ES2738401T3 - Proceso para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos - Google Patents

Proceso para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos Download PDF

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Yuanming Zhu
Gregory T Whiteker
Nakyen Choy
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Abstract

Un proceso bifásico para la preparación del compuesto de la fórmula A**Fórmula** que comprende las etapas de: a) crear una primera mezcla combinando un sistema bifásico de disolventes orgánicos acuosos, una fuente de amoníaco, una fuente de cianuro y un furan-2-aldehído de la fórmula B**Fórmula** b) separar una segunda mezcla de la primera mezcla que incluye el compuesto de la fórmula C como una solución en el disolvente orgánico;**Fórmula** c) añadir una solución acuosa de un ácido mineral a la segunda mezcla para formar una tercera mezcla; d) separar una cuarta mezcla de la tercera mezcla que es una mezcla acuosa que incluye el compuesto de la fórmula D;**Fórmula** en donde X es Br, HSO4, NO3 o H2PO4; e) añadir un agente bromante a la cuarta mezcla para formar una quinta mezcla; y f) aislar el compuesto de la fórmula A de la quinta mezcla.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes de patente provisionales U. S. Nros. 62/021.876 presentada el 8 de julio de 2014, 62/021.877 presentada el 8 de julio de 2014 y 62/021.881 presentada el 8 de julio de 2014.
Campo
La presente descripción se refiere a un proceso para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos. Más en particular, la presente descripción se refiere a un proceso para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos a partir de furfural.
Antecedentes
La patente U. S. N.° 6.521.622 B1 y las solicitudes U. S. con números de serie 61/747.723 y 14/142.183, describen inter alia determinados compuestos de amida aromáticos heterocíclicos de la fórmula general
Figure imgf000002_0001
y su uso como fungicidas.
Estas descripciones también describen la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos como intermedios clave en la preparación de estos compuestos de amida aromáticos heterocíclicos. Sería de utilidad tener una vía de proceso eficaz y escalable a ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos a partir de materias primas económicas.
Compendio
Un primer grupo de aspectos de la invención incluyen un proceso bifásico para la preparación del compuesto de la fórmula A:
Figure imgf000002_0002
que comprende las etapas de: a) crear una primera mezcla combinando un sistema bifásico de disolventes orgánicos acuosos, una fuente de amoníaco, una fuente de cianuro y un furan-2-aldehído de la fórmula B:
Figure imgf000002_0003
b) separar una segunda mezcla de la primera mezcla que incluye el compuesto de la fórmula C como una solución en el disolvente orgánico;
Figure imgf000002_0004
c) añadir una solución acuosa de un ácido mineral a la segunda mezcla para formar una tercera mezcla;
d) separar una cuarta mezcla de la tercera mezcla que es una mezcla acuosa que incluye el compuesto de la fórmula D;
Figure imgf000003_0001
en donde X es Br, HSO4, NO3 o H2PO4; e) añadir un agente bromante a la cuarta mezcla para formar una quinta mezcla; y f) aislar el compuesto de la fórmula A de la quinta mezcla. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es al menos un disolvente orgánico seleccionado del grupo de disolventes orgánicos que consiste en: éter dietílico, éter metil t-butílico, cloruro de metileno, acetato de etilo, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno y xileno. En algunas realizaciones, el ácido mineral es ácido bromhídrico. En algunas realizaciones, X es Br. En algunas realizaciones, el agente bromante es bromo.
Un segundo grupo de aspectos de la invención incluye un proceso que incluye el proceso del primer aspecto y también comprende las etapas de: a) crear una sexta mezcla que incluye el alcóxido de metal alcalino de la fórmula E
MOR1 E
en donde M es Na o K y R1 es un alquilo C1-C3 ; y
el compuesto de la fórmula A;
b) calentar la mezcla; y
c) aislar un compuesto de la fórmula F de la sexta mezcla;
Figure imgf000003_0002
en donde R1 es un alquilo C1-C3. Algunas realizaciones comprenden, además, las etapas de: a) crear una séptima mezcla que incluye el compuesto de la fórmula F, agua y al menos uno de un ácido mineral y una base fuerte; b) calentar la mezcla; y c) aislar el compuesto de la fórmula G
Figure imgf000003_0003
en donde R1 es un alquilo C1-C3 ; de la séptima mezcla. En algunas realizaciones, la séptima mezcla incluye el compuesto de la fórmula F, agua y un ácido mineral. En algunas realizaciones, el ácido mineral es ácido sulfúrico. En algunas realizaciones, la séptima mezcla incluye el compuesto de la fórmula F, agua y una base fuerte. En algunas realizaciones, la base fuerte es al menos una base fuerte seleccionada del grupo que consiste en: hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
Un tercer grupo de aspectos incluye las etapas del segundo aspecto y comprenden, además, las siguientes etapas: a) crear una octava mezcla que incluye el compuesto de la fórmula G y un agente reductor; y b) aislar el compuesto de la fórmula H de la octava mezcla;
Figure imgf000003_0004
en donde R1 es un alquilo C1-C3. En algunas realizaciones, el agente reductor está compuesto por hidrógeno y un catalizador de metal de transición. En algunas realizaciones, el hidrógeno es gas hidrógeno y el catalizador de metal de transición está compuesto por paladio sobre carbón. En algunas realizaciones, el agente reductor está compuesto por metal zinc.
Un cuarto grupo de aspectos incluye las etapas del segundo aspecto que también comprende las siguientes etapas: a) crear una novena mezcla que incluye el compuesto de la fórmula F y un agente reductor; y b) aislar el compuesto de la fórmula I de la novena mezcla;
Figure imgf000004_0001
en donde R1 es un alquilo C1-C3. En algunas realizaciones, el agente reductor está compuesto por hidrógeno y un catalizador de metal de transición. En algunas realizaciones, el agente reductor está compuesto por metal zinc. En algunas realizaciones, el proceso comprende además las etapas de: a) crear una décima mezcla que incluye el compuesto de la fórmula I, agua y uno de un ácido mineral y una base fuerte; y b) aislar un compuesto de la fórmula H de una décima mezcla;
Figure imgf000004_0002
en donde R1 es un alquilo C1 -C3. En algunas realizaciones, el proceso también comprende la etapa de; calentar la décima mezcla. En algunas realizaciones, la décima mezcla incluye el compuesto de la fórmula I, agua y un ácido mineral. En algunas realizaciones, el ácido mineral es ácido sulfúrico. En algunas realizaciones, la décima mezcla incluye el compuesto de la fórmula I, agua y una base fuerte. En cierta realización, la base fuerte es al menos una base fuerte seleccionada del grupo que consiste en: hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
Un quinto aspecto de la invención incluye un proceso para preparar el compuesto de la fórmula H
Figure imgf000004_0003
comprende las etapas de: a) crear una mezcla que incluye el compuesto de la fórmula F,
Figure imgf000004_0004
en donde R1 es un alquilo C1-C3 ; una base fuerte, metal zinc y agua; b) calentar la mezcla; y c) aislar el compuesto de la fórmula H de la mezcla. En algunas realizaciones, la base fuerte es hidróxido de potasio.
Un sexto aspecto de la invención incluye un proceso para preparar el compuesto de la fórmula F
Figure imgf000004_0005
en donde R1 es un alquilo C1-C3 ; que comprende las etapas de: a) crear una mezcla que incluye al menos un alcóxido de metal alcalino de la fórmula E
MOR1 E
en donde M es Na o K y R1 es un alquilo C1-C3 ; y
el compuesto de la fórmula A;
Figure imgf000005_0001
b) calentar la mezcla; y c) aislar un compuesto de la fórmula F de la mezcla. En algunas realizaciones, M es Na y R1 es un alquilo C1-C3. Algunas realizaciones comprenden, además, una mezcla de disolventes compuesta por un disolvente prótico y un disolvente aprótico polar. En algunas realizaciones, el disolvente prótico se selecciona de al menos un disolvente seleccionado del grupo que consiste en: metanol y etanol. En algunas realizaciones, el disolvente aprótico es al menos un disolvente seleccionado del grupo que consiste en: DMSO, DMF, sulfolano y NMP. En algunas realizaciones, la relación de porcentaje en volumen del disolvente prótico al disolvente aprótico polar en la mezcla de disolventes es de aproximadamente 100:0 a aproximadamente 0:100.
Algunos aspectos de la presente descripción se refieren a procesos para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos de la fórmula H
Figure imgf000005_0002
en donde R1 es un alquilo C1 -C3; a partir del compuesto de la fórmula A
Figure imgf000005_0003
El compuesto de la fórmula A se puede preparar en un proceso bifásico que comprende las siguientes etapas: a) crear una primera mezcla combinando un sistema bifásico de disolventes orgánicos acuosos, una fuente de amoníaco, una fuente de cianuro y un furan-2-aldehído de la fórmula B
Figure imgf000005_0004
b) separar una segunda mezcla de la primera mezcla que contiene el compuesto de la fórmula C como una solución en el disolvente orgánico;
Figure imgf000005_0005
c) añadir una solución acuosa de un ácido mineral a la segunda mezcla para formar una tercera mezcla;
d) separar una cuarta mezcla de la tercera mezcla que es una mezcla acuosa que contiene el compuesto de la fórmula D;
Figure imgf000005_0006
en donde X es Br, HSO4, NO3 o H2 PO4; e) añadir un agente bromante a la cuarta mezcla para formar una quinta mezcla; y f) aislar el compuesto de la fórmula A de la quinta mezcla.
El compuesto de la fórmula H se puede preparar en un proceso que comprende las siguientes etapas: a) crear una primera mezcla que contiene el alcóxido de metal alcalino de la fórmula E
MOR1 E
en donde M es Na o K y R1 es un alquilo C1-C3; y el compuesto de la fórmula A; b) calentar la mezcla; y c) aislar un compuesto de la fórmula F de la primera mezcla
Figure imgf000006_0001
en donde R1 es un alquilo C1 -C3; c) crear una segunda mezcla que contiene el compuesto de la fórmula F, agua y uno de un ácido mineral y una base fuerte; d) calentar la segunda mezcla; e) aislar un compuesto de la fórmula G de la segunda mezcla
Figure imgf000006_0002
en donde R1 es un alquilo C1 -C3 ; f) crear una tercera mezcla que contiene el compuesto de la fórmula G y un agente reductor; y g) aislar el compuesto de la fórmula H de la tercera mezcla;
Figure imgf000006_0003
en donde R1 es un alquilo C1 -C3.
El compuesto de la fórmula H también se puede preparar en un proceso que comprende las siguientes etapas: a) crear una primera mezcla que contiene el compuesto de la fórmula F y un agente reductor; b) aislar el compuesto de la fórmula I de la primera mezcla
Figure imgf000006_0004
en donde R1 es un alquilo C1 -C3; c) crear una segunda mezcla que contiene el compuesto de la fórmula I, agua y uno de un ácido mineral y una base fuerte; d) calentar la segunda mezcla; y e) aislar el compuesto de la fórmula H de la segunda mezcla
Figure imgf000006_0005
alquilo C1 -C3.
El compuesto de la fórmula H también se puede preparar en un proceso en un recipiente que comprende las siguientes etapas: a) crear una primera mezcla que contiene el compuesto de la fórmula F,
Figure imgf000007_0001
en donde R1 es un alquilo C1-C3; una base fuerte, metal zinc y agua; b) calentar la mezcla; y c) aislar el compuesto de la fórmula H de la mezcla, en donde R1 es como se definió previamente.
El compuesto de la fórmula F
Figure imgf000007_0002
en donde R1 es un alquilo C1-C3 ; se puede preparar en un proceso que comprende las siguientes etapas: a) crear una mezcla que contiene el alcóxido de metal alcalino de la fórmula E
MOR1 E
en donde M es Na o K y R1 es un alquilo C1 -C3; y el compuesto de la fórmula A; y b) aislar el compuesto de la fórmula F de la mezcla
Figure imgf000007_0003
en donde R1 es un alquilo C1 -C3.
Descripción detallada
Los términos “aislar,” “aislando” o “aislamiento” como se usan en la presente significan remover total o parcialmente el producto deseado de otros componentes de una mezcla de proceso químico acabado usando métodos estándar tales como, pero sin limitación, filtración, extracción, destilación, cristalización, centrifugación, trituración, separación de fase líquida-líquida u otros métodos conocidos por los expertos en la técnica. El producto aislado puede tener una pureza que varía de <50% a >50% y se puede purificar a un mayor nivel de pureza usando métodos de purificación estándar. El producto aislado también se puede usar en una etapa de proceso posterior con o sin purificación.
En los procesos descritos en la presente, se preparan ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos a partir de furfural en una serie de etapas químicas que implican ciano-aminación, formación de sal de amonio, bromación/reordenamiento, sustitución de bromo con un grupo alcóxido, hidrólisis de nitrilo y reducción de halógeno. Algunas de las etapas individuales se pueden llevar a cabo en diferentes secuencias de orden.
Las sales de cloruro de ciano(furan-2-il)metanaminio de la fórmula 1a se han preparado y usado como intermedios en la preparación de 3-hidroxpicolinonitrilos y 3-hidroxi- picolinoamidas de la fórmula 1b como se describe en Acta Chem. Scand. 19 (1965) pg. 1147-1152,
Figure imgf000007_0004
en donde R2 es H o metilo, R3 es H o 2-propilo y R4 es CN o C(O)NH2.
A. Preparación del compuesto de la fórmula A
En el proceso descrito en la presente, las etapas químicas a, b y c se llevan a cabo como se representa en el Esquema I para preparar dibromohidroxipicolinonitrilo A.
Esquema 1
Figure imgf000008_0001
La sal de haluro de ciano(furan-2-il)metanaminio de la fórmula D se prepara haciendo reaccionar primero furfural (fórmula B) con al menos un equivalente cada uno de una fuente de amoníaco y
Figure imgf000008_0002
una fuente de cianuro (Etapa a) en una reacción conocida como la síntesis de Strecker de aminonitrilos que se describe en Organic Syntheses, Coll. Vol. I, página 21 y Coll. Vol. III, páginas 84 y 88 para proporcionar el amino(furan-2-il)acetonitrilo de la fórmula C. Las fuentes de amoníaco apropiadas incluyen: sales de amonio tales como, pero sin limitación, acetato de amonio, bromuro de amonio, cloruro de amonio, formiato de amonio, sulfato de amonio y cianuro de amonio; amoníaco disuelto en un disolvente orgánico tales como, por ejemplo, amoníaco en metanol, amoníaco en etanol y amoníaco en dioxano; amoníaco en agua (es decir, hidróxido de amonio); y amoníaco anhidro líquido o amoníaco gaseoso. Las fuentes de cianuro apropiadas incluyen: sales de cianuro tales como, pero sin limitación, cianuro de sodio, cianuro de potasio y cianuro de amonio; y cianuro de hidrógeno que se puede añadir de una manera continua con amoníaco al furfural. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente prótico o medio de reacción como agua o un alcohol o mezclas de agua y un alcohol como, por ejemplo, agua-metanol o agua-etanol o mezclas de agua con un disolvente orgánico polar soluble en agua como, por ejemplo, tetrahidrofurano, DMSO, dioxano y acetonitrilo o mezclas de ellos. Alternativamente, esta reacción (Etapa a) se puede llevar a cabo en un sistema bifásico de disolventes que consiste en agua y al menos un disolvente no agua miscible con agua seleccionado, pero sin limitación, de éter dietílico, éter metil t-butílico (MTBE), acetato de etilo, cloruro de metileno, 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF), tolueno y xileno. Tal reacción se describió en la solicitud WO 2000049008, página 55. La presente reacción se lleva a cabo típicamente con agitación suficiente para mantener una mezcla esencialmente uniforme de los reactivos. Una reacción típica puede requerir en general de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 horas para proceder a terminarla. Tal reacción se puede llevar a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 50 °C o preferiblemente a temperaturas de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 30 °C. Después de completar la reacción, el amino(furan-2-il)acetonitrilo de la fórmula C se puede recuperar empleando técnicas de aislamiento y purificación estándar o se puede convertir directamente en el compuesto de la fórmula D sin aislamiento discreto del producto de la fórmula C. Puede ser preferible convertir directamente el producto de la fórmula C en la sal de la fórmula D más que almacenarlo durante períodos extendidos.
En la Etapa b de la secuencia de reacciones para preparar el compuesto de la fórmula D, se añade al menos un equivalente de un ácido mineral al producto intermedio amino(furan-2-il)acetonitrilo de la fórmula C disuelto en un disolvente no miscible con agua tales como, por ejemplo, éter dietílico, MTBE, acetato de etilo, 2-MeTHF, tolueno, xileno o mezclas de ellos, para proporcionar la sal ciano(furan-2-il)metanaminio deseada de la fórmula D. Los ácidos minerales apropiados pueden incluir, pero sin limitación, ácido bromhídrico (HBr), ácido nítrico (HNO3), ácido sulfúrico (H2SO4) y ácido fosfórico (H3 PO4). La presente reacción se puede llevar a cabo a temperaturas de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 25 °C. Después de completar la reacción, el producto deseado se recupera empleando técnicas de aislamiento y purificación estándar.
En la reacción de bromación/reordenamiento (Esquema I, Etapa c), la sal de ciano(furan-2-il)metanaminio de la fórmula D se hace reaccionar con un agente bromante para proporcionar el producto bromado/reordenamiento de la fórmula A. El material de partida de la fórmula D como la sal de bromuro, por ejemplo, se puede tratar con un agente bromante apropiado como bromo, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína o N-bromosuccinimida. Se pueden usar de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 equivalentes molares del agente bromante. La reacción se lleva a cabo preferiblemente usando aproximadamente 3-5 equivalentes molares de bromo y la sal de bromuro del compuesto de la fórmula D (X = Br). A menudo es conveniente usar un exceso del agente bromante tales como 5%, 10% o 15% de exceso molar, para asegurar que la reacción se complete. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente prótico o un medio de reacción como agua o mezclas de agua y un disolvente orgánico soluble en agua como, por ejemplo, metanol,
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etanol, tetrahidrofurano, dioxano o acetonitrilo. La temperatura a la que la reacción se lleva a cabo está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 60 °C y, con preferencia, entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 40 °C. Después de completar la adición del agente bromante, la mezcla de reacción se puede dejar bajo agitación a temperatura ambiente durante 10-48 horas. Opcionalmente, el tiempo de reacción se puede acortar por adición de una base tales como, por ejemplo, 2-4 equivalentes molares de acetato de sodio, a la reacción. Opcionalmente, después de completar la adición del agente bromante, la reacción se puede calentar a 30-60 °C hasta la conversión completa en el producto de la fórmula A. Después de completar la reacción, el producto deseado se recupera empleando técnicas de aislamiento y purificación estándar.
Una realización de la presente descripción implica la preparación del compuesto de la fórmula A en un proceso “en un recipiente” a partir de furfural. En tal proceso, todas las etapas de reacción se pueden llevar a cabo en un solo recipiente donde los reactivos y reactantes se añaden en forma secuencial al recipiente y luego, tras completar las etapas químicas a y c, se llva a cabo una operación de aislamiento para aislar el producto de la fórmula A. Usando los reactivos y reactantes químicos descritos en la presente, se combinan una fuente de cianuro, una fuente de amonio y furfural en un recipiente de reacción con un disolvente y se agitan de modo suficiente a una temperatura apropiada y
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durante un tiempo apropiado para producir el producto amino(furan-2-il)acetonitrilo de la fórmula C. La mezcla de reacción resultante que contiene el producto de la fórmula C se trata luego con un agente bromante, tal como bromo, opcionalmente usando una base y utilizando condiciones de reacción apropiadas (tiempo, temperatura y/o disolvente) como se describe en la presente para proporcionar el producto de la fórmula A. El producto de la fórmula A se recupera luego de la mezcla de reacción y se purifica de ser necesario empleando técnicas de aislamiento y purificación estándar.
Otra realización de la presente descripción implica la preparación del compuesto de la fórmula A por medio de un proceso mencionado en la presente como el proceso bifásico. “Proceso bifásico” como se usa en la presente se refiere a un proceso que emplea un sistema bifásico de disolventes. Como tal, un sistema bifásico de disolventes para la síntesis de Strecker del -aminoacetonitrilo de la fórmula C se usó empleando las condiciones, reactantes químicos y reactivos descritos en la presente. El uso del sistema bifásico de disolventes, que incluye agua y un disolvente orgánico no miscible con agua, permite una fácil separación de sales solubles en agua presentes después de la reacción de Strecker (es decir, sales de cianuro y acetato). El producto de -aminoacetonitrilo que queda en el disolvente orgánico se extrae luego en una solución acuosa de ácido bromhídrico (HBr) por formación de la sal correspondiente de HBr soluble en agua (compuesto de la fórmula D; X = Br). El tratamiento de la solución acuosa de sal de HBr resultante del -aminoacetonitrilo con bromo da como resultado el producto de la fórmula A. El producto de la fórmula A se recupera luego de la mezcla de reacción final y se purifica de ser necesario empleando técnicas de aislamiento y purificación estándar. El proceso bifásico se puede llevar a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 50 °C o preferiblemente de entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 35 °C.
Otra realización de la presente descripción implica la preparación del compuesto de la fórmula A en un proceso que comprende dos etapas químicas (es decir, el proceso de dos etapas) de la sal de ciano(furan-2-il)metanaminio de la fórmula D, en donde X es como se describe en el presente documento. En tal proceso, el compuesto de la fórmula D se hace reaccionar primero con aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes molares de un agente bromante para proporcionar el producto de 3-hidroxipicolinonitrilo de la fórmula J. El producto de la fórmula J se recupera luego empleando técnicas de aislamiento y purificación estándar y se trata luego con aproximadamente 2 a aproximadamente 3 equivalentes molares del agente bromante para obtener el producto de la fórmula A.
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El proceso de dos etapas se puede llevar a cabo usando bromo y la sal de bromuro del compuesto de la fórmula D (X = Br). A menudo es conveniente usar un exceso del agente bromante como un exceso molar del 5%, 10% o 15%, para asegurar que las reacciones individuales se completen. Puede haber pequeñas cantidades de los productos intermedios monobromados (es decir, 4-bromo- y/o 6-bromo-3-hidroxipicolinonitrilo) presentes en el producto aislado de la fórmula A. Las reacciones para el proceso de 2 etapas se puede llevar a cabo en un disolvente prótico o medio de reacción como agua o mezclas de agua y un disolvente orgánico soluble en agua tales como, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano o acetonitrilo. La temperatura a la que las reacciones se pueden llevar a cabo está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 75 °C. Después de completar la adición del agente bromante, la mezcla de reacción se puede dejar bajo agitación a temperatura ambiente durante 0-48 horas. Opcionalmente, la conversión del compuesto de la fórmula J al compuesto de la fórmula A con un agente bromante se puede llevar a cabo con una base añadida como, por ejemplo, 2-4 equivalentes molares de acetato de sodio. Después de completar las reacciones, el producto deseado se recupera empleando técnicas de aislamiento y purificación estándar.
B. Preparación del compuesto de la fórmula H
Las etapas químicas d, e y f se pueden llevar a cabo como se representa en el Esquema II en dos secuencias diferentes para preparar el ácido 4-alcoxi-3-hidroxipicolínico de la fórmula H. En la reacción de sustitución para reemplazar el grupo 4-bromo del compuesto de la fórmula A con un grupo alcoxi (Etapa d), el uso de un alcóxido de metal alcalino de formula MOR1 (M es un metal alcalino; R1 es un alquilo C1 -C3 ) produce el 4-alcoxi-6-bromo-3-hidroxipicolinonitrilo de la fórmula F. Al menos 2 equivalentes y preferiblemente 2-5 equivalentes del alcóxido de metal alcalino se usan en esta reacción. Los alcóxidos de metal alcalino típicos de utilidad en esta reacción incluyen sodio
Esquema II
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o potasio, metóxido, etóxido, 1-propóxido o 2-propóxido. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente prótico o medio de reacción como metanol (para metóxido), etanol (para
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etóxido), 1-propanol (para 1-propóxido) o 2-propanol (para 2-propóxido) o mezclas de metanol, etanol, 1-propanol o 2-propanol con un codisolvente aprótico polar tales como d Ms O, DMF, sulfolano o NMP. La reacción también se puede llevar a cabo con un alcóxido de metal alcalino en uno o más de los disolventes apróticos polares en ausencia de un cosolvente de alcohol. La temperatura a la que la reacción se lleva a cabo está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 150 °C, preferiblemente entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 100 °C. La reacción de sustitución requiere en general de aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas para completarse y se puede llevar a cabo bajo presión en un recipiente sellado para evitar la pérdida de disolventes volátiles. Después de completar la reacción, el producto deseado se recupera empleando técnicas de aislamiento y purificación estándar.
En algunas realizaciones, la preparación del compuesto de la fórmula F del compuesto de la fórmula A se puede llevar a cabo empleando mezclas de disolventes incluyendo al menos uno de un disolvente prótico y un disolvente aprótico polar donde la relación de porcentaje en volumen (% en vol.) del disolvente prótico al disolvente aprótico polar en la mezcla de disolventes total varía de aproximadamente 100:0 a aproximadamente 0:100. En algunas realizaciones, la relación de porcentaje en volumen (% en vol.) del disolvente prótico al disolvente aprótico polar en la mezcla de disolventes total es del 80-100 % en vol. de disolvente prótico al 0-20 % en vol. de disolvente aprótico polar, 60-80% en vol. de disolvente prótico al 20-40% en vol. de disolvente aprótico polar, 40-60% en vol. de disolvente prótico al 40-60% en vol. de disolvente aprótico polar, 20-40% en vol. de disolvente prótico al 60-80 % en vol. de disolvente aprótico polar o 0-20% en vol. de disolvente prótico al 80-100% en vol. de disolvente aprótico polar. Las relaciones de porcentaje en volumen (% en vol.) preferidas del disolvente prótico al disolvente aprótico polar van de aproximadamente el 0,01-10% en vol. de disolvente prótico a aproximadamente el 90-99,99 % en vol. de disolvente aprótico polar. En algunas realizaciones, las mezclas de disolventes usadas para preparar el compuesto de la fórmula F (R1 = CH3) a partir del compuesto de la fórmula A son metanol y DMSO, metanol y DMF, metanol y sulfolano o metanol y n Mp .
En la reacción de hidrólisis del grupo nitrilo de los 4-alcoxi-3-hidroxipicolino-nitrilos de las fórmulas F y I para producir los ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos de las fórmulas G y H, respectivamente (las Etapas e en el Esquema II), los picolinonitrilos de partida se suspenden típicamente en un medio de reacción de ácido mineral acuoso fuerte y se calientan durante un período de tiempo a temperatura elevada con buena mezcla. Los ácidos minerales fuertes de utilidad en la reacción de hidrólisis incluyen ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico y ácido bromhídrico. Los medios de reacción de ácido mineral fuerte preferidos incluyen mezclas acuosas de ácido sulfúrico tales como de aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 35%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 75% o aproximadamente el 80% de ácido sulfúrico en agua en una base en peso. Con máxima preferencia, se pueden usar de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 70% de ácido sulfúrico en agua. La temperatura a la cual la reacción de hidrólisis se puede llevar a cabo está usualmente entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 150 °C y, con preferencia, entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 120 °C. La reacción de hidrólisis requiere en general de aproximadamente 8 a aproximadamente 48 horas, con preferencia, de aproximadamente 8 a aproximadamente 36 horas, para completarse. Después de completar la reacción, el producto deseado
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se recupera por enfriamiento y se vierte lentamente la mezcla de reacción en agua fría y se emplean técnicas de aislamiento y purificación estándar.
En algunas realizaciones, la reacción de hidrólisis del grupo nitrilo de los 4-alcoxi-3-hidroxipicolinonitrilos de las fórmulas F y I para producir los ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos de las fórmulas G y H, respectivamente (Etapas e en el Esquema II), los picolinonitrilos de partida se suspenden en un medio de reacción acuoso que contiene una base fuerte, como un hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo y se calientan durante un período de tiempo a temperatura elevada con buena mezcla. Las bases fuertes para usar en la hidrólisis de los picolinonitrilos incluyen hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. La concentración de la base fuerte usada en la hidrólisis de los picolinonitrilos puede variar de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 40 por ciento en peso (% en p), de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 40 % en p, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 40 % en p, de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 40 % en p o de aproximadamente el 15 a aproximadamente e 25 % en p. La relación de equivalentes molares de base fuerte al material de partida de nitrilo para la reacción de hidrólisis puede variar de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 10:1, con preferencia, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 7:1. La temperatura a la que la reacción de hidrólisis de base fuerte se puede llevar a cabo es usualmente entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 150 °C y, con preferencia, entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 120 °C. La reacción de hidrólisis de base fuerte requiere en general de aproximadamente 8 a aproximadamente 48 horas, con preferencia, de aproximadamente 8 a aproximadamente 36 horas, para completarse. Después de completar la reacción de hidrólisis, el producto deseado se puede aislar por acidificación de la mezcla de reacción y empleo de técnicas de aislamiento y purificación estándar.
La remoción del grupo bromo de la posición 6 del compuesto de la fórmula F o el compuesto de la fórmula G, para generar los productos reducidos de las fórmulas I y H, respectivamente (Etapas f en el Esquema II), se puede llevar a cabo por: (1) reducción catalítica usando una fuente de hidrógeno y un catalizador de metal de transición o (2) reducción con un metal como zinc y una base como hidróxido de potasio o hidróxido de sodio.
En la reducción catalítica con hidrógeno, las fuentes de hidrógeno apropiadas incluyen gas hidrógeno o reactivos de transferencia de hidrógeno tales como formiato de amonio, de potasio o de sodio. Los catalizadores de metal de transición apropiados incluyen, pero sin limitación, paladio sobre carbón (Pd/C) y níquel Raney (Ra/Ni). Estos catalizadores se pueden usar a niveles de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 10% sobre una base en peso del metal al sustrato de bromopiridina. Los disolventes de ejemplo para usar en esta reacción incluyen metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo y ácido acético. Una base soluble como, por ejemplo, trietilamina se usa normalmente en la reducción catalítica con hidrógeno.
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Se usan normalmente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 equivalentes molares de la base soluble. Cuando se usa gas hidrógeno como la fuente de hidrógeno, la reacción de reducción se puede llevar a cabo a presión atmosférica de gas hidrógeno o a presiones elevadas de gas hidrógeno como 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 libras o más, por pulgada cuadrada (psi) sobre presión atmosférica o presiones incrementales de gas hidrógeno entre estos valores. Es preferible usar la química de reducción catalítica para la reducción del ácido 6-bromopicolínico de la fórmula G para producir el ácido picolínico de la fórmula H. Después de completar la reacción de reducción catalítica, el producto deseado se recupera empleando técnicas de aislamiento y purificación estándar.
En la reducción de compuestos de las fórmulas F y G usando un metal como zinc, el sustrato de bromopiridina (F, G) se disuelve en un medio disolvente básico acuoso y luego se trata con metal zinc. Se pueden usar de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 equivalentes molares de metal zinc (es decir, Zn en polvo, Zn en polvo o Zn sólido de alta superficie), preferiblemente 1-3 equivalentes molares. La reducción se lleva a cabo normalmente en un medio disolvente acuoso de agua que contiene un hidróxido de metal como potasio o hidróxido de sodio, donde la concentración del hidróxido de metal en agua puede variar de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 30% en peso. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 60 °C, con preferencia, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 55 °C, durante un período de aproximadamente 5 a aproximadamente 36 horas. Se prefiere usar la química de reducción de metales (es decir, hidróxido de Zn/metal) para la reducción del 6-bromopicolinonitrilo de la fórmula F para producir el picolinonitrilo de la fórmula I. Después de completar la reacción de reducción de metal, el producto deseado se recupera usando una elaboración de ácido mineral u orgánico y luego empleando técnicas de aislamiento y purificación estándar.
En una realización, la remoción reductiva del grupo bromo y la hidrólisis del grupo nitrilo del compuesto de la fórmula F para producir el compuesto de la fórmula H se puede llevar a cabo en un proceso en un recipiente usando metal zinc (es decir, Zn en polvillo, Zn en polvo o Zn sólido de alta superficie) e hidróxido de potasio a temperatura elevada. La temperatura a la que el proceso en un recipiente se puede llevar a cabo está usualmente entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 125 °C y, con preferencia, entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 100 °C. Después de completar la reacción, el producto deseado se puede aislar acidificando la mezcla de reacción y empleando técnicas de aislamiento y purificación estándar.
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Los productos obtenidos por cualquiera de estos procesos, se pueden recuperar por medios convencionales, tales como evaporación, filtración o extracción y se pueden purificar por procedimientos estándar tales como por recristalización o cromatografía.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar la descripción.
Ejemplos
Ejemplo 1a. Bromuro de ciano(furan-2-il)metanaminio
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A una suspensión magnéticamente agitada de cianuro potásico (29,3 g, 450 mmol) y acetato de amonio (116 g, 1500 mmol) en metanol (200 mL) se añadió furan-2-carbaldehído (28,8 g, 300 mmol) a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 40-50 horas. Después de completar la reacción como se indica por análisis de HPLC, la mezcla de reacción se diluyó con CH2O 2 (300 mL) y 5% de NaHCO3 (300 mL). La capa acuosa se extrajo con CH2O 2 adicional (4 x 150 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío con EtOAc. La solución residual resultante se disolvió en EtOAc adicional (600 mL) y se enfrió hasta 5 °C. Una solución de 33% de HBr (66,1 g, 270 mmol) en ácido acético se cargó lentamente a la solución de EtOAc para precipitar un sólido. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El sólido recolectado se secó al aire a temperatura ambiente para dar bromuro de ciano(furan-2-il)metanaminio (47 g) en 77% de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DIVISOR) 89,39 (s, 3H), 7,94 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 6,80 (dt, J = 3,4, 0,7 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 8145,60, 142,13, 114,28, 112,43, 111,53, 37,54; sal de HBr HRMS-ESI (m/z) calculado para [C6H6N2O]+, 122,048 experimental, 123,055 [M+H]+; p. f. descompuesto >120 °C.
Ejemplo 1b. Bromuro de ciano(furan-2-il)metanaminio
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A una suspensión magnéticamente agitada de cloruro de amonio (25,03 g, 468 mmol) en MTBE (250 mL) se añadió furan-2-carbaldehído (28,8 g, 300 mmol) y una solución de cianuro de sodio (17,20 g, 351 mmol) en agua (80 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de completar la reacción, la capa acuosa se removió. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 (2x100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado resultante se enfrió hasta 5 °C y una solución de 33% de HBr (57,4 g, 234 mmol) en ácido acético se cargó lentamente en la solución para precipitar un sólido. El sólido se filtró y se lavó con MTBE. El sólido recolectado se secó al aire a temperatura ambiente para dar bromuro de ciano(furan-2-il)metanaminio (29 g) en 54% de rendimiento. Esta muestra exhibía similares propiedades espectrales a la muestra preparada en el Ejemplo 1a.
Ejemplo 1c. 4,6-D ibromo-3-hidroxipicolinonitrilo
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A una solución mecánicamente agitada de bromuro de ciano(furan-2-il)metanaminio (143 g, 704 mmol) en agua (1408 mL) a 5 °C se añadió lentamente Br2 (225 g, 1409 mmol) desde un embudo de goteo mientras se mantenía la temperatura a <15 °C. Después de otros 10-15 minutos (una vez completa la adición de bromo), se añadieron acetato de sodio (144 g, 1761 mmol) y metanol (281 mL) a la mezcla de reacción, seguido por la adición gota a gota de una segunda porción de Br2 (109 mL, 338 g, 2113 mmol) mientras se mantenía la temperatura a <20 °C. La mezcla de reacción se agitó luego durante la noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción como se indica por análisis de HPLC, la mezcla de reacción se enfrió hasta 5-10 °C y lentamente se cargó con una solución acuosa de 20% de NaHSO3 (704 mL) mientras se mantenía la temperatura a <20 °C. La suspensión resultante se agitó durante 0,5 hr y luego se filtró. La torta filtrante se lavó con agua, se secó en aire durante varias horas y luego en un horno al vacío a 50 °C durante la noche para dar 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (137 g) en forma de un sólido amarillo claro en 70% de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,28 (s, 1H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 8155,55, 135,72, 129,81, 125,96, 121,61, 114,58; HRMS-ESI (m/z) calculado para [C6H2Br2^O]+, 275,8534; experimental, 275,851; p. f. 183-185 °C.
Ejemplo 1d. 4,6-Dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (proceso en un recipiente)
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A una suspensión magnéticamente agitada de cianuro potásico (7,16 g, 110 mmol) y acetato de amonio (10,02 g, 130 mmol) en metanol (50 mL) se añadió furan-2-carbaldehído (9,61 g, 100 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de completar la reacción como se indica por análisis de HPLC, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se enfrió hasta 5 °C. Bromo (80 g, 500 mmol) se cargó lentamente a la reacción mientras se mantenía la temperatura a <20 °C. La mezcla de reacción se calentó y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción como se indica por análisis de HPLC, la mezcla de reacción se enfrió hasta 5-10 °C y una solución acuosa de 10% de NaHSO3 (100 mL) se cargó lentamente mientras se mantenía la temperatura a <20 °C. La suspensión resultante se agitó durante 0,5 hr y luego se filtró. La torta filtrante se lavó con agua, se secó en aire durante varias horas y luego en un horno al vacío a 50 °C durante la noche para dar 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (8 g) en forma de un sólido marrón en 28% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,67 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 4,4, 1,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, DMSO) 8157,69, 142,01, 128,86, 124,41, 120,31, 115,99.
Ejemplo 1e. 4,6-D ibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (proceso de dos etapas)
Figure imgf000014_0002
A una solución mecánicamente agitada de bromuro de ciano(furan-2-il)metanaminio (10,15 g, 50 mmol) en agua (100 mL) a 5 °C se añadió lentamente Br2 (15,98 g, 100 mmol) desde un embudo de goteo mientras se mantenía la temperatura a <15 °C. After a furter 30 minutos la mezcla de reacción se cargó lentamente con una solución acuosa de 20% NaHSO3 (50 mL) mientras se mantenía la temperatura a <20 °C. La suspensión resultante se agitó durante 0,5 hr y luego se filtró. La torta filtrante se lavó con agua, se secó en aire durante varias horas y luego en un horno al vacío a 50 °C durante la noche para dar 3-hidroxipicolinonitrilo (2,4 g) en forma de un sólido marrón en 40% de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,67 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 4,4, 1,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, DMSO) 8157,69, 142,01, 128,86, 124,41, 120,31, 115,99; mp 203 °C.
A una solución mecánicamente agitada de 3-hidroxipicolinonitrilo (12,01 g, 100 mmol) y acetato de sodio (16,4 g, 200 mmol) en agua (150 mL) y metanol (50 mL) a 5 °C se añadió lentamente Br2 (47,9 g, 300 mmol) desde un embudo de goteo mientras se mantenía la temperatura a <20 °C. La mezcla de reacción se agitó luego durante la noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción como se indica por análisis de HPLC, la mezcla de reacción se enfrió hasta 5-10 °C y lentamente se cargó con una solución acuosa de 20% de NaHSO3 (100 mL) mientras se mantenía la temperatura a <20 °C. La suspensión resultante se agitó durante 0,5 hr y luego se filtró. La torta filtrante se lavó con agua, se secó en aire durante varias horas y luego en un horno al vacío a 50 °C durante la noche para dar 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (27 g) en forma de un sólido amarillo claro en 97% de rendimiento. La muestra exhibía propiedades espectrales similares a otras muestras de 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo preparadas en a presente.
Ejemplo 1f. 4,6-D ibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (proceso bifásico)
Figure imgf000014_0003
A una suspensión magnéticamente agitada de cianuro potásico (103 g, 1575 mmol) y acetato de amonio (347 g, 4500 mmol) en acetato de etilo (1500 mL) y agua (375 mL) se añadió furan-2-carbaldehído (144 g, 1500 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de completar la reacción como se indicó por análisis de 1H RMN, la mezcla de reacción se diluyó con 20% de Na2CO3 (750 mL). Después de la separación de fases, la capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl acuoso (375 mL). La capa orgánica que contenía 2-amino-2-(furan-2-il)acetonitrilo se extrajo con 1953 mL de solución acuosa al 3,7% de ácido bromhídrico (HBr). La capa orgánica se extrajo con agua adicional (2 x 200 mL). Las capas acuosas combinadas se enfriaron hasta 5 °C y bromo (959 g, 6000 mmol) se cargó lentamente usando una bomba peristáltica y tubo de teflón a la solución de HBr mientras se mantenía la temperatura a <20 °C. La mezcla de reacción luego se calentó y se agitó durante la noche a 25 °C. Después de completar la reacción, como se indicó por análisis de 1H RMN, la mezcla de reacción se enfrió hasta 5-10 °C y luego una solución acuosa de 40% de NaHSO3 (400 mL) se cargó lentamente mientras se mantenía la temperatura a <20 °C. La suspensión resultante se agitó durante 0,5 hr y luego se filtró. La torta filtrante se lavó con agua (2 x 200 mL) y se secó a temperatura ambiente al aire air para dar 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (251 g) en forma de un sólido marrón en 60% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,28 (s, 1H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 8 155,57, 135,72, 129,77, 125,97, 121,60, 114,59. HRMS-ESI (m/z) calculado para [C6H2Br2N2O]+, 275,8534; experimental, 275,8510. El sólido marrón era experimental para contener aproximadamente el 94,5% de 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo y menos de aproximadamente el 6% de un producto intermedio monobromado que se asignó tentativamente como 4-bromo-3-hidroxipicolinonitrilo o como 6-bromo-3-hidroxipicolinonitrilo según se determinó por análisis de MS.
Ejemplo 1g. 4,6-D ibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (proceso bifásico)
Figure imgf000015_0001
Un reactor de vidrio con camisa de 30 L se cargó con acetato de amonio (3371 g, 43,73 mol), acetato de etilo (13,144 g), cianuro potásico (1,000 g, 15,38 mol) y luego agua (1819 g). La agitación se realizó a 150 rpm y luego se alimentó furfural (1,398 g, 14,56 mol) en el reactor por medio de una bomba a temperatura ambiente. La reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente, en cuyo momento la reacción era >97 % completa como se determinó por análisis de 1H RMN. Una solución de 16 % de carbonato de sodio en agua (7300 g) se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h. Después de sedimentar, la fase acuosa se removió y luego la fase orgánica se lavó con salmuera saturada (5677 g, 23%). Después de remover la salmuera, la solución orgánica se transfirió por medio de una bomba a un reactor de vidrio con camisa de 50 L que contenía agua desionizada (8896 g).
48 % de HBr acuoso (2466 g, 14,6 mol) se diluyó con agua desionizada (5668 gramos) y la solución de HBr resultante luego se bombeó en el reactor de 50 L con la agitación a 150 rpm a temperatura ambiente. Después de dejar agitar la mezcla durante 1 hora, las fases se dejaron separar durante 45 minutos. La fase acuosa se drenó en dos bombonas de 5 galones. La fase orgánica luego se lavó 2 veces con aproximadamente 2,000 gramos de agua desionizada. Los lavados de agua desionizada se colocaron en las bombonas. La fase orgánica se descartó y luego el reactor de 50 L se lavó con 500 mL de acetato de etilo y 500 mL de agua desionizada. La fase acuosa (24,536 gramos) en los dos bombonas se volvió a transferir al reactor de 50 L y luego la sal residual de HBr en las bombonas se lavó en el reactor con un total de 1945 gramos de agua desionizada. La fase acuosa en el reactor se enfrió luego a aproximadamente 0 °C y se dejó mezclar durante la noche. Luego se añadió bromo (9311 gramos, 56,1 mol) a la reacción durante 45 minutos (temperatura inicial de aproximadamente 0 °C), que dio como resultado un aumento de temperatura hasta 25 °C. Durante la adición de bromo, un material se precipitó de la solución y luego se redisolvió. Aproximadamente 1 h después de completar la alimentación de bromo, los sólidos comenzaron a reformarse en la solución. La reacción luego se calentó a 35 °C durante aproximadamente 24 h. La reacción se enfrió luego hasta <10 °C y luego se añadió bisulfito de sodio acuoso al 40% (3757 g) para neutralizar el exceso de bromo. Los sólidos se recolectaron por filtración y se lavaron con agua desionizada (5 L) hasta que el líquido de lavado fuera incoloro. La torta húmeda resultante se dejó secar en bandejas de vidrio hasta no observar otra pérdida de peso, que dio como resultado 2590 gramos de un polvo marrón de flujo libre. El ensayo de 1H RMN indicó que el sólido era del 97,8 % en p 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo. El ensayo en base al ensayo era del 62,6 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,28 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 0,03H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 0,03H); 13C RMN (101 MHz, DMSO) 8155,47, 135,68, 129,86, 125,88, 125,88, 121,63, 114,50. Hr Ms (m/z) Modo iónico positivo [M+1] calculado para [C6H3Br2N2O]+ 276,8607; experimental 276,8609.
Ejemplo 1i. 3-H idroxip icolinonitrilo (proceso bifásico)
Figure imgf000015_0002
A un reactor con camisa inertizado de 6 L de paredes rectas se añadieron 346 gramos de acetato de amonio (4500 mmol), 1500 mL de acetato de etilo (EtOAc), 300 mL de agua desionizada y 102,5 gramos de cianuro potásico (KCN, 1574 mmol). La jarra con KCN y el embudo de adición se enjuagaron luego con aproximadamente 75 mL de agua para lavar cualquier residuo de KCN en el reactor. El recipiente de reacción se cerró, se enfrió hasta 15 °C y la agitación se fijó luego en 260 rpm. Furfural (144 g, 1500 mmol) luego se añadió al reactor por medio de una jeringa durante 5 minutos. La temperatura en el reactor aumentó de aproximadamente 15 °C a 22 °C. La reacción se dejó agitar durante la noche (22 °C). La agitación se apagó para dejar que las fases se separaran. La fase orgánica se muestreó luego para el análisis de 1H RMN. La reacción mostró ser >99 % convertida en el producto deseado. Con agitación (250 rpm), se añadieron 750 mL de carbonato de sodio acuoso al 20% al reactor y se dejaron agitar durante 10 minutos. La fase acuosa que contenía la solución de carbonato de sodio se removió y luego la fase orgánica restante se lavó con 400 mL de salmuera saturada. 170 mL de 48 % de HBr acuoso (1 equiv., 1345 mmol) diluido en aproximadamente 1300 ml de agua desionizada se añadió al reactor que contenía la fase orgánica. El reactor que contenía la fase orgánica de HBr acuoso se mezcló (250 rpm) durante 15 minutos. Después de sedimentar, la capa acuosa se drenó en un recipiente receptor de 5 L. La capa orgánica luego se lavó con 250 mL adicionales de agua desionizada que también se drenó en el recipiente de 5 L. El reactor luego se vació y se enjuagó con 300 mL de EtOAc. La capa acuosa en el recipiente de 5 L se transfirió otra vez al vacío al reactor de 5 L de paredes rectas. El recipiente receptor de 5 L se lavó con 200 mL de agua que también se añadió al reactor. Los contenidos del reactor luego se agitaron, se enfriaron hasta 0 °C y luego se añadió bromo (240 g, 1500 mmol) por medio de un tubo de teflón a través de una bomba peristáltica durante 30 minutos, que llevó a un aumento de temperatura hasta 19 °C y la formación de un precipitado. La reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Luego se añadió bisulfito de sodio acuoso al 40% (250 mL) lentamente a la reacción la mantener la temperatura < 40 °C. Después de neutralizar el bromo, los sólidos se recolectaron en una frita y se lavaron con agua y se secaron para obtener 3-hidroxipicolinonitrilo en 47% de rendimiento (85 g) en forma de un sólido cristalino rojo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 511,67 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H) 13C RMN (101 MHz, DMSO) 5 157,66, 141,92, 128,72, 124,35, 120,34, 115,97. HRMS (m/z) modo iónico positivo [M+1] calculado para [C6HsN2O]+ 121,0397; experimental 121,0400
Ejemplo 2a. 6-Bromo-4-metoxi-3-hidroxipicolinonitrilo
Figure imgf000016_0001
A una solución magnéticamente agitada de 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (152 g, 547 mmol) en DMSO (820 mL) se añadió una solución al 30% de NaOMe en MeOH (492 g, 2,73 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta 50-55 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta 15-20 °C, se neutralizó por adición lenta de 1,5 N de HCl (1500 mL) para ajustar el pH a aproximadamente 2-3 y luego se extrajo con CH2O 2 (2 x 1000 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 0,1 N de HCl (1000 mL) y se concentraron hasta aproximadamente 500 ml de volumen, se cargaron con 100 mL de acetonitrilo (ACN) y finalmente se concentraron hasta sequedad. El producto crudo obtenido se lavó con 0,1 N de HCl (1000 mL) y se filtró. La torta filtrante se lavó con agua, se secó en aire durante varias horas y luego en un horno al vacío a 50 °C durante la noche para dar 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo (83 g) en 66% de rendimiento en forma de un sólido marrón: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,64 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,97 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5 156,54, 149,35, 131,02, 118,54, 114,91, 114,57, 57,20; HRMS-ESI (m/z) calculado para [C yH aBr^O ^, 227,9533; experimental, 227,9534; p. f. 168 °C. El filtrado acuoso se extrajo con CH2O 2 (dos veces). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron con ACN como se describe en el presente documento. El sólido crudo se disolvió en ACN (50 mL) y se añadió lentamente en 0,1 N de HCl (400 mL) a temperatura ambiente. El sólido precipitado se agitó durante 1 h y se filtró. La torta filtrante se lavó con agua y se secó para dar 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo adicional (13 g) en 10% de rendimiento.
Ejemplo 2b. 6-Bromo-4-metoxi-3-hidroxipicolinonitrilo
Figure imgf000016_0002
4,6-dibromo-hidroxipicolinonitrilo (500 gramos, 1806 mmol) se disolvió en una mezcla de 500 mL de DMSO anhidro y 20 mL de MeOH anhidro a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Luego se cargaron metóxido de sodio (250 gramos, 4606 mmol) y 500 mL de DMSO anhidro a un recipiente de reacción de 4 bocas de 5 L que se había purgado con nitrógeno. El recipiente de reacción se equipó con un condensador (con tubo de N2), pared térmica, agitador mecánico y un septo (con una línea de alimentación de 1/8”). La solución de 4,6-dibromo-hidroxipicolinonitrilo en DMSO-MeOH luego se alimentó en el recipiente de reacción a una tasa de 15-20 g por minuto por medio de una bomba peristáltica a través del tubo de teflón de 1/8”. Cuando la temperatura de reacción alcanzó 55 °C, se colocó un baño de agua fría alrededor del recipiente. La reacción se mantuvo entre 50 y 55 °C durante la alimentación. La reacción luego se mantuvo a aproximadamente 54 °C durante 1,5 h después de completar la adición. Después de determinar que la reacción estaba completa por análisis de 1H RMN, la mezcla de reacción se enfrió hasta < 30 °C con un baño de hielo. A 30 °C, se añadieron 2 L de agua a la mezcla de reacción que hizo que la solución se calentara hasta >40 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta 30 °C y luego se añadió 10 N de ácido sulfúrico a través de un embudo de adición hasta que el pH fuera de aproximadamente 2,5, que dio como resultado la precipitación de un sólido blanco. A pH 2,5, la reacción se dejó agitar durante 30-60 minutos durante lo cual la mezcla de reacción se enfrió hasta 15 °C. El sólido se filtró y luego se lavó con agua hasta que el filtrado fuera incoloro. El sólido se secó en un horno al vacío a 50 °C hasta que el peso quedara constante. El sólido era un polvo de color ligeramente amarronado (344 g, 83 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,64 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,97 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5156,54, 149,35, 131,02, 118,54, 114,91, 114,57, 57,20.
Ejemplo 2c. 6-Bromo-4-metoxi-3-hidroxipicolinonitrilo
Figure imgf000017_0001
25,1 kg de dimetilsulfóxido (DMSO) se cargó en un reactor de acero revestido de vidrio (GLS) y se calentó bajo punto fijo de control de temperatura de la camisa de 100 °C con una purga de nitrógeno a 4 litros/min a presión atmosférica durante 18 horas. La temperatura de la camisa se redujo hasta 35 °C y el DMSO se dejó enfriar. 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (8,0 kg, 28,8 mol) se cargó en el reactor con ventilación abierta y una purga de nitrógeno de 1 litro/min. El reactor se fijó para controlar la presión a 25 mm Hg (presión real controlada a una presión nominal de 35 - 60 mm Hg), se agitó a 90 rpm y se colocó bajo control de temperatura maestro, que utilizó la mezcla de reacción real de 30 °C. El intercambiador de calor superior, usado para condensar el metanol, se operó de -5 a -10 °C. Una mezcla al 25% en peso de metóxido de sodio en metanol (16,51 Kg, 76,4 mol) se bombeó en el reactor durante aproximadamente 30 - 45 minutos. El metanol se destiló en forma continua de la mezcla de reacción y se condensó. Después de haber añadido el metóxido, la temperatura de reacción se incrementó hasta 53 °C durante 1,5 horas. Aproximadamente 5,5 horas después de alcanzar 52 - 53 °C, la reacción se muestreó y se determinó completa por 1H RMN. La mezcla de reacción se enfrió bajo una temperatura de control de la camisa de 35 °C y metanol se inundó a través de líneas de muestra del proceso y la bomba de adición de metóxido de sodio. 25 kg de agua desionizada (DI) se añadió a la mezcla de reacción y los contenidos enteros transferidos a un reactor de acero inoxidable (SS). Se cargaron 25 kg adicionales de agua desionizada en el reactor GLS y los contenidos se transfirieron al reactor SS. 26,6 kg de una mezcla acuosa al 20% de ácido sulfúrico se añadieron al producto de reacción acuoso básico (pH 13), 6-bromo-2-ciano-4-metoxipiridin-3-olato de sodio, para dar como resultado un pH < 2. El 6-bromo-4-metoxi-3-hidroxipicolinonitrilo neutralizado se aisló usando una centrífuga. La torta húmeda se lavó usando 5 galones de agua desionizada que se cargó en el reactor SS para lavar los sólidos residuales en la centrífuga. Los sólidos se secaron bajo nitrógeno en la centrífuga y la torta húmeda luego se secó bajo una purga de nitrógeno seco hasta no observar más pérdida de peso. Se obtuvieron 5,011 kg de 6-bromo-4-metoxi-3-hidroxipicolinonitrilo seco en forma de un sólido blanquecino (76% de rendimiento). El ensayo de 1H RMN del material indicó que el producto era >99,5% puro.
Ejemplo 2d. 6-Bromo-4-metoxi-3-hidroxipicolinonitrilo
Figure imgf000017_0002
A una suspensión de metóxido de sodio (15,2 g, 282 mmol) en 35 mL de dimetilsulfóxido anhidro (DMSO) se añadió una solución de 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (30 g, 108 mmol) en DMSO anhidro (30 mL). La solución se añadió durante 30 minutos y la mezcla de reacción se mantuvo a menos de 55 °C durante la adición. La solución de reacción se calentó durante 1,5 horas más después de completar la alimentación. La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta <30 °C y luego se añadieron 120 mL de agua desionizada. La mezcla de reacción se dejó enfriar a aproximadamente 25 °C. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a aproximadamente 2 con 40% de ácido sulfúrico, que dio como resultado la precipitación de un sólido. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con 75 mL de pH 1,5 de ácido sulfúrico seguido por 25 mL de agua desionizada. El sólido was luego se dejó secar para obtener 20,7 g (83,7 % de rendimiento) de producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 811,60 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 3,98 (s, 3H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 8156,52, 149,35, 130,99, 118,55, 114,89, 114,52, 57,18.
Ejemplo 2e. 6-Bromo-4-metoxi-3-hydroxipicolinonitrilo
Figure imgf000017_0003
A una solución de 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (1,11 g, 4,0 mmol) en metanol (7,5 mL) en un tubo de 40 mL de microondas se añadió una solución de NaOMe al 255 en peso en MeOH (2,59 g, 12 mmol). La solución se calentó a 110 °C bajo irradiación a microondas durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta 15-20 °C, se neutralizó por adición lenta de 2 M HCl para ajustar el pH a aproximadamente 4-5. La mezcla de reacción se concentró por evaporación rotativa. La mezcla se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con metanol/CH2Cl2 para dar 0,53 g (58% de rendimiento) de sólido (p. f. = 177-180 °C). 1H RMN (400 MHz, M etano l^) 87,33 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H). 13C RMN (101 MHz, M etano l^) 8157,96, 150,91, 132,58, 119,91, 115,50, 115,09, 57,66.
Ejemplo 2f. 6-Bromo-4-etoxi-3-hidroxipicolinonitrilo
Figure imgf000018_0001
A una solución magnéticamente agitada de 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (5,40 g, 19,4 mmol) en DMSO (30 mL) se añadió solución al 21% de NaOEt en EtOH (31,5 g, 97 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta 15-20 °C y se vertió en una mezcla de 25 mL de HCl concentrado y 80 g de hielo. Se formó un precipitado marrón. La mezcla se extrajo en EtOAc (4 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 x 100 mL) y luego salmuera. Los extractos se secaron (MgSO4) y se evaporaron por rotación hasta un sólido marrón. El sólido se trituró con 1:1 hexano-éter (3 x 20 mL) y luego se secó al aire para obtener un sólido marrón claro (4,39 g, 93% de rendimiento, p. f. = 175-177 °C). 1HRMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 11,42 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,25 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 8 155,81, 149,32, 131,15, 118,63, 114,94, 114,87, 65,74, 13,94. HRMS-ESI (m/z) calculado para [C8HyBrN2O2]+, 241,9691; experimental, 241,9690.
Ejemplo 2g. Ácido 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolínico
Figure imgf000018_0002
A una muestra sólida agitada magnéticamente de 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo (88g, 384 mmol) se añadió 66% de H2SO4 (384 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó y se agitó durante la noche a 90-95 °C. Después de que la HPLC indicara que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió hasta 30-40 °C y se transfirió lentamente a un recipiente cargado con agua (3072 g) para precipitar el producto. La suspensión resultante se agitó durante 0,5 hr. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al aire durante la noche para dar ácido 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolínico (95 g) en forma de un sólido blanquecino en 100 % de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 87,48 (s, 1H), 3,97 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 8170,12, 156,58, 149,09, 130,19, 129,86, 114,46, 56,79; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para Cy^BrNO 4, 246,948; experimental, 246,948; p. f. 167-170 °C.
Ejemplo 2h. Ácido 6-bromo-4-etoxi-3-hidroxipicolínico
Figure imgf000018_0003
6-Bromo-4-etoxi-3-hidroxipicolinonitrilo (906 mg, 3,73 mmol) se añadió al 66% de H2SO4 (15 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó magnéticamente y se calentó a 90 °C durante 17 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 12 g de hielo. Una solución de 50% de NaOH se añadió hasta precipitar un sólido marrón. El sólido se extrajo en EtOAc (3 x 25 mL), se secó sobre MgSO4 y se evaporó por rotación hasta 923 mg de sólido cristalino blanco (94% de rendimiento, p. f. = 152 - 155 °C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 811,5 (br, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H). HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para CsH8BrNO4, 260,9637; experimental, 260,964.
Ejemplo 2i. Ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico
Figure imgf000018_0004
Lote 1: Al ácido 3-hidroxi-6-bromo-4-metoxipicolínico (47,5 g) y EtOH (576 mL) en una botella agitadora Parr (2 L) se añadió trietilamina (40,7 g, 402 mmol). A continuación, bajo una atmósfera de nitrógeno 5% de Pd/C (20 g, 9,6 mmol; 5% en moles) se añadió a la botella. La suspensión de reacción se colocó en un agitador Parr y la botella se colocó bajo gas hidrógeno (40-45 psi) y se agitó. Después de completar la reacción como se indica por análisis de HPLC, el gas hidrógeno se removió al vacío y se reemplazó con gas nitrógeno. La suspensión de reacción se filtró a través de un taco de celite y el taco de celite se lavó con etanol fresco.
Lote 2: Al ácido 3-hidroxi-6-bromo-4-metoxipicolínico (47,5 g) y EtOH (576 mL) en una botella agitadora Parr (2 L) se añadió trietilamina (40,7 g, 402 mmol). A continuación, bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 5% de Pd/C (10 g, 4,8 mmol; 2,5% en moles). La segunda reacción se completó como se describió para el primer lote. Los filtrados etanólicos para los 2 lotes se combinaron y se concentraron para dar un sólido. El sólido se diluyó con 0,2 N de HCl (400 mL) para ajustar el pH a aproximadamente 1-2 y la suspensión resultante se agitó durante 10-15 minutos a temperatura ambiente. El sólido luego se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó al aire durante varias horas y luego en un horno al vacío a 50 °C para dar ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico (55 g) en forma de un sólido blanquecino en 85% de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 8164,16, 162,03, 152,52, 132,32, 126,57, 109,13, 57,35; HRMS-ESI (m/z) calculado para C7 H7 NO4, 169,0379; experimental, 169,0375; p. f. 219 °C.
Ejemplo 2j. Ácido 3-hidroxi-4-etoxipicolínico
Figure imgf000019_0001
Al ácido 6-bromo-4-etoxi-3-hidroxipicolínico (739 mg) y EtOH (20 mL) en una botella agitadora Parr (0,5 L) se añadió trietilamina (599 mg, 5,92 mmol). 5% de Pd/C (300 mg, 0,141 mmol; 5% en moles) se añadió a la botella. La mezcla de reacción se agitó bajo gas hidrógeno (45 psi) durante 22 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de celite y el taco de celite se lavó con etanol. El filtrado se evaporó por rotación en un sólido blanco (1,047 g) que luego se agitó en 15 mL de 0,1 M de HCl y se filtró. El sólido se lavó con 5 mL de 0,1 M de HCl y luego 5 mL de agua. El sólido se secó al aire para dar 402 mg (78% de rendimiento, p. f. = 216-219 °C) de un polvo blanquecino. 1H RMN mostró la presencia del 7% de EtaNHCl además de las resonancias del producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 814,4 (br, 1H), 8,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 13C{1H} RMN (DMSO-cfe. 126 MHz) 8164,33, 161,13, 152,37, 132,44, 126,92, 109,53, 66,02, 14,05. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para CaHgBrO4, 183,0532; experimental, 183,0536.
Ejemplo 2k. 3-H idroxi-4-metoxipicolinonitrilo
Figure imgf000019_0002
Una suspensión de 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo (7,5 g, 32,7 mmol), Zn en polvo (4,28 g, 65,5 mmol) y 20% de KOH acuoso (100 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Tras completar la reacción como se indica por análisis de HPLC, la mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado acuoso se enfrió hasta 5 °C y se ajustó a un pH de aproximadamente 3-4 con HCl 3 N (~125 mL). El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire y luego en un horno al vacío a 50 °C para dar 3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo (4 g) en forma de un sólido marrón en 81% de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,12 (s, 1H), 8,08 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 8154,69, 148,59, 143,51, 119,84, 116,07, 110,54, 56,36; HRMS-ESI (m/z) calculado para C7H6N2O2, 150,043; experimental, 150,0429; p. f. 224 °C.
Ejemplo 21. Ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico
Figure imgf000019_0003
Un recipiente de base redonda de 3 bocas de 1 L se cargó con 125 gramos de KOH (1952 mmol, 88% de ensayo para KOH) y luego 400 gramos de agua. El recipiente se equipó con un agitador mecánico, pared térmica y un condensador (con entrada de N2). La solución se mezcló hasta que se disolvió el KOH. 3-Hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo (50 g, 334 mmol) luego se añadió a la solución, que no dio como resultado una exotermia. La reacción se calentó hasta 90 °C. Después de considerar la reacción completa por análisis de RMN (12 h), la solución de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se dejó reposar durante la noche. 12 N HCl se añadió hasta que el pH fuera de 2-3, que hizo que el producto precipitara de la solución. Los sólidos se recolectaron por filtración y se lavaron con 10 mL de MeOH y luego 10 mL de MTBE. El producto se dejó secar durante la noche y luego se colocó en horno de vacío durante 4 horas a 60 °C. 49,2 gramos de ácido 3-hidroxi-4-metoxi se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (87,2 % de rendimiento); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 8 164,16, 162,03, 152,52, 132,32, 126,57, 109,13, 57,35; HRMS-ESI (m/z) calculado para C7H7NO4, 169,0379; experimental, 169,0375.
Ejemplo 2m. Ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico
Figure imgf000020_0001
Un recipiente de base redonda de 3 bocas de 1 L con un agitador mecánico se cargó con 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo (45,8 g, 200 mmol) y zinc en polvo (14,38 g, 220 mmol) en agua (200 mL). 45% de KOH (125 g, 1000 mmol) se cargó lentamente a temperatura ambiente. La reacción se calentó hasta 90 °C. Después de considerar que la reacción estaba completa por análisis de HPLC (20 h), la solución de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se enfrió con un baño de hielo y luego 12 N HCl (aproximadamente 90 mL) se añadió hasta que el pH fuera de 0,9. Los sólidos se recolectaron por filtración y se lavaron con 0,1 N de HCl y agua. El producto se dejó secar durante la noche y luego se colocó en el horno de vacío durante la noche a 50 °C. Ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (26,9 g, 80 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 68,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 6164,16, 162,03, 152,52, 132,32, 126,57, 109,13, 57,35; HRMS-ESI (m/z) calculado para C7 H7 NO4, 169,0379; experimental, 169,0375.
Ejemplo 2n. Ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico
Figure imgf000020_0002
A un sólido magnéticamente agitado de ácido 3-hidroxi-6-bromo-4-metoxipicolínico (3,9 g, 26 mmol) se añadió 40% de H2SO4 acuoso (125 mL) a temperatura ambiente. La mezcla luego se calentó y se agitó durante la noche a 90 °C. Después de que el análisis de HPLC indicara que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió hasta 5 °C y 25% de NaOH acuoso (~250 mL) se cargó lentamente a la mezcla de reacción para ajustar el pH a aproximadamente 1-2. La suspensión resultante se agitó durante 10-15 minutos a temperatura ambiente y el producto sólido se recolectó por filtración. La torta filtrante se lavó con agua y se secó al aire durante varias horas y luego en un horno al vacío a 50 °C para dar ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico (3,1 g) en forma de un sólido marrón en 70% de rendimiento: p. f. 227 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 68,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 6164,16, 162,03, 152,52, 132,32, 126,57, 109,13, 57,35.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso bifásico para la preparación del compuesto de la fórmula A
Figure imgf000021_0001
que comprende las etapas de:
a) crear una primera mezcla combinando un sistema bifásico de disolventes orgánicos acuosos, una fuente de amoníaco, una fuente de cianuro y un furan-2-aldehído de la fórmula B
Figure imgf000021_0002
B
b) separar una segunda mezcla de la primera mezcla que incluye el compuesto de la fórmula C como una solución en el disolvente orgánico;
Figure imgf000021_0003
c) añadir una solución acuosa de un ácido mineral a la segunda mezcla para formar una tercera mezcla;
d) separar una cuarta mezcla de la tercera mezcla que es una mezcla acuosa que incluye el compuesto de la fórmula D;
Figure imgf000021_0004
en donde X es Br, HSO4, NO3 o H2PO4;
e) añadir un agente bromante a la cuarta mezcla para formar una quinta mezcla; y
f) aislar el compuesto de la fórmula A de la quinta mezcla.
2. El proceso según la reivindicación 1, en donde el disolvente orgánico es al menos un disolvente orgánico seleccionado del grupo de disolventes orgánicos que consiste en: éter dietílico, éter metil t-butílico, cloruro de metileno, acetato de etilo, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno y xileno, el ácido mineral es ácido bromhídrico, X es Br o el agente bromante es bromo.
3. El proceso según la reivindicación 1 que comprende además las etapas de:
a) crear una sexta mezcla que incluye el alcóxido de metal alcalino de la fórmula E
MOR1 E
en donde M es Na o K y R1 es un alquilo C1-C3; y
el compuesto de la fórmula A;
b) calentar la mezcla; y
c) aislar un compuesto de la fórmula F de la sexta mezcla;
Figure imgf000022_0001
en donde R1 es un alquilo C1-C3.
4. El proceso según la reivindicación 3 que comprende además las etapas de:
a) crear una séptima mezcla que incluye el compuesto de la fórmula F, agua y al menos uno de un ácido mineral y una base fuerte;
b) calentar la mezcla; y
c) aislar el compuesto de la fórmula G
Figure imgf000022_0002
en donde R1 es un alquilo C1 -C3;
de la séptima mezcla.
5. El proceso según la reivindicación 4, en donde la séptima mezcla incluye el compuesto de la fórmula F, agua y un ácido mineral, en cuyo caso el ácido mineral preferiblemente es ácido sulfúrico o en donde la séptima mezcla incluye el compuesto de la fórmula F, agua y una base fuerte, en cuyo caso la base fuerte preferiblemente es al menos una base fuerte seleccionada del grupo que consiste en: hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
6. El proceso según la reivindicación 4 que comprende además las siguientes etapas:
a) crear una octava mezcla que incluye el compuesto de la fórmula G y un agente reductor; y
b) aislar el compuesto de la fórmula H de la octava mezcla;
Figure imgf000022_0003
en donde R1 es un alquilo C1-C3 , preferiblemente en donde el agente reductor está compuesto por hidrógeno y un catalizador de metal de transición, en cuyo caso el hidrógeno preferiblemente es gas hidrógeno y el catalizador de metal de transición está compuesto por paladio sobre carbón o en donde el agente reductor está compuesto por metal zinc.
7. El proceso según la reivindicación 3 que comprende además las siguientes etapas:
a) crear una novena mezcla que incluye el compuesto de la fórmula F y un agente reductor; y
b) aislar el compuesto de la fórmula I de la novena mezcla;
Figure imgf000023_0001
en donde R1 es un alquilo C1-C3.
8. El proceso según la reivindicación 7, en donde el agente reductor está compuesto por hidrógeno y un catalizador de metal de transición o el agente reductor está compuesto por metal zinc.
9. El proceso según la reivindicación 7 que comprende además las etapas de:
a) crear una décima mezcla que incluye el compuesto de la fórmula I, agua y uno de un ácido mineral y una base fuerte; y
b) aislar un compuesto de la fórmula H de la décima mezcla;
Figure imgf000023_0002
en donde R1 es un alquilo C1 -C3
y que comprende además la etapa de:
calentar la décima mezcla.
10. El proceso según la reivindicación 9, en donde la décima mezcla incluye el compuesto de la fórmula I, agua y un ácido mineral, en cuyo caso el ácido mineral preferiblemente es ácido sulfúrico o en donde la décima mezcla incluye el compuesto de la fórmula I, agua y una base fuerte, en cuyo caso la base fuerte preferiblemente es al menos una base fuerte seleccionada del grupo que consiste en: hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
11. Un proceso para preparar el compuesto de la fórmula H
Figure imgf000023_0003
comprende las etapas de:
a) crear una mezcla que incluye el compuesto de la fórmula F,
Figure imgf000023_0004
una base fuerte, metal zinc y agua;
b) calentar la mezcla; y
c) aislar el compuesto de la fórmula H de la mezcla.
12. El proceso según la reivindicación 11, en donde la base fuerte es hidróxido de potasio.
13. Un proceso para preparar el compuesto de la fórmula F
Figure imgf000024_0001
en donde R1 es un alquilo C1 -C3;
que comprende las etapas de:
a) crear una mezcla que incluye al menos un alcóxido de metal alcalino de la fórmula E
MOR1 E
en donde M es Na o K y R1 es un alquilo C1-C3 ; y
el compuesto de la fórmula A;
Figure imgf000024_0002
c) aislar un compuesto de la fórmula F de la mezcla.
14. El proceso según la reivindicación 13, en donde M es Na y R1 es un alquilo C1 -C3.
15. El proceso según la reivindicación 13 que comprende además una mezcla de disolventes compuesta por un disolvente prótico y un disolvente aprótico polar, preferiblemente en donde el disolvente prótico es al menos un disolvente seleccionado del grupo que consiste en: metanol y etanol, el disolvente aprótico es al menos un disolvente seleccionado del grupo que consiste en: DMSO, DMF, sulfolano y NMP o la relación de porcentaje en volumen del disolvente prótico al disolvente aprótico polar en la mezcla de disolventes va de aproximadamente 100:0 a aproximadamente 0:100.
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