ES2711085T3 - Hexahidrofuropirroles como inhibidores de PDE1 - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura**Fórmula** donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H, F, cicloalquilo C3-C6 y alquilo C1-C4, R2 a R11 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, flúor, hidroxi y alcoxi C1-C6, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del Compuesto (I), mezclas racémicas del Compuesto (I), o el correspondiente enantiómero y/o isómero óptico del Compuesto (I), y las formas polimórficas del Compuesto (I), así como las formas tautoméricas del Compuesto (I).

Description

DESCRIPCION
Hexahidrofuropirroles como inhibidores de PDE1
Campo de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos que son inhibidores de la enzima PDE1 y su uso como medicamento, en particular para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y trastornos psiquiatricos. La presente descripcion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de la invencion y metodos para tratar trastornos usando los compuestos de la invencion.
Antecedentes de la invencion
Los nucleotidos dclicos que actuan como segundos mensajeros (cNs), adenosina monofosfato dclico (AMPc) y guanosina monofosfato dclico (GMPc) desempenan un papel importante en la cascada de transduccion de senales intracelulares, mediante la regulacion de protema quinasas dependientes de cN (PKA y PKG), EPACs (protema de intercambio activada por AMPc), fosfoprotemas fosfatasas y/o canales de cationes activados por cN. En las neuronas, esto incluye la activacion de las quinasas dependientes de AMPc y GMPc y la posterior fosforilacion de protemas involucradas en la regulacion aguda de la transmision sinaptica, asf como en la diferenciacion y supervivencia neuronal. Las concentraciones intracelulares de AMPc y GMPc estan estrictamente reguladas por la tasa de biosmtesis mediante las ciclasas y por la tasa de degradacion mediante las fosfodiesterasas (PDE, EC 3.1.4.17). Las PDE son hidrolasas bimetalicas que inactivan el AMPc/GMPc mediante la hidrolisis catalftica del enlace 3'-ester, lo que forma 5'-monofosfato inactivo. Debido a que las PDE proporcionan los unicos medios de degradacion de los nucleotidos dclicos AMPc y GMPc en celulas, las PDE desempenan un papel esencial en la senalizacion de los nucleotidos dclicos. Las actividades cataltticas de las PDE proporcionan la degradacion de los cN en un espectro de concentraciones en todas las celulas, y sus variados mecanismos regulatorios permiten la integracion y comunicacion con innumerables vfas de senalizacion. Las PDE particulares se dirigen a compartimentos discretos dentro de las celulas donde controlan el nivel de cN y modelan los microambientes para una variedad de senalosomas de cN (Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690).
Sobre la base de la especificidad del sustrato, las familias de PDE se pueden dividir en tres grupos: 1) Las PDE espedficas de AMPc, que incluyen PDE4, PDE7 y PDE8, 2) las enzimas selectivas de GMPc PDE5 y Pd E9, y 3) las p De de sustrato dual PDE1, PDE2, PDE3, asf como PDE10 y PDE11.
La PDE estimulada por calmodulina mencionada previamente (CaM-PDE), PDE1 es unica ya que esta regulada de manera dependiente del Ca2+ a traves de la calmodulina (CaM, una protema de union a Ca2+ de 16 kDa) complejada con cuatro Ca2+ (para revision, Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91:651­ 690). Por lo tanto, esta familia representa un enlace regulatorio interesante entre los nucleotidos dclicos y el Ca2+ intracelular. La familia PDE1 esta codificada por tres genes: PDE1A (mapeado en el cromosoma humano 2q32), PDE1B (ubicacion del cromosoma humano, hcl: 12q 13) y PDE1C (hcl: 7p14,3). Tienen promotores alternativos y dan origen a una multitud de protemas mediante empalmes alternativos que difieren en sus propiedades regulatorias, afinidades de sustrato, actividades espedficas, constantes de activacion para CaM, distribucion tisular y pesos moleculares. Se identifican mas de 10 isoformas humanas. Sus pesos moleculares vanan de 58 a 86 kDa por monomero. El dominio regulatorio N-terminal que contiene dos dominios de union de Ca2+/CaM y dos sitios de fosforilacion diferencian sus protemas correspondientes y modulan sus funciones bioqmmicas. PDE1 es una PDE de sustrato dual y el subtipo PDE1C tiene la misma actividad hacia AMPs y GMPc (Km “ 1-3 j M), mientras que los subtipos PDE1A y PDE1B tienen preferencia por GMPc (Km para GMPc “ 1-3 j M y para AMPc “ 10-30 j M).
Los subtipos PDE1 estan altamente enriquecidos en el cerebro y se encuentran especialmente en el cuerpo estriado (PDE1B), el hipocampo (PDE1A) y la corteza (PDE1A) y esta localizacion se conserva en todas las especies (Amy Bernard et al. Neuron 2012, 73, 1083-1099). En la corteza, la PDE1A esta presente principalmente en las capas corticales profundas 5 y 6 (capas de salida), y se utiliza como un marcador de especificidad para las capas corticales profundas. Los inhibidores de la PDE1 aumentan los niveles de los segundos mensajeros cN lo que lleva a una mayor excitabilidad neuronal.
Por lo tanto, la PDE1 es un blanco terapeutico para la regulacion de las vfas de senalizacion intracelular, preferiblemente en el sistema nervioso y los inhibidores de PDE1 pueden aumentar los niveles de los segundos mensajeros AMP/GMP que llevan a la modulacion de los procesos neuronales y a la expresion de genes relacionados con la plasticidad neuronal, factores neurotroficos, y moleculas neuroprotectoras. Estas propiedades de mejora de la plasticidad neuronal junto con la modulacion de la transmision sinaptica hacen que los inhibidores de la PDE1 sean buenos candidatos como agentes terapeuticos en muchas afecciones neurologicas y psiquiatricas. La evaluacion de los inhibidores de la PDE1 en modelos animales (ver revisiones, por ejemplo, Blokland et al. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2012), 22 (4), 349-354 and Medina, AE Frontiers in Neuropharmacology (2011), 5 (Feb), 21) ha sugerido el potencial para el uso terapeutico de los inhibidores de PDE1 en trastornos neurologicos, como por ejemplo enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington y en trastornos psiquiatricos como, por ejemplo, trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (ADHD), smdrome de las piernas inquietas, depresion, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS). Tambien ha habido solicitudes de patente que reivindican que los inhibidores de la PDE1 son utiles en enfermedades que se pueden aliviar mediante el aumento de la senalizacion de la progesterona, tal como la disfuncion sexual femenina.
Sybertz et al., Expert Opinion on Therapeutic patents, Vol. 7, No. 6, pp 631-639 describe los inhibidores de la PDE1 y su potencial utilidad terapeutica en el tratamiento de la enfermedad arterial coronaria, hipertension e insuficiencia cardfaca congestiva.
Ahn et al., Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society, vol. 40, No. 14, pp 2196-2210 describe inhibidores de PDE1 de guanina tetradclicos con actividad antihipertensiva oral.
Fujimura et al., International Archives of allergy and immunology, Vol. 116, No. 3, pp 220-227 describe un efecto broncoprotector obtenido por administracion intrabronquial de cilostazol en polvo y un inhibidor de PDE1 y PDE4 nebulizado en cobayos.
Goncalves et al., European Journal of Pharmacology, vol. 620, No. 1-3, pp 78-83 describe que la dioclema flavonoide es un inhibidor selectivo de PDE1 con efecto vasorrelajante en el tejido vascular humano.
Deshmukh et al., European Journal of Pharmacology, vol. 620, No. 1-3, pp 49-56 describe que el inhibidor de PDE1, vincopetina mostro efectos beneficiosos en la memoria espacial, lo que respalda los fundamentos del uso clmico del compuesto en los trastornos neurodegenerativos.
El documento US 2011/098286 describe inhibidores de PDE10A y su uso potencial en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos o psiquiatricos.
Los compuestos de la invencion pueden ofrecer alternativas a los tratamientos comercializados actuales para trastornos neurodegenerativos y/o psiquiatricos, que no son eficaces en todos los pacientes. Por lo tanto, aun se necesitan metodos alternativos de tratamiento.
Compendio de la invencion
Las enzimas PDE1 se expresan en el sistema nervioso central (SNC), lo que convierte a esta familia de genes en una fuente atractiva de nuevos blancos para el tratamiento de trastornos psiquiatricos y neurodegenerativos.
El objetivo de la presente invencion es proporcionar compuestos que son inhibidores de PDE1, y como tales son utiles para tratar trastornos neurodegenerativos y trastornos psiquiatricos. En una realizacion preferida, los compuestos son inhibidores selectivos de PDE1.
Por consiguiente, la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I)
Figure imgf000003_0001
donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, F, cicloalquilo C3-C6 , y alquilo C1-C4 , donde el alquilo y el cicloalquilo opcionalmente se puede sustituir una, dos o tres veces con fluor;
R2 a R11 seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C6 , fluor, hidroxi y alcoxi C1-C6, y sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables del Compuesto (I), mezclas racemicas del Compuesto (I), o el correspondiente enantiomero y/o isomero optico del Compuesto (I), y formas polimorficas del Compuesto (I), asf como formas tautomericas de Compuesto (I).
Descripcion detallada de la invencion
Realizaciones de la invencion
En una primera realizacion (E1) la presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) (Compuesto (I))
Figure imgf000004_0001
donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, F, cicloalquilo C3-C6 y alquilo C1-C4.
R2 a R11 se selecciona del grupo que consiste en H, F, OH, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6 y alcoxi C1-C6.
En una realizacion (E2) de (E1), R1 a R11 son H.
En una realizacion (E3) de (E1), al menos uno de R2 y R7 es CH3.
En una realizacion (E4) de (E3), R2 y R7 son CH3.
En una realizacion (E5) de (E1), R1 esta sustituido una, dos o tres veces con fluor cuando R1 es alquilo o cicloalquilo. En una realizacion (E6) de (E3), R1 y R3 a R11 son H y R2 es CH3.
En una realizacion (E7) de (E3), R1 a R6 y R8 a R11 son H y R7 es CH3
En una realizacion (E8) de (E4), R1, R3 a R6 y R8 a R11 son H.
En una realizacion (E9) de (E1), uno o mas de R2 a R11 se seleccionan de modo independiente entre si del grupo que consiste en metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y cicloalcoxi C3-C6.
En una realizacion (E10) de (E1), uno o mas de R2 a R11 se seleccionan de modo independiente entre si del grupo que consiste en alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C6.
En una realizacion (E11) de (E10), uno o mas de R2 a R11 estan de modo independiente entre si sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F y alcoxi.
En una realizacion (E12) de (E11), el sustituyente de uno o mas de R2 a R11 es alcoxi C1-C3.
En una realizacion (E13) de cualquiera de (E12) y (E11), el alcoxi C1-C3 tambien esta sustituido una o mas veces con fluor.
En una realizacion (E14) de (E13), el alcoxi C1-C3 tambien esta sustituido una vez con fluor.
En una realizacion (E15) de cualquiera de (E1) a (E14), el compuesto es un inhibidor de PDE1A.
En una realizacion (E16) de cualquiera de (E1) a (E14), el compuesto es un inhibidor de PDE1B.
En una realizacion (E17) de cualquiera de (E1) a (E14), el compuesto es un inhibidor de PDE1C.
En una realizacion (E18) de cualquiera de (E1) a (E17), el compuesto se usa como un medicamento.
Definiciones
Enzimas PDE1
La familia de isozimas PDE1 incluye numerosas isoformas de PDE1 de variante de empalme. Tiene tres subtipos, PDE1A, PDE1B y PDE1C, que tambien se dividen en varias isoformas. En el contexto de la presente invencion, PDE1 y enzimas PDE1 son sinonimos y se refieren a las enzimas PDE1A, PDE1B y PDE1C asf como a sus isoformas.
Sustituyentes
Como se usa en el contexto de la presente invencion, los terminos "halo" y "halogeno" se usan indistintamente y se refieren a fluor, cloro, bromo o yodo.
Los terminos “alquilo C1-C3”, “alquilo C1-C4”, “alquilo C1-C5” y “alquilo CrCa” se refieren a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis atomos de carbono, inclusive. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, y nhexilo.
El termino “cicloalquilo C3-Ca” normalmente se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
La expresion "alcoxi CrCa" se refiere a un grupo alcoxi saturado de cadena lineal, ramificada o dclico que tiene de uno a seis atomos de carbono, inclusive, con la Valencia abierta en el oxfgeno. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, n-butoxi, 2-metil-pentoxi y n-hexiloxi.
El termino "cicloalcoxi" se refiere a una realizacion espedfica de "alcoxi" como se definio anteriormente, en donde el grupo alcoxi tiene al menos tres atomos de carbono, en particular de tres a seis atomos de carbono, inclusive, que forman un "cicloalquilo C3-Ca" como se definio anteriormente, ligado a un atomo de oxfgeno con la valencia abierta en el oxfgeno.
El termino "arilo" se refiere a un anillo de fenilo, opcionalmente sustituido con halogeno, alquilo CrCa, alcoxi C1-Ca o halo alquilo (CrCa) como se definio anteriormente.
El termino anillo aromatico monodclico o polidclico "heteroarilo" que comprende atomos de carbono, atomos de hidrogeno y uno o mas heteroatomos, preferiblemente, 1 a 4 heteroatomos, tales como 1-3 heteroatomos, preferiblemente 2 o 1 heteroatomo, seleccionados de modo independiente de nitrogeno, oxigeno, y azufre. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitacion, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, (1,2,3,) y (1,2,4)-triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, fenilo, isoxazolilo y oxazolilo. Un grupo heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados. Preferiblemente, el heteroarilo de esta invencion es un heteroarilo monodclico de 5 o a miembros, en el que el anillo comprende de 2 a 5 atomos de carbono y de 1 a 3 heteroatomos, denominado en la presente "heteroarilo monodclico de 5 o a miembros".
Formas isomericas
Cuando los compuestos de la presente invencion contienen uno o mas centros quirales, la referencia a cualquiera de los compuestos, a menos que se especifique lo contrario, abarca el compuesto enantiomericamente o diastereomericamente puro asf como mezclas de los enantiomeros o diastereomeros en cualquier relacion.
Lo anterior tambien se aplica cuando los compuestos de la invencion contienen mas de dos centros quirales.
Inhibidores de PDE1
En el contexto de la presente invencion, se considera que un compuesto es un inhibidor de PDE1 si la cantidad requerida para alcanzar el nivel de IC50 de PDE1B es de 5 micromolar o menos, preferiblemente menor de 4 micromolar, tal como 3 micromolar o menor, mas preferiblemente 2 micro molar o menos, tal como 1 micro molar o menos, en particular 500 nM o menos. En realizaciones preferidas, la cantidad requerida de inhibidor de PDE1 que se necesita para alcanzar el nivel de IC50 de PDE1B es de 400 nM o menos, tal como 300 nM o menos, 200 nM o menos, 100 nM o menos, o incluso 80 nM o menos, tal como 50 nM o menos, por ejemplo 25 nM o menos.
Sales farmaceuticamente aceptables
La presente invencion tambien comprende sales de los compuestos, tfpicamente, sales farmaceuticamente aceptables. Tales sales incluyen sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables. Las sales de adicion de acido incluyen sales de acidos inorganicos y acidos organicos.
Los ejemplos representativos de acidos inorganicos adecuados incluyen acidos clorlddrico, bromhfdrico, yodhfdrico, fosforico, sulfurico, sulfamico, mtrico y similares. Los ejemplos representativos de acidos organicos adecuados incluyen acido formico, acetico, tricloroacetico, trifluoroacetico, propionico, benzoico, cinamico, dtrico, fumarico, glicolico, itaconico, lactico, metansulfonico, maleico, malico, malonico, mandelico, oxalico, pfcrico, piruvico, salidlico, sucdnico, metansulfonico, etansulfonico, tartarico, ascorbico, pamoico, bismetilensalidlico, etandisulfonico, gluconico, citraconico, aspartico, estearico, palmftico, EDTA, glicolico, p-aminobenzoico, glutamico, bencensulfonico, acidos p-toluensulfonicos, acidos aceticos de teofilina, asf como las 8-haloteofilinas, por ejemplo, 8-bromoteofilina y similares. Otros ejemplos de sales de adicion de acidos inorganicos u organicos farmaceuticamente aceptables incluyen las sales farmaceuticamente aceptables enumeradas en Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, aa, 2-Ademas, los compuestos de esta invencion pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas con solventes farmaceuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta invencion.
Cantidad terapeuticamente eficaz
En el presente contexto, la expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" de un compuesto significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clmicas de una enfermedad dada y sus complicaciones en una intervencion terapeutica que comprende la administracion de dicho compuesto. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como "cantidad terapeuticamente eficaz". Las cantidades efectivas para cada proposito dependeran de la gravedad de la enfermedad o lesion, asf como del peso y el estado general del sujeto. Se entendera que la determinacion de una dosis apropiada se puede lograr mediante la experimentacion de rutina, mediante la construccion de una matriz de valores y la prueba de diferentes puntos de la matriz, que se encuentran dentro de las habilidades normales de un medico capacitado.
En el presente contexto, el termino "tratamiento" y "tratar" significa el manejo y cuidado de un paciente con el proposito de combatir una afeccion, tal como una enfermedad o un trastorno. Se considera que el termino incluye el espectro completo de tratamientos para una afeccion dada que el paciente sufre, tal como la administracion del compuesto activo para aliviar los smtomas o complicaciones, para retrasar la progresion de la enfermedad, trastorno o afeccion, para aliviar o reducir los smtomas y complicaciones, y/o curar o eliminar la enfermedad, trastorno o afeccion, asf como prevenir la afeccion, donde prevencion se debe entender como el manejo y cuidado de un paciente con el fin de combatir la enfermedad, afeccion o trastorno e incluye la administracion de los compuestos activos para prevenir la aparicion de los smtomas o complicaciones. No obstante, los tratamientos profilacticos (preventivos) y terapeuticos (curativos) son dos aspectos separados de la invencion. El paciente para tratar es preferiblemente un mairnfero, en particular un ser humano.
Composiciones farmaceuticas
La presente invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) y un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable. La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de uno de los compuestos espedficos descritos en la Seccion Experimental de la presente y un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar solos o en combinacion con portadores, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables, en dosis unicas o multiples. Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion se pueden formular con portadores o diluyentes farmaceuticamente aceptables, asf como con otros adyuvantes y excipientes conocidos de acuerdo con tecnicas convencionales tales como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edicion, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Las composiciones farmaceuticas se pueden formular espedficamente para su administracion por cualquier via adecuada tal como oral, rectal, nasal, pulmonar, topica (que incluye bucal y sublingual), transdermica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (que incluye vfas subcutanea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradermicas). Se apreciara que la via dependera de la condicion general y la edad del sujeto para tratar, la naturaleza de la afeccion para tratar y el ingrediente activo.
Las composiciones farmaceuticas para administracion oral incluyen formas de dosis solidas tales como capsulas, comprimidos, grageas, pfldoras, pastillas, polvos y granulos. Cuando sea apropiado, las composiciones se pueden preparar con recubrimientos tales como recubrimientos entericos o se pueden formular para proporcionar una liberacion controlada del ingrediente activo tal como una liberacion sostenida o prolongada de acuerdo con metodos bien conocidos en la tecnica. Las formas de dosis lfquidas para administracion oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.
Las composiciones farmaceuticas para administracion parenteral incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones inyectables, acuosas y no acuosas esteriles, asf como polvos esteriles para reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables esteriles antes de usar. Otras formas de administracion adecuadas incluyen, pero sin limitacion, supositorios, pulverizadores, unguentos, cremas, geles, inhalantes, parches dermicos e implantes.
Las dosis orales tfpicas vanan de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dfa. Las dosis orales tfpicas tambien vanan de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por dfa. Las dosis orales tfpicas tambien vanan de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por dfa. Las dosis orales generalmente se administran en una o mas dosis, tfpicamente, una a tres dosis por dfa. La dosis exacta dependera de la frecuencia y el modo de administracion, el sexo, la edad, el peso y el estado general del sujeto tratado, la naturaleza y la gravedad de la afeccion tratada y las enfermedades concomitantes para tratar y otros factores evidentes para los expertos en la tecnica.
Las formulaciones tambien se pueden presentar en una forma de dosis unitaria por metodos conocidos por los expertos en la tecnica. Para fines ilustrativos, una forma de dosis unitaria tfpica para administracion oral puede contener de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg.
Para las vfas parenterales, tales como la administracion intravenosa, intratecal, intramuscular y similar, las dosis tipicas son del orden de la mitad de la dosis empleada para la administracion oral.
La presente invencion tambien proporciona un proceso para preparar una composicion farmaceutica que comprende mezclar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) y al menos un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, de la presente invencion, el compuesto utilizado en el proceso mencionado anteriormente es uno de los compuestos espedficos descritos en la Seccion Experimental de la presente.
Los compuestos de esta invencion se utilizan generalmente como la sustancia libre o como una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. Un ejemplo es una sal de adicion de acido de un compuesto que tiene la utilidad de una base libre. Cuando un compuesto de formula (I) contiene una base libre, tales sales se preparan de manera convencional mediante el tratamiento de una solucion o suspension de una base libre de formula (I) con un equivalente molar de un acido farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos representativos de acidos organicos e inorganicos adecuados se describieron anteriormente.
Para administracion parenteral, se pueden emplear soluciones de los compuestos de formula (I) en solucion acuosa esteril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa o aceite de sesamo o mam. Dichas soluciones acuosas se deben regular adecuadamente si es necesario y el diluyente lfquido primero se volvio isotonico con suficiente solucion salina o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para administracion intravenosa, intramuscular, subcutanea e intraperitoneal. Los compuestos de formula (I) se pueden incorporar facilmente en medios acuosos esteriles conocidos usando tecnicas estandar conocidas por los expertos en la tecnica.
Los portadores farmaceuticos adecuados incluyen diluyentes solidos o rellenos inertes, soluciones acuosas esteriles y diversos solventes organicos. Los ejemplos de portadores solidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, acido estearico y eteres de alquilo inferior de celulosa. Los ejemplos de portadores lfquidos incluyen, pero sin limitacion jarabe, aceite de mam, aceite de oliva, fosfolfpidos, acidos grasos, aminas de acidos grasos, polioxietileno y agua. De manera similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberacion sostenida conocido en la tecnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las composiciones farmaceuticas formadas mediante la combinacion de los compuestos de formula (I) y un portador farmaceuticamente aceptable luego se administran facilmente en una variedad de formas de dosis adecuadas para las vfas de administracion descritas. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria por metodos conocidos en la tecnica de la farmacia.
Las formulaciones de la presente invencion adecuadas para administracion oral se pueden presentar como unidades discretas tales como capsulas o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, y opcionalmente un excipiente adecuado. Ademas, las formulaciones disponibles por via oral pueden estar en forma de polvo o granulos, una solucion o suspension en un lfquido acuoso o no acuoso, o una emulsion lfquida de aceite en agua o agua en aceite.
Si se utiliza un portador solido para la administracion oral, la preparacion se puede comprimir, colocar en una capsula de gelatina dura en forma de polvo o pellet o puede estar en forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de portador solido variara ampliamente pero variara desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 1 g por unidad de dosis. Si se usa un portador lfquido, la preparacion puede estar en forma de un jarabe, emulsion, capsula de gelatina blanda o lfquido inyectable esteril, tal como una suspension o solucion lfquida acuosa o no acuosa. Las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden preparar por metodos convencionales en la tecnica. Por ejemplo, los comprimidos se pueden preparar mediante la mezcla del ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes comunes y, posteriormente, compresion de la mezcla en una maquina de formacion de comprimidos convencional para preparar los comprimidos. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidon de mafz, almidon de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Se puede usar cualquier otro adyuvante o aditivo usualmente usados para tales fines, tales como colorantes, saborizantes, conservantes, etc. siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.
Tratamiento de trastornos
Como se menciono anteriormente, los compuestos de formula (I) son inhibidores de la enzima PDE1 y, como tales, son utiles para tratar trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados.
La invencion en consecuencia proporciona un compuesto de formula (I) o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable del mismo, asf como una composicion farmaceutica que contiene dicho compuesto, para usar en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, trastorno psiquiatrico o adiccion a farmacos en marnfferos, que incluye los seres humanos, donde el trastorno neurodegenerativo se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, demencia por infartos multiples, demencia alcoholica u otra demencia relacionada con farmacos, demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismo cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson o demencia relacionada con SIDA; delirio; trastorno amnesico; trastorno de estres postraumatico; retraso mental; un trastorno del aprendizaje, por ejemplo, trastorno de la lectura, trastorno de las matematicas o un trastorno de la expresion escrita; trastorno por deficit de atencion/hiperactividad; y deterioro cognitivo relacionado con la edad; y donde el trastorno psiquiatrico se selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia, por ejemplo de tipo paranoico, desorganizado, catatonico, no diferenciado o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, por ejemplo del tipo delirante o el tipo depresivo; trastorno delirante; trastorno psicotico inducido por sustancias, por ejemplo, psicosis inducida por alcohol, anfetamina, cannabis, cocama, alucinogenos, inhalantes, opioides o fenciclidina; trastorno de personalidad del tipo paranoico; y trastorno de personalidad del tipo esquizoide; y en donde la adiccion a las drogas es una adiccion al alcohol, anfetamina, cocama u opiaceos.
Los compuestos de formula (I) o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se pueden usar en combinacion con uno o mas otros farmacos en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las cuales los compuestos de la presente invencion tienen utilidad, donde la combinacion de los farmacos juntos es mas segura o mas efectiva que cualquiera de los dos farmacos solos. Ademas, los compuestos de la presente invencion se pueden usar en combinacion con uno o mas farmacos que tratan, previenen, controlan, mejoran o reducen el riesgo de efectos secundarios o toxicidad de los compuestos de la presente invencion. Tales otros farmacos se pueden administrar, por una via y en una cantidad comunmente utilizada, por lo tanto, de forma contemporanea o secuencial con los compuestos de la presente invencion. Por consiguiente, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion incluyen las que contienen uno o mas ingredientes activos, ademas de los compuestos de la presente invencion. Las combinaciones se pueden administrar como parte de un producto de combinacion en forma de dosis unitaria, o como un kit o protocolo de tratamiento donde uno o mas farmacos adicionales se administran en formas de dosis separadas como parte de un regimen de tratamiento.
La presente descripcion proporciona un metodo para tratar a un mairnfero, que incluye un ser humano, que sufre de un trastorno neurodegenerativo seleccionado de un trastorno de la cognicion o un trastorno del movimiento, tal metodo comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I). Esta descripcion proporciona ademas un metodo para tratar un trastorno o afeccion neurodegenerativa en un mamffero, que incluye un ser humano, tal metodo comprende administrar a dicho mamffero una cantidad de un compuesto de formula (I) efectivo en la inhibicion de PDE1.
Esta descripcion tambien proporciona un metodo para tratar a un sujeto que sufre un trastorno psiquiatrico, tal metodo comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I). Los ejemplos de trastornos psiquiatricos que se pueden tratar de acuerdo con la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, trastorno de hiperactividad con deficit de atencion (TDAH), esquizofrenia, por ejemplo, del tipo paranoide, desorganizada, catatonica, indiferenciada o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, por ejemplo del tipo delirante o del tipo depresivo; trastorno delirante; trastorno psicotico inducido por sustancias, por ejemplo, psicosis inducida por alcohol, anfetamina, cannabis, cocama, alucinogenos, inhalantes, opioides o fenciclidina; trastorno de personalidad de tipo paranoide; y trastorno de personalidad de tipo esquizoide; y el trastorno de ansiedad se selecciona de trastorno de panico; agorafobia; una fobia espedfica; fobia social; trastorno obsesivo compulsivo; trastorno de estres postraumatico; trastorno de estres agudo; y trastorno de ansiedad generalizada.
Se ha hallado que los compuestos de formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se pueden administrar ventajosamente en combinacion con al menos un agente neuroleptico (que puede ser un agente antipsicotico tfpico o atfpico) para proporcionar un tratamiento mejorado de trastornos psiquiatricos tales como esquizofrenia. Las combinaciones, usos y metodos de tratamiento de la descripcion tambien pueden proporcionar ventajas en el tratamiento de pacientes que no responden adecuadamente o que son resistentes a otros tratamientos conocidos.
La presente descripcion en consecuencia proporciona un metodo para tratar a un mamffero que sufre de un trastorno psiquiatrico, tal como esquizofrenia, tal metodo comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I), ya sea solo o como terapia de combinacion junto con al menos un agente neuroleptico.
La expresion "agente neuroleptico", como se usa en la presente, se refiere a los farmacos, que tienen el efecto sobre la cognicion y el comportamiento de los farmacos antipsicoticos que reducen la confusion, delirios, alucinaciones y agitacion psicomotora en pacientes con psicosis. Tambien conocidos como los principales tranquilizantes y antipsicoticos, los agentes neurolepticos incluyen, pero sin limitacion, los farmacos antipsicoticos tfpicos, que incluyen las fenotiazinas, que tambien se dividen en alifaticos, piperidinas y piperazinas, tioxantenos (por ejemplo, Cisordinol), butirofenonas (por ejemplo, haloperidol), dibenzoxazepinas (por ejemplo, loxapina), dihidroindolonas (por ejemplo, molindona), difenilbutilpiperidinas (por ejemplo, pimozida), y farmacos antipsicoticos atfpicos, que incluyen benzisoxazoles (por ejemplo, risperidona), sertindol, olanzapina, quetiapina, osanetant y ziprasidona.
Los agentes neurolepticos particularmente preferidos para uso en la invencion son sertindol, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona y osanetant.
La presente descripcion proporciona ademas un metodo para tratar a un sujeto que sufre de un trastorno cognitivo, tal metodo comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I).
Los ejemplos de trastornos cognitivos que se pueden tratar de acuerdo con la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, enfermedad de Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia alcoholica u otra demencia relacionada con farmacos, demencia asociada con tumores intracraneales o trauma cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Parkinson o la demencia relacionada con el SIDA; delirio; trastorno amnesico; trastorno de estres postraumatico; retraso mental; un trastorno del aprendizaje, por ejemplo, trastorno de la lectura, trastorno de las matematicas o un trastorno de la expresion escrita; trastorno por deficit de atencion con hiperactividad y deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Esta descripcion tambien proporciona un metodo para tratar un trastorno del movimiento, tal metodo comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I). Los ejemplos de trastornos del movimiento que se pueden tratar de acuerdo con la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, enfermedad de Huntington y disquinesia asociada con la terapia con agonistas de la dopamina. Esta invencion proporciona ademas un metodo para tratar un trastorno del movimiento seleccionado de la enfermedad de Parkinson y el smdrome de las piernas inquietas, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I).
Esta descripcion tambien proporciona un metodo para tratar un trastorno del estado de animo, tal metodo comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I). Los ejemplos de trastornos del estado de animo y episodios del estado de animo que se pueden tratar de acuerdo con la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, un episodio depresivo mayor del tipo leve, moderado o grave, un episodio del estado de animo mamaco o mixto, un episodio del estado de animo hipomamaco; un episodio depresivo con rasgos tfpicos; un episodio depresivo con rasgos melancolicos; un episodio depresivo con rasgos catatonicos; un episodio del estado de animo con inicio posparto; depresion pos-accidente cerebrovascular; trastorno depresivo mayor; trastorno distfmico; trastorno depresivo menor; trastorno disforico premenstrual; trastorno depresivo pos-psicotico de esquizofrenia; un trastorno depresivo mayor superpuesto con un trastorno psicotico tal como el trastorno delirante o esquizofrenia; un trastorno bipolar, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotimico. Se entiende que un trastorno del estado de animo es un trastorno psiquiatrico.
Esta descripcion proporciona ademas un metodo para tratar un trastorno que comprende como un smtoma una deficiencia en la atencion y/o cognicion en un mairnfero, incluido un ser humano, tal metodo comprende administrar a dicho mamnfero una cantidad de un compuesto de formula (I) efectiva para tratar dicho trastorno.
Otros trastornos que se pueden tratar de acuerdo con la presente invencion son los trastornos obsesivos/compulsivos, smdrome de Tourette y otros trastornos de tic.
Como se usa en la presente, y a menos que se indique lo contrario, un "trastorno o afeccion neurodegenerativo" se refiere a un trastorno o afeccion que es causado por la disfuncion y/o muerte de las neuronas en el sistema nervioso central. El tratamiento de estos trastornos y afecciones se puede facilitar mediante la administracion de un agente que previene la disfuncion o muerte de las neuronas en riesgo en estos trastornos o afecciones y/o mejora la funcion de las neuronas danadas o sanas de manera tal de compensar la perdida de funcion causada por la disfuncion o muerte de las neuronas en riesgo. El termino "agente neurotrofico", como se usa en la presente, se refiere a una sustancia o agente que tiene algunas o todas estas propiedades.
Los ejemplos de trastornos y afecciones neurodegenerativos que se pueden tratar de acuerdo con la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; demencia, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia por infartos multiples, demencia relacionada con el SIDA y demencia frontotemporal; neurodegeneracion asociada con trauma cerebral; neurodegeneracion asociada con accidente cerebrovascular, neurodegeneracion asociada con infarto cerebral; neurodegeneracion inducida por hipoglucemia; neurodegeneracion asociada con convulsiones epilepticas; neurodegeneracion asociada con envenenamiento por neurotoxina; y atrofia multisistemica.
En una realizacion de la presente invencion, el trastorno o afeccion neurodegenerativa implica la neurodegeneracion de neuronas espinosas del medio estriado en un mamffero, incluido un humano.
En una realizacion adicional de la presente invencion, el trastorno o afeccion neurodegenerativa es la enfermedad de Huntington.
Compuestos de la invencion
Tabla 1: Valor de IC50 de los compuestos de la invencion. Los valores de IC50 se determinaron de acuerdo con el metodo descrito en la seccion "Ensayo de inhibicion de PDE1"
Figure imgf000010_0002
Seccion experimental
Preparacion de los compuestos de la invencion
Metodos generales
Los datos analfticos de LC-MS se obtuvieron usando uno de los metodos identificados a continuacion.
Metodo 1: se utilizo un sistema LCMS Agilent 1200 con detector ELS. Columna: Agilent TC-C185 |jM; 2,1x50 mm; Temperature de la columna: 50 °C; Sistema solvente: A = agua/acido trifluoroacetico (99,9:0,1) y B = acetonitrilo/acido trifluoroacetico (99,95: 0,05); Metodo: Elucion en gradiente lineal con A: B = 99: 1 a 0: 100 en 4,0 minutos y con un caudal de flujo de 0,8 ml/minuto.
La SFC preparativa se realizo en un instrumento Thar 80. Las condiciones ejemplificadas pueden ser, pero sin limitacion, las siguientes: Columna AD 250 X 30 mm con un tamano de partfcula de 20 j M; Temperatura de la columna: 38 °C, fase movil: CO2 supercntico/EtOH (NH3H2O 0,2%) = 45/55
Ejemplos
Ejemplo 1:
Figure imgf000010_0001
ds-4-(7,8-dimetoxiquinazolin-4-il)hexahidro-2H-furo[3,2-b]pirrol:
A una solucion de 4-cloro-7,8-dimetoxiquinazolina (2,0 g, 8,9 mmol) en DMF (50 ml) se anadio cis-hexahidro-2H-furo[3,2-b]pirrol (900 mg, 8,10 mmol), DIPEA (3,45 g, 26,7 mmol) y se agito a reflujo durante 12 horas. La mezcla se concentro y se purifico por HPLC prep. (columna C18, eluyente CH3CN/H2O de 38/62 a 58/42, solucion de amoniaco 0,05%) para proporcionar cis-4-(7,8-dimetoxiquinazolin-4-il)hexahidro-2H-furo[3,2-b]pirrol (1,31 g, rendimiento: 54,2%) como un solido blanco.
El producto se purifico adicionalmente mediante SFC, y se numero de acuerdo con su orden de elucion:
Estereoisomero 1 (primera elucion por SFC): 406 mg (31%) como un solido blanco,
LC-MS (m/z) 302,1 (MH+), tR(min, metodo 1) = 1,912.
[a]20D = 344,0 (c = 0,1 mg/mL, CHCh)
Este estereoisomero se identifico como (3aS,6aS)-4-(7,8-dimetoxiquinazolin-4-il)hexahidro-2H-furo[3,2-b]pirrol por co-cristalizacion con la enzima PDE1B.
Estereoisomero 2 (segunda elucion por SFC): 414 mg (33%) como un solido blanco.
LC-MS (m/z) 302,1 (MH+), tR(min, metodo 1) = 1,913.
[a]20D = -336,0 (c = 0,1 mg/mL, CHCI3)
Este es el estereoisomero (3aR,6aR)-4-(7,8-dimetoxiquinazolin-4-il)hexahidro-2H-furo[3,2-b]pirrol.
Ensayo de inhibicion de PDE1
Los ensayos de PDE1A, PDE1B y PDE1C se realizaron de la siguiente manera: los ensayos se realizaron en muestras de 60 pL que contienen una cantidad fija del enzima PDE1 (suficiente para convertir 20-25% del sustrato de nucleotido dclico), un buffer (HEPES 50 mM pH 7,6; MgCh 10 mM; Tween20 0,02%), BSA 0,1 mg/ml, AMPc marcado con tritio 15 nM y cantidades variables de inhibidores. Las reacciones se iniciaron mediante la adicion del sustrato de nucleotido dclico, y las reacciones se dejaron proseguir durante 1 hora a temperatura ambiente antes de terminarlas mediante la mezcla con 20 pl (0,2 mg) de perlas de SPA con silicato de itrio (PerkinElmer). Las perlas se dejaron decantar durante 1 h en la oscuridad antes de contar las placas en un contador Wallac 1450 Microbeta. Las senales medidas se convirtieron en actividad en relacion con un control no inhibido (100%) y los valores de IC50 se calcularon utilizando XIFit (modelo 205, IDBS).

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000012_0001
donde
Ri se selecciona del grupo que consiste en H, F, cicloalquilo C3-C6 y alquilo C1-C4 ,
R2 a R11 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C6 , fluor, hidroxi y alcoxi C1-C6, y sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables del Compuesto (I), mezclas racemicas del Compuesto (I), o el correspondiente enantiomero y/o isomero optico del Compuesto (I), y las formas polimorficas del Compuesto (I), asf como las formas tautomericas del Compuesto (I).
2. El compuesto de la reivindicacion 1 donde R1 a R11 son H.
3. El compuesto de la reivindicacion 1, donde el compuesto es (3aS,6aS)-4-(7,8-dimetoxiquinazolin-4-il)hexahidro-2H-furo[3,2-b]pirrol.
4. El compuesto de la reivindicacion 1, donde el compuesto es (3aR,6aR)-4-(7,8-dimetoxiquinazolin-4-il)hexahidro-2H-furo[3,2-b]pirrol.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para usar como medicamento.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para usar en el tratamiento de un trastorno neurologico o psiquiatrico.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para usar en el tratamiento de esquizofrenia.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para usar en el tratamiento del deterioro cognitivo en asociacion con la esquizofrenia.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para usar en el tratamiento de trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (ADHD).
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para usar en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para usar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para usar en el tratamiento de la enfermedad de Huntington.
13. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicacion 1, y uno o mas portadores, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.
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