ES2713699T3 - 17alfa,21-Diésteres de cortexolona para el uso en el tratamiento de tumores - Google Patents

17alfa,21-Diésteres de cortexolona para el uso en el tratamiento de tumores Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en donde: R es C(O)-R1; R1 es un hidrógeno o una cadena alquílica lineal que contiene de 2 a 5 átomos de carbono; y R' es una cadena alquílica lineal que contiene de 3 a 6 átomos de carbono o un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; en donde R1 y R' no son iguales.

Description

DESCRIPCION
17a,21-Diesteres de cortexolona para el uso en el tratamiento de tumores
Resumen de la invencion
La presente invencion proporciona ciertos derivados de cortexolona de formula (I):
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segun se define en la reivindicacion 1, y los mismos para el uso como ingredientes activos antitumorales para el tratamiento curativo o adyuvante o neoadyuvante o paliativo de lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales, incluyendo neoplasias malignas y metastasis.
Otro aspecto de la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un derivado de cortexolona de formula (I) segun se define en la reivindicacion 1 como ingrediente activo con al menos un excipiente fisiologicamente aceptable y a las mismas composiciones farmaceuticas para el uso como productos medicinales antitumorales para el tratamiento curativo o adyuvante o neoadyuvante o paliativo de lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales, incluyendo neoplasias malignas y metastasis.
Antecedentes de la invencion
Un tumor, o neoplasma, se define como una masa de nuevo tejido que persiste y crece independientemente de sus estructuras circundantes, y que no tiene uso fisiologico (Doreland's Medical Dictionary, 23 ED. 1960).
Estan disponibles varias clasificaciones para los tumores: para la explotacion de esta solicitud de patente, los mas importantes son los tumores epiteliales.
Los tumores epiteliales son neoplasmas derivados de celulas epiteliales, el tipo de celulas que revisten organos internos huecos y superficies corporales; este grupo incluye muchos de los canceres mas comunes, e incluye la mayoria de los que se desarrollan en la mama, la prostata, el pulmon, el pancreas y el tracto gastrointestinal.
En algunos casos, los tumores epiteliales tambien se pueden caracterizar por la presencia de receptores de hormonas espedficos en las celulas tumorales, lo que da al tumor una sensibilidad a hormonas. Los carcinomas, que son tumores malignos derivados de celulas epiteliales, constituyen aproximadamente 85 de cada 100 canceres (85%).
Un ejemplo de carcinoma epitelial es el carcinoma pancreatico (tambien denominado cancer pancreatico).
El cancer pancreatico es una de las formas mas mortales de carcinoma. Las celulas exocrinas y endocrinas del pancreas forman tipos de tumores completamente diferentes. Los tumores pancreaticos exocrinos constituyen el tipo de cancer pancreatico mas comun (mas de 95%). Aunque se pueden desarrollar en el pancreas quistes benignos (no cancerosos) y tumores benignos (adenomas), la mayoria de los tumores pancreaticos exocrinos son malignos. El carcinoma de pancreas, particularmente el carcinoma de pancreas exocrino y mucho mas particularmente el mas frecuente, que es el adenocarcinoma ductal, se encuentra entre las cinco causas de muerte mas frecuentes en varones, y es la cuarta causa de muerte en mujeres. Es uno de los tumores de pronostico mas desfavorable, con una supervivencia de solo 5% en varones y 6% en las mujeres 5 anos despues del diagnostico. La incidencia mas alta se produce entre los 60-70 anos de edad (AIOM. Linea Guida Carcinoma del Pancreas Esocrino, ed. 2013). La etiologia del carcinoma de pancreas exocrino es desconocida. Existe una predisposition genetica reconocida (familiaridad) y algunos factores de riesgo tales como el tabaco, una dieta grasa, la diabetes mellitus tipo 2, la pancreatitis cronica, factores ambientales tales como disolventes o plaguicidas.
El carcinoma del pancreas exocrino es, en su estadio inicial, asintomatico, y esto explica el retraso en el diagnostico, que habitualmente se realiza cuando la enfermedad esta en un estadio avanzado, con la exception de la detection accidental durante procedimientos de diagnostico para otras enfermedades abdominales.
Los pacientes diagnosticados con cancer pancreatico tienen un mal pronostico: considerando el retraso descrito anteriormente en el diagnostico, solo aproximadamente 15% de los casos muestran el tumor limitado al pancreas, mientras que, en los casos restantes, la difusion de los nodulos linfaticos locorregionales se detecta en aproximadamente 25% de los pacientes, y la presencia de metastasis se detecta en 60% de los casos.
La supervivencia media desde el diagnostico del cancer es de aproximadamente tres a seis meses, mientras que una supervivencia de cinco anos es significativamente menor del 5%.
La terapia del carcinoma del pancreas es la cirugfa, cuando sea posible, tambien con propositos paliativos.
La pancreaticoduodenectoirna radical es la unica posibilidad de curacion, especialmente para una enfermedad minima.
La terapia medica, tambien asociada con la radioterapia, se limita a los casos inextirpables, o cuando estan presentes metastasis, o como tratamiento adyuvante despues de la cirugfa. Aunque existen informes ocasionales de pacientes individuales que responden a la gemcitabina o el fluorouracilo, o regfmenes combinados con doxorrubicina, metotrexato, cisplatino, oxaliplatino, irinotecano, erlotinib, etc., los resultados de la quimioterapia son generalmente insatisfactorios y a menudo no mejores que la ausencia total de tratamiento (Martindale, 31 ed., pagina 530).
Theve et al, en 1983, revisaron los posibles efectos de las hormonas sexuales sobre el pancreas, basandose en informes sobre protemas receptoras esteroideas en tejido pancreatico, la alta capacidad de protema que se une a estrogeno en el pancreas humano y la capacidad del tejido pancreatico humano de convertir el principal estrogeno periferico, el sulfato de estrona, en el estradiol-17 beta biologicamente activo terminal.
Con estos antecedentes, probaron el tamoxifeno (un antagonista del receptor estrogenico) en pacientes con adenocarcinoma de pancreas inextirpable con algunos resultados preliminares similares a los de Wong et al., en 1993.
La practica clmica en los anos posteriores no dio los resultados esperados, pero la conclusion fue que aunque los antiestrogenos no constituyeran la forma optima de terapia, se debenan de probar otros tipos de manipulacion hormonal en el cancer pancreatico.
En vista de lo anterior, existe una necesidad importante de nuevos enfoques de tratamiento detumores y, en particular, para el tratamiento de carcinomas, y todavfa mas especialmente para el tratamiento de tumores epiteliales, especialmente carcinoma prostatico o carcinoma de pancreas (preferiblemente carcinoma de pancreas exocrino).
Se conoce en la tecnica un numero de compuestos denominados 17a-monoesteres, 21-monoesteres y 17a,21-diesteres de cortexolona y procedimientos para su fabricacion. El documento WO03/014141 describe que los compuestos pertenecientes a la familia de esteroides estructuralmente relacionados con cortexolona (tambien conocida como 11-desoxicortisona) tienen principalmente actividad antiandrogenica. Estos compuestos, tales como 17a-propionato de cortexolona, actuan al interferir con la accion directa de las hormonas androgenicas sobre el receptor androgenico (AR) en los tejidos.
El documento WO2007/031349 divulga 17a-esteres C3-C10 de 9,11-deshidrocortexolona, un derivado relacionado estructuralmente con la cortexolona, como agente antigonadotrofico, que pueden ser utiles para el tratamiento de trastornos estrechamente relacionados con el exceso de produccion de gonadotrofina. El documento WO2009/019138 divulga un procedimiento enzimatico para la obtencion de 17a-monoesteres de cortexolona y de 9,11-deshidrocortexolona; por otra parte, tambien se divulga la existencia de varias formas cristalinas de 17a-propionato de cortexolona, a saber la forma cristalina I, la forma II, la forma III y la forma de hidrato IV, y ciertos procedimientos para obtenerlas. El acetato de ciproterona (abreviado como CPA) es un esteroide sintetico, que se consideraba la terapia estandar para el tratamiento de tumores sensibles a androgenos, especialmente el cancer de prostata. La terapia estandar con acetato de ciproterona resultaba bastante ineficaz en los tumores con expresion reducida, o ausente, de receptor androgenico (Br. J. Cancer (1989), 60, 789-792).
Se sabe en la tecnica que la presencia de 17a-esterificacion confiere a los 17a-esteres de cortexolona diferentes actividades antiandrogenicas, demostradas en animales (Celasco et al., Arzneim-Forsch 2005; 5: 581-7).
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que los 17a(alfa),21-diesteres de cortexolona tienen efectos antitumorales inesperados, tanto en lmeas celulares aisladas in vitro como en el modelo de cancer de prostata y pancreatico xenoinjertado in vivo en los animales.
El efecto antitumoral de la invencion segun se define en las reivindicaciones era evidente tanto en celulas de carcinoma que alojan receptor androgenico (AR+), tal como en el caso de celulas de cancer de prostata LNCaP o un grupo de celulas de cancer pancreatico como, muy sorprendentemente, tambien en celulas con expresion ausente, o reducida, del receptor androgenico (AR‘), como celulas de cancer de prostata PC3, o celulas de cancer pancreatico MiaPaca. El efecto antitumoral de la invencion segun se define en la reivindicacion 1 tambien era evidente en carcinomas mamarios (AR‘) y carcinomas del tracto gastrointestinal (AR‘).
Breve descripcion de las figuras
Figura 1 (Figura comparativa): Cambio medio en numero de veces en el volumen del tumor pancreatico, medido con relacion al inicio del tratamiento subcutaneo (SC), en el modelo en animales xenoinjertados de ratones lampinos (lmea de celulas pancreaticas MiaPaca) con 17a-benzoato de cortexolona (en la figura indicado como "06" y como "CB-0306") a dosis baja (230 j M) y a dosis alta (1150 j M). La referencia a "Vehmulo" es un grupo tratado con control con 0,4% (v/v) de Tween 80 y 0,5% (p/v) de carboximetilcelulosa en solucion salina normal. Los ratones se trataron con el compuesto y vehmulo SC diariamente durante 28 dfas consecutivos. La flecha de final del tratamiento se refiere al dfa en el que se terminaba el tratamiento.
Figura 2: Cambio medio en numero de veces en el volumen del tumor pancreatico, medido con relacion al inicio del tratamiento SC, en el modelo en animales xenoinjertados de ratones lampinos (lmea de celulas pancreaticas MiaPaca) con 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (en la figura indicado como "10" y como "CB-03-10") a dosis baja (230 j M) y a dosis alta (1150 j M). La referencia a "Vehmulo" es un grupo tratado con control con 0,4% (v/v) de Tween 80 y 0,5% (p/v) de carboximetilcelulosa en solucion salina normal. Los ratones se trataron con el compuesto y vehmulo SC diariamente durante 28 dfas consecutivos. La flecha de final del tratamiento se refiere al dfa en el que se terminaba el tratamiento.
Figura 3: Cambio medio en numero de veces en el volumen del tumor pancreatico con relacion al inicio del tratamiento SC en el modelo en animales de ratones lampinos (lmea de celulas pancreaticas MiaPaca) tratados con acetato de ciproterona (en la figura indicado como CPA), 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (en la figura indicado como "10") y 17a-benzoato de cortexolona (en la figura indicado como "06") (cada compuesto en dosis baja y en dosis alta) y con grupo de control tratado con vehmulo (es decir, 0,4% (v/v) de Tween 80 y 0,5% (p/v) de carboximetilcelulosa en solucion salina normal). Todos los ratones se trataron con el compuesto y vehmulo SC diariamente durante 28 dfas consecutivas (dfas de tratamiento). La flecha de final del tratamiento se refiere al dfa en el que se terminaba el tratamiento.
Figura 4: Grafica que muestra valores de P frente al grupo tratado con vehmulo (es decir 0,4% (v/v) de Tween 80 y 0,5% (p/v) de carboximetilcelulosa en solucion salina normal) de las mejores dosis procedentes de la Figura 3. Todos los ratones se trataron con el compuesto y vehmulo SC diariamente durante 28 dfas consecutivas (dfas de tratamiento). La flecha de final del tratamiento se refiere al dfa en el que se terminaba el tratamiento.
Figura 5: Valoracion de dosis de citotoxicidad de compuestos derivados de cortexolona en lmeas celulares de cancer de prostata (a) y pancreatico (b) humanos.
Figura 6: Niveles de expresion del receptor androgenico en lmeas celulares de cancer.
Figura 7: Actividad antagonista para glucocorticoides de CB-03-10 y CB-03-05. Se usa mifepristona como control positivo (potente antagonista glucocorticoideos)
Figura 8: Actividad antagonista para glucocorticoides de CB-03-10 y CB-03-05, se usa dexametasona (Dex) como control positivo (potente antagonista glucocorticoideos)
Figura 9: Induccion por CB-03-10 de la apoptosis en celulas MiaPaca2.
Figura 10: Induccion de la interrupcion del ciclo celular por diferentes concentraciones de CB-03-10 en celulas MiaPaca2.
Figura 11: Transcurso del tiempo de la activacion de caspasas en celulas MiaPaca2 (8-24-48 horas). 20 j M (barras rayadas) o 50 j M (barras solidas) indican las concentraciones de compuestos. La gemcitabina es un potente farmaco citotoxico antipancreatico usado y control positivo.
Figura 12: Activacion de caspasa sobre lmeas celulares de cancer de prostata LNCaP.
Figura 13: metabolismo in vitro de CB-03-10 y CB-03-05 en plasma humano (A) y de rata (B).
Figura 14: Farmacocineticas de CB-03-10 y CB-03-05 evaluadas in vivo en plasma de ratones despues de la administracion subcutanea y oral.
Figura 15: Actividad antitumoral in vivo de CB-03-10 en el modelo de xenoinjerto en ratones de cancer pancreatico cuando se administra subcutaneamente.
Figura 16: Actividad antitumoral in vivo de CB-03-10 en un modelo de xenoinjerto en ratones de cancer de prostata cuando se administra mediante sonda oral. La enzalutamida (Enza), un potente farmaco citotoxico antiprostatico, se usa como control positivo. Los presentes resultados muestran que el CB-03-10 frente a vehmulo es significativamente diferente estadfsticamente del dfa 7 hasta el dfa 60. En contraste, enzalutamida frente a vehmulo es estadfsticamente significativo solo los dfas 14 y 25. Esta comparacion muestra que CB-03-10 alcanza una alta significacion estadfstica frente al vehmulo mientras que la enzalutamida no alcanza significacion estadfstica frente al vehmulo.
Figura 17: Inhibicion por CB-03-10 y CB-03-05 de la secrecion de PSA de referencia in vitro desde lmeas celulares cancerosas LNCaP.
Figura 18: Expresion de receptores androgenico y glucocorticoideo en diferentes lmeas celulares de cancer.
Definiciones
A menos que se defina otra cosa, todos los terminos de la tecnica, las notaciones y otra terminologfa cientifica usados en la presente memoria estan destinados a tener los significados entendidos comunmente por los expertos en la tecnica de la que trata esta divulgacion. En algunos casos, los terminos con significados entendidos comunmente se definen en la presente memoria por claridad y/o por referencia facil; asf, no se debe considerar que la inclusion de estas definiciones en la presente memoria represente una diferencia sustancial sobre lo que normalmente se entiende en la tecnica.
En particular, los terminos "excipiente fisiologicamente aceptable" o "excipiente farmaceuticamente aceptable" se refieren en la presente memoria a una sustancia carente de cualquier efecto farmacologico por sf misma y que no produzca reacciones adversas cuando se administre a un mairnfero, preferiblemente un ser humano. Los excipientes fisiologicamente aceptables son muy conocidos en la tecnica y se divulgan, por ejemplo, en the Handbook of Pharmaceutical Excipients, sexta edicion (2009).
El termino "alquilo", segun se usa en la presente memoria, significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada.
El termino "arilo" se refiere en la presente memoria a sistemas anulares aromaticos mono- y policarbodclicos, en los que los anillos carbodclicos individuales de los sistemas anulares policarbodclicos pueden estar condensados o unidos entre sf a traves de un enlace sencillo. Grupos "arilo" adecuados comprenden, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, bifenilo y similares.
El termino "heteroarilo" se refiere en la presente memoria a un sistema anular aromatico mono- y policarbodclico que comprende al menos un heteroatomo en el sistema, en donde dicho heteroatomo se selecciona del grupo que comprende, pero no limitado a, nitrogeno, azufre, oxfgeno y similares, y en donde los anillos dclicos individuales de los sistemas anulares policarbodclicos pueden estar condensados o unidos entre sf a traves de un enlace sencillo. Grupos "heteroarilo" adecuados comprenden, pero no se limitan a, piridilo, imidazolilo, pirrolilo, furilo, bencimidazolilo, tiofuranilo y similares.
Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos en al menos uno de los atomos de carbono del anillo con un grupo seleccionado de alquilo inferior, alquenilo inferior, haloalquilo inferior, haloalquenilo inferior, alcoxi inferior, halcalquenilo inferior, alqueniloxi inferior, halogeno, nitro, ciano, alquiltio inferior y similares.
Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos en al menos uno de los atomos de carbono o en al menos uno de los heteroatomos del anillo con un grupo seleccionado de alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, alquenilo inferior, halcalquenilo inferior, alqueniloxi inferior, halogeno, nitro, ciano, alquiltio inferior y similares.
El termino "aproximadamente" se refiere en la presente memoria al intervalo del error experimental que se puede producir en una medida.
Los terminos "que comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene" se han de entender como terminos abiertos (es decir que significan "incluyendo, pero no limitado a") y se ha de considerar que tambien incluyen y/o proporcionan apoyo para terminos como "consiste esencialmente en", "que consiste esencialmente en", "consiste en" o "que consiste en".
Los terminos "consiste esencialmente en", "que consiste esencialmente en" se han de considerar terminos semicerrados, lo que significa que no se incluyen otros ingredientes que afecten materialmente a las caractensticas basicas y nuevas de la invencion (se pueden asf incluir excipientes opcionales).
Los terminos "consiste en", "que consiste en" se han de considerar un termino cerrado.
Segun se usa en la presente memoria, los terminos "cantidad terapeuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" se refieren a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biologica deseada. En la presente invencion, la respuesta biologica deseada es inhibir, reducir o mejorar la gravedad, la duracion, la progresion o el comienzo de una enfermedad, un trastorno o una afeccion, prevenir el avance, la recafda o la progresion de una enfermedad, un trastorno o una afeccion o un smtoma asociado con una enfermedad, un trastorno o una afeccion. La cantidad precisa de compuesto administrada a un sujeto dependera del modo de administracion, del tipo y la gravedad de la enfermedad, el trastorno o la afeccion y de las caractensticas del sujeto, tales como salud general, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a farmacos. El experto sera capaz de determinar las dosificaciones apropiadas dependiendo de estos y otros factores. Las dosificaciones adecuadas son conocidas para agentes aprobados y pueden ser ajustadas por el experto segun la afeccion del sujeto, el tipo de afeccion o afecciones que se traten y la cantidad que se use de un compuesto descrito en la presente memoria. En los casos en los que no se apunte expresamente una cantidad, se debe suponer una cantidad eficaz. Por ejemplo, los compuestos y las composiciones farmaceuticas descritos en la presente se pueden administrar a un sujeto en un intervalo de dosificacion de entre aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal/dfa para un tratamiento terapeutico.
Segun se usan en la presente, los terminos "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refieren a tratamiento terapeutico incluyendo la reduccion o mejora de la progresion, la gravedad y/o la duracion de una enfermedad, un trastorno o una afeccion, o la mejora de uno o mas smtomas (espedficamente, uno o mas smtomas discernibles) de una enfermedad, un trastorno o una afeccion, resultantes de la administracion de una o mas terapias (p. ej., uno o mas agentes terapeuticos tales como un compuesto o una composicion de la invencion). En realizaciones espedficas, el tratamiento terapeutico incluye la mejora de al menos un parametro ffsico medible de una enfermedad, un trastorno o una afeccion. En otras realizaciones, el tratamiento terapeutico incluye la inhibicion de la progresion de una afeccion, bien ffsicamente mediante, p. ej., la estabilizacion de un smtoma discernible, bien fisiologicamente mediante, p. ej., la estabilizacion de un parametro ffsico, o bien ambos. En otras realizaciones, el tratamiento terapeutico incluye la reduccion o la estabilizacion de una enfermedad, un trastorno o una afeccion. El termino "tratamiento curativo", segun se usa en la presente memoria, se refiere a un tratamiento que tiene por objeto curar una enfermedad o mejorar smtomas asociados con una enfermedad.
El termino "tratamiento paliativo", segun se usa en la presente memoria, se refiere a un tratamiento o una terapia que no tenga por objeto curar una enfermedad sino en cambio proporcionar alivio.
El termino "tratamiento adyuvante", segun se usa en la presente memoria, se refiere a un tratamiento que se da ademas del tratamiento primario, principal o inicial.
El termino "tratamiento neoadyuvante", segun se usa en la presente memoria, se refiere a un tratamiento que se da antes de un tratamiento principal, con objeto de reducir el tamano o la extension de un tumor, reduciendo asf las consecuencias de una tecnica de tratamiento mas extensiva que se requerina si el tumor no se hubiera reducido en tamano o extension.
Segun se describe en las reivindicaciones, los compuestos de la invencion cuando este indicado estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes, tales como los ilustrados generalmente mas adelante, o segun se ejemplifica por especies particulares de la invencion. Se apreciara que la expresion "opcionalmente sustituido" se usa intercambiablemente con la expresion "sustituido o no sustituido". En general, el termino "sustituido", este o no precedido por el termino "opcionalmente", se refiere a la sustitucion de uno o mas radicales hidrogeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posicion sustituible del grupo. Cuando mas de una posicion en una estructura dada pueda estar sustituida con mas de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser bien el mismo o bien diferente en cada posicion. Cuando el termino "opcionalmente sustituido" sigue a una lista, dicho termino se refiere a todos los grupos sustituibles anteriores de esa lista. Si un radical o una estructura sustituyente no se identifica o define como "opcionalmente sustituido", el radical o la estructura sustituyente no esta sustituido.
La seleccion de sustituyentes y combinaciones de sustituyentes prevista por esta invencion es la que da como resultado la formacion de compuestos estables o qmmicamente viables. El termino "estable", segun se usa en la presente memoria, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su produccion, deteccion y, espedficamente, su recuperacion, purificacion y uso con uno o mas de los propositos divulgados en la presente memoria. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto qmmicamente viable es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 4o°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones qmmicamente reactivas, durante al menos una semana. Solo se contemplan las posibilidades y combinaciones de sustituyentes que den como resultado una estructura estable. Estas posibilidades y combinaciones seran evidentes para los expertos en la tecnica y se pueden determinar sin experimentacion excesiva.
El termino "administracion simultanea, separada o secuencial" se refiere en la presente memoria a la administracion del primer y el segundo compuesto al mismo tiempo o de tal modo que los dos compuestos actuen en el cuerpo del paciente al mismo tiempo o la administracion de un compuesto despues del otro compuesto de tal modo que se proporcione un efecto terapeutico. En algunas realizaciones, los compuestos se toman con una comida. En otras realizaciones, los compuestos se toman despues de una comida, tal como 30 minutos o 60 minutos despues de una comida. En algunas realizaciones, un compuesto se administra a un paciente durante un penodo de tiempo seguido por la administracion del otro compuesto.
Segun se usan en la presente memoria, los terminos "sujeto" y "paciente" se usan intercambiablemente Los terminos "sujeto" y "paciente" se refieren a un animal (p. ej., un ave tal como un pollo, una codorniz o un pavo, o un mairfffero), espedficamente un "mairfffero" incluyendo un animal distinto de un primate (p. ej., una vacan un cerdo, un caballo, una oveja, un conejo, una cobaya, una rata, un gato, un perro y un raton) y un primate (p. ej., un mono, un chimpance y un ser humano), y mas espedficamente un ser humano. En una realizacion, el sujeto es un ser humano.
Descripcion detallada de la invencion
Se ha descubierto ahora sorprendentemente que algunos derivados de cortexolona tienen propiedades antitumorales terapeuticamente interesante, contra tumores, preferiblemente tumores epiteliales y/o dependientes de hormonas.
Segun el concepto general, se divulgan compuestos de formula (I)
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en donde R es hidrogeno o C(O)-R1, en donde R1 es una cadena alquflica lineal que contiene de 2 a 5 atomos de carbono, y en donde R' es una cadena alquflica lineal que contiene de 3 a 6 atomos de carbono o un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. Se divulgan en la presente memoria compuestos de formula (I) en donde R es hidrogeno o C(O)-R1, en donde R1 CH2CH3 y en donde R' es -(CH2)3-CH3 o fenilo.
Un objetivo de la presente invention esta representado por los compuestos de formula I
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en donde R es C(O)-Ri, en donde Ri es hidrogeno o una cadena alquflica lineal que contiene de 2 a 5 atomos de carbono, y en donde R' es una cadena alquflica lineal que contiene de 3 a 6 atomos de carbono o un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde R1 y R' no son iguales.
Un objetivo de la presente invencion esta representado por los compuestos de formula I
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en donde R es C(O)-R1, en donde R1 es una cadena alquflica lineal que contiene de 2 a 5 atomos de carbono, y en donde R' es una cadena alquflica lineal que contiene de 3 a 6 atomos de carbono o un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde R1 y R' no son iguales.
Compuestos preferidos de formula (I) son aquellos en los que R es C(O)-R1, en donde R1 es hidrogeno o CH2CH3 y en los que R' es -(CH2)3-CH3 o fenilo, en los que R1 y R' no son iguales.
Compuestos preferidos de formula (I) son aquellos en los que R es C(O)-R1, en donde R1 es CH2CH3 y en los que R' es -(CH2)3-CH3 o fenilo, en los que R1 y R' no son iguales. El compuesto mas preferido de formula (I) es el compuesto en el que R es C(O)-R1, en donde R1 es CH2CH3,y en donde R' es -(CH2)3-CH3, que es 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (tambien denominado en la presente memoria "10" o "CB-03-10"), cuya formula se muestra en la presente memoria a continuation:
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A menos que se indique otra cosa, se entiende ademas que las estructuras representadas en la presente memoria incluyen todas las formas isomeras (p. ej., enantiomeras, diastereoisomeras, cis-trans, conformacionales y rotacionales) de la estructura. Por ejemplo, se incluyen en esta invencion las configuraciones R y S para cada centro asimetrico, isomeras de doble enlace (Z) y (E) e isomeras conformacionales (Z) y (E), a menos que solo se dibuje espedficamente uno solo de los isomeras. Como se entendera por un experto en la tecnica, un sustituyente puede girar libremente alrededor de cualesquiera enlaces rotatorios. Por lo tanto, estan dentro del alcance de la invencion isomeras estereoqmmicos individuales asf como mezclas enantiomeras, diastereoisomeras, cis/trans, conformacionales y rotacionales de los presentes compuestos.
A menos que se indique otra cosa, todas las formas tautomeras de los compuestos de la invencion estan dentro del alcance de la invencion.
Adicionalmente, a menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en la presente memoria tambien estan destinadas a incluir compuestos que difieran solamente en la presencia de uno o mas atomos isotopicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitucion de hidrogeno por deuterio o tritio o la sustitucion de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C estan dentro del alcance de esta invencion. Estos compuestos son utiles, por ejemplo, como herramientas o sondas analtticas en ensayos biologicos. Estos compuestos, especialmente los analogos deuterados, tambien pueden ser terapeuticamente utiles.
Los compuestos de la invencion se definen en la presente memoria por sus estructuras qmmicas y/o nombres qmmicos. Cuando un compuesto se mencione tanto por su estructura qmmica como por un nombre qmmico, y la estructura qmmica y el nombre qmmico entren en conflicto, la estructura qmmica es determinante de la identidad del compuesto.
Sales farmaceuticamente aceptables y clatratos
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en forma libre o, cuando sea apropiado, como sales. Las sales que son farmaceuticamente aceptables son de particular interes ya que son utiles para administrar los compuestos descritos posteriormente con propositos medicos. Sales que no son farmaceuticamente aceptables son utiles en procedimientos de fabricacion, con propositos de aislamiento y purificacion y, en algunos casos, para el uso en la separacion de formas estereoisomeras de los compuestos de la invencion o productos intermedios de los mismos.
Segun se usa en la presente memoria, el termino "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a sales de un compuesto que son, dentro del alcance deljuicio medico razonable, adecuadas para el uso en contacto con lostejidos de seres humanos y animales inferiores sin efectos secundarios excesivos, tales como toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares, y estan de acuerdo con una relacion beneficio/riesgo razonable.
Sales farmaceuticamente aceptables son bien conocidas en la tecnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen con detalle sales farmaceuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente memoria incluyen las derivadas de acidos y bases inorganicos y organicos adecuados. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificacion finales de los compuestos.
Se debe entender que esta invencion incluye mezclas/combinaciones de diferentes sales farmaceuticamente aceptables y tambien mezclas/combinaciones de compuestos en forma libre y sales farmaceuticamente aceptables.
Ademas de los compuestos descritos en la presente memoria, solvatos (p. ej., hidratos) y clatratos farmaceuticamente aceptables de estos compuestos tambien se pueden emplear en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en la presente memoria.
Segun se usa en la presente memoria, el termino "solvato farmaceuticamente aceptable" es un solvato formado a partir de la asociacion de una o mas moleculas de disolvente farmaceuticamente aceptable con uno de los compuestos descritos en la presente memoria. El termino solvato incluye hidratos (p. ej., hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares).
Segun se usa en la presente memoria, el termino "hidrato" significa un compuesto descrito en la presente memoria o una sal del mismo que incluye ademas una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Segun se usa en la presente memoria, el termino "clatrato" significa un compuesto descrito en la presente memoria o una sal del mismo en la forma de una red cristalina que contienen espacios (p. ej., canales) que tienen una molecula huesped (p. ej., un disolvente o agua) atrapada dentro.
Ademas de los compuestos descritos en la presente memoria, tambien se pueden emplear derivados o profarmacos de estos compuestos en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en la presente memoria . Usos medicos
Otro objetivo de la presente invencion esta representado por los compuestos de formula (I) que se definen en la reivindicacion 1 para el uso como un medicamento.
Tambien se divulga en la presente memoria el 17a-valerato de cortexolona (tambien denominado en la presente memoria "05" o "CB-03-05"), representado por:
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para el uso como un medicamento.
Se divulgan en la presente memoria compuestos para el uso como un medicamento, tales como 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) y 17a-valerato de cortexolona (CB-03-05).
En otra realizacion, la presente invencion son composiciones y composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de formula (I) como los definidos en la reivindicacion 1 para el uso como un medicamento.
Se divulgan en la presente memoria composiciones y composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) y 17a-valerato de cortexolona (CB-03-05) para el uso como un medicamento.
Se describen en la presente compuestos de formula (I), incluyendo 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) y 17a-valerato de cortexolona (CB-03-05) para el uso como un modulador del receptor glucocorticoideo (GR), preferiblemente un antagonista glucocorticoideo.
En otra realizacion, la presente invencion son composiciones y composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de formula (I) segun se definen en la reivindicacion 1 para el uso como un modulador del receptor glucocorticoideo (GR), preferiblemente un antagonista glucocorticoideo. Se divulgan en la presente memoria composiciones y composiciones farmaceuticas que comprenden 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03­ 10) y 17a-valerato de cortexolona (CB-03-05) para el uso como un modulador del receptor glucocorticoideo (GR), preferiblemente un antagonista glucocorticoideo.
En otro aspecto mas, la invencion se refiere a dichos compuestos de formula (I) que se definen en la reivindicacion 1 para el uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por glucocorticoide. Se divulgan en la presente memoria los compuestos para el uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por glucocorticoide 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) y 17a-valerato de cortexolona (CB-03-05). Tambien se divulgan en la presente memoria compuestos de formula (I), incluyendo 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) y 17a-valerato de cortexolona (CB-03-05), para el uso en el tratamiento de lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales, incluyendo neoplasias malignas y metastasis; segun otro aspecto, este tratamiento puede ser curativo, adyuvante, neoadyuvante o paliativo.
Idealmente, los compuestos de formula (I), incluyendo 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) y 17avalerato de cortexolona (CB-03-05), son para el uso como un agente antitumoral. En una realizacion, dichas enfermedades tumorales son tumores solidos, preferiblemente tumores epiteliales, tales como, a modo de ejemplo, carcinoma de prostata, carcinoma mamario, carcinoma pancreatico, carcinoma pulmonar, carcinoma del tracto gastrointestinal (preferiblemente carcinoma de colon), cancer renal, carcinoma tiroideo, carcinoma uterino y carcinoma suprarrenal y similares. En una realizacion preferida de la invencion divulgada en la presente memoria, dichos tumores epiteliales son carcinoma de prostata, carcinoma pancreatico (preferiblemente carcinoma pancreatico exocrino), carcinoma del tracto gastrointestinal (preferiblemente carcinoma de colon) y carcinoma mamario (preferiblemente cancer de mama triple negativo).
En una realizacion preferida de la invencion divulgada en la presente memoria, las enfermedades tumorales son cancer de prostata. En una realizacion preferida de la invencion divulgada en la presente memoria, el cancer de prostata es un adenocarcinoma. En una realizacion preferida de la invencion divulgada en la presente memoria, las enfermedades tumorales son cancer de prostata con expresion de AR ausente o reducida. En otra realizacion preferida de la invencion, las enfermedades tumorales son cancer de prostata con receptores androgenicos mutados o truncados.
Idealmente, los compuestos de formula (I), incluyendo 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) y 17avalerato de cortexolona (CB-03-05), son para el uso como un agente antitumoral donde las enfermedades tumorales son cancer de prostata con receptores androgenicos mutados o truncados. Un uso particularmente ventajoso de los compuestos de formula (I), incluyendo 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) y 17a-valerato de cortexolona (CB-03-05), es para el uso en el tratamiento de canceres de prostata que son o se hacen resistentes a tratamiento antiandrogenico, tal como enzalutamida. Esta es una realizacion particularmente ventajosa de la invencion ya que se ha encontrado recientemente que despues de 6 meses de tratamiento 30% de los canceres de prostata se hacen resistentes a enzalutamida debido a que el AR ha mutado o cambiado. De forma interesante, estas celulas cancerosas resistentes regulan al alza el GR. Los compuestos de formula (I), incluyendo 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) y 17a-valerato de cortexolona (CB-03-05), se pueden usar para tratar estos canceres de modo que la actividad tambien este mediada a traves del GR.
En una realizacion preferida de la invencion divulgada en la presente memoria, el carcinoma pancreatico exocrino es un adenocarcinoma. En una realizacion preferida, el cancer pancreatico exocrino tiene expresion ausente o reducida del AR.
En una realizacion preferida de la invencion divulgada en la presente memoria, dicho tumor epitelial es carcinoma del tracto gastrointestinal (preferiblemente carcinoma de colon).
En una realizacion preferida mas de la invencion divulgada en la presente memoria, dicho tumor epitelial es carcinoma mamario (preferiblemente cancer de mama triple negativo). Opcionalmente, el sujeto o paciente que se trata es uno que no responde al tratamiento o uno que recae del tratamiento convencional.
En una realizacion preferida, la presente invencion proporciona los compuestos de formula (I), en donde R es C(O)-R1, en donde R1 es hidrogeno o CH2CH3 y R' es -(CH2)3-CH3 o un grupo fenilo, en donde R1 y R' no son iguales, para el uso en el tratamiento de lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales, incluyendo neoplasias malignas y metastasis; segun otro aspecto, este tratamiento puede ser curativo, adyuvante, neoadyuvante o paliativo. Idealmente, el compuesto es para el uso como un agente antitumoral.
En una realizacion preferida, la presente invencion proporciona los compuestos de formula (I), en donde R es C(O)-R1, en donde R1 CH2CH3 y R' es -(CH2)3-CH3 o un grupo fenilo, en donde R1 y R' no son iguales, para el uso en el tratamiento de lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales, incluyendo neoplasias malignas y metastasis; segun otro aspecto, este tratamiento puede ser curativo, adyuvante, neoadyuvante o paliativo. Idealmente, el compuesto es para el uso como un agente antitumoral.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona el compuesto de formula (I) en donde R es C(O)-R1, en donde R1 CH2CH3 , y en donde R' es -(CH2)3-CH3, que es 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (en la presente memoria tambien denominado "10" o "CB-03-10"), para el uso en el tratamiento de lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales, incluyendo neoplasias malignas y metastasis; segun otro aspecto, este tratamiento puede ser curativo, adyuvante, neoadyuvante o paliativo. Idealmente, el compuesto es para el uso como un agente antitumoral.
En una realizacion, dichas enfermedades tumorales son tumores solidos, preferiblemente tumores epiteliales, tales como, a modo de ejemplo, carcinoma de prostata, carcinoma mamario, carcinoma pancreatico, carcinoma pulmonar, carcinoma del tracto gastrointestinal (preferiblemente carcinoma de colon), cancer renal, carcinoma tiroideo, carcinoma uterino y carcinoma suprarrenal y similares.
En una realization preferida de la invention divulgada en la presente memoria, dichos tumores epiteliales son carcinoma de prostata, carcinoma pancreatico (preferiblemente carcinoma pancreatico exocrino), carcinoma del tracto gastrointestinal (preferiblemente carcinoma de colon) y carcinoma mamario (preferiblemente cancer de mama triple negativo).
En una realizacion preferida de la invencion divulgada en la presente memoria, las enfermedades tumorales son cancer de prostata. En una realizacion preferida de la invencion divulgada en la presente memoria, el cancer de prostata es un adenocarcinoma. En una realizacion preferida de la invencion divulgada en la presente memoria, las enfermedades tumorales son cancer de prostata con expresion mutada, ausente o reducida del AR.
En una realizacion preferida de la invencion divulgada en la presente memoria, el carcinoma pancreatico exocrino es un adenocarcinoma. En una realizacion preferida, el cancer pancreatico exocrino tiene expresion ausente o reducida del AR.
Otro objetivo de la presente invencion esta representado por los compuestos de formula (I) segun se define en la reivindicacion 1, para el uso en la fabrication de un medicamento para el tratamiento de lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales, incluyendo neoplasias malignas y metastasis; segun otro aspecto, este tratamiento puede ser curativo, adyuvante, neoadyuvante o paliativo. Tambien se divulgan en la presente memoria compuestos para el uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales, incluyendo neoplasias malignas y metastasis, que son 17avalerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) y 17a-valerato de cortexolona (CB-03-05). Idealmente, los compuestos de formula (I) son para el uso en la fabricacion de un agente antitumoral. Se divulgan en la presente memoria compuestos para el uso en la fabricacion de agentes antitumorales, que son 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) y 17a-valerato de cortexolona (CB-03-05).
En una realizacion, dichas enfermedades tumorales son tumores solidos, preferiblemente tumores epiteliales, tales como, a modo de ejemplo, carcinoma de prostata, carcinoma mamario, carcinoma pancreatico, carcinoma pulmonar, carcinoma del tracto gastrointestinal (preferiblemente carcinoma de colon), cancer renal, carcinoma tiroideo, carcinoma uterino y carcinoma suprarrenal y similares.
En otro aspecto, la invencion se refiere a dichos compuestos de formula (I) segun se define en la reivindicacion 1, para el uso en la fabricacion de un medicamento para tratar una enfermedad o un trastorno mediados por glucocorticoide. En un aspecto, la invencion divulgada en la presente memoria proporciona los compuestos de formula (I) para el uso en un metodo para tratar lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales, incluyendo neoplasias malignas y metastasis, comprendiendo dicho metodo la administration de una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I):
Figure imgf000011_0001
en donde R es C(O)-Ri, en donde Ri es hidrogeno o una cadena alquflica lineal que contiene de 2 a 5 atomos de carbono, y en donde R' es una cadena alquflica lineal que contiene de 3 a 6 atomos de carbono o un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde R1 y R' no son iguales, a un sujeto que lo necesite. Preferiblemente, dicho sujeto es un mamfero. Preferiblemente, dicho mamifero es un ser humano. En un aspecto, la invencion divulgada en la presente memoria proporciona los compuestos de formula (I) para el uso en un metodo para tratar lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales, incluyendo neoplasias malignas y metastasis, comprendiendo dicho metodo la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I):
Figure imgf000012_0001
en donde R es C(O)-Ri, en donde Ri es una cadena alqmlica lineal que contiene de 2 a 5 atomos de carbono, y en donde R' es una cadena alqmlica lineal que contiene de 3 a 6 atomos de carbono o un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde R1 y R' no son iguales, a un sujeto que lo necesite. Preferiblemente, dicho sujeto es un mamrifero. Preferiblemente, dicho mam^fero es un ser humano.
En una realizacion, dichas enfermedades tumorales son tumores solidos, particularmente tumores epiteliales, tales como, a modo de ejemplo, carcinoma de prostata, carcinoma mamario, carcinoma uterino, carcinoma pancreatico, carcinoma pulmonar, carcinoma del tracto gastrointestinal (preferiblemente carcinoma de colon), cancer renal, carcinoma tiroideo y carcinoma suprarrenal y similares.
En una realizacion, dichas enfermedades tumorales son tumores solidos, particularmente tumores epiteliales, tales como, a modo de ejemplo, carcinoma de prostata, carcinoma mamario, carcinoma uterino, carcinoma pancreatico, carcinoma pulmonar, carcinoma del tracto gastrointestinal (preferiblemente carcinoma de colon), cancer renal, carcinoma tiroideo, carcinoma uterino y carcinoma suprarrenal y similares.
En una realizacion preferida de la invencion divulgada en la presente memoria, dichos tumores epiteliales son carcinoma de prostata o carcinoma pancreatico, mas preferiblemente carcinoma pancreatico exocrino o carcinoma mamario, tal como cancer de mama triple negativo. En una realizacion preferida de la invencion divulgada en la presente memoria, las enfermedades tumorales son cancer de prostata con expresion de AR ausente o reducida. En otra realizacion preferida de la invencion, las enfermedades tumorales son cancer de prostata con receptores androgenicos mutados o truncados. De este modo, el cancer de prostata que se puede tratar segun la invencion puede ser o volverse resistente a una terapia antiandrogenica dirigida, tal como enzalutamida.
Segun una realizacion preferida, dicho metodo comprende la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) en donde R es C(O)-R1, en donde R1 es hidrogeno o CH2CH3 y R' es -(CH2)3-CH3 o un grupo fenilo, en donde R1 y R' no son iguales, a un mamifero que lo necesite.
Segun una realizacion preferida, dicho metodo comprende la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) en donde R es C(O)-R1, en donde R1 es CH2CH3 y R' es -(CH2)3-CH3 o un grupo fenilo, en donde R1 y R' no son iguales, a un mamifero que lo necesite. En la realizacion mas preferida, dicho metodo comprende la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) en donde R es C(O)-R1, R1 es CH2CH3 y R' es -(CH2)3-CH3, que es 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10).
En un aspecto, se divulga en la presente memoria un metodo para tratar lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales, incluyendo neoplasias malignas y metastasis, comprendiendo dicho metodo la administracion de una cantidad eficaz de 17a-valerato de cortexolona (CB-03-05), a un sujeto que lo necesite. Preferiblemente, dicho sujeto es un mamifero. Preferiblemente, dicho mamifero es un ser humano.
En una realizacion, dichas enfermedades tumorales son tumores solidos, particularmente tumores epiteliales, tales como, a modo de ejemplo, carcinoma de prostata, carcinoma mamario, carcinoma uterino, carcinoma pancreatico, carcinoma pulmonar, carcinoma del tracto gastrointestinal (preferiblemente carcinoma de colon), cancer renal, carcinoma tiroideo y carcinoma suprarrenal y similares.
En una realizacion preferida de la invencion divulgada en la presente memoria, dichos tumores epiteliales son carcinoma de prostata o carcinoma pancreatico, mas preferiblemente carcinoma pancreatico exocrino o carcinoma mamario, tal como cancer de mama triple negativo. Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en diferentes aplicaciones terapeuticas, especialmente aplicaciones oncologicas. Con mas detalles, los compuestos segun la invencion divulgada en la presente memoria se han encontrado particularmente eficaces para el tratamiento curativo o adyuvante o neoadyuvante o paliativo de carcinoma pancreatico, preferiblemente carcinoma pancreatico exocrino, y carcinoma prostatico. Una ilustracion de las propiedades farmacologicas de los compuestos de la invencion se encontrara posteriormente en la section experimental.
Los compuestos de formula (I) segun se define en la revindication 1 se pueden preparar segun cualquier metodo convencional, por ejemplo mediante los procedimientos divulgados en el documento WO03/014141 y en el documento WO2009/019138. Segun una realizacion de la invencion, el 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) se puede preparar segun el metodo divulgado en el ejemplo 11. Por otra parte, el ejemplo 11 tambien divulga la produccion del compuesto 17.alfa.-valerato de cortexolona (CB-03-05), que no forma parte de la presente invencion.
Composiciones farmaceuticas
Los compuestos descritos en la presente se pueden formular en composiciones farmaceuticas que comprenden ademas un portador, diluyente, adyuvante o vehnculo farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion descrita en la presente memoria y un portador, diluyente, adyuvante o vehnculo farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, la presente invencion es una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un portador, diluyente, adyuvante o vetnculo farmaceuticamente aceptable. Portadores farmaceuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, diluyentes, excipientes o portadores farmaceuticos seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administracion pretendida, y de acuerdo con practicas farmaceuticas convencionales.
Otro objetivo de la presente invencion esta representado por una composicion farmaceutica que comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto de formula (I), en donde R es -C(O)-R-i, en donde R1 es hidrogeno o una cadena alqrnlica lineal que contiene de 2 a 5 atomos de carbono, y en donde R' es una cadena alqrnlica lineal que contiene de 3 a 6 atomos de carbono o un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde R1 y R' no son iguales, en asociacion con al menos un excipiente fisiologicamente aceptable. Otro objetivo de la presente invencion esta representado por una composicion farmaceutica que comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto de formula (I), en donde R es -C(O)-R-i, en donde R1 es una cadena alqrnlica lineal que contiene de 2 a 5 atomos de carbono, y en donde R' es una cadena alqrnlica lineal que contiene de 3 a 6 atomos de carbono o un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde R1 y R' no son iguales, en asociacion con al menos un excipiente fisiologicamente aceptable. Segun una realizacion preferida de la invencion, dicha composicion farmaceutica comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto de formula (I) en donde R es C(O)-R-i, en donde R1 es hidrogeno o -CH2CH3 y R' es -(CH2)3-CH3 o un grupo fenilo, en donde R1 y R' no son iguales.
Segun una realizacion preferida de la invencion, dicha composicion farmaceutica comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto de formula (I) en donde R es C(O)-R-i, en donde R1 es CH2CH3 y R' es -(CH2)3-CH3 o un grupo fenilo, en donde R1 y R' no son iguales. Segun la realizacion mas preferida, dicha composicion farmaceutica comprende, como ingrediente activo, 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10), en asociacion con al menos un excipiente fisiologicamente aceptable. Tambien se divulga en la presente memoria una composicion farmaceutica que comprende, como ingrediente activo, 17a-valerato de cortexolona (CB-03-05) en asociacion con al menos un excipiente fisiologicamente aceptable.
En un objetivo adicional, los compuestos y las composiciones farmaceuticas de la invencion son para el uso como un medicamento, preferiblemente en el tratamiento de lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales, incluyendo neoplasias malignas y metastasis; segun otro aspecto, este tratamiento puede ser curativo, adyuvante, neoadyuvante o paliativo. De este modo, se usan como agentes antitumorales. Preferiblemente, dichas enfermedades tumorales son tumores solidos. Mas preferiblemente, dichos tumores solidos son tumores epiteliales, tales como, a modo de ejemplo carcinoma de prostata, carcinoma mamario, carcinoma pancreatico, carcinoma pulmonar, carcinoma del tracto gastrointestinal (preferiblemente carcinoma de colon), cancer renal, carcinoma tiroideo, carcinoma uterino y carcinoma suprarrenal y similares. En una realizacion preferida de la invencion divulgada en la presente memoria, dichos tumores epiteliales son carcinoma de prostata y carcinoma pancreatico, mas preferiblemente carcinoma pancreatico exocrino o carcinoma mamario, tal como cancer de mama triple negativo. En otra realizacion preferida de la invencion, las enfermedades tumorales son cancer de prostata con receptores androgenicos mutados o truncados. Idealmente, las composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de formula (I), incluyendo 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) y 17a-valerato de cortexolona (CB-03­ 05), son para el uso como un agente antitumoral donde las enfermedades tumorales son cancer de prostata con receptores androgenicos mutados o truncados. De este modo, el cancer de prostata que se puede tratar segun la invencion puede ser o volverse resistente a una terapia antiandrogenica dirigida, tal como enzalutamida.
Se divulgan en la presente memoria composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de formula (I), que incluyen 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) y 17a-valerato de cortexolona (CB-03-05), para el uso como un modulador del receptor glucocorticoideo (GR), preferiblemente un antagonista glucocorticoideo.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden estar en forma aislada, tal como, a modo de ejemplo, polvos, polvos criosecados, granulos, pellas, comprimidos o capsulas. Si se desea, tambien se pueden anadir ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. Los compuestos de la invencion tambien pueden estar en forma microencapsulada con uno o mas excipientes. Las formas de dosificacion solidas de comprimidos, capsulas, pfldoras y granulos se pueden preparar con revestimientos y envueltas tales como revestimientos entericos y otros revestimientos muy conocidos en la tecnica de formulacion farmaceutica. Excipientes apropiados para composiciones farmaceuticas solidas se pueden seleccionar, sin ninguna limitacion, entre categonas conocidas para un experto en la tecnica tales como adsorbentes, cargas, tensioactivos, adyuvantes de compresion, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, diluyentes, disgregantes, agentes promotores del flujo, agentes de criosecado, deslizantes, adyuvantes de liofilizacion, agentes pelicuKgenos, tintes, antioxidantes y similares. A modo de ejemplo, excipientes adecuados para composiciones farmaceuticas solidas se pueden seleccionar, de un modo no limitativo, de fosfato calcico, estearato magnesico, talco, azucares, lactosa, dextrina, almidon, gelatina, celulosa y derivados de la misma, polivinilpirrolidona, agentes de revestimiento, tintes y cera. Cualquier mezcla de estos excipientes se puede usar apropiadamente segun la invencion.
Segun la invencion, composiciones farmaceuticas solidas tales como comprimidos, granulos, pellas, capsulas y similares se pueden formular como formas de liberacion inmediata o como formas de liberacion retardada o como formas de liberacion controlada o como formas de liberacion extendida o como formas de liberacion prolongada, y son adecuadas para la via de administracion oral o sublingual o como un implante.
La composicion controlada, extendida y/o prolongada se puede preparar segun cualquier metodo o sistema convencional, por ejemplo segun el documento WO00/76478.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion tambien pueden estar en forma lfquida, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Formas de dosificacion lfquidas para administracion oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los compuestos activos, las formas de dosificacion lfquidas pueden contener diluyentes inertes comunmente usados en la tecnica. Ademas de diluyentes inertes, las composiciones orales tambien incluyen adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Excipientes apropiados para una composicion farmaceutica lfquida se pueden seleccionar, sin ninguna limitacion, entre las categonas bien conocidas para un experto en la tecnica, tales como disolventes, codisolventes, vetuculos oleaginosos, agentes tamponadores, tensioactivos, agentes emulsionantes, agentes mejoradores de la solubilidad, agentes de suspension, agentes solubilizadores, agentes quelantes, agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, antioxidantes, conservantes, agentes osmoticos, agentes de tonicidad, agentes de control de la viscosidad y similares. A modo de ejemplo, excipientes farmaceuticos adecuados para una preparacion lfquida se pueden seleccionar de agua para inyecciones, disolventes o codisolventes organicos tales como etanol, glicoles y glicerol y mezclas de los mismos, aceites naturales tales como aceite de soja, trigliceridos de cadena media, 15-hidroxiestearato de polioxilo, polisorbato 80, polioxil-35-aceite de ricino, cloruro sodico, fosfato sodico, fosfato potasico, y similares. Segun la invencion, dichas composiciones farmaceuticas lfquidas pueden ser esteriles o no esteriles. En una realizacion, las composiciones farmaceuticas lfquidas se esterilizan terminalmente por medio de una tecnica muy conocida para un experto en la especialidad, tal como esterilizacion con calor seco, esterilizacion con calor humedo, radiacion gamma, esterilizacion con rayos e y similares. En otra realizacion, las composiciones farmaceuticas lfquidas se esterilizan mediante filtracion esteril y se cargan asepticamente en los recipientes de envasado principales finales. Las composiciones farmaceuticas lfquidas segun la invencion divulgada en la presente memoria se pueden usar como inyecciones, infusiones o perfusiones tales como administracion intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutanea o intratumoral.
Metodos de administracion
Los compuestos y las composiciones descritos en la presente memoria se pueden administrar oralmente, parenteralmente, mediante un aerosol de inhalacion, topicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o a traves de un deposito implantado. El termino "parenteral", segun se usa en la presente memoria, incluye, pero no se limita a, tecnicas de inyeccion o infusion subcutaneas, intravenosas, intramusculares, intraarticulares, intrasinoviales, intraesternales, intratecales, intrahepaticas, intralesionales e intracraneales. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables esteriles, se pueden formular segun la tecnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados. La preparacion esteril tambien puede ser una solucion, suspension o emulsion inyectable esteril en un diluyente o disolvente atoxico parenteralmente aceptable. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtracion a traves de un filtro de retencion bacteriana, o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones solidas esteriles que se pueden disolver o dispersar en agua esteril u otro medio inyectable esteril antes del uso.
Formas inyectables esteriles de los compuestos y las composiciones descritos en la presente memoria pueden ser una suspension acuosa u oleaginosa. Las suspensiones se pueden formular segun tecnicas conocidas en la especialidad usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados. La preparacion esteril tambien puede ser una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente atoxico parenteralmente aceptable.
Los compuestos para el uso en la invencion se pueden formular en forma de dosificacion unitaria. El termino "forma de dosificacion unitaria" se refiere a unidades ffsicamente discretas como dosificacion unitaria para sujetos sometidos a tratamiento, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, opcionalmente en asociacion con un portador farmaceutico adecuado. La forma de dosificacion unitaria puede ser para una sola dosis diaria o una de multiples dosis diarias (p. ej., de aproximadamente 1 a 4 o mas veces al dfa). Cuando se usan multiples dosis diarias, la forma de dosificacion unitaria puede ser igual o diferente para cada dosis.
Segun la invention, los compuestos de formula (I) segun se define en la reivindicacion 1 o las composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos se administran preferiblemente mediante inyeccion intravenosa, mas preferiblemente a traves de una bolsa de infusion o una jeringa o un cateter de bomba, o mediante inyeccion intramuscular, o mediante inyeccion subcutanea, o por via oral (por boca) en formas de comprimidos o capsulas. Segun una realization, dicha composition farmaceutica esta en forma liquida y es adecuada para inyeccion, y comprende un compuesto derivado de cortexolona de formula (I) segun se define en la reivindicacion 1 en una cantidad que varia de 0,1% a 50,0% porciento en volumen (p/v), preferiblemente de 0,25% a 25% p/v, mas preferiblemente de 0,5% a 10% p/v, mucho mas preferiblemente de 1% a 5% p/v.
Segun otra realizacion, dicha composicion farmaceutica esta en forma solida y comprende un compuesto derivado de cortexolona de formula (I) segun se define en la reivindicacion 1 en una cantidad que varia de 0,1% a 50% de peso en peso (p/p), preferiblemente de 0,5% a 40% p/p, mas preferiblemente de 1% a 30% p/p.
La cantidad del al menos un compuesto de formula (I) en dicha composicion farmaceutica es tal que se puede obtener un nivel de dosificacion eficaz al administrar a un mamrifero que sufre lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales, incluyendo neoplasias malignas y metastasis. Los compuestos de formula (I) y la composicion farmaceutica que comprende los mismos como ingredientes activos antitumorales para el uso en el tratamiento curativo o adyuvante o neoadyuvante o paliativo de lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales, incluyendo neoplasias malignas y metastasis, se administran preferiblemente a un mamifero, siendo dicho mamifero un ser humano o un animal, preferiblemente un ser humano.
Terapia de combination
Segun otra realizacion, los compuestos, las composiciones y las composiciones farmaceuticas pueden contener al menos otro ingrediente activo, preferiblemente un ingrediente activo quimioterapeutico, como una combinacion para administration simultanea, separada o secuencial.
En ciertas realizaciones, los compuestos de formula (I) segun se define en la reivindicacion 1 y la composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula (I) segun se define en la reivindicacion 1 y al menos un excipiente fisiologicamente aceptable segun la invencion se pueden usar en una terapia de combinacion con al menos otro farmaco, especialmente un farmaco quimioterapeutico.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invencion se pueden administrar paralelamente con la administracion de otro farmaco, especialmente un farmaco quimioterapeutico. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invencion se pueden administrar antes de o posteriormente a la administracion de otro farmaco, especialmente un farmaco quimioterapeutico. Dicho al menos otro farmaco, especialmente un farmaco quimioterapeutico, puede ser eficaz para tratar una enfermedad, un trastorno o una afeccion igual o diferente.
Metodos de administracion pueden incluir uno o mas compuestos de formula (I) segun se define en la reivindicacion 1 o composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto de formula (I) segun se define en la reivindicacion 1 de la presente invencion y al menos otro farmaco, preferiblemente un farmaco quimioterapeutico, con la condition de que la administracion combinada no inhiba la eficacia terapeutica del uno o mas compuestos de la presente invencion y/o no produzca efectos adversos inaceptables de la combinacion.
17a-Valerato de cortexolona (tambien denominado en la presente memoria "05" o "CB-03-05")
Segun se describe anteriormente, tambien se divulga en la presente memoria 17a-valerato de cortexolona (tambien denominado en la presente memoria "05" o "CB-03-05"), representado por:
Figure imgf000015_0001
para el uso como un medicamento.
Idealmente, el 17a-valerato de cortexolona es para el uso en el tratamiento de lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales, incluyendo opcionalmente neoplasias malignas y metastasis. Preferiblemente, el 17a-valerato de cortexolona es para el uso como un agente antitumoral. Preferiblemente, las enfermedades tumorales son tumores solidos, preferiblemente tumores epiteliales. Los tumores epiteliales se pueden seleccionar de carcinoma de prostata; carcinoma mamario; carcinoma pancreatico (preferiblemente cancer pancreatico exocrino); carcinoma pulmonar; carcinoma del tracto gastrointestinal, tal como carcinoma de colon; cancer renal; carcinoma tiroideo; carcinoma uterino; y carcinoma suprarrenal.
Segun una realization, el tumor epitelial es un carcinoma de prostata. En otra realization preferida de la invention, las enfermedades tumorales son cancer de prostata con receptores androgenicos mutados o truncados. De este modo, el cancer de prostata que se puede tratar con un medicamento segun la invencion puede ser o haberse vuelto resistente a terapia antiandrogenica dirigida, tal como enzalutamida.
Segun otra realizacion, los tumores epiteliales son carcinoma pancreatico, preferiblemente carcinoma pancreatico exocrino.
Segun una realizacion, los tumores epiteliales son carcinoma mamario, preferiblemente cancer de mama triple negativo (TNBC). En una realizacion, el carcinoma mamario es cancer de mama triple negativo y el sujeto es uno que ha recaido o uno que responde mal al tratamiento con terapia convencional.
Segun otra realizacion, los tumores epiteliales son carcinoma del tracto gastrointestinal, tal como carcinoma de colon. Segun otra realizacion, el 17a-valerato de cortexolona es para el uso como un modulador del receptor glucocorticoideo (GR), preferiblemente un antagonista glucocorticoideo.
Segun se divulga en la presente memoria, se proporciona una composition farmaceutica que comprende un compuesto de la siguiente formula estructural:
Figure imgf000016_0001
y al menos un excipiente fisiologicamente aceptable para el uso como un medicamento, preferiblemente en el tratamiento de lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales, incluyendo opcionalmente neoplasias malignas y metastasis. Preferiblemente, dichas enfermedades tumorales son tumores solidos, preferiblemente tumores epiteliales, tales como carcinoma de prostata; carcinoma mamario; carcinoma pancreatico; carcinoma pulmonar; carcinoma del tracto gastrointestinal, tal como carcinoma de colon; cancer renal; carcinoma tiroideo; carcinoma uterino; carcinoma suprarrenal.
Segun otra realizacion, dicho tumor epitelial es carcinoma de prostata. En otra realizacion preferida de la invencion, las enfermedades tumorales son cancer de prostata con receptores androgenicos mutados o truncados. De este modo, el cancer de prostata que se puede tratar segun la invencion puede ser o volverse resistente a una terapia antiandrogenica dirigida, tal como enzalutamida.
Segun otra realizacion, los tumores epiteliales son carcinoma pancreatico, preferiblemente carcinoma pancreatico exocrino.
Segun otra realizacion, los tumores epiteliales son carcinoma mamario, preferiblemente cancer de mama triple negativo (TNBC). En una realizacion, el carcinoma mamario es cancer de mama triple negativo y el sujeto es uno que ha recaido o uno que responde mal al tratamiento con terapia convencional.
Segun otra realizacion, los tumores epiteliales son carcinoma del tracto gastrointestinal, tal como carcinoma de colon. La composicion farmaceutica tambien puede comprender al menos otro ingrediente activo, preferiblemente un ingrediente activo quimioterapeutico, para la administration simultanea, separada o secuencial.
Segun se divulga en la presente memoria, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la siguiente formula estructural:
Figure imgf000017_0001
y al menos un excipiente fisiologicamente aceptable para el uso como un modulador del receptor glucocorticoideo (GR), preferiblemente un antagonista glucocorticoideo.
Segun se divulga en la presente memoria, se proporciona un metodo para tratar lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la siguiente formula estructural:
Figure imgf000017_0002
o una composicion farmaceutica que comprende dicho compuesto a dicho sujeto.
Las enfermedades tumorales pueden ser neoplasias malignas o metastasis.
Preferiblemente, el sujeto es un mamrifero. Idealmente, el mamifero es un serhumano.
Las enfermedades tumorales pueden ser tumores solidos. Opcionalmente, los tumores solidos son tumores epiteliales. Los tumores epiteliales se pueden seleccionar de carcinoma de prostata, carcinoma mamario, carcinoma uterino, carcinoma pancreatico, carcinoma pulmonar, carcinoma del tracto gastrointestinal (preferiblemente carcinoma de colon), cancer renal, carcinoma tiroideo, carcinoma uterino y carcinoma suprarrenal y similares.
Los tumores epiteliales pueden ser carcinoma de prostata, carcinoma pancreatico, carcinoma pancreatico exocrino o carcinoma mamario.
Dicho tumor epitelial puede ser carcinoma de prostata. Las enfermedades tumorales pueden ser cancer de prostata con receptores androgenicos mutados o truncados. De este modo, el cancer de prostata que se puede tratar con compuestos de la invention puede ser o volverse resistente a terapia antiandrogenica dirigida, tal como enzalutamida. Los tumores epiteliales pueden ser carcinoma pancreatico, preferiblemente carcinoma pancreatico exocrino.
El carcinoma mamario puede ser cancer de mama triple negativo. El carcinoma mamario puede ser cancer de mama triple negativo y el sujeto es uno que ha recaido o que no responde a terapia convencional.
Los tumores epiteliales pueden ser carcinoma de tracto gastrointestinal, tal como carcinoma de colon. Se divulga en la presente memoria un metodo para tratar una enfermedad o un trastorno mediados por glucocorticoide, en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el metodo administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de 17a-valerato de cortexolona o una composicion farmaceutica que comprende 17a-valerato de cortexolona.
Ejemplos
Ejemplo 1: actividad antitumoral in vitro de 17a-benzoato de cortexolona (CB-03-06) sobre lmeas celulares de cancer de prostata (Ejemplo comparativo)
El experimento se realizo para probar y para definir la actividad antitumoral in vitro de 17a-benzoato de cortexolona sobre LNCaP (AR+) y PC3 (AR-), representativas de lmeas celulares de cancer de prostata con expresion positiva o negativa de receptor androgenico (AR), respectivamente. El metodo experimental consistfa en:
1. Se sembraron 3000 celulas cancerosas en placas de fondo plano de 96 pocillos en medio completo que contema 2% de suero bovino tratado con carbon vegetal.
2. Despues de 24 horas, se a los a cñualtdivióos DHT (dihidrotestosterona) 10 nM con o sin compuestos antiandrogenicos, o vehmulo de DMSO (control negativo).
3. Despues de 3 dfas, los numeros de celulas viables se cuantificaron usando un ensayo de proliferacion dependiente de ATP.
El objetivo de la prueba era determinar la concentracion a la que cada compuesto destruye 50% de las celulas cancerosas (IC50) en vista de una aplicacion potencial del compuesto en una prueba in vivo en animales.
Los datos procedentes del Experimento 1 se ajustaron a traves de curvas de respuesta a las dosis sigmoideas y se analizaron usando el software de analisis estadfstico Prizm. Los datos procedentes del Experimento 2 se analizaron usando un ajuste de la curva minimocuadratico de regresion no lineal en el software analisis estadfstico Prizm. El valor de IC50 encontrado para cada lmea se presenta en la siguiente tabla, en comparacion con comparadores muy conocidos, el esteroide antiandrogenico mas potente, CPA, y enzalutamida, un inhibidor del receptor androgenico oral capaz de prolongar la supervivencia en hombres con cancer de prostata metastasico resistente a la castracion actualmente usado para tratar el cancer de prostata. Siguen los resultados procedentes de 2 grupos de experimentos. Experimento 1
Los resultados se ajustaron a traves de curvas de respuesta a las dosis sigmoideas en el software de analisis estadfstico Prizm.
Lmeas
celulares IC50 (microM) CB-03-06 [17a-benzoato de IC50 (microM) Acetato de IC50 (microM) tumorales cortexolona] ciproterona Enzalutamida
LNCaP 12 29 40
PC 3 29 98 208
Los valores de IC50 muestran que la actividad antitumoral del 17a-benzoato de cortexolona, incluso con una tendencia de correlacion debil, se podna considerar no estrictamente dependiente de la expresion de receptor androgenico, de forma diferente a los comparadores.
Experimento 2
Los resultados posteriores incluyen experimentos adicionales a los del Experimento 1. Los resultados se analizaron usando un ajuste de la curva minimocuadratico de regresion no lineal en el software de analisis estadfstico Prizm. Lmeas de
IC50 (microM) CB-03-06 [17a-benzoato de IC50 (microM) Acetato de
celulas IC50 (microM) cortexolona] ciproterona Enzalutamida tumorales
LNCaP 12 22 38
PC3 28 90 180
Ejemplo 2: actividad antitumoral in vitro de 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) sobre lmeas celulares de cancer de prostata
El experimento se realizo para probar y para definir la actividad antitumoral in vitro de 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) sobre LNCaP (AR+) y PC3 (AR-), representativas de lmeas celulares de cancer prostatico con expresion positiva o negativa de AR, respectivamente. El metodo experimental consistfa en:
1. Se sembraron 3000 celulas cancerosas en placas de fondo plano de 96 pocillos en medio completo que contema 2% de suero bovino tratado con carbon vegetal.
2. Despues de 24 horas, se a los a cñualtdivióos DHT (dihidrotestosterona) 10 nM con o sin compuestos antiandrogenicos, o vehmulo de DMSO (control negativo).
3. Despues de 3 d^as, los numeros de celulas viables se cuantificaron usando un ensayo de proliferacion dependiente de ATP.
El objetivo de la prueba era determinar la concentracion a la que cada compuesto destruye 50% de las celulas cancerosas (IC50) en vista de una aplicacion potencial del compuesto en una prueba in vivo en animales.
Los datos procedentes del Experimento 1 se ajustaron a traves de curvas sigmoideas de respuesta a la dosis y se analizaron usando el software de analisis estadfstico Prizm. Los datos procedentes del Experimento 2 se analizaron usando un ajuste de la curva minimocuadratico de regresion no lineal en el software de analisis estadfstico Prizm.
El valor de IC50 encontrado para cada lmea se presenta en la siguiente tabla, en comparacion con comparadores bien conocidos: el esteroide antiandrogenico mas potente, CPA, y enzalutamida, un antagonista de AR oral capaz de prolongar la supervivencia en hombres con cancer de prostata metastasico resistente a la castracion.
Experimento 1
Los resultados se ajustaron a traves de curvas sigmoideas de respuesta a la dosis en el software de analisis estadfstico Prizm.
Lmeas de
IC50 (microM) CB-03-10 [17a-valerato-21- IC50 (microM) Acetato de
celulas IC50 (microM) propionato de cortexolona] ciproterona Enzalutamida tumorales
LNCaP 13 29 40
PC 3 55 98 208
Experimento 2
Los resultados posteriores incluyen experimentos adicionales a los del Experimento 1. Los resultados se analizaron usando un ajuste de la curva minimocuadratico de regresion no lineal en el software de analisis estadfstico Prizm.
Lmeas de
celulas IC50 (microM) CB-03-10 [17a-valerato-21- IC50 (microM) Acetato de IC50 (microM) tumorales propionato de cortexolona] ciproterona Enzalutamida
LNCaP 10 22 38
PC 3 50 90 180
Los valores de IC50 muestran que la actividad antitumoral de 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) se podna correlacionar con la expresion de receptor androgenico en las lmeas celulares.
Ejemplo 3: Actividad antitumoral in vitro de 17a-benzoato de cortexolona (CB-03-06) sobre lmeas celulares de cancer pancreatico (Ejemplo comparativo)
El experimento se realizo para probar y para definir la actividad antitumoral in vitro de 17a-benzoato de cortexolona sobre dos lmeas celulares de tumor pancreatico, Panc1 (AR+) y MiaPaca2 (AR bajo), representativas de lmeas celulares de cancer pancreatico.
Las lmeas tambien se clasificaron como positivas (AR+) o negativas/bajas (AR+/-) a la presencia y la expresion del receptor androgenico.
El metodo experimental consistfa en:
1. Se sembraron 3000 celulas cancerosas en placas de fondo plano de 96 pocillos en medio completo que contema 2% de suero bovino tratado con carbon vegetal
2. Despues de 24 horas, se a los a cñualtdivióos DHT (dihidrotestosterona) 10 nM con o sin compuestos antiandrogenicos, o vehmulo de DMSO (control negativo).
3. Despues de 3 dfas, los numeros de celulas viables se cuantificaron usando un ensayo de proliferacion dependiente de ATP.
El objetivo de la prueba era determinar la concentracion a la que cada compuesto destruye 50% de las celulas cancerosas (IC50) en vista de una aplicacion potencial del compuesto en una prueba in vivo en animales.
Los datos procedentes del Experimento 1 se ajustaron a traves de curvas sigmoideas de respuesta a la dosis y se analizaron usando el software de analisis estadfstico Prizm. Los datos procedentes del Experimento 2 se analizaron usando un ajuste de la curva minimocuadratico de regresion no lineal en el software de analisis estadfstico Prizm. El valor de IC50 encontrado para cada lmea se presenta en la siguiente tabla, en comparacion con los comparadores bien conocidos el esteroide antiandrogenico mas potente, CPA, y enzalutamida, un potente antagonista oral de AR Experimento 1
Los resultados se ajustaron a traves de curvas sigmoideas de respuesta a la dosis en el software de analisis estadfstico Prizm.
Lmeas de
celulas IC50 (microM) CB-03-06 [17a-benzoato de IC50 (microM) Acetato de IC50 (microM) cortexolona] ciproterona Enzalutamida tumorales
Panc1 30 54 156
MiaPaca2 23 46 77
Experimento 2
Los resultados posteriores incluyen experimentos adicionales a los del Experimento 1. Los resultados se analizaron usando un ajuste de la curva minimocuadratico de regresion no lineal en el software de analisis estadfstico Prizm. Lmeas de
IC50 (microM) CB-03-06 [17a-benzoato de IC50 (microM) Acetato de
celulas IC50 (microM) cortexolona] ciproterona Enzalutamida tumorales
Panc1 28 46 111
MiaPaca2 20 39 65
Los valores de IC50 muestran que la actividad antitumoral de 17a-benzoato de cortexolona es al menos dos veces superior que la actividad de los comparadores (CPA y enzalutamida). Puesto que MiaPaca2 se caracterizan por una expresion de AR baja/nula, la actividad anticancerosa del compuesto no se correlaciona directamente con la expresion de receptor androgenico en las lmeas celulares cancerosas.
Ejemplo 4: actividad antitumoral in vitro de 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) sobre lmeas celulares de cancer pancreatico
El experimento se realizo para probar y para definir la actividad antitumoral in vitro de 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) sobre lmeas celulares representativas de tumores pancreaticos, a saber Panc1 (AR+) y MiaPaca2 (AR bajo), representativas de lmeas celulares de cancer pancreatico.
Las lmeas tambien se clasificaron como positivas (AR+) o negativas/bajas (AR+/-) a la presencia y la expresion del receptor androgenico.
El metodo experimental consistfa en:
1. Se sembraron 3000 celulas cancerosas en placas de fondo plano de 96 pocillos en medio completo que contema 2% de suero bovino tratado con carbon vegetal
2. Despues de 24 horas, se a los a cñualtdivióos DHT (dihidrotestosterona) 10 nM con o sin compuestos antiandrogenicos, o vehmulo de DMSO (control negativo).
3. Despues de 3 dfas, los numeros de celulas viables se cuantificaron usando un ensayo de proliferacion dependiente de ATP.
El objetivo de la prueba era determinar la concentracion a la que cada compuesto destruye 50% de las celulas cancerosas (IC50) en vista de una aplicacion potencial del compuesto en una prueba in vivo en animales.
Los datos procedentes del Experimento 1 se ajustaron a traves de curvas sigmoideas de respuesta a la dosis y se analizaron usando el software de analisis estadfstico Prizm. Los datos procedentes del Experimento 2 se analizaron usando un ajuste de la curva minimocuadratico de regresion no lineal en el software de analisis estadfstico Prizm. El valor de IC50 encontrado para cada lmea se presenta en la siguiente tabla, en comparacion con comparadores bien conocidos: el esteroide antiandrogenico mas potente, CPA, y enzalutamida, un antagonista oral de AR.
Experimento 1
Los resultados se ajustaron a traves de curvas sigmoideas de respuesta a la dosis en el software de analisis estadfstico Prizm.
Lmeas de
celulas IC50 (microM) CB-03-10 [17a-valerato-21- IC50 (microM) Acetato de IC50 (microM) propionato de cortexolona] ciproterona Enzalutamida tumorales
Panc1 66 54 156
MiaPaca2 43 46 77
Experimento 2
Los resultados posteriores incluyen experimentos adicionales a los del Experimento 1. Los resultados se analizaron usando un ajuste de la curva minimocuadratico de regresion no lineal en el software de analisis estadfstico Prizm. Lmeas de
IC50 (microM) CB-03-10 [17a-valerato-21- IC50 (microM) Acetato de
celulas IC50 (microM) propionato de cortexolona] ciproterona Enzalutamida tumorales
Panc1 60 46 111
MiaPaca2 37 39 65
Los valores de IC50 muestran que la actividad antitumoral de 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) no se correlacionan con la expresion del receptor androgenico sobre las lmeas celulares de cancer pancreatico. Ejemplo 5: Xenoinjerto de tumor pancreatico humano in vivo en ratones (Ejemplo comparativo)
La actividad de 17a-benzoato de cortexolona (CB-03-06) sobre el crecimiento de un tumor pancreatico xenoinjertado en ratones lampinos macho se ha evaluado en comparacion con el esteroide antiandrogenico mas potente, acetato de ciproterona (CPA).
Se diluyeron separadamente 17a-benzoato de cortexolona y acetato de ciproterona en DMSO/2-hidroxipropil-pciclodextrina (vehmulo).
La prueba se llevo a cabo comparando la actividad antitumoral de 17a-benzoato de cortexolona en dos dosificaciones diferentes (8,0 mg/kg, correspondiendo aproximadamente a 230 pM, y 40 mg/kg, correspondiendo aproximadamente a 1150 pM), frente al vehnculo (es decir 0,4% (v/v) de Tween 80 y 0,5% (p/v) de carboximetilcelulosa en solucion salina normal) y frente al comparador acetato de ciproterona a dos dosificaciones diferentes (7,4 mg/kg y 37 mg/kg). 1x106 celulas MiaPaca-2 suspendidas en Matrigel se inyectaron subcutaneamente en ratones lampinos atfmicos de 6 semanas de edad.
El tratamiento con los compuestos probados, con el vehnculo y con el compuesto comparativo se inicio despues de que el volumen tumoral hubiera alcanzado 50 mm3 despues del trasplante. Todos los compuestos se inyectaron en 100 pl/raton subcutaneamente de solucion de dosis baja (aproximadamente 230 pM) o 100 pl/raton de solucion de dosis alta (aproximadamente 1150 pM) de 17a-benzoato de cortexolona, vehnculo y acetato de ciproterona, respectivamente. Los compuestos y los controles se administraron subcutaneamente diariamente durante 28 dfas. Los tumores se midieron cada 4 dfas con un calibre digital.
Los resultados se representan en la Figura 1 como un cambio medio en el volumen del tumor con relacion al inicio del tratamiento. El volumen del tumor se calculo segun la formula 0,5236(r-i)2(r2) donde n < r2.
Las barras de error son la SEM para de 7 a 10 ratones por grupo de tratamiento. Los valores de P se calcularon segun la prueba de la t de Student.
La dosis alta de 17a-benzoato de cortexolona mantema el incremento del tamano del tumor pancreatico de menos de 5 veces el tamano del tumor cuando se iniciaba el tratamiento. En contraste, el tumor medio en el vehnculo y en los grupos de tratamiento con acetato de ciproterona se incrementaba 12 veces en tamano. A partir de estos datos, es evidente la actividad antitumoral del compuesto de la presente invencion, 17a-benzoato de cortexolona.
Ejemplo 6 - Xenoinjerto de tumor pancreatico humano in vivo en ratones
La actividad de 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) en el modelo de xenoinjerto de tumor pancreatico en ratones lampinos macho se ha evaluado en comparacion con el esteroide antiandrogenico acetato de ciproterona (CPA).
Se diluyeron separadamente 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) y acetato de ciproterona en DMSO/2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (vetnculo).
La prueba se llevo a cabo comparando la actividad antitumoral de 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03­ 10) a dos dosificaciones diferentes (aproximadamente 8,6 mg/kg y 43 mg/kg) frente al vehnculo (es decir 0,4% (v/v) de Tween 80 y 0,5% (p/v) de carboximetilcelulosa en solucion salina normal) y frente al comparador acetato de ciproterona en dos dosificaciones diferentes (7,4 mg/kg y 37 mg/kg).
1x106 celulas MiaPaca-2 suspendidas en Matrigel se inyectaron subcutaneamente en ratones atfmicos de 6 semanas de edad.
El tratamiento con el compuesto probado, con el vehnculo y con el compuesto comparativo se inicio despues de que el tumor hubiera alcanzado un volumen de 50 mm3 despues del implante, inyectando subcutaneamente 100 pl/raton de solucion de dosis baja (aproximadamente 230 pM) o 100 pl/raton de solucion de dosis alta (aproximadamente 1150 pM) de 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10), vehnculo y acetato de ciproterona, respectivamente. Los compuestos y los controles se administraron subcutaneamente diariamente durante 28 dfas.
Los tumores se midieron cada 4 dfas con un calibre digital.
Los resultados se representan en la Figura 2 como un cambio medio en el volumen del tumor con relacion al inicio del tratamiento. El volumen del tumor se calculo segun la formula 0,5236(r-i)2(r2) donde ri < r2.
Las barras de error son la SEM para de 7 a 10 ratones por grupo de tratamiento. Los valores de P se calcularon segun la prueba de la t de Student.
La dosis alta de 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) mantema el incremento del tamano del tumor pancreatico hasta menos de 5 veces el tamano del tumor inicial durante el tiempo de tratamiento. Por otra parte, cuando se deterna el tratamiento, el tamano del tumor tendfa a incrementarse de nuevo, pero con una velocidad y un grado inferiores. En contraste, el tumor medio en el vehnculo y en los grupos de acetato de ciproterona se incrementaba en tamano hasta 12 veces y mas, llevando a la necesidad de suprimir algun animal de estos grupos por razones eticas. A partir de estos datos, es evidente la actividad antitumoral del compuesto de la presente invencion, 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10).
A partir de los datos de los ejemplos 5 y 6, se confirmo la actividad antitumoral in vivo de 17a-benzoato de cortexolona y 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) in vivo contra el tumor pancreatico, y ambos compuestos ternan una actividad antitumoral superior que el acetato de ciproterona en el mismo modelo en animales (vease la Figura 3).
Ejemplo 7: tedice terapeutico in vitro sobre lmeas celulares de cancer pancreatico
A fin de evaluar la seguridad de los compuestos que se iban a probar en los experimented de viabilidad de las Imeas celulares, se deben tener en cuenta todos los factores que tengan impacto sobre la supervivencia y la viabilidad celulares. En este sentido, es realmente importante la evaluacion de la toxicidad intrmseca del compuesto y los comparadores. La relacion a partir de la IC50 de los compuestos sobre celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC) y la IC50 sobre las lmeas celulares cancerosas constituyen el mdice terapeutico y muestran que es el compuesto mas seguro que se va a probar.
La IC50 en PBMC se probo en 2 estados de activacion diferentes:
estimulado - celulas que se dividen activamente
reposo - celulas inactivas que no se dividen
Los resultados se presentan en las tablas posteriores, pertinentes para, respectivamente, PBMC estimuladas y PBMC en reposo:
IC50 (microM) sobre PBMC estimuladas
Experimento 1
Lmeas IC50 de CB-03-06 [17a- IC50 de CB-03-10 [17a-Valerato-21- IC50 de acetato de IC50 de celulares Benzoato de cortexolona] propionato de cortexolona (microM) ciproterona enzalutamida (microM) (microM) (microM)
Pancl 23 68 52 159
MiaPaca2 17 34 39 79
PBMC 113 106 63 52
Experimento 2
Lmeas IC50 de CB-03-06 [17a- IC50 de CB-03-10 [17a-Valerato-21- IC50 de acetato de IC50 de Benzoato de cortexolona] propionato de cortexolona (microM) ciproterona enzalutamida celulares (microM) (microM) (microM)
Panc1 28 60 46 110
MiaPaca2 20 37 39 65
PBMC 97 94 62 90
En paralelo, los mismos experimentos se han repetido sobre PBMC en reposo obteniendo los presentes resultados siguientes.
IC50 (microM) sobre PBMC en reposo
Experimento 1
Lmeas IC50 de CB-03-06 [17a-Benzoato IC50 de CB-03-10 [17a-Valerato-21- IC50 de acetato de celulares de cortexolona] (microM) propionato de cortexolona (microM) ciproterona (microM) Panc1 23 68 52
MiaPaca2 17 34 39
PBMC 100 114 18
Experimento 2
Lmeas IC50 de CB-03-06 [17a-Benzoato IC50 de CB-03-10 [17a-Valerato-21- IC50 de acetato de celulares de cortexolona] (microM) propionato de cortexolona (microM) ciproterona (microM) Pancl 28 60 46
MiaPaca2 20 37 39
PBMC 85 120 84
El mdice terapeutico (TI) resultante calculado sobre PBMC estimuladas se presenta en las tablas posteriores: TI en PBMC estimuladas
Lmeas TI de CB-03-06 [17a- TI de CB-03-10 [17a-Valerato-21- TI de acetato de TI de celulares Benzoato de cortexolona] propionato de cortexolona ciproterona enzalutamida Pancl 5 2 1 0 MiaPaca2 7 3 2 1
Experimento 2
Lmeas TI de CB-03-06 [17a- TI de CB-03-10 [17a-Valerato-21- TI de acetato de TI de celulares Benzoato de cortexolona] propionato de cortexolona ciproterona enzalutamida Panc1 3 2 1 1 MiaPaca2 5 3 2 1
y el mdice terapeutico resultante calculado sobre PBMC en reposo se presenta en las tablas posteriores:
TI en PBMC en reposo
Experimento 1
Lmeas TI de CB-03-06 [17a-Benzoato de TI de CB-03-10 [17a-Valerato-21-propionato TI de acetato de celulares cortexolona] de cortexolona ciproterona Panc1 4 2 0
MiaPaca2 6 3 0
Experimento 2
Lmeas TI de CB-03-06 [17a-Benzoato de TI de CB-03-10 [17a-Valerato-21-propionato TI de acetato de celulares cortexolona] de cortexolona ciproterona Panc1 3 2 4
MiaPaca2 4 3 1
En las tablas, el valor 0 indica una toxicidad superior en PBMC que en las lmeas celulares cancerosas
Ejemplo 8: Actividad antitumoral in vitro de 17a-benzoato de cortexolona y 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) sobre lmeas celulares de cancer intestinal epitelial
El experimento se realizo para probar y definir la actividad anticancerosa in vitro de 17a-benzoato de cortexolona y 17a-valerato-21-propionato de cortexolona sobre lmeas celulares representativas de tumores intestinales epiteliales, a saber HT29. El metodo experimental consistfa en:
1. Celulas HT-29 en monocapa se sembraron en: placas de 96 pocillos a una densidad de 2 x 104 celulas/ml. Las celulas sembradas se mantuvieron a 37°C en CO2 al 5% y se dejo que se unieran durante 24 h.
2. Posteriormente, las celulas se incubaron durante 72 h con los compuestos de prueba a cada una de las concentraciones de 0,16, 0,8, 4, 20, 100 y 500 mM.
3. Despues de 72 h de tratamiento, se realizo el ensayo colorimetrico de MTT.
El objetivo de la prueba era determinar la concentracion a la que cada compuesto destruye 50% de las celulas cancerosas (IC50) en vista de una aplicacion potencial del compuesto en una prueba en animales in vivo.
Los datos se analizaron usando un ajuste de la curva minimocuadratico de regresion no lineal en el software de analisis estadfstico Prizm.
El valor de IC50 encontrado para cada lmea se presenta en la siguiente tabla.
Inhibicion (%) a diferente concentracion micromolar para los dos productos sobre HT29
Concentraciones CB-03-10 [17a-Valerato-21-propionato de CB-03-06 [17a-Benzoato de micromolares cortexolona] cortexolona]
0,8 0,44% -1,55%
4 14,23% 20,40%
20 25,49% 53,60%
100 89,77% 92,24%
500 92,10% 92,31%
Los valores de IC50 calculados para los dos productos (presentados aqu posteriormente) muestran que ambos compuestos muestran una actividad anticancerosa evidente sobre las HT29.
IC50 calculada (concentracion micromolar)
CB-03-06 15,97
CB-03-10 34,16
Ejemplo 9: fndice terapeutico in vitro sobre lmeas celulares de cancer intestinal epitelial
A fin de evaluar la seguridad de los compuestos que se iban a probar en los experimentos de viabilidad de las lmeas celulares, se deben tener en cuenta todos los factores que tengan impacto sobre la supervivencia y la viabilidad celulares. En este sentido, es realmente importante la evaluacion de la toxicidad intrmseca del compuesto y los comparadores. La relacion entre la IC50 de los compuestos sobre PBMC y la IC50 sobre lmeas celulares cancerosas constituye el mdice terapeutico, un parametro importante para definir la eficacia del producto en condiciones seguras. La IC50 en PBMC se probo en 2 estados de activacion diferentes:
Estimulado - celulas que se dividen activamente
Reposo - celulas inactivas que no se dividen
El mdice terapeutico (TI) resultante calculado sobre PBMC estimuladas y en reposo se presenta en las tablas posteriores:
Experimento 1
Figure imgf000026_0002
A partir de estos datos, se confirmo la actividad antitumoral y la seguridad del compuesto de la presente invencion, 17a-valerato-21-propionato de cortexolona, frente a las celulas cancerosas intestinales epiteliales.
Ejemplo 10 - Smtesis de 17a-benzoato de cortexolona (Ejemplo comparativo)
Se preparo 17a-benzoato de cortexolona segun un esquema de smtesis que incluye las siguientes etapas:
Figure imgf000026_0001
En la Etapa 1, se disolvio cortexolona en un disolvente adecuado (p. ej. acetato de etilo). Se tos ailañtaodi dóe piridinio o acido p-toluenosulfonico en cantidad catalttica (1-10% en moles) seguido por ortobenzoato de trialquilo (R = metilo o R= etilo). La mezcla de reaccion se calento hasta 80°C durante de 3 a 6 horas.
Despues de la retirada del disolvente y la cristalizacion en un disolvente alcoholico, se obtuvo ortobenzoato de cortexolona 1 como un solido.
En la Etapa 2, se disolvio ortobenzoato de cortexolona 1 (R= metilo o R= etilo) en un disolvente alcoholico (p. ej. metanol) y se trato con tampon acetico 0,1 N a reflujo. Despues de la retirada del disolvente, el residuo se purifico mediante tratamiento con agua desmineralizada y se recupero 17-a-benzoato de cortexolona como un solido.
Ejemplo 11 - Smtesis de 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) (3) y 17a-valerato de cortexolona (CB-03-05) (2)
Se preparo 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) segun el siguiente esquema sintetico:
Figure imgf000027_0001
Etapa 1: Se disolvio cortexolona en un disolvente adecuado (p. ej. acetato de etilo). Se a tñoasdilaióto de piridinio o acido p-toluenosulfonico en cantidad catalttica (1-10% en moles), seguido por ortovalerato de trialquilo (R= metilo o R= etilo). La mezcla de reaccion se calento hasta 80°C durante 3-5 horas y, despues de la retirada del disolvente y la cristalizacion en un disolvente alcoholico, se obtuvo ortovalerato de cortexolona 1.
En la Etapa 2, se disolvio ortovalerato de cortexolona 1 (R= metilo o R= etilo) en un disolvente alcoholico (p. ej. metanol) y se trato con tampon acetico 0,1 N (pH de 3 a 3,9) a reflujo. Despues de la retirada del disolvente seguida por tratamiento con agua purificada, se recupero 17a-valerato de cortexolona 2 como un solido.
En la Etapa 3, se disolvio 17a-valerato de cortexolona 2 en piridina y se añadi cóon 1 equivalente de cloruro de propionilo. Cuando la conversion era completa, la mezcla se diluyo con agua, y el producto 3 se recupero como un solido y se purifico mediante cristalizacion con alcoholes.
Ejemplo 12 - Analisis de la actividad anticancerosa in vitro del compuesto derivado de cortexolona CB-03-10
Se probo la capacidad de CB-03-10 para inhibir el crecimiento de lmeas celulares cancerosas establecidas in vitro.
Las lmeas celulares cancerosas se sembraron en 3000 celulas en placas de fondo plano de 96 pocillos en medio completo que contema 2% de suero bovino tratado con carbon vegetal. Despues de 24 horas, se anadieron los compuestos de prueba o DMSO/vehmulo (concentracion final 0,1% como control negativo). CPA y enzalutamida, dos potentes antiandrogenos reconocidos, se usaron como control positivo para la citotoxicidad celular. Despues de 3 dfas, los numeros de celulas viables se cuantificaron usando un ensayo de viabilidad celular dependiente de ATP (Promega Cell Titer Glo). En la Figura 5, se muestra una valoracion de la dosis de la actividad citotoxica de compuestos derivados de cortexolona sobre lmeas celulares humanas y pancreaticas.
Se realizo la determinacion de la concentracion a la que cada compuesto destruye 50% de las celulas cancerosas (IC50) para expresar la capacidad de CB-03-10 y otros compuestos para inhibir el crecimiento de celulas cancerosas. Cada uno de los compuestos se valoro de 3 uM a 200 uM. Despues de 3 dfas, los numeros de celulas viables se cuantificaron usando un ensayo de proliferacion dependiente de ATP. Los datos mostrados en la Tabla I se analizaron usando un ajuste de la curva minimocuadratico de regresion no lineal en el software estadfstico Prizm.
Figure imgf000027_0002
Tabla I. IC50 de CB-03-10 probado in vitro en lmeas celulares de cancer prostatico y pancreatico
Figure imgf000028_0001
Esta claro a partir de los datos mostrados en la Figura 5 y la Tabla I que los compuestos derivados de cortexolona destruyen celulas cancerosas a diversas concentraciones e IC50. CB-03-10 destruye celulas de cancer de prostata (grupo a) mejor que el potente antiandrogeno CPA. De forma mas importante, CB-03-10 inhibia el crecimiento in vitro de celulas de cancer de prostata mejor que la enzalutamida, un farmaco antiandrogenico nuevo y potente usado actualmente en el entorno clmico como una primera eleccion para canceres de prostata dependientes de androgenos.
De forma interesante, CB-03-10 inhibe el crecimiento de lmeas celulares pancreaticas de crecimiento rapido (grupo b) que se sabe que expresan receptor androgenico (AR) a niveles muy bajos. Estos datos sugieren un mecanismo de accion independiente relacionado con la citotoxicidad y a continuacion la actividad antiandrogenica.
Ejemplo 13 - Analisis de la expresion de receptor androgenico sobre lmeas celulares cancerosas probadas
Se realizo un ensayo de FACS sobre lmeas celulares prostaticas y pancreaticas probadas en la Tabla I para entender mejor la relacion entre la expresion de AR en lmeas celulares cancerosas y la capacidad de CB-03-10 para inhibir el crecimiento de celulas cancerosas.
La Figura 6 muestra el nivel de expresion de AR sobre las celulas cancerosas probadas. Segun se espera, la expresion de AR por analisis de FACS en lmeas celulares prostaticas y pancreaticas esta de acuerdo con los niveles de expresion publicados: LNCaP > Pancl > PC3 = MiaPaca2.
Para clarificar mejor la correlacion entre AR y IC50, la Tabla I se aplico anadiendo la expresion de AR de las lmeas celulares cancerosas probadas (Tabla II).
Tabla II. Expresion de AR de lmeas celulares de cancer prostatico y pancreatico e IC50 de compuestos derivados de cortexolona
Figure imgf000029_0001
Segun se esperaba, la inhibicion del crecimiento mostrada por los potentes antiandrogenos CPA y enzalutamida se correlaciona con la expresion de AR en celulas de cancer de prostata. Las actividades inhibidoras de CB-03-10 tambien se correlacionan (menos estrictamente) con la expresion de AR en celulas de cancer de prostata. Sin embargo, hay una correlacion inversa entre la expresion de AR y las actividades inhibidoras en las celulas de cancer pancreatico. Todos los compuestos probados eran mas activos en las MiaPaca2 de menor expresion de AR (AR+/-) en comparacion con las celulas Panc1 (AR ). Este resultado apunta a un posible mecanismo de accion independiente de A r en el cancer pancreatico. CB-03-10 es uno de los compuestos mas potentes de la serie. Notablemente, CB-03-10 es mas potente que la enzalutamida en lmeas celulares de cancer de prostata.
Ejemplo 14 - Analisis de la actividad anticancerosa in vitro de compuestos derivados de cortexolona, en particular CB-03-10, sobre una muestra mayor de lmeas celulares cancerosas derivadas detumores solidos
Puesto que la actividad citotoxica de CB-03-10 no parece correlacionarse con la expresion de AR, se probo una muestra mayor de tumores solidos. MCF7, una lmea celular de cancer de mama (AR+/_), una lmea de celulas pancreaticas adicional con mayor expresion de AR (BxPC3) y una lmea celular de cancer intestinal (HT29) (AR‘) se anadieron al grupo previo. Los resultados se representan en la Tabla III.
Figure imgf000030_0001
CB-03-10 inhibe fuertemente la viabilidad celular de multiples lmeas celulares cancerosas de diferente origen epitelial. La actividad citotoxica de los compuestos no se correlaciona con la expresion de AR. Adicionalmente, CB-03-10 es mas potente que la enzalutamida en todas las lmeas celulares cancerosas probadas.
Ejemplo 15- fndice terapeutico de compuestos derivados de cortexolona sobre diferentes lmeas celulares cancerosas El mdice terapeutico (TI) (tambien denominado intervalo terapeutico o intervalo de seguridad o a veces relacion terapeutica) es una comparacion de la cantidad de un agente terapeutico que provoca el efecto terapeutico con la cantidad que provoca toxicidad. La IC50 de los compuestos se determino sobre celulas recientes aisladas de sangre humana (PBMC). La toxicidad de los compuestos se determino como sigue:
fndice terapeutico = Seguridad/Potencia = IC50 PBMC estimuladas / IC50 celulas cancerosas
Los resultados se muestran en la Tabla IV
Figure imgf000031_0001
Tabla IV. Indice terapeutico de compuestos derivados de cortexolona sobre un grupo de lmeas celulares cancerosas. Todos los compuestos derivados de cortexolona muestran un robusto perfil de seguridad. CB-03-10 muestra un alto mdice terapeutico. Esto revela que CB-03-10 tiene un perfil mas seguro en comparacion con CPA y enzalutamida.
Ejemplo 16 -Afinidad de union de CB-03-10 para el receptor androgenico
Los experimented previos demostraron una fuerte actividad citotoxica de CB-03-10 sobre lmeas celulares cancerosas derivadas de tumores de diferentes ongenes. Esta actividad citotoxica no se correlacionaba completamente con la expresion contra el receptor androgenico sobre las celulas cancerosas probadas. Basandose en esta evidencia, se disenaron ensayos para probar la afinidad del compuesto para el AR. Para determinar las afinidades de union relativas de CB-03-10 al AR silvestre, se uso un ensayo competitivo usando el estuche Polar Screen de life Technologies. Brevemente, el AR se a un lig aañnaddoió androgenico fluorescente (Fluormone™ AL Green) para formar el complejo AR-LBD. Los competidores desplazaban el ligando Fluormone™ AL Green fluorescente del AR-LBD haciendo que el ligando fluorescente caiga rapidamente durante su tiempo de fluorescencia, dando como resultado un bajo valor de polarizacion. Los no competidores no desplazaran el ligando fluorescente del complejo, de modo que el valor de polarizacion permanezca alto. El desplazamiento en el valor de polarizacion en presencia de compuestos de prueba se usa para determinar la afinidad relativa de los compuestos de prueba para AR-LBD.
La afinidad de CB03-10 para el receptor AR era 1,1E-06 (IC50 molar); en el mismo ensayo, la afinidad de la dihidrotestosterona (un potente ligante del receptor AR) era 1,1E-08. La afinidad de union de CB-03-10 para el receptor AR cuando se comparaba con DHT es baja y caracteriza a CB-03-10 como un ligante potencial de AR
Ejemplo 17 - Actividad de transcripcion de CB-03-10 sobre el receptor glucocorticoideo
Las hormonas androgenicas y glucocorticoides provocan efectos divergentes y a menudo opuestos en celulas, tejidos y animales. Una amplia gama de evidencia fisiologica y de biologfa molecular sugiere que los receptores que median en estos efectos, los receptores de androgeno y glucocorticoide (AR y GR, respectivamente), influyen en la actividad de transcripcion mutua. Las actividades antagonista y agonista de GR CB-03-10 se probaron en un ensayo in vitro. Brevemente, celulas epiteliales de rinon humano se transfectaron con una construccion de ADN que contema sitios de union a GR conectados a una molecula indicadora de base luminiscente. Despues de 24 horas, las celulas se trataron bajo modos antagonista o agonista. Despues de 24 horas adicionales, se cuantifico la luminiscencia que es proporcional a la actividad de transcripcion de agonistas de GR.
El ensayo antagonista se basaba en la inhibicion de la luminiscencia inducida por dexametasona (Dex).
La actividad antagonista de CB-03-10 se comparo con un antagonista de GR conocido, mifepristona (tambien llamada RU486) mostrado en la Figura 7.
Ensayo agonista - se basaba en la induccion de luminiscencia por CB-03-10
La actividad agonista de CB-03-10 se comparo con una RU486 que se sabe que no tiene actividad agonista segun se muestra en la Figura 8.
Segun se muestra en la Figura 7, CB-03-10 es un potente antagonista (10 veces menos que RU486). En contraste, CB-03-10 es esencialmente ineficaz como agonista de GR ya que se requieren concentraciones muy altas para inducir una actividad que sea 20% de la de Dex. 50 nM.
Ejemplo 18 - Induccion por CB-03-10 de la apoptosis y la interrupcion del ciclo celular
Se ha mostrado que la mayona de los farmacos anticancerosos citotoxicos usados actualmente inducen apoptosis en celulas sensibles. El hecho de que agentes dispares, que interactuan con diferentes dianas, induzcan la muerte celular con algunas caractensticas comunes sugiere que la citotoxicidad esta determinada por la capacidad de la celula para participar en esta llamada muerte celular 'programada'. CB-03-10 se evaluo para determinar si el mecanismo de la citotoxicidad sobre lmeas celulares cancerosas estaba mediado por apoptosis e interrupcion del ciclo celular. Las lmeas celulares cancerosas se sembraron en placas de fondo plano de 6 pocillos. Despues de 24 horas, se anadieron compuestos de prueba o vehteulo de DMSO (control negativo). Despues de 24 horas adicionales, las celulas se rasparon y se tineron con anexina V y yoduro de propidio conjugados a fluorescema y se analizaron mediante citometna de flujo.
La Figura 9 muestra claramente como CB-03-10 es capaz de inducir apoptosis en lmeas celulares de cancer pancreatico. CB-03-10 induce apoptosis en un total de 28% de celulas (apoptosis temprana y tardfa) frente a solamente 11% por el control.
La apoptosis se puede producir en la transicion G1/S o G2/M del ciclo celular. Las celulas se trataron con CB-03-10 durante 24 horas y a continuacion se fijaron con paraformaldetudo y se tineron con yoduro de propidio. Los datos de la Figura 10 indican que CB-03-10 induce un bloqueo de la fase S a concentraciones inferiores y a continuacion un bloqueo de G2/M a una concentracion superior. La falta de bloqueo de G1 indica ausencia de efecto sobre p53. Los bloqueos de S y G2/M pueden indicar actividad sobre moleculas de comprobacion del ciclo celular. Para la fase S, una posible diana es la cinasa dependiente de ciclina 2 (CDK2). Gemzar y cisplatino son farmacos ejemplares que actuan en la fase S. Para G2, una posible diana es CDK1.
Ejemplo 19 - Analisis de la induccion de caspasas por CB-03-10
A partir de estudios previos, se determino que CB-03-10 induce apoptosis usando tincion con anexina V en celulas MiaPaca2. Para analizar mejor el fenomeno, se midieron la actividad enzimatica de caspasa 8 (caspasa iniciadora para la ruta extrmseca) y caspasa 9 (caspasa iniciadora para la ruta intrmseca) y de las caspasas 3 y 7 (caspasas efectoras).
Con este proposito, se sembraron celulas MiaPaca2 en placas de cultivo de fondo plano de 96 pocillos. Despues de 24 horas, los compuestos de prueba se anadieron a celulas, se usaron gemcitabina (un agente quimioterapeutico conocido para el cancer pancreatico) y DMSO como control positivo y negativo, respectivamente. Despues de una incubacion de 8, 24 y 48 horas con compuestos de prueba, las celulas se sometieron a lisis en tampon que contema el sustrato de caspasa 3/7 u 8 o 9 y una luciferasa estable en tampones patentados. Los lisados se transfirieron a placas blancas opacas antes de medir la luminiscencia en un instrumento Tecan Safire. Se usaron placas paralelas tratadas identicamente para determinar celulas viables. Todas las actividades de caspasa se corrigieron para el numero de celulas viables. Los resultados se muestran en la Figura 11.
Las actividades de las caspasas 8 y 9 (grupos A y B) se indujeron mediante CB-03-10. Esta induccion era rapida, estaba relacionada con la dosis y era ya evidente despues de 8 horas y era tan alta como 7 veces de incremento en comparacion con el control.
La gemcitabina (un agente quimioterapeutico conocido usado para el tratamiento del cancer pancreatico) tambien induda las actividades de caspasa 8 y 9 pero con una respuesta retardada y menos potente en comparacion con CB-03-10. El incremento de 2, 3 veces en la actividad de caspasa 8 y 9 no se observa hasta la marca de 48 horas.
Las caspasas 3/7 (grupo C) se indujeron mediante CB-03-10 tambien en este caso ya a las 8 horas y a un nivel realmente alto despues de 48 horas de incubacion. De forma interesante, CB-03-05 no muestra un buen perfil para la activacion de caspasas. El incremento de gemcitabina en la actividad de caspasa 3/7 no se observa hasta la marca de 48 horas.
Se repitio el mismo ensayo usando lmeas celulares de cancer de prostata LNCaP (Figura 12). En este caso, el control positivo es enzalutamida, un antiandrogeno potente y nuevo usado en el entorno clmico para tratar a pacientes con cancer de prostata. Los resultados se muestran en la Figura 12 a las 24 horas de incubacion cuando las actividades de caspasa alcanzaban un maximo.
El experimento muestra claramente que CB-03-10 induda las actividades de caspasas iniciadoras (8 y 9) y efectoras (3/7) mejor que la enzalutamida (usada como control positivo). Estos resultados mostraban una fuerte induccion por CB-03-10 de la actividad de caspasas en lmeas celulares de cancer de prostata, que afectan a las rutas tanto intrmsecas como extrmsecas, confirmando la inhibicion observada sobre lmeas celulares MiaPaca2.
Ejemplo 20 - Metabolismo in vitro de CB-03-10 en plasma de rata y ser humano
Para obtener algunas ideas sobre el metabolismo de CB-03-10 en plasma de ser humano y de rata, se diseno un ensayo espedfico. Brevemente, el compuesto se incubo en un momento diferente en plasma de ser humano y rata a 37°C. Despues de la incubacion, las muestras se probaron con respecto a la presencia del compuesto intacto mediante cromatograffa de lfquidos. El transcurso del tiempo y la concentracion se muestran en la Figura 13.
Los resultados muestran que CB-03-10 es degradado rapidamente hasta CB-03-05 en plasma humano y es degradado mas rapidamente en plasma de rata en comparacion con el humano.
Ejemplo 21 - Analisis de la farmacocinetica in vivo de CB-03-10 en un modelo en animal (raton)
La farmacocinetica de CB-03-10 se evaluo en plasma de ratones despues de la administracion intravenosa (IV), subcutanea (SC) y oral (PO).
A los ratones (3 por grupo) se les administraron las siguientes dosis, la sangre se recogio en los momentos indicados. Las muestras de plasma se analizaron mediante HPLC-MS/MS.
Grupo Via de dosificacion Punto temporal del recogida de muestra
10 min, 1 h, 4 h
1 iv (20 mg/kg)
30 min, 2 h, 8 h
30 min, 2 h, 8 h
2 SC (40 mg/kg)
1 h, 4 h, 24 h
30 min, 2 h, 8 h
3 PO (40 mg/kg)
1 h, 4 h, 24 h
CB-03-10 era indetectable en plasma incluso despues de 1 hora independientemente de la via de administracion. Sin embargo, CB-03-10 se metabolizaba hasta CB-03-05 con una exposicion corporal de 189 (SC) y 47 (PO) horas/ng/ml (figura 14).
Ejemplo 22 - Prueba in vivo de CB-03-10 en un modelo de xenoinjerto de raton de cancer pancreatico humano (lmea celular MiaPaca2)
A partir de estudios previos, se observo que CB-03-10 inhibe fuertemente el crecimiento in vitro de lmeas celulares pancreaticas MiaPaca2 (AR+/_). Se realizo una investigacion de si este resultado se podfa traducir en un modelo de cancer pancreatico xenoinjertado in vivo. Se uso como control CPA, un antiandrogeno muy conocido. Brevemente, 1x106 celulas MiaPaca2 suspendidas en Matrigel se inyectaron subcutaneamente (SC) en ratones lampinos artmicos de 6 semanas de edad. Los tumores se midieron cada 4 dfas con un calibre digital. El volumen del tumor se calculo segun la formula: 0,5236(r1) 2(r2) donde r1 < r2. El tratamiento con CB-03-10 y compuestos de control se inicio despues de que el tumor hubiera alcanzado 50 mm3. Compuestos diluidos en DMSO/2-hidroxipropil-b-ciclodextrina (vehuculo) se inyectaron subcutaneamente (SC) diariamente (100 pl/raton) a la concentracion de 40 mg/kg al dfa durante 28 dfas consecutivos. La Figura 15 muestra el incremento del tumor medio en el modelo de xenoinjerto in vivo despues de una inyeccion SC de CB-03-10 cuando se compara con el vehmulo.
En la Figura 15, CB-03-10 muestra una actividad contra tumores pancreaticos in vivo fuerte y significativa cuando se compara con los controles. Tambien muestra una actividad antitumoral significativa (p < 0,5) cuando se compara con vehmulo solo o CPA (no mostrado).
Durante el penodo de tratamiento, CB-03-10 mantema el incremento de tamano del tumor pancreatico hasta menos de 5 veces con relacion al tamano inicial. En contraste, el tumor medio en los grupos de tratamiento con vehmulo o CPA se incrementaba en tamano hasta 12 veces. CB-03-10, ademas de inhibir el crecimiento del tumor, tambien mostraba un beneficio en la supervivencia de los ratones. De forma importante, 14 dfas despues de que se detuviera el tratamiento, los ratones tratados con CB-03-10 todavfa manteman tumores significativamente menores en comparacion con el grupo con vehmulo solamente (6-veces frente a 14 veces, respectivamente)
La supervivencia mediana era 70 dfas para ratones tratados con CB-03-10 en comparacion con 60 dfas para ratones tratados con vehmulo o 40 dfas con CPA. Esta diferencia es significativa con un riesgo de muerte de 2 a 4 veces superior en el grupo tratado con vehmulo.
Ejemplo 23 - Prueba in vivo de CB-03-10 administrado oralmente en un modelo de cancer de prostata humano xenoinjertado en ratones (celulas LNCaP)
A partir de los estudios previos, se observo que CB-03-10 tambien era eficaz para inhibir in vitro el crecimiento de lmeas celulares de cancer de prostata LNCaP. Se realizo una investigacion sobre si este resultado se podfa traducir en un modelo de cancer de prostata xenoinjertado in vivo. 3x106 celulas LNCaP suspendidas en Matrigel se inyectaron subcutaneamente (en el costado derecho) en ratones lampinos artmicos de 6 semanas de edad. Los tumores se midieron segun se describe anteriormente. El tratamiento con CB-03-10 y compuestos de control se inicio despues de que el tumor hubiera alcanzado 50 mm3. Las formulaciones para dosificacion se prepararon en 15% de vitamina E-TPGS y 65% de una solucion de CMC al 0,5% p/v en tampon de citrato 20 mM (pH 4). La dosificacion oral era diaria (100 mg/kg en 200 pl/raton) durante 28 dfas consecutivos. Los resultados se representaron como cambio medio en el volumen del tumor con relacion al inicio del tratamiento. La Figura 16 muestra los resultados obtenidos a partir del modelo de cancer de prostata xenoinjertado in vivo despues de la administracion oral de CB-03-10. Se uso como control enzalutamida, un antiandrogeno nuevo y potente. El CB-03-10 administrado oral mostraba una mejor actividad antitumoral que la enzalutamida durante el penodo de tratamiento de 28 dfas. El volumen del tumor se incrementaba hasta solo 2 veces con CB-03-10 y 3 veces con enzalutamida en comparacion con 10 veces en el grupo de control negativo.
CB-03-10 tambien es mas eficaz que la enzalutamida para mantener un pequeno incremento de tamano del tumor de prostata despues de que se detuviera el tratamiento (cambio de 5 frente a 8 veces). Incluso 6 semanas despues de que se detuviera el tratamiento, el volumen medio del tumor en el grupo de CB-03-10 era 3,6 veces menor que en el grupo de vehmulo.
Ejemplo 24 - Inhibicion con CB-03-10 de la secrecion de antfgeno espedfico de la prostata (PSA) in vitro desde celulas de cancer de prostata LNCaP
El antigeno espedfico de la prostata, o PSA, es una protema producida por celulas de la glandula prostatica. La prueba de PSA mide el nivel del PSA en la sangre del hombre. El nivel en sangre de PSA a menudo es elevado en hombres con cancer de prostata y se usa como un marcador sustitutivo para probar la progresion del cancer de prostata en la poblacion humana. Despues de la observacion de que CB-03-10 era capaz de inhibir in vivo el crecimiento del cancer de prostata, se determino la capacidad del compuesto para inhibir la secrecion de PSA in vitro desde celulas cancerosas. Celulas LNCaP se sembraron en placas de cultivo de fondo plano de 96 pocillos en medio que contema suero tratado con carbon vegetal con o sin DHT 10 nM. Despues de 24 horas, los compuestos de prueba se anaden a las celulas, usando el control negativo de vehmulo y enzalutamida como el control positivo. Despues de 48 horas de incubacion con compuestos de prueba, los sobrenadantes se recogieron y se probaron con un ensayo Elisa con respecto al PSA y las mismas celulas se sometieron a lisis para la evaluacion de la viabilidad celular.
Segun se esperaba, el antiandrogeno enzalutamida puro es potente para inhibir la secrecion de PSA con una IC50< 3 |jM; CB-03-10 tambien es un potente inhibidor de p Sa (IC509 j M). Sin embargo, la actividad de enzalutamida no se valoraba tan bien como CB-03-10. Cabe destacar que la cortexolona, el metabolito original y final de todos los compuestos probados, es esencialmente inactiva sobre la secrecion de PSA (IC50 de 612 j M). Cuando se probaba la viabilidad celular de estas celulas, la enzalutamida mostraba una IC50 de 61 j M y CB-03-10 mostraba una IC50 de 11 j M. Esto confirma la fuerte actividad inhibidora del crecimiento de ambos compuestos. De forma importante e interesante, la cortexolona, el metabolismo original y final de todos los compuestos probados, inhibfa la viabilidad de LNCaP solo a una concentracion muy baja (IC50 de 153 j M) y es esencialmente inactiva como compuesto citotoxico para lmeas celulares cancerosas.
Ejemplo 25 - Analisis de la actividad anticancerosa in vitro de CB-03-10 sobre lmeas celulares de cancer de mama
El cancer de mama triple negativo (TNBC) supone alrededor de 20% del cancer de mama invasivo actualmente diagnosticado. Este subtipo de cancer no esta apoyado por las hormonas estrogeno y progesterona, ni por la presencia de demasiados receptores HER2, por esta razon los pacientes no responden a la terapia convencional (p. ej. tamoxifeno o herceptina). Por consiguiente, este cancer se caracteriza por resistencia a la quimioterapia y baja supervivencia en los pacientes. Existe una correlacion entre esta resistencia del cancer y una alta expresion de GR (Cancer therapy 2013). Hay estudios clmicos que prueban un antagonista deGR (mifepristona/RU486) en combinacion con quimioterapia para el tratamiento de TNBC. Sin embargo, el uso clmico de mifepristona esta comprometido debido a la polifarmacologfa ligada al antagonismo del receptor de progesterona (PR). Para evaluar si CB-03-10 se puede usar como tratamiento potencial para el cancer de mama, y en particular TNBC, se realizo un ensayo citotoxico usando lmeas celulares de cancer de mama caracterizadas por la expresion de diversos receptores hormonales
Las lmeas celulares de cancer de mama seleccionadas para este ensayo eran:
Celulas de cancer de mama MCF7 (ER+PR+Her2+, GR+a)
Celulas TBNC MDA-MB-231 (ER'PR'Her2‘, GR++)
Antes de probar la inhibicion del crecimiento celular, las celulas de cancer de mama se caracterizaron con respecto a la expresion de los receptores AR y GR mediante FACS segun se describe previamente. Los datos mostrados en la Figura 18 confirman la expresion de receptor segun se indica en la bibliograffa.
Para el ensayo citotoxico: celulas sembradas en placas de cultico de fondo plano de 96 pocillos en medio que contema suero tratado con carbon vegetal. Despues de 24 horas, se anadieron a las celulas compuestos de prueba. Se uso DMSO como el control negativo de vehmulo y RU486 como el control positivo. Despues de 72 horas de incubacion, las celulas se recogieron, se sometieron a lisis y la viabilidad se determino usando el ensayo Cell Titer Glow para la viabilidad.
La Tabla VI muestra la IC50 de CB-03-10 sobre las susodichas lmeas celulares de cancer de mama
MCF7 (ER+PR+GR+/-) MDA-MB-231 (ER'PR'GR++)
RU486 No activa 435
CB-03-10 28 106
CB-03-05 50 No activa
CB-03-10 es activo sobre ambas lmeas de cancer de mama, pero parece mas activo en celulas MCF7 que MDA-MB-231, apuntando quizas a que GR no es la unica diana para este compuesto. RU486, mifepristona, (antagonista de GR/PR) no afecta, segun lo esperado, a la viabilidad de celulas GR+/- MCF7, mientras que inhibe, en un grado muy bajo, la viabilidad de celulas TNBC GR+MDA-MB-231 hasta un maximo de 25% a 100 pM. De forma interesante, CB-03-05 solo es activo en MCF7, no en MDA-MB-231. No esta claro que receptor es responsable de este efecto diferencial debido a que estas celulas son diferentes para al menos 4 receptores. Si no es Gr , entonces podnan ser ER (receptor estrogenico) (ER), PR (receptor de progesterona) o Her2 los que se expresen en MCF7 pero no MDA MDA-MB-231.
Conclusion general
Estos ejemplos demuestran que el 17a-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10), en particular, tiene una actividad superior mas alla de otros compuestos derivados de cortexolona conocidos. Se han observado resultados incrementados tanto in vitro como in vivo en cuanto a, por ejemplo:
I) actividad antitumoral in vitro general;
II) actividad antitumoral in vitro no correlacionada directamente con la expresion de AR;
III) actividad antitumoral in vitro correlacionada directamente con la expresion de GR;
IV) mdice terapeutico (TI); y
V) actividad antitumoral in vivo contra tumores pancreaticos y prostaticos;
VI) Esta claro a partir de los datos mostrados en la Tabla I posterior que los compuestos derivados de cortexolona destruyen celulas cancerosas en diferentes concentracion e IC50. Sin embargo, CB-03-06 y CB-03-10 muestran la mejor IC50 cuando se comparan con los otros compuestos en la serie derivada de cortexolona a traves de las lmeas celulares cancerosas de diferente origen. Incluso el metabolito CB-03-05 de CB-03-10 muestra buen valor de IC50 en celulas de cancer de prostata LNCaP (IC50 32 microM). La IC50 inferior indica una actividad antitumoral in vitro mas fuerte.
Nombre CB-03-01 CB-03-03 CB-03-04 CB-03­ CB-03­ CB-03-10 Enzalutamida CPA de la 05 06
lmea C17 prop C17,21 9deshi 17 C17,21
celular but but C17 val C17 ben val
LNCaP 33 16 46 32 12 10 38 22
PC3 190 53 140 170 28 53 180 90
Panc1 490 70 340 74 28 60 110 46
MiaPaca2 110 30 160 59 20 37 65 39
Tabla I. IC50 de compuestos derivados de cortexolona probados en lmeas celulares de cancer prostatico y pancreatico
II) La expresion de AR se probo en las lmeas celulares cancerosas, vease la Tabla II
En lmeas celulares de cancer de prostata, segun se esperaba, la inhibicion del crecimiento mostrada por potentes antiandrogenos como CPA y enzalutamida se correlaciona con la expresion de Ar en celulas de cancer de prostata (cuanto mayor sea la expresion de AR, mejor es la actividad citotoxica, expresada como IC50 inferior). Ademas, CB-03-04 muestra una IC50 de 46 cuando se prueba sobre LNCaP (lmea celular de cancer de prostata que expresa un alto nivel de receptor androgenico) pero una IC50 muy superior (135) cuando se prueba sobre PC3 que expresa poco o nada de AR . Notablemente, la actividad citotoxica de CB-03-06 y CB-03-10 no esta evidentemente influenciada por la expresion de receptor androgenico en celulas de cancer de prostata. CB-03-06 y CB-03-10 se caracterizan por una IC50 muy buena casi independiente de la expresion de AR.
En lmeas celulares pancreaticas, donde la expresion de AR era baja o casi nula, CB-03-06 y CB-03-10 muestran una potente actividad citotoxica, superior que CPA y enzalutamida. La actividad superior se puede deber a un mecanismo de accion adicional relacionado con la union a receptores adicionales.
Figure imgf000037_0002
Tabla II. Expresion de AR de lmeas celulares de cancer prostatico y pancreatico e IC50 de compuestos derivados de cortexolona
III) El mdice terapeutico (TI) (tambien denominado intervalo terapeutico o intervalo de seguridad o relacion terapeutica) es una comparacion de la cantidad de un agente terapeutico que provoca el efecto terapeutico a la cantidad que provoca toxicidad. La IC50 de los compuestos se determino sobre celulas recientes aisladas de sangre humana (PBMC). La toxicidad del compuesto se determino como sigue:
fndice terapeutico = Seguridad/Potencia = IC50 PBMC estimuladas / IC50 celulas cancerosas
Los resultados se muestran en la Tabla VII. Todos los compuestos derivados de cortexolona muestran un perfil de toxicidad robusto y seguro. Sin embargo, CB-03-06 y CB-03-10 mostraban el mdice terapeutico mas alto cuando se probaban a traves de las 7 lmeas celulares cancerosas probadas in vitro.
Figure imgf000037_0001
Tabla VII. tadice terapeutico de compuestos derivados de cortexolona en un grupo de lmeas celulares cancerosas
IV) Cancer de mama triple negativo (TNBC) segun se muestra en el ejemplo 25. La actividad citotoxica mostrada por c B-03-10 es particularmente impresionante debido a que habitualmente los agentes terapeuticos convencionales no funcionan sobre lmeas de cancer de mama triple negativo (TNBC). TNBC se define como la ausencia de expresion de receptores de estrogeno y progesterona asi como amplification de ERBB2. No es sensible a terapias endocrinas o anti-ERBB2. Estudios recientes han encontrado algunas dianas terapeuticas potenciales para TNBC. Sin embargo, todavia tiene escasos resultados. Teniendo en cuenta la actividad citotoxica y el excelente perfil de seguridad de CB-03-10; CB-03-10 es un candidato nuevo y mejorado para el tratamiento clrnico de este cancer.
Se divulgan en la presente memoria las siguientes realizaciones numeradas.
1. Se divulga en la presente memoria un compuesto de formula (I)
Figure imgf000038_0001
en donde R es hidrogeno o C(O)-R1, en donde R1 es una cadena alquflica lineal que contiene de 2 a 5 atomos de carbono, y en donde R' es una cadena alquflica lineal que contiene de 3 a 6 atomos de carbono o un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.
2. Se divulga en la presente memoria un compuesto de formula (I) segun el punto 1, en donde el grupo arilo opcionalmente sustituido es fenilo.
3. Se divulga en la presente memoria un compuesto de formula (I) segun el punto 1, en donde R1 es hidrogeno o CH2CH3 y R' es -(CH2)s-CHs o fenilo.
4. En una realization, la invention es un compuesto segun el punto 1, que tiene la formula:
Figure imgf000038_0002
5. Se divulga en la presente memoria un compuesto que tiene la fórmula:
Figure imgf000038_0003
6. En otra realizacion divulgada en la presente memoria, es un compuesto segun cualquiera de los puntos 1 a 4 para el uso como un medicamento.
7. En otra realizacion, la invencion es un compuesto segun el punto 4, para el uso en el tratamiento de lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales.
8. En otra realizacion, la invencion es un compuesto para el uso segun el punto 7, caracterizado por que dicha enfermedad tumoral incluye neoplasias malignas y metastasis.
9. En otra realizacion, la invencion es un compuesto para el uso segun el punto 8, caracterizado por que dichas enfermedades tumorales con tumores solidos, preferiblemente tumores epiteliales, tales como carcinoma de prostata; carcinoma mamario; carcinoma pancreatico; carcinoma pulmonar; carcinoma del tracto gastrointestinal, tal como carcinoma de colon; cancer renal; carcinoma tiroideo; carcinoma uterino; carcinoma suprarrenal.
10. En otra realizacion, la invencion es un compuesto para el uso segun el punto 9, caracterizado por que dichos tumores epiteliales son carcinoma de prostata o carcinoma pancreatico, preferiblemente carcinoma pancreatico exocrino.
11. En otra realizacion, la invencion es una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula (I) segun el punto 4, en asociacion con al menos un excipiente fisiologicamente aceptable.
12. En otra realizacion, la invencion son composiciones farmaceuticas segun el punto 11, caracterizadas por que estan en forma solida o lfquida.
13. En otra realizacion, la invencion son composiciones farmaceuticas en forma solida segun el punto 12, caracterizadas por que son polvos, polvos criosecados, granulos, pellas, comprimidos o capsulas.
14. En otra realizacion, la invencion son composiciones farmaceuticas en forma lfquida segun el punto 12, caracterizadas por que son soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes.
15. En otra realizacion, la invencion es una composicion farmaceutica segun cualquiera de los puntos 11 a 14, caracterizada por contener al menos otro ingrediente activo, preferiblemente un ingrediente activo quimioterapeutico, como una combinacion para la administracion simultanea, separada o secuencial.
16. En otra realizacion, la invencion es una composicion farmaceutica segun los puntos 11 a 15, para el uso en el tratamiento de lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales.
17. En otra realizacion, la invencion es una composicion farmaceutica para el uso segun el punto 16, caracterizada por que dichas enfermedades tumorales incluyen neoplasias malignas y metastasis.
18. En otra realizacion, la invencion es una composicion farmaceutica para el uso segun el punto 17, caracterizada por que dichas enfermedades tumorales son tumores solidos, preferiblemente tumores epiteliales, tales como carcinoma de prostata; carcinoma mamario; carcinoma pancreatico; carcinoma pulmonar; carcinoma del tracto gastrointestinal, tal como carcinoma de colon; cancer renal; carcinoma tiroideo; carcinoma uterino; carcinoma suprarrenal.
19. En otra realizacion, la invencion es una composicion farmaceutica para el uso segun el punto 18, caracterizada por que dichos tumores epiteliales son carcinoma de prostata o carcinoma pancreatico, preferiblemente carcinoma pancreatico exocrino.

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula (I):
Figure imgf000040_0001
en donde:
R es C(O)-Ri;
Ri es un hidrogeno o una cadena alquflica lineal que contiene de 2 a 5 atomos de carbono; y
R' es una cadena alquflica lineal que contiene de 3 a 6 atomos de carbono o un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido;
en donde Ri y R' no son iguales.
2. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el grupo arilo opcionalmente sustituido es fenilo.
3. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que Ri es hidrogeno o CH2CH3, y R' es -(CH2)3-CH3 o fenilo.
4. El compuesto segun la reivindicacion 1, que tiene la formula:
Figure imgf000040_0002
5. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el uso como un medicamento.
6. El compuesto para el uso segun la reivindicacion 5, que tiene la formula:
Figure imgf000040_0003
7. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el uso en el tratamiento de lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales, incluyendo opcionalmente neoplasias malignas y metastasis.
8. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el uso como un agente antitumoral.
9. El compuesto para el uso segun la reivindicacion 7 u 8, en el que dicha enfermedad tumoral son tumores solidos, preferiblemente tumores epiteliales, mas preferiblemente en el que los tumores epiteliales son carcinoma de prostata; carcinoma mamario; carcinoma pancreatico; carcinoma pulmonar; carcinoma del tracto gastrointestinal, tal como carcinoma de colon; cancer renal; carcinoma tiroideo; carcinoma uterino; o carcinoma suprarrenal.
10. El compuesto para el uso segun la reivindicacion 9, en el que los tumores epiteliales son
carcinoma de prostata, preferiblemente en el que el carcinoma de prostata es o se vuelve resistente a terapia antiandrogenica dirigida, tal como enzalutamida;
carcinoma pancreatico, preferiblemente carcinoma pancreatico exocrino;
carcinoma mamario, preferiblemente cancer de mama triple negativo (TNBC), preferiblemente en el que el carcinoma mamario es cancer de mama triple negativo y el sujeto es uno que ha recafdo o uno que no responde a la terapia convencional; o
carcinoma del tracto gastrointestinal, tal como carcinoma de colon.
11. El compuesto para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde el compuesto es 17a-valerato-21-propionato de cortexolona.
12. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el uso como un modulador del receptor glucocorticoideo (GR), preferiblemente para el uso como un antagonista glucocorticoideo.
13. El compuesto para el uso segun la reivindicacion 12, que tiene la formula:
Figure imgf000041_0001
14. Una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y al menos un excipiente fisiologicamente aceptable.
15. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 14, que comprende ademas al menos otro ingrediente activo.
16. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 14 y al menos otro ingrediente activo, preferiblemente un ingrediente activo quimioterapeutico, para la administracion simultanea, separada o secuencial.
17. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, para el uso en el tratamiento de lesiones precancerosas, displasias, metaplasias y enfermedades tumorales, incluyendo opcionalmente neoplasias malignas y metastasis.
18. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 14 - 16, para el uso como un agente antitumoral.
19. La composicion farmaceutica para el uso segun la reivindicacion 17 o 18, en la que dichas enfermedades tumorales son tumores solidos, preferiblemente tumores epiteliales, tales como carcinoma de prostata; carcinoma mamario; carcinoma pancreatico; carcinoma pulmonar; carcinoma del tracto gastrointestinal, tal como carcinoma de colon; cancer renal; carcinoma tiroideo; carcinoma uterino; carcinoma suprarrenal.
20. La composicion farmaceutica para el uso segun la reivindicacion 19, en la que dichos tumores epiteliales son carcinoma de prostata, preferiblemente en donde el carcinoma de prostata es o se vuelve resistente a terapia antiandrogenica dirigida, tal como enzalutamida;
carcinoma pancreatico, preferiblemente carcinoma pancreatico exocrino;
carcinoma mamario, preferiblemente cancer de mama triple negativo (TNBC), preferiblemente en donde el carcinoma mamario es cancer de mama triple negativo y el sujeto es uno que ha recafdo o uno que no responde a la terapia convencional; o
carcinoma del tracto gastrointestinal, tal como carcinoma de colon.
21. La composicion farmaceutica segun cualquiera de la reivindicaciones 14 a 20, en la que el compuesto es 17avalerato-21-propionato de cortexolona.
22. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 14, para el uso como un modulador del receptor glucocorticoideo (GR), preferiblemente para el uso como un antagonista glucocorticoideo.
23. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 22, en la que el compuesto es 17a-valerato-21-propionato de cortexolona.
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