ES2806631T3 - Preparación de citrato de sufentanilo y base de sufentanilo - Google Patents

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George Helmut Klemm
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Abstract

Un proceso para formar citrato de sufentanilo a partir de base de sufentanilo, comprendiendo el proceso: (a) poner en contacto la base de sufentanilo con un disolvente polar no acuoso para formar una mezcla, en donde la relación volumen a masa (ml:g) del disolvente polar no acuoso a la base de sufentanilo es de 2:1 a 12:1 y la puesta en contacto se produce a una temperatura de 70 °C a 90 °C; (b) poner en contacto la mezcla con ácido cítrico para formar una mezcla de citrato de sufentanilo, en donde la puesta en contacto se produce a una temperatura de 70 °C a 90 °C y la mezcla de citrato de sufentanilo está exenta de una fase oleosa; (c) enfriar la mezcla de citrato de sufentanilo a una temperatura de 50 °C a 60 °C para formar citrato de sufentanilo sólido; y (d) recuperar el citrato de sufentanilo a una temperatura de 50 °C a 60 °C.

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación de citrato de sufentanilo y base de sufentanilo
Campo de la invención
La presente invención se refiere generalmente a la preparación de sales de sufentanilo y bases libres.
Antecedentes de la invención
Sufentanilo es un miembro de la serie de potentes análogos de fentanilo. Tiene una elevada selectividad y afinidad (aproximadamente 10 veces mayor que la del fentanilo) por los receptores "mu" opioideos. Cuando se compara con el fentanilo, el perfil farmacocinético del fentanilo muestra un volumen de distribución más pequeño, dando como resultado una semivida terminal intermedia entre alfentanilo y fentanilo. Además, sufentanilo, al igual que fentanilo, no produce liberación de histamina. El nombre químico del sufentanilo es W-[4-(metoximetil)-1-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidinil]-W-fenilpropanamida. En su forma de citrato, el nombre químico es N-[4-(metoximetil)-1-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidinil]-N-fenilpropanamida, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato.
La estrategia clásica para preparar citrato de sufentanilo implica formar la sal a partir de base de sufentanilo con ácido cítrico (usando una relación 1:1 aproximada) en agua cargando todo por adelantado. Desafortunadamente, esta estrategia lleva a que la sal extraiga la parte grasa de la solución con cristalización posterior. Este proceso previo presenta también algunos otros problemas. En primer lugar, se requiere una considerable intervención manual para retirar el producto agregado de las paredes laterales del reactor después de que el producto desgrasado cristalice. La cristalización descontrolada hace que el producto solidifique en trozos que deben tamizarse o molerse para obtener un polvo suficientemente fino para la formulación farmacéutica. La molienda de dicho compuesto potente es también extremadamente peligrosa y plantea problemas de exposición. Asimismo, no es posible una esterilización por filtración de acabado por que la reacción no pasa por una fase homogénea. Tampoco es posible el reprocesamiento en una sola etapa (por ejemplo, el material no se redisuelve en la matriz). Si el producto de citrato de sufentanilo no cumple las especificaciones (por ejemplo, el ensayo, HPLC, la materia particulada, etc.), la sal debe devolverse a la forma de base y el proceso de cristalización del citrato debe repetirse desde el principio. Existe por tanto necesidad de un método formación de sal y aislamiento mejorados para abordar los últimos problemas.
El Ejemplo 4 del documento US 2010/137604 A1 divulga un proceso para la preparación de citrato de sufentanilo a partir de base de sufentanilo y ácido cítrico, en donde la base de sufentanilo se mezcla con isopropanol en una relación de volumen a masa de 12,7:1 ml/g (125 ml/9,81 g) y a continuación se añade ácido cítrico a 45 °C y el producto se precipita a continuación a temperatura ambiente.
Sumario de la invención
En resumen, por lo tanto, un aspecto de la presente divulgación abarca un proceso para formar citrato de sufentanilo a partir de base de sufentanilo en presencia de un disolvente polar no acuoso. El proceso comprende (a) poner en contacto la base de sufentanilo con un disolvente polar no acuoso para formar una mezcla, en donde la relación volumen a masa (ml:g) del disolvente polar no acuoso a la base de sufentanilo es de 2:1 a 12:1 y la puesta en contacto se produce a una temperatura de 70 °C a 90 °C, (b) poner en contacto la mezcla con ácido cítrico para formar una mezcla de citrato de sufentanilo, en donde la puesta en contacto se produce a una temperatura de 70 °C a 90 °C y la mezcla de citrato de sufentanilo está exenta de una fase oleosa, (c) enfriar la mezcla de citrato de sufentanilo a una temperatura de 50 °C a 60 °C para formar citrato de sufentanilo sólido, y (d) recuperar el citrato de sufentanilo a una temperatura de 50 °C a 60 °C.
Otras características e iteraciones de la invención se describen con más detalle a continuación.
Descripción detallada de la invención
La fabricación de citrato de sufentanilo es excepcionalmente difícil en comparación con otros análogos de sufentanilo en particular, así como otros productos farmacéuticos en general, debido a la tendencia inusual e intensa del citrato de sufentanilo a salir inicialmente del licor madre en forma de aceite antes de la cristalización. El producto oleoso reviste inicialmente la parte inferior y los laterales del recipiente de reacción, el agitador y el eje del agitador, y a continuación solidifica a un vidrio en horas. El producto solidificado debe eliminarse después de forma manual, exponiendo a los operarios de fabricación a un potente compuesto peligroso durante varias horas cada vez que se ejecuta el proceso. El rascado de las paredes de un reactor es también indeseable. En la jerga del químico de desarrollo, cualquier proceso donde se forma un aceite o el producto se pega al reactor u otro equipo se considera "no escalable", debido a que el proceso no se puede ejecutar utilizando operaciones y equipo de fabricación convencionales -por ejemplo bombas, paletas, centrífugas, y filtros- a diferencia de un escenario de laboratorio donde el material puede recogerse y moverse manualmente bajo observación visual.
Se divulgan en el presente documento procesos para preparar citrato de sufentanilo que superan las últimas limitaciones; proporcionando un proceso escalable y sólido para producir citrato de sufentanilo sin necesidad de una intervención manual intensiva. La presente divulgación abarca un proceso para formar citrato de sufentanilo a partir de base de sufentanilo, y para recuperar la base de sufentanilo a partir del licor madre. Aplicando los métodos descritos en el presente documento, el producto de citrato de sufentanilo cristalizado sigue bien suspendido en el licor madre y no se agrega, que es el problema del citrato de sufentanilo preparado con los métodos anteriores. Los procesos divulgados en el presente documento avanzan a través de una fase de solución homogénea, es reversible; compatible con una filtración de acabado y con un reprocesamiento de una única etapa. Como resultado, el rendimiento y las capacidades de proceso mejoran.
(I) Proceso para preparar citrato de sufentanilo a partir de base de sufentanilo en un disolvente polar no acuoso
Un aspecto de la divulgación abarca un proceso para formar citrato de sufentanilo a partir de base de sufentanilo en presencia de un disolvente polar no acuoso. El proceso comprende (a) poner en contacto la base de sufentanilo con un disolvente polar no acuoso para formar una mezcla, en donde la relación volumen a masa en (ml:g) del disolvente polar no acuoso a la base de sufentanilo es de 2:1 a 12:1. La mezcla se pone en contacto a continuación con ácido cítrico para formar citrato de sufentanilo. El proceso comprende además (c) enfriar la mezcla desde arriba para formar citrato de sufentanilo sólido, y (d) recubrir el citrato de sufentanilo sólido.
Tal como se usa en el presente documento, el término "mezcla" se refiere a matriz homogénea (en solución) o heterogénea (suspendida). En algunas realizaciones, la mezcla puede ser una solución homogénea o heterogénea.
(a) Etapa A - mezcla de reacción
La etapa (a) del proceso comprende poner en contacto la base de sufentanilo con un disolvente polar no acuoso para formar una mezcla. El proceso comienza con la formación de una mezcla de reacción que comprende base de sufentanilo y un disolvente polar no acuoso en una relación volumen a masa (ml:g) del disolvente polar no acuoso a la base de sufentanilo de 2:1 a 12:1.
Disolvente "no acuoso", tal como se usa en el presente documento, se refiere a disolventes o sistemas disolventes sin un componente de agua añadido pero que no son necesariamente "anhidros" o secos; es decir, cantidades traza de agua pueden acompañar al disolvente, por ejemplo, como agua absorbida de la atmósfera o agua derivada del propio ácido cítrico, que también puede existir como monohidrato. El disolvente puede ser un disolvente polar prótico no acuoso o un disolvente polar aprótico no acuoso. Los ejemplos no limitantes de disolventes polares próticos no acuosos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, isobutanol, 1-butanol, 2-butanol, sec-butanol, f-butanol, y similares; dioles tales como propilenglicol; amidas tales como formamida, acetamida, y similares; y combinaciones de cualquiera de los anteriores. Los ejemplos no limitantes de disolventes polares apróticos no acuosos adecuados incluyen acetona, acetonitrilo, dietoximetano, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilpropanamida (o dimetilpropionamida; DMP), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), 1,2-dimetoxietano (DME), dimetoximetano, bis(2-metoxietil)éter, N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidinona (NMP), 1,4-dioxano, formiato de etilo, formamida, hexacloroacetona, hexametilfosforamida, acetato de metilo, N-metilacetamida, N-metilformamida, cloruro de metileno, metoxietano, morfolina, nitrobenceno, nitrometano, propionitrilo, piridina, sulfolano, tetrametilurea, tetrahidrofurano (THF), 2-metil tetrahidrofurano, tetrahidropirano (THF), triclorometano, y sus combinaciones. Los disolventes polares no acuosos específicos que se pueden emplear incluyen, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil isobutil cetona, metil etil cetona, y alcohol C1-C5, tales como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol (alcohol isopropílico, IPA), 1-butanol, 2-butanol, sec-butanol, y ferc-butanol, y sus combinaciones.
En realizaciones particulares, el disolvente polar no acuoso puede ser un disolvente de Clase 3 homologado por la U.S. Food and Drug Administration (FDA). La FDA define los disolventes de Clase 3 como aquellos que no incluyen ningún disolvente conocido como peligroso para la salud humana a los niveles normalmente aceptados en los productos farmacéuticos. Los datos disponibles indican que los disolventes de Clase 3 son menos tóxicos que otros disolventes en estudios de toxicidad aguda o a corto plazo y dan un resultado negativo en estudios de genotoxicidad. La FDA considera cantidades de estos disolventes residuales de 50 mg por día o menos (correspondiendo a 5.000 ppm o 0,5 por ciento) como aceptables sin justificación. También pueden ser aceptables cantidades superiores con la condición de que sean realistas respecto a la capacidad de fabricación y las buenas prácticas de fabricación (GMP). Los ejemplos de disolventes polares no acuosos adecuados de Clase 3 según la f Da incluyen, aunque no de forma limitativa, ácido acético, acetona, anisol, 2-butanol, acetato de butilo, ferc-butilmetil éter, DMSO, etanol, acetato de etilo, éter de etilo, formiato de etilo, ácido fórmico, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1- butanol, metiletil cetona (MEK), metilisobutil cetona (MIBK), 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propilo, y tetrahidrofurano (THF). En realizaciones ilustrativas, el disolvente puede ser acetato de etilo, acetato de isopropilo, MEK, MIBK, 1-butanol, 2-butanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol (alcohol isopropílico, IPA), o 2-metil-1-propanol (isobutanol).
En general, la relación volumen a masa (ml:g) del disolvente a la base de sufentanilo varía de 2:1 a 12:1. En diversas realizaciones, la relación volumen a masa (ml:g) del disolvente a la base de sufentanilo puede variar de 2:1 a 12:1, de aproximadamente 2,5:1 a aproximadamente 10:1, de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 8:1, o de aproximadamente 3.5:1 a aproximadamente 6:1. En realizaciones ilustrativas, la relación volumen a masa (ml:g) del disolvente a la base de sufentanilo puede ser de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 5:1.
(b) Etapa A - condiciones de reacción
En general, el contacto entre el disolvente polar no acuoso y la base de sufentanilo se lleva a cabo a una temperatura comprendida de 70 °C a 90 °C. En diversas realizaciones, la reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de 70 °C a aproximadamente 80 °C, o de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 90 °C. En otras realizaciones ilustrativas, la puesta en contacto se puede llevar a cabo a aproximadamente 70 °C. La puesta en contacto se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte (por ejemplo, en nitrógeno o argón) y a presión ambiente. El contacto entre el disolvente polar no acuoso y la base de sufentanilo puede facilitarse mediante agitación, mezclado, sacudida, o cualquier otro medio conocido en la materia.
Normalmente, la etapa de puesta en contacto se deja avanzar durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la base de sufentanilo se incorpora a la mezcla. En algunas realizaciones, la mezcla puede ser una solución homogénea. En general, la puesta en contacto puede avanzar de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 minutos. En algunas realizaciones, la reacción puede avanzar de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 5 minutos, de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 10 minutos, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 15 minutos, de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 20 minutos, de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 25 minutos, de aproximadamente 25 minutos a aproximadamente 30 minutos, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 35 minutos, de aproximadamente 35 minutos a aproximadamente 40 minutos, de aproximadamente 40 minutos a aproximadamente 45 minutos, de aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 50 minutos, de aproximadamente 50 minutos a aproximadamente 55 minutos o de aproximadamente 55 minutos a aproximadamente 60 minutos.
En algunas realizaciones, la mezcla puede filtrarse (filtración de acabado) antes de avanzar a la siguiente etapa. En particular, la mezcla puede filtrarse a una temperatura comprendida de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 90 °C, como se ha descrito anteriormente, para eliminar, por ejemplo, la base de sufentanilo no disuelta u otras impurezas antes de continuar la reacción con ácido cítrico.
(c) Etapa B - mezcla de reacción
La Etapa (b) del proceso comprende además poner en contacto la mezcla de la etapa (a) con ácido cítrico para formar citrato de sufentanilo. El proceso comienza con la formación de una mezcla de reacción que comprende la mezcla de la etapa (a), que se detalla anteriormente, y ácido cítrico, que se puede añadir directamente a la mezcla de la etapa (a) como un sólido o una solución en un disolvente.
La mezcla de reacción comprende ácido cítrico. El ácido cítrico puede estar presente como el anhidrato, donde la estructura cristalina del ácido cítrico no está asociada con ninguna molécula de agua, o un hidrato, donde la estructura cristalina del ácido cítrico está asociada con una o más moléculas de agua. Los ejemplos de hidratos adecuados incluyen de ácido cítrico hemihidratado, ácido cítrico monohidratado, ácido cítrico sesquihidratado, ácido cítrico dihidratado, y ácido cítrico trihidratado.
En algunas realizaciones, el ácido cítrico puede disolverse en un disolvente, como se define en la sección (I)(a) anterior. En realizaciones ilustrativas, el disolvente puede ser acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil isobutil cetona, metil etil cetona, o alcohol C1-C5. En general, la relación volumen a masa (ml:g) del disolvente al ácido cítrico está comprendida de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 10:1. En diversas realizaciones, la relación volumen a masa (ml:g) del disolvente al ácido cítrico puede estar comprendida de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 10:1, de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 8:1, de aproximadamente 0,3:1 a aproximadamente 6:1, de aproximadamente 0,4:1 a aproximadamente 4:1, o de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 2:1. En realizaciones ilustrativas, la relación volumen a masa (ml:g) del disolvente al ácido cítrico puede ser de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 2:1, o aproximadamente 1:1.
La cantidad de ácido cítrico añadido a la mezcla de reacción puede variar y variará. En general, la relación mol a mol de ácido cítrico a la base de sufentanilo puede estar comprendida de aproximadamente 0,9:1 a aproximadamente 1,5:1. En diversas realizaciones, la relación mol a mol de ácido cítrico a la base de sufentanilo puede estar comprendida de aproximadamente 0,9:1 a aproximadamente 1,5:1, de aproximadamente 0,92:1 a aproximadamente 1,4:1, de aproximadamente 0,94:1 a aproximadamente 1,3:1, de aproximadamente 0,96:1 a aproximadamente 1,2:1, o de aproximadamente 0,98:1 a aproximadamente 1,1:1. En realizaciones ilustrativas, la relación mol a mol de ácido cítrico a la base de sufentanilo puede estar comprendida de aproximadamente 0,9:1 a aproximadamente 1,1:1. (d) Etapa B- condiciones de reacción
La temperatura a la que se lleva a cabo el contacto entre el ácido cítrico y la mezcla de (a) puede variar y variará. La puesta en contacto se lleva a cabo a una temperatura comprendida de 70 °C a 90 °C. En diversas realizaciones, la puesta en contacto se puede llevar a cabo a una temperatura de 70 °C a aproximadamente 80 °C, o de aproximadamente 80 °C a 90 °C. En una realización ilustrativa, la puesta en contacto se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 80 °C. En otras realizaciones ilustrativas, la puesta en contacto se puede llevar a cabo a 70 °C. La puesta en contacto se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte (por ejemplo, de nitrógeno o argón) y a presión ambiente. El contacto entre el ácido cítrico y la base de sufentanilo en la mezcla de (a) se puede facilitar mediante agitación, mezclado, sacudida, o cualquier otro medio conocido en la materia. En diversas realizaciones, la mezcla de la etapa (b) puede estar sustancial o completamente exenta de una fase oleosa que comprende una especie de sufentanilo. En particular, en realizaciones en las que el disolvente polar no acuoso es 2-propanol, la mezcla de (b) está desprovista de una fase oleosa.
Normalmente, la reacción se deja avanzar durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reacción se completa, como se determina por cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la materia. En este contexto, una "reacción completada" significa generalmente que la mezcla de reacción contiene una cantidad significativamente disminuida de base de sufentanilo, y una cantidad significativamente aumentada de citrato de sufentanilo en comparación con las cantidades de cada uno presentes al comienzo de la reacción. En una reacción completada, la cantidad de la base de sufentanilo que permanece en la mezcla de reacción puede ser menor de aproximadamente 3 %, o menor de aproximadamente 1 %. En general, la reacción puede avanzar durante de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 24 horas. En algunas realizaciones, la reacción puede avanzar durante de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 1 hora, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 6 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8 horas, de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 18 horas, o de aproximadamente 18 horas a aproximadamente 24 horas.
En realizaciones donde el ácido cítrico se disuelve en un disolvente antes de su adición a la mezcla de la etapa (a), la solución de ácido cítrico puede añadirse durante un periodo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 60 minutos. En algunas realizaciones, la solución de ácido cítrico puede añadirse durante un periodo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 5 minutos, de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 10 minutos, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 15 minutos, de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 20 minutos, de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 25 minutos, de aproximadamente 25 minutos a aproximadamente 30 minutos, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 35 minutos, de aproximadamente 35 minutos a aproximadamente 40 minutos, de aproximadamente 40 minutos a aproximadamente 45 minutos, de aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 50 minutos, de aproximadamente 50 minutos a aproximadamente 55 minutos o de aproximadamente 55 minutos a aproximadamente 60 minutos. En una realización particular, la solución de ácido cítrico puede añadirse durante un periodo de aproximadamente 50 minutos.
En algunas realizaciones, la mezcla puede filtrarse (filtración de acabado) antes de avanzar a la siguiente etapa. En particular, la mezcla puede filtrarse a una temperatura comprendida de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 90 °C, como se ha descrito anteriormente.
El citrato de sufentanilo de la mezcla puede aislarse de la mezcla usando técnicas conocidas por los expertos en la materia. Los ejemplos no limitantes de técnicas adecuadas incluyen precipitación, extracción, evaporación, destilación, cromatografía, y cristalización. En realizaciones ilustrativas, el citrato de sufentanilo puede aislarse de acuerdo con los métodos descritos en las secciones (I)(e)-(f) siguientes. El citrato de sufentanilo puede usarse tal cual, o puede convertirse en otro compuesto usando técnicas con las que están familiarizados los expertos en la materia.
El rendimiento del citrato de sufentanilo puede variar y variará. Normalmente, el rendimiento del citrato de sufentanilo puede ser al menos aproximadamente un 35 %. En una realización, el rendimiento del citrato de sufentanilo puede estar comprendido de aproximadamente un 35 % a aproximadamente un 65 %. En otra realización, el rendimiento del citrato de sufentanilo puede estar comprendido de aproximadamente un 65 % a aproximadamente un 75 %. En otra realización más, el rendimiento del citrato de sufentanilo puede estar comprendido de aproximadamente un 75 % a aproximadamente un 85 %. En una realización adicional, el rendimiento del citrato de sufentanilo puede estar comprendido de aproximadamente un 85 % a aproximadamente un 95 %. En otra realización adicional más, el rendimiento del citrato de sufentanilo puede ser mayor de aproximadamente un 95 %. En una realización adicional más, el rendimiento del citrato de sufentanilo puede ser mayor de aproximadamente un 99 %.
(e) Etapa C
El proceso comprende además la etapa (c) que comprende enfriar la mezcla de la etapa (b) para formar citrato de sufentanilo sólido. En general, la mezcla de reacción de la etapa (c) es la misma que la mezcla de reacción de la etapa (b), pero, en algunas realizaciones, la mezcla de reacción de la etapa (b) puede sembrarse con cristales de citrato de sufentanilo. Por ejemplo, en realizaciones en las que el disolvente polar no acuoso es 2-propanol, la siembra de cristales de citrato de sufentanilo puede añadirse a la mezcla de la etapa (b). En general, la relación mol a mol de los cristales de siembra de citrato de sufentanilo al citrato de sufentanilo de la mezcla puede estar comprendida de aproximadamente 0,0001:1 a aproximadamente 0,05:1. En diversas realizaciones, la relación mol a mol de los cristales de siembra de citrato de sufentanilo al citrato de sufentanilo de la mezcla puede estar comprendida de aproximadamente 0,0001:1 a aproximadamente 0,0005:1, de aproximadamente 0,0005:1 a aproximadamente 0,001:1, de aproximadamente 0,001:1 a aproximadamente 0,005:1, de aproximadamente 0,005:1 a aproximadamente 0,01:1, o de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 0,05:1. En una realización ilustrativa, la relación mol a mol de los cristales de siembra de citrato de sufentanilo al citrato de sufentanilo de la mezcla puede estar comprendida de aproximadamente 0,001:1 a aproximadamente 0,05:1.
La temperatura a la cual la mezcla de reacción de la etapa (b) puede sembrarse puede variar y variará. En general, la temperatura variará de 30 °C a aproximadamente 70 °C. En diversas realizaciones, la temperatura puede variar de aproximadamente 30 °C a aproximadamente - 40 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 60 °C, o de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 70 °C. En las realizaciones preferidas, el intervalo de temperatura en el que se puede sembrar la reacción puede ser aproximadamente de 60 °C.
La temperatura a la cual la mezcla de (b) se enfría puede variar y variará. La temperatura varía de 50 °C a 60 °C. En una realización preferida, la temperatura de la reacción enfriada puede ser de 50 °C.
Normalmente, la reacción se deja avanzar durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reacción se completa, como se ha detallado anteriormente. Por ejemplo, la etapa de enfriamiento puede continuar hasta que no se forma adicionalmente citrato de sufentanilo sólido (visiblemente detectable o mediante métodos láser). En general, la reacción puede avanzar durante de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 24 horas. En algunas realizaciones, la reacción puede avanzar durante de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 1 hora, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 6 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8 horas, de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 18 horas, o de aproximadamente 18 horas a aproximadamente 24 horas.
(f) Etapa D
El proceso comprende además la etapa (d) que comprende recuperar el citrato de sufentanilo sólido a partir de la mezcla de la etapa (c). En particular, el citrato de sufentanilo sólido puede recuperarse de la mezcla de la etapa (c) mediante filtración, por ejemplo, mediante filtración a vacío. La temperatura a la cual se lleva a cabo la etapa de recuperación puede variar y variará. La temperatura variará de 50 °C a 60 °C. En una realización ilustrativa, la temperatura de la etapa de recuperación puede ser de 50 °C.
El rendimiento del citrato de sufentanilo sólido puede variar y variará. Normalmente, el rendimiento del citrato de sufentanilo sólido puede ser al menos aproximadamente un 35 %. En una realización, el rendimiento del citrato sufentanilo sólido puede estar comprendido de aproximadamente un 35 % a aproximadamente un 65 %. En otra realización, el rendimiento del citrato sufentanilo sólido puede estar comprendido de aproximadamente un 65 % a aproximadamente un 75 %. En otra realización más, el rendimiento del citrato sufentanilo sólido puede estar comprendido de aproximadamente un 75 % a aproximadamente un 85 %. En una realización adicional, el rendimiento del citrato de sufentanilo sólido puede estar comprendido de aproximadamente un 85 % a aproximadamente un 95 %. En otra realización adicional más, el rendimiento del citrato de sufentanilo sólido puede ser mayor de aproximadamente un 95 %. En realizaciones adicionales, el rendimiento del citrato de sufentanilo puede ser mayor de aproximadamente un 99 %. En una realización ilustrativa, el citrato de sufentanilo sólido recuperado en la etapa (d) puede tener un rendimiento de al menos aproximadamente un 85 %.
El citrato de sufentanilo sólido también puede secarse usando cualquier método conocido en la técnica para eliminar el disolvente residual. Los métodos adecuados incluyen la filtración al vacío, secado en horno, y reducción al vacío, por ejemplo, en un evaporador rotatorio o unido a un colector de alto vacío. En realizaciones adicionales, el citrato de sufentanilo sólido puede secarse a temperatura elevada, por ejemplo, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 65 °C.
En diversas realizaciones, el citrato de sufentanilo sólido recuperado en la etapa (d) puede contener menos de aproximadamente 5000 ppm de disolvente, por ejemplo, menos de aproximadamente 4500 ppm, menos de aproximadamente 4000 ppm, menos de aproximadamente 3500 ppm, menos de aproximadamente 3000 ppm, menos de aproximadamente 2500 ppm, menos de aproximadamente 2000 ppm, menos de aproximadamente 1500 ppm, menos de aproximadamente 1000 ppm, menos de aproximadamente 500 ppm, o menos de aproximadamente 100 ppm. En otras realizaciones, el citrato de sufentanilo sólido recuperado en la etapa (d) puede contener más de aproximadamente 5000 ppm de disolvente. En una realización preferida, el citrato de sufentanilo sólido recuperado en la etapa (d) puede contener menos de 2000 ppm de disolvente.
(g) Procesamiento adicional
La mezcla que permanece desde la etapa (d) tras la recuperación del citrato de sufentanilo sólido puede procesarse adicionalmente de acuerdo con la sección (III) siguiente para proporcionar base de sufentanilo sólido recuperable. Ejemplos
Los ejemplos siguientes se han incluido para demostrar determinadas realizaciones de la invención. Los expertos en la técnica deben apreciar que las técnicas divulgadas en los ejemplos representan técnicas que, según el descubrimiento de los inventores, funcionan bien en la práctica de la invención. Los ejemplos 1, 3, 6-12, 15, y 16 no forman parte de la invención.
Ejemplo 1: Citrato de sufentanilo (IPA ácido cítrico anhidro) - Método A
Se agitó y calentó base de sufentanilo (1,09 g, 2,81 mmol) hasta disolución (aproximadamente 35 °C) en 2-propanol (8 ml). Se añadió ácido cítrico anhidro (0,56 g, 2,91 mmol, 1,04 eq.) y la mezcla se calentó adicionalmente a 40 °C para garantizar la disolución. La mezcla se esterilizó por filtración mediante un filtro adecuado. La mezcla de reacción se sembró con cristales de citrato de sufentanilo (0,05 mol%) a 40 °C y se mantuvo a esta temperatura hasta que se produjo la cristalización, evitando por tanto una fase oleosa. A continuación se enfrió la mezcla de reacción a < 5 °C y se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente 2 horas. Los sólidos se filtraron en un embudo Buchner y se lavaron con 1 ml de 2-propanol frío (< 5 °C). Tras secar en un horno de convección a 58­ 62 °C, el producto era un polvo de color blanco (1,47 g, 90,7 %). El producto se evaluó normalmente a 99,29 % en peso con 4600 ppm de 2-propanol residual.
Ejemplo 3: Citrato de sufentanilo (IPA ácido cítrico monohidratado) - Método A
Se agitó y calentó base de sufentanilo (1,02 g, 2,63 mmol) hasta disolución (aproximadamente 35 °C) en 2-propanol (8 ml). Se añadió ácido cítrico monohidratado (0,58 g, 2,76 mmol, 1,05 eq.) y la mezcla se calentó adicionalmente a 40 °C para garantizar la disolución. La mezcla se esterilizó por filtración mediante un filtro adecuado. La mezcla de reacción se sembró con cristales de citrato de sufentanilo (0,05 mol%) a 40 °C y se mantuvo a esta temperatura hasta que se produjo la cristalización, evitando por tanto una fase oleosa. A continuación se enfrió la mezcla de reacción a < 5 °C y se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente 2 horas. Los sólidos se filtraron en un embudo Büchner y se lavaron con 1 ml de 2-propanol frío (< 5 °C). Tras secar en un horno de convección a 58­ 62 °C, el producto era un polvo de color blanco (1,43 g, 93,7 %). El producto se evaluó normalmente a 100,28 % en peso con 4800 ppm de 2-propanol residual.
Ejemplo 5: Citrato de sufentanilo (2-Propanol ácido cítrico monohidratado)
Base de sufentanilo (13,00 g, 33,63 mmol) y ácido cítrico monohidratado (7,21 g, 34,31 mmol, 1,02 eq) se añadieron a un matraz de 250 ml provisto de agitador mecánico bajo atmósfera de nitrógeno. Se introdujo 2-propanol (57 ml) en matraz y se agitó la suspensión para mezclar el contenido y a continuación se calentó para disolver a 80 °C. La solución caliente se filtró a través de un filtro de 0,45 pm y el matraz y el filtro se enjuagaron con 2-propanol (9 ml). La solución caliente transparente se enfrió a 60 °C y se sembró con citrato de sufentanilo (20 mg, 0,034 mmol, 0,10 mol%). La solución turbia se enfrió durante 1-2 horas a 50 °C y se mantuvo durante 18 horas. La suspensión de color blanco se filtró a 50 °C en un embudo Buchner y los sólidos se lavaron con 13,0 ml de 2-propanol. El sólido aislado se secó a 60 °C hasta peso constante en un horno de convección. Esto proporcionó el producto en forma de un polvo de color blanco (17,85 g, 91,7 %), 99,86 % en peso del ensayo, normalmente con 1041 ppm de 2-propanol residual.
Ejemplo 6: Citrato de sufentanilo (1-Butanol ácido cítrico monohidratado)
Se agitó base de sufentanilo (1,01 g, 2,61 mmol) y se disolvió en 1-butanol (8 ml) a temperatura ambiente (aproximadamente 23 °C). Se añadió ácido cítrico monohidratado (0,58 g, 2,76 mmol, 1,06 eq.). La mezcla se esterilizó por filtración mediante un filtro adecuado, y la mezcla se agitó durante la noche. La solución se enfrió a < 5 °C, se mantuvo durante 2 horas y los sólidos se filtraron en un embudo Büchner y se lavaron con 2 ml de 1-butanol frío (< 5 °C). Tras secar en un horno de convección a 55-65 °C, el producto era un polvo de color blanco (1,44 g, 95,4 %). El producto se evaluó normalmente a 95,69 % en peso.
Ejemplo 7: Citrato de sufentanilo (2-Butanol ácido cítrico monohidratado)
La base de sufentanilo (1,05 g, 2,72 mmol) se agitó en 2-butanol (8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 30 °C durante 30 minutos para obtener una disolución, se filtró y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió ácido cítrico monohidratado (0,60 g, 2,85 mmol, 1,00 eq.) y la mezcla se agitó para garantizar la disolución. Después de aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente, tuvo lugar la cristalización. La suspensión se agitó durante la noche, a continuación se enfrió a < 5 °C, se mantuvo durante 2 horas y los sólidos se filtraron en un embudo Büchner y se lavaron con 2 ml de 2-butanol frío (< 5 °C). Tras secar en un horno de convección a 55-65 °C, el producto era un polvo de color blanco (1,43 g, 91,2%). El producto se evaluó normalmente a 99,85 % en peso.
Ejemplo 8: Citrato de sufentanilo (acetato de etilo ácido cítrico monohidratado)
Se agitó y calentó base de sufentanilo (1,04 g, 2,69 mmol) hasta disolución (aproximadamente 30 °C) en acetato de etilo (8 ml). Se añadió ácido cítrico monohidratado (0,62 g, 2,95 mmol, 1,10 eq.) y la mezcla se calentó adicionalmente hasta aproximadamente de 76 °C a aproximadamente 78 °C y se mantuvo durante 1 hora. La suspensión se enfrió a < 5 °C y se mantuvo durante aproximadamente 0,5 horas. Los sólidos se filtraron en un embudo Büchner y se lavaron con 2 ml de acetato de etilo frío (< 5 °C). Tras secar en un horno de convección a 58­ 62 °C, el producto era un polvo de color blanco (1,46 g, 93,6 %). El producto se evaluó normalmente a 98,79 % en peso con 3100 ppm de acetato de etilo residual.
Ejemplo 9: Citrato de sufentanilo (acetato de isopropilo ácido cítrico monohidratado)
Se agitó y calentó base de sufentanilo (1,01 g, 2,61 mmol) hasta disolución (aproximadamente 30 °C) en acetato de isopropilo (8 ml). Se añadió ácido cítrico monohidratado (0,57 g, 2,71 mmol, 1,04 eq.) y la mezcla se calentó adicionalmente hasta aproximadamente 80 °C y se mantuvo durante 1 hora. La suspensión se enfrió a < 5 °C y se mantuvo durante aproximadamente 0,5 horas. Los sólidos se filtraron en un embudo Büchner y se lavaron con 2 ml de acetato de isopropilo frío (< 5 °C). Tras secar en un horno de convección a 45-54 °C, el producto era un polvo de color blanco (1,27 g, 84,1 %). El producto se evaluó normalmente a 99,54 % en peso.
Ejemplo 10: Citrato de sufentanilo (metil isobutil cetona ácido cítrico monohidratado)
Se agitó y calentó base de sufentanilo (1,06 g, 2,74 mmol) hasta disolución (aproximadamente 30 °C) en metil isobutil cetona (8 ml). Se añadió ácido cítrico monohidratado (0,61 g, 2,90 mmol, 1,06 eq.). La mezcla de reacción se filtró de ser necesario y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se enfrió a < 5 °C y se mantuvo durante aproximadamente 0,5 horas. Los sólidos se filtraron en un embudo Büchner y se lavaron con 2 ml de metil isobutil cetona fría (< 5 °C). Tras secar en un horno de convección a 55-65 °C, el producto era un polvo de color blanco (1,34 g, 84,3 %). El producto se evaluó normalmente a 93,67 % en peso.
Ejemplo 11: Citrato de sufentanilo (metil etil cetona ácido cítrico monohidratado)
Se agitó base de sufentanilo (1,01 g, 2,61 mmol) y se disolvió en metil etil cetona (8 ml) a temperatura ambiente. Se añadió ácido cítrico monohidratado (0,57 g, 2,71 mmol), se observó cristalización después de 5 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se enfrió a < 5 °C y se mantuvo durante aproximadamente 0,5 horas. Los sólidos se filtraron en un embudo Büchner y se lavaron con 2 ml de metil etil cetona fría (< 5 °C). Tras secar en un horno de convección a 55-65 °C, el producto era un polvo de color blanco (1,47 g, 97,4 %). El producto se evaluó normalmente a 96,27 % en peso.
Ejemplo 12: Citrato de sufentanilo (25 % vlv de Metanol en agua ácido cítrico monohidratado)
Se agitó y calentó base de sufentanilo (0,97 g, 2,51 mmol) hasta disolución (aproximadamente 55 °C) en 25 % v/v de metanol en agua (8 ml). Se añadió ácido cítrico monohidratado (0,55 g, 2,62 mmol, 1,04 eq.) y la mezcla se enfrió. La reacción se enfrió a temperatura ambiente (la cristalización se produjo a 35,0 °C). La suspensión se agitó durante la noche. A continuación, la reacción se enfrió a < 5 °C, se mantuvo durante 2 horas, a continuación se filtró en un embudo Büchner y se lavó con 2 ml de metanol frío (< 5 °C) al 25 % v/v en agua. Tras secar en un horno de convección a 55-65 °C, el producto era placas de color blanco (1,20 g, 82,8 %). El producto se evaluó normalmente a 100,26 % en peso.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para formar citrato de sufentanilo a partir de base de sufentanilo, comprendiendo el proceso:
(a) poner en contacto la base de sufentanilo con un disolvente polar no acuoso para formar una mezcla, en donde la relación volumen a masa (ml:g) del disolvente polar no acuoso a la base de sufentanilo es de 2:1 a 12:1 y la puesta en contacto se produce a una temperatura de 70 °C a 90 °C;
(b) poner en contacto la mezcla con ácido cítrico para formar una mezcla de citrato de sufentanilo, en donde la puesta en contacto se produce a una temperatura de 70 °C a 90 °C y la mezcla de citrato de sufentanilo está exenta de una fase oleosa;
(c) enfriar la mezcla de citrato de sufentanilo a una temperatura de 50 °C a 60 °C para formar citrato de sufentanilo sólido; y
(d) recuperar el citrato de sufentanilo a una temperatura de 50 °C a 60 °C.
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde el disolvente polar no acuoso es acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil isobutil cetona, metil etil cetona, o alcohol C1-C5.
3. El proceso de cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el disolvente polar no acuoso es alcohol isopropílico; y la relación volumen a masa (ml:g) del disolvente polar no acuoso a la base de sufentanilo es de 4:1 a 8:1.
4. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la etapa (c) comprende además sembrar la mezcla de citrato de sufentanilo con cristales de citrato de sufentanilo, para formar citrato de sufentanilo sólido.
5. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la etapa (d) comprende filtración.
6. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el citrato de sufentanilo sólido recuperado en la etapa (d) contiene menos de 5000 ppm del disolvente polar no acuoso.
7. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el citrato de sufentanilo sólido recuperado en la etapa (d) contiene menos de 2000 ppm del disolvente polar no acuoso.
8. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende además:
(i) poner en contacto la mezcla que queda tras la recuperación del citrato de sufentanilo sólido con un aceptor de protones para formar una mezcla de base de sufentanilo;
(ii) enfriar la mezcla de base de sufentanilo para formar base de sufentanilo sólido; y
(iii) recuperar la base de sufentanilo sólido.
9. El proceso de la reivindicación 8, en donde el aceptor de protones es una sal de hidróxido.
10. El proceso de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, que comprende además poner en contacto base de sufentanilo sólido con un disolvente no polar para formar la base de sufentanilo cristalina.
11. El proceso de la reivindicación 10, en donde el disolvente no polar es un alcano.
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