarilo. En algunas realizaciones, Rd es 0-(cicloalquil C3-C8), 0-(heterocicloalquil C3-C8), 0-(alquil C1-C6), -0-(alquen¡l C2-C6), 0-(alquil C2-C6)-N(R10)2, -(alquil C1-C6)-R3, 0-(alquil C1-C6)-R3, N(R10)-(alquil C1-C6)-R3, -N(R10)-(alquil C1-C6), -N(R10)-(c¡cloalquil C3-C8), -N(R10)-(heteroc¡cloalquil C3-C8), -N(R10)-(alquenil C2-C6), N(R10)-(alquil C2-C6)-N(R10)2, - (alquil C1-C6O )-N(R10)2, 0-arilo, N-arilo, 0-heteroarilo o N-heteroarilo. En algunas realizaciones, Rd es 0-(alquil C1-C6), -0-(alquen¡l C2-C6), 0-(alquil C2-C6)-N(R10)2, -(alquil C1-C6)-R3, 0-(alquil C1-C6)-R3, N(R10)-(alquil C1-C6)-R3, N(R10)-(alquil C2-C6)-N(R10)2, -(alquil C1-C6)-N(R10)2, O-arilo, N-arilo, 0-heteroarilo o N-heteroarilo. En algunas realizaciones, Rd es 0-(alquil C2-C6)-N(R10)2, -(alquil C1-C6)-R3, 0-(alquil C1-C6)-R3, N(R10)-(alquil C1-C6)-R3, N(R10)-(alquil C2-C6)-N(R10)2 o -(alquil C1-C6)-N(R10)2. En algunas realizaciones, Rd es 0-(alquil C2-C4)-N(R10)2, -(alquil C1-C4)-R3, 0-(alquil C1-C4)-R3, N(R™)-(alquil C1-C4)-R3, N(R10)-(alquil C2-C4)-N(R10)2 o -(alquil C1-C4)-N(R10)2. En algunas realizaciones, Rd es 0-(alquil C2-C4)-N(R10)2 u 0-(alquil C1-C4)-R3.
En algunas realizaciones, W y Z son independientemente N o CR1. En algunas realizaciones, W es N. En algunas realizaciones, Z es N. En algunas realizaciones, W es CR1. En algunas realizaciones, Z es CR1. En algunas realizaciones, W y Z son ambos CR1. En algunas realizaciones, W y Z son ambos N.
En algunas realizaciones, X es -C0-, -C0N(R10)-, -CON(R10)(CH2)n-, -(CH2)nN(R10)-, o -C=N-. En algunas realizaciones, X es -C0-, -Co N(R10)-, -c On (R10)(CH2)- o -C=N-. En algunas realizaciones, X es -C0N(R10)- o -C=N-. En algunas realizaciones, X es -C0N(R10).
En algunas realizaciones, Ar y X juntos forman
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
En algunas realizaciones, Ar y X juntos forman
Figure imgf000012_0003
En algunas realizaciones, Ar y X juntos forman
Figure imgf000012_0004
En algunas realizaciones, Ar y X juntos forman
Figure imgf000012_0005
En algunas realizaciones, Ar y X juntos forman
Figure imgf000013_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (
Figure imgf000013_0004
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (
Figure imgf000013_0005
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es,
Figure imgf000013_0006
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000013_0007
En algunas realizaciones, Y es N o CR2. En algunas realizaciones, Y es CR2. En algunas realizaciones, Y es N. En algunas realizaciones, R1 es H, halógeno, 0-(alquil Ci-C6) u 0-(alquil C2-C6)N(R10)2. En algunas realizaciones, R1 es H o halógeno. En algunas realizaciones, R1 es H. En algunas realizaciones, R1 es halógeno. En algunas realizaciones, R1 es Cl o F.
En algunas realizaciones, R2 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, 0-(alquil C1-C6), 0-(haloalquil C1-C6), halógeno, CN o NO2. En algunas realizaciones, R2 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, 0-(alquil C1-C6), 0-(haloalquil C1-C6), halógeno, CN o NO2. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, 0-(haloalquil C1-C3), halógeno, CN o NO2. En algunas realizaciones, R2 es H, halógeno, haloalquilo C1-C6, NO2 o CN. En algunas realizaciones, R2 es H, halógeno o haloalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R2 es H, halógeno o haloalquilo C1-C3. En algunas realizaciones, R2 es halógeno o haloalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R2 es halógeno o haloalquilo C1-C3. En algunas realizaciones, R2 es haloalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R2 es halógeno. En algunas realizaciones, R2 es haloalquilo C1-C3. En algunas realizaciones, R2 es Cl, F o CF3.
En algunas realizaciones, R3 es cicloalquilamino, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de N(R10), O y S. En algunas realizaciones, R3 es cicloalquil C3-C8-amino, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de N(R10), O y S. En algunas realizaciones, R3 es cicloalquil C3-C8-amino, morpolinilo, tiomorfolinilo o N-alquilpiperazinilo. En algunas realizaciones, R3 es piperidinilo o N-alquilpiperazinilo.
En algunas realizaciones, R10 es independientemente H, -(alquil C1-C4), -(haloalquil C1-C4), -(cicloalquil C3-C8), arilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, R10 es independientemente H, -(alquil C1-C4) o -(haloalquil C1-C4). En algunas realizaciones, R10 es independientemente H o -(alquil C1-C4). En algunas realizaciones, R10 es independientemente H o -(alquil C1-C2). En algunas realizaciones, R10 es independientemente H o metilo. En algunas realizaciones, R10 es H.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (l-a),
Figure imgf000014_0001
Ra es H, halógeno o haloalquilo;
Rb es O-alquilo (C1-C6) o S-alquilo (C1-C6);
Rd es alquilo (C1-C6) u 0-alquil-(C1-C6)-N(CH3)2;
Y es haloalquilo, C-CN, C-N02 o N;
WesCHo N;y
Z es CH o N, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (l-b),
Figure imgf000014_0002
Ra es haloalquilo;
R2 es CN; y
Rb es O-alquilo (C1-C6), o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es un compuesto de fórmula (I-c),
Figure imgf000014_0003
W y Z son independientemente CH, C-Cl o C-OEt; y
Rc es H, etoxilo o metilo; o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de la fórmula (I-c), Rb es etoxilo, W y Z son cada uno CH y Rc es metilo. En algunas realizaciones de la fórmula (I-c), Rb es etoxilo, W y Z son cada uno C-Cl y Rc es H. En otras realizaciones de la fórmula (I-c), Rb es H, W es etoxilo, Rc es H y Z es Ch . En una realización adicional de la fórmula (I-c), Rb es H, W y Z son cada uno CH y Rc es etoxilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es
Figure imgf000015_0001
en la que Rb es -O-etilo, -0-CH2CH2N(CH3)2, -NH-etilo o -NH-CH2CH2N(CH3)2, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es el compuesto (l-e),
Figure imgf000015_0002
en la que Rb es -O-etilo, -0-CH2CH2N(CH3)2, -NH-etilo o -NH-CH2CH2N(CH3)2, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.10
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es el compuesto (l-f),
Figure imgf000015_0003
en la que Rb es -O-etilo, -0-CH2CH2N(CH3)2, -NH-etilo o -NH-CH2CH2N(CH3)2, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es el compuesto (l-g):
Figure imgf000015_0004
en la que Rd es -O-alquilo (Ci-C6), -NH-alquilo (Ci-C6), -O-alquenilo (C2-C6), -NH-alquenilo (C2-C6), -O-cicloalquilo (C3-Cs), -NH-cicloalquilo (C3-Cs), -O-heterocicloalquilo (C3-Cs), -NH-heterocicloalquilo (C3-Cs), -O-arilo, -N-arilo, -0-heteroarilo, -N-heteroarilo, -O-alquil-(Ci-C6)-N(R10)2, -NH-alquil-(Ci-C6)- N(R10)2, -0-(alquil Ci -C6)-R3 o -NH-(alquil Ci-C6)-R3.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es el compuesto (l-h):
en la que Rb es -0-alqu¡lo-(C1-C6), -0-alquen¡lo-(C2-C6), -0-c¡cloalqu¡lo-(C3-C8), -0-heteroddoalqu¡lo-(C3-C8), -O-arilo, -0-heteroarilo, -O-alquil-(C1-C6)-N(R10)2 o -0-(alquil C1-C6)-R3.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es el compuesto (I-í):
Figure imgf000016_0001
en la que R10 es H, -(alquil C1-C4), -(haloalquil C1-C4), -(ddoalquil C3-C8), -(heteroddoalquil C3-C8), arilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, R10 es H, -(alquil C1-C4), -(haloalquil C1-C4), -(ddoalquil C3-C8), o -(heteroddoalquil C3-C8). En algunas realizaciones, R10 es H, -(alquil C1-C4) o -(haloalquil C1-C4). En algunas realizaciones, R10 es H o -(alquil C1-C4). En algunas realizaciones, R10 es -(alquil C1-C4).
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000016_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000016_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000016_0004
en la que X es CH2CONH(CH2)n, y n es 0-3.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000017_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es un hidrato.
El término “modulador de HAT” tal como se usa en el presente documento abarca, por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) y subgéneros y/o especies del mismo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto modulador de HAT es un compuesto de fórmula (I). En algunas realizaciones, el compuesto modulador de HAT es un compuesto de fórmula (l-a), (l-b), (I-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g), (l-h), (I-í), (l-j), (l-k), (1-1), o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es un compuesto de fórmula (l-a), (l-b), (I-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g), (l-h), (I-í), (l-j), (l-k), (l-1), o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el compuesto es cualquiera de los compuestos 1 -26, o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es cualquiera de los compuestos 1-26, o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el modulador de HAT es un activador de HAT. En algunas realizaciones, es modulador de HAT es un inhibidor de HAT. El término “modulador de HAT” también puede aplicarse tal como se usa en otra parte en el presente documento.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es un compuesto de fórmula (l-a). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es un compuesto de fórmula (l-b). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es un compuesto de fórmula (I-c). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es un compuesto de fórmula (ld). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es un compuesto de fórmula (l-e). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es un compuesto de fórmula (l-f). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es un compuesto de fórmula (l-g). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es un compuesto de fórmula (l-h). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es un compuesto de fórmula (I-í). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es un compuesto de fórmula (l-j). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es un compuesto de fórmula (l-k). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es un compuesto de fórmula (l-1). Cada una de las realizaciones de la fórmula (l) puede combinarse con una o más de las otras realizaciones de la fórmula (l) para generar realizaciones adicionales de fórmula (l).
Se cree que los primeros cambios amnésícos en la enfermedad de Alzheimer (AD) están relacionados con la disfunción sináptíca. Se ha encontrado que el p-amiloide (Ap), un péptido que está presente en grandes cantidades en la enfermedad, inhibe la memoria (Proc Nati Acad Scí USA, 2006. 103 (23): págs. 8852-7;Nat Neurosci, 2005. 8 (1): págs. 79-84) y su modelo electrofisíológíco, potenciación a largo plazo (LTP) (Neurorepor, 1997, 8 (15), 3213-7; Eur J Pharmacol, 1999, 382 (3), 167-75.; Proc Nati Acad Scí USA, 2002, 99 (20), 13217-21; Nature, 2002, 416 (6880), 535-9; J Neurosci Res, 2000, 60 (1), 65-72; Proc Nati Acad Scí USA, 1998, 95 (11), 6448-53). Se sabe que la memoria está modulada por la epigenética mediante la regulación de la expresión génica. La epigenética se define como el mecanismo que cambia la expresión génica al “marcar” el ADN o sus proteínas asociadas, a través de procesos tales como la metilación del ADN y la modificación de histonas (H), sin cambiar la secuencia del ADN en sí (Biochem J, 2001. 356 (Pt 1): págs. 1-10). La modificación de histonas mediante, por ejemplo, la adición o eliminación de grupos funcionales acetilo o metilo provoca que la estructura de la cromatina se abra o se cierre, de manera que la información contenida dentro del ADN se haga más o menos accesible a los factores de transcripción. La desregulación de uno de los mecanismos epigenéticos puede conducir a una alteración de la memoria. Por ejemplo, la reducción de la acetilación de histonas provoca que la estructura de la cromatina se cierre, de manera que la información contenida en el ADN puede ser menos accesible a los factores de transcripción y la formación de memoria (Biochem J, 2001.356 (Pt 1): págs. 1-10).
Las modificaciones epigenéticas, incluyendo la acetilación de histonas, pueden contribuir a cambios en la expresión génica importantes para el aprendizaje y la memoria (Science 2010: 328 (5979), 701-702; en el presente documento). La adición de grupos acetilo a las histonas por las histona aciltransferasas (HAT) mejora la expresión génica, mientras que su eliminación por las histona desacetilasas (HDAC) reduce la expresión génica. La reducción de la acetilación de histonas se ha relacionado recientemente con el deterioro de la memoria inducido por la edad y diversas enfermedades neurodegenerativas (Science 2010: 328 (5979), 701-702; en el presente documento). Se ha demostrado que los inhibidores de HDAC mejoran la memoria en ratones (Nature 459, 55-60 (7 de mayo de 2009)). Aunque actualmente se están realizando ensayos clínicos de varios inhibidores de HDAC para tratar de prevenir la desacetilación, la estrategia alternativa de aumentar la acetilación de histonas activando la HAT no se ha explorado de manera significativa. La acetilación de histonas se comenta, por ejemplo, en la publicación de patentes estadounidenses n.°s 2010/0166781; 2010/0144885; 2009/0076155; Neuroscience 2011, 194, 272-281; y J. Phys. Chem B 2007, 111 (17), 4527-4534.
La epigenética está emergiendo como un área nueva y poderosa para el desarrollo de fármacos en el campo de la memoria. Las terapias de AD que se usan actualmente tienen una eficacia limitada. Están realizándose importantes esfuerzos para inhibir la formación de ovillos, combatir la inflamación y el daño oxidativo y disminuir la carga de Ap en el cerebro (Br J Pharmacol, 2002. 137 (5): págs. 676-82; J Neurosci, 2005. 25 (10): págs. 2455-62; Nature, 1999.
400 (6740): págs. 173-7). Sin embargo, el papel de tau, APP, Ap y las secretasas en la función fisiológica normal (Eur J Pharmacol, 1995. 284 (3): pág. R1-3; Biochem Biophys Res Commun, 1994. 205 (3): págs. 1829-35; J Neurochem, 1999. 73 (2): págs. 532-7), puede presentar un problema para proporcionar enfoques eficaces y seguros para la terapia de AD. Muchos datos apoyan firmemente la implicación de los mecanismos epigenéticos en la disfunción de la memoria en enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la AD. Los activadores de HAT representan una nueva clase de compuestos que pueden contrarrestar eficazmente la progresión de la enfermedad. Recientemente, se ha demostrado que un novedoso activador de HAT mejora el aprendizaje contextual en ratones sanos (documento WO 2011/072243). En algunas realizaciones, la presente divulgación comprende compuestos que muestran efectos positivos comparables, pero tienen características mejoradas de tipo fármaco.
La principal estrategia que se usa actualmente para regular por incremento la acetilación de histonas implica la inhibición de las histonas desacetilasas (HDAC), enzimas que eliminan un grupo acetilo de las histonas. Sin embargo, el efecto pleótropo de la inhibición no específica de HDAC puede obstaculizar el potencial terapéutico de los inhibidores de HDAC (J Virol, 2001. 75 (4): págs. 1909-17; J Virol, 2003. 77 (21): pág. 11425-35; Biochemistry.
2008, Vanderbilt: Nashville. pág. 167; PLoS One, 2009. 4 (8): pág. e6612). Se ha demostrado que los niveles hipocámpicos de dos HAT, CBP y PCAF, se reducen tras la elevación de Ap. Tal como se analiza en el presente documento, los datos se centran, en parte, hacia otra diana que también regula por incremento la acetilación de histonas, las HAT. Se diseñarán activadores selectivos de HAT que seleccionen como diana específicamente CBP y PCAF aguas abajo de Ap. Por ejemplo, se diseñarán y sintetizarán nuevos activadores de HAT que pueden tratar la AD; se identificarán compuestos con alta afinidad y buena selectividad para activadores selectivos de HAT que seleccionan como diana específicamente CBP y PCAF; Se evaluará si los activadores de HAT tienen un buen perfil farmacocinético (PK) y son seguros; se examinará la capacidad de los activadores HAT seleccionados para rescatar la disfunción sináptica en ratones APP/PS1; y se examinarán adicionalmente los activadores de HAT para determinar los efectos beneficiosos contra las anomalías cognitivas en ratones APP/PS1.
El estado de acetilación postraduccional de la cromatina está regido por las actividades competitivas de dos clases de enzimas, HAT y HDAC. Los inhibidores de HDAC mejoran la LTP y la memoria de miedo contextual, una forma de memoria asociativa en la que los animales deben asociar un estímulo neutral con uno aversivo (J Biol Chem, 2004. 279 (39): págs. 40545-59). Además, los déficits de memoria y LTP de los ratones CBP+a se revirtieron por inhibición de HDAC (Neuron, 2004. 42 (6): págs. 947-59). Se ha explorado ampliamente el potencial de inhibir las HDAC para contrarrestar los trastornos neurodegenerativos (Curr Drug Targets CNS Neurol Disord, 2005. 4 (1): págs. 41-50). Por ejemplo, en un conjunto de experimentos, Tsai et al. han informado que los inhibidores de HDAC indujeron el brote de dendritas, un número aumentado de sinapsis y restablecieron el aprendizaje y el acceso a recuerdos a largo plazo en el modelo de neurodegeneración de ratón CK-p25 Tg (Nature, 2007. 447 (7141): págs.
178-82; EMBO J, 2o07. 26 (13): págs. 3169-79). Además, en estudios recientes se ha demostrado que el inhibidor de HDAC TSA mejora la LTP y el condicionamiento de miedo contextual (FC) en el modelo de ratón doble Tg APP (K670M:N671L)/PS1 (M146L, línea 6.2) (APP/PS1) de depósito amiloide (J Alzheimers Dis, 2009. 18 (1): págs. 131­ 9). Bolden et al., (Nature Reviews Drug Discovery, 2006, 5: 769-84) describen la familia de las histonas desacetilasas. Sin embargo, las HAT se han investigado en menor extensión.
Las HAT pueden dividirse en dos grupos principales, las HAT nucleares y las HAT citoplasmáticas (Biochim Biophys Acta, 2009. 1789 (1): págs. 58-68. Las hAt nucleares de tipo A pueden agruparse en al menos 4 familias diferentes basándose en la conservación de secuencia dentro del dominio HAT: factor asociado Gcn5 y p300/CBP (PCAF), MYST (MOZ, Ybf2/Sas3, Sas2 y Tip60), p300 y CBP (denominado así por los dos parálogos humanos p300 y CBP) y Rtt109. Mientras que las familias Gcn5/PCAF y MYST tienen homólogos de levadura a hombre, p300/CbP es específico de metazoos y Rtt109 es específico de hongos. Las HAT citoplásmicas de tipo B, como HAT1, están implicadas en el depósito de histonas (Biochim Biophys Acta, 2009. 1789 (1): págs. 58-68). Marmorstein y Roth (Curr Opin en Genet and Develop., 2001, 11: 155-161) enumeran las familias de HAT y sus funciones relacionadas con la transcripción.
Aunque se han descrito otras familias de HAT nucleares, tales como los coactivadores del receptor de esteroides, TAF250, ATF-2 y CLOCK, sus actividades de HAT no se han investigado tan ampliamente como las principales clases de HAT (Biochim Biophys Acta, 2009. 1789 (1): págs. 58-68). Estas 4 familias muestran una alta similitud de secuencia dentro de las familias, pero poca o ninguna similitud de secuencia entre familias. Además, el tamaño del dominio de HAT de las diferentes familias es diferente (Biochim Biophys Acta, 2009. 1789 (1): págs. 58-68). Curiosamente, las HAT están altamente conservados en mamíferos (Biochim Biophys Acta, 2009. 1789 (1): págs.
58-68). De todas estas HAT, se demostró que tres estaban implicados en la memoria: CBP, p300 (Nature, 2007. 447 (7141): págs. 178-82; EMBO J, 2007. 26 (13): págs. 3169-79) y PCAF (J Alzheimer Dis, 2009. 18 (1): págs. 131-9). Curiosamente, los niveles de CBP y PCAF se reducen por la elevación de Ap.
Los activadores de HAT pueden ser un enfoque viable para mejorar la acetilación de histonas. Se han identificado dos armazones para los activadores de HAT. El primero incluye CTPB y su derivado CTB (J Phys Chem B, 2007.
111 (17): págs. 4527-34; J Biol Chem, 2003. 278 (21): págs. 19134-40). El segundo incluye sólo un compuesto, nemorosona (Chembiochem. 11 (6): págs. 818-27). Se encontró que CTPB/CTB era insoluble e impermeable a la membrana (JPhys Chem B, 2007. I l l (17): págs. 4527-34; J Biol Chem, 2003. 278 (21): págs. 19134-40). Además, CTPB tiene características desfavorables para usarse en enfermedades del SNC (tal como, por ejemplo, un PM igual a 553,29, clogP igual a 12,70) y el clogP de CTB es 5,13. La nemorosona tiene un PM de 502 y un clogP de 8,42. Los compuestos que seleccionan como diana CBP y PCAF pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del SNC tales como, por ejemplo, AD, ya que su expresión endógena se reduce tras la elevación de Ap.
Las HAT comparten un motivo altamente conservado que contiene un sitio de unión a acetil-CoA. Las HAT pueden implicarse en la patología del cáncer, asma, enfermedades neurodegenerativas e infecciones virales. Se han notificado activadores de HAT, pero muchos compuestos no son solubles ni permeables a la membrana, lo que los convierte en malos candidatos a fármacos.
En algunas realizaciones, la presente divulgación prevé compuestos con actividad de histona acetiltransferasa. En algunas realizaciones, los compuestos son activadores de HAT. En algunas realizaciones, los compuestos son inhibidores de HAT. En algunas realizaciones, los compuestos tienen buena potencia de activación de HAT, alta selectividad, farmacocinética razonable y/o buena permeabilidad a través de la barrera hematoencefálica (BHE). En algunas realizaciones, estos compuestos pueden usarse como terapia con efectos secundarios reducidos para pacientes con AD. En algunas realizaciones, los compuestos mejoran la capacidad intelectual o la memoria en la AD y patologías similares al Alzheimer, así como también minimizan los efectos secundarios para sujetos que padecen otras enfermedades neurodegenerativas. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación también pueden desarrollarse como terapias contra el cáncer. En algunas realizaciones, la acilación de las proteínas histonas aumenta la expresión génica en un sujeto, lo que da como resultado una memoria y capacidad intelectual mejoradas.
En algunas realizaciones, la presente divulgación prevé la utilización de agonistas de HAT como potenciadores de la memoria en sujetos normales (por ejemplo, un sujeto que no padece una enfermedad neurodegenerativa). En algunas realizaciones, la presente divulgación prevé la utilización de agonistas de HAT como potenciadores de la memoria en sujetos que envejecen (por ejemplo, un sujeto que tiene más de aproximadamente 55 años). En algunas realizaciones, la presente divulgación prevé la utilización de agonistas de HAT como potenciadores de la memoria para otros estados asociados con disminución/deterioro cognitivo. Los ejemplos no limitativos de estados asociados con disminución/deterioro cognitivo incluyen una variedad de síndromes asociados con retraso mental y síndromes asociados con dificultades de aprendizaje, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, enfermedad de cuerpos de Lewy, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, síndrome de Down, atrofia multisistémica, degeneración neuronal con acumulación de hierro cerebral tipo I (enfermedad de Hallervorden-Spatz), insuficiencia autónoma pura, trastorno de la conducta durante el sueño REM, deterioro cognitivo leve (DCL), angiopatía amiloide cerebral (AAC), déficit cognitivo leve, envejecimiento, demencias vasculares mezcladas con la enfermedad de Alzheimer, una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por un depósito de amiloides anómalo y cualquier combinación de los mismos.
El ADN eucariota está altamente organizado y empaquetado en el núcleo. La organización y el empaquetado se logran mediante la adición de proteínas, incluyendo las histonas nucleares H2A, H2B, H3 y H4, que forman una estructura compleja, la cromatina, junto con el ADN (véase, por ejemplo, el documento WO 2011/072243 y las referencias citadas en ese documento). La modificación de las histonas nucleares es de fundamental importancia para los cambios conformacionales de la cromatina. El nivel de acetilación se relaciona con la actividad de transcripción, y luego la acetilación induce una confirmación de cromatina abierta que permite que la maquinaria de transcripción acceda a los promotores. La histona desacetilasa (HDAC) y la histona acetiltransferasa (hAT) son enzimas que influyen en la transcripción desacetilando o acetilando de manera selectiva los grupos g-amino de lisina ubicados cerca de los extremos terminales amino de las proteínas histonas nucleares. La acetilación de cromatina se correlaciona con la actividad transcripcional (eucromatina), mientras que la desacetilación se correlaciona con el silenciamiento génico. Curiosamente, se demostró que la acetilación aumentada de H3 en el área CAI del hipocampo (un área del cerebro que desempeña un papel importante en la memoria a largo plazo) se produce después de la memoria asociativa. Además, la inhibición de HdAC puede manipular cambios en la cromatina y mejorar la formación de memoria a largo plazo.
La acetilación y desacetilación de histonas son cada vez más reconocidas por su contribución a la regulación estricta de la activación y el silenciamiento génico, respectivamente. La desregulación de estos mecanismos puede conducir a la alteración de la expresión génica asociada a la memoria, dando como resultado varios síndromes asociados con el retraso mental.
En primer lugar, el ADN se envuelve alrededor de un complejo octámero de histonas (H) para formar unidades nucleosomales, dando el aspecto de perlas en una cuerda (Nature, 2001. 409 (6822): págs. 860-921). A su vez, estas unidades nucleosomales, se pliegan en una fibra de cromatina de orden superior (Cell, 1999. 98 (3): págs.
285-94). Cada complejo de histona-octámero contiene dos copias de histonas H3 y H4 bordeadas por dos copias de histonas 2A y 2B (Cell, 1999. 98 (3): págs. 285-94). H1 y su variante aviar H5 son histonas ligadoras que se unen al nucleosoma y tanto a Ios sitios de entrada como de salida del ADN, bloqueando así el ADN en su lugar y permitiendo la formación de una estructura de orden superior. Cada histona tiene un dominio globular, que media las interacciones histona-histona, y una extensión de “cola” N-terminal. Los núcleos de histonas y, en particular, sus colas, son dianas para un número considerable de modificaciones covalentes, tales como acetilación, ubiquitinación, sumoilación, fosforilación, citrulinación, ADP-ribosilación y metilación (Angew Chem Int Ed Engl, 2005. 44 (21): págs.
3186-216). Se encontró que las modificaciones de histonas asociadas con la transcripción génica activa, tales como la metilación de H3 Lys4 y la acetilación de H3 Lys56, conducen a la expresión génica. Por otro lado, se encontró que las modificaciones de histonas asociadas con la inactivación de la transcripción génica, tales como la metilación de H3 Lys27 y la ubiquitinación de H2A Lys119, provocan el silenciamiento génico. Se ha demostrado que las histonas 2B, 3 y 4 están implicadas en Ios procesos de memoria (Ñature, 2007. 447 (7141): págs. 178-82; Neuron, 2004. 42 (6): págs. 947-59).
Las modificaciones de histonas y sus combinaciones pueden implicarse en la regulación génica modificando la accesibilidad de la cromatina y actuando como sitios de acoplamiento para factores de transcripción y modificando enzimas (Bioessays, 2005. 27 (2): págs. 164-75; Nature, 2o0o.403 (6765): págs. 41-5). Una de las modificaciones de histonas más estudiadas es la acetilación de Ios residuos de lisina conservados en la evolución en Ios extremos terminales N de las histonas por la histona acetiltransferasa (HAT). Por el contrario, se encontró que la desacetilación de histonas, catalizada por la histona desacetilasa (HDAC), empaqueta el ADN en una forma más condensada, lo que limita el acceso de Ios factores de transcripción y, por tanto, actúa como un silenciador génico (Trends Biochem Scí, 2000. 25 (3): págs. 121-6). Las HAT implicados en la regulación de la expresión génica incluyen al menos tres grupos de enzimas (J Biochem, 2005. 138 (6): págs. 647-62). El control general no reprimible 5 (Gcn5) es el miembro fundador de las N-acetiltransferasas Gcn5 (GNAT). Los miembros de la familia GNAT incluyen Gcn5, PCAF, Elp3, HATIm Hpa2 y Ñutí. La familia MYST lleva el nombre de Ios miembros fundadores de la familia: Morf, Ybf2, Sas2 y Tip60 (J Biochem, 2005. 138 (6): págs. 647-62). Además, se ha demostrado que otras proteínas, incluyendo CBP/p300, Tafí y varios coactivadores de receptores nucleares, poseen actividad de HAT intrínseca. Sin embargo, estas proteínas no contienen un dominio de consenso y, por tanto, representan una “clase huérfana” de enzimas HAT (J Biochem, 2005. 138 (6): págs. 647-62).
Las HDAC forman complejos represores con activadores de la transcripción y con otras HDAC (Biochem J, 2003.
370 (parte 3): págs. 737-49). Las HDAC de mamíferos pueden dividirse en familias clásicas y de proteínas relacionadas con el regulador de información silencioso 2 (Sir2) (sirtruina) (Oncogene, 2007. 26 (37): págs. 53í 0-8). En Ios seres humanos, Ios miembros de la familia clásica tienen otra subdivisión, que incluye las clases I, II y IV, que comparten similitud de secuencia y requieren Zn+ para la actividad de desacetilasa. Las h Da C de clase I (HDACI-3, HDAC8) están relacionadas con el represor del gen de levadura Rpd3p y son subunidades de al menos dos complejos correpresores distintos, el complejo Sin3 y el complejo NuRD. Las HDAC de clase II (HDAC4-7, 9 y 10) son similares a la levadura Hdalp HDAC, actúan como represores de genes y se han implicado en diversos papeles en la diferenciación y desarrollo celular. La clase IV comprende HDAC11, que tiene algunas características de las HDAC de clase I y II. La familia de las sirtruinas incluye las HDAC de clase III (SIRT1-7), que son similares a la Sir2 de levadura. Las HDAC de clase III son bioquímica y estructuralmente distintas de la familia clásica y requieren NAD+ como cofactor. Las HDAC parecen estar implicadas en el silenciamiento génico y la formación de heterocromatina en centrómeros y telómeros (J Mol BíoI, 2004. 338 (í ): págs. 17-3í ).
Las alteraciones en las modificaciones epigenéticas, incluyendo la acetilación y metilación del ADÑ y las histonas, pueden contribuir a cambios en la expresión génica en el cáncer y las enfermedades neurológícas. La adición del grupo acetilo en las histonas por las histonas acetiltransferasas (HAT) mejora la expresión génica, mientras que su eliminación por las histonas desacetilasas (HDAC) reduce la expresión génica. Se ha encontrado reducción en la acetilación de histonas en una variedad de dolencias tales como tumores, trastornos del estado de ánimo y enfermedades neurodegenerativas. Los ejemplos de HAT incluyen, pero no se limitan a, GCN5, GCN5L, PCAF, HATI, ELP3, HPA2, ESAI, SAS2, SAS3, TIP60, HBOI, MOZ, MORF, MOF, SRCI, SRC3, TIF2, GRIPI, ATF-2 [véase Lee y Workman (2007) Ñat Rev Mol Cell BíoI., 8 (4): 284-95, Marmorstein (200í ) J Molec BíoI. 31í : 433-444; y Kimura et al., (2005) J Biochem. 138 (6): 647-662]. En algunas realizaciones, el compuesto modulador de HAT de la presente divulgación se dirige a GCN5, GCN5L, HATI, PCAF o una combinación de Ios mismos. En algunas realizaciones, el compuesto modulador de HAT de la presente divulgación se dirige a proteínas que poseen actividad de HAT intrínseca, tales como coactivadores de receptores nucleares (por ejemplo, CBP/p300 y Tafí). En algunas realizaciones, se aumenta la acetilación de histonas h2, H3 y/o H4. En algunas realizaciones, el compuesto modulador de HAT es un compuesto de fórmula (I). En algunas realizaciones, el compuesto modulador de HAT es cualquiera de Ios compuestos í -26 o cualquier combinación de Ios mismos.
Se ha demostrado que el aumento de la acetilación de histonas mejora Ios resultados en una amplia variedad de enfermedades tan diversas como el asma, las enfermedades infecciosas y las enfermedades psiquiátricas. Aunque actualmente están llevándose a cabo ensayos clínicos de varios inhibidores de HDAC, la estrategia alternativa en la que la acetilación de histonas se aumenta mediante el modulador de HAT no se ha explorado ampliamente. Por ejemplo, Ios compuestos de la publicación de patente estadounidense n.0 US2009/076í 55 y la publicación PCT n.0 WO2004/053í 40 tienen poca solubilidad y permeabilidad de la membrana.
Actualmente, ningún activador de HAT se encuentra en ensayos clínicos; sin embargo, varios inhibidores de HDAC se encuentran actualmente en ensayos clínicos. Algunos de estos inhibidores de HDAC (HDACí) han demostrado eficacia terapéutica en ensayos preclínicos. Sin estar limitados por la teoría, Ios moduladores de HAT pueden ser candidatos terapéuticos útiles con un papel similar al HDACi. Sin embargo, muchos activadores de HAT tienen poca solubilidad y permeabilidad de la membrana, lo que Ios hace inadecuados como fármacos.
Varios HDACi están en ensayos para el cáncer, algunos de Ios cuales son, por ejemplo, 4SC-202 (Nycomed, Alemania), que se encuentra en una fase preclínica; AR-42 (Arno therapeutics, Parsippany, NJ) que se encuentra en una fase preclínica; belinostat (TopoTarget, Rockaway, NJ), que se encuentra en ensayos clínicos de fase II; y entinostat (Bayer Schering), que se encuentra en ensayos clínicos de fase II. Por ejemplo, en la tabla 3 de Lañe y Chabner (2009, J Clin Oncol., 27 (32): 5459-68), se comentan ensayos clínicos seleccionados de inhibidores de HDAC, que incluyen vorinostat, depsipéptido y m Gc D0103. En la tabla 2 de Lañe y Chabner (2009, J Clin Oncol., 27 (32): 5459-68), se comentan inhibidores de HDAC seleccionados en uso o desarrollo clínico, que incluyen compuestos de ácido hidroxámico (por ejemplo, vorinostat, tricostatina A, LAQ824, panobinostat, belinostat e ITF2357), compuestos tetrapéptidos cíclicos (por ejemplo, depsipéptido), compuestos de benzamida (por ejemplo, entinostat y mGc D0103) y compuestos de ácido alifático de cadena corta (por ejemplo, ácido valproico, butirato de fenilo y Pivanex).
Algunos HDACi están desarrollándose o estaban desarrollándose para enfermedades neurológicas, tales como un HDACi de Merck (Whitehouse Station, NJ) que se usa para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas; y HDACi de TopoTarget (Rockaway, NJ) que se estaba usando para el tratamiento de la enfermedad de Huntington, ahora descontinuado; isovaleramida NPS-1776 (NPS Pharmaceutical, Bedminster, Nueva Jersey) que se estaba usando para el trastorno bipolar, la epilepsia y las migrañas, ahora suspendida; y un inhibidor de histona acetiltransferasa para el cáncer de TopoTarget A/S (Copenhague, Dinamarca), que se suspendió en la fase preclínica.
En algunas realizaciones, se describe la síntesis de una nueva clase de moduladores de HAT con solubilidad y permeabilidad de la membrana mejoradas. Por ejemplo, Ios moduladores de HAT de fórmula (I) y/o Ios compuestos 1-26 pueden usarse como terapia adyuvante en varios cánceres, enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas y pueden mejorar la eficacia y seguridad del tratamiento para estos trastornos. En algunas realizaciones, Ios compuestos de fórmula (I) y/o Ios compuestos 1-26 tienen una solubilidad y permeabilidad de la membrana y de la barrera hematoencefálica (Bh E) mejoradas. Véase Abel y Zukin (2008) Current Opinión in Pharmacology 8: 57-64; y Lee y Workman (2007) Nat Rev Mol Cell Biol 8: 284-295.
En algunas realizaciones, se usa un compuesto modulador de HAT para tratar un cáncer en un sujeto que lo necesita. Los ejemplos no limitativos de cánceres incluyen linfoma de células B, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, linfoma de células T, mieloma, leucemia, leucemia mieloide crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, neoplasias hematopoyéticas, timoma, linfoma, sarcoma, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, cáncer de útero, carcinoma de células renales, hepatoma, adenocarcinoma, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de próstata, carcinoma de cabeza y cuello, carcinoma tiroideo, sarcoma de partes blandas, cáncer de ovario, melanoma primario o metastásico, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, cáncer de cerebro, angiosarcoma, hemangiosarcoma, sarcoma óseo, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteógeno, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendóteliósarcoma, sinovioma, cáncer de testículo, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, cáncer digestivo, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, macroglobulinemia de Waldenstroom, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma broncógeno, carcinoma vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, carcinoma de pulmón, carcinoma epitelial, cáncer de cuello uterino, tumor testicular, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neurinoma del acústico, óligodendroglioma, meningioma, retinoblastoma, leucemia, melanoma, neuroblastoma, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, linfoma, mieloma múltiple y carcinoma medular.
En algunas realizaciones, se usa un compuesto modulador de HAT para tratar una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita. Los ejemplos no limitativos de enfermedades neurodegenerativas incluyen adrenoleucódistrofia (ALD), alcoholismo, enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig), ataxia telangiectasia, enfermedad de Batten (también conocida como enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten), encefalopatía espongiforme bovina (EEB), enfermedad de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, insomnio familiar letal, degeneración lobular frontotemporal, enfermedad de Huntington, demencia asociada al VIH, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, demencia con cuerpos de Lewy, neuroborreliosis, enfermedad de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelosa de tipo 3), atrofia multisistémica, esclerosis múltiple, narcolepsia, enfermedad de Niemann Pick, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, enfermedades priónicas, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Refsum, síndrome de Rett, demencia frontotemporal tau-positiva, demencia frontotemporal taunegativa, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, degeneración combinada subaguda de médula espinal secundaria a anemia perniciosa, enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten (también conocida como enfermedad de Batten), ataxia espinocerebelosa (tipos múltiples con características variables), atrofia muscular espinal, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski, tabes dorsal y encefalopatía tóxica.
Se muestra una representación esquemática de los procesos implicados en la memoria y transcripción génica, por ejemplo, el documento WO 2011/072243. En el cerebro, la fosforilación de CREB es necesaria para la capacidad de CREB de unirse a CBP y estimular la expresión génica asociada a la memoria. CBP funciona como un coactivador que facilita las interacciones con la maquinaria de transcripción basal y, a través de su actividad de HAT, cataliza la acetilación de las histonas, provocando una pérdida en la represión cromosómica y un aumento en la transcripción génica asociados a la memoria. Se encontró que mutaciones en CBP del dominio de HAT provocan deterioro de LTM. Por ejemplo, Korzus et al. demostraron que los ratones CBP negativos dominantes inducibles, sin actividad de CBP HAT, presentaban una memoria normal a corto plazo, mientras que LTM estaba alterada (Neuron, 2004. 42 (6): pág. 961-72. Además, la LTM deteriorada se rescató mediante la supresión de la expresión del transgén y mediante la administración del inhibidor de HDAC (Neuron, 2004. 42 (6): págs. 961-72.
La relevancia de la desacetilación de histonas en los procesos de memoria se destaca por un estudio de Levenson et al. (J Biol Chem, 2004. 279 (39): págs. 40545-59. En este trabajo, se encontró que la acetilación de H3 en el área CAI del hipocampo (un área en el cerebro que desempeña un papel importante en la LTM) aumenta después del entrenamiento para el condicionamiento contextual del miedo, una forma de memoria asociativa en la que los ratones asocian un nuevo contexto con un estímulo aversivo. Sin embargo, la inhibición de HDAC mejoró la LTM (J Biol Chem, 2004. 279 (39): págs. 40545-59. La inhibición de HDAC puede ser beneficiosa en determinados trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Huntington, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia y síndrome de Rubinstein-Taybi (Nature, 2007. 447 (7141): págs. 178-82; Neuron, 2004. 42 (6): págs. 947-59; Curr Drug Targets CNS Neurol Disord, 2005. 4 (1): págs. 41-50; Proc Nati Acad Sci USA, 2003.
100 (4): págs. 2041-6). El efecto de los inhibidores de HDAC puede depender de HDAC específicas, como la sobreexpresión neuronal específica de HDAC2, pero no la de HDAC1, la reducción de la densidad de la espina dendrítica, el número de sinapsis, la plasticidad sináptica y la formación de memoria (Nature, 2009. 459 (7243): págs. 55-60). Por el contrario, la deficiencia de HDAC2 aumentó el número de sinapsis y facilitó la memoria, similar al tratamiento crónico con inhibidores de HDAC en ratones ("Nature, 2009. 459 (7243): págs. 55-60). La inhibición de HDAC puede proporcionar una opción terapéutica para el deterioro de la memoria en enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por trastornos cognitivos tales como la AD.
Estudios recientes han relacionado la disfunción de CREB/CBP con la AD. Los animales transgénicos APP (K670N: M671L) mostraron una disminución en la fosforilación de CREB en el nivel aguas abajo de la cascada del receptor a-7-nicotínico (a 7-nAChR)/ERK/MAPK (J Neurosci, 2001. 21 (12): págs. 4125-33; J Biol Chem, 2002. 277 (25): págs.
22768-80). La perfusión de cortes hipocámpicos con una preparación que contiene AP42 oligomérico reveló una reducción del aumento inducido por el tétanos en la fosforilación de CREB, proporcionando una pista sobre los mecanismos que subyacen a los cambios mediados por Ap en LTP (J Neurosci, 2005. 25 (29): págs. 6887-97). De acuerdo con estos resultados, Ap bloqueó el aumento inducido por glutamato en la fosforilación de CREB en cultivos hipocámpicos de rata (Proc Nati Acad Sci U S a , 2002. 99 (20): págs. 13217-21). Gong et al. también encontraron que rolipram, un inhibidor selectivo de PDE IV que aumenta los niveles de AMPc y, por tanto, la fosforilación de CREB, mejora los déficits tanto en LTP como en el aprendizaje contextual en el ratón transgénico doble APP/PS1 (J Clin Invest, 2004. 114 (11): págs. 1624-34). Sin estar limitado a la teoría, este efecto protector se debe a la activación de CREB que puede conducir al reclutamiento de CBP y, por tanto, a la acetilación de histonas. Otra investigación demostró que los ratones con doble desactivación condicional PS1 y 2 (PS cDKO) mostraban una memoria deteriorada y LTP que se amplificaban con la edad. Además, los ratones PS cDKO mostraron una reducción en los niveles de CBP y en la expresión génica dependiente de CRE en la corteza cerebral, lo que contribuyó a la degeneración neuronal posterior (Neuron, 2004. 42 (1): págs. 23-36). Además, un estudio reciente ha demostrado que la PS 1 silvestre (WT) estimula la capacidad transcripcional de CBP y p300, mientras que el mutante de PS1 (M146L) asociado a a D no tiene este efecto (Neuroreport, 2006. 17 (9): págs. 917-21; Neurosci Lett, 2007. 413 (2): págs. 137-40). En estos experimentos, se observó una respuesta a PS1 WT con un constructo que contiene la región 721-1679 de CBP, que contiene el dominio de acetiltransferasa de CBP (Neuroreport, 2006.
17 (9): págs. 917-21). Además, se demostró que la pérdida de CBP y la desacetilación de histonas tienen lugar durante la muerte neuronal, que se indujo por un anticuerpo dirigido por APP en neuronas corticales primarias (Embo J, 2003. 22 (24): págs. 6537-49).
Una visión emergente de los procesos implicados en el deterioro de la memoria indica que la sutileza y variabilidad de los primeros síntomas amnésicos, que ocurren en ausencia de cualquier otro signo clínico de lesión cerebral, podría deberse a cambios discretos en la función de una sola sinapsis, producida al menos en parte, por Ap (Proc Nati Acad Sci U S a , 2002. 99 (20): págs. 13217-21; Neuroreport, 1997. 8 (15): págs. 3213-7; Eur J Pharmacol, 1999. 382 (3): págs. 167-75; Nature, 2002. 416 (688o): págs. 535-9).
Varias evidencias han indicado que la LTM y la plasticidad sináptica dependen de la expresión génica después de una fase de inducción temprana caracterizada por la activación de una serie de rutas (Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 2003. 358 (1432): págs. 757-63). Más recientemente, se ha descubierto que una regulación fina de los genes relacionados con la memoria y la plasticidad sináptica a largo plazo implican factores epigenéticos (Nat Rev Neurosci, 2005. 6 (2): págs. 108-18). De hecho, las modificaciones epigenéticas, tales como la metilación del ADN y las modificaciones postraduccionales de las histonas, afectan profundamente a la capacidad de las polimerasas para interactuar con el marco de lectura abierto del ADN sin cambiar la propia secuencia del ADN. La desregulación de los mecanismos epigenéticos puede provocar la interrupción de la expresión génica asociada a la memoria y la plasticidad sináptica (Nat Rev Neurosci, 2005. 6 (2): págs. 108-18) y contribuyen a la patogénesis de enfermedades caracterizadas por trastornos cognitivos, como la AD.
El proceso de almacenamiento de la memoria se ha descrito como un diálogo entre genes y sinapsis (Bíoscí Rep, 200i .21 (5): págs. 565-611). La formación de la memoria a largo plazo (LTM) depende de la transcripción génica (Nature, 1990. 345 (6277): págs. 718-21), síntesis de nuevas proteínas (Science, 1986. 234 (4781): págs. 1249-54) y cambios estructurales de la sinapsis (Science, 1983. 220 (4592): págs. 91-3). Además, la regulación adecuada de la expresión génica en LTM está modulada por la epigenética (Nat Rev Neurosci, 2005. 6 (2): págs. 108-18). Se sabe que las colas N-terminales de las proteínas histonas experimentan modificaciones postraduccionales, tales como acetilación, ubiquitinación, sumoilación, fosforilación, citrulinación, ADP-ribosilación y metilación de histonas que pueden dictar las transiciones entre estados de cromatina transcripcionalmente activos o transcripcionalmente silenciosos (Curr Biol, 2004. 14 (14): pág. R546-5). La desregulación de uno de estos mecanismos puede conducir a la alteración de la expresión génica asociada a la memoria y trastornos cognitivos. Los estudios de los mecanismos que subyacen a la disfunción sináptica y de la memoria en la AD han indicado papeles centrales para el factor de transcripción CREB (proteína de unión a CRE) y la proteína de unión a CREB coactivadora (CBP).
La enfermedad de Alzheimer (AD) se caracteriza por pérdida neuronal, placas seniles extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares, lo que conduce a la pérdida de la memoria. La AD comienza supuestamente como un trastorno sináptico producido, al menos en parte, por Ap (Science 298, 789-791 (2002)). La reducción inducida por Ap en la potenciación a largo plazo (LTP), un correlato fisiológico de la plasticidad sináptica que se cree que subyace al aprendizaje y la memoria, y la fosforilación del factor de transcripción de la memoria CREB, se mejoran mediante donantes de óxido nítrico (NO) y análogos de cGMP JNeurosci 25, 6887-6897 (2005)). Viceversa, la ablación genética de la NO-sintasa 2 (NOS2) da como resultado un empeoramiento del fenotipo de AD en ratones que expresan la proteína precursora amiloide mutada (APP) (Proceedings of the National Academy of Sciences 103, 12867-12872 (20o6) Estos hallazgos muestran que la regulación por incremento de la ruta del NO puede ser protectora en la AD.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno neurodegenerativo progresivo crónico, en el que se cree que las primeras fases están relacionadas con una disfunción sináptica que conduce a trastornos de la memoria. A este respecto, se ha encontrado que el p-amiloide (Ap) inhibe la memoria (Proc Nati Acad Sci USA, 2006. 103: 8852-7.; Nat Neurosci, 2005. 8:7984) y su modelo celular, la potenciación a largo plazo (LTP) (Neuroreport, 1997. 8: 3213-7.; Eur J Pharmacol, 1999. 382: 167-75.; Proc Nati Acad Sci USA, 2002. 99: 13217-21.; Nature, 2002. 416: 535-9.; J Neurosci Res, 2000. 60: 65-72.; Proc Nati Acad Sci USA, 1998. 95: 6448-53.). Ap es el producto proteolítico de una proteína precursora más grande, la proteína precursora amiloide (APP), que en su forma mutante se ha encontrado implicada en la AD familiar (FAD) (Nature, 1987. 325: 733-6.). Posteriormente, dos genes asociados a la AD, presenilina 1 (PS1) y presenilina 2 (Ps 2) (Nature, 1995. 375: 754-60.; Science, 1995. 269: 970-3) también estaban implicados en FAD (Prog Neurobiol, 2000. 60: 363-84.). Las presenilinas son parte del complejo y-secretasa responsable de escindir la APP y producir el péptido Ap42 (Neurosci Lett, 1999. 260: 121-4).
La AD se caracteriza de manera neuropatológica por pérdida neuronal, placas seniles extracelulares (SP) y ovillos neurofibrilares intracelulares (NFT). Los SP están compuestos principalmente por agregados de Ap. El componente principal de las NFT es la proteína tau de unión a microtúbulos. De manera clínica, la AD se caracteriza por una disfunción cognitiva y comienza como un trastorno sináptico que involucra áreas progresivamente más grandes del cerebro a lo largo del tiempo (Histol Histopathol, 1995. 10 (2): págs. 509-19). Una visión emergente de los procesos implicados en el deterioro sináptico muestra que la sutileza y variabilidad de los primeros síntomas amnésicos, que se producen en ausencia de cualquier otro signo clínico de lesión cerebral, pueden deberse a cambios discretos en la función de una única sinapsis, producida al menos en parte, por Ap (Neuroreport, 1997. 8 (15): págs. 3213-7; Eur J Pharmacol, 1999. 382 (3): págs. 167-75; Proc Nati Acad Sci USA, 2002. 99 (20): págs. 13217-21; Nature, 2002.
416 (688o): págs. 535-9).
Un objetivo para desarrollar una terapia causal para la enfermedad de Alzheimer está representado por las sinapsis. Las alteraciones sinápticas están altamente correlacionadas con la gravedad de la demencia clínica (Histol Histopathol, 1995. 10 (2): págs. 509-19; Science, 2002. 298 (5594): págs. 789-91), mientras que otras variables impoRtantes como las placas seniles y los ovillos neurofibrilares están implicados en menor medida (Histol Histopathol, 1995. 10 (2): págs. 509-19). La importancia de las alteraciones sinápticas en la AD ha sido confirmada por estudios de modelos de ratones transgénicos (Tg) de AD (Neurochem Res, 2003. 28 (7): págs. 1009-15), así como de potenciación a largo plazo (LTP), un modelo celular de aprendizaje y memoria (L&M) ampliamente estudiado (Nature, 2002. 416 (688o): págs. 535-9), que se altera después de la aplicación de p amiloide (Ap) tanto en cortes como en in vivo (Neurochem Res, 2003. 28 (7): págs. 1009-15; Neuroreport, 1997. 8 (15): págs. 3213-7; J Neurophysiol, 2001. 85 (2): págs. 708-13; Eur J Pharmacol, 1999. 382 (3): págs. 167-75; J Neurosci, 2001. 21 (4): págs. 1327-33; J Neurosci, 2001.21 (15): págs. 5703-14; Proc Nati Acad Sci U S a , 2002. 99 (20): págs. 13217-21; Nature, 2002. 416 (688o): págs. 535-9; J Neurosci, 2005. 25 (29): págs. 6887-97). Se ha encontrado que Ap inhibe notablemente la LTP. Los estudios electrofisiológicos que utilizan Tg, ratones productores de Ap humanos a menudo han revelado déficits significativos en la transmisión sináptica basal y/o LTP en el hipocampo (Ann Neurol, 2004. 55 (6 ): págs. 801-14; Nat Neurosci, 1999. 2 (3): págs. 271-6; J Neurosci, 2001. 21 (13): págs. 4691-8; Proc Nati Acad Sci U S a , 1999. 96 (6 ): págs. 3228-33; Neurobiol Dís, 2002. 11 (3): págs. 394-409; Brain Res, 1999. 840 (1-2): págs. 23-35; J Biol Chem, 1999. 274 (10): págs. 6483-92; Nature, 1997. 387 (6632): págs. 500-5).
Estudios recientes han relacionado la maquinaria transcripcional con la enfermedad de Alzheimer (AD), una patología caracterizada por profundos trastornos de la memoria. Tanto el factor de transcripción CREB (proteína de unión a CRE) como la proteína de unión a CREB coactivadora (CBP), dos moléculas que se sabe que están asociadas con la cromatina y los procesos de memoria (Neuron, 2004. 42 (6 ): págs. 961-72; Cell, 1994. 79 (1): págs.
59-68; Cell, 1994. 79 (1): págs. 49-58), desempeñan un papel central en los mecanismos que subyacen a la disfunción sináptica y de la memoria en la AD. Se demostró que los fármacos que mejoran la fosforilación de CREB mejoran la memoria y la potenciación a largo plazo (LTP), un tipo de plasticidad sináptica que se cree que subyace al aprendizaje y la memoria, tanto en modelos de ratón de AD como después de la exposición a dosis subletales de Ap42, un producto proteolítico. de la proteína precursora amiloide (APP) (Proc Nati Acad Sci U S a , 2002. 99 (20): págs. 13217-21; J Neurosci, 2005. 25 (29): págs. 6887-97; Puzzo, D., A. et al, el sildenafilo rescata el deterioro sináptico y cognitivo en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer. en Soc Neurosci. Abstr. 2006. Atlanta; J. Clin. Invest., 2004. 114: págs. 1624-1634). Después de la exposición a dosis subletales de AP42 y en modelos de ratón de AD, se demostró que los fármacos que mejoran la fosforilación de CREB mejoran la lTp y la memoria (Proc Nati Acad Sci U S a , 2002. 99: 13217-2i .; J Neurosci, 2005. 25: 6887-97.; Puzzo et al., En Soc Neurosci. Abstr. 2006. Atlanta; J. Clin. Invest., 2004. 114: 1624-1634). La desregulación de la actividad de histona acetiltransferasa (HAT) de CBP altera la expresión génica asociada a la memoria (Neuron, 2004. 42: 961-72.). Además, los niveles de CBP cerebral se reducen en ratones que carecen de presenilina 1 (PS1) y presenilina 2 (PS2) funcionales (Neuron, 2004. 42 (1): págs. 23-36), dos genes que se han implicado en la AD (Nature, 1995. 375 (6534): págs. 754-6o; Science, 1995. 269 (5226): págs. 970-3). Además, la PS1 silvestre (WT) estimula la capacidad transcripcional de CBP, mientras que la mutación de PS1 (M146L) no tiene este efecto (Neuroreport, 2006. 17 (9): págs. 917-21).
El NO es una molécula central en los procesos bioquímicos celulares. Este gas se ha establecido como una molécula mensajera importante en diversas etapas de la fisiología del cerebro, desde el desarrollo hasta la plasticidad sináptica y el aprendizaje y la memoria. En la investigación de la AD, se ha descubierto que el NO tiene un efecto protector sobre el daño del sistema nervioso inducido por Ap (Med Hypotheses, 1998. 51 (6 ): págs. 465­ 76; J Neurosci, 2000. 20 (4): págs. 1386-92; Neuroscience, 2o0o. 99 (4): págs. 737-50;). Estudios realizados en células PC12, neuronas simpáticas y neuronas hipocámpicas, han demostrado que el tratamiento con el generador de NO S-nitroso penicilamina ejerce un efecto neuroprotector debido a la inhibición del factor proapoptótico caspasa-2 por nitrosilación (J Neurosci, 2000. 20 (4): págs. 1386-92), mientras que la inhibición de la síntesis de NO por el éster metílico de N-nitro-L-arginina no protege contra la neurotoxicidad inducida por Ap. Se ha encontrado que Ap afecta a la generación de NO al disminuir la transducción de señales del receptor NMDA (Med Hypothehes, 1998. 51 (6 ): págs. 465-76), restando la disponibilidad de NADPH a la NO-sintasa (NOS) (Faseb J, 2002. 16 (14): págs. 1970­ 2), o inhibiendo la fosforilación de la serina-treonina cinasa Akt (Neurobiol Aging, 2003. 24 (3): págs. 437-51). Además, la deleción de í-NOS mejora la patología de la AD en los ratones APP (Proc Nati Acad Sci US a , 2006.
103 (34): págs. 12867-72). Por tanto, los fármacos que potencian la cascada de NO pueden tener un efecto beneficioso contra la AD (Curr Alzheimer Res, 2005. 2 (2): págs. 171-82).
A pesar de la función neuroprotectora del NO, también se ha visto como un agente importante de neuropatología y muerte celular cuando se produce en grandes cantidades. Las altas cantidades de NO conducen a la generación de una cantidad significativa de peroxinitritos que son responsables del estrés oxidativo y nitrosativo en la muerte celular inducida por Ap (Neurosci Lett, 2002. 322 (2): págs. 121-5; Faseb J, 2001. 15 (8): págs. 1407-9; Exp Gerontol, 1997. 32 (4-5): págs. 431-40; J Neurosci, 2002. 22 (9): págs. 3484-92; Brain Res, 2001. 920 (1-2): págs.
32-40; J Neurosci, 2004. 24 (27): págs. 6049-56; J Immunol, 2o03. 171 (5): págs. 2216-24). De hecho, la liberación de bajas cantidades de NO por las formas constitutivas de NOS que incluyen tanto las isoformas neuronales como endoteliales, n-NOS y e-NOs, promueve la plasticidad sináptica y el aprendizaje, mientras que la producción incontrolada de grandes cantidades de gas por parte de la forma inducible de NOS (í-NOS) puede promover el estrés oxidativo y nitrosativo a través de la producción de peroxinitrito (Neurosci Lett, 2002. 322 (2): págs. 121-5; Faseb J, 2001. 15 (8): págs. 1407-9; Exp Gerontol, 1997. 32 (4-5): págs. 431-40; J Neurosci, 20 O2.22 (9): págs.
3484-92; Brain Res, 2OO1. 92O (1-2): págs. 32-40; J Neurosci, 2OO4. 24 (27): págs. 6049-56; J Immunol, 2OO3. 171 (5): págs. 2216-24). Tanto la regulación por disminución inducida por Ap de la cascada de NO que bloquea la plasticidad y la memoria como la generación de peroxinitritos que conducen a la muerte celular, pueden desempeñar un papel en la AD. El estado actual de la investigación de fármacos que explota estos descubrimientos se centra tanto en encontrar formas de regular por incremento la cascada de nO y, por tanto, lograr la neuroprotección, así como en encontrar formas de bloquear los efectos tóxicos del peroxinitrito para limitar la neuropatología (Curr Med Chem, 2OO3. 1O (20): págs. 2147-74).
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación son moduladores de HAT. El término “modular”, como aparece en el presente documento, se refiere a un cambio en la actividad o expresión de una molécula de proteína. Por ejemplo, la modulación puede provocar un aumento o una disminución de la actividad de la proteína, las características de unión o cualquier otra propiedad biológica, funcional o inmunológica de una molécula de proteína secretasa. En algunas realizaciones, Ios compuestos activan HAT. En algunas realizaciones, Ios compuestos inhiben HAT.
Un compuesto modulador de HAT puede ser un compuesto que aumenta la actividad y/o expresión de una molécula de HAT (por ejemplo, GCN5, GCN5L, PCAF o HATi ) in vivo y/o in vitro. Los compuestos moduladores de HAT pueden ser compuestos que ejercen su efecto sobre la actividad de una proteína hAt a través de la expresión, a través de modificaciones postranslacionales, o mediante otros medios. En algunas realizaciones, un compuesto modulador de HAT aumenta la expresión de proteína HAT o ARNm, o la actividad de acetiltransferasa en al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 75%, al menos aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente el 85%, al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 95%, al menos aproximadamente el 97%, al menos aproximadamente el 99% o el 100%.
Los compuestos o agentes de prueba que se unen a una molécula de HAT (tales como GCN5, GCN5L, PCAF o HATI) y/o tienen un efecto estimulante sobre la actividad o la expresión de una molécula de HAT, pueden identificarse mediante diversos ensayos. El ensayo puede ser un ensayo de unión que comprende la medición directa o indirecta de la unión de un compuesto de prueba o un ligando de HAT conocido al sitio activo de una proteína HAT. El ensayo también puede ser un ensayo de actividad que comprende la medición directa o indirecta de la actividad de una molécula de HAT. El ensayo también puede ser un ensayo de expresión que comprende la medición directa o indirecta de la expresión de un ARNm de Ha t o proteína HAT. Los diversos ensayos de cribado pueden combinarse con un ensayo in vivo que comprende medir el efecto del compuesto de prueba sobre la función cognitiva y sináptica en un modelo animal para trastornos neurodegenerativos, tales como, pero sin limitarse a, AD o enfermedad de Huntington.
Los inhibidores de la expresión de una molécula de HAT pueden identificarse poniendo en contacto una célula o un tejido positivos para HAT con un compuesto de prueba y determinando la expresión de una proteína HAT o ARNm de HAT en la célula. El nivel de expresión de la proteína o el ARNm de una molécula de HAT en presencia del compuesto de prueba puede compararse con el nivel de expresión de la proteína o el ARNm de una proteína HAT en ausencia del compuesto de prueba. Luego, el compuesto de prueba puede identificarse como un inhibidor de la expresión de una proteína HAT (tal como GCN5, GCN5l , PCAF o HATI) basándose en esta comparación. Dicho de otro modo, el compuesto de prueba también puede ser un compuesto inhibidor de HAT (tal como un antagonista). También pueden identificarse acivadores de la expresión de una molécula de HAT poniendo en contacto una célula o un tejido positivos para HAT con un compuesto de prueba y determinando la expresión de una proteína HAT o ARNm de HAT en la célula. El nivel de expresión de la proteína o el ARNm de una molécula de HAT en presencia del compuesto de prueba puede compararse con el nivel de expresión de la proteína o el ARNm de una proteína HAT en ausencia del compuesto de prueba. Luego, el compuesto de prueba puede identificarse como un activador de expresión de una proteína HAT (tal como GCN5, GCN5L, PCAF o HATI) basándose en esta comparación. Por ejemplo, cuando la expresión de proteína HAT o ARNm es estadística o significativamente más en presencia del compuesto de prueba que en su ausencia, el compuesto se identifica como un activador de la expresión de una proteína HAT o ARNm de HAT. Dicho de otro modo, el compuesto de prueba también puede ser un compuesto activador de HAT (tal como un agonista). El nivel de expresión de una proteína HAT o ARNm de HAT en células puede determinarse mediante Ios métodos descritos en el presente documento.
La determinación de la capacidad de un compuesto de prueba para unirse a una molécula de HAT o una variante de la misma puede lograrse usando análisis de interacción bimolecular (BIA) en tiempo real [McConnell, (1992); Sjolander, (1991)]. BIA es una tecnología para estudiar interacciones bioespecíficas en tiempo real, sin marcar ninguno de Ios interactuantes (por ejemplo, BIA-core™). Los cambios en la resonancia de plasmón superficial de fenómeno óptico (SPR) pueden usarse como una indicación de las reacciones en tiempo real entre moléculas biológicas.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos que se unen a un activador de proteína HAT, tal como GCN5, GCN5l , PCAF o HAT1. Estos compuestos pueden identificarse mediante Ios métodos y ensayos de selección descritos en el presente documento, y mejorar la actividad o expresión de Ios activadores de proteína HAT.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es 8, 9, 10, 11, 12, 13 y/o 14.
Figure imgf000026_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es 16 y/o 17.
Figure imgf000026_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es 25 y/o 26.
Figure imgf000026_0003
Y es CH, C-halógeno o C-CN;
Rb es H, 0-(alquil C1-C2), S-(alquil C1-C2), O-ciclopentilo, OCH2CH2N(CH3)2 o CH2CH2CH2N(CH3)2; Rc es H; C(=0)NH-fen¡lo, en el que el fenilo se sustituye con uno o más halo o haloalquilo;
Rd es H, alquilo C1-C5, OH, O-alquilo, OCH2CH2N(CH3)2, CH2CH2CH2N(CH3)2, SCH2CH2N(CH3)2 o 0 CH2C(=0 )0 -alquilo;
Z es CH, C-0-(alquil C1-C2), C-OCH2CH2N(CH3)2; y
X es CONH, SONH, S02NH, NHC(=0)NH o NHCO, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es el compuesto (l-g):
Figure imgf000027_0001
en la que Rd es -0-alquilo-(C1-C6), -NH-alquilo-(C1-C6), -0-alquenilo-(C2-C6),
-NH-alquenilo-(C2-C6), -0-cicloalquilo-(C3-C8), -NH-cicloalquilo-(C3-C8), -0-heterocicloalquilo-(C3-C8), -NH-heterocicloalquilo-(C3-C8), -O-arilo, -N-arilo, -O-heteroarilo, -N-heteroarilo, -O-alquil-(C1-C6)-N(R10)2, -NH-alquil-(C1-C6)-N(R10)2, -0-(alquil C1-C6)-R3 o -NH-(alquil C1-C6)-R3. Los compuestos (l-g) pueden sintetizarse según el esquema representado en la figura 5.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es el compuesto (l-h):
Figure imgf000027_0002
heterocicloalquilo-(C3-C8), -O-arilo, -O-heteroarilo, -0-alquil-(C1-C6)-N(R10)2 o -0-(alquil C1-C6)-R3. Los compuestos (l-h) pueden sintetizarse según el esquema representado en la figura 6.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es el compuesto (I-í):
Figure imgf000027_0003
en la que R10 es H, -(alquil C1-C4), -(haloalquil C1-C4), -(cicloalquil C3-C8), -(heterocicloalquil C3-C8), arilo o heteroarilo, en la que arilo o heteroarilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es
Figure imgf000027_0004
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es
Figure imgf000028_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000028_0002
en la que X es CH2CONH(CH2)n, y n es 0-3.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000028_0003
En la que X es CONH(CH2)n, y n es 0-3.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000028_0004
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000028_0005
en la que, Ra es H, halógeno o haloalquilo; Rb es 0-alquilo-(Ci-C6) o S-alquilo-(Ci-C6); Rd es alquilo(Ci-C6)- u O-alquil-(Ci-C6)-N(CH3)2; Y es haloalquilo, C-Cn , C-N02 o N; W es CH o N; y Z es CH o N, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000029_0001
en la que Ra es haloalquilo; R2 es CN; y Rb es 0-alqu¡lo(C1-C6), o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000029_0002
en la que Rb es H o etoxilo; W y Z son independientemente CH, C-Cl o C-OEt; y Rc es H, etoxilo o metilo; o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de la fórmula (I-c), Rb es etoxilo, W y Z son cada uno CH y Rc es metilo. En algunas realizaciones de la fórmula (I-c), Rb es etoxilo, W y Z son cada uno C-Cl y Rc es H. En otras realizaciones de la fórmula (I-c), Rb es H, W es etoxilo, Rc es H y Z es Ch . En una realización adicional de la fórmula (I-c), Rb es H, W y Z son cada uno CH y Rc es etoxilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000029_0003
o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto 5 pueden sintetizarse según el esquema representado en la figura 11.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000029_0004
en la que Rb es -O-etilo, -0-CH2CH2N(CH3)2, -NH-etilo o -NH-CH2CH2N(CH3)2, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos (l-d) pueden sintetizarse según el esquema representado en la figura 12.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es
en la que Rb es -O-etilo, -0-CH2CH2N(CH3)2, -NH-etilo o -NH-CH2CH2N(CH3)2, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos (l-e) pueden sintetizarse a partir de 8-hidroxi-3,4-dihidro-1H-isocromen-1-ona disponible comercialmente, que puede convertirse en la 8-hidroxi-isoquincolona N-sustituida a través del tratamiento con la correspondiente amina en piridina a reflujo; seguido por alquilación del grupo hidroxilo. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es
Figure imgf000030_0001
en la que Rb es -O-etilo, -0-CH2CH2N(CH3)2, -NH-etilo o -NH-CH2CH2N(CH3)2, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos (l-f) pueden sintetizarse análogos a un procedimiento publicado (Org. Proc. Res. & Dev. 2009, 13, 1407-1412).
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es
Figure imgf000030_0002
en la que Rd es 2-(piperidin-1-il) etiloxilo (8); 2-morfolinoetiloxilo (9); 2-(piperaz-1-il)-etiloxilo (10); 2-(4-metilpiperazin-1 -il)-etiloxilo (11); 2-(N,N-dietilamino)etiloxilo (12); 3-(N,N-dimetilamino)propiloxilo (13), 3-(N,N-diet¡lam¡no)prop¡lox¡lo (14); 3-metilbutiloxilo (15). Los compuestos 8-15 pueden sintetizarse, por ejemplo, a través del esquema 1.
Esquema 1(a)
Figure imgf000030_0003
8 , R= 2-(piperidin-1-il)etilo; 9, R= 2-morfolinoetilo; 10, R= 2-(piperaz-1-il)etilo; 11, R= 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo; 12, R= 2-(N,N-dietilamino)etilo; 13, R= 3-(N,N-dimetilamino)propilo, 14, R= 3-(N,N-dietilamino)propilo; 15, R= 3-metilbutilo.
(a)Reactivos y condiciones: (i) NaOH/EtOH, reflujo, 6h; (ii) [4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metanamina, EDC, DCM, ta, durante la noche; (iii) ROH, PPh3, DIAD, THF, ta, 24h o RX, K2CO3, DMF, 80oC, 24h (X= halógeno).
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (l) es
Figure imgf000030_0004
que puede sintetizarse, por ejemplo, a través del esquema 2.
Esquema 2(b)
Figure imgf000031_0001
(b)Reactivos y condiciones: (í) NaOH/EtOH, reflujo, 6h; (¡í) [4-doro-3-(trifluorometil)fen¡l]metanam¡na, EDC, DCM, ta, durante la noche; (ííí) 2-(N,N-dímet¡lam¡no)etanol, PPh3, DIAD, THF, ta, 24h.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000031_0002
que puede sintetizarse, por ejemplo, a través del esquema 3.
Esquema 3(c)
Figure imgf000031_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000031_0004
en la que R1 es etoxilo y Rc es H (18); o R1 es H y Rc ¡s etoxilo (19). Los compuestos 18 y 19 pueden sintetizarse, por ejemplo, a través del esquema 4.
Esquema 4(d)
Figure imgf000032_0001
E, G y 18, R5= etoxilo, R4= H; F, H y 19, R5= H, R4= etoxilo.
(d)Reactivos y condiciones: (i) 4-doro-3-(trifluorometil)anilina, EDC, DCM, ta, 24 h; (ii) 2-cIoro-N,N-dimetiIetanamina, K2CO3, DMF, 80oC, 24 h.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000032_0002
Los compuestos 20 y 21 pueden sintetizarse, por ejemplo, a través del esquema 5.
Esquema 5(e)
Figure imgf000032_0003
20 , R= 2 -(N,N-dimetilamino)etilo; 21, R= etilo.
(e)Reactivos y condiciones: (i) SOCI2, 4-doro-3-(trifluorometil)anilina, DCM, reflujo, 16 h; (ii) ROH, PPh3, DIAD, THF, ta, 24 h o RX, K2CO3, DMF, 80oC, 24 h (X= halógeno).
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000032_0004
El compuesto 22 puede sintetizarse, por ejemplo, a través del esquema 6.
Esquema 6(f)
Figure imgf000033_0001
(f)Reactivos y condiciones: (í) LAH, THF, reflujo, 0,5 h; (¡í) Formalina, EtOH, reflujo, 2,5 h.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000033_0002
en la que Rb ¡s etoxilo (23), o 2-(N,N-d¡metíl)-etox¡lo (24). Los compuestos 23 y 24 pueden sintetizarse, por ejemplo, a través del esquema 7.
Esquema 7(g)
Figure imgf000033_0003
23, R = etilo; 24, R = 2-(N,N-dimet¡lam¡no)-etílo.
(g)Reactivos y condiciones: (í) 4-doro-3-(trifluoromet¡l)an¡lína, AcOH, reflujo, 2 h; (¡í) RX, K2CO3, DMF, 80oC, 8 h (para 23, X= halógeno y Res etilo; para 24, RX es 2-cloro-N,N-d¡met¡letanamina).
Se conocen en la técnica sales farmacéuticamente aceptables, y pueden seleccionarse de las enumeradas en Berge, et al. [“Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Scí., 66(1): 1-19 (enero de 1977)]. En algunas realizaciones, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) es una sal de adición de ácido, por ejemplo, una sal de halohidrato (tal como clorhidrato o bromhidrato), sulfato o fosfato. En algunas realizaciones, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) es una sal de adición de base, por ejemplo, una sal de sodio, potasio, calcio o amonio. En algunas realizaciones, la sal de adición de base es una sal de tetrafluoroboro. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona métodos para reducir los cuerpos de inclusión (por ejemplo, depósitos de proteína beta amiloide (Ap), proteínas Tau nativas y fosforiladas, alfa-sinucleína nativa y fosforilada, lipofuscina, TARDBP escindida (Td B-43) o una combinación de los mismos) en un sujeto que padece una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, una AD, enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkínson) administrando uno cualquiera de los compuestos moduladores de HAT que tienen la fórmula (I). En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona métodos para tratar una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto administrando uno cualquiera de los compuestos moduladores de HAT que tienen la fórmula (I). En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona además métodos para tratar el cáncer en un sujeto administrando uno cualquiera de los compuestos moduladores de HAT que tienen la fórmula (I). En algunas realizaciones, el compuesto administrado a un sujeto es uno cualquiera de los compuestos de fórmula (I). En algunas realizaciones, el compuesto administrado a un sujeto es uno cualquiera de los compuestos de cualquiera de los compuestos 1-26 o cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, los métodos comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto modulador de HAT. En algunas realizaciones, el sujeto presenta placas de beta amiloides anómalamente elevadas, o niveles elevados de proteína Tau, o acumulaciones de alfa-sinucleína, o acumulaciones de lipofuscina, o acumulación de niveles de tAr DBP escindida (Td B-43), o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el depósito de proteína Ap comprende un isómero de AP40, un isómero de AP42, o una combinación de los mismos. En una realización adicional, el sujeto padece enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, miositis con cuerpos de inclusión, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson o angiopatía amiloide cerebral. En algunas realizaciones, el sujeto padece cáncer.
La dosificación administrada puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición suficiente para dar
como resultado una mejora de los síntomas de una enfermedad neurodegenerativa tal como, pero sin limitarse a,
reducir los cuerpos de inclusión (por ejemplo, depósitos de proteína beta amiloide (Ap), proteínas Tau nativas y
fosforiladas, alfa-sinocleína nativa y fosforilada, lipofuscina, TARDBP escindida (TDB-43), o una combinación de los
mismos), o reducir la pérdida de memoria en un sujeto. Por ejemplo, observar al menos, aproximadamente una
reducción del 25% reducción, al menos aproximadamente una reducción del 30% reducción, al menos
aproximadamente una reducción del 40% reducción, al menos aproximadamente una reducción del 50% reducción,
al menos aproximadamente una reducción del 60% reducción, al menos aproximadamente una reducción del 70%
reducción, al menos aproximadamente una reducción del 80% reducción, al menos aproximadamente una reducción
del 85% reducción, al menos aproximadamente una reducción del 90% reducción, al menos aproximadamente una
reducción del 95% reducción, al menos aproximadamente una reducción del 97% reducción, al menos
aproximadamente una reducción del 98% reducción o una reducción del 100% en cuerpos de inclusión o pérdida de
memoria en un sujeto es indicativo de la mejora de los síntomas de una enfermedad neurodegenerativa (por
ejemplo, incluyendo, pero sin limitarse, AD, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson). Esta eficacia en
la reducción de la aparición de inclusiones, puede ser, por ejemplo, una medida de la mejora de los síntomas de una
enfermedad neurodegenerativa.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es de al menos aproximadamente 0,1 mg/kg de peso
corporal, al menos aproximadamente 0,25 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 0,5 mg/kg de peso
corporal, al menos aproximadamente 0,75 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 1 mg/kg de peso
corporal, al menos aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente de peso corporal, al menos aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente de peso corporal, al menos aproximadamente 7 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente de peso corporal, al menos aproximadamente 9 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente de peso corporal, al menos aproximadamente 15 mg/kg de pes corporal, al menos
Figure imgf000034_0002
aproximadamente de peso corporal, al menos aproximadamente 25 mg/kg de pes corporal, al menos aproximadamente de peso corporal, al menos aproximadamente 40 mg/kg de pes corporal, al menos aproximadamente
Figure imgf000034_0001
de peso corporal, al menos aproximadamente 75 mg/kg de pes corporal, al menos aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 200 mg/kg de peso
corporal, al menos aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 300 mg/kg de peso
corporal, al menos aproximadamente 3500 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 400 mg/kg de peso
corporal, al menos aproximadamente 450 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 500 mg/kg de peso
corporal, al menos aproximadamente 550 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 600 mg/kg de peso
corporal, al menos aproximadamente 650 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 700 mg/kg de peso
corporal, al menos aproximadamente 750 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 800 mg/kg de peso
corporal, al menos aproximadamente 900 mg/kg de peso corporal, o al menos aproximadamente 1000 mg/kg de
peso corporal.
Un compuesto modulador de HAT puede administrarse al sujeto una vez (por ejemplo, como una única inyección o
deposición). Alternativamente, un compuesto modulador de HAT de la presente divulgación puede administrarse una
o dos veces al día a un sujeto que lo necesita durante un periodo de desde aproximadamente 2 hasta
aproximadamente 28 días, o desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 10 días, o desde aproximadamente
7 hasta aproximadamente 15 días. También puede administrarse una o dos veces al día a un sujeto durante un
periodo de 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12 veces por año, o una combinación de los mismos.
La dosificación administrada puede variar dependiendo de factores conocidos tales como las características
farmacodinámicas del principio activo y su modo y vía de administración; momento de administración del principio
activo; edad, sexo, salud y peso del receptor; naturaleza y grado de los síntomas; clase del tratamiento concurrente,
frecuencia del tratamiento y el efecto deseado; y tasa de excreción.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de composiciones terapéuticas de la presente presente divulgación pueden
determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales de
laboratorio, por ejemplo, para determinar la DL50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la DE50 (la dosis
terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La razón de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el
índice terapéutico y puede expresarse como la razón DL50/DE50. Los agentes terapéuticos que presentan mayores
índices terapéuticos son útiles. También pueden usarse las composiciones terapéuticas que presentan algunos
efectos secundarios tóxicos.
Una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto modulador de HAT puede depender de varios factores
conocidos por los expertos habituales en la técnica. La(s) dosis de un compuesto modulador de HAT, por ejemplo,
un compuesto de fórmula (I), puede(n) variar, por ejemplo, dependiendo de la identidad, tamaño y estado del sujeto
o de la muestra que va a tratarse, dependiendo además de la vía por la que la que va administrarse la composición,
si es aplicable, y el efecto que el médico desea que tenga el compuesto modulador de HAT sobre una proteína HAT
una proteína que presenta actividad intrínseca de HAT. Estas cantidades pueden determinarse fácilmente por un
experto en la técnica.
Los compuestos moduladores de HAT de la presente divulgación pueden incorporarse en composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración. Tales composiciones pueden comprender un compuesto modulador de HAT (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), o cualquiera de los compuestos 1-26 o cualquier combinación de los mismos) y un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones pueden administrarse solas o en combinación con al menos otro agente, tal como un compuesto de estabilización, que puede administrarse en cualquier portador farmacéutico biocompatible estéril incluyendo, pero sin limitarse a, solución salina, solución salina tamponada, dextrosa y agua. Las composiciones pueden administrarse a un paciente solas, o en combinación con otros agentes, fármacos u hormonas.
Según la presente divulgación, un portador farmacéuticamente aceptable puede comprender todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares, compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y agentes para principios farmacéuticamente activos es bien conocido en la técnica. Puede usarse cualquier medio o agente convencional que sea compatible con el compuesto activo. También pueden incorporarse compuestos activos complementarios a las composiciones.
Cualquiera de las aplicaciones terapéuticas descritas en el presente documento puede aplicarse a cualquier sujeto que necesite tal terapia, incluyendo, por ejemplo, un mamífero tal como un ratón, una rata, un perro, un gato, una vaca, un caballo, un conejo, un mono, un cerdo, una oveja, una cabra o un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un ratón, una rata, un mono, un perro o un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un ratón, un mono o un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
Puede formularse una composición farmacéutica de la presente divulgación para que sea compatible con su vía de administración pretendida. Las vías de administración a modo de ejemplo incluyen administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo, inhalación), transdérmica (tópica), transmucosa y rectal. Las disoluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen disoluciones acuosas estériles (cuando sean solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Para la administración intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EM™ (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). La composición inyectable debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que exista una fácil jeringabilidad. También debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, un poliol farmacéuticamente aceptable como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico y timerosal. En muchas realizaciones, puede ser útil incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede conseguirse aproximadamente incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Pueden prepararse disoluciones inyectables estériles incorporando el compuesto modulador de HAT en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de los componentes enumerados en el presente documento, según se requiera, seguido por esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros componentes requeridos de los enumerados en el presente documento. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los ejemplos de métodos de preparación útiles son el secado a vacío y la liofilización que produce un polvo del principio activo más cualquier componente deseado adicional de una disolución previamente esterilizada filtrada del mismo.
Las composiciones orales incluyen generalmente un diluyente inerte o un portador comestible. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina o comprimirse para dar comprimidos. Para el propósito de la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas. Las composiciones orales también pueden prepararse usando un portador fluido para su uso como enjuague bucal, en el que el compuesto en el portador fluido se aplica por vía oral y se enjuaga y expectora o traga.
Pueden incluirse agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes como parte de la composición. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes componentes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o esterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.
La administración sistémica también puede ser por medios transmucosos o transdérmicos. Para la administración transmucosa o transdérmica, se usan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a permear. Tales penetrantes se conocen generalmente en la técnica e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosa, detergentes, sales biliares y derivados del ácido fusídico. La administración transmucosa puede lograrse mediante el uso de pulverizadores nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en pomadas, bálsamos, geles o cremas tal como se conoce generalmente en la técnica.
El alcance de la invención es tal como se establece en las reivindicaciones adjuntas y equivalentes de las mismas, en vez de limitarse a los ejemplos contenidos en la descripción anterior.
Ejemplos
A continuación se proporcionan ejemplos para facilitar una comprensión más completa de la invención. Los siguientes ejemplos ilustran los modos a modo de ejemplo de realizar y poner en práctica la invención. Sin embargo, el alcance de la invención no se limita a las realizaciones específicas descritas en estos ejemplos, que son únicamente con fines ilustrativos, ya que pueden utilizarse métodos alternativos para obtener resultados similares. Recientemente se descubrió un compuesto, D, que aumenta la acetilación de histonas (documento WO 2011/072243). El compuesto D (PM 431, clogP 5,15, clogBB 0,17) es soluble, permeable a la membrana y permeable a la BHE, y es seguro en las pruebas de toxicidad aguda. El compuesto D es una A-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6-etoxibenzamida. Su anillo de benzamida (anillo I) tiene dos sustituyentes en los grupos C2 y C6,2-dimetilaminoetoxilo y etoxilo, respectivamente. El átomo de nitrógeno de su grupo amida porta un anillo fenilo sustituido (anillo II).
Se empleó una estrategia para evaluar el impacto de la estructura sobre la estabilidad metabólica de D y explorar el sitio de unión a través del análisis de SAR y el análisis de DCTPB/CTB y nemorosona. Un análisis de los armazones de D/CTPB/CTB y nemorosona muestra que los dos armazones constan de dos sistemas de anillos conectados por un ligador (figura 4). En particular, dos anillos monocíclicos (anillo I y II) unidos por un ligador de 2 nodos forman el armazón de D/CTPB/CTB, mientras que en el armazón de nemorosona se conecta un anillo bicíclico con un anillo monocíclico por un ligador de 1 nodo. Se exploraron los derivados a nivel de anillo I. Además, la modificación de la longitud del ligador en D exploró si la distancia entre el anillo I y II es importante para la actividad de HAT. Con respecto a la estabilidad metabólica, los átomos de N de D pueden desalquilarse por microsomas (J Pharmacol ToxícoI Methods, 1994. 31(4): págs. 177-86). Los grupos amida pueden sufrir hidrólisis por las enzimas carboxilesterasa (Med Res Rev, 2 O0 I. 21(5): págs. 412-49).
Ejemplo 1 - Diseño y síntesis de moduladores de HAT
Modificaciones en C2: el éter/amino (l-g) puede obtenerse usando el mismo esquema de síntesis que en la figura 5 (a partir de ésteres de 2-etoxi-6-hidroxibenzoato o 2-amino-6-etoxibenzoato). La reacción de Mitsunobu con un alcohol, en presencia de PPh3 y DlAD, puede proporcionar una biblioteca de compuestos. Si Ios alcoholes no estuvieran disponibles comercialmente, se utilizarán Ios haluros correspondientes para llevar a cabo las sustituciones nucleófilas simples. El grupo A,A-dimetilaminoetilo en la posición C2 de D se reemplazó por otros grupos. Se han elegido sustituyentes en el nitrógeno, tales como piperidina (8 ), morfolina (9), piperazina (10), N-metilpiperazina (11), para evaluar si el bolsillo enzimático puede acomodar o no tales grupos (esquema 1). Los compuestos 12-14 se sintetizaron para dilucidar el impacto del aumento en la longitud de la cadena de Ios sustituyentes alquílicos en el átomo de N. El compuesto 15 se preparó para dilucidar si el nitrógeno es importante o no para la actividad de HAT (esquema 1).
Modificaciones en C6 (figura 6 ). D se describe, por ejemplo, en el documento WO 2011/072243). La amida se obtiene por reacción de ácido carboxílico con 4-cloro-3-(trifluorometil)anilina. La monoalquilación quimioselectiva de un grupo fenol debe producirse con haluro en presencia de base en acetona (Tetrahedron Letters, 2010. 51: págs.
495-498). La reacción posterior con 2 -cloro-AA-dimetiletanamina, según las condiciones de Mitsunobu, proporciona el derivado (l-h).
Modificaciones en el ligador entre Ios anillos l y ll: se explorará la A-sustitución del grupo amida (I-í), la reducción de amida para dar grupo amina (6 ) y el acortamiento/alargamiento del ligador entre Ios dos anillos aromáticos [7, (l-j) y (l-k)] (figura 7). (I-í) y (l-k) pueden obtenerse siguiendo el mismo esquema de síntesis usado para D (documento WO 2011/072243), pero usando diferentes aminas; las aminas A,A-disustituidas proporcionan (I-í) mientras que las aminas A-monosustituidas proporcionan (l-k). La amina 6 se preparó después de la reducción del grupo amida de D (J. Org. Chem., 1977. 42: págs. 2082-2087). Después de la reacción de Mitsunobu con 2-(dimetilamino)etanol y la reacción posterior con 4-bromo-2-cloro-1-(trifluorometil)benceno en presencia de nBuL¡, se obtuvo 7 (J. Org. Chem., 2006. 71: págs. 4992-4995). (l-j) puede sintetizarse en 3 etapas a partir de 4-hidroxi-benzofuranona, que proporciona su derivado O-alquilado mediante una reacción de sustitución nucleófila con CH3CH2I. El anillo de apertura de lactona del derivado O-alquilado y la formación del enlace amida pueden llevarse a cabo directamente usando amina en presencia de agente reductor en piridina (documentos WO 2009/115707, PTC/FR2009/000233). Una reacción de este tipo también puede realizarse sin agentes reductores (Eur. J. Org. Chem., 2008: págs. 655-672). Entonces, la reacción de Mitsunobu puede proporcionar amida (l-J). El compuesto 16 contiene un grupo metileno en el ligador, y se sintetizó usando 4-cloro-3-(trifluorometil)bencilamina en la segunda etapa del esquema de síntesis para D tal como se mostró anteriormente (esquema 2). La reducción de D usando un agente reductor proporcionó la imina 17 (esquema 3).
Modificaciones en el anillo ll (figura 8): esta estrategia de modificación implica el reemplazo del anillo ll por otros anillos aromáticos o heterocíclicos sustituidos (l-l). De manera similar a la preparación de D, estos compuestos pueden sintetizarse usando la amina requerida en la segunda etapa de la reacción.
Modificaciones en el anillo l (figura 9): de manera similar al procedimiento que se muestra en la figura 6 , se preparó 1 a partir de ácido 2,6-dihidroxi-4-metilbenzoico mientras que 2 se sintetizó usando el procedimiento de síntesis de D, excepto que requirió cloración inicial del anillo l. También se sintetizaron los compuestos 3 y 4 que portan un grupo etoxilo en W y Z, respectivamente. La síntesis de estos dos compuestos sigue el esquema de síntesis de D y parte de los correspondientes ésteres disponibles comercialmente 5-etoxi-2-hidroxibenzoato de etilo y 4-etoxi-2-hidroxibenzoato de etilo. También se han preparado algunas de las estructuras en las que el grupo etoxilo se ha movido desde la posición 6 hasta las posiciones 5 y 4 del anillo l (18 y 19, respectivamente) (esquema 4). Los compuestos 20 y 21 tienen sólo dos sustituyentes en el anillo l: con respecto a D, 20 carece de un grupo etoxilo mientras que 21 porta un grupo etoxilo en lugar de un grupo W,W-dimetilaminoetoxilo (esquema 5).
Restricción de la estructura molecular: se han diseñado varias estructuras [5, (l-d), (l-e) y (l-f)] que contienen el grupo amida en un anillo bicíclico (figura 10). Esta limitación bloquea el enlace de rotación libre entre el anillo l y el grupo amida y proporciona armazones bicíclicos. El derivado de ftalimida 5 porta una disustitución en el anillo de bencenodicarboximida, mientras que (l-d) tiene una sola sustitución. La síntesis de cada uno puede llevarse a cabo en unas pocas etapas (figura 11 y figura 12 ).
Puede prepararse isoquinolinona (l-e) en dos etapas a partir de 8-hidroxi-3,4-dihidro-1H-isocromen-1-ona disponible comercialmente, que se convierte en 8-hidroxi-isoquinolona W-sustituida mediante el tratamiento con la amina correspondiente en piridina en condiciones de reflujo. La alquilación del grupo hidroxilo puede proporcionar el ligando deseado (Synthetic Communications, 2010. 40: págs. 666-676). Finalmente, puede sintetizarse ftalimidina (lf) de forma análoga a un procedimiento publicado (Organic Process Research & Development, 2009. 13: págs.
1407-1412). Se han preparado las estructuras 23 y 24 que contienen un resto maleimida (esquema 7). Además, 22 porta una amina terciaria en lugar de la función amida (esquema 6 ). Esta constricción bloquea el enlace de rotación libre entre el anillo l y el grupo amida y proporciona armazones bicíclicos.
Ejemplo 1-1: (esquema 1)
Ácido 2 -etoxi-6-hidroxibenzoico, B
Se trató una disolución de A (3,0 g) en etanol (5 ml) con una disolución de NaOH 1 N (15 ml). Se agitó la disolución a reflujo durante 6 h. Después de enfriar la disolución, se añadió HCl conc. hasta pH ácido. Se recogió el precipitado blanco mediante filtración y se secó a presión para proporcionar 2,55 g de un sólido blanco.
W-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-etoxi-6-hidroxibenzamida, (25)
Se añadió W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (EDC, 2,19 ml) a una disolución de B (1,5 g) en cloruro de metileno (5 ml) a 0oC, y luego se añadió 4-cloro-3-(trifluorometil)anilina (1,61 g). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 24 h. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en AcOEt (100 ml) y se lavó la fase orgánica con una disolución de HCl 6 N (3x50 ml) y una disolución de NaOH al 20% (3x50 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó. Se obtuvo el compuesto 25 (2,2 g) mediante cristalización a partir de MeOH.
Ejemplo 1-2: (esquema 2)
W-[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-2-etoxi-6-hidroxibenzamida, C
Se añadió EDC (0,473 ml) a una disolución de B (300,0 mg) y [4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metanamina (0,243 ml) en 2 ml de cloruro de metileno a 0oc. Se agitó la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se aisló el producto deseado (371,0 mg) mediante cristalización a partir de MeOH.
Ejemplo 1-3: (esquema 1)
W-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-etoxi-6-[2-(piperidin-1-il)etoxi]benzamida, 8
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 0,14 ml) a una disolución de 25 (200,0 mg), 2-(piperidin-1 -il)etanol (0,096 ml) y trifenilfosfina (PPh3, 188,8 mg) en THF (2 ml) a 0oc. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 24 h. Se evaporó el disolvente y se diluyó el residuo en AcOEt (30 ml) y se lavó con H2O (3x30 mi). Se secó la fase orgánica sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (el 10% de MeOH en AcOEt) proporcionó un aceite incoloro (145,0 mg). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 88,16 (s, 1H), 7,92-7,87 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J= 8,4 Hz ), 7,28 (t, 1H, J= 8,4 Hz ), 7,57 (m, 2H), 4,16 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 4,08 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 2,72 (t, 2H, J= 5,4 Hz ), 2,42 (m, 4H), 1,52-1,45 (m, 4H), 1,38 (t, 5H, J= 6,9 Hz). Ejemplo 1-4: (esquema 1)
W-[4-cIoro-3-(trifIuorometiI)feniI]-2-etoxi-6-(2-morfoIinoetoxi)benzamida, 9
Se agitó una suspensión de 25 (200,0 mg), 4-(2-cioroetiI)-morfoIina (124,1 mg) y K2CO3 (230,5 mg) en DMF (4 mi) a 80oC durante 24 h. Se diluyó la mezcla de reacción con AcOEt (20 mi) y se lavó con H2O (3x20 mi). Se secó la fase orgánica sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (el 10% de MeOH en AcOEt) para proporcionar 110 mg del producto deseado como un aceite incoloro. 1H-Rm N (CDCI3, 300 MHz) 87,90 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,46 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,30 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,88 (t, 1H, J= 8,7 Hz ), 6,59 (t, 2H, J= 9,0 Hz ), 4,17 (t, 2H, J= 5,4 Hz ), 4,08 (q, 2H, J= 6,9 Hz ), 3,62 (t, 4H, J= 4,5 Hz), 2,77 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 2,52 (t, 4H, J= 4,5 Hz), 1,40 (t, 3H, J= 6,9 Hz).
Ejemplo 1-5: (esquema 4)
W-(4-cIoro-3-(trifIuorometiI)feniI)-5-etoxi-2-hidroxibenzamida, G
Se añadió lentamente EDC (0,73 mi) a una disolución de E (500,0 mg) y 4-cIoro-3-(trifIuorometiI)aniIina (508 mg) en DCM (5 mi) a 0oc. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 h. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en AcOEt (100 mi) y se lavó con HCI 4 N (3x80 mi). Se secó la fase orgánica sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite en bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexano:AcOEt 1:2) para proporcionar 380,0 mg del producto deseado como un sólido blanquecino.
W-(4-cIoro-3-(trifIuorometiI)feniI)-2-(2-(dimetiIamino)etoxi)-5-etoxibenzamida, 18
Se agitó una mezcla de G (350,0 mg) y K2CO3 (402,19 mg) en DMF (5 mi) durante 30 minutos a 80oc y luego se añadió clorhidrato de 2-cIoro-A/,W-dimet¡Ietanamina (140,15 mg). Se agitó la mezcla de reacción a 80oc durante 24 h. Después de este tiempo, se repartió la reacción entre AcOEt (30 mi) y H2O (30 mi) y se lavó la fase orgánica con H2O (3x30 mi), se secó sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (el 10% de MeOH en AcOEt) para proporcionar 79,0 mg de 18 como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 10,7 (s, 1H), 8,09 (dd, 1H, Ji= 1,8, J2= 9,0 Hz ), 8,01 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J=3,0 Hz ), 7,45 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,96 (d, 1H, J= 9,0 Hz ), 4,22 (t, 2H, J= 5,1 Hz ), 4,07 (q, 2H, J= 7,0 Hz ), 2,77 (t, 2H, J= 4.8 Hz), 2,29 (s, 6 H), 1,42 (t, 3H, J= 7,0 Hz).
Ejemplo 1-6: (esquema 4)
W-(4-cIoro-3-(trifIuorometiI)feniI)-4-etoxi-2-hidroxibenzamida, H
Se añadió lentamente EDC (0,73 mi) a una disolución de F (500,0 mg) y 4-cIoro-3-(trifiuorometiI)aniIina (508 mg) en DCM (5 mi) a 0oc. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 h. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en AcOEt (100 mi) y se lavó con HCI 4 N (3x80 mi). Se secó la fase orgánica sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo oleoso mediante cromatografía ultrarrápida (hexano:AcOEt 1:2) para proporcionar 490,0 mg del producto deseado como un sólido amarillo pegajoso.
W-(4-cIoro-3-(trifIuorometiI)feniI)-2-(2-(dimetiIamino)etoxi)-4-etoxibenzamida, 19
Se agitó una mezcla de H (370 mg) y K2CO3 (426,46 mg) en DMF (5 mi) durante 30 minutos a 80oc y luego se añadió clorhidrato de 2-cIoro-A/,W-dimet¡Ietanamina (148,16 mg). Se agitó la mezcla de reacción a 80oc durante 24 h. Después de este tiempo, se repartió la reacción entre AcOEt (30 mi) y H2O (30 mi) y se lavó la fase orgánica con H2O (3x30 mi), se secó sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (el 10% de MeOH en AcOEt) para proporcionar 33,0 mg de 19 como un sólido blanco ceroso.1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 810,4 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J= 9,3 Hz ), 8,10 (dd, 1H, Ji = 2,1, J2= 8,7 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,43 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,64 (dd, 1H, Ji = 2,4, J2= 9,0 Hz ), 6,51 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 4,21 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 4,10 (q, 2H, J= 6,9 Hz ), 2,79 (t, 2H, J= 5,1 Hz ), 2,30 (s, 6 H), 1,44 (t, 3H, J= 6,9 Hz).
Ejemplo 1-7: (esquema 2)
W-(4-cIoro-3-(trifIuorometiI)benciI)-2-etoxi-6-hidroxibenzamida, C
Se añadió lentamente EDC (0,437 mi) a una disolución de B (300,0 mg) y (4-cIoro-3-(trifiuorometiI)feniI)metanamina (0,243 mi) en DCM (5 mi) a 0oc. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en AcOEt (100 mi) y se lavó con HCI 4 N (3x80 mi). Se secó la fase orgánica sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó. Se obtuvo el producto deseado (371,0 mg) mediante cristalización a partir de MeOH.
W-[4-cIoro-3-(tr¡fIuoromet¡I)benc¡I]-2-(2-(d¡met¡Iam¡no)etox¡)-6-etox¡benzam¡da, 16
Se agitó una mezcla de C (200,0 mg) y K2CO3 (223,9 mg) en DMF (5 ml) durante 30 minutos a 80oC y luego se añadió clorhidrato de 2-cIoro-A/,W-d¡met¡Ietanam¡na (77,1 mg). Se agitó la mezcla de reacción a 80oc durante 24 h. Después de este tiempo, se repartió la reacción entre AcOEt (30 ml) y H2O (30 ml) y se lavó la fase orgánica con H2O (3x30 ml), se secó sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH en AcOEt 1:1) para proporcionar 130,0 mg del producto deseado como un sólido blanquecino.1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 87,72 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,46 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 8,7 Hz ), 6,57 (d, 2H, J= 8,4 Hz ), 4,65 (d, 2H, J= 6,6 Hz ), 4,15 (t, 2H, J= 6,0 Hz ), 4,08 (q, 2H, J= 6,9 Hz ), 2,58 (t, 2H, J= 6,0 Hz ), 2,18 (s, 6 H), 1,38 (t, 3H, J= 6,9 Hz).
Ejemplo 1-8: (esquema 1)
W-[4-cIoro-3-(tr¡fIuoromet¡I)fen¡I]-2-etox¡-6-[2-(p¡peraz¡n-1-¡I)etox¡]benzam¡da, 10
Se añadió gota a gota DIAD (0,14 ml) a una disolución de 25 (200,0 mg), 2-(piperazin-1-iI)etanoI (0,088 ml) y PPh3 (188,8 mg) en THF (2 ml) a 0oc. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 24 h. Se evaporó el disolvente y se diluyó el residuo en AcOEt (30 ml) y se lavó con H2O (3x30 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (AcOEt:MeOH 1:1) proporcionó un aceite incoloro (38,0 mg).1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 87,90-7,85 (m, 3H), 7,46 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 7,30 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,60-6,55 (m, 2H), 4,15 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 4,08 (q, 2H, J= 6,9 Hz ), 2,79-2,72 (m, 5H), 2,48-2,45 (m, 5H), 1,37 (t, 3H, J=6,9 Hz ).
Ejemplo 1-9: (esquema 1)
W-[4-cIoro-3-(tr¡fIuoromet¡I)fen¡I]-2-etox¡-6-[2-(4-met¡Ip¡peraz¡n-1-¡I)etox¡]benzam¡da, 11
Se añadió gota a gota DIAD (0,14 ml) a una disolución de 25 (200,0 mg), 2-(4-metiIpiperaz¡n-1-¡I)etanoI (0,103 ml) y PPh3 (188,8 mg) en THF (2 ml) a 0oc. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 24 h. Se evaporó el disolvente y se diluyó el residuo en AcOEt (30 ml) y se lavó con H2O (3x30 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (AcOEt:MeOH 7:3) proporcionó un sólido blanco (38,0 mg).1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 7,95-7,92 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,28-7,25 (m, 1H), 6,60-6,55 (m, 2H), 4,15 (t, 2H, J= 5,4 Hz ), 4,08 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 2,76 (t, 2H, J= 5,4 Hz ), 2,53 (s, 4H), 2,33 (s, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,37 (t, 3H, J= 6,9 Hz).
Ejemplo 1-10: (esquema 1)
W-(4-cIoro-3-(tr¡fIuoromet¡I)fen¡I)-2-(2-(d¡et¡Iam¡no)etox¡)-6-etox¡benzam¡da, 12
Se añadió gota a gota DIAD (0,14 ml) a una disolución de 25 (200,0 mg), 2-(dietiIamino)etanoI (0,096 ml) y PPh3 (188,8 mg) en THF (2 ml) a 0oc. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 24 h. Se evaporó el disolvente y se diluyó el residuo en AcOEt (30 ml) y se lavó con H2O (3x30 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (el 10% de MeOH en DCM) proporcionó 95,0 mg de un aceite de color amarillo claro. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 88,14 (s, 1H), 7,92-7,87 (m, 2H), 7,45 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,30-7,24 (m, 1H), 6,57 (dd, 2H, J-f 2,4, J2= 8,4 Hz), 4,13-4,04 (m, 4H), 2,82 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 2,58 (q, 4H, J= 7,2 Hz), 1,37 (t, 3H, J= 6,9 Hz ), 0,95 (t, 6 H, J= 6,9 Hz).
Ejemplo 1-11: (esquema 1)
W-[4-cIoro-3-(tr¡fIuoromet¡I)fen¡I]-2-[3-(d¡met¡Iam¡no)propox¡]-6-etox¡benzam¡da, 13
Se añadió gota a gota DIAD (0,14 ml) a una disolución de 25 (200,0 mg), 2-(dietiIamino)etanoI (0,084 ml) y PPh3 (188,8 mg) en THF (2 ml) a 0oc. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 24 h. Se evaporó el disolvente y se diluyó el residuo en AcOEt (30 ml) y se lavó con H2O (3x30 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (el 10% de MeOH en DCM) proporcionó 83,0 mg de un sólido blanco ceroso. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 87,90 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J= 9,0 Hz ), 7,30-7,24 (m, 1H), 6,57 (dd, 2H, J-f 3,0, J2= 8,4 Hz ), 4,11-4,04 (m, 2H), 2,42 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 2,16 (s, 6 H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J= 6,9 Hz ).
Ejemplo 1-12: (esquema 1)
W-[4-cIoro-3-(tr¡fIuoromet¡I)fen¡I]-2-[3-(d¡et¡Iam¡no)propox¡]-6-etox¡benzam¡da, 14
Se añadió gota a gota DIAD (0,14 ml) a una disolución de 25 (200,0 mg), 2-(dietiIamino)etanoI (0,106 ml) y PPh3 (188,8 mg) en THF (2 ml) a 0oc. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 24 h. Se evaporó el disolvente y se diluyó el residuo en AcOEt (30 ml) y se lavó con H2O (3x30 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (el 10% de MeOH en DCM) proporcionó 146,0 mg de un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 87,94-7,82 (m, 3H), 7,46 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,31-7,25 (m, 1H), 6,57 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 4,07 (t, 4H, J= 6,6 Hz ), 2,61 (t, 2H, J= 7,2 Hz ), 2,53 (q, 2H, J= 6,9 Hz ), I , 97-1,89 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 0,98 (t, 6 H, J= 7,2 Hz ).
Ejemplo 1-13: (esquema 3)
4-cIoro-W-[2-(2-(d¡met¡Iam¡no)etox¡)-6-etox¡benc¡I¡den]-3-(tr¡fIuoromet¡I)an¡I¡na, 17
Se trató una disolución de 80,0 mg de W-[4-cIoro-3-(tr¡fIuoromet¡I)fen¡I]-2-[2-(d¡met¡Iam¡no)etox¡]-6-etox¡benzam¡da (D) en THF (2 ml) con NaBH4 (64,69 mg) a 0oC. Después de 10 minutos, se añadió gota a gota una disolución de BF3-OEt2 (0,286 ml). Se agitó la disolución resultante durante 0,5 h a 0oc y luego 24 h a 60oc. Se concentró la mezcla de reacción a presión y se disolvió en AcOEt (20 ml) y se lavó con una disolución saturada de NaHC03 (2x20 ml) y salmuera (20 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (hexano; AcOEt 2:1) proporcionó 23,0 mg del producto deseado como un sólido blanco.
1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 87,89 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J= 8,7 Hz ), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,32 (t, 1H, J= 8,4 Hz ), 6,61 (dd, 2H, J1= 3,3, J2= 8,4 Hz ), 4,44 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 4,09 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,14 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 2,63 (s, 6 H), 1,37 (t, 3H, J= 6,9 Hz ).
Ejemplo 1-14: (esquema 6)
2-[((4-cIoro-3-(tr¡fIuoromet¡I)fen¡I)am¡no)met¡I]-3-etoxifenoI, 26
Se añadió en porciones LAH a 0oc a una disolución de C (200,0 mg) en 2 ml de THF. Se calentó la reacción a reflujo durante 0,5 h y luego se extinguió con AcOEt (1 ml) seguido por sal de Rochelle. Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, se retiró la fase acuosa y se lavó la fase orgánica con H2O (3x30 ml), se secó sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó para dar un sólido blanquecino (130,0 mg). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 7,25 (d, 1H, J= I I , 6 Hz), 7,12-7,06 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H, J1= 3,6, J2= 11,6 Hz ), 6,49-6,44 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,06 (q, 2H, J= 7,0 Hz), 1,43 (t, 3H, J= 7,0 Hz ).
Ejemplo 1-15: (esquema 5)
W-(4-cIoro-3-(tr¡fIuoromet¡I)fen¡I)-2-h¡droxibenzam¡da, K
Se calentó una disolución de J (1,0 g) y SOCI2 en DCM (10 ml) a reflujo durante 12 h. Después de este tiempo, se añadió 4-cIoro-3-(tr¡fIuoromet¡I)an¡Iina (1,4 g) y se agitó la mezcla a reflujo durante 4 h. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en AcOEt (50 ml) y se lavó con HCI 2 N (2x50 ml) y NaHC03 (2x50 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó. Se trató el compuesto en bruto con MeOH y se recogió el precipitado blanco resultante (300,0 mg) mediante filtración.
W-[4-cIoro-3-(tr¡fIuoromet¡I)fen¡I]-2-[2-(d¡met¡Iam¡no)etox¡]benzam¡da, 20
Se añadió gota a gota DIAD (0,136 ml) a una disolución de K (200,0 mg), 2-(dietiIamino)etanoI (0,070 ml) y PPh3 (180,0 mg) en THF (2 ml) a 0oc. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 24 h. Se evaporó el disolvente y se diluyó el residuo en AcOEt (30 ml) y se lavó con H2O (3x30 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (AcOEt) proporcionó 80,0 mg de un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 810,61 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H, J1= 1,8, J2= 7,8 Hz), 8,11 (dd, 1H, J1= 2,7, J2= 8,7 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 2,7 Hz ), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,14 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J= 8,1 Hz ), 4,27(t, 2H, J= 5.4 Hz), 2,80 (t, 2H, J= 5,4 Hz ), 2,31 (s, 6H).
Ejemplo 1-16: (esquema 5)
W-(4-cIoro-3-(tr¡fIuoromet¡I)fen¡I)-2-propoxibenzam¡da, 21
Se calentó una suspensión de K (100,0 mg), 85,69 mg de K2CO3 y yodoetano (0,025 ml) hasta 80oc durante 24 h. Se repartió la reacción entre AcOEt (30 ml) y H2O (30 ml) y se lavó la fase orgánica con H2O (3x30 ml), se secó sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó para proporcionar el producto deseado (70,0 mg) como un sólido blanquecino. Ejemplo 1-17: (esquema 1)
W-[4-cIoro-3-(tr¡fIuoromet¡I)fen¡I]-2-etox¡-6-(¡sopent¡Iox¡)benzam¡da, 15
Se agitó una mezcla de 25 (200,0 mg) y K2CO3 (153,7 mg) en DMF (5 ml) durante 30 minutos a 80oc y luego se añadió gota a gota 1-bromo-3-met¡Ibutano (77,1 mg). Se agitó la mezcla de reacción a 80oc durante 24 h. Después de este tiempo, se repartió la reacción entre DCM (20 ml) y H2O (20 ml) y se lavó la fase orgánica con H2O (3x30 ml), se secó sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (hexano:AcOEt 9:1) para proporcionar 103,0 mg del producto deseado como un sólido bIanquecino.1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 87,88 (d, 1H, J= 8,4 Hz ), 7,81 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J= 8,4 Hz ), 7,27 (t, 1H, J= 8.4 Hz ), 6,57 (d, 2H, J= 8,4 Hz ), 4,11-4,00(m, 4H), 1,79-1,68 (m, 1H), 1,63 (q, 2H, J=6,3 Hz ), 1,37 (t, 3H, J=6,9 Hz), 0,89 (d, 6 H, J= 6,3 Hz ).
Ejemplo 1-18: (esquema 6)
3-[4-doro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5-etox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[e][1,3]oxaz¡na, 22
Se calentó una disolución de 85,0 mg de 2-[((4-doro-3-(tr¡fluoromet¡l)fenN)am¡no)metN]-3-etox¡fenol (26) y 0,060 ml de formalina en EtOH (2 ml) a reflujo durante 2,5 h. Se diluyó la reacción con H2O (2o ml) y se extrajo con DCM (3x20 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida proporcionó 33,0 mg del compuesto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 87,40 (d, 1H, J= 3,0 Hz ), 7,34 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,18 (dd, 1H, J-f 3,0, J = 9,0 Hz ), 7,07 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,44 (t, 2H, J= 8,4 Hz), 5,29 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,03 (q, 2H, J= 6,9 Hz ), 1,42 (t, 3H, J= 6,9 Hz).
Ejemplo 1-19: (esquema 7)
2-(4-cIoro-3-(tr¡fIuoromet¡I)fen¡I)-4-h¡drox¡¡so¡ndoI¡n-1,3-d¡ona, M
Se calentó una disolución de L (100,0 mg) y 4-cIoro-3-(trifIuoromet¡I)an¡I¡na (142,9 mg) en AcOH (3 ml) a reflujo durante 2 h. Después de enfriar la reacción, se añadió H2O fría. Se recogió el precipitado blanco (189,0 mg) mediante filtración.
2-[4-cIoro-3-(tr¡fIuoromet¡I)fen¡I]-4-etox¡¡so¡ndoI¡n-1,3-d¡ona, 23
Se agitó una mezcla de M (300,0 mg), yodoetano (0,140 ml) y K2CO3 (485,4 mg) a 80oC durante 8 h. Se dejó enfriar la reacción y se añadió H2O (10,0 ml) y se filtró el precipitado blanco (181,0 mg). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 87,86 (s, 1H), 7,74 (t, 1H, J= 7,2 Hz ), 7,62 (d, 2H, J= 2,1 Hz ), 7,53 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 4,30 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,55 (t, 3H, J= 6,9 Hz).
Ejemplo 1-20: (esquema 7)
2-[4-cIoro-3-(tr¡fIuoromet¡I)fen¡I]-4-[2-(d¡met¡Iam¡no)etox¡]¡so¡ndoI¡n-1,3-d¡ona, 24
Se agitó una mezcla de M (300,0 mg), K2CO3 (485,4 mg) y clorhidrato de 2-cIoro-W,A/-d¡met¡Ietanam¡na (252,9 mg) a 80oc durante 8 h. Se dejó enfriar la reacción y se repartió entre H2O (10,0 ml) y AcOEt (40 ml). Se lavó la fase orgánica con H2O (3x30 ml), se secó sobre Na2S04 , se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (AcOEt:MeOH 2:1) proporcionó el compuesto deseado como un aceite de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 87,84 (s, 1H), 7,74 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 7,62 (d, 2H, J= 2,1 Hz ), 7,54 (d, 1H, J= 7,5 Hz ), 7,27 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,32 (t, 2H, J= 5,4 Hz ), 2,87 (t, 2H, J= 5,41 Hz), 2,40 (s, 6 H).
Ejemplo 2: ensayos para determinar la afinidad y selectividad de HAT para CBP. PCAF y P300
Los compuestos pueden someterse a prueba para determinar la actividad del modulador de HAT utilizando el kit de ensayo de HAT de Active Motif (EE.u U., CA). Para este ensayo. puede usarse el dominio catalítico de CBP. PCAF. p300 y GCN5 humanos (Enzo Life Sc¡., EE.u U.). Los dominios catalíticos para las HAT restantes pueden producirse utilizando el kit de expresión de proteínas de K. lactis de New England Biolabs. Además de ser potentes activadores de CBP y/o PCAF (CE5o< 100 nM). los compuestos candidatos también pueden ser selectivos. Cuando se analizan contra todas las demás HAT, pueden mostrar una potencia 50 veces mayor hacia CBP y/o PCAF. Los compuestos más potentes/selectivos que muestran eficacia en las pruebas de d¡sfunc¡ón sináptica y de la memoria explicadas resumidamente en los ejemplos 4 y 5 pueden evaluarse para determinar su selectividad contra las HDAC. Mientras se realizan estas pruebas, también puede evaluarse la solubilidad (tampón acuoso neutro > 10 |ig/ml).
La confirmación de los datos in vitro puede realizarse usando una preparación neuronal. En particular. los compuestos pueden evaluarse en cultivos primarios y ratones adultos. También puede determinarse si los compuestos pueden aumentar la acetilación de histonas específica en neuronas hipocámpicas cultivadas de 10 días de edad (preparadas tal como se describe en Neuron, 2004. 42 (1): págs. 129-41). El medio puede aspirarse y reemplazarse por 0.5 ml de PBS que contiene el activador de HAT. Después de 30 min a 37oc, las células pueden retirarse y lisarse para el análisis de WB. Los compuestos seleccionados también pueden someterse a prueba en ratones adultos, después de una evaluación de toxicidad aguda para determinar la dosis de compuesto que va a administrarse al animal (véanse las “pruebas de toxicidad” a continuación). Las pruebas en ratones adultos son útiles ya que los cultivos celulares no imitan a todo el cuerpo con interacciones célula-célula complejas y la PK del fármaco in vivo. la penetración de BHE, etc. (véase también el ejemplo 3 a continuación). Los animales pueden tratarse con el compuesto de HAT, los hipocampos pueden recogerse 30 minutos después de la inyección i.p. y lisarse para el análisis de WB. Los experimentos pueden realizarse por triplicado.
En compuestos seleccionados, las interacciones con canales. receptores y transportadores pueden examinarse usando el programa NIMH PDSP (véase http://pdsp.cwru.edu para obtener una lista de dianas del SNC), además de los estudios ADMET/Tox analizados en el ejemplo 3.
Ejemplo 3: determinación de los perfiles farmacocinéticos (PK) y de seguridad
Pueden determinarse las propiedades PK rudimentarias y la toxicidad de los nuevos moduladores de HAT. Los ensayos farmacocinéticos pueden incluir la medición de a) biodisponibilidad y b) captación cerebral. Los ratones pueden inyectarse i.p. con los compuestos (para algunos compuestos, las pruebas PK también pueden realizarse usando las vías de administración v.o. e í.v.). Pueden usarse 5-6 ratones/sexo para cada punto de tiempo. Para la evaluación de la biodisponibilidad (concentración del compuesto en la sangre en función del tiempo después de la administración), pueden obtenerse muestras de sangre de animales de prueba después de una única administración aguda (recogidas a intervalos de tiempo de hasta aproximadamente 24 h). La sangre puede extraerse por punción retroorbitaria, recogerse en tubos heparanizados y el plasma puede obtenerse mediante centrifugación. Las muestras pueden analizarse mediante CL-EM para medir las cantidades del compuesto candidato y los metabolitos. Puede obtenerse una indicación de la captación cerebral y la penetración en la BHE mediante la extracción tisular del compuesto candidato a partir del cerebro. Los homogeneizados de cerebro pueden centrifugarse a 11.000 rpm durante 10 min. Puede añadirse una alícuota de la muestra a acetonitrilo y luego inyectarse en CL-EM/EM para su análisis. Patrones similares de concentraciones en cerebro y plasma pueden ser indicativos de captación cerebral como reflejo de la concentración en sangre. Una razón de concentración máxima en cerebro/sangre >1 puede indicar que la captación cerebral es comparable a la de fármacos del SNC conocidos en uso clínico. Por ejemplo, la razón cerebro/sangre para minaprina, un fármaco del SNC de 6-fenilaminopiridazina, es >2 (Xenobiotica, 1985.
15(12): págs. 1111-9).
También puede evaluarse la toxicidad aguda. Pueden registrarse todos los signos clínicos, el tiempo de aparición, la duración, la reversibilidad de la toxicidad y la mortalidad. Los animales pueden observarse periódicamente durante las primeras 24 h con monitorización continua dada para las primeras 4 h, luego al menos una vez al día durante 14 días o hasta que mueran para verificar la ingesta de alimentos y líquidos, el peso, así como la locomoción y el comportamiento exploratorio. También pueden evaluarse la dosis máxima tolerada (MTD) y la toxicidad crónica. La MTD puede calcularse como la dosis máxima administrada que no produce ningún efecto de toxicidad en cuanto a malestar general o muerte (el peso corporal se monitorizará a lo largo tiempo). La toxicidad crónica puede evaluarse en la MTD. También pueden registrarse todos los signos clínicos, el tiempo de aparición, la duración, la reversibilidad de la toxicidad y la mortalidad. La aparición de signos de toxicidad crónica puede evaluarse durante al menos 1 mes después de finalizar el tratamiento.
Se ha estimado que más de la mitad de todos los fármacos no llegan al mercado debido a problemas de ADMET (Nat Biotechnol, 2o01. 19 (8 ): págs. 722-6). Por tanto, antes de embarcarse en un curso de trabajo toxicológico en animales costoso y después de la evaluación de la eficacia (véanse los ejemplos 4 y 5), pueden usarse los avances recientes en las pruebas de ADMET in vitro para seleccionar compuestos seleccionados con una batería de ensayos rápida y económica. Pueden evaluarse dos áreas que han dado como resultado la retirada de muchos fármacos del mercado: interacciones fármaco-fármaco (metabolismo hepático), bloqueo del canal hERG (disfunción cardíaca). Para someter a prueba las interacciones fármaco-fármaco relacionadas con la hepatotoxicidad, puede realizarse el ensayo de inhibición del citocromo P450 (realizado por SRI International). Además, el ensayo de bloqueo del canal hERG puede realizarse utilizando el programa NIMH PDSP.
Ejemplo 4: selección de moduladores de HAT que rescatan LTP en ratones APP/PS1
La disfunción sináptica es un rasgo distintivo principal de la AD (Histol Histopathol, 1995. 10 (2): págs. 509-19). Un aspecto del protocolo de selección de fármacos puede incluir una medición del efecto de los compuestos sobre la función sináptica. El ratón APP/PS 1 presenta un deterioro de LTP a la edad de 3 meses (Ann Neurol, 2004. 55 (6 ): págs. 801-14) y, por tanto, permite una evaluación relativamente rápida de la función sináptica sin esperar mucho tiempo a que los ratones envejezcan. La LTP puede examinarse porque es un tipo de plasticidad sináptica que se cree que subyace al aprendizaje y la memoria. D rescata la reducción de LTP inducida por Ap, y también pueden seleccionarse otros compuestos para identificar aquellos que pueden restablecer la LTP normal. Los compuestos pueden aplicarse durante 30 min. Los controles pueden realizarse en cortes de ratones APP/PS1 tratados con vehículo y ratones WT tratados con compuesto o vehículo. Si los compuestos restablecen la LTP normal en cortes de APP/Ps 1, puede concluirse que los compuestos rescatan el deterioro de la plasticidad sináptica en ratones APP/PS1. También puede investigarse el deterioro cognitivo (véase el ejemplo 5).
Animales: pueden obtenerse ratones Tg cruzando animales APP (K670M:N671L) con PS1 (M146L) (línea 6.2). El genotipo puede identificarse mediante PCR en muestras de cola (Nature, 1996. 383 (6602): págs. 710-3; Science, 1996. 274 (5284): págs. 99-102; J Mol Neurosci, 2002. 19 (1-2): págs. 135-41).
La electrofisiología puede realizarse en machos (véase la descripción en Cell, 2006. 126 (4): págs. 775-88).
Análisis estadísticos: véase el ejemplo 5.
Ejemplo 5: selección para la mejora de anomalías cognitivas en ratones APP/PS1
El tratamiento con un nuevo modulador de HAT indicado en el ejemplo 4 estudiará el rescate de déficits cognitivos en ratones APP/PS1 de 3 y 6 meses de edad. Como tareas de comportamiento se utilizará el RAWM y el FC contextual, dos tipos de pruebas que evalúan diferentes tipos de memoria (de referencia y asociativa) que se ven afectadas en pacientes con AD. El tratamiento puede realizarse con el mismo tiempo (es decir, 30 minutos antes del entrenamiento para el acondicionamiento del miedo o antes del I o y 2o grupo de pruebas para el RAWM). Las condiciones que van a someterse a prueba pueden incluir: APP/PS1 y WT tratados con activadores de HAT, APP/PS1 y WT tratados con vehículo. Después de las pruebas de comportamiento, los ratones pueden sacrificarse y su sangre y sus cerebros pueden usarse para determinar el nivel de Ap, los niveles de proteína Tau, TARDBP y TDB y las mediciones de alfa-sinucleína. Como control de la eficacia del modulador de HAT, pueden medirse los niveles de acetil-H4 hipocámpicos después de la administración de los compuestos 30 minutos antes del entrenamiento para el condicionamiento del miedo y la retirada del hipocampo 1 h después de la descarga eléctrica (se ha demostrado que los ratones APP/PS1 tienen una reducción de H4 acetilado después de la descarga eléctrica (J Alzheimer Dis, 2009. 18 (1): págs. 131-9; incorporada en el presente documento por referencia en su totalidad). La selección adicional puede incluir ensayos que se centren en dos áreas que han dado como resultado la retirada de muchos fármacos del mercado: interacciones fármaco-fármaco, bloqueo del canal hERG (véase el ejemplo 3). Animales: véase el ejemplo 4.
Estudios de comportamiento: los experimentos pueden realizarse a ciegas sólo en animales macho para reducir la variabilidad. A) Memoria espacial. Este tipo de memoria de referencia se estudiará con la prueba de RAWM de 2 días, tal como se describe (Nat Protocol, 2006. 1 (4): págs. 1671-9). La tarea es un híbrido del laberinto de agua de Morris (MWM) y el laberinto terrestre de brazos radiales. Para estos experimentos, puede realizarse la prueba de plataforma visible para excluir que los déficits visuales, motores y de motivación afectan al rendimiento del ratón, tal como se describe (Ann Neurol, 2004. 55 (6 ): págs. 801-14). B) El acondicionamiento del miedo para examinar el aprendizaje tanto contextual como con señales se evaluará tal como se describe (J. Clin. Invest., 2004. 114: págs.
1624-1634). Para estos experimentos, puede realizarse la prueba de evaluación de umbral para comprobar la percepción sensorial del pie eléctrico en diferentes grupos de ratones (J. Clin. Invest., 2004. 114: págs. 1624-1634). Además, la prueba de campo abierto puede realizarse para evaluar exploratorio tal como se describe (Neuroscience, 2007. 147 (1): págs. 28-36; J Neurosci, 2008. 28 (53): págs. 14537-45).
Ensayo de acetilación de histonas: puede realizarse inmunotransferencia de tipo Western a partir de hipocampos congelados instantáneamente en nitrógeno líquido. El tejido puede homogeneizarse en tampón RIPA y luego sonicarse antes de la centrifugación a 10.000 rpm durante 5 min. Los extractos de células completas pueden someterse a electroforesis en gel de PAGE en un gradiente al 10-20% (Invitrogen) y luego someterse a inmunotransferencia. Los anticuerpos pueden usarse a una concentración de 1:1.000 para la inmunotransferencia. Todos los anticuerpos antihistona pueden adquirirse de Millipore. Los datos de la inmunotransferencia pueden cuantificarse midiendo la intensidad de la banda usando un software de obtención de imágenes (NIH ImageJ).
La determinación de los niveles de Ap puede realizarse en homogeneizados de hemicerebros congelados y plasma tal como se describió anteriormente (Ann Neurol, 2004. 55 (6 ): págs. 801-14).
La determinación de los niveles de alfa-sinucleína puede realizarse en homogeneizados de hemicerebros congelados usando el kit de ELISA de a-synucleína (n.0 de catálogo NS400; Millipore, Billerica, MA) según las instrucciones del fabricante.
La determinación de los niveles de TARDBP/TDP-43 puede realizarse en homogeneizados de hemicerebros congelados usando una proteína 43 de unión a ADN de TAR humana, kit de ELISA de TARDBP/TDP-43 (n.o de catálogo E1951h; Wuhan ElAab Science Co, Wuhan, China) según las instrucciones del fabricante.
La determinación de los niveles de Tau total y de Tau fosforilada (Thr 231) puede realizarse en homogeneizados de hemicerebros congelados y plasma usando los ensayos y kits según las instrucciones del fabricante disponibles en MesoScale Discovery (Gaithersburg, MD) (véase http://www.mesoscale.com/catalogsystemweb/webroot/products/assays/alzheimers.aspx;).
Estadísticas: los experimentos con ratones pueden realizarse a ciegas. Los resultados pueden expresarse como error estándar de la media (EEM). El nivel de significación puede establecerse para p<0,05. Los resultados pueden analizarse con ANOVA con corrección a posteriori con fármaco o genotipo como efecto principal.
Ejemplo 6 : selección para la mejora de anomalías cognitivas en modelos de ratón para enfermedad de Huntington Puede examinarse el tratamiento con un compuesto de HAT indicado en el ejemplo 13 para evaluar si el compuesto puede rescatar los déficits cognitivos en un modelo de ratón de la enfermedad de Huntington (por ejemplo, ratones FVB-Tg(YAC128)53Hay/J y FVB/NJ-Tg(YAC72)2511Hay/J, disponibles del Jackson Laboratory, Bar Harbor ME). Como tareas de comportamiento, pueden emplearse el RAWM y el FC contextual, dos tipos de pruebas que evalúan diferentes tipos de memoria (de referencia y asociativa). El tratamiento puede realizarse con la misma programación temporal (es decir, 30 minutos antes del entrenamiento para el acondicionamiento por miedo o antes del lo y 2o grupo de pruebas para el RAWM). Las condiciones que van a someterse a prueba pueden incluir: ratones con enfermedad de Huntington y WT tratados con modulador de HAT, ratones con enfermedad de Huntington y WT tratados con vehículo. Después de las pruebas de comportamiento, los ratones pueden sacrificarse y su sangre y sus cerebros pueden usarse para medir el nivel de proteína huntingtina. Como control de la eficacia de la modulación de HAT, pueden medirse los niveles de acetil-H4 hipocámpicos después de la administración de los compuestos 30 minutos antes del entrenamiento para el condicionamiento del miedo y la retirada del hipocampo 1 h después de la descarga eléctrica. También pueden emplearse ensayos que se centren en dos áreas que han dado como resultado la retirada de muchos fármacos del mercado: interacciones fármaco-fármaco, bloqueo del canal hERG (véase el ejemplo 3).
Animales: los modelos de ratón de enfermedad de Huntington (por ejemplo, ratones FVB-Tg(YAC128)53Hay/J [n.0 de reserva 004938] y FVB/NJ-Tg(YAC72)2511Hay/J [n.o de reserva 0o3640]) pueden obtenerse del Jackson Laboratory (Bar Harbor ME). Véase también, Hodgson et al., (mayo de 1999) Neuron, voI.23, 181-192.
Estudios de comportamiento: Ios experimentos pueden realizarse a ciegas sólo en animales macho para reducir la variabilidad. A) Memoria espacial. Este tipo de memoria de referencia puede estudiarse con la prueba de RAWM de 2 días, tal como se describe (Nat Protocol, 2006. 1 (4): págs. 1671-9). La tarea es un híbrido del laberinto de agua de Morris (MWM) y el laberinto terrestre de brazos radiales. Para estos experimentos, puede realizarse la prueba de plataforma visible para excluir que Ios déficits visuales, motores y de motivación afectan al rendimiento del ratón, tal como se describe (Ann Neurol, 2004. 55 (6 ): págs. 801-14). B) El acondicionamiento del miedo para examinar el aprendizaje tanto contextual como con señales se evaluará tal como se describe (J. Clin. Invest., 2004. 114: págs.
1624-1634). Para estos experimentos, puede realizarse la prueba de evaluación de umbral para comprobar la percepción sensorial del pie eléctrico en diferentes grupos de ratones (J. Clin. Invest., 2004. 114: págs. 1624-1634). Además, la prueba de campo abierto puede realizarse para evaluar exploratorio tal como se describe (Neuroscience, 2007. 147 (1): págs. 28-36; J Neurosci, 2008. 28 (53): págs. 14537-45).
Ensayo de acetilación de histonas: puede realizarse inmunotransferencia de tipo Western a partir de hipocampos congelados instantáneamente en nitrógeno líquido. El tejido puede homogeneizarse en tampón RIPA y luego sonicarse antes de la centrifugación a 10.000 rpm durante 5 min. Los extractos de células completas pueden someterse a electroforesis en gel de PAGE en un gradiente al 10-20% (Invitrogen) y luego someterse a inmunotransferencia. Los anticuerpos pueden usarse a una concentración de 1:1.000 para la inmunotransferencia. Todos Ios anticuerpos antihistona pueden adquirirse de Millipore. Los datos de la inmunotransferencia pueden cuantificarse midiendo la intensidad de la banda usando un software de obtención de imágenes (NIH ImageJ).
La determinación de Ios niveles de huntingtina puede realizarse en homogeneizados de hemicerebros congelados y plasma usando un kit de ELISA de huntingtina (Htt) (n.o de catálogo ABIN423526; Antibodies-online, Atlanta, GA) según las instrucciones del fabricante.
Estadísticas: Ios experimentos con ratones pueden realizarse a ciegas. Los resultados pueden expresarse como error estándar de la media (EEM). El nivel de significación puede establecerse para p<0,05. Los resultados pueden analizarse con ANOVA con corrección a posteriori con fármaco o genotipo como efecto principal.
Ejemplo 7: selección para la mejora de anomalías cognitivas en modelos de ratón para enfermedad de Parkinson La enfermedad de Parkinson (PD) es una enfermedad degenerativa con una muerte neuronal de hasta el 75-95% de las neuronas de dopamina en el núcleo de la sustancia negra. Puede evaluarse el tratamiento con un compuesto modulador de HAT indicado en el ejemplo 4 para evaluar el rescate de movimientos motores anómalos en un modelo de ratón de PD (por ejemplo, véanse Ios modelos de ratones con enfermedad de Parkinson disponibles del Jackson Laboratory, Bar Harbor ME en http://jaxmice.jax.org/list/ra1594.html; véanse también Emborg, Journal of Neuroscience Methods 139 (2004) 121-143; Lañe, Psychopharmacology (2008) 199: 303-312; y Meredith et al., Acta Neuropathol (2008) 115: 385-398). Las tareas de comportamiento, por ejemplo, discinesia, bradicinesia, temblor y/o fuerza de prensión para la evaluación de la eficacia del compuesto pueden examinarse en diversas fases de la PD. Las condiciones que van a someterse a prueba pueden incluir: ratones con PD y WT tratados con modulador de HAT, ratones con PD y WT tratados con vehículo. Después de la evaluación del comportamiento, pueden sacrificarse Ios ratones y usarse sus cerebros para la medición de la proteína alfa-sinucleína agregada. Como control de la eficacia de la modulación de HAT, pueden medirse Ios niveles de acetil-H4 hipocámpicos.
Animales: Ios modelos de ratón de enfermedad de Parkinson pueden obtenerse del Jackson Laboratory (Bar Harbor ME). Véase también, Meredith et al., Acta Neuropathol (2008) 115:385-398).
Estudios de comportamiento: Ios experimentos pueden realizarse a ciegas sólo en animales macho para reducir la variabilidad, según Ios métodos descritos por Fleming et al., ((2004) The Journal of Neuroscience, 24(42):9434 -9440) y Hwang et al., ((2005) The Journal of Neuroscience, 25(8):2132-2137).
Ensayo de acetilación de histonas: puede realizarse inmunotransferencia de tipo Western a partir de hipocampos congelados instantáneamente en nitrógeno líquido. El tejido puede homogeneizarse en tampón RIPA y luego sonicarse antes de la centrifugación a 10.000 rpm durante 5 min. Los extractos de células completas pueden someterse a electroforesis en gel de PAGE en un gradiente al 10-20% (Invitrogen) y luego someterse a inmunotransferencia. Los anticuerpos pueden usarse a una concentración de 1:1.000 para la inmunotransferencia. Todos Ios anticuerpos antihistona pueden adquirirse de Millipore. Los datos de la inmunotransferencia pueden cuantificarse midiendo la intensidad de la banda usando un software de obtención de imágenes (NIH ImageJ).
La determinación de Ios niveles de alfa-sinucleína puede realizarse en homogeneizados de hemicerebros congelados usando el kit de ELISA de a-synucleína (n.o de catálogo NS400; Millipore, Billerica, MA) según las instrucciones del fabricante o a través de métodos neuropatológicos convencionales (histología del tejido cerebral). Estadísticas: los experimentos con ratones pueden realizarse a ciegas. Los resultados pueden expresarse como error estándar de la media (EEM). El nivel de significación puede establecerse para p<0,05. Los resultados pueden analizarse con ANOVA con corrección a posteriori con fármaco o genotipo como efecto principal.
Ejemplo 8: selección biológica de compuestos
Se sometieron a ensayo HAT humanas comerciales (CBP, p300, GCN5, PCAF (Enzo Life Sciences) y Tip60 (SignalChem)) en un ensayo de actividad de acetiltransferasa (Enzo Life Sciences, n0 de cat. ADI-907-026). Cada pocilio contenía, además de una HAT, histona 3 como aceptor de acetilo, acetil-CoA como donante de acetilo en la mezcla de reacción y compuestos (DMSO al 1%) en las concentraciones apropiadas. La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente. La actividad enzimática se midió monitorizando la rotura del sustrato acetil-CoA por HAT usando una mezcla de detección patentada. La señal fluorescente se midió usando un lector de microplacas Tecan (excitación: 380 nm, emisión: 520 nm). Se adoptó la metodología de ensayo ya que proporcionó una relación señal/ruido 10 veces mayor y fue más sensible que otros ensayos. Usando este método, se establecieron los valores de CE50 de D para CBP (4,5 nM) y Tip60 (>200 pM). La selección inicial reveló que compuestos tales como 8 , 9, 12­ 14 y 19 se comportan como activadores con respecto a CBP y P300. Los compuestos 16, 17, 18, 25 y 26 activaron sólo CBP, mientras que 11 inhibió a P300 y no tuvo ningún efecto sobre c Bp . El compuesto 10 no tuvo ningún efecto con P300 o CBP (figura 13).
Los compuestos representativos presentaron valores de CE50 para la activación de P300 de aproximadamente 3 nM o menos. Los valores de CE50 para algunos compuestos se proporcionan en la tabla 1.
Tabla 1 : valores de CE50 para compuestos seleccionados
Figure imgf000045_0001
Equivalentes
Los expertos en la técnica reconocerán, o podrán determinar, usando únicamente la experimentación de rutina, numerosos equivalentes para las sustancias y los procedimientos específicos descritos en el presente documento.

Claims (1)

  1. r e iv in d ic a c io n e s
    i . Compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000046_0001
    Ra es halógeno o haloalquilo;
    Rb es 0-(alquil C2-C4), 0-(cicloalquil C3-C5), N(R10)-(alquil C1-C4) o N(R1°)-(cidoalquil C3-C5); Rc es H;
    Rd es 0-(alquil C2-C4)-N(R10)2, -(alquil C ^ - R 3, 0-(alquil C1-C4)-R3 o -(alquil C1-C4)-N(R10)2; W y Z son cada uno CH;
    X es -C0N(R10)-;
    Y es CR2;
    R2 es halógeno o haloalquilo;
    R3 es cicloalquil C3-C8-amino, morpolinilo, tiomorfolinilo o N-alquilpiperazinilo; y
    R10 es independientemente H o -(alquil C1-C2),
    n es un número entero desde 1-3,
    Figure imgf000046_0002
    con la condición de que el compuesto no sea o
    Figure imgf000046_0003
    2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
    Figure imgf000046_0004
    Ra es halógeno o haloalquilo;
    Rb es 0-(alquil C2-C4) u 0-(c¡cloalqu¡l C3-C5);
    Rc es H;
    Rd es 0 -(alquil C2-C4)-N(R10)2, -(alquil Ci-C4)-R3, 0 -(alquil Ci-C4)-R3 o -(alquil Ci-C4)-N(R10)2; W y Z son cada uno CH;
    X es -CON(H)-;
    Y es CR2;
    R2 es halógeno o haloalquilo;
    R3 es cicloalquil C3-C6-amino, morfolinilo, tiomorfolinilo o N-alquilpiperazinilo; y
    R10 es independientemente H o -(alquil C1-C2).
    3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que
    Figure imgf000047_0001
    Ra es halógeno o haloalquilo;
    Rb es 0-(alquil C2-C4);
    Rc es H;
    Rd es 0-(alquil C2-C4)-N(R10)2 o -(alquil C1-C4)-N(R10)2;
    W y Z son cada uno CH;
    X es -CON(H)-;
    Y es CR2;
    R2 es halógeno o haloalquilo; y
    R10 es independientemente H o -(alquil C1-C2).
    4. Compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000047_0002
    Ra es halógeno o haloalquilo;
    Rb es 0-(alquil C2-C4), 0-(c¡cloalqu¡l C3-C5), N(R10)-(alquil C1-C4) o N(R10)-(dcloalquil C3-C5); Rc es H;
    Rd es 0-(alquil C2-C4)-N(R10)2, -(alquil C1-C4)-R3, 0-(alquil C1-C4)-R3 o -(alquil C1-C4)-N(R10)2; W y Z son cada uno CH;
    X es -CON(R10)-;
    Y es CR2;
    R2 es halógeno o haloalquilo;
    R3 es N-alquilpiperazinilo o piperidinilo; y
    R10 es independientemente H o -(alquil Ci -C2),
    n es un número entero desde 1-3,
    con la condición de que el compuesto no sea
    Figure imgf000048_0001
    Figure imgf000048_0002
    Compuesto según la reivindicación 4, en el que
    Rb
    w V
    A re s R° ^ z^ Rd.
    Ra es halógeno o haloalquilo;
    Rb es 0 -(alquil C2-C4) u 0 -(cicloalquil C3-C5);
    Rc es H;
    Rd es 0-(alquil C2-C4)-N(R10)2, -(alquil C ^ - R 3, 0-(alquil C1-C4)-R3 o -(alquil C1-C4)-N(R10)2;
    W y Z son cada uno CH;
    X es -CON(H)-;
    Y es CR2;
    R2 es halógeno o haloalquilo;
    R3 es N-alquilpiperazinilo o piperidinilo; y
    R10 es independientemente H o -(alquil C1-C2).
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para su uso en un método de tratamiento, en el que dicho método es para reducir los depósitos de proteína beta amiloide (Ap) en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicha composición, disminuyendo así los depósitos de proteína Ap en el sujeto.
    Compuesto para su uso según la reivindicación 6 , en el que el sujeto presenta niveles anómalamente elevados de placas de beta amiloides.
    Compuesto para su uso según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que el sujeto padece enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, miositis con cuerpos de inclusión o angiopatía amiloide cerebral.
    9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en un método de tratamiento, en el que el tratamiento es para su uso en:
    a) disminuir los depósitos de proteína beta amiloide (Ap) en un sujeto; o
    b) aumentar la retentiva en un sujeto que padece una enfermedad neurodegenerativa; o
    c) aumentar la plasticidad sináptica en un sujeto que padece una enfermedad neurodegenerativa; o
    d) disminuir los cuerpos de inclusión en un sujeto que padece una enfermedad neurodegenerativa;
    e) mejorar los síntomas de la enfermedad de Parkinson en un sujeto.
    10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en un método de tratamiento, en el que el tratamiento es
    a) el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en un sujeto; o
    b) tratar una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto; o
    c) tratar cáncer en un sujeto; o
    d) tratar la enfermedad de Huntington en un sujeto.
    11. Compuesto para su uso según la reivindicación 9 ó 10, en el que la enfermedad neurodegenerativa comprende adrenoleucodistrofia (ALD), alcoholismo, enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig), ataxia telangiectasia, enfermedad de Batten (también conocida como enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten), encefalopatía espongiforme bovina (EEB), enfermedad de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, insomnio familiar letal, degeneración lobular frontotemporal, enfermedad de Huntington, demencia asociada al VIH, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, demencia con cuerpos de Lewy, neuroborreliosis, enfermedad de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelosa de tipo 3), atrofia multisistémica, esclerosis múltiple, narcolepsia, enfermedad de Niemann Pick, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, enfermedades priónicas, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Rett, demencia frontotemporal tau-positiva, demencia frontotemporal tau-negativa, enfermedad de Refsum, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, degeneración combinada subaguda de médula espinal secundaria a anemia perniciosa, enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten, enfermedad de Batten, ataxia espinocerebelosa, atrofia muscular espinal, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski, tabes dorsal o encefalopatía tóxica.
    12. Compuesto para su uso según la reivindicación 9, en el que la plasticidad sináptica comprende aprendizaje, memoria, o una combinación de los mismos.
    13. Compuesto para su uso según la reivindicación 9, en el que la plasticidad sináptica comprende potenciación a largo plazo (PLP).
    14. Compuesto para su uso según la reivindicación 10, en el que el cáncer comprende linfoma de células B, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, linfoma de células T, mieloma, leucemia, leucemia mieloide crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, neoplasias hematopoyéticas, timoma, linfoma, sarcoma, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, cáncer de útero, carcinoma de células renales, hepatoma, adenocarcinoma, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de próstata, carcinoma de cabeza y cuello, carcinoma tiroideo, sarcoma de partes blandas, cáncer de ovario, melanoma primario o metastásico, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, cáncer de cerebro, angiosarcoma, hemangiosarcoma, sarcoma óseo, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteógeno, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, cáncer de testículo, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, cáncer digestivo, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, macroglobulinemia de Waldenstroom, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma broncógeno, carcinoma vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, carcinoma de pulmón, carcinoma epitelial, cáncer de cuello uterino, tumor testicular, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neurinoma del acústico, oligodendroglioma, meningioma, retinoblastoma, leucemia, melanoma, neuroblastoma, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, linfoma, mieloma múltiple o carcinoma medular.
    15. Compuesto para su uso según la reivindicación 9, en el que el tratamiento es para su uso en la mejora de Ios síntomas de la enfermedad de Parkinson en un sujeto, y en el que los síntomas de la enfermedad de Parkinson comprenden temblor, bradicinesia, discinesia, rigidez, inestabilidad postural, distonía, acatisia, demencia, coordinación motora gruesa alterada, o una combinación de Ios mismos.
    16. Compuesto para su uso según la reivindicación 15, en el que la inestabilidad postural comprende desequilibrio alterado, coordinación alterada, o una combinación de Ios mismos.
    17. Compuesto para su uso según la reivindicación 11, en el que la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Alzheimer.
    18. Compuesto para su uso según la reivindicación 11, en el que la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Huntington.
    19. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
    20. Composición según la reivindicación 19 o compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6-16, 17 y 18, en Ios que la composición o el compuesto es para su uso en una cantidad eficaz, en la que la cantidad eficaz es de al menos aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 6 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 7 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 9 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal o al menos aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal.
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