CN101371133B - 电化学生物传感器分析*** - Google Patents
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Abstract
电化学生物传感器分析***，用于分析样本液，尤其是体液。它包括用于一次性使用设置的生物传感器(2)，具有由至少两个电极(17，18)构成的电极结构(16)、覆盖电极结构(16)且适于吸收样本液的检验区和其上限定的样本施加面，评估装置具有用于确定期望的分析数据的评估单元。电极结构在由样本液可润湿的有效电极结构表面(23)上相应于具有限定的电导率和层厚度的液体层的电阻测量而均匀分布。检验区的构成能够使样本液滴至少通过样本施加面的部分面积扩散并润湿有效电极结构表面(23)的相应部分面积。评估装置具有交流电阻测量仪，借助表面补偿测量来测量电极结构(16)的两个电极(17，18)之间的交流电阻测量值，测量的交流电阻测量值在确定分析数据时用作由样本液润湿的有效电极结构表面(23)的部分面积的度量。
Description
技术领域
本发明涉及用于分析样本液的电化学生物传感器分析***，以及涉及相应的生物传感器和使用该***来执行的分析方法。这种分析尤其有助于医学用途，其中样本液是体液。本发明特别重要的应用领域是化验非常小的样本量(少于5μl，优选地少于2μl及特别优选地少于1μl)，该样本量通常通过扎针进皮肤来获取。
背景技术
分析***包含两个组成部分，即为了一次性使用而设置的(丢弃性的)生物传感器和评估装置(Auswertegeraet)。
生物传感器(也被称为″分析组件″或″检验载体″)具有载体层(Tragschicht)和置于载体层上面且具有至少两个电极的电极结构。在载体层上存在覆盖电极结构以适于吸收样本液的检验区，检验区包含反应物体系(Reagenzsystem)，反应物体系与样本液的反应导致表示期望分析结果的电气特征的被测量的改变，电气被测量能够借助电极来测量。在背向(abgewandten)载体层的检验区的上面上设置了限定的样本施加面。
评估装置具有用于将生物传感器定位在测量位置的设备。此外它还包含适于每次在生物传感器测量被测量的测量仪，和用于从被测量的测量值来确定期望分析数据的评估单元。
在许多变型中，生物传感器分析***首先常用于检测(测定数量或测定质量)不同的分析物。测定糖尿病患者血液中的葡萄糖浓度具有特别重大的医学和经济意义。其它重要的分析物是胆固醇和各种血液凝结参数。最后提及的例子显示了，分析参数从本发明的意义上来讲 不局限于样本液中物质的浓度，而是本发明还涉及其它(尤其在医学领域)相关的分析参数，比如这里的血液凝结时间。在分析参数方面，本发明是不受限制的。
生物传感器分析***部分地应用于医学实验室。本发明却尤其旨在以下应用情况，其中由病人自己执行分析，从而持续监测其健康状况(″家庭监测″)。为了上述目的，关键尤其在于简单操作，因为仅通过这种简单操作能够确保由病人定期执行必要分析且分析结果的精确度不受操作错误的影响。此外评估装置必须尽量小巧、轻便和牢固。此外本发明还尤其适于所谓的近患者诊断(″near patient testing″)。
通常细长的塑料条用作公知生物传感器的载体层，也存在其它形式，例如近似正方形的小板。在发展的初期，首选检验条形式的生物传感器是常见的，其检验区是由吸收性的(多孔的)材料，例如纸或多孔塑料，单层地或多层地制成。在检验区的表面上样本液滴就过量施加。超过的量擦掉或洗掉。渗入检验区的样本液与其中包含的(由一个部分或多个部分组成的)反应物体系的反应导致检验区颜色改变，其借助在相应评估装置中包含的光度计设备评估(auswerten)。
在本发明涉及的电化学分析***中，在发展的初期具有多孔的检验区的生物传感器的设计也是常见的，多孔的检验区上面施加了样本液。例如，这在1989年申请的美国专利5243516中是公知的。后来又建议使用具有毛细管管道的毛细管生物传感器，其中样本液从进口通过毛细管效应传输到其中存在反应物体系和电极的反应区域。电化学毛细管生物传感器的早期变型在例如EP 0170375A2和美国专利5120420中是公知的。在以后的时间里这种构建原则，尤其是用于电化学生物传感器的构建原则几乎唯一被使用，其中特别是以下事实被视作有利的，即毛细管生物传感器吸收了相应于毛细管管道连同反应区域的体积的限定的样本量。该特征也被称作″自测(self-metering)″。此外，毛细管生物传感器关于其操作也被视作有利的，因为使比如在指尖产生的血滴接触毛细管管道的进口，样本液迅速和可靠地被吸收 到管道就足够了。更新的毛细管生物传感器例如在美国专利6645359和WO 2004/068138中作了描述。
发明内容
在此基础上本发明旨在解决以下技术问题，即提供生物传感器分析***，在多种不同的应用情况中，该生物传感器分析***能够实现方便的操作。根据本发明，该问题通过开头描述的这种分析***来解决，其中电极结构相应于具有限定的电导率和层厚度的液体层上的电阻测量而在可由样本液润湿的有效电极结构表面上均匀分布，检验区形成的方式使施加到样本施加面上面的样本液滴至少经过样本施加面的部分面积扩散，并且有效电极结构表面中相应的部分面积被润湿，并且评估装置具有交流电阻测量仪，从而将电极结构的两个电极之间的交流电阻测量值作为表面补偿测量来测量，其中测量的交流电阻测量值在确定分析数据时用作对由样本液润湿的有效电极结构表面的部分面积的度量(Mass)。
发明人已发现毛细管生物传感器在许多情况下仅可有限制地被使用或者不是所希望的简化，而是导致制造和/或操作上的困难。例如，这在以下的情况中适用：
a)加热生物传感器的反应区域，从多方面讲是有利的，尤其是为了加速反应。这样还实现了以下可能性，即利用特别专门的反应物(尤其是酶)，但是在室温下反应得慢。加热引起分析质量的提高和/或必要反应时间的缩短。尤其优选的是借助温度测量仪和集成到该评估装置的恒温控制电子仪器对反应区域进行恒温控制。
加热设备和必要时还有的温度测量仪有利地存在于评估装置内部。而向通常的毛细管生物传感器提供样本是在该设备外部实现的。这需要长的毛细管管道并由此需要大的样本体积。为了使该问题至少在温度测量方面被克服，建议了不用温度测量而能实现温度补偿的专门的温度测量方法(美国专利6,880,968)和校正方法(WO2004/090533)。 这些建议却不能够对测量区域加热。
基于本发明以下却是可能的，生物传感器在分析设备中的定位能够使通过检验区限定的反应区域在评估装置的中心位置与加热设备直接接触且仍能够用非常简单的方法实现生物传感器与样本的接触。
b)分析***，与相互连接成带状的生物传感器一起工作，在许多情况下是有利的，因为它们以简单的方式能够进行多个生物传感器的盒式存储(Magazinierung)，以及它们在评估装置的传输和定位。以下是可能的，即毛细管生物传感器以传感器带(Senorbaender)的形式来制造并被集成到相应的***中(WO 2004/030822A1)。然而，在本发明的基础上，制造和操作这种毛细管生物传感器带更易于实现。
c)类似地，对于在平板(比如接近***形状的板)上具有多个检验区的多用生物传感器也适用。例如这种多用测试卡适于(作为所谓的″Day-Packs″)以下应用情况，其中用户每天执行确定数量的分析，其中为此所必要的生物传感器定位到共同的支撑板上。即便在这种情况下利用毛细管生物传感器结构也是非常困难且高成本的。
d)在近患者诊断领域中，本发明的更重要的优点在于，这些样本也能够通过注射器顺利地施加到样本施加区。使用毛细管传感器，样本提供的可能性不存在，或者使用非常复杂的操作才可能。
本发明主要的优点在于，检验区可以比较大，但不必完全被样本液润湿。优选地，样本施加面(Probenaufgabeflaeche)的大小相应于直径至少8mm、优选为至少10mm且更优选的至少12mm的圆。优选的最小面积(不一定是圆形)达大概50mm2，尤其优选的是大概80mm2和更优选的是大概115mm2。
如果检验区没有完全润湿且与样本施加面重叠的电极结构的部分面积由此也没有完全润湿，使用已知***会导致测量误差。在本发明框架内，由此通过对两个电极之间的电气交流电阻进行附加测量(″表面补偿测量″)而实现了补偿，其中测量的交流电阻测量值用作由样本液润湿的电极平面的部分面积的标准。通过测量交流来达到，测量 值不受电极上的传输过程影响。优选地，使用了频率在1kHz和25kHz之间的交流，其中2kHz和10kHz之间的频率是尤其优选的。
补偿的精确度取决于选择适于此用途的电极结构。尤其是，电极结构必须在可由样本液润湿的电极结构的最大的部分面积(这里被称为″有效电极结构表面″)上相应于具有限定的电导率和层厚度的液体层上的交流电阻测量是均匀的。这是指，在使用具有限定的层厚度和电气电导率的液体来润湿有效电极结构表面的部分区域时，产生了与润湿的部分区域的位置无关的且与润湿的部分区域的大小成比例的交流电导值。这个要求以下被称作″电极结构均匀条件″。
为了尽量有效确保电极结构均匀条件，构成电极结构的线路应该非常细且在有效电极结构表面上均匀分布。在这个原则下，该条件能够借助非常大数量的设置非常紧密的小的电极对来最佳地满足。实际上这里肯定会存在相关于电极的电气连接的增加的问题。较多线路层是必需的。这种方式的构建在电子仪器中虽然并不是不常见的，但需要很大的支出。
因此，优选的是具有两个电极的电极结构，电极结构分别具有初级导体和从初级导体分接出来的横向于初级导体方向伸展的次级导体而形成梳状，其中这两个电极的次级导体交替交插(″交指电极″)。优选地，这些电极功能上没有区别，即它们从材料和设置上是一致的，从而使它们可以交替地用作工作电极和反电极。
虽然仅具有两个既用于分析测量也用于表面补偿测量的电极的实施形式通常是有利的，但本发明并不限制于这种实施形式。原则上，尽管成本较高，具有三个或更多电极的实施例也是可能的。也存在以下可能性，即不同的电极用于分析测量和表面补偿测量。
检验区能够有非常不同的形式。它能够由一层或多层适于吸收样本液的材料构成，其中液体吸收可以基于不同的机制。尤其用于检验区的材料的多孔性和/或样本液与检验区材料的反应的多孔性能够作为将样本液吸收到检验区的原因。优选地，检验区材料的至少一个部 分层是可膨胀的，其中尤其优选的实施形式中检验区的厚度(及由此得到的检验区的体积)在吸收样本液时通过膨胀过程至少增大到两倍，优选地至少增加到三倍。
对于在此作出的描述而言，只有那些位于样本施加面下面的检验区材料的部分才被称为″检验区″。由于生产的原因，检验区材料通常延伸通过生物传感器载体层的较大部分面积，其中限定的样本施加面却限于以下形式，即外面施加的样本不进入检验区。优选地，生物传感器以能够使位于样本施加面(包括重叠)下面的大部分检验区能够由样本液润湿的方式设计。
施加到样本施加面上的样本液滴扩散通过样本施加面的部分面积并润湿与该部分面积重叠的电极结构平面的部分面积。根据施加的样本液滴的大小能够使润湿部分面积的面积占整个有效电极结构表面的小的百分比到100％之间。
检验区的液体传输特性和测量算法相互匹配从而使电极结构的润湿平面在分析测量和表面补偿测量期间变化不大(即在不影响期望的测量精确度的范围内)。该条件能够使用通常的检验区材料相对简单地来满足，尤其是因为使用许多常见的测量方法能够在非常短时间内实现分析测量，且能够同时或者以小的时间间隔来执行表面补偿测量和分析测量。
附图说明
以下借助通过附图来说明的实施例对本发明作更详细的描述。所说明的特征能够单独使用或结合使用，从而实现本发明优选实施例。显示了：
图1根据本发明的分析***组成部分的透视图；
图2相应于图1且具有定位在评估装置的固定器(Halterung)的生物传感器；
图3根据本发明的生物传感器的顶视图；
图4根据本发明的生物传感器的电极结构的顶视图；
图5沿着V-V线横截图3的放大的示意图，而不是按比例的示意图；
图6适于本发明的电子仪器单元的原理图；
图7样本液进入检验区的三个阶段的透视原理图；
图8在样本液进入检验区期间获取的两个测量信号随着时间的变化；
图9测量信号随着时间的变化，包括表面补偿测量的测量信号和分析测量的测量信号；
图10根据本发明的具有多用测试卡的分析***的透视图；
图11适于根据图10的***的电极结构的顶视图；
图12构建用于根据图10的***的多用测试卡的透视图；
图13说明传感器带制造过程的4阶段原理图。
具体实施方式
在图1和图2中描述的分析***1由两个相互匹配的***组成部分组成，即生物传感器2和评估装置3。评估装置3具有固定器4，用于将生物传感器2定位在图2中描述的测量位置。如果生物传感器2位于测量位置，借助传感器接触部分5和与传感器接触部分5协作的设备接触部分6，生物传感器2的电极与评估装置的电子仪器单元之间存在电气连接。评估装置3具有控制键7和显示屏8。到目前为止这种结构是传统的，不必做进一步说明。
所述优选实施形式的特点在于，定位在固定器4中的生物传感器2由生物传感器支座(Biosensorlager)10支撑，生物传感器支座10相对于评估装置3的相邻的组成部分(至少在位于测量位置的生物传感器2的样本施加面11的周围)是突出的。生物传感器2形成为细长的检验条。在生物传感器2为了***评估装置3的固定器4而设置的***端13上存在传感器接触部分5。生物传感器2的另一端被称作操作端14。 操作端14超出了生物传感器支座10。通过该方法在***和拔出生物传感器2时，还有在施加样本液滴到样本施加面11时操作简单，设备污染的风险很小。
所述评估装置3的优选实施形式具有加热设备12，加热设备12的定位方式使位于样本施加面11下面的固定在测量位置的生物传感器2的检验区可被均匀加热。在所述情况下，在定位于测量位置的生物传感器2的样本施加面11下面延伸的加热平面12a起作用。
优选的生物传感器2的细节在图3到图5中描述。生物传感器2具有塑料的载体层15和设置在载体层15上且具有两个电极17、18的电极结构16。在所述情况下这些电极相应描述为梳状地具有初级导体17a、18a和由其分接出来的、垂直于各个初级导体的方向伸展的次级导体17b、18b，其中这两个电极17、18的次级导体17b、18b交替交插。
电极结构16由包含生物传感器的反应物体系的检验区20的覆盖，检验区20的上面形成了样本施加面11。样本施加面11借助掩蔽层(Maskierungsschicht)22而作这样的限定，即样本液仅能够通过样本施加面11进入检验区20。
检验区11非常薄。优选地，检验区11由可膨胀的材料制成，如所述，其体积在从样本液吸收水时显著增大。优选地，检验区厚度最大达150μm，优选的最大达120μm和尤其优选的最大达80μm，其中如果是可膨胀的材料，尺寸标准是指检验区的润湿层厚度，即检验区在吸收液体之后产生的厚度。该润湿层厚度对于必需的样本体积是关键的。
基于检验区的小的厚度，-在利用通常的检验区材料时-只有非常少量的液体在检验区内平行于检验区上表面传输。因此实际上只有与样本施加面11重叠(重叠放置)的电极结构16的部分面积能够被样本液润湿。在图4中用虚线界定的该部分面积被称作有效电极结构表面23。上述电极结构均匀条件是指有效电极结构表面23。该条件通 过以下来满足，在有效电极结构表面内的电极由许多非常小的线路组件构成，线路组件在所述情况下通过次级导体17b、18b形成。也可能做其它设计。
构成电极结构的线路之间的距离应该非常小。优选地，在有效电极结构表面23上的平均的线路距离最高为50μm，优选的最高为30μm且尤其优选的最高为10μm。线路的宽度也应该非常小，但从测量精确度考虑则是足够大的最小宽度有利。优选地在有效电极结构表面上线路的平均宽度至少为10μm和优选的至少为30μm。另一方面平均线路宽度应该最高为150μm，优选的最大达100μm。
根据另一个优选方法，次级导体17b、18b伸展的方向，在有效电极结构表面的伸展长度内多次改变。在本发明框架内将确定，这样就会更好的满足电阻测量均匀条件。替代图4所示的波形图也能够选择其它具有多次方向改变的设计，例如锯齿状。
适用于本发明的电极结构和用于制造这种结构的优选方法已在生物传感器技术中为了其它用途而提出。在这点上，引用了已经提到的美国专利6,645,359且将其内容通过引用结合到本发明中。关于适合载体层15的材料也可以参考该出版物。
根据本发明的生物传感器可以简单经济的制造。优选地，在形成载体层15的材料带上(材料带以下被称作″制造带″且其宽度相应于后来的检验载体的长度)产生了多个相邻设置的电极结构16。优选地，电极结构的产生通过选择性移除最初在整个电极结构上施加(比如通过溅射或蒸镀)的合适的电极材料(比如金)层来实现。为了选择性移除不希望的那部分导电镀膜，具体可以采用激光磨削方法。然而也有其它方法适用，具体是照相平版印刷方法适用。图4显示了构成电极结构之后相应于单个生物传感器的制造带的部分。
构成电极结构之后施加到制造带上的检验区材料的宽度至少能够使有效电极结构表面23完全且均匀地被覆盖。实际上，检验区材料延伸通过检验区20(图5)到达位于样本施加面11外部的边缘区域 20a和20b。
优选地，借助以液态或浆膏状被施加并通过凝固和/或干燥固定在载体层15上的合适的检验层物质来实现检验区材料的施加，其中检验区材料至少覆盖有效电极结构表面。
之后施加了掩蔽层22，掩蔽层22在样本施加面11和传感器接触部分5的区域中包含相应的孔(″窗″)的。掩蔽层22由电气绝缘的和优选的防水塑料材料制成。例如，一端粘合的塑料薄膜片21是适合的。不一定必须以薄膜状施加掩蔽层，也能够用其它方法，例如通过使用适合的物质或液体来选择性地镀膜来产生。
优选地，检验区20包含期望分析所必需的所有反应物。检验区20以以下方式形成是有利的，即能够使施加到样本施加面11的样本液首先迅速和均匀地在表面上扩散并在之后垂直于样本施加面进入检验区内部。如上所述，检验区能够由多个不同的层构成。优选的却是单层的均匀的检验区结构。
根据另一个优选实施形式，检验区20包含用于将微粒组成部分从样本液分离出来的分离件(Separationsmittel)。这样就会达到基本上只有血浆到达电极结构16并润湿电极结构16，其中″基本上″可以这样理解，即微粒组成部分较好的分离出来，从而使测量精确度没有被影响到能够干扰检验的程度。该陈述涉及测量时间点。如果执行了分析所必需的测量之后，微粒组成部分进入电极结构16，则很明显这是不相干的。
根据尤其优选的实施形式，检验区20包含以下部分：
-固体微粒(feste Mickropartikel)，例如由SiO2制成。固体微粒构成主要具有液体扩散特性的基本结构。
-膨胀剂。例如纤维素产品是适合的。膨胀剂确保检验层膨胀(优选地至少到上述的进一步的范围)。
-可溶的组成部分，尤其是反应物(酶、介质、缓冲剂)。如果这些组成部分在样本液体进入时溶解，则形成微毛细管，这样液体就进入 该层深处。
在图6中以原理图的形式描述的适于本发明的评估装置的电子仪器单元包含下面的部分：
-加热电子仪器30，通过加热电子仪器30来控制在生物传感器固定器4区域中设置的加热设备12，且优选地控制为恒温(thermostatisch)。
-温度测量仪29，借助测量传感器32(例如热敏电阻)和温度测量电子仪器31来测量检验区的温度。
-恒温控制电子仪器33，用于借助温度测量仪29和加热设备12来将检验区11的温度调节到所期望的额定温度。
这些部分是用传统的方式形成的，不必作进一步说明。
此外，电子仪器单元28包括由微处理器控制的控制和评估单元34，控制和评估单元34控制电子仪器单元28的其余部分，并从获取的测量数据中确定期望的分析结果或其它信息。
所述电子仪器单元28适于电流计分析***，其中由样本液与反应物体系的反应而产生的特征测量量是限定的直流施加到电极上时所测量的电流。用于本发明的优选检验原则是公知的并在许多公布中被描述。进一步的信息可以例如从已经引用的文献EP 0170375、US5,1204,20、WO 2004/090533和US 6,645,359以及它们引用的其它出版物中获知。
在图6中所示的实施形式中两个接触分别用于将工作电极17和反电极18连接到电子仪器单元28。用37a和38a标注的接触部分用于电流控制电路的接触，而用37b和38b标注的接触部分用于这两个电极17和18上电势的高欧姆测量。在两个″传感接触部分″(sense contacts)之间测量的信号通过高欧姆阻抗转换器39反馈给电极之间存在的电压的调节器。这样电流接触37a和38a的过渡电阻被补偿。
执行电流计分析测量所必需的直流源40由数模转换器构成，数模转换器相应于控制单元34的指令产生DC信号。如果开关41闭合， DC信号施加到电压***42，其输出电压基于反馈一直都是高到能够使在传感接触部分37b和38b测量的直流相应于额定值。在施加电压时由反应引起的在生物传感器流动的电流信号通过整个用43表示的DC电流测量仪来测量，DC电流测量仪包括电流-电压转换器44和模数转换器45。因此，DC电压源40(与组成部分39和42连接)和DC电流测量仪43构成了整个用46表示的分析测量仪。
为了执行表面补偿测量，电子仪器单元28具有整个用48表示且与交流(AC)一起工作的电阻测量仪。必要的交流电压源由AC发生器49与之前说明的组成部分39和42连接而构成，开关50闭合时组成部分39和42连接到AC发生器49。AC电压也借助4接触部分技术(4-Kontakt-Technik)来控制，从而在独立于接触部分电阻和线路电阻的情况下，使电极17、18上是期望的额定电压。AC电阻测量所必需的AC电流测量借助测量电阻51来实现，测量电阻51的电压降用差分测量放大器52和后联的模数转换器53测量并且以数字的形式转发到控制和评估单元34。
众所周知，交流电阻(阻抗)是矢量值(包括实部和虚部)，该矢量值例如能够通过以下方式确定，即测量位于电极上的电压、在此流过的电流以及电压与电流之间的相移。此外人们能够用公知的方法计算进一步的期望值(实部、虚部、阻抗模)。例如，进一步的细节在WO99/32881中可知。
交流电阻测量值就本发明而言是交流电阻测量时分别获取的测量值，即具体是阻抗模(或者它的倒数导纳)和相移，其中很明显的是既不取决于测量值的数学表示(实部和/或虚部；模和/或相位)决定，也不取决于以常用单位表示的测量值。实际上该测量值以数字的形式存在于该设备的微处理器控制的分析电子仪器并以这种形式被进一步处理，而不用转换为常用单位。
通过在多个交流频率上的交流电阻测量(尤其是上面更进一步给定的频率范围)能够消除由于不同的影响因素可能形成的测量误差(尤 其关于表面补偿测量)。具体是由于样本液中微粒组成部分在不同测量时浓度的变化(即血液的血球密度值波动时)和/或通过温度波动而导致的测量误差的补偿。
在样本液中的电荷载体的扩散和由此得到的样本液特有的电导率既受温度影响也受微粒浓度影响。这种电导率变化却干扰表面补偿测量，因为对此存在以下不确定性，即测量的电导值的改变由有效电极结构表面的润湿的部分面积的改变或由上面提到的干扰因素导致。只要这种干扰所引起的对测量精确度的不可接受的限制，就有较多消除相关测量误差的可能：
-可以消除干扰因素。在温度干扰时检验区的恒温控制起作用。在血球密度干扰时微粒组成部分的滤除起作用。
-温度干扰能够通过温度测量和在此基础上的校正计算来消除。
-没有这些措施也能够基于在各个AC频率处测量的交流电阻测量值(″阻抗频谱″)来达到测量误差的消除。
优选地，在最后提到的方法中借助数据统计方法实现了估值，例如多变量分析或主成分分析。作为补充可以进行适合的模型假设。此外为了校正由血球密度变化和温度变化引起的干扰影响可以参阅相关文献，尤其是所提到的WO 99/32881。
图8的上半部分显示了样本液滴被施加且进入检验区期间导纳模Y相对时间的变化，其中该过程在图7中用三个阶段示意性的说明。(优选地通过***生物传感器自动地)连入评估装置。同时连入加热设备12并设定为较高的温度(例如37℃)。达到这个温度时，该设备准备好施加样本。如图7所示，样本施加用适当的方法，通过身体器官(手指)的直接传输来实现，在身体器官(手指)上通过扎针来获取要检测的液体滴。样本液一旦进入检验区且接触到电极结构，Y就上升。通过与阈值Y1相比较来发现设备的样本施加。样本液之后在有效电极结构表面上的扩散引起电导值Y继续上升，直到最后扩散不再继续进行。实际测量算法能够开始的时间能够有利地通过以下方式来确定， 即人们跟踪在图8的下半部分所表示的导纳模随时间的变化dY/dt并由此确定阈值(dY/dt)1，在阈值(dY/dt)1处导纳减小的程度能够使该测量算法进行完。
图9显示了在总的检测和测量算法期间测量的典型的测量信号。示出的是在五个连续的时间段a到e期间导纳模Y和交流电导率测量的相位P以及其间电极上没有电压的时间段f，还有在执行DC分析测量的时间段中测量的DC电流。
在用箭头T表示的时刻实现如前所述的样本施加的检测。在用tf标识的时间段结束时导纳减少的程度使测量算法能够开始。在时间段a内完成图8所示的样本检测算法。
测量算法的第一部分包含时间段b到e，其间对于给定频率10kHz、20kHz、2kHz和1kHz，Y和P分别测量0.2秒。这种针对多个不同的交流频率的测量(也被称作阻抗频谱)正如所述能够消除测量误差。
在紧接着的其间电极上没有电压的间隔时间段f之后，施加了分析测量所必需的直流电压(例如450mV)，并测量了产生的直流电流(这里是五个连续的测量时刻DC1到DC5)。
在所述测量算法框架内，AC测量和DC测量(例如由图6的开关41和50控制)以很短的时间间隔连续执行。如果这两个测量的DC部分和AC部分用电介质分开，则同时测量也是可能的。如所述，AC测量有助于平面补偿。如果由评估单元34从DC分析测量确定期望分析结果，则需要考虑AC测量的结果。
在确定分析结果时交流电阻测量值的考虑在确定测量的浓度C的例子中能够如下说明：
-在给定的直流电压，分析测量时测量的直流IDC与有效电极结构表面的润湿的部分面积A成比例：
IDC＝k1·A·C
其中C是样本中的分析物浓度而k1是比例系数。
-润湿的平面A与导纳模成比例，在给定的交流电压即与测量的交流IAC成比例
A＝k2·IAC
其中k2是比例系数。
-然后代入，能够根据下式来计算所要求的浓度
C＝IDC/(k1k2IAC)
测量的交流电阻测量值在这个简单例子中通过以下方式来利用的，即将鉴于分析测量来确定的DC电流值除以鉴于补偿测量来测量的交流电阻模，并由此补偿了润湿的平面在每次测量时大小的区别。
实际上交流电阻测量值的利用优选地在数字估值算法框架中实现，除润湿的部分面积的大小外，估值算法还考虑其它影响因素，例如温度和血球密度以及非线性关系。例如，可以用加权因数对所有测量的变量(″可观察量″)，即DC电流测量值、AC电流测量值和相位测量值加权并利用(建立在纯粹经验的或者还有现象基础上的)函数关系对所有测量的变量进行多变量分析。在这种方法中，借助对已知浓度的测量来确定因数，这些因数实现了利用所有在单个情形下相关的影响因素的估值，这里尤其是润湿的平面A。因为这种方法一方面是已知的，而另一方面在非常多样的变型中被采用，所以进一步的描述不可能也不必要。鉴于本发明仅有以下是关键的，即交流电阻测量值鉴于估值算法用作(间接)的润湿平面A的大小的度量。
图10到图12显示了分析***1的实施形式，其中采用了包含较多的(在所述情况下是六)生物传感器的多用检验卡55。所属的评估装置3具有多个设备接触部分6，如果多用检验卡55插进评估装置3，多个设备接触部分6就产生了到所有生物传感器2相应的传感器接触部分5的必要的连接。生物传感器2的样本施加面11和位于其下的生物传感器2的检验区20分别用保护膜56覆盖，在使用保护膜56下面的生物传感器之前，可以取下保护膜56。
图11显示了检验卡55的生物传感器2的电极结构16的示例。 由所示截面的放大图可以很清楚，电极结构16的线路极其细。
图12显示了优选的检验卡55的多层结构。在载体层15设置的六个生物传感器的电极结构16由检验区材料的条58覆盖。检验区20被掩蔽层22限定，掩蔽层22由具有相应的打出来的孔21a的塑料薄膜片21构成。
其上存在可选的间隔膜59，间隔膜59的孔59a大于塑料薄膜片21的孔。间隔膜59反过来又被覆盖层60覆盖，覆盖层60的孔60a小于间隔膜59的孔59a。通过这种层的顺序以及所提到的孔的大小关系在层21和60之间得到环形间隙形式的毛细管腔(Kapillarkammern)，如果施加到样本施加区11的液体量大到已经充满直到样本施加区11的边缘，毛细管腔有助于吸收过量的样本液。用这种方法生物传感器的应用领域也可以扩展到以下应用情况，其中出现的样本液量大到不仅使样本施加面11完全被覆盖，而且还有超出样本施加面11的余量。
图13分别从示意的角度显示了根据本发明的四个生产阶段A到D的传感器带62。这些生产阶段符合上面对图3到图5的说明：
-在阶段A中，在载体层15上施加作为导电镀膜的电极材料。
-在阶段B中移除不希望的导电镀膜的部分，例如通过激光磨削，并由此构成生物传感器2的电极结构16，电极结构16在支撑带15上连续的设置。用V标识的放大图清楚的显示了具有波纹状次级导体17a、17b的优选电极结构的细节。
-在阶段C中实现用适当的方法不间断的在载体层的长度方向上施加用63标识的检验区材料。
-最后，在阶段D中施加掩蔽层22，掩蔽层22的窗暴露了传感器带62的传感器2的样本施加面11和传感器接触平面5。
这种传感器带能够有利地以卷绕线圈的形式存放在评估装置中并借助第二线圈卷绕。传感器带分别逐步地传输，而能够使一个这种传感器位于其中样本施加到传感器的样本施加面11的测量位置。传感器接触部分5与可以作为滑动接触部分而形成的评估装置的相应接 触部分处于电气连接。因为传感器带是公知的，所以不必作进一步的说明。本发明在这点上却是尤其有利的，因为本发明一方面使传感器带能够低成本且简单的制造而另一方面能够由用户简单操作。
Claims (18)
1.一种用于分析样本液的电化学生物传感器分析***(1)，，包括
a)用于一次性使用而设置的生物传感器(2)，所述生物传感器(2)具有
载体层(15)，
在所述载体层(15)上设置且具有至少两个电极(17，18)的电极结构(16)，
在所述载体层(15)上设置且覆盖所述电极结构(16)的检验区(20)，所述检验区(20)由适于吸收所述样本液且包含反应物体系的一层或多层检验区材料组成，所述反应物体系与所述样本液的反应导致了电气的表征期望分析结果的被测量的变化，所述被测量能够借助分析测量利用所述电极结构的电极来测量，及
样本施加面(11)，在背向所述载体层(15)的所述检验区(20)的上表面上；及
b)评估装置(3)，具有
分析测量仪，用于测量在各定位于测量位置且与测量单元电气连接的生物传感器(2)上的被测量，及
评估单元(34)，用于由所述被测量的测量值来确定期望分析数据，
其特征在于，
由导电条构成的所述电极结构在可由所述样本液润湿的有效电极结构表面(23)上相应于具有限定的电导率和层厚度的液体层上的交流电阻测量而均匀分布，
所述检验区的形成使施加到所述样本施加面(11)的样本液滴至少通过所述样本施加面(11)的部分面积而扩散，且所述有效电极结构表面(23)的相应部分面积被润湿，及
所述评估装置具有交流电阻测量仪(48)，从而对所述电极结构(16)的两个电极(17，18)之间的交流电阻测量值作为表面补偿测量来测量，其中所述测量的交流电阻测量值在确定所述分析数据时用作由所述样本液润湿的所述有效电极结构表面(23)的部分面积的度量。
2.根据权利要求1所述的分析***，其特征在于，所述样本液是体液。
3.根据权利要求1所述的分析***，其特征在于，所述评估装置(3)具有加热设备(14)，用于加热定位在所述测量位置的生物传感器(2)的所述检验区(20)。
4.根据权利要求1到3中的任一项所述的分析***，其特征在于，所述分析***具有温度测量仪(31，32)，所述温度测量仪用于测量定位在所述测量位置的生物传感器(2)的所述检验区(20)的温度。
5.根据权利要求3所述的分析***，其特征在于，
所述分析***具有温度测量仪(31，32)，所述温度测量仪用于测量定位在所述测量位置的生物传感器(2)的所述检验区(20)的温度，
并且
所述评估装置(3)具有恒温控制电子仪器，从而借助所述温度测量仪(31，32)和所述加热设备(12)将所述检验区(11)恒温控制至所期望的额定温度。
6.根据权利要求1到3中的任一项所述的分析***，其特征在于，所述评估装置(3)利用交流电阻测量值来消除测量误差，所述测量误差是由在不同测量间所述样本液中微粒组成部分的变化浓度和/或由所述检验区(20)的温度改变导致的。
7.根据权利要求6所述的分析***，其特征在于，在测量所述交流电阻测量值时将多个不同频率的交流电压施加到所述电极。
8.根据权利要求中1到3的任一项所述的分析***，其特征在于，所述生物传感器(2)形成为细长的检验条，具有为了***到所述评估装置(3)的固定器(4)而设置的***端(13)和与所述***端(13)相对的操作端(14)，其中所述***端(13)与所述操作端(14)之间存在所述检验区(11)。
9.根据权利要求1到3中的任一项所述的分析***，其特征在于，定位在所述评估装置(3)的固定器(4)中的生物传感器(2)由相对于所述评估装置(3)的相邻组成部分而突出的生物传感器支座(10)来支撑。
10.根据权利要求1到3中的任一项所述的分析***，其特征在于，所述生物传感器是由多个相互连接的生物传感器组成的生物传感器带(62)的组成部分。
11.针对根据权利要求1到10中的任一项所述的分析***的生物传感器，具有载体层(15)，在所述载体层(15)上设置且具有至少两个电极(17，18)的电极结构(16)，在所述载体层(15)上设置、覆盖所述电极结构(16)并适于吸收样本液的检验区(20)，所述检验区包含反应物体系，所述反应物体系与所述样本液的反应导致了期望分析结果的电气特征的被测量的变化，所述被测量能够借助分析测量利用所述电极结构的电极来测量，还具有样本施加面(11)，位于背向所述载体层(15)的所述检验区(20)的上表面上，其特征在于，所述电极结构(16)的两个电极(17，18)各形成为具有初级导体(17a，18a)和由初级导体(17a，18a)分支出来的横向于所述初级导体(17a，18a)方向伸展的次级导体(17b、18b)的梳状，且所述次级导体(17b、18b)交替交插。
12.根据权利要求11所述的生物传感器，其特征在于，所述次级导体(17b、18b)延伸的方向在所述次级导体(17b、18b)的长度上多次改变。
13.根据权利要求11所述的生物传感器，其特征在于，所述样本施加面(12)由掩蔽层(22)来限定。
14.根据权利要求11到13中的任一项所述的生物传感器，其特征在于，所述检验区(20)的材料是可膨胀的，从而使所述检验区(20)的体积在吸收所述样本液时增大。
15.根据权利要求11到13中的任一项所述的生物传感器，其特征在于，所述检验区包含用于从所述样本液分离微粒组成部分的分离件，其这样来形成，从而使基本上只有血浆到达所述电极结构(10)并润湿所述电极结构(10)。
16.根据权利要求11到13中的任一项所述的生物传感器，其特征在于，所述生物传感器具有与所述样本施加面(11)相邻的毛细管腔(25，26)，以吸收所述样本液的过量体积。
17.一种用于借助生物传感器分析***来分析样本液的方法，该生物传感器分析***包括
a)用于一次性使用而设置的生物传感器(2)，具有
载体层(15)，
在所述载体层(15)上设置且具有至少两个电极(17，18)的电极结构(16)，
在所述载体层(15)上设置、覆盖所述电极结构(16)且适于吸收所述样本液的检验区(20)，所述检验区(20)包含反应物体系，所述反应物体系与所述样本液的反应导致了电气的表征期望分析结果的被测量的变化，所述被测量能够借助分析测量利用所述电极结构的电极来测量，及
样本施加面(11)，在背向所述载体层(15)的所述检验区(20)上表面上；及
其中所述电极结构在可由所述样本液润湿的有效电极结构表面(23)上相应于具有限定的电导率和层厚度的液体层上的交流电阻测量而均匀分布，
b)评估装置(3)，其具有
分析测量仪，用于测量在各定位于测量位置且与所述测量单元电气连接的生物传感器(2)上的被测量，及
评估单元(34)，用于由所述被测量的测量值确定期望分析数据，
其中，
如上使所述样本滴与所述样本施加表面(11)接触，从而使所述样本滴至少在所述样本施加面(11)的部分面积扩散，并润湿所述有效电极结构表面(23)的相应部分面积，
在所述润湿的面积大小基本不变的时间段内，执行下面的测量：
a)分析测量，其中借助所述电极来测量电气的表征期望分析结果的被测量，及
b)表面补偿测量，其中在所述电极结构(16)的两个电极(17，18)之间测量了交流电阻测量值，及
所述测量的交流电阻测量值在确定所述分析数据时用作由所述样本液润湿的所述有效电极结构表面(23)的部分面积的度量。
18.根据权利要求17所述的分析***，其特征在于，所述样本液是体液。
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