ES2726180B2 - Chiral purity from racemic mixtures by mechanochemistry - Google Patents
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Description
DESCRIPCIÓNDESCRIPTION
Pureza quiral a partir de mezclas racémicas por mecanoquímica.Chiral purity from racemic mixtures by mechanochemistry.
Sector de la técnicaTechnical sector
La presente invención se refiere a un método de desracemización para obtener un enantiómero puro. De forma más concreta, se describe un método de resolución de compuestos racémicos.The present invention relates to a method of deracemization to obtain a pure enantiomer. More specifically, a method of solving racemic compounds is described.
Antecedentes de la invenciónBackground of the Invention
La propiedad de la quiralidad consiste en que formas que son imágenes especulares, como nuestras manos, no son superponibles. La quiralidad se puede manifestar a nivel molecular o macroscópico. Las dos formas de una molécula quiral son llamadas enantiómeros, los cuales tienen las mismas propiedades químicas y físicas pero cuando interactúan con otras moléculas quirales lo hacen de forma diferente.The property of chirality is that shapes that are mirror images, like our hands, are not superimposable. Chirality can manifest itself at the molecular or macroscopic level. The two forms of a chiral molecule are called enantiomers, which have the same chemical and physical properties but when they interact with other chiral molecules they do so differently.
La quiralidad molecular fue descubierta por Pasteur en 1848 cuando observó que los cristales de una sal del ácido tartárico aparecen en dos tipos morfológicos especulares; en algunos cristales las caras hemiédricas se inclinan hacia la derecha mientras que en otros se inclinan a la izquierda. Pasteur separó ambos enantiómeros con un pelo de vaca (no con pinzas como suele decirse) y, al disolver de nuevo los enantiómeros por separado, cada solución giraba la luz polarizada en un sentido distinto: quedaba así establecido que los cristales quirales estaban formados por moléculas quirales.Molecular chirality was discovered by Pasteur in 1848 when he observed that the crystals of a salt of tartaric acid appear in two specular morphological types; in some crystals the hemihedral faces lean to the right while in others they lean to the left. Pasteur separated both enantiomers with a cow's hair (not with tweezers as they say) and, by dissolving the enantiomers separately again, each solution turned the polarized light in a different direction: it was thus established that the chiral crystals were made up of molecules chiral.
Uno de los problemas más fascinantes relacionados con el origen de la vida es el hecho de que las moléculas más importantes que constituyen los organismos vivos son quirales y de una sola mano. Este hecho tiene trascendental importancia porque nos convierte en entes homoquirales, de una sola quiralidad, lo que marca el tipo de relación con otras moléculas quirales.One of the most fascinating problems related to the origin of life is the fact that the most important molecules that make up living organisms are chiral and one-handed. This fact is of transcendental importance because it turns us into homochiral entities with a single chirality, which marks the type of relationship with other chiral molecules.
El hecho de que las moléculas biológicas tengan una sola quiralidad (amino ácidos que constituyen las proteínas o los azúcares del ARN y ADN son de mano izquierda (L) y de mano derecha (D), respectivamente) es crítico para el reconocimiento molecular en los procesos bioquímicos y podría ser un prerrequisito para el origen de la vida. Esto tiene consecuencias prácticas en la respuesta de los “organismos quirales” (como los humanos) a los diferentes enantiómeros de una molécula quiral. Un ejemplo paradigmático y cruel de esta discriminación quiral lo proporciona la Talidomida, uno de cuyos enantiómeros tiene propiedades excelentes como calmante de las náuseas en las mujeres embarazadas pero el otro enantiómero resulta fatal en el desarrollo del feto. Durante los años 60 del siglo pasado, en que la droga se administraba racémica, miles de niños nacieron con graves malformaciones congénitas.The fact that biological molecules have a single chirality (amino acids that make up the proteins or sugars of RNA and DNA are left-handed (L) and right-handed (D), respectively) is critical for molecular recognition in biochemical processes and could be a prerequisite for the origin of life. This has practical consequences in the response of "chiral organisms" (like humans) to the different enantiomers of a chiral molecule. A cruel and paradigmatic example of this chiral discrimination is provided by Thalidomide, one of whose enantiomers has excellent properties as a pain reliever for nausea in pregnant women, but the other enantiomer is fatal in the development of the fetus. During the 60s of the last century, when the drug was administered racemic, thousands of children were born with serious congenital malformations.
La mayoría de los compuestos farmacéuticos son quirales y, después del desastre de la Talidomida, las regulaciones para la distribución de estos medicamentos se han vuelto muy estrictas: necesitamos medicinas con el enantiómero correcto. Por ello, generar estrategias para crear compuestos de un solo enantiómero sigue siendo de gran importancia para la industria farmacéutica.Most pharmaceuticals are chiral, and after the Thalidomide disaster, the regulations for the distribution of these drugs have become very strict: we need drugs with the correct enantiomer. Therefore, generating strategies to create compounds of a single enantiomer remains of great importance for the pharmaceutical industry.
La síntesis de moléculas quirales en laboratorio, en condiciones no dirigidas, generan aproximadamente la misma cantidad de entidades quirales de izquierda y de derecha, es decir, una mezcla “racémica" de enantiómeros. Este hecho ha sido llamado “simetría quiral" y la “rotura de simetría quiral” implica un “exceso enantiomérico” (medida de la pureza de un compuesto quiral). The synthesis of chiral molecules in the laboratory, under undirected conditions, generates approximately the same number of chiral entities on the left and on the right, that is, a “racemic” mixture of enantiomers. chiral symmetry break ”implies an“ enantiomeric excess ”(measure of the purity of a chiral compound).
La cristalización quiral es una de las rutas más importantes usadas actualmente para obtener compuestos quiralmente puros. Las mezclas racémicas de los compuestos quirales pueden cristalizar en dos formas: (a) como un "compuesto racémico" en que cada cristal contiene la relación 1:1 de moléculas L:D, es decir, igual cantidad de ambos enantiómeros dentro del mismo cristal; o (b) como un "conglomerado” en que cada cristal está formado por moléculas del mismo enantiómero.Chiral crystallization is one of the most important routes currently used to obtain chirally pure compounds. Racemic mixtures of chiral compounds can crystallize in two ways: (a) as a "racemic compound" in which each crystal contains the 1: 1 ratio of L: D molecules, that is, the same amount of both enantiomers within the same crystal ; or (b) as a "conglomerate" in which each crystal is made up of molecules of the same enantiomer.
En el caso de los conglomerados, al haber cristales de mano de derecha y mano izquierda, pueden ser separados físicamente como hizo Pasteur con sus "pinzas”. En los últimos años, se ha establecido un método mucho más adecuado para la desracemización en estado sólido de los conglomerados mediante la molienda o atrición de una suspensión de ambos enantiómeros cristalinos en su disolución saturada. Esta técnica es llamada "Attrítion-enhanced deracemizatiorí' o “Viedma ripening" (C. Viedma, Phys. Rev. Lett., 2005, 94) y da lugar a una desracemización completa. Esta técnica se ha empleado con éxito para desracemización de sustancias tanto inorgánicas como orgánicas. Sin embargo, hasta ahora, su gran limitación es que solo es aplicable a compuestos que cristalicen como conglomerados, lo cual no sobrepasa el 15% de los compuestos quirales, siendo mucho más abundantes los compuestos racémicos (aproximadamente el 85%). Seria, por tanto, deseable, poder extender la técnica Viedma ripening a los compuestos racémicos para poder abarcar la totalidad de los compuestos cristalinos formados por moléculas quirales.In the case of conglomerates, since there are right-hand and left-hand crystals, they can be physically separated as Pasteur did with his "tweezers." In recent years, a much more suitable method for solid-state deracemization has been established. of the conglomerates by grinding or attrition of a suspension of both crystalline enantiomers in their saturated solution This technique is called "Attrítion-enhanced deracemizatiorí ' or " Viedma ripening "(C. Viedma, Phys. Rev. Lett., 2005, 94 ) and results in complete deracemization. This technique has been used successfully for deracemization of both inorganic and organic substances. However, until now, its great limitation is that it is only applicable to compounds that crystallize as conglomerates, which does not exceed 15% of chiral compounds, racemic compounds being much more abundant (approximately 85%). It would therefore be desirable to be able to extend the Viedma ripening technique to racemic compounds to be able to cover all the crystalline compounds formed by chiral molecules.
Se han realizado intentos para salvar esta limitación como modificar la cristalización de racémicos para que den lugar a un conglomerado y, a partir de este conglomerado, aplicar la técnica de Viedma ripening (W.L. Noorduin et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130) o crear un sal que forme un conglomerado (WO2010/089343), introducir un aditivo quiral durante la cristalización que bloquea el crecimiento de un compuesto racémico favoreciendo el crecimiento de un enantiómero concreto (A.H.J. Engwerda et al, Chem. Eur. J. 2018, 24) o combinar la técnica Viedma ripening con una transformación simultánea de un racémico metaestable en conglomerado (C. Xiouras et al.Cryst. Growth Des. 2017, 17). Sería, no obstante, deseable poder abordar la resolución de compuestos racémicos aplicando la técnica Viedma ripening de forma simplificada sin necesidad de crear compuestos intermedios ni introducir aditivos.Attempts have been made to overcome this limitation, such as modifying the crystallization of racemics to give rise to a conglomerate and, from this conglomerate, to apply the Viedma ripening technique (WL Noorduin et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130) or create a salt that forms a conglomerate (WO2010 / 089343), introduce a chiral additive during crystallization that blocks the growth of a racemic compound favoring the growth of a specific enantiomer (AHJ Engwerda et al, Chem. Eur. J. 2018, 24) or combine the Viedma ripening technique with a simultaneous transformation of a metastable racemic into a conglomerate ( C. Xiouras et al. Cryst. Growth Des. 2017, 17). It would, however, be desirable to be able to address the resolution of racemic compounds by applying the Viedma ripening technique in a simplified manner without the need to create intermediates or introduce additives.
Explicación de la invenciónExplanation of the invention
En la presente invención se describe un método de desracemización de mezclas racémicas aplicando la técnica Viedma ripening modificada. El método permite obtener pureza quiral consiguiendo la racemización en la superficie de los cristales sin necesidad de ningún agente catalítico (que actuaría en la disolución), empleando un disolvente adecuado y proporcionando la energía cinética necesaria, por lo que el proceso puede catalogarse como "racemización mecanoquímica”.In the present invention a method of deracemization of racemic mixtures is described applying the modified Viedma ripening technique. The method allows chiral purity to be obtained by achieving racemization on the surface of the crystals without the need for any catalytic agent (which would act in the solution), using a suitable solvent and providing the necessary kinetic energy, which is why the process can be classified as "racemization mechanochemistry ”.
La técnica Viedma ripenning permite que los cristales del enantiómero no deseado sean transformados al enantiómero deseado mientras que el enantiómero no deseado desaparece. Básicamente, hasta ahora se pensaba que para que se produzca el proceso de desracemización sólido-sólido de un compuesto constituido por moléculas quirales mediante el Viedma ripening es necesario que exista racemización de moléculas en disolución, que el sistema esté sometido a un acelerado proceso de Ostwald ripening (por el que los cristales más pequeños se disuelven y crecen los grandes, normalmente por attrition grinding o ultrasonido) y que el compuesto a desracemizar sea un conglomerado.The Viedma ripenning technique allows the crystals of the unwanted enantiomer to be transformed to the desired enantiomer while the unwanted enantiomer disappears. Basically, until now it was thought that for the solid-solid deracemization process of a compound made up of chiral molecules to take place by means of the Viedma ripening, it is necessary that there be racemization of molecules in solution, that the system be subjected to an accelerated Ostwald process. ripening (whereby the smallest crystals dissolve and the largest grow, usually by attrition grinding or ultrasound) and that the compound to be deracemized is a conglomerate.
Sorprendentemente, se ha encontrado que sería posible aplicarla para abordar la resolución, es decir, obtener pureza quiral a partir de compuestos racémicos mediante un nuevo proceso en el que el compuesto racémico es puesto en suspensión junto al enantiómero deseado y se provoca la conversión del compuesto racémico en el enantiómero deseado.Surprisingly, it has been found that it would be possible to apply it to address resolution, that is, to obtain chiral purity from racemic compounds by means of a new process. wherein the racemic compound is suspended with the desired enantiomer and conversion of the racemic compound to the desired enantiomer is caused.
Para ello, se introducen las siguientes características esenciales al método Viedma npening: For this, the following essential characteristics are introduced to the Viedma npening method :
- La suspensión de cristales en equilibrio con la disolución está compuesta por cristales del racémico a transformar y cristales del enantiómero deseado. - The suspension of crystals in equilibrium with the solution is composed of crystals of the racemic to be transformed and crystals of the desired enantiomer.
- El disolvente se elige de modo que permita trasladar el proceso de racemización que ocurre en disolución a una racemización que ocurra en contacto con la superficie cristalina en suspensión. El disolvente se puede añadir puro o con un aditivo que agilice el proceso.- The solvent is chosen so as to allow the racemization process that occurs in solution to be transferred to a racemization that occurs in contact with the crystalline surface in suspension. The solvent can be added neat or with an additive that speeds up the process.
- Se proporciona una energía cinética para potenciar la racemización en la superficie cristalina en suspensión sin añadir un agente catalítico (que actuaría en la disolución). - A kinetic energy is provided to enhance racemization on the suspended crystalline surface without adding a catalytic agent (which would act in the solution).
La energía cinética puede proporcionarse por diferentes métodos como choque, molienda, agitación, ultrasonido o combinación de ellas. En el caso del coque se utilizan bolas de material duro y pesado, de alta densidad, como acero, zirconita o diamante. La agitación se puede realizar, por ejemplo, mediante vibración empleando un motor orbital.Kinetic energy can be provided by different methods such as shock, grinding, stirring, ultrasound, or a combination of them. In the case of coke, balls of hard and heavy, high-density material, such as steel, zirconite or diamond, are used. Stirring can be carried out, for example, by vibration using an orbital motor.
El proceso puede realizarse a temperatura constante o empleando una rampa o perturbaciones de la temperatura. Del mismo modo, puede mantenerse la presión constante o realizar cambios de presión.The process can be carried out at constant temperature or using a ramp or temperature disturbances. Similarly, you can keep the pressure constant or make pressure changes.
Opcionalmente, se puedes añadir un agente catalítico que provoque racemización en disolución en condiciones ambientales pero sin impedir que casi toda la racemización del sistema se genere en la superficie cristalina.Optionally, you can add a catalytic agent that causes racemization in solution under ambient conditions but without preventing almost all the racemization of the system from being generated on the crystalline surface.
Debido a que es esencial el uso de un disolvente y una energía cinética que favorezcan la racemización en la superficie de los cristales (y no en la disolución), se ha catalogado el proceso como “racemización mecanoquímica”.Because the use of a solvent and kinetic energy that favor racemization on the surface of the crystals (and not in the solution) is essential, the process has been classified as "mechanochemical racemization".
De momento, el método no puede ser generalizado para cualquier conglomerado o racémico por lo que la elección del disolvente debe realizarse para cada caso concreto escogiendo aquél que permite el efecto deseado. Para el caso de la energía cinética también sería necesario una optimización para cada caso concreto, si bien en la presente invención se han utilizado bolas de mayor densidad y peso que las utilizadas tradicionalmente en la técnica Viedma npening. At the moment, the method cannot be generalized for any conglomerate or racemic, therefore, the choice of solvent must be made for each specific case, choosing the one that allows the desired effect. In the case of kinetic energy, an optimization would also be necessary for each specific case, although balls of higher density and weight than those traditionally used in the Viedma npening technique have been used in the present invention .
Realización preferente de la invenciónPREFERRED EMBODIMENT OF THE INVENTION
La presente invención se ilustra mediante dos ejemplos, los cuales no suponen una limitación al alcance de la misma.The present invention is illustrated by two examples, which do not imply a limitation on the scope thereof.
Ejemplo 1:Example 1:
Deracemización del sistema LD-Alanina y L-Alanina en suspensión en etanol.Deracemization of the LD-Alanine and L-Alanine system suspended in ethanol.
Se forma una suspensión de cristales mediante la mezcla de 0,2 gr De LD-Alanina con 0,2 gr de L-Alanina y 8 ml de etanol en un tubo de vidrio de 12 cm de longitud y 15 mm de diámetro. Se introduce en este sistema 40 gr de bolas de acero inoxidable de 4mm de diámetro y se cierra el tubo herméticamente. El tubo con sus componentes es sometido a un proceso de vibración intensa mediante un motor orbital lo que provoca fuertes choques entre las bolas de acero y las bolas y las paredes del tubo. El sistema fue mantenido a una temperatura de 16°C usando un refrigerador comercial. Después de 4-6 días toda la LD-Alanina se ha convertido en L-alanina. La evolución de las fases de la Alanina es seguida mediante difracción de Rayos X. A crystal suspension is formed by mixing 0.2 g of LD-Alanine with 0.2 g of L-Alanine and 8 ml of ethanol in a glass tube 12 cm long and 15 mm in diameter. 40 gr of 4mm diameter stainless steel balls are introduced into this system and the tube is hermetically sealed. The tube with its components is subjected to an intense vibration process by an orbital motor which causes strong collisions between the steel balls and the balls and the walls of the tube. The system was maintained at a temperature of 16 ° C using a commercial refrigerator. After 4-6 days all LD-Alanine has been converted to L-alanine. The evolution of the Alanine phases is followed by X-ray diffraction.
Ejemplo 2:Example 2:
Desracemización del sistema LD-Valina y L-Valina en suspensión en metanolDeracemization of the LD-Valine and L-Valine system suspended in methanol
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, a una suspensión formada por 0,2 gr de cristales LD-Valina y 0,2 gr de cristales L-Valina con 8 ml de etanol o metanol en un tubo de vidrio de 12 cm de longitud y 15 mm de diámetro, se añaden 40 gr de bolas de acero inoxidable de 4 mm de diámetro y se cierra herméticamente. El tubo con sus componentes es sometido a un proceso de vibración intensa mediante un motor orbital, lo que provoca fuertes choques entre las bolas de acero y las bolas y las paredes del tubo. El sistema fue mantenido a una temperatura de 16°C usando un refrigerador comercial. Después de 4-6 días toda la LD-Valina se ha convertido en L-Valina. La evolución de las fases de la Valina es seguida mediante difracción de Rayos X. Following the procedure of Example 1, a suspension consisting of 0.2 g of LD-Valine crystals and 0.2 g of L-Valine crystals with 8 ml of ethanol or methanol in a glass tube 12 cm long and 15 mm diameter, 40 g of 4 mm diameter stainless steel balls are added and it is hermetically sealed. The tube with its components is subjected to an intense vibration process by an orbital motor, which causes strong collisions between the steel balls and the balls and the walls of the tube. The system was maintained at a temperature of 16 ° C using a commercial refrigerator. After 4-6 days all LD-Valine has been converted to L-Valine. The evolution of the Valine phases is followed by X-ray diffraction.
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