CN106414459A - 作为pde1抑制剂的六氢呋喃并吡咯 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了作为PDE1抑制剂的六氢呋喃并吡咯及其作为药剂的用途，特别是用于治疗神经退行性障碍和精神障碍。

Description

作为PDE1抑制剂的六氢呋喃并吡咯
发明领域
本发明提供了作为PDE1酶抑制剂的化合物及其作为药剂的用途，特别是用于治疗神经退行性障碍和精神障碍。本发明还提供了包括本发明的化合物的药物组合物以及使用本发明的化合物治疗障碍的方法。
发明背景
贯穿本申请，不同出版物是以完整地引用。这些出版物的披露通过引用而特此结合在本申请中，以便更加完整地描述本发明涉及的现有技术情况。
第二信使环核苷酸(cN)、环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)在胞内信号转导级联中发挥重要作用，这是通过调控cN-依赖性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP激活的交换蛋白)、磷蛋白磷酸酶和/或cN-门控的阳离子通道。在神经元中，这包括cAMP-和cGMP-依赖性激酶的激活和在突触传递的敏锐调控以及神经元分化和存活中涉及的蛋白质的随后磷酸化。cAMP和cGMP的胞内浓度由通过环化酶的生物合成速率并且由通过磷酸二酯酶(PDEs，EC 3.1.4.17)的降解速率严格调控。PDE是通过3’-酯键的催化水解而失活cAMP/cGMP，从而形成失活的5’单磷酸的双金属水解酶。由于PDE提供了在细胞内降解环核苷酸cAMP和cGMP的仅有手段，所以PDE在环核苷酸信号转导中发挥必不可少的作用。PDE的催化活性在所有细胞中在一系列浓度上提供了cN的分解，并且其变化的调控机制提供了与无数信号转导通路的整合和串话。靶向特定PDE，以离散它们控制cN水平并且为多种cN信号小体(signalosome)塑造微环境的细胞内的区室(Sharron(沙龙)H.Francis(弗朗西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(杰基)D.Corbin(科尔宾)Physiol Rev(生理学评论)2011，91:651-690)。
在底物特异性的基础上，PDE家族可以被分为三组：1)cAMP-特异性PDE，包括PDE4、PDE7和PDE8；2)cGMP-选择性酶PDE5和PDE9；以及3)双底物PDE，包括PDE1、PDE2、PDE3以及PDE10和PDE11。
先前被命名为钙调蛋白-刺激的PDE(CaM-PDE)的PDE1是独特的，因为它经由与四个Ca2+复合的钙调蛋白(CaM，一种16kDa Ca2+-结合蛋白)而被Ca2+-依赖性地调控(关于评论，Sharron(沙龙)H.Francis(弗朗西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(杰基)D.Corbin(科尔宾)Physiol Rev(生理学评论)2011，91:651-690)。因此，这一家族代表环核苷酸与胞内Ca2+之间的一个感兴趣的调控连接。PDE1家族由三种基因编码：PDE1A(定位在人类染色体2q32)、PDE1B(人类染色***置，hcl：12q13)和PDE1C(hcl：7p14.3)。它们具有可变启动子并且通过可变剪接而产生众多蛋白质，这些蛋白质的区别在于其调控特性、底物亲和力、特异性活性、CaM的激活常数、组织分布以及分子量。鉴定了超过10种人类同种型。它们的分子量在从58至86kDa/单体变化。N-末端调控结构域区分其对应的蛋白并且调节其生化功能，该N-末端调控域包含两个Ca2+/CaM结合结构域和两个磷酸化位点。PDE1是一种双底物PDE并且PDE1C-亚型针对cAMP和cGMPs具有相等活性(Km≈1-3μM)，而亚型PDE1A和PDE1B对cGMP具有偏好(对cGMP的Km≈1-3μM并且对cAMP的Km≈10-30μM)。
PDE1亚型高度富集于脑中并且尤其定位于纹状体(PDE1B)、海马体(PDE1A)和皮层(PDE1A)中并且这一定位跨物种是保守的(Amy Bernard(艾米·伯纳德)等人Neuron(神经元)2012，73，1083-1099)。在皮质中，PDE1A主要存在于深皮质层5和6(输出层)中，并且被用作深皮质层的特异性标记物。PDE1抑制剂增强第二信使cN的水平，从而导致增强的神经元兴奋性。
因此，PDE1是一种用于调控胞内信号转导通路的治疗靶标(优选在神经***中)并且PDE1抑制剂可以增强第二信使cAMP/cGMP的水平，从而导致神经过程的调节并且导致神经元可塑性相关基因、神经营养因子以及神经保护分子的表达。这些神经元可塑性增强特性与突触传递的调节一起使得PDE1抑制剂在许多神经和精神病症中成为作为治疗剂的良好候选物。动物模型中的PDE1抑制剂评估(关于评论，参见例如Blokland(布劳克兰德)等人Expert Opinion on Therapeutic Patents(治疗专利专家意见)(2012)，22(4)，349-354；和Medina(梅迪纳)，A.E.Frontiers in Neuropharmacology(神经药理学前沿)(2011)，5(2月)，21)已经说明了PDE1抑制剂在神经障碍(像例如阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病)和在精神障碍(像例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、下肢不宁综合征、抑郁、发作性睡病、认知缺损以及与精神***症相关的认知缺损(CIAS))中的治疗用途的潜力。还存在专利申请，其声称PDE1抑制剂在可以通过增强孕酮信号转导而减轻的疾病方面(例如女性性功能障碍)是有用的。
本发明的化合物可以为神经退行性和/或精神障碍的当前市售治疗提供替代方案，这些当前市售治疗并非在所有患者中是有效的。因此，对替代性治疗方法仍存在需要。
发明内容
PDE1酶表达于中枢神经***(CNS)中，使得这一基因家族成为用于治疗精神和神经退行性障碍的新靶标的有吸引力的来源。
本发明的目的是提供作为PDE1抑制剂并且照此有用于治疗神经退行性障碍和精神障碍的化合物。在一个优选实施例中，这些化合物是选择性PDE1抑制剂。
因此，本发明涉及具有化学式(I)的化合物
其中
R1选自下组，该组由以下各项组成：H、F、C3-C6环烷基以及C1-C4烷基，其中该烷基和该环烷基任选地可以被氟取代一次、两次或三次；
R2至R11选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、氟、羟基以及C1-C6烷氧基，
以及化合物(I)的药学上可接受的酸加成盐、化合物(I)的外消旋混合物、或化合物(I)的对应的对映异构体和/或旋光异构体，和化合物(I)的多晶型形式，以及化合物(I)的互变异构形式。
发明详述
本发明的实施例
在第一实施例(E1)中，本发明涉及具有化学式(I)的化合物(化合物(I))
其中
R1选自下组，该组由以下各项组成：H、F、C3-C6环烷基以及C1-C4烷基。
R2至R11选自下组，该组由以下各项组成：H、F、OH、C1-C3烷基、C3-C6环烷基以及C1-C6烷氧基。
在(E1)的一个实施例(E2)中，R1至R11是H。
在(E1)的一个实施例(E3)中，R2和R7中的至少一个是CH3。
在(E3)的一个实施例(E4)中，R2和R7两者都是CH3。
在(E1)的一个实施例(E5)中，当R1是烷基或环烷基时，R1被氟取代一次、两次或三次。
在(E3)的一个实施例(E6)中，R1和R3至R11是H并且R2是CH3。
在(E3)的一个实施例(E7)中，R1至R6和R8至R11是H并且R7是CH3。
在(E4)的一个实施例(E8)中，R1、R3至R6以及R8至R11是H。
在(E1)的一个实施例(E9)中，R2至R11中的一个或多个彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基以及C3-C6环烷氧基。
在(E1)的一个实施例(E10)中，R2至R11中的一个或多个彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-C3烷基和C3-C6环烷基。
在(E10)的一个实施例(E11)中，R2至R11中的一个或多个彼此独立地被一种选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：F和烷氧基。
在(E11)的一个实施例(E12)中，R2至R11中的一个或多个的取代基是C1-C3烷氧基。
在(E12)和(E11)中任一个的实施例(E13)中，该C1-C3烷氧基进一步被氟取代一次或多次。
在(E13)的一个实施例(E14)中，该C1-C3烷氧基进一步被氟取代一次。
在(E1)至(E14)中任一个的一个实施例(E15)中，该化合物是一种PDE1A抑制剂。
在(E1)至(E14)中任一个的一个实施例(E16)中，该化合物是一种PDE1B抑制剂。
在(E1)至(E14)中任一个的一个实施例(E17)中，该化合物是一种PDE1C抑制剂。
在(E1)至(E17)中任一个的一个实施例(E18)中，该化合物被用作一种药剂。
定义
PDE1酶
PDE1同工酶家族包括众多剪接变体PDE1同种型。它具有三种亚型，PDE1A、PDE1B和PDE1C，这些亚型被进一步分为不同的同种型。在本发明的上下文中，PDE1和PDE1酶是同义的并且是指PDE1A、PDE1B和PDE1C酶及其同种型。
取代基
如在本发明的上下文中所使用，术语“卤基”与“卤素”可以互换使用并且是指氟、氯、溴或碘。
术语“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”以及“C1-C6烷基”是指具有从一个至六个(包含端值)碳原子的直链或支链饱和烃。此类基团的实例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基以及正己基。
术语“C3-C6环烷基”典型地是指环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。
表述“C1-C6烷氧基”是指具有从一个至六个(包含端值)碳原子并且开放原子价在氧上的直链、支链或环状饱和烷氧基。此类基团的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丁氧基、2-甲基-戊氧基以及正己氧基。
术语“环烷氧基”是指如上所定义的“烷氧基”的一个具体实施例，其中该烷氧基具有至少三个碳原子，特别是三个至六个(包含端值)碳原子，这些碳原子形成一个如上所定义的“C3-C6环烷基”，其连接至氧原子，其中开放原子价在氧上。
术语“芳基”是指可任选地被如上所定义的卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代(C1-C6)烷基取代的苯环。
术语“杂芳基”是指包括碳原子、氢原子及一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子(优选地，1个至4个杂原子，例如1-3个杂原子，优选2个或1杂原子)的单环的-或多环的芳香族环。杂芳基基团的示意性实例包括但不限于：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3,)-和(1,2,4)-***基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、苯基、异噁唑基以及噁唑基。杂芳基基团可以是未取代的或被一个或两个适合的取代基取代。优选地，本发明的杂芳基是一个单环的5或6元杂芳基，其中该环包括2个至5个碳原子和1个至3个杂原子，在此被称为“单环的5或6元杂芳基”。
同分异构形式
在本发明的化合物包含一个或多个手性中心的情况下，除非另外说明，否则提及这些化合物的任一个将涵盖对映异构体纯的或非对映异构体纯的化合物以及处于任何比例的对映异构体或非对映异构体的混合物。
以上情况也适用于本发明的化合物包含超过两个手性中心的情况。
PDE1抑制剂
在本发明的上下文中，如果达到PDE1B的IC50水平所需的量是5微摩尔或更低，优选低于4微摩尔，例如3微摩尔或更低，更优选2微摩尔或更低，例如1微摩尔或更低，特别是500nM或更低，则认为一种化合物是PDE1抑制剂。在优选实施例中，达到PDE1B的IC50水平所需的PDE1抑制剂的需要量是400nM或更低，如300nM或更低、200nM或更低、100nM或更低、或甚至80nM或更低，如50nM或更低，例如25nM或更低。
药学上可接受的盐
本发明还包括这些化合物的盐，典型地是药学上可接受的盐。此类盐包括药学上可接受的酸加成盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。
适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸以及类似物。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸(methanesulfonic)、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、丁二酸、甲烷磺酸(methane sulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、帕莫酸(pamoic)、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱以及类似物。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的另外的实例包括在Berge(贝尔热)，S.M.等人，J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)1977，66，2中列出的药学上可接受的盐，将其内容通过引用特此结合。
此外，本发明的化合物能以非溶剂化形式存在以及以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，将溶剂化形式视为等效于非溶剂化形式用于本发明的目的。
治疗有效量
在此上下文中，术语化合物的“治疗有效量”意指足以在包括给予所述化合物的治疗性介入中治愈、缓解或部分阻滞给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现以上的量定义为“治疗有效量”。用于各目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重及一般状态。将理解的是，确定适当剂量可以使用常规实验，通过构筑值矩阵并测试矩阵中的不同点来实现，这均在受训医师的普通技术内。
在此上下文中，术语“治疗(treatment和treating)”意指管理并护理患者用于抗击病症(例如疾病或障碍)的目的。该术语意欲包括对患者所患的给定病症的治疗的完整范围，例如给予活性化合物以缓解症状或并发症、以延迟疾病、障碍或病症的进展、以缓解或减轻症状及并发症、和/或以治愈或消除疾病、障碍或病症以及以预防病症，其中将预防理解为管理并护理患者用于抗击疾病、病症或障碍的目的并且包括给予活性化合物以预防症状或并发症的发作。然而，预防性(prophylactic，preventive)和治疗性(治愈性)治疗是本发明的两个个别方面。欲治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。
药物组合物
本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的具有化学式(I)的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本文实验部分披露的具体化合物之一以及药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的化合物能以单剂量或多剂量形式单独给予或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合给予。根据本发明的药物组合物可以用药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂根据常规技术配制，这些常规技术是例如在以下中披露的技术：Remington:The Science andPractice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)，第19版，Gennaro(热纳罗)编，Mack Publishing Co.(马克出版公司)，伊斯顿，宾夕法尼亚，1995。
药物组合物可以被具体配制以通过任何适合途径给予，例如经口、经直肠、经鼻、经肺、局部(包括经颊及舌下)、经皮、脑池内、腹膜内、经***及非经肠(包括皮下、肌肉内、鞘内、静脉内及皮内)途径。将领会的是，该途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、待治疗的病症的性质以及活性成分。
用于经口给予的药物组合物包括固体剂型，例如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉剂以及颗粒剂。适当时，根据本领域中熟知的方法，这些组合物可以制备为具有包衣，例如肠溶衣，或着它们可以被配制以提供活性成分的控制释放，例如持续或长久释放。用于经口给予的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆以及酏剂。
用于非经肠给予的药物组合物包括无菌水性及非水性可注射溶液、分散液、悬浮液或乳液以及欲在使用之前在无菌可注射溶液或分散液中复水的无菌粉剂。其他适合的给予形式包括但不限于，栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片以及植入物。
典型的经口剂量范围在每日约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重。典型的经口剂量范围还在每日约0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重。典型的经口剂量范围进一步在每日约0.05mg/kg体重至约10mg/kg体重。经口剂量通常以每日一剂量或多剂量，通常一至三剂量给予。精确剂量将取决于给予频率及模式，所治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况，所治疗的病症以及任何欲治疗的伴随疾病的性质及严重程度以及本领域的普通技术人员显而易见的其他因素。
这些配制品还可以通过本领域的普通技术人员已知的方法以单位剂型呈现。用于说明性目的，用于经口给予的典型单位剂型可以含有从约0.01mg至约1000mg、从约0.05mg至约500mg，或从约0.5mg至约200mg。
对于非经肠途径，例如静脉内、鞘内、肌肉内及类似给予，典型剂量约为经口给予所用的剂量的一半。
本发明还提供了一种用于制造药物组合物的方法，该方法包括将治疗有效量的具有化学式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂混合。在本发明的一个实施例中，上述方法中所用的化合物是在于此的实验部分中所披露的具体化合物之一。
本发明的化合物通常以游离物质形式或以其药学上可接受的盐形式利用。一个实例是具有游离碱效用的化合物的酸加成盐。当具有化学式(I)的化合物含有游离碱时，此类盐以常规方式通过用一摩尔当量的药学上可接受的酸处理具有化学式(I)的游离碱的溶液或悬浮液来制备。适合的有机酸及无机酸的代表性实例描述于上文。
对于非经肠给予，可以采用具有化学式(I)的化合物在无菌水溶液、水性丙二醇、水性维生素E或芝麻油或花生油中的溶液。必要时应该适当缓冲此类水溶液并且首先用足够盐水或葡萄糖使液体稀释剂变得等张。水溶液特别适于静脉内、肌内、皮下及腹膜内给药。可以使用本领域的普通技术人员已知的标准技术将具有化学式(I)的化合物容易地掺入已知的无菌水性介质中。
适合的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液以及不同有机溶剂。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁、硬脂酸以及纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例包括但不限于，糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。类似地，该载体或稀释剂可以包括单独或与蜡混合的本领域中已知的任何持续释放物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。通过组合具有化学式(I)的化合物与药学上可接受的载体而形成的药物组合物接着以多种适于所披露的给予途径的剂型容易地给予。这些配制品可以方便地通过药学领域已知的方法以单位剂型呈现。
适于经口给予的本发明的配制品能以不连续单位形式呈现，例如各自含有预定量的活性成分以及任选地适合的赋形剂的胶囊或片剂。此外，经口可用配制品可以呈粉剂或颗粒剂、水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水液体乳液的形式。
若将固体载体用于经口给予，则该制剂可以被压片、以粉剂或丸粒形式置于硬明胶胶囊中或它可呈糖锭或锭剂形式。固体载体的量将广泛变化，但将在每剂量单位从约25mg至约1g的范围。若使用液体载体，则该制剂可以呈糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌可注射液体(例如水性或非水性液体悬浮液或溶液)形式。
可以通过本领域中的常规方法制备本发明的药物组合物。例如，可以如下制备片剂：混合活性成分与普通佐剂和/或稀释剂，并且随后在常规压片机中压缩该混合物以制备片剂。佐剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶以及类似物。可以使用通常用于此类目的的任何其他佐剂或添加剂，例如着色剂、调味剂、防腐剂等，其条件是它们与活性成分兼容。
障碍的治疗
如上所提及，具有化学式(I)的化合物是PDE1酶抑制剂，并且照此有用于治疗相关的神经和精神障碍。
本发明因此提供了用于在治疗哺乳动物(包括人类)中的神经退行性障碍、精神障碍或药物成瘾中使用的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，以及包含这样的化合物的药物组合物；其中该神经退行性障碍选自下组，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病，多发梗塞性痴呆，酒精性痴呆或其他药物相关痴呆，与颅内肿瘤或脑外伤相关的痴呆，与亨廷顿氏病或帕金森氏病相关的痴呆，或AIDS-相关痴呆；谵妄；遗忘性障碍；创伤后应激障碍；智力低下；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍；注意缺陷/多动障碍；以及与年龄相关的认知衰退；并且其中该精神障碍选自下组，该组由优选各项组成：精神***症，例如偏执型、错乱型、紧张型、未分化型或残余型精神***症；精神***症样障碍；***情感性障碍，例如妄想型或抑郁型***情感性障碍；妄想性障碍；物质诱导性精神障碍，例如由酒精、***、***、***、迷幻剂、吸入剂、类***或苯环己哌啶诱导的精神病；偏执型人格障碍；以及精神***症型人格障碍；并且其中该药物成瘾是酒精、***、***、或***剂成瘾。
具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种其他药物组合用于治疗本发明的化合物对其有效用的疾病或病症，其中药物在一起的组合比单独任一药物更安全或更有效。另外，本发明的化合物可以与一种或多种治疗、预防、控制、改善或减少本发明的化合物的副作用或毒性的风险的其他药物组合使用。此类其他药物可以通过常用途径并且因此以一种常用量与本发明的化合物同时或依次给予。因此，本发明的药物组合物包括除了包含本发明的化合物外，还包含一种或多种其他活性成分的那些药物组合物。这些组合可以作为单位剂型组合产品的一部分给予，或以套组或治疗方案形式给予，其中一种或多种另外的药物以单独剂型作为治疗方案的一部分给予。
本发明提供了治疗罹患选自认知障碍或运动障碍的神经退行性障碍的哺乳动物(包括人类)的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物。
本发明进一步提供了治疗哺乳动物(包括人类)的神经退行性障碍或病症的方法，该方法包括向所述哺乳动物给予有效抑制PDE1的量的具有化学式(I)的化合物。
本发明还提供了治疗罹患精神障碍的受试者的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物。可以根据本发明治疗的精神障碍的实例包括但不限于，注意缺陷多动障碍(ADHD)；精神***症，例如偏执型、错乱型、紧张型、未分化型或残余型精神***症；精神***症样障碍；***情感性障碍，例如妄想型或抑郁型***情感性障碍；妄想性障碍；物质诱导性精神障碍，例如由酒精、***、***、***、迷幻剂、吸入剂、类***或苯环己哌啶诱导的精神病；偏执型人格障碍；以及精神***症型人格障碍；并且该焦虑障碍选自惊恐性障碍；广场恐惧症；特定恐惧症；社交恐惧症；强迫症；创伤后应激障碍；急性应激障碍；以及广泛性焦虑障碍。
已经发现，具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以有利地与至少一种精神抑制剂(可以是一种典型的或非典型的抗精神病剂)组合给予，以提供精神障碍(例如精神***症)的改进的治疗。本发明的组合、用途及治疗方法还可以在治疗未能充分响应其他已知治疗或对其具有抗性的患者中提供优势。
本发明因此提供了治疗罹患精神障碍(例如精神***症)的哺乳动物的方法，该方法包括向该哺乳动物给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物，单独的或作为与至少一种精神抑制剂的联合治疗。
如在此使用，术语“精神抑制剂”是指对减小患有精神病的患者的混乱、妄想、幻觉及精神运动性激动的抗精神病剂药物的认知和行为具有影响的药物。也称作强安定药及抗精神病药物，精神抑制剂包括但不限于：典型抗精神病药物(包括吩噻嗪)，其被进一步分为脂族化合物、哌啶及哌嗪；噻吨(例如珠氯噻醇(cisordinol))；丁酰苯(例如氟哌啶醇)；二苯氧氮平(dibenzoxazepine)(例如洛沙平)；二氢吲哚酮(例如吗茚酮)；二苯丁基哌啶(例如哌迷清)；以及非典型抗精神病药物，包括苯异噁唑(例如利培酮)、舍吲哚、奥氮平、喹硫平、奥沙奈坦及齐拉西酮。
用于在本发明中使用的特别优选的精神抑制剂是舍吲哚、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齐拉西酮及奥沙奈坦。
本发明进一步提供了治疗罹患认知障碍的受试者的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物。可以根据本发明治疗的认知障碍的实例包括但不限于，阿尔茨海默病，多发梗塞性痴呆，酒精性痴呆或其他药物相关痴呆，与颅内肿瘤或脑外伤相关的痴呆，与亨廷顿氏病或帕金森氏病相关的痴呆，或AIDS-相关痴呆；谵妄；遗忘性障碍；创伤后应激障碍；智力低下；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍；注意缺陷/多动障碍；以及与年龄相关的认知衰退。
本发明还提供了治疗运动障碍的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物。可以根据本发明治疗的运动障碍的实例包括但不限于，亨廷顿氏病和与多巴胺激动剂疗法相关的异动症。本发明进一步提供了治疗选自帕金森氏病和下肢不宁综合征的运动障碍的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物。
本发明还提供了治疗心境障碍的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物。可以根据本发明治疗的心境障碍和情绪发作的实例包括但不限于，轻度、中度或重度类型的重性抑郁发作，躁狂或混合情绪发作，轻躁狂情绪发作；具有非典型特征的抑郁发作；具有忧郁特征的抑郁发作；具有紧张症特征的抑郁发作；产后发病的情绪发作；卒中后抑郁；重性抑郁障碍；心境恶劣障碍；轻郁病；经前烦躁症；精神***症的后精神病抑郁障碍；重性抑郁障碍并精神障碍，如妄想性障碍或精神***症；双相障碍，例如I型双相障碍，II型双相障碍及循环型障碍。应理解的是，心境障碍是一种精神障碍。
本发明进一步提供了治疗哺乳动物(包括人类)的障碍(包括作为症状的注意和/或认知缺陷)的方法，该方法包括向所述哺乳动物给予有效治疗所述障碍的量的具有化学式(I)的化合物。
可以根据本发明治疗的其他障碍是强迫(obsessive/compulsive)症、图雷特氏综合征(Tourette's syndrome)以及其他抽动障碍。
如在此使用并且除非另外指示，否则“神经退行性障碍或病症”是指由中枢神经***中的神经元的功能障碍和/或死亡导致的障碍或病症。可以通过给予以下试剂来促进这些障碍和病症的治疗：在这些障碍或病症中预防处于风险中的神经元的功能障碍或死亡和/或以补偿由处于风险中的神经元的功能障碍或死亡导致的功能损失的方式增强受损或健康神经元的功能。如在此使用，术语“神经营养剂”是指具有一些或所有这些特性的物质或试剂。
可以根据本发明治疗的神经退行性障碍和病症的实例包括但不限于，帕金森氏病；亨廷顿氏病；痴呆，例如阿尔茨海默病，多发梗塞性痴呆，AIDS-相关痴呆以及额颞痴呆；与脑外伤相关的神经退行性变；与卒中相关的神经退行性变，与脑梗塞相关的神经退行性变；低血糖诱发的神经退行性变；与癫痫发作相关的神经退行性变；与神经毒素中毒相关的神经退行性变；以及多***萎缩。
在本发明的一个实施例中，该神经退行性障碍或病症涉及哺乳动物(包括人类)中纹状体的中型多棘神经元的神经退行性变。
在本发明的一个另外的实施例中，该神经退行性障碍或病症是亨廷顿氏病。
在此所引用的所有文献(包括出版物、专利申请以及专利)均通过引用以其全部内容特此结合，并且引用的程度如同每个文献被单独地并且明确地指示通过引用结合并且以其全部内容在此阐述(至法律允许的最大程度)。
标题和副标题在此仅为方便而使用，并且不应以任何方式被解释为限制本发明。
除非另外指示，否则在本说明书中使用的任何及所有实例或示例性语言(包括“例如”、“比如”(for instance、for example、e.g.)及“照此(assuch)”均仅意欲更好地阐明本发明，并且不会对发明的范围造成限制。
在此引用及并入专利文件仅是为了便利，并且不反映此类专利文件的有效性、专利性和/或可执行性的任何观点。
如适用的法律所允许，本发明包括随附在此的权利要求书中所述的主题的所有修改及等效物。
本发明的化合物
表1：本发明的化合物的IC50值。根据描述于“PDE1抑制测定”部分中的方法确定IC50值。
实验部分
本发明的化合物的制备
通用方法
使用以下鉴定的方法之一获得分析型LC-MS数据。
方法1：使用具有ELS检测器的安捷伦(Agilent)1200LCMS***。
柱：安捷伦TC-C18 5μm；2.1X 50mm；柱温：50℃；溶剂***：A＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.95:0.05)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝99:1，在4.0分钟内至0:100并且流速为0.8mL/分钟。
在Thar 80仪器上进行制备型SFC。示例条件可以是但不限于：具有20μm粒度的柱AD 250X 30mm；柱温：38℃，流动相：超临界CO2/EtOH(0.2％NH3H2O)＝45/55。
实例
实例1：
顺式-4-(7,8-二甲氧基喹唑啉-4-基)六氢-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯：
向DMF(50mL)中的4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉(2.0g，8.9mmol)的溶液中添加顺式-六氢-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯(900mg，8.10mmol)、DIPEA(3.45g，26.7mmol)并且将其在回流下搅拌12小时。将该混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化(柱C18，洗脱液CH3CN/H2O从38/62至58/42，0.05％氨溶液)，以给出呈白色固体的顺式-4-(7,8-二甲氧基喹唑啉-4-基)六氢-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯(1.31g，收率：54.2％)。
将该产物通过SFC进一步纯化，并且根据其洗脱顺序编号：
立体异构体1(第一个通过SFC洗脱)：406mg(31％)，为白色固体，
LC-MS(m/z)302.1(MH+),tR(min,方法1)＝1.912。
[α]20 D＝344.0(c＝0.1mg/mL,CHCl3)
通过与PDE1B酶共结晶将此立体异构体鉴定为(3aS,6aS)-4-(7,8-二甲氧基喹唑啉-4-基)六氢-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯。
立体异构体2(第二个通过SFC洗脱)：414mg(33％)，为白色固体。
LC-MS(m/z)302.1(MH+),tR(min,方法1)＝1.913。
[α]20 D＝-336.0(c＝0.1mg/mL,CHCl3)
这是立体异构体(3aR,6aR)-4-(7,8-二甲氧基喹唑啉-4-基)六氢-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯。
PDE1抑制测定
如下进行PDE1A、PDE1B和PDE1C测定：在60μL样品中进行这些测定，这些样品包含固定量的PDE1酶1(足够转化20％-25％的环核苷酸底物)、缓冲液(50mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl2；0.02％吐温20)、0.1mg/ml BSA、15nM氚标记的cAMP以及变化量的抑制剂。通过添加环状核苷酸底物来起始反应，并且在经由与20μL(0.2mg)硅酸钇SPA珠粒(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))混合来终止之前，允许反应在室温下进行1h。在Wallac 1450Microbeta计数器中对板计数之前允许珠粒在黑暗中沉降1h。所测量的信号被转化为相对于未被抑制的对照物(100％)的活性并且使用XlFit(型号205，IDBS)来计算IC50值。

Claims (13)

1.一种具有以下结构的化合物
其中
R1选自下组，该组由以下各项组成：H、F、C3-C6环烷基以及C1-C4烷基，
R2至R11选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、氟、羟基以及C1-C6烷氧基，
以及化合物(I)的药学上可接受的酸加成盐、化合物(I)的外消旋混合物、或化合物(I)的对应的对映异构体和/或旋光异构体，和化合物(I)的多晶型形式，以及化合物(I)的互变异构形式。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1至R11是H。
3.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是(3aS,6aS)-4-(7,8-二甲氧基喹唑啉-4-基)六氢-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯。
4.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是(3aR,6aR)-4-(7,8-二甲氧基喹唑啉-4-基)六氢-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，用作一种药剂。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，用于在神经或精神障碍的治疗中使用。
7.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，用于在精神***症的治疗中使用。
8.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，用于在与精神***症相关的认知缺损的治疗中使用。
9.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，用于在注意缺陷多动障碍(ADHD)的治疗中使用。
10.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，用于在阿尔茨海默病的治疗中使用。
11.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，用于在帕金森氏病的治疗中使用。
12.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，用于在亨廷顿氏病的治疗中使用。
13.一种药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的如权利要求1所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
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