ES2709873T3 - Sistema de análisis de biosensor electroquímico - Google Patents
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Abstract
Sistema de análisis de biosensor (1) electroquímico para el análisis de un líquido de muestra, en particular de un líquido corporal, comprendiendo a) un biosensor (2) con una capa de base (15), una estructura de electrodos (16) dispuesta sobre la capa de base (15), con al menos dos electrodos (17, 18), un área de prueba (20) dispuesta sobre la capa de base (15), que cubre la estructura de electrodos (16), que comprende un sistema reactivo, cuya reacción con el líquido de muestra conduce a una modificación de una magnitud de medición eléctrica, característica para el resultado analítico deseado, que mediante una medición de análisis mediante el uso de electrodos de la estructura de electrodos, puede ser medida, consistiendo el área de prueba en una o varias capas de un material de área de prueba adecuado para la absorción del líquido de muestra, y una superficie de aplicación de muestras (11) sobre el lado superior alejado de la capa de base (15), del área de prueba (20), b) un dispositivo de evaluación (3) con una instalación de medición de análisis para medir la magnitud de medición en correspondientemente un biosensor (2) posicionado en una posición de medición y conectado eléctricamente con la unidad de medición y una unidad de evaluación (34) para la determinación de los datos de análisis deseados de valores medidos de la magnitud de medición, - incluyendo la estructura de electrodos una superficie de estructura de electrodos efectiva, que se alinea de manera congruente con la superficie de aplicación de muestras (11) y que está formada por una parte de la estructura de electrodos, que puede ser humectada por el líquido de muestra, - consistiendo en la superficie de estructura de electrodos efectiva, las pistas conductoras en una pluralidad de elementos de pista conductora, que sobre la superficie de estructura de electrodos efectiva están distribuidos de tal manera, que en caso de humectación de una zona parcial de la superficie de estructura de electrodos efectiva con un líquido, que tiene un grosor de capa y conductividad eléctrica definidos, resulta un valor de conductividad de corriente alterna independiente de la localización de la zona parcial humectada, proporcional a la magnitud de la zona parcial humectada, estando configurada el área de prueba de tal manera que una gota de líquido de muestra aplicada sobre la superficie de aplicación de muestras (11), se extiende por una superficie parcial de la superficie de aplicación de muestras (11) y se humecta una superficie parcial alineada de manera congruente con la superficie parcial de la superficie de aplicación de muestras (11), de la superficie de estructura de electrodos (23) efectiva, y el dispositivo de evaluación presenta una instalación de medición de resistencia de corriente alterna (48), la cual está configurada de tal manera que en varias frecuencias de corriente alterna se miden los valores de medición de resistencia de corriente alterna entre dos electrodos (17, 18) de la estructura de electrodos (16), usándose los valores de medición de resistencia de corriente alterna medidos en la determinación de datos de análisis como medida para la superficie parcial humectada por el líquido de muestra de la superficie de estructura de electrodos (23) efectiva
Description
DESCRIPCION
Sistema de analisis de biosensor electroqmmico
La invencion se refiere a un sistema de analisis de biosensor electroqmmico para el analisis de un Ifquido de muestra, asf como a un correspondiente biosensor y a un procedimiento de analisis a llevar a cabo con el sistema. El analisis sirve en particular para fines medicos, siendo el lfquido de muestra un lfquido corporal. Un ambito de uso particularmente importante de la invencion es el analisis de cantidades de muestra muy pequenas (menos de 5 pl, de manera preferente menos de 2 pl y de manera particularmente preferente menos de 1 pl), que se obtienen tfpicamente a traves de la puncion en la piel.
Forman parte del sistema de analisis dos componentes, en concreto un biosensor previsto para un solo uso (desechable) y un dispositivo de evaluacion.
El biosensor (el cual se denomina tambien como “elemento de analisis” o “soporte de muestra”) tiene una capa de base y una estructura de electrodos dispuesta sobre la capa de base, con al menos dos electrodos. Sobre la capa de base se encuentra un area de prueba que cubre la estructura de electrodos, adecuada para el alojamiento de lfquido de muestra, que comprende un sistema de reaccion, cuya reaccion con el lfquido de muestra conduce a una modificacion de una magnitud de medida electrica caractenstica para el resultado analttico deseado, que se mide mediante los electrodos. Sobre el lado superior alejado de la capa de base, del area de prueba, esta prevista una superficie de entrega de muestras definida.
El dispositivo de evaluacion presenta una instalacion para el posicionamiento de un biosensor en una posicion de medicion. Comprende ademas de ello una instalacion de medicion, la cual es adecuada para medir la magnitud de medicion en correspondientemente un biosensor, y una unidad para la determinacion de los datos de analisis deseados a partir de valores medidos de la magnitud de medicion.
Los sistemas de analisis de biosensor son usuales en multiples variantes sobre todo para la deteccion (determinacion cuantitativa o cualitativa) de diferentes analitos. Una importancia medica y economica particularmente alta la tiene la determinacion de la concentracion de glucosa en la sangre de diabeticos. Otros analitos importantes son el colesterol y diferentes parametros de coagulacion sangurnea. El ejemplo mencionado en ultimo lugar muestra que como parametro de analisis en el sentido de la invencion no ha de entenderse necesariamente la concentracion de una sustancia en el lfquido de muestra, sino que la invencion se refiere tambien a otros (en particular en el ambito medico) parametros de analisis relevantes, como en este caso el tiempo de coagulacion sangurnea. La invencion no esta limitada en lo que se refiere al parametro de analisis.
En parte se usan sistemas de analisis de biosensor en laboratorios medicos. La invencion se dirige sin embargo en particular a casos de uso, en los cuales el analisis es llevado a cabo por el paciente mismo para controlar de manera continua su estado de salud (“seguimiento en el hogar”). Para este tipo de fines es importante en particular un manejo sencillo, dado que debido a ello puede asegurarse que los analisis necesarios son llevados a cabo por el paciente regularmente y la exactitud del resultado analttico no queda influida negativamente por errores en el manejo. Ademas de ello los dispositivos de evaluacion han de ser lo mas pequenos, ligeros y robustos posibles. Ademas de ello la invencion es adecuada tambien en particular medida para las llamadas pruebas en el punto asistencial (“near patient testing”).
Como capa de base de biosensores conocidos se usan habitualmente tiras de material plastico alargadas, existen no obstante, tambien otras formas, por ejemplo plaquitas aproximadamente cuadradas. A principios del desarrollo eran habituales sobre todo biosensores en forma de tiras de prueba, cuyas areas de prueba estaban producidas de una o de varias capas de un material absorbente (poroso), por ejemplo papel o material plastico poroso. Sobre la superficie del area de prueba se aplicaba una gota de lfquido de muestra en exceso. El exceso se retiraba o se lavaba. La reaccion del lfquido de muestra que entra en el area de prueba, con el sistema de reaccion contenido en este (consistente en uno o en varios componentes) conduda a una modificacion del color del area de prueba, que se evaluaba mediante una instalacion fotometrica contenida en el correspondiente dispositivo de evaluacion.
Tambien en el caso de sistemas de analisis electroqmmicos, hacia los cuales se orienta la presente invencion, eran habituales en tiempos iniciales del desarrollo configuraciones del biosensor con un area de prueba porosa, sobre cuyo lado superior se dispoma un lfquido de muestra. Esto se conoce por ejemplo de la patente estadounidense US 5,243,516 registrada en 1989. Mas tarde se propusieron biosensores capilares, los cuales presentaban un canal capilar, en el cual se transportaba el lfquido de muestra desde una abertura de entrada mediante accion capilar hacia una zona de reaccion, en la cual se encuentran el sistema de reaccion y los electrodos. Las variantes tempranas de los biosensores capilares electroqmmicos se conocen por ejemplo del documento EP 0170375 A2, documentos de patente estadounidense US 5,120,420 y US 5,395,504, asf como de los documentos JP 61-294351 A y WO 85/02257. En el periodo posterior se uso este principio de construccion, en particular para biosensores electroqmmicos, casi en exclusiva, considerandose como ventajoso en particular el hecho de que un biosensor capilar absorbiese una cantidad de muestra definida, la cual se correspondfa con el volumen del canal capilar, incluida la zona de reaccion. Esta caractenstica se denomina tambien como “medicion automatica”. En el documento
US 2005/0023154 A1 se describe una tecnica de medicion, con la cual ha de ser posible tambien en caso de un llenado incompleto de un sensor capilar, una medicion exacta.
Los biosensores capilares se consideran como ventajosos en lo que se refiere a su manejo, dado que es suficiente poner en contacto una gota de sangre generada por ejemplo en la yema del dedo, con la abertura de entrada del canal capilar, absorbiendose el lfquido de muestra de manera rapida y segura. Biosensores capilares mas nuevos se describen por ejemplo en el documento de patente estadounidense US 6,645,359, en el documento WO 2004/068138 y en el documento US 2004/0256248.
Basandose en ello la invencion se ocupa del problema tecnico de poner a disposicion un sistema de analisis de biosensor, el cual permita para una pluralidad de diferentes casos de uso un manejo simplificado. Este problema se soluciona segun la invencion mediante un sistema de analisis segun la reivindicacion 1 y un procedimiento segun la reivindicacion 14.
Los inventores han podido ver que los biosensores capilares en muchos casos solo pueden usarse de manera limitada o en lugar de la facilitacion esperada dan lugar a dificultades en lo que se refiere a la produccion y/o manejo. Esto es valido por ejemplo en los siguientes casos:
a) muchas veces es ventajoso calentar la zona de reaccion del biosensor, en particular para acelerar la reaccion. Debido a ello se da lugar entre otras, a la posibilidad de usar reactivos (en particular enzimas), que son particularmente espedficos, pero que a temperatura ambiente reaccionan demasiado despacio. El calentamiento conduce a una mejora de la calidad de analisis y/o a un acortamiento del tiempo de reaccion necesario. Es particularmente preferente la termostatizacion de la zona de reaccion mediante una instalacion de medicion de temperatura y un dispositivo electronico de termostatizacion integrado en el dispositivo de evaluacion. La instalacion de calentamiento y eventualmente tambien la instalacion de medicion de temperatura se encuentran de manera ventajosa en el interior del dispositivo de evaluacion. El suministro de la muestra a biosensores capilares habituales se produce por el contrario fuera del dispositivo. Esto condiciona un canal capilar largo y como consecuencia de ello un volumen de muestra grande. Para superar este problema al menos en lo que se refiere a la medicion de la temperatura, se propusieron procedimientos de medicion de temperatura especiales (documento de patente estadounidense Us 6,880,968) y procedimientos de correccion (documento WO 2004/090533), que posibilitan sin medicion de la temperatura una compensacion de la temperatura. Estas propuestas no permiten sin embargo un calentamiento de la zona de medicion. Basandose en la presente invencion es posible por el contrario posicionar el biosensor en el dispositivo de analisis de tal manera que la zona de reaccion definida por el area de prueba se encuentra en una posicion central del dispositivo de evaluacion en contacto directo con una instalacion de calentamiento y a pesar de ello puede producirse el contacto del biosensor con la muestra de una manera muy sencilla.
b) Los sistemas de analisis, los cuales trabajan con biosensores dispuestos unos junto a otros en forma de banda, son en muchos casos ventajosos, dado que permiten de una manera sencilla la disposicion en un deposito de una pluralidad de biosensores, asf como su transporte y posicionamiento en el dispositivo de evaluacion. Bien es cierto que es posible producir biosensores capilares en forma de cintas de sensor e integrarlas en correspondientes sistemas (documento 2004/030822 A1). La produccion y el manejo de estas cintas de biosensor son sin embargo, basandose en la presente invencion, posibles de manera mas sencilla. c) Algo similar tiene validez para biosensores multiples, los cuales presentan sobre una placa plana, por ejemplo aproximadamente en forma de tarjeta bancaria, una pluralidad de areas de prueba. Estas tarjetas de prueba multiples se adecuan por ejemplo (como llamados “paquetes diarios”) para casos de uso, en los cuales el usuario lleva a cabo diariamente una determinada cantidad de analisis, estando posicionados los biosensores requeridos para ello sobre una placa de soporte comun. Tambien en este caso es muy diffcil y laborioso usar una construccion de biosensor capilar.
d) En el ambito de las pruebas en el punto asistencial una ventaja importante de la invencion se encuentra en que la muestra puede aplicarse tambien sin problemas desde una jeringuilla sobre el area de aplicacion de muestras. En los sensores capilares esta posibilidad de suministro de muestras no existe o lo hace solo mediante un manejo muy complicado.
Una ventaja esencial de la invencion consiste en que el area de prueba puede ser relativamente grande, pero no ha de humectarse por completo con el lfquido de muestra. El tamano de la superficie de aplicacion de muestras se corresponde de manera preferente con un drculo con al menos 8 mm, preferentemente al menos 10 mm y de manera particularmente preferente al menos 12 mm de diametro. La superficie minima preferente, que no ha de ser circular, es de esta manera de aproximadamente 50 mm2, de manera particularmente preferente de aproximadamente 80 mm2 y de manera mas preferente aun de aproximadamente 115 mm2.
En el caso de sistemas conocidos se produda un error de medicion cuando el area de prueba, y con ello la superficie parcial congruente con la superficie de aplicacion de muestras, de la estructura de electrodos, no se humectaba por completo. En el marco de la invencion se produce con respecto a esto una compensacion mediante
una medicion adicional (“medicion de compensacion de superficie”) de la resistencia de corriente alterna electrica entre dos electrodos, usandose el valor de medicion de resistencia de corriente alterna medido como medida para la superficie parcial humectada mediante el Kquido de muestra, de la superficie de electrodos. Mediante la medicion con corriente alterna se logra que el valor de medicion no quede influido por los procedimientos de transporte en el electrodo. De manera preferente se usa una corriente alterna con una frecuencia de entre 1 kHz y 25 kHz, siendo particularmente preferentes frecuencias de entre 2 kHz y 10 kHz.
La exactitud de la compensacion depende de que se seleccione una estructura de electrodos adecuada para este fin. Ha de ser homogenea en particular en la superficie parcial maxima humectable con el lfquido de muestra, de la estructura de electrodos, que se denomina aqrn como “superficie de estructura de electrodos efectiva”, en lo que se refiere a una medicion de resistencia de corriente alterna en una capa de lfquido con una conductividad y grosor de capa definidas. Esto quiere decir que con humectacion de una zona parcial de la superficie de estructura de electrodos efectiva mediante un lfquido, el cual tiene un grosor de capa y una conductividad electrica definidos, resulta un valor de conduccion de corriente alterna proporcional a la magnitud de la zona parcial humectada, independiente de la localizacion de la zona parcial humectada. Este requisito se denomina a continuacion como “condicion de homogeneidad de estructura de electrodos”.
Para garantizar esto en la medida de lo posible de buena manera, las pistas conductoras, las cuales forman la estructura de electrodos, debenan ser muy finas y estar distribuidas sobre la superficie de la estructura de electrodos efectiva de manera uniforme (homogenea). En principio esta condicion podna cumplirse de manera optima mediante una cantidad muy grande de pequenos pares de electrodos dispuestos muy juntos los unos a los otros. En la practica resultan en este caso sin embargo notables problemas en lo que se refiere a la conexion electrica de los electrodos. Senan necesarios varios niveles de pistas conductoras. Este tipo de construcciones bien es cierto que en la electronica se usan, pero condicionan sin embargo un esfuerzo notable.
Es preferente por esta razon una estructura de electrodos con dos electrodos, los cuales estan configurados respectivamente a modo de peine con un conductor primario y conductores secundarios que se derivan de este, de extension transversal con respecto a la direccion del conductor primario, enganchandose los conductores secundarios de los dos electrodos de manera alterna (“interdigitizing electrodes”). De manera preferente los electrodos no estan diferenciados en funcion, es decir, se corresponden en lo que se refiere al material y a la disposicion de tal manera que pueden usarse a eleccion como electrodo de trabajo y contrario.
A pesar de que normalmente son ventajosas formas de realizacion con solo dos electrodos, que se usan tanto para la medicion de analisis, como tambien para la medicion de compensacion de superficies, la invencion no se limita a esto. Basicamente, bien es cierto que con un esfuerzo mayor, son posibles tambien configuraciones con tres o mas electrodos. Existe tambien la posibilidad de usar diferentes electrodos para la medicion de analisis y para la medicion de compensacion de superficies.
El area de prueba puede estar configurada de muy diversas maneras. Puede consistir en una capa o en varias capas de un material, el cual es adecuado para absorber el lfquido de muestra, pudiendo basarse esta absorcion de lfquido en diferentes mecanismos. En particular puede ser la causa de la absorcion del lfquido de muestra en el area de prueba una porosidad de los materiales usados para el area de prueba y/o una reaccion del lfquido de muestra con el material del area de prueba. De manera preferente al menos una capa parcial del material del area de prueba tiene capacidad de hinchamiento, siendo particularmente preferentes formas de realizacion, en las cuales el grosor del area de prueba (y con ello su volumen) aumenta debido al proceso de hinchamiento durante la absorcion del lfquido de muestra al menos al doble, de manera preferente al menos al triple.
En el sentido de la explicacion aqrn dada se denomina como “area de prueba” solo aquella parte del material de area de prueba, la cual se encuentra por debajo de la superficie de aplicacion de muestras. Normalmente el material de area de prueba se extiende debido a motivos de produccion por una superficie parcial mas grande de la capa de base del biosensor, estando delimitada sin embargo la superficie de aplicacion de muestras definida, de tal manera que la muestra aplicada fuera no entra en el area de prueba. De manera preferente el biosensor esta configurado de tal manera que como maximo puede humectarse mediante el lfquido de muestra el area de prueba que se encuentra por debajo de la superficie de aplicacion de muestras (congruente con esta).
Una gota de lfquido de muestra aplicada sobre la superficie de aplicacion de muestras se extiende sobre una superficie parcial de la superficie de aplicacion de muestras y humecta una superficie parcial, congruente con esta superficie parcial, de la superficie de estructura de electrodos. En dependencia del tamano de la gota aplicada de lfquido de muestra, la proporcion en superficie de la superficie parcial humectada puede encontrarse en la totalidad de la superficie de estructura de electrodos efectiva entre unos pocos porcientos y un 100 %.
Las propiedades de transporte de lfquido del area de prueba y de los algoritmos de medicion estan adaptadas de tal manera entre sf, que la superficie humectada de la estructura de electrodos, durante la medicion de analisis y la medicion de compensacion de superficies, no cambia de manera esencial (es decir, en una medida que influya negativamente en la exactitud de medicion deseada). Esta condicion puede cumplirse de manera relativamente sencilla con materiales de area de prueba habituales, en particular porque la medicion de analisis puede producirse
en muchos procedimientos de medicion habituales en un tiempo muy reducido y la medicion de compensacion de superficies puede llevarse a cabo simultaneamente a, o con una separacion temporal estrecha, con respecto a la medicion de analisis.
La invencion se explica a continuacion en detalle mediante ejemplos de realizacion representados en las figuras. Las particularidades representadas pueden representarse individualmente o en combinacion para lograr configuraciones preferentes de la invencion. Muestran:
La Fig. 1 una representacion en perspectiva de los componentes de un sistema de analisis segun la invencion;
La Fig. 2 una representacion en correspondencia con la Fig. 1 con biosensor posicionado en la sujecion del dispositivo de evaluacion;
La Fig. 3 una vista superior de un biosensor segun la invencion;
La Fig. 4 una vista superior de una estructura de electrodos de un biosensor segun la invencion;
La Fig. 5 una representacion esquematica, ampliada, no a escala, de una seccion transversal a lo largo de la lmea V-V de la figura 3;
La Fig. 6 un esquema electrico de principio de una unidad electronica adecuada para la invencion;
La Fig. 7 una representacion de principio en perspectiva de tres fases de la entrada de un lfquido de muestra en un area de prueba;
La Fig. 8 la modificacion temporal de dos senales de medicion obtenidas durante la entrada del lfquido de muestra en el area de prueba;
La Fig. 9 la modificacion temporal de senales de medicion, incluida una medicion de compensacion de superficies y una medicion de analisis;
La Fig. 10 una representacion en perspectiva de un sistema de analisis segun la invencion con una tarjeta de prueba multiple;
La Fig. 11 una vista superior de una estructura de electrodos adecuada para el sistema segun la Fig. 10; La Fig. 12 una representacion despiezada en perspectiva de la construccion de una tarjeta de prueba multiple para un sistema segun la figura 10;
La Fig. 13 una representacion de principio de 4 fases para la explicacion del proceso de produccion de una banda de sensor.
El sistema de analisis 1 representado en las figuras 1 y 2 consiste en dos componentes de sistema adaptados uno al otro, en concreto un biosensor 2 y un dispositivo de evaluacion 3. El dispositivo de evaluacion 3 tiene una sujecion 4 para el posicionamiento de un biosensor 2 en una posicion de medicion representada en la figura 2. Cuando el biosensor 2 se encuentra en la posicion de medicion, existe mediante contactos de sensor 5 y contactos de dispositivo 6 que cooperan con estos, una conexion electrica entre sus electrodos y una unidad de electronica del dispositivo de evaluacion. El dispositivo de evaluacion 3 tiene teclas de manejo 7 y una pantalla 8. En este sentido la construccion es convencional y no ha de explicarse con mayor detalle.
Una particularidad de la forma de realizacion preferente representada consiste en que un biosensor 2 posicionado en la sujecion 4 esta respaldado por un alojamiento de biosensor 10, el cual con respecto a los componentes adyacentes del dispositivo de evaluacion 3 (al menos en el entorno de la superficie de aplicacion de muestras 11 de un biosensor 2 que se encuentra en la posicion de medicion) esta elevado. El biosensor 2 esta configurado como tira de prueba estirada. En su extremo de insercion 13 previsto para la insercion en la sujecion 4 del dispositivo de evaluacion 3, se encuentran contactos de sensor 5. El extremo opuesto del biosensor 2 se denomina extremo de manejo 14. Sobresale del alojamiento de biosensor 10. Mediante estas medidas resulta un manejo sencillo al insertarse y al extraerse el biosensor 2 y tambien al aplicarse una gota de lfquido de muestra sobre la superficie de aplicacion de muestras 11, siendo el riesgo de una contaminacion del dispositivo, bajo.
La forma de realizacion preferente representada del dispositivo de evaluacion 3 presenta una instalacion de calentamiento 12, la cual esta posicionada de tal manera que el area de prueba que se encuentra por debajo de la superficie de aplicacion de muestras 11, de un biosensor 2 que se sujeta en la posicion de medicion, puede calentarse de manera uniforme. En el caso representado sirve para ello una superficie de calentamiento 12a, la cual se extiende por debajo de la superficie de aplicacion de muestras 11 de un biosensor 2 posicionado en la posicion
de medicion.
En las figuras 3 a 5 se representan detalles de un biosensor 2 preferente. Tiene una capa de base 15 de material plastico y una estructura de electrodos 16 dispuesta sobre la capa de base 15, con dos electrodos 17, 18. En el caso representado los electrodos estan representados de manera correspondiente a modo de peine con un conductor primario 17a, 18a y conductores secundarios 17b, 18b que se derivan de este, que se extienden transversalmente con respecto a la direccion del correspondiente conductor primario, enganchandose entre sf de manera alterna los conductores secundarios 17b, 18b de los dos electrodos 17, 18.
La estructura de electrodos 16 esta cubierta por un area de prueba 20 que comprende el sistema de reaccion del biosensor 2, cuyo lado superior forma la superficie de aplicacion de muestras 11. La superficie de aplicacion de muestras 11 esta delimitada mediante una capa de enmascaramiento 22 de tal manera que el lfquido de muestra solo puede entrar en el area de prueba 20 a traves de la superficie de aplicacion de muestras 11.
El area de prueba 20 es muy delgada. Preferentemente consiste en un material con capacidad de hinchamiento, cuyo volumen, tal como ya se ha explicado, aumenta considerablemente al absorber agua del lfquido de muestra. El grosor del area de prueba es preferentemente como maximo de 150 pm, preferentemente como maximo de 120 pm y de manera particularmente preferente como maximo de 80 pm, refiriendose estas indicaciones de medida en el caso de un material con capacidad de hinchamiento al grosor de capa en humedo del area de prueba, es decir, a su grosor resultante tras la absorcion de lfquido. El grosor de capa en humedo es decisivo para el volumen de muestra requerido.
Debido al reducido grosor del area de prueba, se produce, al usarse materiales de area de prueba convencionales, solamente un transporte de lfquido muy reducido dentro del area de prueba en paralelo a la superficie del area de prueba. Como consecuencia de ello puede humectarse practicamente solo la superficie parcial congruente con la superficie de aplicacion de muestras 11 (alineada de manera coincidente), de la estructura de electrodos 16, mediante el lfquido de muestra. Esta superficie parcial, la cual esta rodeada en la figura 4 por una lmea a rayas, se denomina como superficie de estructura de electrodos 23 efectiva. A esta superficie de estructura de electrodos 23 efectiva se refiere la condicion de homogeneidad de estructura de electrodos que se ha explicado arriba. Esta condicion se cumple debido a que los electrodos consisten dentro de la superficie de estructura de electrodos efectiva en una pluralidad de elementos de pista conductora muy pequenos, que en el caso representado se forman mediante los conductores secundarios 17b, 18b. Son posibles no obstante tambien otras configuraciones.
La separacion entre las pistas conductoras, las cuales forman la estructura de electrodos, debena ser pequena. De manera preferente la separacion de pistas conductoras media se encuentra en la superficie de estructura de electrodos 23 efectiva en como mucho 50 pm, preferentemente en como mucho 30 pm y de manera particularmente preferente en como mucho 10 pm. Tambien la anchura de las pistas conductoras debena ser muy pequena, siendo ventajoso sin embargo en lo que se refiere a la exactitud de medicion, una anchura minima suficiente. De manera preferente la anchura media de las pistas conductoras es en la superficie de estructura de electrodos efectiva de al menos 10 pm y preferentemente de al menos 30 pm. La anchura media de pista conductora debena por el contrario ser de como mucho 150 pm, preferentemente como maximo de 100 pm.
Segun otra medida preferente cambia la direccion, en la cual se extienden los conductores secundarios 17b, 18b, multiples veces por su longitud que se extiende dentro de la superficie de estructura de electrodos efectiva. En el marco de la invencion ha podido verse que debido a ello la condicion de homogeneidad de medicion de la resistencia se cumple mejor. En lugar de la forma en forma de onda representada en la figura 4, pueden elegirse tambien otras configuraciones con una pluralidad de modificaciones de direccion, por ejemplo, en forma de zig-zag. Las estructuras de electrodos, las cuales se adecuan para la presente invencion y procedimientos preferentes para la produccion de estas estructuras ya se han propuesto para otros fines en la tecnologfa de los biosensores. En relacion con esto se hace referencia a la patente estadounidense ya mencionada US 6,645,359. De esta publicacion se desprenden tambien indicaciones mas detalladas sobre materiales adecuados para la capa de base 15.
Los biosensores segun la invencion pueden producirse de manera sencilla y economica. De manera preferente se produce sobre una cinta del material, en el cual consiste la capa de base 15, que se denominara en lo sucesivo como “cinta de produccion” y cuya anchura se corresponde con la longitud de los posteriores soportes de prueba, una pluralidad de estructuras de electrodos 16 dispuestas unas junto a las otras. Esto ocurre de manera preferente mediante retirada selectiva de una capa aplicada inicialmente en plano (por ejemplo, mediante pulverizacion catodica o vaporizacion), de un material de electrodo adecuado (por ejemplo, oro). Para la retirada selectiva de las partes no deseadas del revestimiento conductor puede usarse en particular el procedimiento de eliminacion laser. Son adecuados no obstante tambien otros procedimientos, en particular fotolitograficos. La figura 4 muestra la parte correspondiente a un unico biosensor, de la cinta de produccion, tras la configuracion de la estructura de electrodos. Tras la formacion de la estructura de electrodos se aplica sobre la banda de produccion el material de area de prueba con al menos una anchura tal que la superficie de estructura de electrodos 23 efectiva queda cubierta por completo y de manera uniforme. En la practica el material de area de prueba se extiende mas alla del area de
prueba 20 (figura 5) hacia zonas de borde 20a y 20b, las cuales se encuentran fuera de la superficie de aplicacion de muestras 11.
La aplicacion del material de area de prueba se produce de manera preferente mediante una masa de capa de prueba adecuada, que se aplica en estado lfquido o pastoso y se solidifica sobre la capa de base 15 mediante fraguado y/o secado, cubriendo al menos la superficie de estructura de electrodos efectiva.
Tras ello se aplica la capa de enmascaramiento 22, la cual comprende en la zona de la superficie de aplicacion de muestras 11 y de los contactos de sensor 5, correspondientes escotaduras (“ventanas”). Consiste en un material plastico aislante electricamente y preferentemente hidrofobo. Es adecuada por ejemplo, una lamina de material plastico 21 adhesiva por un lado. La capa de enmascaramiento no ha de aplicarse sin embargo obligatoriamente en forma de lamina, sino que puede producirse tambien de otra manera, por ejemplo, mediante revestimiento selectivo con una masa o lfquido correspondiente.
El area de prueba 20 comprende preferentemente todos los reactivos, los cuales son necesarios para el analisis deseado. De forma ventajosa esta configurada de tal manera que un lfquido de muestra aplicado sobre la superficie de aplicacion de muestras 11 en primer lugar se extiende de manera rapida y uniforme sobre la superficie y entonces penetra en perpendicular con respecto a la superficie de aplicacion de muestras, en el interior del area de prueba. Tal como se ha mencionado, el area de prueba puede consistir en varias capas diferentes. Es preferente no obstante, una estructura de area de prueba homogenea de una capa.
Segun otra forma de realizacion el area de prueba 20 comprende medios de separacion para separar componentes corpusculares del lfquido de muestra. De esta manera se logra que esencialmente solo acceda plasma a la estructura de electrodos 16 y humecte la misma, debiendo entenderse “esencialmente” como que los componentes corpusculares se separan tan bien que la exactitud de medicion no queda influida negativamente en una medida que perturbe la correspondiente prueba. Esta afirmacion se refiere al momento de medicion. Naturalmente es irrelevante que entren elementos corpusculares a la estructura de electrodos 16, una vez que se han llevado a cabo las mediciones necesarias para el analisis.
Segun una forma de realizacion particularmente preferente el area de prueba 20 comprende los siguientes componentes:
- micropartfculas solidas, por ejemplo de SiO2. Forman una estructura de base, la cual tiene sobre todo propiedades de expansion de lfquido.
- Agentes de hinchamiento. Son adecuados por ejemplo productos de celulosa. Se ocupan de que la capa de prueba (preferentemente al menos en el alcance que se ha explicado mas arriba) se hinche.
- Componentes solubles, en particular reactivos (enzima, mediador, solucion tampon). Cuando estos componentes se disuelven al entrar el lfquido de muestra, resultan microcapilares, a traves de los cuales entra el lfquido en la profundidad de la capa.
La unidad electronica representada en la figura 6 en forma de esquema electrico de principio, de un dispositivo de evaluacion adecuado para la invencion, comprende los siguientes componentes:
- una electronica de calentamiento 30, a traves de la cual la instalacion de calentamiento 12 prevista en la zona de la sujecion de biosensor 4, se controla y preferentemente se regula de manera termostatica.
- Una instalacion de medicion de la temperatura 29, que mide mediante un sensor de medicion 32 (por ejemplo, un termistor) y una electronica de medicion de temperatura 31, la temperatura del area de prueba.
- Una electronica de termostatizacion 33, para termostatizar el area de prueba 11 mediante la instalacion de medicion de temperatura 29 y la instalacion de calentamiento 12, a una temperatura teorica deseada.
Estos componentes estan configurados de manera convencional y no han de explicarse con mayor detalle.
La unidad electronica 28 incluye ademas de ello una unidad de control y de evaluacion 34 controlada mediante microprocesador, que controla los restantes componentes de la unidad electronica 28 y determina a partir de los datos de medicion obtenidos los resultados analfticos deseados o demas informaciones.
La unidad electronica 28 representada se adecua para sistemas de analisis amperometricos, en los cuales la magnitud de medicion caractenstica resultante de la reaccion del lfquido de muestra con el sistema de reactivo, es una corriente electrica, la cual se mide cuando se aplica una corriente continua definida a los electrodos. Es principio de prueba preferente para la presente invencion se conoce y se describe en numerosos publicaciones. Se desprenden informaciones mas detalladas por ejemplo de los documentos ya citados EP 0170375, US 5,120,420, WO 2004/090533 y US 6,645,359, asf como de las publicaciones adicionales citadas en estos.
En la forma de realizacion representada en la figura 6 dos contactos sirven correspondientemente para conectar el electrodo de trabajo 17 y el electrodo contrario 18 a la unidad electronica 28. En este caso los contactos indicados con 37a y 38a sirven para el contacto con un circuito de corriente regulador, mientras que los contactos indicados con 37b y 38b sirven para la medicion de alta resistencia ohmica del potencial en los dos electrodos 17 y 18. La senal medida entre estos dos “contactos sensores” (sense contacts) se retroalimenta a traves de un convertidor de impedancia 39 de alta resistencia ohmica a la regulacion de la tension que llega entre los electrodos. De esta manera se compensan resistencias de paso de los contactos de corriente 37a y 38a.
La fuente de tension continua 40 necesaria para llevar a cabo una medicion de analisis amperometrica esta formada por un convertidor digital-analogico, el cual en correspondencia con las ordenes de la unidad de control 34 genera una senal CC. Con conmutador 41 cerrado llega a un seguidor de tensiones 42, cuya tension de salida, debido a la retroalimentacion, es siempre tan alta que la tension continua medida en los contactos sensores 37b y 38b se corresponde con el valor teorico. La senal de corriente que fluye en el biosensor al llegar esta tension como consecuencia de la reaccion, se mide a traves de una instalacion de medicion de corriente CC denominada en general con 43, la cual comprende un convertidor de corriente-tension 44 y un convertidor analogico-digital 45. En general de esta manera la fuente de tension CC 40 (en union con los componentes 39 y 42) y la instalacion de medicion de corriente CC 43 forman una instalacion de medicion de analisis indicada en general con 46.
Para llevar a cabo la medicion de compensacion de superficies la unidad electronica 28 presenta una instalacion de medicion de resistencia indicada en general con 48, la cual funciona con corriente alterna (CA). La fuente de tension alterna requerida para ello esta formada por un generador CA 48 en union con los componentes 39 y 42 mencionados anteriormente, a los cuales esta unido en caso de conmutador 50 cerrado. Tambien la tension CA se controla mediante tecnologfa de 4 contactos de tal manera que independientemente de resistencias de contacto y conduccion, llega la tension teorica deseada a los electrodos 17, 18. La medicion de corriente CA requerida para la medicion de resistencia CA se produce mediante una resistencia de medicion 51, cuya cafda de corriente se mide con un amplificador de medicion diferencial 52 y un convertidor analogico-digital 53 postconectado y se transmite en forma digital a la unidad de control y evaluacion 34.
La resistencia de corriente alterna (impedancia) es de manera conocida una magnitud vectorial (con una parte real y una parte imaginaria), la cual puede ser determinada por ejemplo debido a que se mide la tension que llega a los electrodos, la corriente que fluye en este caso y el desplazamiento de fase entre corriente y tension. A partir de ello pueden calcularse de manera conocida otros valores deseados (parte real, parte imaginaria, valor de la impedancia). Se desprenden detalles por ejemplo del documento WO 99/32881.
Un valor de medicion de resistencia de corriente alterna en el sentido de la invencion es cualquier valor de medicion obtenido en una medicion de resistencia de corriente alterna, es decir, en particular el valor de la impedancia (por ejemplo, su valor inverso, la admitancia) y el desplazamiento de fase, no teniendo importancia naturalmente ni la descripcion matematica del valor de medicion (parte real y/o parte imaginaria; valor y/o fase), ni que el valor de medicion se exprese en unidades habituales. En la practica el valor de medicion se presenta en la electronica de evaluacion controlada mediante microprocesador, del dispositivo, en forma digital y se continua procesando en esta forma, sin convertirse en unidades habituales.
Mediante las mediciones de resistencia de corriente alterna en varias frecuencias de corriente alterna (en particular en el intervalo de frecuencia que se ha indicado mas arriba) pueden eliminarse segun la presente invencion fallos de medicion (en particular en lo que se refiere a la medicion de compensacion de superficies), que pueden resultar debido a diferentes factores de influencia. En particular se trata de la compensacion de fallos de medicion, los cuales son provocados por concentraciones que vanan de medicion a medicion, de componentes corpusculares (es decir, en el caso de sangre, oscilaciones del valor de hematocrito) en el lfquido de muestra y/o debido a oscilaciones en la temperatura.
Tanto mediante la temperatura, como tambien mediante la concentracion de partfculas, se influye en la difusion de los portadores de corriente en el lfquido de muestra y con ello en su conductividad espedfica. Este tipo de variaciones de conductividad perturban sin embargo la medicion de compensacion de superficies, dado que de esta manera existe una inseguridad, sobre si una modificacion del valor de conductividad medido esta producida por una modificacion de la superficie parcial humectada de la superficie de estructura de electrodos efectiva, o por uno de los factores perturbadores mencionados. Siempre y cuando este tipo de perturbaciones conduzca a una limitacion insostenible de la exactitud de medicion, existen varias posibilidades para la eliminacion de fallos de medicion que ello conlleva:
- el factor de perturbacion puede eliminarse. En el caso de perturbacion en la temperatura sirve para ello la termostatizacion del area de prueba. En el caso de la perturbacion en el hematocrito, el filtrado de los componentes corpusculares.
- La perturbacion en la temperatura puede eliminarse mediante medicion de temperatura y un calculo de correccion basado en esta.
- Tambien sin estas medidas puede lograrse partiendo de valores de medicion de resistencia de corriente alterna medidos en diferentes frecuencias CA (“espectroscopia de impedancia”) una eliminacion del fallo de medicion.
En el procedimiento mencionado en ultimo lugar se produce la evaluacion preferentemente mediante metodos de estadfstica numerica, por ejemplo, el analisis multivariante o el analisis de componentes principales. Adicionalmente pueden hacerse hipotesis de modelizacion). Tambien para la correccion de influencias perturbadoras debido a variacion de hematocrito y de temperatura puede remitirse a documentos pertinentes, en particular al mencionado WO 99/32881.
La parte superior de la figura 8 muestra el desarrollo del valor de la admitancia Y con respecto al tiempo t durante la aplicacion y la entrada de una gota de lfquido de muestra en el area de prueba, representandose este proceso en la figura 7 simbolicamente en tres fases. El dispositivo de evaluacion se conecta (de manera preferente mediante insercion del biosensor de manera automatica). Simultaneamente se conecta la instalacion de calentamiento 12 y se ajusta a una temperatura elevada (por ejemplo, 37 °C). Cuando se ha alcanzado esta temperatura, el dispositivo esta listo para la aplicacion de la muestra. Se produce de manera conveniente, tal como se representa en la figura 7, mediante transmision directa desde la parte del cuerpo (dedo), de la cual se obtuvo mediante puncion la gota de lfquido a analizar. Tan pronto como el lfquido de muestra entra en el area de prueba y entra en contacto con la estructura de electrodos, aumenta Y. Mediante comparacion con un valor umbral Yi se detecta la disposicion de muestra por parte del dispositivo. La posterior expansion del lfquido de muestra sobre la superficie de estructura de electrodos efectiva conduce a un aumento adicional del valor de conductividad Y, hasta que finalmente la expansion ya no avanza. Este momento, en el cual puede comenzar el algoritmo de medicion propiamente dicho, puede determinarse de manera ventajosa debido a que se sigue la modificacion temporal del valor de la admitancia dY/dy, que se representa en la mitad inferior de la figura 8, y en relacion con ello se fija un valor umbral (dY/dt)i , en el cual la modificacion de admitancia ha descendido hasta tal punto que puede desarrollarse el algoritmo de medicion. La figura 9 muestra senales de medicion tfpicas, las cuales se miden durante la totalidad del algoritmo de deteccion y de medicion. Se representa el valor de la admitancia Y y la fase P de una medicion de conductividad de corriente alterna durante cinco periodos de tiempo a hasta e que se suceden, asf como un periodo de tiempo f, en el cual no llega tension a los electrodos, y la corriente CC medida en un periodo de tiempo G, en el cual se lleva a cabo la medicion de analisis CC.
En el momento simbolizado con la flecha T se produce la deteccion de la aplicacion de muestra tal como se ha descrito anteriormente. Al final del tiempo de llenado indicado con tf la modificacion de admitancia ha cafdo hasta tal punto que el algoritmo de medicion puede comenzar. Durante el espacio temporal a finaliza por lo tanto el algoritmo de deteccion de muestra que se ha descrito mediante la figura 8.
La primera parte del algoritmo de medicion consiste en dos secciones temporales b hasta e, durante las cuales Y y P se miden en las frecuencias indicadas 10 kHz, 20 kHz, 2 kHz y 1 kHz correspondientemente durante 0,2 segundos. Esta medicion en una pluralidad de diferentes frecuencias de corriente alterna (que se denomina tambien espectroscopia de impedancia) posibilita tal como se ha explicado, la eliminacion de fallos de medicion.
Tras un periodo temporal intermedio f posterior, durante el cual no llega tension a los electrodos, se aplica la tension continua necesaria para la medicion de analisis (en este caso por ejemplo 450 mV) y se mide la corriente continua resultante en este caso (en este caso en cinco momentos de medicion que se suceden CC1 a CC5).
En el marco del algoritmo de medicion representado se llevan a cabo la medicion de CA y la medicion de CC (por ejemplo, controladas mediante los conmutadores 41 y 50 de la figura 6) con una separacion temporal reducida una tras la otra. Es posible sin embargo tambien una medicion simultanea, cuando los componentes Cc y CA de ambas mediciones se separan con medios electronicos. La medicion CA sirve, tal como se ha explicado, para la compensacion de superficies. Su resultado se tiene en consideracion cuando a partir de la medicion de analisis CC la unidad de evaluacion 34 determina el resultado analftico deseado.
La toma en consideracion del valor de medicion de la resistencia de corriente alterna en la determinacion del resultado analftico puede explicarse con el ejemplo de la determinacion de una concentracion medida C, de la siguiente manera:
- con tension continua dada, la corriente continua Icc medida en la medicion de analisis es proporcional a la superficie parcial humectada de la superficie de estructura de electrodos efectiva:
Icc = k1 ■ A ■ C
siendo en este caso C la concentracion de analito en la muestra y k1 una constante de proporcionalidad.
- La superficie A humectada es proporcional al valor de la admitancia, con tension de corriente alterna dada con respecto a la corriente alterna medida Ica
A = k2 ■ Ica
siendo k2 en este caso una constante de proporcionalidad.
- Mediante disposicion se concluye que la concentracion buscada puede calcularse segun
C = Icc / (ki k2lcA)
El valor de medicion de resistencia de corriente alterna medido se tiene en consideracion por lo tanto en este ejemplo sencillo, debido a que el valor de corriente CC determinado en el marco de la medicion de analisis se divide por el valor de la resistencia de corriente alterna medido en el marco de la medicion de compensacion y debido a ello se compensa el tamano diferente de medicion a medicion de la superficie humectada.
En la practica la toma en consideracion del valor de medicion de resistencia de corriente alterna se produce de manera preferente en el marco de un algoritmo de evaluacion numerico, que ademas del tamano de la superficie parcial humectada, tiene en consideracion tambien otros valores de influencia, por ejemplo, la temperatura y el hematocrito, asf como relaciones no lineales. En este caso pueden ponderarse por ejemplo, todas las variables de medicion (“observables”), es decir, valores de medicion de corriente CC, valores de medicion de corriente CA y valores de medicion de fase con factores de ponderacion y someterse a un analisis multivariante mediante el uso de relaciones funcionales (meramente empmcas o tambien con base fenomenologica). En un procedimiento de este tipo se determinan mediante mediciones factores en concentraciones conocidas, que permiten la evaluacion teniendose en consideracion la totalidad de los factores de influencia relevantes en el caso individual, en este caso por lo tanto en particular tambien la superficie humectada A. Dado que este tipo de procedimientos por un lado son conocidos y por otro lado pueden usarse en una gran variedad de variantes, una descripcion mas detallada ni es posible ni es necesaria. En el marco de la presente invencion solo es decisivo que se use un valor de medicion de resistencia de corriente alterna en el marco del algoritmo de evaluacion como medida (indirecta) para la magnitud de la superficie A humectada.
Las figuras 10 a 12 muestran una forma de realizacion de un sistema de analisis 1, en cuyo caso se usa una tarjeta de prueba multiple 55, la cual comprende varios (en el caso se representado seis) biosensores 2. El dispositivo de evaluacion 3 correspondiente tiene una pluralidad de contactos de dispositivo 6, los cuales establecen la conexion necesaria con los correspondientes contactos de sensor 5 de todos los biosensores 2, cuando una tarjeta de prueba multiple 55 se introduce en el dispositivo de evaluacion 3. Las superficies de aplicacion de muestras l1 y los campos de prueba 20 que se encuentran por debajo, de los biosensores 2, estan cubiertos correspondientemente por laminas de proteccion 56, las cuales pueden ser retiradas antes de que se use el biosensor que se encuentra correspondientemente por debajo.
La figura 11 muestra a modo de ejemplo una estructura de electrodos 16 de un biosensor 2 de una tarjeta de prueba 55. La ampliacion de recorte representada aclara que las pistas conductoras de la estructura de electrodos 16 son extremadamente finas.
La figura 12 muestra una estructura de varias capas preferente de la tarjeta de prueba 55. Las estructuras de electrodo 16 dispuestas sobre una capa de base 15, de los seis biosensores se cubren mediante tiras 58 de un material de campo de prueba. Los campos de prueba 20 estan limitados por una capa de enmascaramiento 22, la cual esta formada por una lamina de material plastico 21 con escotaduras 21a correspondientemente troqueladas. Por encima se encuentra una lamina distanciadora 59 opcional, cuyas escotaduras 59a son mas grandes que las escotaduras de la lamina de material plastico 21. La lamina distanciadora 59 esta cubierta por su parte por una capa de cubierta 60, cuyas escotaduras 60a son mas pequenas que las escotaduras 59a de la lamina distanciadora 59. Mediante esta sucesion de laminas y las proporciones de tamano mencionadas de las escotaduras resultan camaras capilares 25 en forma de una ranura anular entre las capas 21 y 60, que sirven para absorber un excedente de lfquido de muestra, cuando la cantidad de lfquido aplicada sobre el area de aplicacion de muestras 11 es tan grande que se llena hasta su borde. Mediante esta medida se amplfa el ambito de uso del biosensor tambien a casos en los cuales se presentan unas cantidades de lfquido de muestra tan grandes, que la superficie de aplicacion de muestras 11 no solo queda cubierta por completo, sino que existe un excedente que la supera.
La figura 13 muestra una cinta de sensor 62 segun la invencion en cuatro fases de produccion A hasta D, respectivamente en vista superior esquematica. Las fases de produccion se corresponden con las explicaciones dadas arriba en relacion con las figuras 3 a 5:
- en la fase A se aplica sobre la capa de base 15 un material de electrodos como revestimiento conductor.
- En la fase B se eliminan las partes no deseadas del revestimiento conductor, por ejemplo, mediante ablacion laser, y debido a ello se forman las estructuras de electrodos 16 de biosensores 2, que estan dispuestos sobre la banda de soporte 15 unos tras otros. La ampliacion indicada con V aclara detalles de la estructura de electrodos preferente con conductores secundarios 17a, 17b en forma de ondas.
- En la fase C se produce la aplicacion del material de area de prueba indicado con 63, de manera conveniente sin interrumpir, en direccion longitudinal de la capa de base.
- Finalmente se aplica en la fase D una capa de enmascaramiento 22, cuyas ventanas dejan libres la superficie de
aplicacion de muestras 11 y la superficie de contacto de sensor 5 de los sensores 2 de la cinta de sensor 62. Una cinta de sensores de este tipo de manera ventajosa puede estar disponible en un dispositivo de evaluacion en forma de una bobina enrollada y enrollarse mediante una segunda bobina. Se transporta de manera correspondiente progresivamente de tal manera que uno de los sensores se encuentra en una posicion de medicion, en la cual la muestra se aplica sobre su superficie de aplicacion de muestras 11. En este caso los contactos de sensor 5 estan unidos electricamente con correspondientes contactos del dispositivo de evaluacion, que pueden estar configurados por ejemplo como contactos por rozamiento. No son necesarias explicaciones mas detalladas, dado que las cintas de sensores son conocidas. La invencion es en este sentido sin embargo particularmente ventajosa, dado que por un lado permite una produccion economica y sencilla de la cinta de sensores y por otro lado un manejo sencillo por parte del usuario.
Claims (14)
1. Sistema de analisis de biosensor (1) electroqmmico para el analisis de un Kquido de muestra, en particular de un Ifquido corporal, comprendiendo
a) un biosensor (2) con una capa de base (15), una estructura de electrodos (16) dispuesta sobre la capa de base (15), con al menos dos electrodos (17, 18), un area de prueba (20) dispuesta sobre la capa de base (15), que cubre la estructura de electrodos (16), que comprende un sistema reactivo, cuya reaccion con el lfquido de muestra conduce a una modificacion de una magnitud de medicion electrica, caractenstica para el resultado analftico deseado, que mediante una medicion de analisis mediante el uso de electrodos de la estructura de electrodos, puede ser medida, consistiendo el area de prueba en una o varias capas de un material de area de prueba adecuado para la absorcion del lfquido de muestra, y una superficie de aplicacion de muestras (11) sobre el lado superior alejado de la capa de base (15), del area de prueba (20),
b) un dispositivo de evaluacion (3) con una instalacion de medicion de analisis para medir la magnitud de medicion en correspondientemente un biosensor (2) posicionado en una posicion de medicion y conectado electricamente con la unidad de medicion y una unidad de evaluacion (34) para la determinacion de los datos de analisis deseados de valores medidos de la magnitud de medicion,
- incluyendo la estructura de electrodos una superficie de estructura de electrodos efectiva, que se alinea de manera congruente con la superficie de aplicacion de muestras (11) y que esta formada por una parte de la estructura de electrodos, que puede ser humectada por el lfquido de muestra,
- consistiendo en la superficie de estructura de electrodos efectiva, las pistas conductoras en una pluralidad de elementos de pista conductora, que sobre la superficie de estructura de electrodos efectiva estan distribuidos de tal manera, que en caso de humectacion de una zona parcial de la superficie de estructura de electrodos efectiva con un lfquido, que tiene un grosor de capa y conductividad electrica definidos, resulta un valor de conductividad de corriente alterna independiente de la localizacion de la zona parcial humectada, proporcional a la magnitud de la zona parcial humectada,
estando configurada el area de prueba de tal manera que una gota de lfquido de muestra aplicada sobre la superficie de aplicacion de muestras (11), se extiende por una superficie parcial de la superficie de aplicacion de muestras (11) y se humecta una superficie parcial alineada de manera congruente con la superficie parcial de la superficie de aplicacion de muestras (11), de la superficie de estructura de electrodos (23) efectiva, y el dispositivo de evaluacion presenta una instalacion de medicion de resistencia de corriente alterna (48), la cual esta configurada de tal manera que en varias frecuencias de corriente alterna se miden los valores de medicion de resistencia de corriente alterna entre dos electrodos (17, 18) de la estructura de electrodos (16), usandose los valores de medicion de resistencia de corriente alterna medidos en la determinacion de datos de analisis como medida para la superficie parcial humectada por el lfquido de muestra de la superficie de estructura de electrodos (23) efectiva.
2. Sistema de analisis segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el dispositivo de evaluacion (3) presenta una instalacion de calentamiento (14) para calentar el area de prueba (20) de un biosensor (2) posicionado en la posicion de medicion.
3. Sistema de analisis segun una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que presenta una instalacion de medicion de temperatura (31, 32) para la medicion de la temperatura del area de prueba (20) de un biosensor (2) posicionado en la posicion de medicion.
4. Sistema de analisis segun las reivindicaciones 2 y 3, caracterizado por que el dispositivo de evaluacion (3) presenta un dispositivo electronico de termostatizacion, para termostatizar el area de prueba (11) mediante la instalacion de medicion de temperatura (31, 32) y la instalacion de calentamiento (12) a una temperatura teorica deseada.
5. Sistema de analisis segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el dispositivo de evaluacion (3) usa valores de medicion de resistencia de corriente alterna para eliminar fallos de medicion, los cuales son provocados por concentraciones que vanan de medicion a medicion, de componentes corpusculares en el lfquido de muestra y/o por una modificacion de la temperatura del area de prueba (20).
6. Sistema de analisis segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el biosensor (2) esta configurado como tira de prueba alargada con un extremo de insercion (13) previsto para la introduccion en una sujecion (4) del dispositivo de evaluacion (3), y con un extremo de manejo (14) opuesto al extremo de insercion (13), encontrandose el area de prueba (11) entre el extremo de insercion (13) y el extremo de manejo (14).
7. Sistema de analisis segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que un biosensor (2) posicionado en una sujecion (4) del dispositivo de evaluacion (3) esta soportado por un alojamiento de biosensor (10) elevado con respecto a los componentes adyacentes del dispositivo de evaluacion (3).
8. Sistema de analisis segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el biosensor es parte de una cinta de biosensores (62) consistente en una pluralidad de biosensores unidos entre sf.
9. Biosensor para un sistema de analisis segun una de las reivindicaciones anteriores, con una capa de base (15), una estructura de electrodos (16) dispuesta sobre la capa de base (15), con la menos dos electrodos (17, 18), un area de prueba (20) dispuesta sobre la capa de base (15), que cubre la estructura de electrodos (16), adecuada para el alojamiento del liquido de muestra, que comprende un sistema reactivo, cuya reaccion con el ftquido de muestra conduce a una modificacion de una magnitud de medicion electrica, caractenstica para el resultado analftico deseado, que mediante una medicion de analisis mediante el uso de electrodos de la estructura de electrodos, puede ser medida, y una superficie de aplicacion de muestras (11) sobre el lado superior alejado de la capa de base (15), del area de prueba (20), caracterizado por que dos electrodos (17, 18) de la estructura de electrodos (16) estan configurados respectivamente a modo de peine con un conductor primario (17a, 18a) y conductores secundarios (17b, 18b) que se derivan de este, extendiendose transversalmente con respecto a la direccion del conductor primario (17a, 18a) y enganchandose entre sf de manera alterna los conductores secundarios (17b, 18b).
10. Biosensor segun la reivindicacion 9, caracterizado por que la direccion, en la cual se extienden los conductores secundarios (17b, 18b) cambia multiples veces por su longitud.
11. Biosensor segun la reivindicacion 9, caracterizado por que la superficie de aplicacion de muestras (11) esta delimitada por una capa de enmascaramiento (22).
12. Biosensor segun una de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado por que el material del area de prueba (20) tiene una capacidad de hinchamiento tal que el volumen del area de prueba (20) se ampfta al absorberse el ftquido de muestra.
13. Biosensor segun una de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado por que el area de prueba comprende medios de separacion para la separacion de componentes corpusculares del ftquido de muestra, los cuales estan configurados de tal manera que esencialmente solo accede plasma a la estructura de electrodos (10) y humecta la misma.
14. Procedimiento para el analisis de un ftquido de muestra, en particular de un ftquido corporal, mediante un sistema de analisis de biosensor, comprendiendo
a) un biosensor (2) previsto para un solo uso, con una capa de base (15), una estructura de electrodos (16) dispuesta sobre la capa de base (15), con la menos dos electrodos (17, 18), un area de prueba (20) dispuesta sobre la capa de base (15), que cubre la estructura de electrodos (16), que comprende un sistema reactivo, cuya reaccion con el ftquido de muestra conduce a una modificacion de una magnitud de medicion electrica, caractenstica para el resultado analftico deseado, que mediante una medicion de analisis mediante el uso de electrodos de la estructura de electrodos, puede ser medida, consistiendo el area de prueba en una o varias capas de un material de area de prueba adecuado para la absorcion del ftquido de muestra, y una superficie de aplicacion de muestras (11) sobre el lado superior alejado de la capa de base (15), del area de prueba (20), e - incluyendo la estructura de electrodos una superficie de estructura de electrodos efectiva, que se alinea de manera congruente con la superficie de aplicacion de muestras (11) y que esta formada por una parte de la estructura de electrodos, que puede ser humectada por el ftquido de muestra,
- consistiendo en la superficie de estructura de electrodos efectiva las pistas conductoras en una pluralidad de elementos de pista conductora, que sobre la superficie de estructura de electrodos efectiva estan distribuidos de tal manera que en caso de humectacion de una zona parcial de la superficie de estructura de electrodos efectiva con un ftquido, que tiene un grosor de capa y conductividad electrica definidos, resulta un valor de conductividad de corriente alterna independiente de la localizacion de la zona parcial humectada, proporcional a la magnitud de la zona parcial humectada.
b) Un dispositivo de evaluacion (3) con una instalacion de medicion de analisis para medir la magnitud de medicion en correspondientemente un biosensor (2) posicionado en una posicion de medicion y conectado electricamente con la unidad de medicion y una unidad de evaluacion (34) para la determinacion de los datos de analisis deseados de valores medidos de la magnitud de medicion,
en el cual se pone en contacto una gota de la muestra desde arriba de tal forma con la superficie de aplicacion de muestras (11), que se extiende al menos por una superficie parcial de la superficie de aplicacion de muestras (11) y se humecta una correspondiente superficie parcial de la superficie de estructura de electrodos (23) efectiva, llevandose a cabo dentro de un periodo de tiempo, en el cual no cambia esencialmente el tamano de la superficie humectada, las siguientes mediciones:
a) una medicion de analisis, en la cual se mide mediante los electrodos la magnitud de medicion electrica, caractenstica para el resultado analftico deseado y
b) una medicion de resistencia de corriente alterna, en la cual se miden valores de medicion de resistencia de corriente alterna entre dos electrodos (17, 18) de la estructura de electrodos (16) en varias frecuencias de corriente alterna, y
se usan los valores de medicion de resistencia de corriente alterna medidos en la determinacion de los datos de analisis como medida para la superficie parcial humectada por el Uquido de muestra, de la superficie de estructura de electrodos (23) efectiva.
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