ES2750805T3 - Síntesis de sales de boronato y usos de las mismas - Google Patents
Síntesis de sales de boronato y usos de las mismas Download PDFInfo
- Publication number
- ES2750805T3 ES2750805T3 ES15788682T ES15788682T ES2750805T3 ES 2750805 T3 ES2750805 T3 ES 2750805T3 ES 15788682 T ES15788682 T ES 15788682T ES 15788682 T ES15788682 T ES 15788682T ES 2750805 T3 ES2750805 T3 ES 2750805T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- optionally substituted
- alkyl
- group
- compound
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical class OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 87
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 49
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 abstract 1
- -1 cycloalkyl C 3 Chemical compound 0.000 description 304
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 47
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 39
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 25
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 24
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 22
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 12
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005621 boronate group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical class [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010068385 carbapenemase Proteins 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 3
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 3
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 2
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWHHXDIPKWEDQL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy-1-phenylethanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(O)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 OWHHXDIPKWEDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylboronic acid Chemical compound CC(C)CB(O)O ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 101000740462 Escherichia coli Beta-lactamase TEM Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 description 2
- WLVGCHNREFEQJY-UHFFFAOYSA-N N[Co](N)(N)(N)N Chemical compound N[Co](N)(N)(N)N WLVGCHNREFEQJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- BRCRFYDCLUTJRQ-UHFFFAOYSA-N chloroboronic acid Chemical compound OB(O)Cl BRCRFYDCLUTJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate group Chemical group [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical group 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 2
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical class [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M thiocyanate group Chemical group [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N (e)-4-methoxybut-2-enoic acid Chemical compound COC\C=C\C(O)=O ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUJXMCSGVVSRF-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethane-1,1-diol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(O)CC1=CC=CC=C1 KOUJXMCSGVVSRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolanyl Chemical group [CH]1SCCS1 FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJRYTJCOOYOVOZ-UHFFFAOYSA-N 1-diphenylphosphanylbutan-2-yl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(CC)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JJRYTJCOOYOVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAXNXOMKCGKNCI-UHFFFAOYSA-N 1-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UAXNXOMKCGKNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004812 1-ethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- ATPQHBQUXWELOE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxysulfanyl-2,4-dinitrobenzene Chemical compound OSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O ATPQHBQUXWELOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003990 18-crown-6 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=C(C([O-])=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- LBQMIAVIGLLBGW-UHFFFAOYSA-M 2,5-difluorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F LBQMIAVIGLLBGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OBGFNGZXMSFPAR-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane-3,3-diol Chemical compound CC(C)CC(O)(O)C(C)C OBGFNGZXMSFPAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical class [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 2-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=O SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 2-iodobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JWHHNSIZTDYRCL-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl 2-phenoxyacetate Chemical compound CCC(C)(C)OC(=O)COC1=CC=CC=C1 JWHHNSIZTDYRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQQRXNJMZGAYJW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropoxyboronic acid Chemical compound CC(C)COB(O)O AQQRXNJMZGAYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 2-trityloxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-5h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound N=1C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 4-azidobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN=[N+]=[N-] WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-nitropentanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)(C)CCC(O)=O KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010056874 AmpC beta-lactamases Proteins 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- AJMNZLIMBSUONK-UHFFFAOYSA-N C[B]1(NC2)(OC2=O)=CCC(CC(OC(C)(C)C)=O)O1 Chemical compound C[B]1(NC2)(OC2=O)=CCC(CC(OC(C)(C)C)=O)O1 AJMNZLIMBSUONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSJFTOAVLTFJF-JTQLQIEISA-N C[B]1(O)(OC(CC)=O)O[C@H](CC(OC(C)(C)C)=O)CC1 Chemical compound C[B]1(O)(OC(CC)=O)O[C@H](CC(OC(C)(C)C)=O)CC1 HDSJFTOAVLTFJF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- UUIGVHCMLYYJCG-GKAPJAKFSA-N C[B]1(O[C@H](CC(OC(C)(C)C)=O)CC1CN)(OC1=O)OC1=O Chemical compound C[B]1(O[C@H](CC(OC(C)(C)C)=O)CC1CN)(OC1=O)OC1=O UUIGVHCMLYYJCG-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- IXQMMZTVULREGZ-UHFFFAOYSA-N C[B]12(OCCN1C2C1)OC1(C1)C1C(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C[B]12(OCCN1C2C1)OC1(C1)C1C(OC(C)(C)C)=O IXQMMZTVULREGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical class CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N Monomethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014299 N-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003189 Nylon 4,6 Polymers 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002339 acetoacetyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C(=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150114167 ampC gene Proteins 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ARJAWSKDSA-N angelic acid Chemical compound C\C=C(\C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KVPFKMBYCSISTN-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylformic acid Chemical compound OC(=O)SCC1=CC=CC=C1 KVPFKMBYCSISTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 1
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GWWWNAKRFFANNF-UHFFFAOYSA-N bis(dimethylamino)phosphinic acid Chemical compound CN(C)P(O)(=O)N(C)C GWWWNAKRFFANNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJDGPAEVCGZNX-UHFFFAOYSA-N butan-2,2-diyl Chemical group [CH2-]C[C+]=C VNJDGPAEVCGZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- DRNAQRXLOSUHBQ-UHFFFAOYSA-N cphos Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(N(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 DRNAQRXLOSUHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004342 dicyclopropylmethyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical group C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ONDPGJBEBGWAKI-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphane;propane Chemical compound CCC.C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 ONDPGJBEBGWAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- DHOUOTPZYIKUDF-UHFFFAOYSA-N imino(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical class C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=N)C1=CC=CC=C1 DHOUOTPZYIKUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001457 metallic cations Chemical class 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940099459 n-acetylmethionine Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N pent-2-enoic acid Chemical compound CCC=CC(O)=O YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000007739 porin activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940027836 primaxin Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- LOFZYSZWOLKUGE-UHFFFAOYSA-N s-benzyl carbamothioate Chemical compound NC(=O)SCC1=CC=CC=C1 LOFZYSZWOLKUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OBFPCKWYDQCBHO-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (3r)-3-hydroxypent-4-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H](O)C=C OBFPCKWYDQCBHO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 229940124788 therapeutic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N55/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur
- A01N55/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur containing boron
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una de sus sales, en la que: n es 0 o 1; Y1 es O o N+R5R6; Y2 es O o NR10; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, forma =O; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, o R3 y R5, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heteroarilo; o R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O; R4, R5, R6 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; y R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido.
Description
DESCRIPCIÓN
Síntesis de sales de boronato y usos de las mismas
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente solicitud se refiere a ciertos compuestos y a métodos para la preparación de ciertos compuestos que pueden usarse en los campos de la química y la medicina. Más específicamente, la presente solicitud se refiere a intermedios y métodos en la síntesis de compuestos antimicrobianos del ácido borónico.
Descripción de la técnica relacionada
Los antibióticos han sido herramientas efectivas en el tratamiento de enfermedades infecciosas durante el último medio siglo. Desde el desarrollo de la terapia con antibióticos hasta fines de la década de 1980, hubo un control casi completo sobre las infecciones bacterianas en los países desarrollados. Sin embargo, en respuesta a la presión del uso de antibióticos, los mecanismos de resistencia múltiple se han generalizado y amenazan la utilidad clínica de la terapia antibacteriana. El aumento de las cepas resistentes a los antibióticos ha sido particularmente común en los principales hospitales y centros de atención. Las consecuencias del aumento de las cepas resistentes incluyen una mayor morbilidad y mortalidad, una hospitalización más prolongada del paciente y un aumento en los costos del tratamiento.
Varias bacterias han desarrollado enzimas desactivadoras de p-lactama, en concreto, p-lactamasas, que contrarrestan la eficacia de los diversos antibióticos de p-lactama. Las p-lactamasas se pueden agrupar en 4 clases según sus secuencias de aminoácidos, en concreto, las clases Ambler A, B, C y D. Las enzimas en las clases A, C y D incluyen las p-lactamasas de serina en el sitio activo, y las enzimas de la clase B, que se encuentran con menos frecuencia, dependen de Zn. Estas enzimas catalizan la degradación química de los antibióticos p-lactámicos, dejándolos inactivos. Algunas p-lactamasas pueden transferirse dentro y entre diversas cepas y especies bacterianas. La rápida propagación de la resistencia bacteriana y la evolución de las cepas multirresistentes limitan severamente las opciones de tratamiento con p-lactamas disponibles.
El aumento de las cepas de bacterias que expresan p-lactamasas de clase D, como Acinetobacter baumannii, se ha convertido en una amenaza emergente resistente a múltiples fármacos. Las cepas de A. baumanniiexpresan expresan p-lactamasas de clase A, C y D. Las p-lactamasas de clase D, como las familias OXA, son particularmente efectivas para destruir los antibióticos p-lactámicos de tipo carbapenem, por ejemplo, imipenem, el componente activo de carbapenemos de Primaxin® de Merck (Montefour, K.; et al. Crit. Care Nurse 2008, 28, 15; Perez, F. et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008, 6, 269; Bou, G.; Martinez-Beltran, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 40, 428. 2006, 50, 2280; Bou, G. et al, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1556). Esto ha impuesto una amenaza apremiante al uso efectivo de medicamentos en esa categoría para tratar y prevenir infecciones bacterianas. De hecho, el número de p-lactamasas catalogadas a base de serina ha aumentado de menos de diez en la década de 1970 a más de 300 variantes. Estos problemas fomentaron el desarrollo de cinco "generaciones" de cefalosporinas. Cuando se liberaron inicialmente en la práctica clínica, las cefalosporinas de espectro extendido resistieron la hidrólisis por las p-lactamasas de clase A, TEM-1 y SHV-1. Sin embargo, el desarrollo de cepas resistentes por la evolución de sustituciones de aminoácidos individuales en TEM-1 y SHV-1 dio como resultado la aparición del fenotipo de p-lactamasa de espectro extendido (BLEE).
Recientemente se han desarrollado nuevas p-lactamasas que hidrolizan la clase de antimicrobianos carbapenem, incluidos imipenem, biapenem, doripenem, meropenem y ertapenem, así como otros antibióticos p-lactámicos. Estas carbapenemasas pertenecen a las clases moleculares A, B y D. Las carbapenemasas de clase A del tipo KPC predominantemente en Klebsiella pneumoniae, pero ahora también se informaron en otras Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii. La carbapenemasa KPC se describió por primera vez en 1996 en Carolina del Norte, pero desde entonces se ha diseminado ampliamente en los Estados Unidos. Ha sido particularmente problemática en el área de la ciudad de Nueva York, donde se han reportado varios informes de propagación dentro de los principales hospitales y morbilidad de pacientes. Estas enzimas también se han reportado recientemente en Francia, Grecia, Suecia, Reino Unido, y recientemente se ha informado de un brote en Alemania. El tratamiento de cepas resistentes con carbapenémicos puede asociarse con malos resultados.
Otro mecanismo de resistencia mediada por p-lactamasa a carbapenem implica la combinación de mecanismos de permeabilidad o flujo de salida combinados con hiperproducción de beta-lactamasas. Un ejemplo es la pérdida de una porina combinada en la hiperproducción de beta-lactamasa ampC que resulta en resistencia al imipenem en Pseudomonas aeruginosa. La sobreexpresión de la bomba de eflujo combinada con la hiperproducción de la plactamasa ampC también puede dar como resultado resistencia a un carbapenem como el meropenem.
Por lo tanto, existe la necesidad de inhibidores mejorados de p-lactamasa y métodos eficientes para fabricar estos inhibidores mejorados de p-lactamasa.
Sumario de la invención
Algunas realizaciones de la presente solicitud proporcionan un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales:
En algunas realizaciones, n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, Y1 es O o N+R5R6.
En algunas realizaciones, Y2 es O o NR10.
En algunas realizaciones, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, o R3 y R5 , junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heteroarilo; o R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O.
En algunas realizaciones, R4 , R5 , R6 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R1 es H. En algunas realizaciones, R1 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R2 es H. En algunas realizaciones, R2 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman =O. En algunas realizaciones, R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O. En algunas realizaciones, R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O y en el que R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O.
En algunas realizaciones, R3 es H. En algunas realizaciones, R3 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R1 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico. En algunas realizaciones, R3 y R5 , junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heteroarilo.
En algunas realizaciones, R4 es H. En algunas realizaciones, R4 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R5 es H. En algunas realizaciones, R5 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R6 es H. En algunas realizaciones, R6 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R10 es H. En algunas realizaciones, R10 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R10 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R9 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es t-butilo. En algunas realizaciones, R9 es cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, cada alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OMe y fenilo. En algunas realizaciones, cada alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con OMe. En algunas realizaciones, cada alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con fenilo. En algunas realizaciones, cada fenilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en OMe y halógeno. En algunas realizaciones, cada fenilo está opcionalmente sustituido con OMe. En algunas realizaciones, cada fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, M+ es un catión seleccionado del grupo que consiste en litio, sodio, potasio, calcio, amonio, trietilamonio y aluminio.
Algunas realizaciones de la presente solicitud proporcionan un método para preparar un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales:
En algunas realizaciones, el método de fabricación comprende las etapas de: proteger el grupo hidroxi primario del compuesto de Fórmula (A)
para formar un compuesto de Fórmula (B):
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (B) con un compuesto de Fórmula (C):
para formar un compuesto de Fórmula (D):
desproteger un compuesto de Fórmula (D) para formar un compuesto de Fórmula (E):
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (E) con un agente complejante de Fórmula (F):
para formar un compuesto de Fórmula (I):
En algunas realizaciones, n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, Y1 es O o N+R5R6.
En algunas realizaciones, Y2 es O o NR10.
En algunas realizaciones, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, o R3 y R5 , junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heteroarilo; o R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O.
En algunas realizaciones, R4 , R5 , R6 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R1 es H. En algunas realizaciones, R1 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R2 es H. En algunas realizaciones, R2 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O. En algunas realizaciones, R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O. En algunas realizaciones, R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O y en el que R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O.
En algunas realizaciones, R3 es H. En algunas realizaciones, R3 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R1 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico. En algunas realizaciones, R3 y R5 , junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heteroarilo.
En algunas realizaciones, R4 es H. En algunas realizaciones, R4 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R5 es H. En algunas realizaciones, R5 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R6 es H. En algunas realizaciones, R6 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R10 es H. En algunas realizaciones, R10 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R10 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R9 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es t-butilo. En algunas realizaciones, R9 es cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, cada alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OMe y fenilo. En algunas realizaciones, cada alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con OMe. En algunas realizaciones, cada alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con fenilo. En algunas realizaciones, cada fenilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en OMe y halógeno. En algunas realizaciones, cada fenilo está opcionalmente sustituido con OMe. En algunas realizaciones, cada fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, M+ es un catión seleccionado del grupo que consiste en litio, sodio, potasio, calcio, amonio, trietilamonio y aluminio.
En algunas realizaciones, PG es un grupo protector de hidroxilo. En algunas realizaciones, PG es un grupo trialquilsililo. En algunas realizaciones, PG es trimetilsililo.
En algunas realizaciones, R11 se selecciona del grupo que consiste en variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (cicloalquil)alquilo.
En algunas realizaciones, X se selecciona del grupo que consiste en variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C4 , alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4.
En algunas realizaciones, R12 se selecciona del grupo que consiste en variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (cicloalquil)alquilo.
En algunas realizaciones, R11 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es cicloalquenilo C3-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es cicloalquinilo C3-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es arilalquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es heteroarilalquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es (cicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, X es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, X es alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, X es alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R12 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es alquenilo
C2-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es cicloalquenilo C3-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es cicloalquinilo C3-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es arilalquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es heteroarilalquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es (cicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, cada alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OMe y fenilo. En algunas realizaciones, cada alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con OMe. En algunas realizaciones, cada alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con fenilo. En algunas realizaciones, cada fenilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en OMe y halógeno. En algunas realizaciones, cada fenilo está opcionalmente sustituido con OMe. En algunas realizaciones, cada fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno.
En el presente documento se describe un método para preparar un compuesto de Fórmula (D):
Este método de fabricación comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (B):
con un compuesto de fórmula (C):
para formar un compuesto de Fórmula (D):
En algunas realizaciones, R9 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es t-butilo. En algunas realizaciones, R9 es cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R11 se selecciona del grupo que consiste en variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (cicloalquil)alquilo.
En algunas realizaciones, X se selecciona del grupo que consiste en variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C4 , alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4.
En algunas realizaciones, R12 se selecciona del grupo que consiste en variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (cicloalquil)alquilo.
En algunas realizaciones, R11 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es cicloalquenilo C3-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es cicloalquinilo C3-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es arilalquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es heteroarilalquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 es (cicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, X es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, X es alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, X es alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R12 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es cicloalquenilo C3-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es cicloalquinilo C3-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es arilalquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es heteroarilalquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R12 es (cicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, cada alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OMe y fenilo. En algunas realizaciones, cada alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con OMe. En algunas realizaciones, cada alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con fenilo. En algunas realizaciones, cada fenilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en OMe y halógeno. En algunas realizaciones, cada fenilo está opcionalmente sustituido con OMe. En algunas realizaciones, cada fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno.
En algunas realizaciones, PG es un grupo protector de hidroxilo. En algunas realizaciones, PG es un grupo trialquilsililo. En algunas realizaciones, PG es trimetilsililo.
Algunas realizaciones de la presente solicitud proporcionan un método para preparar un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales:
En algunas realizaciones, el método de fabricación comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (E):
con un agente complejante de Fórmula (F):
para formar un compuesto de Fórmula (I):
En algunas realizaciones, n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, Yi es O o N+R5R6.
En algunas realizaciones, Y2 es O o NR10.
En algunas realizaciones, Ri, R2 , R3, R4 , R5, R6, y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, independientemente dos germinal R1, R2 , R3, R4 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O.
En algunas realizaciones, R9 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R1 es H. En algunas realizaciones, R1 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R2 es H. En algunas realizaciones, R2 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman =O.
En algunas realizaciones, R3 es H. En algunas realizaciones, R3 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R4 es H. En algunas realizaciones, R4 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O. En algunas realizaciones, R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O y en el que R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O.
En algunas realizaciones, R5 es H. En algunas realizaciones, R5 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R6 es H. En algunas realizaciones, R6 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R10 es H. En algunas realizaciones, R10 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R10 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R9 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es t-butilo. En algunas realizaciones, R9 es cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, cada alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OMe y fenilo. En algunas realizaciones, cada alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con OMe. En algunas realizaciones, cada alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con fenilo. En algunas realizaciones, cada fenilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en OMe y halógeno. En algunas realizaciones, cada fenilo está opcionalmente sustituido con OMe. En algunas realizaciones, cada fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno.
Descripción detallada de la realización preferida
Las realizaciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, métodos para la preparación de diversos compuestos e intermedios, y los propios compuestos e intermedios. En algunas realizaciones, uno o más sustituyentes, uno o más compuestos, o grupos de compuestos pueden excluirse específicamente en uno cualquiera o más de los métodos o compuestos como se describe más completamente a continuación.
Cuando los compuestos desvelados en este documento tienen al menos un centro quiral, pueden existir como enantiómeros y diastereómeros individuales o como mezclas de tales isómeros, incluidos los racematos. La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se consigue mediante la aplicación de diversos métodos que son bien conocidos por los profesionales de la técnica. A menos que se indique lo contrario, todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de los compuestos descritos en este documento. Además, los compuestos desvelados en este documento pueden existir en una o más formas cristalinas o amorfas. A menos que se indique lo contrario, todas estas formas están incluidas en el alcance de los compuestos desvelados en el presente documento, incluidas las formas polimórficas. Además, algunos de los compuestos desvelados en el presente documento pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes. A menos que se indique lo contrario, dichos solvatos están incluidos en el alcance de los compuestos desvelados en este documento. Además, en algunas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento pueden formar oligómeros y otros polímeros de orden superior.
El experto en la materia reconocerá que algunas estructuras descritas en el presente documento pueden ser formas de resonancia o tautómeros de compuestos que pueden estar representados de manera justa por otras estructuras químicas, incluso cuando son cinéticamente; el experto reconoce que dichas estructuras solo pueden representar una porción muy pequeña de una muestra de dichos compuestos. Dichos compuestos se consideran dentro del alcance de las estructuras representadas, aunque dichas formas de resonancia o tautómeros no se representan en el presente documento.
Los isótopos pueden estar presentes en los compuestos descritos. Cada elemento químico como se representa en una estructura compuesta puede incluir cualquier isótopo de dicho elemento. Por ejemplo, en una estructura compuesta, se puede desvelar explícitamente o se puede entender que un átomo de hidrógeno está presente en el compuesto. En cualquier posición del compuesto en la que pueda estar presente un átomo de hidrógeno, el átomo de hidrógeno puede ser cualquier isótopo de hidrógeno, incluidos, entre otros, hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio). Por lo tanto, la referencia en el presente documento a un compuesto abarca todas las formas isotópicas potenciales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Definiciones
"Solvato" se refiere al compuesto formado por la interacción de un disolvente y un compuesto descrito en el presente documento o una de sus sales. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables que incluyen hidratos.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de un compuesto y que no son biológicamente o de otra manera indeseables para su uso en un producto farmacéutico. En muchos casos, los compuestos desvelados en el presente documento son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden formarse con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables pueden formarse con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas de las que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares; son particularmente preferidas las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas de las que se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio iónico y similares, específicamente tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. Muchas de estas sales son conocidas en la técnica, como se describe en el documento WO87/05297 y Johnston et al., publicado el 11 de septiembre de 1987.
Como se usa en este documento, "Ca a Cb" o "Ca-b" en el que "a" y "b" son números enteros se refieren al número de átomos de carbono en el grupo especificado. Es decir, el grupo puede contener de "a" a "b", inclusive, átomos de carbono. Así, por ejemplo, un grupo "alquilo C1 a C4" o "alquilo C1-C4" se refiere a todos los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos, es decir, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH2CH(CH3)- y (CH3)3C-.
El término "halógeno" o "halo", como se usa en este documento, significa cualquiera de los átomos radioestables de la columna 7 de la Tabla Periódica de los Elementos, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, estando privilegiados
el flúor y el cloro.
Como se usa en el presente documento, "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que está completamente saturada (es decir, no contiene enlaces dobles o triples). El grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que aparezca en el presente documento, un rango numérico como "1 a 20" se refiere a cada número entero en el rango dado; por ejemplo, "1 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede constar de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta 20 átomos de carbono inclusive, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" en la que no se designa ningún rango numérico). El grupo alquilo también puede ser un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 9 átomos de carbono. El grupo alquilo también podría ser un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede designarse como "alquilo" o designaciones similares. Solo a modo de ejemplo, "alquilo C1-C4" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena alquilo, es decir, la cadena alquilo se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo y similares.
Como se usa en el presente documento, "alcoxi" se refiere a la fórmula -OR en la que R es un alquilo como se define anteriormente, tal como "alcoxi C1-9", que incluye pero no se limita a metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi), n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, y similares.
Como se usa en el presente documento, "alquiltio" se refiere a la fórmula -SR en la que R es un alquilo como se ha definido anteriormente, tal como "alquiltio C1-9" y similares, que incluyen pero no se limitan a metilmercapto, etilmercapto, n-propilmercapto, 1-metiletilmercapto (isopropilmercapto), n-butilmercapto, iso-butilmercapto, secbutilmercapto, terc-butilmercapto y similares.
Como se usa en el presente documento, "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces. El grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquenilo" en el que no se designa ningún rango numérico. El grupo alquenilo también puede ser un alquenilo de tamaño medio que tiene de 2 a 9 átomos de carbono. El grupo alquenilo también podría ser un alquenilo inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede ser designado como "alquenilo C2-4" o designaciones similares. Solo a modo de ejemplo, "alquenilo C2-4" indica que hay de dos a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquenilo, es decir, la cadena de alquenilo se selecciona del grupo que consiste en etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, propen-3-ilo, buten-1-ilo, buten-2-ilo, buten-3-ilo, buten-4-ilo, 1-metil-propen-1-ilo, 2-metil-propen-1-ilo, 1 -etil-eten-1-ilo, 2-metil-propen-3-ilo, buta-1,3-dienilo, buta-1,2-dienilo y buta-1,2-dien-4-ilo. Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero están limitados de ninguna manera a etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo, y similares.
Como se usa en el presente documento, "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene uno o más enlaces triples. El grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquinilo" en la que no se designa ningún rango numérico. El grupo alquinilo también puede ser un alquinilo de tamaño medio que tiene de 2 a 9 átomos de carbono. El grupo alquinilo también podría ser un alquinilo inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquinilo puede designarse como "alquinilo C2-4" o designaciones similares. Solo a modo de ejemplo, "alquinilo C2-4" indica que hay de dos a cuatro átomos de carbono en la cadena alquinilo, es decir, la cadena alquinilo se selecciona del grupo que consiste en etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo, butin-1-ilo, butin-3-ilo, butin-4-ilo y 2-butinilo. Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo, y similares.
Como se usa en el presente documento, "heteroalquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene uno o más heteroátomos, es decir, un elemento distinto del carbono, que incluye, pero no se limita a, nitrógeno, oxígeno y azufre, en la cadena principal de la cadena. El grupo heteroalquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "heteroalquilo" en la que no se designa ningún rango numérico. El grupo heteroalquilo también puede ser un heteroalquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 9 átomos de carbono. El grupo heteroalquilo también podría ser un heteroalquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo heteroalquilo puede designarse como "heteroalquilo C1-C4" o designaciones similares. El grupo heteroalquilo puede contener uno o más heteroátomos. Solo a modo de ejemplo, "heteroalquilo C1-C4" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de heteroalquilo y adicionalmente uno o más heteroátomos en la cadena principal de la cadena.
Como se usa en el presente documento, "alquileno" significa un grupo químico de radicales completamente saturado de cadena lineal o ramificada que contiene solo carbono e hidrógeno que está unido al resto de la molécula a través de dos puntos de unión (es decir, un alcanodiilo). El grupo alquileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término alquileno en la que no se designa ningún rango numérico. El grupo alquileno también puede ser un alquileno de tamaño medio que tiene de 1 a 9 átomos de carbono. El grupo alquileno también podría ser un alquileno inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquileno puede designarse como "alquileno C1-C4" o designaciones similares. Solo a modo de ejemplo, "alquileno C1-C4" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquileno, es decir, la cadena de alquileno
se selecciona del grupo que consiste en metileno, etileno, etan-1,1-diilo, propileno, propan-1,1-diilo, propan-2,2-diilo, 1-metil-etileno, butileno, butan-1,1-diilo, butan-2,2-diilo, 2-metil-propan-1,1-diilo, 1-metil-propileno, 2-metil-propileno, 1,1-dimetil-etileno, 1,2-dimetil-etileno y 1-etil-etileno.
Como se usa en el presente documento, "alquenileno" significa un grupo químico de radicales de cadena lineal o ramificada que contiene solo carbono e hidrógeno y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono que está unido al resto de la molécula a través de dos puntos de unión. El grupo alquenileno puede tener de 2 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término alquenileno en la que no se designa un rango numérico. El grupo alquenileno también puede ser un alquenileno de tamaño medio que tiene de 2 a 9 átomos de carbono. El grupo alquenileno también podría ser un alquenileno inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquenileno puede ser designado como "alquenileno C2-4" o designaciones similares. Solo a modo de ejemplo, "alquenileno C2-4" indica que hay de dos a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquenileno, es decir, la cadena de alquenileno se selecciona del grupo que consiste en etenileno, eten-1,1-diilo, propenileno, propen-1,1-diilo, prop-2-en-1,1 -diilo, 1-metil-etenileno, but-1-enileno, but-2-enileno, but-1,3-dienileno, buten-1,1-diilo, but-1,3-dien-1,1-diilo, but-2-en-1,1-diilo, but-3-en-1,1-diilo, 1-metil-prop-2-en-1,1-diilo, 2-metil-prop-2-en-1,1-diilo, 1-etil-etenileno, 1,2-dimetil-etenileno, 1-metil-propenileno, 2-metil-propenileno, 3-metil-propenileno, 2-metil-propen-1,1-diilo y 2,2-dimetil-eten-1,1-diilo.
El término "aromático" se refiere a un anillo o sistema de anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugados e incluye grupos aromáticos carbocíclicos (por ejemplo, fenilo) y heterocíclicos aromáticos (por ejemplo, piridina). El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillos condensados (es decir, anillos que comparten pares de átomos adyacentes) siempre que todo el sistema de anillos sea aromático.
Como se usa en el presente documento, "arilo" se refiere a un anillo o sistema de anillo aromático (es decir, dos o más anillos condensados que comparten dos átomos de carbono adyacentes) que contiene solo carbono en la cadena principal del anillo. Cuando el arilo es un sistema de anillos, cada anillo en el sistema es aromático. El grupo arilo puede tener de 6 a 18 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "arilo" en la que no se designa ningún rango numérico. En algunas realizaciones, el grupo arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede designarse como "arilo C6-10", "arilo C6 o C10" o designaciones similares. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, azulenilo y antracenilo.
Como se usa en este documento, "ariloxi" y "ariltio" se refiere a RO- y RS-, en el que R es un arilo como se ha definido anteriormente, tal como "ariloxi C6-10" o "ariltio C6-10" y similares, incluyendo pero no limitado a feniloxi.
Un "aralquilo" o "arilalquilo" es un grupo arilo conectado, como sustituyente, a través de un grupo alquileno, tal como "aralquilo C7-14" y similares, que incluyen pero no se limitan a bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo y naftilalquilo. En algunos casos, el grupo alquileno es un grupo alquileno inferior (es decir, un grupo alquileno C1-C4).
Como se usa en el presente documento, "heteroarilo" se refiere a un anillo o sistema de anillo aromático (es decir, dos o más anillos condensados que comparten dos átomos adyacentes) que contienen uno o más heteroátomos, es decir, un elemento distinto del carbono, que incluye pero no está limitado a, nitrógeno, oxígeno y azufre, en el esqueleto del anillo. Cuando el heteroarilo es un sistema de anillos, cada anillo en el sistema es aromático. El grupo heteroarilo puede tener de 5-18 miembros del anillo (es decir, el número de átomos que forman la cadena principal del anillo, incluidos los átomos de carbono y los heteroátomos), aunque la presente definición también cubre la aparición del término "heteroarilo" en la que no se designa ningún rango numérico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 5 a 10 miembros de anillo o de 5 a 7 miembros de anillo. El grupo heteroarilo puede designarse como "heteroarilo de 5-7 miembros", "heteroarilo de 5-10 miembros", o designaciones similares. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, tienilo, ftalazinilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinlinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indolilo, isoindolilo y benzotienilo.
Un "heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" es un grupo heteroarilo conectado, como sustituyente, a través de un grupo alquileno. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, furilmetilo, tieniletilo, pirrolilalquilo, piridilalquilo, isoxazolilalquilo e imidazolilalquilo. En algunos casos, el grupo alquileno es un grupo alquileno inferior (es decir, un grupo alquileno C1-C4).
Como se usa en el presente documento, "carbociclilo" significa un anillo cíclico no aromático o sistema de anillo que contiene solo átomos de carbono en la cadena principal del sistema de anillo. Cuando el carbociclilo es un sistema de anillos, dos o más anillos se pueden unir de manera condensada, por puente o conectada por espiro. Los carbociclilos pueden tener cualquier grado de saturación siempre que al menos un anillo en un sistema de anillos no sea aromático. Por lo tanto, los carbociclilos incluyen cicloalquilos, cicloalquenilos y cicloalquinilos. El grupo carbociclilo puede tener de 3 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "carbociclilo" en la que no se designa ningún rango numérico. El grupo carbociclilo también puede ser un carbociclilo de tamaño mediano que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. El grupo carbociclilo también podría ser un carbociclilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. El grupo carbociclilo puede designarse como "carbociclilo C3-6 carbociclilo" o designaciones similares. Ejemplos de anillos de carbociclilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 2,3-dihidro-indeno, biciclo [2.2.2] octanilo, adamantilo y espiro [4.4] nonanilo.
Un "(carbociclil)alquilo" es un grupo carbociclilo conectado, como sustituyente, a través de un grupo alquileno, tal como "(carbociclil)alquilo C4-10" y similares, que incluyen pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilbutilo, ciclobutiletilo, ciclopropilisopropilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, cicloheptilmetilo y similares. En algunos casos, el grupo alquileno es un grupo alquileno inferior.
Como se usa en el presente documento, "cicloalquilo" significa un anillo o sistema de anillo de carbociclilo completamente saturado. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usa en el presente documento, "cicloalquenilo" significa un anillo o sistema de anillo de carbociclilo que tiene al menos un doble enlace, en el que ningún anillo en el sistema de anillo es aromático. Un ejemplo es el ciclohexenilo.
Como se usa en el presente documento, "heterociclilo" significa un anillo o sistema de anillo cíclico no aromático que contiene al menos un heteroátomo en la cadena principal del anillo. Los heterociclilos se pueden unir de manera condensada, por puente o conectada por espiro. Los heterociclilos pueden tener cualquier grado de saturación siempre que al menos un anillo en el sistema de anillos no sea aromático. El heteroátomo(s) puede estar presente en un anillo no aromático o aromático en el sistema de anillo. El grupo heterociclilo puede tener de 3 a 20 miembros del anillo (es decir, el número de átomos que forman la estructura del anillo, incluidos los átomos de carbono y los heteroátomos), aunque la presente definición también cubre la aparición del término "heterociclilo" en la que no se designa ningún rango numérico. El grupo heterociclilo también puede ser un heterociclilo de tamaño mediano que tiene de 3 a 10 miembros del anillo. El grupo heterociclilo también podría ser un heterociclilo que tiene de 3 a 6 miembros del anillo. El grupo heterociclilo puede designarse como "heterociclilo de 3-6 miembros" o designaciones similares. En los heterociclilos monocíclicos preferidos de seis miembros, los heteroátomos se seleccionan de uno a tres de O, N o S, y en los heterociclilos monocíclicos preferidos de cinco miembros, los heteroátomos se seleccionan de uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N, o S. Los ejemplos de anillos de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dioxolanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, oxiranilo, oxepanilo, tiefilo, piperidinilo, piperazinilo, dioxopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, pirrolidionilo, 4-piperidonilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 1,3-dioxinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxinilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-oxatianilo, 1,4- oxatiinilo, 1,4-oxatianilo, 2H-1,2-oxazinilo, trioxanilo, hexahidro-1,3,5-triazinilo, 1,3-dioxolilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolilo, 1,3-ditiolanilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, 1,3-oxatiolanilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidro-1,4- tiazinilo, tiamorfolinilo, dihidrobenzofuranilo, bencimidazolidinilo y tetrahidroquinolina.
Un "(heterociclil)alquilo" es un grupo heterociclilo conectado, como sustituyente, a través de un grupo alquileno. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, imidazolinilmetilo e indoliniletilo.
Como se usa en el presente documento, "oxo" se refiere a =O.
Como se usa en este documento, "acilo" se refiere a -C(=O)R, donde R es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en el presente documento. Ejemplos no limitantes incluyen formilo, acetilo, propanoilo, benzoilo y acrilo. Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo "-OC(=O)R" en el que R se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en este documento.
Un grupo "C-carboxi" se refiere a una grupo "-C(=O)OR" en el que R se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en este documento. Un ejemplo no limitante incluye carboxilo (es decir, -C(=O)OH). Un grupo "ciano" se refiere a un grupo "-CN".
Un grupo "cianato" se refiere a un grupo "-OCN".
Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo "-NCO".
Un grupo "tiocianato" se refiere a un grupo "-SCN".
Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo "-NCS".
Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(=O)R" en el que R se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en este documento.
Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo "-SO2R" en el que R se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en el presente documento.
Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo "-SO2NRaRb" en el que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterociclilo de 5-10 miembros, tal como se define en el presente documento.
Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo "-N(Ra)SO2Rb" en el que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en el presente documento.
Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=O)NRaRb" en el que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en el presente documento.
Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo "-N(Ra)C(=O)ORb" en el que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en el presente documento.
Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=S)NRaRb" en el que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en el presente documento.
Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "-N(Ra)C(=S)ORb" en el que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en el presente documento.
Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo "-C(=O)NRaRb" en el que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en el presente documento.
Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo "-N(Ra)C(=O)Rb" en el que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en el presente documento.
Un grupo "amino" se refiere a un grupo "-NRaRb" en el que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en el presente documento. Un ejemplo no limitante incluye amino libre (es decir, -NH2).
Un grupo "aminoalquilo" se refiere a un grupo amino conectado a través de un grupo alquileno.
Un grupo "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alcoxi unido a través de un grupo alquileno, tal como una "alcoxialquilo C2-8" y similares.
Como se usa en el presente documento, un grupo sustituido se deriva del grupo original no sustituido en el que ha habido un intercambio de uno o más átomos de hidrógeno por otro átomo o grupo. A menos que se indique lo contrario, cuando un grupo se considera que está "sustituido", se quiere decir que el grupo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6 , alquenilo C1-C6 , alquinilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , carbociclilo C3-C7 (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6), carbociclilo C3-C7-alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6), heterociclilo de 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6), heterociclilo de 5-10 miembros-alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , y haloalcoxi C1-C6), arilalquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , y haloalcoxi C1-C6), heteroarilo de 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6), heteroarilalquilo (C1-C6) de 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , y haloalcoxi C1-C6), halo, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6 , alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6) (es decir, éter), ariloxi, sulfhidrilo (mercapto), haloalquilo (C1-C6) (por ejemplo, -CF3), haloalcoxi (C1-C6) (por ejemplo, -OCF3), alquiltio C1-C6 , ariltio, amino, aminoalquilo (C1-C6), nitro, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, acilo, cianato, isocianato, tiocianato, isotiocianato, sulfinilo, sulfonilo y oxo (=O). Siempre que un grupo se describa como "opcionalmente sustituido", ese grupo puede estar sustituido con los sustituyentes anteriores.
Debe entenderse que ciertas convenciones de denominación de radicales pueden incluir un mono-radical o un di radical, dependiendo del contexto. Por ejemplo, cuando un sustituyente requiere dos puntos de unión al resto de la molécula, se entiende que el sustituyente es un di-radical. Por ejemplo, un sustituyente identificado como alquilo que requiere dos puntos de unión incluye di-radicales tales como -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, y similares. Otras convenciones de denominación de radicales indican claramente que el radical es un di-radical tal como "alquileno" o "alquenileno".
Cuando se dice que dos grupos R forman un anillo (por ejemplo, un anillo carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo) "junto con el átomo al que están unidos", significa que la unidad colectiva del átomo y los dos grupos R son el anillo mencionado. El anillo no está limitado por la definición de cada grupo R cuando se toma individualmente. Por ejemplo, cuando la siguiente subestructura está presente:
y R1 y R2 se definen como seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heteroarilo, significa que R1 y R2 pueden seleccionarse entre hidrógeno o alquilo, o alternativamente, la subestructura tiene estructura:
donde el anillo A es un anillo heteroarilo que contiene el nitrógeno representado.
De manera similar, cuando se dice que dos grupos R "adyacentes" forman un anillo "junto con los átomos a los que están unidos", se entiende que la unidad colectiva de los átomos, los enlaces intermedios y los dos grupos R son el anillo mencionado. Por ejemplo, cuando la siguiente subestructura está presente:
y R1 y R2 se definen como seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un arilo o carbociclilo, significa que R1 y R2 pueden seleccionarse entre hidrógeno o alquilo, o alternativamente, la subestructura tiene estructura:
donde A es un anillo de arilo o un carbociclilo que contiene el doble enlace representado.
Siempre que un sustituyente se represente como un di-radical (es decir, que tenga dos puntos de unión al resto de la molécula), debe entenderse que el sustituyente puede unirse en cualquier configuración direccional a menos que se indique lo contrario. Así, por ejemplo, un sustituyente representado como -AE- o
incluye el sustituyente que está orientado de tal manera que A está unido en el punto de unión más a la izquierda de la molécula, así como el caso en el que A está unido en el punto de unión más a la derecha de la molécula.
"Grupo saliente" o "LG", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier átomo o resto que es capaz de ser desplazado por otro átomo o resto en una reacción química. Más específicamente, en algunas realizaciones, "grupo saliente" se refiere al átomo o resto que se desplaza en una reacción de sustitución nucleófila. En algunas realizaciones, los "grupos salientes" son cualquier átomo o resto que sea una base conjugada de ácidos fuertes. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen, entre otros, tosilatos y halógenos. Se pueden encontrar características no limitantes y ejemplos de grupos salientes, por ejemplo, en Organic Chemistry, 2a ed., Francis Carey (1992), páginas 328-331; Introduction to Organic Chemistry, 2a ed., Andrew Streitwieser y Clayton Heathcock (1981), páginas 169-171; y Organic Chemistry, 5a ed., John McMurry (2000), páginas 398 y 408.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la materia a la que pertenecen las realizaciones. Aunque en la práctica o puesta a prueba de las realizaciones también se puede usar cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en este documento, ahora se describen los métodos y materiales preferidos. Grupos protectores
En algunas circunstancias, una reacción química puede requerir realizarse selectivamente en un sitio reactivo en un compuesto multifuncional. Un método de este tipo que es útil para lograr dicha selectividad es bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos en el compuesto multifuncional con un grupo protector. Dicho método a menudo se denomina "proteger" al grupo funcional. Muchos grupos protectores son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed. (John Wiley & Sons, Inc. 1999) y Wutz et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed. (John Wiley & Sons, Inc. 2007). Cuando más de un sitio reactivo en un compuesto multifuncional requiere protección, o cuando se prepara un compuesto que poseerá más de un grupo funcional protegido, es importante usar grupos protectores ortogonales. Los grupos protectores son ortogonales si son susceptibles de eliminación selectiva.
En algunas realizaciones, puede ser necesario proteger uno o más grupos funcionales para evitar su interferencia en la reacción deseada. Por ejemplo, puede ser necesario proteger uno o más grupos funcionales tales como aminas, ácidos carboxílicos y/o grupos hidroxilo.
Los grupos protectores adecuados para proteger aminas incluyen: carbamatos tales como carbamatos de alquilo que incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, nonilo, decanilo e isómeros configuracionales de los mismos; 9-fluorenilmetilo; 9-(2-sulfo) fluorenilmetilo; 9-(2,7-dibromo) fluorenilmetilo; 17-tetrabenzo [a,c,g,i] fluorenilmetilo; 2-cloro-3-indenilmetilo; benz [f] inden-3-ilmetilo; 2,7-di-t-butil [9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)] metilo; 1,1-dioxobenzo [b] tiofeno-2-ilmetilo; carbamatos de etilo sustituidos tales como 2,2,2-tricloroetilo; 2-trimetilsililetilo; 2-feniletilo; 1-(1-adamantil)-1-metiletilo; 2-cloroetilo; 1,1-dimetil-2-haloetilo; 1,1-dimetilo, 2,2-dibromoetilo; 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo; 1-metil-1-(4-bifenilil) etilo; 1-(3,5-di-tbutilfenil)-1 -metiletilo; 2-(2'- y 4'-piridil) etilo; N-(2-pivaloilamino)-1,1-dimetiletilo; 2-[(2-nitrofenil) ditio]-1 -feniletilo; 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido) etilo; t-butilo; 1-adamantilo; 2-adamantilo; vinilo; alilo; 1 -isopropilalilo; cinamilo; 4-nitrocinnamilo; 3-(3'-piridiol) prop-2-enilo; 8-quinolilo; N-hidroxipiperidinilo; alquiditio; bencilo; p-metoxibencilo; pnitrobencilo; p-bromobencilo; p-clorobencilo; 2,4-diclorobencilo; 4-metilsulfinilbencilo; 9-antrilmetilo; difenilmetilo; 2-metiltioetilo; 2-metilsulfoniletilo; 2-(p-toluenosulfonil) etilo; [2-(1,3-ditianil)] metilo; 4-metiltiofenilo; 2,4-dimetiltiofenilo; 2-fosfonioetilo; 1-metil-1-(trifenilfosfonio) etilo; 1,1-dimetil-2-cianoetilo; 2-dansiletilo; 2-(4-nitrofenil) etilo; 4-fenilacetoxibencilo; 4-azidobencilo; 4-azidometoxibencilo; m-cloro-p-aciloxibencilo; p-(dihidroxiboril) bencilo; 5-benzisoxazolilmetilo; 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo; m-nitrofenilo; 3,5-dimetoxibencilo; 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil) etilo; a-metilnitropiperonilo; o-nitrobencilo; 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo; fenil (o-nitrofenil) metilo; 2-(2-nitrofenil) etilo; 6-nitroveratrilo; 4-metoxifenacilo; 3',5'-dimetoxibenzoína; derivados de fenotiazinil-(10)-carbonilo; N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo; N'-fenilaminotiocarbonilo; t-amilo; S-bencil tiocarbamato; butinilo; p-cianobencilo; ciclobutilo; ciclohexilo; ciclopentilo; ciclopropilmetilo; p-diciloxibencilo; diisopropilmetilo; 2,2-dimetoxicarbonilvinilo; o-(N',N'-dimetilcarboxamido) bencilo; 1,1-dimetil-3-(N',N'-dimetilcarboxamido) propilo; 1,1-dimetilpropinilo; di (2-piridil) metilo; 2-furanilmetilo; 2-yodoetilo; isobornilo; isobutilo; isonicotinilo; p-(p'-metoxifenilazo) bencilo; 1 -metilciclobutilo; 1-metilciclohexilo; 1-metil-1-ciclopropilmetilo; 1-metil-1-(p-fenilazofenil) etilo; 1-metil-1-feniletilo; 1-metil-1-(4'-piridil) etilo; fenilo; p-(fenilazo) bencilo; 2,4,6-tri-t-butilfenilo; 4-(trimetilamonio) bencilo; 2,4,6-trimetilbencilo; y otros carbamatos similares; amidas, que incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, propionilo, 3-fenilpropionilo, 4-pentenoilo, picolinoilo, 3-piridilcarboxamida, benzoilfenilalanilo, benzoilo, p-fenilbenzoilo, amidas cuya escisión es inducida por la reducción del grupo nitro, como o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, 3-(o-nitrofenil) propionilo, 2-metil-2-(o-nitrofenoxi) propionilo, 3-metil-3-nitrobutirilo, o-nitrocinnamoilo, o-nitrobenzoilo y 3-(4-t-butil-2,6-dinitrofenil)-2,2-dimetilpropionilo; amidas cuya escisión es inducida por la liberación de un alcohol, como o-(benzoiloximetilol) benzoilo, (2-acetoximetil) benzoilo, 2
[(t-butildifenilsiloxi) metil] benzoilo, 3-(3',6'-dioxo-2',4',5'-trimetilcidohexa-1',4'-dieno-3,3-dimetilpropionilo y o-hidroxitrans-cinamoilo; amidas cuya escisión es inducida por otras reacciones químicas, como 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi) propionilo, 4-clorobutirilo, acetoacetilo, 3-(p-hidroxifenil) propionilo, (N'-ditiobenciloxicarbonilamino) acetilo, N-acetilmetionina y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona; derivados de imidas cíclicas tales como N-ftaloilo, N-tetracloroftaloilo, N-4-nitroftaloilo, N-ditiasuccinoilo, N-2,3-difenilmaleoilo, N-2,5-dimetilpirroliloN-2,5-bis (triisopropilsiloxi) pirrolilo, N-1.1.4.4- tetrametildisililazaciclopentano aducto, N-1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilaisoindolilo, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridonilo 1-sustituido y 1,3,5-dioxazinilo; derivados de N-alquilo y N-arilo, tales como N-metilo, N-t-butilo, N-alilo, N-[2-(trimetilsilil) etoxi] metilo, N-3-acetoxipropilo, N-cianometilo, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-il), N-2,4-dimetoxibencilo, N-2-azanorbornenilo, N-2,4-dinitrofenilo, sales de amonio cuaternario, N-bencilo, N-4-metoxibencilo, N-2,4-dimetoxibencilo, N-2-hidroxibencilo, N-difenilmetilo, N-bis (4-metoxifenil) metilo, N-5-dibenzosuberilo, N-trifenilmetilo, N-(4-metoxifenil) duifenilmetilo, N-9-fenilfluorenilo, N-ferrocenilmetilo y N'-óxido de N-2-picolilamina; derivados de imina, tales como N-1,1-dimetiltiometileno, N-bencilideno, N-p-metoxibencilidina, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil) mesitil] metileno, N-(N',N'-dimetilaminometileno), N-(N',N'-dibencilaminometileno), N-(N'-tbutilaminometileno), N,N'-isopropilideno, N-p-nitrobencilideno, N-salicilideno, N-5-clorosalicilideno, N-(5-cloro-2-hidroxifenil) fenilmetileno, N-ciclohexilideno y N-t-butilideno; derivados de enamina, como N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenilo), N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, N-2-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexilideno) etilo, N-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenilo y N-1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo; y derivados de N-heteroátomo tales como N-metal, N-borano, ácido N-difenilborínico, ácido N-dietilborínico, ácido N-difloroborínico, ácido N,N'-3,5-bis (trifluorometil) fenilborónico, N-[fenilo (pentacarbonilcromo-o-tungsteno)] carbonilo, quelatos de N-cobre, quelatos de N-zinc y derivados de 18-corona-6, derivados de N-N como derivados de N-nitro, N-nitroso, N-óxido y triazeno, derivados de N-P como derivados de N-difenilfosfinilo, N-dimetiltiofosfinilo, N-difeniltiofosfinilo, N-dialquilfosforilo, N-dibencilfosforilo, N-difenilfosforilo e iminotrifenilfosforano, derivados de N-Si, derivados de N-sulfenilo tales como N-bencenosulfonilo, N-o-nitrobencenosulfenilo, N-2,4-dinitrobencenosulfenilo, N-pentaclorobencenosulfenilo, N-2-nitro-4-metoxibencenosulfenilo, N-trifenilmetilsulfenilo, N-1-(2,2,2-trifluoro-1,1-difenil) etilsulfenilo y N-3-nitro-2-piridinsulfenilo, y/o derivados de N-sulfonilo como N-p-toluenosulfonilo, N-bencenosulfonilo, N-2,3,6-trimetil-4 -metoxibencenosulfonilo, N-2,4,6-trimetoxibencenosulfonilo, N-2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonilo, N-pentametilbencenosulfonilo, N-2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibencenosulfonilo, N-4-metoxibencenosulfonilo, N-2,4,6-trimetilbencenosulfonilo, N-2,6-dimetoxi-4-metilbencenosulfonilo, N-3-metoxi-4-t-butilbencenosulfonilo, N-2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo, N-2-nitrobencenosulfonilo, N-4-nitrobencenosulfonilo, N-2,4-dinitrobencenosulfonilo, N-benzotiazol-2-sulfonilo, N-metanosulfonilo, N-2-(trimetilsilil) etanosulfonilo, N-9-antracenosulfonilo N-4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil) bencenosulfonilo, N-bencilsulfonilo, N-trifluorometilsulfonilo, N-fenacilsulfonilo y N-t-butilsulfonilo.
Los grupos protectores adecuados para los ácidos carboxílicos incluyen: ésteres tales como ésteres escindibles enzimáticamente que incluyen heptilo, 2-N-(morfolino) etilo, colina, (metoxietoxi) etilo, metoxietilo; ésteres de alquilo tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, nonilo, decanilo e isómeros configuracionales de los mismos; ésteres metílicos sustituidos tales como 9-fluroenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, teatrahidrofuranilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsililo) etoximetilo, benciloximetilo, pivaloiloximetilo, fenilacetoximetilo, triisopropilsililmetilo, cianometilo, acetol, fencacilo, pbromofenacilo, a-metilfennacilo, p-metoxifenacilo, desilo, carboamidometilo, p-azobencenocarboxamidometilo, N-ftalidimdometilo; ésteres etílicos 2-sustituidos tales como 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, u>-cloroalquilo, 2-(trimetilsilil) etilo, 2-metiltioetilo, 1,3-ditianil-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil) etilo, 2-(p-toluenosulfonil) etilo, 2-(2'-piridil) etilo, 2-(pmetoxifenil) etilo, 2-(difenilfosfino) etilo, 1-metil-1-feniletilo, 2-(4 -acetil-2-nitrofenil) etilo, 2-cianoetilo, 3-metil-3-pentilo, diciclopropilmetilo, 2,4-dimetil-3-pentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, metalilo, 2-metilbut-e-en-2-ilo, 3-metilbut-2-(prenilo), 3-buten-1-ilo, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo, cinnamilo, a-metilcinnamilo, prop-2-inilo, fenilo; ésteres de 2,6-dialquilfenilo tales como 2,6-dimetilfenilo, 2,6-diisopropilfenilo, 2,6-di-t-butil-4-metilfenilo, 2,6-di-t-butil-4-metoxifenilo, p-(metiltio) fenilo, pentafluorofenilo, bencilo; ésteres de bencilo sustituidos tales como trifenilmetilo, difenilmetilo, bis (o-mitrofenil) metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo) antrilmetilo, 5-dibenzosuberilo, 1 -pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulfinil) bencilo, 4-sulfobencilo, 4-azidometoxibencilo, 4-{N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)-3-metilbutil] amino} bencilo, piperonilo, 4-picolilo, p-bencilo soportado en polímero; ésteres de sililo tales como trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, i-propildimetilsililo, fenildimetilsililo, di-t-butilmetilsililo, triisopropilsililo; ésteres activados tales como ésteres de tiol; oxazoles; 2-alquil-1,3-axazolina; 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidina; 2,2-bistrifluorometil-4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidina; 5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolano; dioxanonas; ortoésteres; complejos de pentaaminocobalto (IIl); y ésteres de estannilo tales como trietilstanilo y tri-n-butilstanilo; amidas tales como N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 5,6-dihidrofenantrenidinilo, o-nitroanilida, N-7-nitroindolilo, N-8-nitro-1.2.3.4- tetrahidroquinolilo, 2-(2-aminofenil) acetaldehído dimetil acetal amida y p-bencenosulfonamida soportada en polímero; hidrazidas tales como N-fenilo, N,N'-diisopropilo; y sales de tetraalquilamonio tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, nonilo, decanilo e isómeros configuracionales de los mismos. diisopropilo; y sales de tetraalquilamonio tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, nonilo, decanilo e isómeros configuracionales de los mismos.
Los grupos de protección para hidroxilo incluyen: éteres de sililo tales como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butil-dimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil)-1-pirenilmetoxisililo, tris
(trimetilsilil) sililo; sisilo; (2-hidroxiestiril) dimetilsililo; (2-hidroxiestiril) diisopropilsililo, t-butilmetoxifenilsililo, tbutoxidifenilsililo, 1,1,3,3-tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi) etoxi] disiloxano-1-ilo, sililo fluorado; álquil éteres C1-10 tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, nonilo, decanilo e isómeros configuracionales de los mismos; éteres metílicos sustituidos tales como metoximetilo, metiltiometilo, (fenildimetilsilil) metoximetilo, benciloximetilo, p-metoxibenciloximetilo, [(3,4-dimetoxibencil) oxi] metilo, p-nitrobenciloximetilo, o-nitrobenciloximetilo, [(R)-1-(((R)-1-(nitrofenil) etoxi] metilo, (4-metoxifenoxi) metilo, guaiacolmetilo, t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-cianoetoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis (2-cloroetoxi)-(trimetilsilil) etoximetilo, metoximetilo, O-bis (2-acetoxietoxi) metilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilo fluorado, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotipiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo S,S-dióxido, 1-[(2-cloro-4-metil) fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1-(2-fluorofenil)-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1-(4-clorofenil)-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,2a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo; éteres etílicos sustituidos tales como 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi) etilo, 2-hidroxietilo, 2-bromoetilo, 1-[2-(trimetilsilil) etoxi] etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 1-metil-1-fenoxietilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dianisil-2,2,2-tricloroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-fenilisopropilo, 1-(2-cianoetoxi) etilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(benciltio) etilo, 2-(fenilselenilo) etilo, t-butilo, alilo, prenilo, cinamilo, 2-fnalilo, propargilo, pclorofenilo, p-metoxifenilo, p-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluorometil) fenilo; bencilo; éteres de bencilo sustituidos tales como p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, pentadienilnitrobencilo, pentadienilnitropiperonilo, halobencilo, 2,6-diclorobencilo, 2,4-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-cianobencilo, 6-difluorobencilo, bencilo fluorado, 4-fluoroalcoxibencilo, trimetilsililxililo, 2-fenil-2-propilo (Cumilo), pacilaminobencilo, p-azidobencilo, 4-azido-3-clorobencilo, 2-trifluorometilbencilo, 4-trifluorbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilometil-4-(metilsulfinil) bencilo, p-siletanilbencilo, 4-acetoxibencilo, 4-(2-trimetilsilil) etoximetoxibencilo, 2-naftilmetilo, 2-picolilo, 4-picolilo, 3-metil-2-picolilo N-óxido, 2-quinolinilmetilo, 6-metoxi-2-(4-metilfenil)-4-quinolinmetilo, 1-pirrenilmetilo, difenilmetilo, 4-metoxidifenilmetilo, 4-fenildifenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di (p-metoxifenil) fenilmetilo, tri (p-bromofenaciloxi) fenildifenilmetilo, 4-(4'-bromofenaciloxi) fenildifenilmetilo, 4,4',4"-tris (4,5-dicloroftalimidofenil) metilo, 4,4',4"-tris (levulinoiloxifenil) metilo, 4,4',4"-tris (benzoiloxifenil) metilo, 4,4'-dimetoxi-3"-[N-imidazolilmetil)] tritilo, 4,4'-dimetoxi-3"-[N-imidazoliletil) carbamoil] tritilo, 1,1-bis (4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 4-(17-tetrabenzo [a,c,g,i] fluorenilmetil)-4,4"-dimetoxitritilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil) xantenilo, 9-feniltioxantilo, 9-(9-fenil-10-oxo) antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, 4,5-bis (etoxicarbonil)-[1,3]-dioxolan-2-ilo, benzisotiazolilo S,S-dióxido; ésteres de alquilo C1-10 tales como formilo, acetilo, propionilo, isopropionilo, butirilo, terc-butirilo, sec-butirilo, pentanoilo, neopentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, nonanoilo, decanoilo e isómeros configuracionales de los mismos, ésteres tales como formiato de benzoilo, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, pclorofenoxiacetato, fenilacetato, p-fenilacetato con soporte de polímero, difenilacetato, propanoilo de tipo bisfluoroso, nicotinato, 3-fenilpropionato, 4-pentenoato, 4-oxopentanoato, 4,4-(etilenditio) pentanoato, 5-[3-bis (4-metoxifenil) hidroximetilfenoxi] levulinato, pivaloato, 1-adamantoato, crotonato, 4-metoxcrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato, picolinato, nicotinato, 4-bromobenzoato, 2,5-difluorobenzoato, p-nitrobenzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil) fenoxiacetato, 2,4-bis (1,1 -dimetilpropil) fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, 2-metil-2-butenoato, (E)-2-metil-2-butenoato, (Z)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxicarbonil) benzoato, p-benzoato con soporte de polímero, a-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, 2-clorobenzoato, 3',5'-dimetoxibenzoína, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioilo, 2,4-dinitrofenilsulfenato y ésteres fotolábiles; carbonatos, incluidos de metilo, metoximetilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil) etilo, 2-(trifenilsulfonil) etilo, 2-(trifenilfosfonia) etil, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,3-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo y ésteres de sililo; carbonatos escindidos por eliminación p tales como 2-dansiletilo, 2-(4-nitrofenil) etilo, 2-(2,4-dinitrofenil) etilo, 2-ciano-1-feniletilo, S-bencil tiocarbonato, 4-etoxi-1-metil-ditiocarbonato de metilo, carbonatos escindidos con escisión asistida, tales como 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil) benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi) etilo, 4-(metiltiometoximetil) butirato, 2-(metiltiometoximetil) benzoato, 2-(cloroacetoximetil) benzoato, 2-[(2-cloroacetoxi) etil] benzoato, 2-[2-(benciloxi) etil] benzoato, 2-[2-(4-metoxibenciloxi) etil] benzoato; y sulfonatos como sulfato, alilsulfato, sulfonatos de alquilo C1-10 como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, nonilo, decanilo e isómeros configuracionales de los mismos, bencilsulfonato, tosilato y 2-[(4-nitrofenil) etil] sulfonato.
Reacciones de protección y desprotección
Los reactivos, disolventes y condiciones de reacción útiles para proteger aminas, ácidos carboxílicos y alcoholes son bien conocidos en la técnica. Del mismo modo, los reactivos, disolventes y condiciones de reacción útiles para desproteger aminas, ácidos carboxílicos y alcoholes son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed. (John Wiley & Sons, Inc. 1999) y Wutz et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4 a ed. (John Wiley & Sons, Inc. 2007). Si bien se han hecho referencias a reactivos, disolventes y condiciones de reacción específicos en los esquemas descritos anteriormente, se prevé fácilmente que se puedan utilizar reactivos, disolventes y condiciones de reacción equivalentes para proteger y desproteger aminas, ácidos carboxílicos y alcoholes.
Compuestos intermedios
Algunas realizaciones descritas en el presente documento incluyen productos intermedios en los métodos sintéticos descritos en el presente documento, que incluyen un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I):
o una de sus sales.
En algunas realizaciones, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, R3 y R5 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heteroarilo, o R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos, forma =O.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-C4 opcionalmente sustituido, o R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos, forma =O.
En algunas realizaciones, R5 , R6, y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, independientemente, dos R1, R2 , R3 y R4 germinales junto con los átomos a los que están unidos, forman =O.
En algunas realizaciones, Y1 es O. En algunas realizaciones, Y1 es N+R5R6.
En algunas realizaciones, Y2 es O. En algunas realizaciones, Y2 es NR10.
En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, n es 1.
En algunas realizaciones, R1, R2 , R3 , R4, R5, y R6, son hidrógeno.
En algunas realizaciones, R1 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R1 y R2 , junto con los átomos a los que están unidos, forman =O. En algunas realizaciones, R1 y R3 , junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico.
En algunas realizaciones, R3 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R3 y R5 , junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heteroarilo.
En algunas realizaciones, R9 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es t-butilo. En algunas realizaciones, R9 es cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R10 es H. En algunas realizaciones, R10 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R10 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, cada alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OMe y fenilo. En algunas realizaciones, cada alquilo
C1-4 está opcionalmente sustituido con OMe. En algunas realizaciones, cada fenilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en OMe y halógeno.
En algunas realizaciones, cada fenilo está opcionalmente sustituido con OMe. En algunas realizaciones, cada fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno.
Algunas realizaciones específicas del compuesto en el presente documento descrito tienen las siguientes estructuras:
En algunas realizaciones, M+ es un catión metálico. En algunas realizaciones, M+ es un catión no metálico. En algunas realizaciones, M+ y el compuesto de Fórmula (I) están en una relación 1:1. En algunas realizaciones, M+ y el compuesto de Fórmula (I) están en una relación entre 1:10 y 10:1. Los ejemplos no limitantes de M+ incluyen cationes de litio, sodio, potasio, calcio, amoníaco, trietilamina y aluminio.
Los compuestos intermedios de Fórmula (I) tienen la propiedad ventajosa de ser cristalinos, lo que facilita la purificación. Más particularmente, los intermedios cristalinos de Fórmula (I) son ventajosos porque no se requiere cromatografía para eliminar impurezas y reactivos en exceso. Por ejemplo, los catalizadores metálicos y otros reactivos de borano normalmente necesitarían una cromatografía en gel de sílice antes de ingresar a la siguiente etapa en la síntesis de inhibidores terapéuticos de la betalactamasa de boronato. En algunas realizaciones, los compuestos intermedios de Fórmula (I) se filtran, se lavan con un disolvente adecuado y se llevan a la siguiente etapa sintética sin purificación adicional. En algunas realizaciones, los disolventes adecuados incluyen dimetiléter, dietiléter, diisopropiléter, MTBE, ACN, THF, DCM, cloroformo, acetato de etilo, pentanos, hexanos, heptanos, éter de petróleo, benceno, tolueno, trifluorotolueno, acetona, 2-Me-THF, CPME, 2-butanona, 1,2-dicloroetano, dioxano, piridina, o-xileno, m-xileno, p-xileno, o cualquier combinación de los mismos.
Métodos de preparación
Los compuestos desvelados en este documento pueden sintetizarse por los métodos descritos a continuación, o por una modificación de estos métodos. Las formas de modificar la metodología incluyen, entre otros, la temperatura, el disolvente, los reactivos, etc., conocidos por los expertos en la materia. En general, durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos desvelados en este documento, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973); y P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3a ed.) Wiley, Nueva York (1999). Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica. Las transformaciones químicas sintéticas útiles para sintetizar compuestos aplicables son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, o L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995. Las rutas que se muestran y describen en este documento son solo ilustrativas y no pretenden limitar, ni deben interpretarse como que limitan, el alcance de las reivindicaciones de ninguna manera. Los expertos en la materia podrán reconocer modificaciones de las síntesis descritas y diseñar rutas alternativas basadas en las divulgaciones en el presente documento; todas estas modificaciones y rutas alternativas están dentro del alcance de las reivindicaciones. A menos que se indique lo contrario, las variables sustituyentes en los siguientes esquemas tienen las mismas definiciones que en otras partes de esta solicitud.
Un esquema sintético general ejemplar pero no limitante para preparar el compuesto intermedio de Fórmula (I) se muestra en el Esquema 1, a continuación. A menos que se indique lo contrario, las definiciones de las variables son las anteriores para la Fórmula (I). Este proceso comienza con un p-hidroxi éster (A), donde Rg se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
El Compuesto (A) se trata con una base y PG-LG, donde PG es un grupo protector de hidroxilo y LG es un grupo saliente, para añadir un grupo protector al resto alcohol de (A), proporcionando el Compuesto (B). En algunas realizaciones, las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidruro de sodio, hidruro de potasio, trietilamina,
diisopropiletilamina, triisopropilamina, piperidina, imidazol, cloruro de t-butil magnesio, DBU, DABCO y t-butóxido de potasio. En algunas realizaciones, PG es un grupo trialquilsililo, tal como un trimetilsililo o t-butildimetilsililo. En algunas realizaciones, PG es un acetal, tal como O-metoximetiléter u O-tetrahidropirano. En algunas realizaciones,
PG es un éter, tal como bencil éter, p-metoxibencil éter o metil éter. En algunas realizaciones, los grupos salientes adecuados incluyen Cl, Br, I, metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, p-fluorofenilo, pentafluorofenilo o p-nitrosulfonilo.
El Compuesto (B) se trata posteriormente con borano (C) y un catalizador, para formar boronato (D). En algunas realizaciones, X se selecciona del grupo que consiste en variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C4 , alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4 En algunas realizaciones, R11 se selecciona del grupo que consiste en variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (cicloalquil)alquilo. En algunas realizaciones, R12 se selecciona del grupo que consiste en variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo
C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y (cicloalquil)alquilo. En algunas realizaciones, los catalizadores adecuados incluyen metales de transición unidos a ligando tales como rodio, iridio, rutenio, cobalto, níquel, paladio, titanio y circonio. En algunas realizaciones, los ligandos adecuados incluyen trifenilfosfina, monóxido de carbono, cloruro, BINAP, CPhos, Xantphos, 1,5-ciclooctadieno, 1,2-bis (difenilfosfino) etano, 1,2-bis (difenilfosfino) propano, 1,2-bis (difenilfosfino) butano, 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno y cualquier combinación de los mismos.
El Compuesto (D) se expone posteriormente a condiciones de desprotección para eliminar el grupo protector, seguido de oxidación, proporcionando ácido borónico cíclico (E). En algunas realizaciones, las condiciones de desprotección adecuadas incluyen tratamiento con ácido, tal como HF, HCl, HBr, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético o ácido trifluoroacético. En algunas realizaciones, las condiciones de desprotección adecuadas con ácido incluyen ácido acuoso. En algunas realizaciones, las condiciones de desprotección adecuadas incluyen tratamiento con base, tal como NaOH, KOH, hidruro de sodio, hidruro de potasio, cloruro de t-butil magnesio, LDA y t-butóxido de potasio. En algunas realizaciones, las condiciones de desprotección adecuadas incluyen el tratamiento con un agente reductor, tal como H2, Ni0, Pd0, Na/NH3. En algunas realizaciones, las condiciones de desprotección adecuadas incluyen el tratamiento con un agente oxidante, como NaIO4. En algunas realizaciones, las condiciones de desprotección adecuadas incluyen la hidrogenación, por ejemplo con Pd/C y H2 o níquel Raney y H2. En algunas realizaciones, las condiciones de desprotección adecuadas incluyen la abstracción de hidruro, por ejemplo, con DDQ o Ph3CBF4. En algunas realizaciones, las condiciones de desprotección adecuadas incluyen el tratamiento con un ácido de Lewis, como BBr3 o Me3SiI. En algunas realizaciones, las condiciones de desprotección adecuadas incluyen el tratamiento con un nucleófilo, tal como EtSNa o LiI. En algunas realizaciones, las condiciones de desprotección adecuadas incluyen combinaciones de las realizaciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, ácido acuoso seguido o junto con oxidación por NaIO4).
El Compuesto (E) se trata posteriormente con el grupo complejante (F) para formar un compuesto de Fórmula (I). En algunas realizaciones, el Compuesto (E) y el grupo complejante (F) se disuelven en un disolvente adecuado o una combinación de disolventes. En algunas realizaciones, un disolvente adecuado es, por ejemplo, dimetiléter, dietiléter, diisopropiléter, MTBE, ACN, THF, DCM, cloroformo, acetato de etilo, pentanos, hexanos, heptanos, éter de petróleo, benceno, tolueno, trifluorotolueno, acetona, 2-Me-THF, CPME, 2-butanona, 1,2-dicloroetano, dioxano, piridina, o-xileno, m-xileno, p-xileno, o cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, el disolvente es un disolvente etéreo tal como dimetiléter, dietiléter, diisopropiléter, MTBE o dioxano. En algunas realizaciones, el disolvente es una mezcla de un disolvente etéreo tal como dimetil éter, dietil éter, diisopropil éter, MTBE o dioxano y otro disolvente seleccionado entre heptano, hexanos, acetato de etilo, tolueno o ACN. En algunas realizaciones, el disolvente etéreo es MTBE. En algunas realizaciones, el disolvente etéreo es dioxano. En algunas realizaciones, el disolvente es una mezcla de MTBE y ACN. En algunas realizaciones, el disolvente es una mezcla de MTBE, ACN y heptano. En algunas realizaciones, el disolvente es una mezcla de MTBE y dioxano. En algunas realizaciones, la relación de MTBE a ACN está entre 5 a 1 y 10 a 1. En algunas realizaciones, la relación de MTBE a ACN está entre 6 a 1 y 7 a 1.
En algunas realizaciones, n es 0 o 1. En algunas realizaciones, Y1 es O. En algunas realizaciones, Y1 es N+R5R6. En algunas realizaciones, Y2 es O. En algunas realizaciones, Y2 es NR10. En algunas realizaciones, R1, R2 , R3 , R6 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido y alquilo
C1-C4 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el Compuesto (F) es etanolamina. En algunas realizaciones, el Compuesto (F) es glicina. En algunas realizaciones, el Compuesto (F) es ácido oxálico. En algunas realizaciones, el Compuesto (F) es ácido glicólico.
Esquema 1
El compuesto intermedio de Fórmula (I) puede cristalizarse y aislarse. Un experto en la materia reconocerá que las condiciones específicas de cristalización dependerán, en parte, de las identidades de los sustituyentes particulares en cada molécula, por ejemplo R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 y/o R9. La cristalización ocurre en un disolvente o sistema disolvente adecuado a una temperatura o rango de temperaturas particulares. En algunas realizaciones, los disolventes adecuados incluyen dimetiléter, dietiléter, diisopropiléter, MTBE, ACN, THF, DCM, cloroformo, acetato de etilo, pentanos, hexanos, heptanos, éter de petróleo, benceno, tolueno, trifluorotolueno, acetona, 2-Me-THF, CPME,
2-butanona, 1,2-dicloroetano, dioxano, piridina, o-xileno, m-xileno, p-xileno, o cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, las temperaturas adecuadas incluyen no más de -25 °C, no más de -20 °C, no más de -15 °C, no más de -10 °C, no más de -5 °C, no más de 0 °C, no más de 5 °C, no más de 10 °C, no más de 15 °C, no más de 20 °C, no más de 25 °C, no más de 30 °C.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) puede cristalizarse en una mezcla de acetonitrilo y MTBE. En algunas realizaciones, estas mezclas consisten en al menos el 5 % de MTBE, al menos el 10 % de MTBE, al menos el 15 % de MTBE, al menos el 20 % de MTBE, al menos el 25 % de MTBE, al menos el 30 % de MTBE, al menos el
35 % de MTBE, al menos el 40 % de MTBE, al menos el 45 % de MTBE, al menos el 50 % de MTBE, al menos el
55 % de MTBE, al menos el 60 % de MTBE, al menos el 65 % de MTBE, al menos el 70 % de MTBE, al menos el
75 % de MTBE, al menos el 80 % de MTBE, al menos el 85 % de MTBE, al menos el 90 % de MTBE, o al menos el
95 % de MTBE. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) heptano se añade a la mezcla de MTBE y ACN. En algunas realizaciones, estas mezclas de MTBE y ACN contienen al menos el 5 % de heptano, el 10 % de heptano, al menos el 15 % de heptano, al menos el 20 % de heptano, al menos el 25 % de heptano, al menos el 30 % de heptano, al menos el 35 % de heptano, al menos el 40 % de heptano, al menos el 45 % de heptano, al menos el 50 % de heptano, al menos el 55 % de heptano, al menos el 60 % de heptano, al menos el 65 % de heptano, al menos el 70 % de heptano, al menos el 75 % de heptano, al menos el 80 % de heptano, al menos el 85 % de heptano, al menos el 90 % de heptano, o al menos el 95 % de heptano. El compuesto intermedio de Fórmula (I) puede usarse para sintetizar inhibidores terapéuticos de la betalactamasa de boronato. Por ejemplo, un esquema sintético general ejemplar pero no limitante para preparar compuestos de boronato terapéuticos a partir de compuestos de Fórmula (I) se muestra en el Esquema 2, a continuación.
A menos que se indique lo contrario, las definiciones de las variables son las anteriores para la Fórmula (I). El proceso comienza con la descomplejación y la protección del resto boronato. En algunas realizaciones, la descomplejación y la protección se pueden lograr concomitantemente o en etapas individuales separadas.
En algunas realizaciones, la descomplejación y protección del boronato se consigue usando un proceso concomitante que implica mezclar el compuesto de Fórmula (I) y el grupo protector de boronato en un sistema disolvente bifásico, un disolvente acuoso/hidrófilo y un disolvente orgánico. Los ejemplos no limitantes incluyen agua, con o sin ácido o base, y MTBE, CH2Cb, acetato de etilo, 2-Me-THF, CPME y diisopropiléter. Esta reacción proporciona boronato protegido (I-B).
En algunas realizaciones, el resto complejante (F) se elimina entonces por reparto de fase, y el boronato protegido se aísla como una solución. En algunas realizaciones, la descomplejación y protección del boronato se consigue usando un proceso por etapas. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se disuelve en agua con o sin un ácido y el boronato descomplejado se extrae con un disolvente orgánico no miscible con agua, tal como MTBE,
CH2CI2 , acetato de etilo, 2-Me-THF, CPME, diisopropiléter. En algunas realizaciones, el reactivo de boronato protector se añade entonces a la solución orgánica del boronato descomplejado y el boronato protegido (I-B) se aísla como una solución.
En algunas formas de realización el ácido es HCl o H2SO4. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es MTBE o CH2Cl2. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es MTBE. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es CH2Ch. En algunas realizaciones, el grupo protector de boronato es un compuesto de Fórmula G. En algunas realizaciones, n es 0 o 1. En algunas realizaciones, R1, R2 , R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, opcionalmente fenilo, carbociclilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, o R1 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico.
En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, n es 1.
En algunas realizaciones, R1 y R3 , son fenilo y R2 y R4 son hidrógeno. En algunas realizaciones, R1 y R3 , son isopropilo y R2 y R4 son hidrógeno. En algunas realizaciones, R1 y R3 , son ciclohexilo y R2 y R4 son hidrógeno.
En algunas realizaciones, el grupo protector de boronato es pinanodiol, pinacol, 1,2-dicicloetanodiol, 1,2-diisopropiletanodiol, 1,2-difeniletanodiol. En algunas realizaciones, el grupo protector de boronato es pinanodiol. En algunas realizaciones, el grupo protector de boronato es (+)-pinanodiol. En algunas realizaciones, el grupo protector de boronato es (-)-pinanodiol.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I-B se trata entonces con una base y PG-LG, donde PG es un grupo protector de hidroxilo y LG es un grupo saliente, para añadir un grupo protector al resto de alcohol de (I-B), proporcionando el Compuesto (I-C). En algunas realizaciones, las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidruro de sodio, hidruro de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, triisopropilamina, piperidina, imidazol, cloruro de t-butil magnesio, DBU, DABCO y t-butóxido de potasio. En algunas realizaciones, PG es un grupo trialquilsililo, tal como un trimetilsililo o t-butildimetilsililo. En algunas realizaciones, PG es un acetal, tal como O-metoximetiléter u O-tetrahidropirano. En algunas realizaciones, PG es un éter, tal como bencil éter, p-metoxibencil éter o metil éter. En algunas realizaciones, los grupos salientes adecuados incluyen Cl, Br, I, metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, p-fluorofenilo, pentafluorofenilo o p-nitrosulfonilo.
La halometilación del compuesto de Fórmula (I-C), en el carbono adyacente al átomo de boro proporciona el Compuesto I-D. En algunas realizaciones, la halometilación se consigue mediante tratamiento con n-butil litio y diclorometano. En algunas realizaciones, la halometilación se consigue con dibromometano y diisopropilamida de litio o hexametildisilazida de litio. En algunas realizaciones, el tratamiento posterior del Compuesto I-D con un nucleófilo de amina desplaza el halógeno para formar un grupo amino en la posición alfa. Los nucleófilos ejemplares incluyen, sin limitación, hexametildisilazida de litio y amoniaco. La reacción posterior con un resto que contiene ácido carboxílico en condiciones de acoplamiento de amida proporciona el Compuesto I-E. En algunas realizaciones, las condiciones de acoplamiento de enlace amida incluyen tratamiento con EDCl, HOBt, HBTU, HATU, PyBOP, PyBrop o DCC. En algunas realizaciones, R13 es alquilo C1-9. En algunas realizaciones, R13 es alquilo C1-9-R14. En algunas realizaciones, R14 es arilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R14 es heteroarilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R14 es carbociclilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R14 es heterociclilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R14 es tiofeno-2-ilo.
La desesterificación y la descomplejación del Compuesto I-E proporciona el boronato terapéutico I-F. En algunas realizaciones, la desesterificación y la descomplejación se consiguen en una sola etapa. En algunas realizaciones, la desesterificación y la descomplejación se consiguen en más de una etapa. En algunas realizaciones, la desesterificación y la descomplejación se consiguen mediante tratamiento con ácido acuoso, dioxano y un ácido borónico. En algunas realizaciones, el ácido es ácido clorhídrico o sulfúrico. En algunas realizaciones, el ácido es ácido clorhídrico. En algunas realizaciones, el ácido es ácido sulfúrico. En algunas realizaciones, el ácido borónico es ácido isobutilborónico, ácido fenilborónico o ácido bórico. En algunas realizaciones, el ácido borónico es ácido isobutilboroico. En algunas realizaciones, el ácido borónico es ácido fenilborónico. En algunas realizaciones, el ácido borónico es ácido bórico. En algunas realizaciones, la desesterificación y la descomplejación se consiguen mediante tratamiento con ácido sulfúrico, dioxano y ácido bórico. En algunas realizaciones, la desesterificación y la descomplejación se consiguen mediante tratamiento con ácido clorhídrico, dioxano y ácido isobutilborónico.
Esquema 2
Ejemplo 1 - Síntesis del Compuesto intermedio 10
El compuesto de Fórmula 10 se sintetizó como se muestra en el Esquema 3, a continuación:
Esquema 3
Se añadió clorotrimetilsilano (4,6 ml, 36,3 mmol, 1,25 eq) a una solución de (R)-t-butil 3-hidroxi-pent-4-enoato (1,5 g, 29 mmol) y trietilamina (5,3 ml, 37,3 mmol, 1,3 eq) en diclorometano (25 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. Después de completar la adición, la mezcla heterogénea blanca se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos (TLC, GC, nota 2) y a continuación se inactivó con MeOH (352 pl, 0,3 eq). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, la mezcla de reacción heterogénea blanca se diluyó con heptano (25 ml). Las sales se filtraron y se enjuagaron con heptano (2 x 10 ml). Los filtrados turbios combinados se lavaron con una solución saturada de NaHCOa (2 x 25 ml) y se concentró a sequedad. El aceite residual se hizo azeótropo con heptano (25 ml) para dar un aceite incoloro que se usó inmediatamente.
(S)-t-butil 3-(trimetilsililoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,21 dioxaborolan-2-¡l)-pentanoato (8)
Se añadió una solución de bis-difenilfosfino-etano (46,3 mg, 0,2 % en moles) y [Ir(COD)Cl]2 (39 mg, 0,1 % en moles) en CH2Cl2 (5 ml) a una solución a reflujo de pentenoato 7 crudo protegido con TMS. Se añadió borano de pinacol (9,3 ml, 1,1 eq) a la solución a reflujo. Después de agitar a reflujo durante 3 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró hasta sequedad y se recogió en heptano (50 ml). Los insolubles se filtraron sobre Celite y se enjuagaron con heptano (10 ml).
Sal de etanolamina y ácido borónico (10)
Una mezcla de boronato 8 totalmente protegido (5,0 g, 13,4 mmol), HCl 0,5 N (5 ml) y acetona (0,5 ml) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente, proporcionando el intermedio 9. Después del consumo completo del material de partida, se añadió lentamente una solución de NaIO4 (3,44 g, 1,2 eq) en agua (15 ml) manteniendo la temperatura <30 °C. Una vez completada la adición (30 min), la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después del consumo de todo el pinacol, se añadió MTBE (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, los sólidos blancos se filtraron y se enjuagaron con MTBE (2 x 5 ml). El filtrado se repartió y la capa acuosa se extrajo con MTBE (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con una solución de NaHSO30,1 M (2 x 5 ml), una solución saturada de NaHCO3 (5 ml) y salmuera (5 ml). La capa orgánica se concentró hasta sequedad. El residuo se recogió en MTBE (15 ml) y las sales residuales se separaron por filtración. El filtrado se concentró hasta sequedad y el residuo se recogió en MTBE (10 ml) y acetonitrilo (1,7 ml). Se añadió etanolamina (0,99 ml, 1,1 eq). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla heterogénea se agitó a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 2 horas, los sólidos se recogieron por filtración, se enjuagaron con MTBE (2 x 5 ml), se secaron al aire y a continuación se secaron a alto vacío para dar el Compuesto 10 como un polvo granular blanco.
Ejemplo 2 - Preparación del inhibidor de beta-lactamasa (15)
El compuesto de Fórmula 15 se sintetizó como se muestra en el Esquema 4 a continuación:
Esquema 4
El boronato de etanolamonio 10 (15 g, 61,7 mmol) y el pinanodiol (10,5 g, 61,7 mmol, 1 eq) se suspendieron en MTBE (75 ml). Se añadió agua (75 ml) y la mezcla heterogénea bifásica amarilla se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, todavía había presente algo de pinanodiol y se continuó agitando durante la noche. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se concentró a presión reducida y se formó un azeótropo con MTBE (2 x 30 ml). El aceite residual se recogió en diclorometano (40 ml). En otro matraz, se añadió TBSCl (11,6 g, 77,1 mmol, 1,25 eq) a una solución de imidazol (9,66 g, 141,9 mmol, 2,3 eq) en diclorometano (25 ml). La suspensión blanca se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, la solución de boronato de pinanodiol 11 se añadió a la suspensión blanca y el matraz se enjuagó con diclorometano (2 x 5 ml). La mezcla de reacción heterogénea se calentó a temperatura de reflujo. Después de agitar a reflujo durante 8 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 30 °C y se añadió TMSCl (330 pl). Después de agitar 30 minutos a 30 °C, se añadió MeOH (15 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se lavó secuencialmente con HCl 0,5 N (115 ml), HCl 0,5 N (60 ml) y NaHCO3 saturado (90 ml). La capa orgánica se concentró a presión reducida y se formó un azeótropo con heptano (150 ml) para dar 12 como un aceite amarillo
(27,09 g, 94,1 %) que se usó sin purificación.
Síntesis de cloroboronato (13)
Se añadió una solución de n-butil litio (2,5 M en hexano, 29,6 ml, 74,1 mmol, 1,3 eq) a THF (100 ml) a -80 °C. La solución resultante se enfrió a -100 °C. Se añadió una solución de diclorometano (14,6 ml, 228 mmol, 4 eq) en THF (25 ml) mediante una bomba de jeringa en los lados del matraz manteniendo la temperatura < -95 °C. Durante la segunda mitad de la adición, comienza a aparecer un precipitado que se vuelve más espeso con la adición de la solución de diclorometano restante. Después de agitar entre -100 y -95 °C durante 30 minutos, se añadió una solución de 12 (26,59 g, 57 mmol) en THF (25 ml) mediante una bomba de jeringa en los lados del matraz mientras se mantenía la temperatura del lote < -95 °C para dar una solución amarilla transparente. Después de agitar entre -100 y -95 °C durante 30 minutos, se añadió una solución de cloruro de zinc (1 M en éter, 120 ml, 120 mmol, 2,1 eq) manteniendo la temperatura < -70 °C. La mezcla de reacción se calentó a continuación a temperatura ambiente (a aproximadamente -18 °C, la mezcla de reacción se volvió turbia/heterogénea). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 15 °C y se inactivó con HCl 1 N (100 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó secuencialmente con HCl 1 N (100 ml) y agua (2 x 100 ml), se concentró hasta obtener aceite y se formó un azeótropo con heptano (3 x 150 ml) para proporcionar 13 como un aceite amarillo (30,03 g, 102 %) que se usó sin purificación.
Síntesis de (14)
Se añadió LiHMDS (1 M en THF, 63 ml, 62,7 mmol, 1,1 eq) a una solución de 13 (29,5 g, 57 mmol) en THF (60 ml) mientras se mantenía la temperatura del lote a < -65 °C. Después de agitar a -78 °C durante 2 horas, se añadió LiHMDS adicional (5,7 ml, 0,1 eq) para consumir el material de partida restante. Después de agitar a -78 °C durante 30 minutos, la mezcla de reacción marrón se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, la solución de amina sililada se añadió mediante una cánula a una solución de éster HOBT de ácido 2-tienilacético en acetonitrilo a 0 °C (la solución de éster HOBT se preparó añadiendo EDCI (16,39 g, 85,5 mmol, 1,5 eq) a una suspensión de ácido 2-tienilacético recristalizado (9,73 g, 68,4 mmol, 1,2 eq) y HOBTH2O (11,35 g, 74,1 mmol, 1,3 eq) en acetonitrilo (10 ml) a 0 °C. La solución transparente se agitó a 0 °C durante 30 minutos antes de la adición de la amina sililada. Después de agitar a 0 °C durante una hora, la mezcla de reacción heterogénea se colocó en el refrigerador durante la noche. Se añadieron bicarbonato de sodio acuoso saturado (80 ml) y heptano (80 ml), y después de agitar 30 minutos a temperatura ambiente, las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 80 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el aceite de color tostado se hizo azeótropo con heptano (3 x 110 ml). El residuo se recogió en heptano (60 ml) y se añadieron semillas. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla de reacción se volvió heterogénea. Después de agitar 4 horas a 0 °C, los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con heptano helado (3 x 20 ml), se secaron al aire y a continuación se secaron a alto vacío para dar 14 como un polvo blanquecino (10,95 g, 31 %).
Síntesis de (15)
Una mezcla de 14 (10 g, 16,1 mmol), ácido bórico (1,3 g, 20,9 mmol, 1,3 eq), dioxano (20 ml) y ácido sulfúrico 1 M (10 ml) se calentó a 75 °C. Después de agitar 7 horas a 75 °C, la mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (10 ml) y MTBE (30 ml) y la mezcla residual se enfrió a 0 °C. El pH se ajustó a 5,0 con una solución de NaOH 2 N (14 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con MTBE (2 x 30 ml) y a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo se recogió en agua (10 ml) y la solución se filtró a través de un filtro de jeringa GMF de 0,45 |jm. El matraz y el filtro se enjuagaron con agua (7,5 ml). El pH del filtrado se redujo a 4,0 con H2SO42 M y se añadieron semillas (5 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, el pH se redujo a 1,9 durante 1 hora con H2SO42 M (volumen total 3,5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, los sólidos se recogieron por filtración. El filtrado se recirculó dos veces para enjuagar el matraz y la torta se lavó con agua (2 x 12 ml), se secó al aire y a continuación se secó a alto vacío para dar 15 como un polvo blanco (3,63 g, 76 %).
Conclusión
Si bien la invención se ha descrito con referencia a las realizaciones específicas de la misma, los expertos en la materia deben comprender que se pueden hacer varios cambios y se pueden sustituir equivalentes sin apartarse de la presente divulgación, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Esto incluye realizaciones que no proporcionan todos los beneficios y características establecidos en este documento. Todas estas modificaciones están destinadas a estar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas a la presente invención. Por consiguiente, el alcance de la invención se define solo por referencia a las reivindicaciones adjuntas.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula (I)
o una de sus sales, en la que:
n es 0 o 1;
Y1 es O o N+RsRa;
Y2 es O o NR10;
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, forma =O;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, o R3 y R5 , junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heteroarilo; o R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O;
R4 , R5 , R6 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; y
R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y1 es O.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y1 es N+R5 R6.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y2 es O.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y2 es NR10.
6. El compuesto de una cualquiera de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son ambos H.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O y en el que R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 y R4 son ambos H.
9. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en:
en la que:
M+ es un catión seleccionado del grupo que consiste en litio, sodio, potasio, calcio, amonio, trietilamonio y aluminio.
10. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales, que comprende las etapas de: (a) proteger el grupo hidroxi de un compuesto de Fórmula (A):
para formar un compuesto de Fórmula (B):
(b) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (B) con un compuesto de Fórmula (C):
para formar un compuesto de Fórmula (D):
(c) desproteger un compuesto de Fórmula (D) para formar un compuesto de Fórmula (E):
(d) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (E) con un agente complejante de Fórmula (F):
en la que:
PG es un grupo protector de hidroxilo;
n es 0 o 1;
Y1 es O o N+RsRa
Y2 es O o NR10;
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, forma =O; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, o R1 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo arilo o heteroarilo; o R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O;
R4, R5, R6 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;
R9 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R11 se selecciona del grupo que consiste en variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y (cicloalquil)alquilo, y
X se selecciona del grupo que consiste en variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4 ; y
R12 se selecciona del grupo que consiste en variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y (cicloalquil)alquilo.
11. El método de la reivindicación 10, en el que R9 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido.
12. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales, que comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (E):
con un agente complejante de Fórmula (F):
en la que
n es 0 o 1,
Y1 es O o N+RsRa
Y2 es O o NR10,
R1, R2 , R3, R4 , R5 , Ra, y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, fenilo opcionalmente sustituido, y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; o
en la que independientemente dos R1, R2 , R3 , R4 geminales junto con los átomos a los que están unidos, forman =O; y
en la que R9 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
13. El método de la reivindicación 12, en el que R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O y en el que R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos, forman =O.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461988690P | 2014-05-05 | 2014-05-05 | |
| PCT/US2015/028613 WO2015171430A1 (en) | 2014-05-05 | 2015-04-30 | Synthesis of boronate salts and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2750805T3 true ES2750805T3 (es) | 2020-03-27 |
Family
ID=54392864
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES19186092T Active ES2972939T3 (es) | 2014-05-05 | 2015-04-30 | Síntesis de sales de boronato |
| ES15788682T Active ES2750805T3 (es) | 2014-05-05 | 2015-04-30 | Síntesis de sales de boronato y usos de las mismas |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES19186092T Active ES2972939T3 (es) | 2014-05-05 | 2015-04-30 | Síntesis de sales de boronato |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10385074B2 (es) |
| EP (3) | EP4356736A2 (es) |
| CY (1) | CY1122222T1 (es) |
| DK (1) | DK3140310T3 (es) |
| ES (2) | ES2972939T3 (es) |
| FI (1) | FI3604316T3 (es) |
| HR (1) | HRP20191932T1 (es) |
| HU (1) | HUE046836T2 (es) |
| LT (2) | LT3604316T (es) |
| PL (2) | PL3604316T3 (es) |
| PT (1) | PT3140310T (es) |
| RS (1) | RS59488B1 (es) |
| SI (1) | SI3140310T1 (es) |
| WO (1) | WO2015171430A1 (es) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6266978B2 (ja) | 2010-08-10 | 2018-01-24 | レンペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 環状ボロン酸エステル誘導体およびその治療的使用 |
| CA2894891A1 (en) | 2013-01-04 | 2014-07-10 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| MX2016015093A (es) | 2014-05-19 | 2017-03-27 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Derivados de acido boronico y sus usos terapeuticos. |
| US9511142B2 (en) | 2014-06-11 | 2016-12-06 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| EP3882252A1 (en) | 2014-06-11 | 2021-09-22 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| EA201692301A1 (ru) | 2014-07-01 | 2017-06-30 | Ремпекс Фармасьютикалз, Инк. | Производные бороновой кислоты и их терапевтическое применение |
| US10662205B2 (en) | 2014-11-18 | 2020-05-26 | Qpex Biopharma, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
| US10364257B2 (en) | 2014-12-19 | 2019-07-30 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus and continuous flow process for production of boronic acid derivatives |
| WO2016149393A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| WO2017044828A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| WO2017100537A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| BR112018077015B1 (pt) | 2016-06-30 | 2022-05-03 | Qpex Biopharma, Inc | Derivados de ácido borônico e usos terapêuticos dos mesmos |
| WO2018027062A1 (en) | 2016-08-04 | 2018-02-08 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing compounds |
| JOP20190188A1 (ar) * | 2017-02-01 | 2019-08-01 | Rempex Pharmaceuticals Inc | جهاز وعملية تدفق مستمرة لإنتاج مشتق حمض بورونيك |
| WO2018218190A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Penicillin-binding protein inhibitors |
| EP3630783A4 (en) | 2017-05-26 | 2021-03-03 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | PENICILLIN BINDING PROTEIN INHIBITORS |
| BR112020007138B1 (pt) | 2017-10-11 | 2023-03-21 | Qpex Biopharma, Inc | Derivados de ácido borônico, métodos de síntese, composição farmacêutica e uso dos mesmos |
| JOP20200101A1 (ar) * | 2017-11-01 | 2022-10-30 | Melinta Therapeutics Inc | تخليق مشتقات إستر بورونات واستخداماتها |
| EP3781576B1 (en) | 2018-04-20 | 2024-06-12 | Qpex Biopharma, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| CN111039965B (zh) * | 2018-10-12 | 2020-12-01 | 新发药业有限公司 | 一种法硼巴坦的简便制备方法 |
Family Cites Families (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4194047A (en) | 1975-11-21 | 1980-03-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted N-methylene derivatives of thienamycin |
| US4260543A (en) | 1978-07-03 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | Crystalline N-formimidoyl thienamycin |
| US4409214A (en) | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| FR2573070B1 (fr) | 1984-11-13 | 1987-01-30 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de composes carbonyles |
| US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
| US4822786A (en) | 1986-07-01 | 1989-04-18 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin compounds, and antibacterial agents |
| ZA893284B (en) | 1988-05-04 | 1990-03-28 | Igen Inc | Peptide analogs and their use as haptens to elicit catalytic antibodies |
| US5442100A (en) | 1992-08-14 | 1995-08-15 | The Procter & Gamble Company | β-aminoalkyl and β-N-peptidylaminoalkyl boronic acids |
| US5888998A (en) | 1997-04-24 | 1999-03-30 | Synphar Laboratories, Inc. | 2-oxo-1-azetidine sulfonic acid derivatives as potent β-lactamase inhibitors |
| US6184363B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-02-06 | Northwestern University | Inhibitors of β-lactamases and uses therefor |
| CA2291055A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Northwestern University | Inhibitors of .beta.-lactamases and uses therefor |
| WO2000035904A1 (en) | 1998-12-16 | 2000-06-22 | Northwestern University | INHIBITORS OF β-LACTAMASES AND USES THEREFOR |
| WO2000035905A1 (en) | 1998-12-16 | 2000-06-22 | Northwestern University | INHIBITORS OF β-LACTAMASES AND USES THEREFOR |
| WO2001023374A1 (en) | 1999-09-25 | 2001-04-05 | Smithkline Beecham P.L.C. | Piperazine derivatives as 5-ht1b antagonists |
| EP1227722A1 (en) | 1999-10-28 | 2002-08-07 | Merck & Co., Inc. | Novel succinic acid metallo-beta-lactamase inhibitors and their use in treating bacterial infections |
| AU2001292732A1 (en) | 2000-09-12 | 2002-03-26 | Larry C. Blasczcak | Beta-lactam analogs and uses therefor |
| CN1189469C (zh) | 2000-09-14 | 2005-02-16 | 潘斯瑞克有限公司 | 作为抗菌剂的3－(杂芳基乙酰氨基)－2－氧化－氮杂环丁烷－1－磺酸衍生物 |
| US6586615B1 (en) | 2001-01-10 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | α-aminoboronic acids prepared by novel synthetic methods |
| DE10118698A1 (de) | 2001-04-17 | 2002-11-07 | Jerini Ag | Verfahren zur Immobilisierung und damit hergestellte Anordnungen von Verbindungen auf einer planaren Oberfläche |
| FR2835186B1 (fr) | 2002-01-28 | 2006-10-20 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases |
| JP2003229277A (ja) | 2002-02-04 | 2003-08-15 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 発光素子材料およびそれを用いた発光素子並びに装置 |
| AUPS065102A0 (en) | 2002-02-20 | 2002-03-14 | Unisearch Limited | Fluorous acetalation |
| AU2003261974A1 (en) | 2002-09-11 | 2004-04-30 | Kureha Chemical Industry Company, Limited | Amine compounds and use thereof |
| EP2325223B1 (en) | 2002-10-30 | 2014-05-14 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Complex aryl copolymer compounds and polymer light emitting devices made by using the same |
| US7439253B2 (en) | 2002-12-06 | 2008-10-21 | Novexel | Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors |
| US7271186B1 (en) | 2002-12-09 | 2007-09-18 | Northwestern University | Nanomolar β-lactamase inhibitors |
| BR0317613A (pt) | 2002-12-20 | 2005-11-29 | Migenix Corp | Ligantes de adenina nucleotìdeo translocase (ant) e composições e métodos relacionados aos mesmos |
| TW200418791A (en) | 2003-01-23 | 2004-10-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome |
| JP4233365B2 (ja) | 2003-03-25 | 2009-03-04 | 三井化学株式会社 | アザジオール錯体化合物、及び該化合物を用いる光記録媒体 |
| US7842941B2 (en) | 2003-10-06 | 2010-11-30 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Aromatic compound |
| JP2007508290A (ja) | 2003-10-10 | 2007-04-05 | ファイザー・プロダクツ・インク | ＧＳＫ−３阻害剤としての置換２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン |
| TW200600494A (en) | 2004-03-08 | 2006-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Bisphenyl compounds useful as vitamin d3 receptor agonists |
| US20060019116A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-01-26 | Eastman Kodak Company | White electroluminescent device with anthracene derivative host |
| TW200618820A (en) | 2004-11-05 | 2006-06-16 | Alza Corp | Liposome formulations of boronic acid compounds |
| US20060178357A1 (en) | 2005-02-10 | 2006-08-10 | Buynak John D | Chphalosporin-derived mercaptans as inhibitors of serine and metallo-beta-lactamases |
| PT3424932T (pt) | 2005-02-16 | 2021-05-19 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Boronoftalidas para utilização terapêutica |
| KR100945763B1 (ko) | 2005-02-22 | 2010-03-08 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 로수바스타틴의 제조 방법 |
| US9184428B2 (en) | 2005-03-15 | 2015-11-10 | Uchicago Argonne Llc | Non-aqueous electrolytes for lithium ion batteries |
| TW200734311A (en) | 2005-11-21 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| CA2629570C (en) | 2005-12-07 | 2012-11-27 | Basilea Pharmaceutica Ag | Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors |
| DK2719388T3 (da) | 2006-02-16 | 2019-05-13 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Borholdige små molekyler som antiinflammatoriske midler |
| US20100009957A1 (en) | 2006-09-27 | 2010-01-14 | Blizzard Timothy A | Novel inhibitors of beta-lactamase |
| AU2008231854B2 (en) | 2007-03-23 | 2013-03-21 | Basilea Pharmaceutica Ag | Combination medicaments for treating bacterial infections |
| GB0719366D0 (en) | 2007-10-03 | 2007-11-14 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| WO2009064414A1 (en) | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Protez Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| US20100120715A1 (en) | 2007-11-13 | 2010-05-13 | Burns Christopher J | Beta-lactamase inhibitors |
| MY162532A (en) | 2008-01-18 | 2017-06-15 | Merck Sharp & Dohme | Beta-lactamase inhibitors |
| US8129398B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-03-06 | Bristol-Myers Squibb Company | HIV integrase inhibitors |
| WO2009140309A2 (en) | 2008-05-12 | 2009-11-19 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
| CN102098918A (zh) | 2008-05-13 | 2011-06-15 | 帕纳德制药公司 | 用于治疗癌症和神经退行性疾病的生物活性化合物 |
| US20120046242A1 (en) | 2008-12-24 | 2012-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Molecular activators of the wnt/beta-catenin pathway |
| WO2010097675A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Dhanuka Laboratories Ltd. | An improved preparation process for cefpodoxime proxetil |
| AR076667A1 (es) | 2009-05-12 | 2011-06-29 | Novartis Int Pharm Ltd | Inhibidores de beta-lactamasa |
| BRPI1010881A2 (pt) | 2009-06-08 | 2016-05-31 | California Capital Equity Llc | derivados de triazina e suas aplicações terapêuticas. |
| EP2458995A1 (en) | 2009-07-28 | 2012-06-06 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted boron-containing molecules |
| CA2828114A1 (en) | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Gary Igor DMITRIENKO | Cephalosporin derivatives useful as .beta.-lactamase inhibitors and compositions and methods of use thereof |
| KR20130036228A (ko) | 2010-03-31 | 2013-04-11 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | 1-아미노-2-사이클로프로필에틸보론산의 유도체 |
| US20110288063A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Naeja Pharmaceutical Inc. | Novel fused bridged bicyclic heteroaryl substituted 6-alkylidene penems as potent beta-lactamase inhibitors |
| JP6266978B2 (ja) | 2010-08-10 | 2018-01-24 | レンペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 環状ボロン酸エステル誘導体およびその治療的使用 |
| EP3719024A1 (en) | 2010-10-26 | 2020-10-07 | Mars, Incorporated | Arginase inhibitors as therapeutics |
| WO2012067664A1 (en) | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Glaxo Group Limited | Compounds |
| EP2487159A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-15 | MSD Oss B.V. | RorgammaT inhibitors |
| EP2508506A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-10 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Preparation of sitagliptin intermediates |
| US9012491B2 (en) | 2011-08-31 | 2015-04-21 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
| WO2013053372A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Therabor Pharmaceuticals | Boronic acid inhibitors of beta-lactamases |
| WO2013056163A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | The Regents Of The University Of California | Beta-lactamase inhibitors |
| SG11201403254QA (en) | 2011-12-22 | 2014-07-30 | Ares Trading Sa | Alpha-amino boronic acid derivatives, selective immunoproteasome inhibitors |
| CA2862710A1 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | University Of Tromso | Therapeutic boron-containing compounds |
| EP2615080A1 (en) | 2012-01-12 | 2013-07-17 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Preparation of Optically Pure ß-Amino Acid Type Active Pharmaceutical Ingredients and Intermediates thereof |
| WO2013122888A2 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating bacterial infections |
| US9156858B2 (en) | 2012-05-23 | 2015-10-13 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| US10561675B2 (en) | 2012-06-06 | 2020-02-18 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
| EP2928898B1 (en) | 2012-12-07 | 2021-04-14 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| CA2894891A1 (en) | 2013-01-04 | 2014-07-10 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| US9101638B2 (en) | 2013-01-04 | 2015-08-11 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| EA201591004A1 (ru) | 2013-01-04 | 2016-02-29 | Ремпекс Фармасьютикалз, Инк. | Производные бороновой кислоты и их терапевтическое применение |
| US9241947B2 (en) | 2013-01-04 | 2016-01-26 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| US8999885B2 (en) | 2013-01-09 | 2015-04-07 | General Electric Company | Methods of activating charcoal resulting from biomass gasification |
| EP2943204B1 (en) | 2013-01-10 | 2019-03-13 | Venatorx Pharmaceuticals Inc | Beta-lactamase inhibitors |
| WO2014151958A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| EP3139930A4 (en) | 2014-05-05 | 2018-01-17 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
| MX2016015093A (es) | 2014-05-19 | 2017-03-27 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Derivados de acido boronico y sus usos terapeuticos. |
| US9511142B2 (en) | 2014-06-11 | 2016-12-06 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| EA201692301A1 (ru) | 2014-07-01 | 2017-06-30 | Ремпекс Фармасьютикалз, Инк. | Производные бороновой кислоты и их терапевтическое применение |
| WO2016065282A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Nasal formulation, nasal kit, and method for enhancing nasal nitric oxide (no) levels |
| CN112755039A (zh) | 2015-04-24 | 2021-05-07 | 莱姆派克斯制药公司 | 治疗细菌感染的方法 |
-
2015
- 2015-04-30 RS RS20191368A patent/RS59488B1/sr unknown
- 2015-04-30 EP EP23214076.4A patent/EP4356736A2/en active Pending
- 2015-04-30 FI FIEP19186092.3T patent/FI3604316T3/fi active
- 2015-04-30 ES ES19186092T patent/ES2972939T3/es active Active
- 2015-04-30 EP EP15788682.1A patent/EP3140310B1/en active Active
- 2015-04-30 EP EP19186092.3A patent/EP3604316B1/en active Active
- 2015-04-30 PL PL19186092.3T patent/PL3604316T3/pl unknown
- 2015-04-30 PL PL15788682T patent/PL3140310T3/pl unknown
- 2015-04-30 WO PCT/US2015/028613 patent/WO2015171430A1/en active Application Filing
- 2015-04-30 ES ES15788682T patent/ES2750805T3/es active Active
- 2015-04-30 LT LTEP19186092.3T patent/LT3604316T/lt unknown
- 2015-04-30 LT LT15788682T patent/LT3140310T/lt unknown
- 2015-04-30 HU HUE15788682A patent/HUE046836T2/hu unknown
- 2015-04-30 SI SI201530973T patent/SI3140310T1/sl unknown
- 2015-04-30 PT PT157886821T patent/PT3140310T/pt unknown
- 2015-04-30 US US15/305,954 patent/US10385074B2/en active Active
- 2015-04-30 DK DK15788682.1T patent/DK3140310T3/da active
-
2019
- 2019-08-02 US US16/530,625 patent/US10669292B2/en active Active
- 2019-10-23 HR HRP20191932TT patent/HRP20191932T1/hr unknown
- 2019-11-01 CY CY20191101140T patent/CY1122222T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT3140310T (lt) | 2019-11-25 |
| EP3140310A1 (en) | 2017-03-15 |
| EP3604316B1 (en) | 2023-12-06 |
| EP3604316A1 (en) | 2020-02-05 |
| PL3140310T3 (pl) | 2020-01-31 |
| US20170057979A1 (en) | 2017-03-02 |
| CY1122222T1 (el) | 2020-11-25 |
| RS59488B1 (sr) | 2019-12-31 |
| LT3604316T (lt) | 2024-02-26 |
| ES2972939T3 (es) | 2024-06-17 |
| HRP20191932T1 (hr) | 2020-01-24 |
| EP4356736A2 (en) | 2024-04-24 |
| PT3140310T (pt) | 2019-11-18 |
| HUE046836T2 (hu) | 2020-03-30 |
| US10669292B2 (en) | 2020-06-02 |
| EP3140310A4 (en) | 2017-12-13 |
| FI3604316T3 (fi) | 2024-02-29 |
| PL3604316T3 (pl) | 2024-04-29 |
| SI3140310T1 (sl) | 2020-01-31 |
| DK3140310T3 (da) | 2019-10-21 |
| EP3140310B1 (en) | 2019-08-07 |
| US20200031851A1 (en) | 2020-01-30 |
| WO2015171430A1 (en) | 2015-11-12 |
| US10385074B2 (en) | 2019-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2750805T3 (es) | Síntesis de sales de boronato y usos de las mismas | |
| ES2527958T3 (es) | Agentes de nitróxido dirigidos | |
| ES2564250T3 (es) | Nuevo proceso para estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas | |
| US10844073B2 (en) | Palladium-mediated ketolization | |
| US6025516A (en) | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes | |
| CZ269097A3 (en) | Novel selective inhibitors of viral and bacterial neuroamidases, pharmaceutical preparations in which said inhibitors are comprised and the use of the inhibitors | |
| JP7422812B2 (ja) | 抗腫瘍化合物 | |
| EP2993174A1 (en) | Pyrazolopyridine derivatives and their use in therapy | |
| JP2013526599A (ja) | エクチナサイジン化合物の製造のための合成方法 | |
| JP7480050B2 (ja) | ボロン酸エステル誘導体の合成およびその使用 | |
| JP5476541B2 (ja) | テロメラーゼ阻害剤 | |
| CN106800589B (zh) | 一类环肽类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 | |
| Pellacani et al. | Ethyl Nosyloxycarbamate: A Chameleonic Aminating Agent | |
| Zhu et al. | Truxillic acid monoamides as fatty acid binding protein 5 inhibitors | |
| FR2478629A1 (fr) | Derives d'acides 2-cyano-ethyl-2-(n-benzoylamino) alcanoiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| You | Synthesis of Covalent Nitro Inhibitors of Mycobacterium tuberculosis Isocitrate Lyase | |
| Reddy et al. | Chemoselective ring opening of benzoxazaphosphinines | |
| Riba Solé | A study on the thermal stability of carbamate and carbonate derivatives of N-(pyridin-2-yl)-2-aminoethanol | |
| WO2023067132A1 (en) | Antitumoral compounds | |
| Müller et al. | Rhodium-Catalyzed Reactions of a Vinyldiazoacetate with N-Substituted Semicyclic Enaminones. |