ES2729732B2 - Catalytic transformation of phases by metals into chiral compounds - Google Patents
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Description
DESCRIPCIÓNDESCRIPTION
Transformación catalítica de fases mediante metales en compuestos quirales.Catalytic transformation of phases by metals into chiral compounds.
Sector de la técnicaTechnical sector
La presente invención se refiere a un proceso de separación de mezclas racémicas de especial interés en la industria farmacéutica; de forma más concreta, se refiere a un proceso mediante el cual se puede obtener la fase metaestable de polimorfos y, en concreto, la fase “conglomerado” a partir de la fase "compuesto racémico” en productos quirales.The present invention refers to a separation process of racemic mixtures of special interest in the pharmaceutical industry; more specifically, it refers to a process by which the metastable phase of polymorphs and, in particular, the "conglomerate" phase can be obtained from the "racemic compound" phase in chiral products.
Antecedentes de la invenciónBackground of the Invention
El término “polimorfismo” denota la capacidad de una substancia par existir en más de una estructura cristalina. Estas estructuras cristalinas tienen la misma composición química pero diferentes celdas unidades, diferente ordenamiento tridimensional. Debido a esto, los polimorfos (dos cristales con la misma composición química pero diferente ordenamiento) presentan diferentes propiedades químicas o físicas y son considerados como dos diferentes materiales sólidos.The term "polymorphism" denotes the ability of a substance to exist in more than one crystal structure. These crystal structures have the same chemical composition but different unit cells, different three-dimensional ordering. Due to this, polymorphs (two crystals with the same chemical composition but different arrangement) have different chemical or physical properties and are considered as two different solid materials.
A determinada temperatura y presión, solo uno de los polimorfos es estable desde un punto de vista termodinámico (normalmente, el polimorfo de menor energía libre). Cualquier otro polimorfo en esa situación es considerado como metaestable. Obtener el polimorfo metaestable pude ser de gran ventaja en la industria, en general; pero el polimorfismo es muy importante en el desarrollo de ingredientes farmacéuticos. Muchas medicinas reciben su aprobación regulatoria para sólo una de las fases polimórficas, ya que el polimorfismo puede tener implicaciones médicas importantes. Por ejemplo, cuando la medicina es tomada oralmente como un sólido cristalino, la velocidad de disolución depende de la fase polimorfa que se usa. El polimorfo metaestable tiene mayor solubilidad que el estable y, por tanto, mayor biodisponibilidad (capacidad para ser absorbido por el organismo).At a given temperature and pressure, only one of the polymorphs is thermodynamically stable (typically the lowest free energy polymorph). Any other polymorph in that situation is considered metastable. Obtaining the metastable polymorph can be of great advantage in the industry, in general; but polymorphism is very important in the development of pharmaceutical ingredients. Many medicines receive regulatory approval for only one of the polymorphic phases, as polymorphism can have important medical implications. For example, when medicine is taken orally as a crystalline solid, the dissolution rate depends on the polymorphic phase being used. The metastable polymorph has greater solubility than the stable one and, therefore, greater bioavailability (ability to be absorbed by the body).
Por otra parte, además del polimorfismo, en el mundo de las medicinas también tiene gran importancia la quiralidad, que se da cuando una misma molécula química se presenta en dos formas diferentes llamadas enantiómeros, siendo uno de mano izquierda y otro de derecha. Aunque la quiralidad molecular fue descubierta por Pasteur en 1848 cuando observó que los cristales de una sal de ácido tartárico aparecen en dos tipos morfológicos especulares, más adelante W. Ostwald formuló la teoría según la cual, en los procesos de cristalización de los compuestos polimórficos, la fase o estructura metaestable se origina primero y, a continuación, se transforma en la fase más estable termodinámicamente.On the other hand, in addition to polymorphism, chirality is also very important in the world of medicines, which occurs when the same chemical molecule appears in two different forms called enantiomers, one being a left-hand and the other a right-hand one. Although molecular chirality was discovered by Pasteur in 1848 when he observed that the crystals of a tartaric acid salt appear in two specular morphological types, W. Ostwald later formulated the theory that, in the crystallization processes of polymorphic compounds, the metastable phase or structure originates first and then becomes the most thermodynamically stable phase.
Una de las características de la vida es la homoquiralidad de las principales moléculas biológicas. Así la ribosa y la dexorribosa (en el ARN y ADN, respectivamente) son de “mano derecha” mientras que los aminoácidos que construyen las proteínas son de “mano izquierda”. Esta única mano de las moléculas de la vida implica que los dos enantiómeros de una misma medicina quiral interactúan de forma diferente con los receptores quirales biológicos. Es decir, que la molécula de una mano puede ser la efectiva mientras que la molécula de la otra mano (su imagen en el espejo) podría ser tóxica.One of the characteristics of life is the homochirality of the main biological molecules. Thus ribose and dexoribose (in RNA and DNA, respectively) are "right-handed" while the amino acids that make up proteins are "left-handed". This single hand of the molecules of life implies that the two enantiomers of the same chiral medicine interact differently with the biological chiral receptors. In other words, the molecule in one hand may be effective, while the molecule in the other hand (its image in the mirror) could be toxic.
Desafortunadamente, la síntesis en laboratorios de moléculas quirales da como resultado la producción de moléculas de izquierda y derecha en igual proporción (aparecen ambos enantiómeros). La separación de enantiómeros es un tema de gran interés ya que más del 50% de los ingredientes activos farmacéuticos son quirales y nueve de las diez medicinas más vendidas tienen ingredientes activos quirales. Unfortunately, laboratory synthesis of chiral molecules results in the production of left and right molecules in equal proportions (both enantiomers appear). The separation of enantiomers is a topic of great interest since more than 50% of the pharmaceutical active ingredients are chiral and nine of the ten best-selling medicines have chiral active ingredients.
Por todo lo anterior, la producción de compuestos quirales enantiopuros (de una sola mano) es uno de los mayores retos de la industria farmacéutica, ya que solamente uno de los enantiómeros ejerce el deseado efecto médico.For all of the above, the production of enantiopure chiral compounds (from a single source) is one of the greatest challenges of the pharmaceutical industry, since only one of the enantiomers exerts the desired medical effect.
El proceso de cristalización proporciona la herramienta más poderosa para obtener estos materiales de pureza quiral, es decir, de la mano deseada. Las moléculas quirales pueden cristalizar en dos formas: (a) como un "compuesto racémico”, en que cada cristal contiene la relación 1:1 de moléculas izquierda (L) - derecha (D), es decir, la misma cantidad de ambos enantiómeros dentro del mismo cristal; (b) cristalizar como un "conglomerado” en que cada cristal está formado por moléculas del mismo enantiómero (moléculas de la misma mano) y, en este caso, hay cristales de mano derecha y mano izquierda.The crystallization process provides the most powerful tool to obtain these materials of chiral purity, that is, from the desired hand. Chiral molecules can crystallize in two ways: (a) as a "racemic compound", in which each crystal contains the 1: 1 ratio of left (L) - right (D) molecules, that is, the same amount of both enantiomers within the same crystal: (b) crystallize as a "conglomerate" in which each crystal is made up of molecules of the same enantiomer (molecules of the same hand) and, in this case, there are crystals of the right and left hands.
La cristalización selectiva de los conglomerados para separar el enantiómero deseado de la mezcla racémica previa (mezcla con ambos cristales quirales) es una de las técnicas más económicas y normalmente utilizada en la industrial. Ejemplos de estas técnicas son la cristalización preferente parcial, la cristalización preferente total o la más moderna Viedma ripening. Mediante cualquiera de estas técnicas cristalográficas se puede obtener compuestos quirales homoquirales o, lo que es lo mismo, cristales que están formados por un solo enantiómero y que se pueden comercializar como medicina (las leyes actuales son cada vez más exigentes con la homoquiralidad de los compuestos quirales).Selective crystallization of the conglomerates to separate the desired enantiomer from the previous racemic mixture (mixing with both chiral crystals) is one of the cheapest techniques and is normally used in industry. Examples of these techniques are partial preferential crystallization, total preferential crystallization or the latest Viedma ripening. Homochiral chiral compounds or, what is the same, crystals that are formed by a single enantiomer and that can be marketed as medicine can be obtained by any of these crystallographic techniques (current laws are increasingly demanding with the homochirality of the compounds chiral).
Sin embargo, la desracemización o cristalización enantiomérica de los compuestos racémicos, dado que ambas moléculas quirales están dentro de un mismo cristal, es muy difícil y anecdótica en la industria farmacéutica.However, the deracemization or enantiomeric crystallization of racemic compounds, since both chiral molecules are within the same crystal, is very difficult and anecdotal in the pharmaceutical industry.
Desafortunadamente, más del 90% de los compuestos quirales son termodinámicamente estables como compuestos racémicos, lo que implica que menos del 10% son conglomerados susceptibles de ser desracemizados por cristalización con las técnicas nombradas anteriormente. Siguiendo la nomenclatura del polimorfismo, en la inmensa mayoría de los productos quirales, la fase metaestable es el conglomerado y la fase estable es el compuesto racémico.Unfortunately, more than 90% of chiral compounds are thermodynamically stable as racemic compounds, which implies that less than 10% are conglomerates capable of being deracemized by crystallization with the techniques mentioned above. Following the nomenclature of polymorphism, in the vast majority of chiral products, the metastable phase is the conglomerate and the stable phase is the racemic compound.
Se han realizado intentos para salvar esta limitación como modificar la cristalización de racémicos para que den lugar a un conglomerado y, a partir de este conglomerado, aplicar la técnica de Viedma ripening (W.L. Noorduin et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130) o crear un sal que forme un conglomerado (WO2010/089343), introducir un aditivo quiral durante la cristalización que bloquea el crecimiento de un compuesto racémico favoreciendo el crecimiento de un enantiómero concreto (A.H.J. Engwerda et al, Chem. Eur. J. 2018, 24), combinar la técnica Viedma ripening con una transformación simultánea de un racémico metaestable en conglomerado (C. Xiouras et al.Cryst. Growth Des. 2017, 17), aplicar la técnica Viedma ripening de forma simplificada sin necesidad de crear compuestos intermedios ni introducir aditivos mediante la aportación de energía cinética para generar la fase metaestable por choque con bolas de acero, circonita o diamante (ES2726180); o aplicar, además de la fuerza de choque, ultrasonido como complemento a la técnica Viedma ripening (C. Xiouras et al. Ultrasonics Sonochemistry, 2018, 184-192).Attempts have been made to overcome this limitation, such as modifying the crystallization of racemics to give rise to a conglomerate and, from this conglomerate, to apply the Viedma ripening technique (WL Noorduin et al., J. Am. Chem. Soc. 2008 , 130) or create a salt that forms a conglomerate (WO2010 / 089343), introduce a chiral additive during crystallization that blocks the growth of a racemic compound favoring the growth of a specific enantiomer (AHJ Engwerda et al, Chem. Eur. J. 2018 , 24), combine the Viedma ripening technique with a simultaneous transformation of a metastable racemic into a conglomerate (C. Xiouras et al. Cryst. Growth Des. 2017 , 17), apply the Viedma ripening technique in a simplified way without the need for create intermediate compounds or introduce additives by supplying kinetic energy to generate the metastable phase by collision with steel, zirconia or diamond balls (ES2726180); or apply, in addition to the shock force, ultrasound as a complement to the Viedma ripening technique (C. Xiouras et al. Ultrasonics Sonochemistry, 2018 , 184-192).
A pesar del enorme esfuerzo, no se han encontrado todavía métodos que, de forma sistemática, incremente el porcentaje de conglomerados para facilitar la producción de compuestos enantioméricamente puros mediante procesos de cristalización.Despite the enormous effort, no methods have yet been found that systematically increase the percentage of conglomerates to facilitate the production of enantiomerically pure compounds through crystallization processes.
Sorprendentemente, durante la realización de ensayos para intentar la de separación desracemización ayudada por la aportación de energía cinética por bolas de material duro, se comprobó que la presencia de metales facilitaba tal separación. Surprisingly, during the tests to try the deracemization separation aided by the supply of kinetic energy by balls of hard material, it was found that the presence of metals facilitated such separation.
Explicación de la invenciónExplanation of the invention
La presente invención proporciona un método que permite obtener fases metaestables de compuestos polimórficos, bien convirtiendo la fase estable de un polimorfo en la fase metaestable o bien generando y estabilizando la fase metaestable directamente a partir de una solución sobresaturada.The present invention provides a method that enables metastable phases of polymorphic compounds to be obtained, either by converting the stable phase of a polymorph into the metastable phase or by generating and stabilizing the metastable phase directly from a supersaturated solution.
En el caso concreto de los compuestos quirales, la invención transforma una población de cristales de un compuesto racémico (fase estable) en otra población de cristales que forman un conglomerado (fase metaestable). De igual modo, se genera y estabiliza, a partir de una solución sobresaturada, la fase teóricamente metaestable (el conglomerado). Es decir, se generan los sistemas adecuados (conglomerados) para acometer la desracemización de compuestos quirales por las técnicas convencionales de crecimiento cristalino que son usadas de forma rutinaria y eficaz en la industria farmacéutica (cristalización preferente parcial, cristalización preferente total, Viedma ripening, fluctuación de temperatura, etc.).In the specific case of chiral compounds, the invention transforms a population of crystals from a racemic compound (stable phase) into another population of crystals that form a conglomerate (metastable phase). Similarly, the theoretically metastable phase (the conglomerate) is generated and stabilized from a supersaturated solution. That is, the adequate systems (clusters) are generated to undertake the desracemization of chiral compounds by conventional crystal growth techniques that are routinely and efficiently used in the pharmaceutical industry (partial preferential crystallization, total preferential crystallization, Viedma ripening, fluctuation temperature, etc.).
De este modo, se vence la restricción impuesta por la Termodinámica de solamente el 10% de los compuestos quirales susceptibles de ser desracemizados por técnicas de crecimiento cristalino y se ofrece a la industria farmacéutica una vía hacia nuevos productos enantioméricamente puros que son cruciales en nuestra vida diaria.In this way, the restriction imposed by Thermodynamics of only 10% of chiral compounds susceptible to being deracemized by crystal growth techniques is overcome and the pharmaceutical industry is offered a way towards new enantiomerically pure products that are crucial in our life. daily.
En la presente invención, una población de cristales de un compuesto racémico es convertida en otra población de cristales en fase conglomerado por la adición de un metal adecuado en el sistema que provoca esta transformación; una solución de moléculas quirales de un compuesto racémico, cristaliza generando la fase conglomerado por el efecto catalítico del metal.In the present invention, one crystal population of a racemic compound is converted to another conglomerate phase crystal population by the addition of a suitable metal in the system that causes this transformation; a solution of chiral molecules of a racemic compound, crystallizes generating the conglomerate phase by the catalytic effect of the metal.
La separación se puede hacer en presencia de un disolvente puro o con un aditivo que agilice el proceso; el disolvente puede ser omitido si se aplica al sistema cristal racémico - metal una energía cinética para potenciar la transformación de las fases como choque, molienda, agitación y/o ultrasonido.The separation can be done in the presence of a pure solvent or with an additive that speeds up the process; the solvent can be omitted if kinetic energy is applied to the racemic crystal-metal system to enhance the transformation of the phases such as shock, grinding, agitation and / or ultrasound.
La eficacia del proceso aumenta cuando el metal es empleado en forma de polvo al incrementarse la superficie de contacto entre los integrantes del sistema. También se acelera el proceso de transformación de fases cuando se aplica energía cinética en forma de fuerza de impacto o molienda.The efficiency of the process increases when the metal is used in powder form as the contact surface between the members of the system increases. The phase transformation process is also accelerated when kinetic energy is applied in the form of impact force or grinding.
El impacto puede realizarse empleando bolas de distinta naturaleza o partículas que no sean solubles en el solvente. El uso de bolas galvanizadas (con superficie de recubierta con metal catalizador) acelera el proceso. También puede complementarse el proceso con ultrasonidos o dispositivos mecánicos tales como turbinas, molinos metálicos, etc.The impact can be made using balls of different nature or particles that are not soluble in the solvent. The use of galvanized balls (with a metal coated metal surface) speeds up the process. The process can also be supplemented with ultrasound or mechanical devices such as turbines, metal mills, etc.
El proceso de puede realizar a temperatura ambiente aunque las temperaturas pueden oscilar ampliamente sin problemas hasta la temperatura de congelación y ebullición del solvente cuando lo hay. A temperaturas más altas que la temperatura ambiente puede acelerarse el proceso de transformación. La temperatura puede mantenerse constante o sufrir variaciones en el ciclo.The process can be carried out at room temperature although temperatures can range widely without problems up to the freezing and boiling point of the solvent when present. At temperatures higher than room temperature the transformation process can be accelerated. The temperature may remain constant or undergo variations in the cycle.
El tiempo de conversión del producto racémico a conglomerado disminuye al aumentar la cantidad de metal presente en el sistema.The conversion time of the racemic product to conglomerate decreases with increasing amount of metal present in the system.
La molienda de los cristales puede hacerse previamente y después retirar las bolas o partículas y después añadir el polvo metálico, o situar dentro del recipiente trozos de metal. También puede dejarse reposar la suspensión de cristales junto con el metal produciéndose la transformación, aunque la duración del proceso es mucho mayor. Grinding of the crystals can be done beforehand and then removing the balls or particles and then adding the metallic powder, or placing pieces of metal inside the container. The crystal suspension can also be allowed to stand together with the metal, causing the transformation, although the duration of the process is much longer.
Breve descripción de los dibujosBrief description of the drawings
Para complementar la descripción que se está realizando y con objeto de ayudar a una mejor comprensión de las características de la invención, se acompaña como parte integrante de dicha descripción, un juego de dibujos en donde con carácter ilustrativo y no limitativo, se ha representado lo siguiente:To complement the description that is being made and in order to help a better understanding of the characteristics of the invention, a set of drawings is included as an integral part of said description, where, by way of illustration and not limitation, the next:
Figura 1.- Muestra una esquema de la transformación de LD-Valina en L-Valina+DValina y su seguimiento mediante difracción de Rayos X.Figure 1.- Shows a diagram of the transformation of LD-Valine into L-Valine + DValine and its monitoring by X-ray diffraction.
Realización preferente de la invenciónPREFERRED EMBODIMENT OF THE INVENTION
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden ser limitativos de su alcance. The present invention is illustrated by the following examples, which are not intended to be limiting of its scope .
Ejemplo 1Example 1
Este ejemplo describe la transformación del sistema formado por cristales en suspensión en etanol de LD-Valina (compuesto racémico) en L-Valina D-Valina (conglomerado).This example describes the transformation of the system consisting of crystals in suspension in ethanol from LD-Valine (racemic compound) to L-Valine D-Valine (conglomerate).
Se forma una suspensión de cristales mediante la mezcla de 0,4 g de LD-Valina y 5 ml de etanol en un frasco Erlenmeyer de 50 ml. Se introduce en este sistema 8 g de bolas de vidrio de 3 mm de diámetro, un imán agitador (2,5 cm de longitud y 5 mm de diámetro) y 0,4 g de zinc en polvo (30 pm). Se cierra el frasco herméticamente. El sistema es sometido a agitación continua (600 rpm) produciéndose un fenómeno de molienda intensa entre los cristales, lo que proporciona un rápido proceso de disolución crecimiento (Ostwald Ripening). El sistema es mantenido a temperatura ambiente (22°C). En 24 horas todo el sistema inicialmente formado por el "compuesto racémico” LD-Valina se convierte en el "conglomerado” L-Valina D-Valina. La evolución de la transformación se sigue mediante difracción de Rayos X (Figura 1).A crystal suspension is formed by mixing 0.4 g of LD-Valine and 5 ml of ethanol in a 50 ml Erlenmeyer flask. 8 g of 3 mm diameter glass balls, a stirring magnet (2.5 cm in length and 5 mm in diameter) and 0.4 g of zinc powder (30 pm) are introduced into this system. The bottle is sealed tightly. The system is subjected to continuous agitation (600 rpm) producing an intense grinding phenomenon between the crystals, which provides a rapid growth dissolution process (Ostwald Ripening). The system is kept at room temperature (22 ° C). In 24 hours the entire system initially formed by the "racemic compound" LD-Valine becomes the "conglomerate" L-Valine D-Valine. The evolution of the transformation is followed by X-ray diffraction (Figure 1).
Ejemplo 2Example 2
Transformación del sistema formado por cristales en suspensión en etanol de LD-Leucina (compuesto racémico) en L-Leucina D-Leucina (conglomerado).Transformation of the system consisting of crystals in suspension in ethanol from LD-Leucine (racemic compound) to L-Leucine D-Leucine (conglomerate).
Se forma una suspensión de cristales mediante la mezcla de 0,4 g de LD-Leucina y 5 ml de etanol en un frasco Erlenmeyer de 50 ml. Se introduce en este sistema 8 g de bolas de vidrio de 3 mm de diámetro, un imán agitador (2,5 cm de longitud y 5 mm de diámetro) y 0,4 g de zinc en polvo (30 pm) Se cierra el frasco herméticamente. El sistema es sometido a agitación continua (600 rpm) produciéndose un fenómeno de molienda intensa entre los cristales lo que proporciona un rápido proceso de disolución- crecimiento (Ostwald Ripening). El sistema fue mantenido a temperatura ambiente (22°C). En 24 horas todo el sistema inicialmente formado por el "compuesto racémico” LD-Leucina se ha convertido en el "conglomerado” L-Leucina D Leucina. La evolución de la transformación ha sido seguida mediante difracción de Rayos X comprobándose la completa transformación de fases.A crystal suspension is formed by mixing 0.4 g of LD-Leucine and 5 ml of ethanol in a 50 ml Erlenmeyer flask. 8 g of 3 mm diameter glass balls, a stirring magnet (2.5 cm in length and 5 mm in diameter) and 0.4 g of zinc powder (30 pm) are introduced into this system. The bottle is closed. hermetically. The system is subjected to continuous agitation (600 rpm) producing an intense grinding phenomenon between the crystals, which provides a rapid dissolution-growth process (Ostwald Ripening). The system was kept at room temperature (22 ° C). In 24 hours the entire system initially formed by the "racemic compound" LD-Leucine has become the "conglomerate" L-Leucine D Leucine. The evolution of the transformation has been followed by X-ray diffraction, verifying the complete transformation of phases.
Ejemplo 3Example 3
Transformación del sistema formado por cristales en suspensión en etanol de LD- Isoleucina (compuesto racémico) en L-lsoleucina D-lsoleucina (conglomerado).Transformation of the system consisting of crystals in suspension in ethanol of LD-Isoleucine (racemic compound) in L-lsoleucine D-lsoleucine (conglomerate).
Se forma una suspensión de cristales mediante la mezcla de 0,4 g de LD-lsoleucina y 5 ml de etanol en un frasco Erlenmeyer de 50 ml. Se introduce en este sistema 8 g de bolas de vidrio de 3 mm de diámetro, un imán agitador (2,5 cm de longitud y 5mm de diámetro) y 0,4 g de zinc en polvo (30 pm). Se cierra el frasco herméticamente. El sistema es sometido a agitación continua (600 rpm) produciéndose un fenómeno de molienda intensa entre los cristales lo que proporciona un rápido proceso de disolución- crecimiento (Ostwald Ripening). El sistema fue mantenido a temperatura ambiente (22°C). En 24 horas todo el sistema inicialmente formado por el "compuesto racémico” LD-lsoleucina se ha convertido en el "conglomerado” L-lsoleucina D-lsoleucina. Al igual que en los ejemplos anteriores, la evolución de la transformación ha sido comprobada mediante difracción de Rayos X.A crystal suspension is formed by mixing 0.4 g of LD-lsoleucine and 5 ml of ethanol in a 50 ml Erlenmeyer flask. 8 g of 3 mm diameter glass balls, a stirring magnet (2.5 cm in length and 5 mm in diameter) and 0.4 g of zinc are introduced into this system powder (30 pm). The bottle is sealed tightly. The system is subjected to continuous agitation (600 rpm) producing an intense grinding phenomenon between the crystals, which provides a rapid dissolution-growth process (Ostwald Ripening). The system was kept at room temperature (22 ° C). In 24 hours the entire system initially formed by the "racemic compound" LD-lsoleucine has become the "conglomerate" L-lsoleucine D-lsoleucine. As in the previous examples, the evolution of the transformation has been verified by means of X-ray diffraction.
Ejemplo 4Example 4
La tabla 1 recoge un resumen de transformaciones de cristales LD-Valina a conglomerados L Valina D-Valina realizadas siguiendo el método de la invención bajo diferentes condiciones de transformación, empleando en todos ellos agitación continua mediante imán y mecanoquímica para conseguir molienda intensa. En cada uno de los casos, el seguimiento de la transformación mediante difracción de Rayos X permite comprobar la total transformación deseada.Table 1 shows a summary of transformations of LD-Valine crystals to L Valine D-Valine conglomerates carried out following the method of the invention under different transformation conditions, using in all of them continuous stirring by magnet and mechanical chemistry to achieve intense grinding. In each case, monitoring the transformation by X-ray diffraction allows checking the total transformation desired.
Tabla 1Table 1
Claims (20)
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|---|---|---|---|
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Applications Claiming Priority (1)
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