ES2709357T3

ES2709357T3 - Métodos de predicción del desenlace de un cáncer en un paciente analizando la expresión génica

Info

Publication number: ES2709357T3
Application number: ES16193596T
Authority: ES
Inventors: Jérôme Galon; Franck Pages; Bernard Mlecnik; Herve Fridman
Original assignee: Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM; Universite Paris 5 Rene Descartes
Current assignee: Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM; Universite Paris 5 Rene Descartes
Priority date: 2011-01-11
Filing date: 2012-01-11
Publication date: 2019-04-16
Anticipated expiration: 2032-01-11
Also published as: TR201901231T4; PT3141617T

Abstract

Un método de predicción del desenlace de un cáncer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende al menos 5 genes seleccionados del grupo que consiste en GZMH, IFNG, CXCL13, GNLY, LAG3, ITGAE, CCL5, CXCL9, PF4, IL17A, TSLP, REN, IHH, PROM1 y VEGFA.

Description

DESCRIPCION

Metodos de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente analizando la expresion genica

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente analizando la expresion genica en una muestra obtenida de dicho paciente.

Antecedentes de la invencion

El cancer sigue siendo un problema de salud publica grave en los pafses desarrollados. Por consiguiente, para ser mas eficaz, el tratamiento del cancer requiere no solo la deteccion y el tratamiento precoz o la eliminacion del tumor maligno, sino una evaluacion fiable de la gravedad del tumor maligno y una prediccion de la probabilidad de recidiva del cancer. El estadio de un cancer indica hasta que punto se ha extendido un cancer. La estadificacion es importante debido a que el tratamiento se decide frecuentemente segun el estadio de un cancer. Hasta la fecha, los canceres se clasifican generalmente segun el sistema UICC-TNM. El sistema de clasificacion TNM (de "Tumor-Nodo-Metastasis") usa el tamano del tumor, la presencia o ausencia de tumor en ganglios linfaticos regionales, y la presencia o ausencia de metastasis a distancia, para asignar un estadio al tumor. El sistema TNM se desarrollo a partir de la observacion de que pacientes con tumores pequenos tienen mejor pronostico que aquellos con tumores de mayor tamano en el sitio primario. En general, los pacientes con tumores confinados al sitio primario tienen mejor pronostico que aquellos con afectacion de los ganglios linfaticos regionales, que a su vez es mejor que para aquellos con diseminacion a distancia de la enfermedad a otros organos. Por consiguiente, el cancer puede dividirse generalmente en cuatro estadios. El estadio I es cancer muy localizado sin cancer en los ganglios linfaticos. El cancer de estadio II se ha extendido a los ganglios linfaticos. El cancer de estadio III se ha extendido cerca de donde el cancer empezo. El cancer de estadio IV se ha extendido a otra parte del cuerpo. El estadio asignado se usa como base para la seleccion de una terapia apropiada y para fines de pronostico.

Las clasificaciones TNM anteriores, aunque sean utiles, son imperfectas y no permiten un pronostico fiable del desenlace de los canceres. Recientemente, Galon et al. sugirieron que analizar la expresion de genes relacionados con la respuesta inmunitaria adaptativa dentro del tumor puede ser adecuado para predecir el desenlace de un cancer en un paciente (documento WO2007045996). Asf, proporcionan un listado de genes y combinacion de los mismos que puede ser util para el pronostico de pacientes en cuanto a la progresion de cancer. Sin embargo, los metodos representados en dicho documento no senalan combinaciones particulares de genes que proporcionan un mejor rendimiento que la clasificacion TNM para predecir el desenlace de un cancer en un paciente.

Compendio de la invencion:

La presente invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes que consiste en al menos 5 genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes se selecciona del grupo que consiste en los grupos representados en la Tabla 5-15

Descripcion detallada de la invencion:

La solicitud de patente internacional WO2007045996 se refiere a una seleccion general de los genes mas importantes (~300) que describen el microentorno tumoral, que se hizo sin considerar combinaciones entre ellos. El posible numero de grupos no redundantes de alrededor de 15 de los 300 genes descritos en la solicitud de patente internacional WO2007045996 supera 1,0E+37. Para limitar el numero de grupos, solo se usaron 15 genes que se mantuvieron altamente significativos con la prueba del orden logantmico despues de validacion cruzada de l0Ox en una cohorte de 77 pacientes en estadio de Estadio I/II/III. Por consiguiente, la presente invencion se centra en la exactitud predictiva de un modelo de Cox multivariante basado en un numero acumulado de combinaciones de genes en vez de en la importancia de genes individuales. Mas particularmente, la presente descripcion se refiere a diversos grupos de genes para predecir el desenlace de un cancer en el paciente (Tabla 1 a Tabla 15). Se demostro, determinando las curvas ROC para cada uno de dichos grupos, que la mayona de ellos proporcionan mayores sensibilidades y selectividades que la clasificacion UICC-TNM.

Por consiguiente, la presente invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes que consiste en al menos 5 genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende al menos 5 genes seleccionados del grupo que consiste en GZMH, IFNG, CXCL13, GNLY, LAG3, ITGAE, CCL5, CXCL9, PF4, IL17A, TSLP, REN, IHH, PROM1 y VEGFA.

Todos los genes concernientes a la invencion son de por sf conocidos, y se enumeran en las siguientes Tablas A:

Tabla A: listado de genes segun la invencion

La expresion "grupo de genes" se refiere a un conjunto de al menos un gen seleccionado del grupo que consiste en los genes de la Tabla A. Por consiguiente, dicho grupo de genes puede comprender 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 o 17 genes de la Tabla A.

Como se emplea en esta memoria, el termino "paciente" indica un mairnfero. En una realizacion preferida de la invencion, un paciente segun la invencion es un ser humano.

El termino "muestra" significa cualquier muestra de tejido procedente del paciente. Dicha muestra de tejido se obtiene con el fin de evaluacion in vitro. La muestra puede ser una recien obtenida, congelada, fijada (p. ej., fijada en formalina) o incluida (p. ej., incluida en parafina). En una realizacion particular, la muestra es el resultado de una biopsia realizada en la muestra de tumor del paciente. Por ejemplo, una biopsia endoscopica realizada en el intestino del paciente afectado por un cancer colorrectal.

Grupos de genes basados en GNLY

Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende GNLY.

Los inventores han demostrado de hecho que dicho gen proporciona una mayor exactitud para predecir el desenlace de un cancer que la clasificacion UICC-TNM (es decir, el gen proporciona una curva ROC que da como resultado una mayor area bajo la curva que aquella con TNM) (vease la Tabla 1).

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende GNLY. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende GNLY. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende GNLY. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende GNLY. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende GNLY. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende GNLY. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende GNLY. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende GNLY. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende GNLY. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende GNLY. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 15 genes. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

Grupos de genes basados en LAG3:

Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende LAG3.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende LAG3. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GNLY LAG3 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende LAG3. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY LAG3 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende LAG3. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY LAG3 CCL5 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende LAG3. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende LAG3. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende LAG3. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende LAG3. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende LAG3. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende LAG3. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende LAG3. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

Grupos de genes basados en CXCL13:

Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende CXCL13.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende CXCL13. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion CXCL13 GNLY PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende CXCL13. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion CXCL13 GNLY CCL5 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende CXCL13. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion CXCL13 GNLY ITg A e CCL5 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende CXCL13. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG CXCL13 GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende CXCL13. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG CXCL13 GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende CXCL13. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende CXCL13. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende CXCL13. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende CXCL13. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende CXCL13. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

Grupos de genes basados en PF4:

Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende PF4.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende PF4. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende PF4. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende PF4. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende PF4. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende PF4. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende PF4. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende PF4. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende PF4. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende PF4. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende PF4. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG g NlY lAg 3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

Grupos de genes basados en CXCL9:

Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende CXCL9.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende CXCL9. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GNLY CXCL9 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende CXCL9. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY CXCL9 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende CXCL9. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY CCL5 CXCL9 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende CXCL9. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende CXCL9. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende CXCL9. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A REN VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende CXCL9. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A REN IHH VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende CXCL9. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende CXCL9. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende CXCL9. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

Grupos de genes basados en REN:

Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende REN. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende REN. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende REN. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende REN. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende REN. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende REN. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende REN. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende REN. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende REN. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende REN. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

Grupos de genes basados en ITGAE

Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende ITGAE.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende ITGAE. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende ITGAE. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende ITGAE. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende ITGAE. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende ITGAE. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende ITGAE. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende ITGAE. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende ITGAE. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende ITGAE. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende ITGAE. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

Grupos de genes basados en CCL5

Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende CCL5.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende CCL5. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GNLY CCL5 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende CCL5. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY CCL5 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende CCL5. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende CCL5. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende CCL5. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende CCL5. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende CCL5. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende CCL5. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende CCL5. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende CCL5. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

Grupos de genes basados en TSLP

Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende TSLP.

Los inventores han demostrado de hecho que dicho gen proporciona una mayor exactitud para predecir el desenlace de un cancer que la clasificacion UICC-TNM (es dedr, el gen proporciona una curva ROC que da como resultado una mayor area bajo la curva que aquella con TNM) (vease la Tabla 1).

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende TSLP. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GNLY PF4 IL17A TSLP REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende TSLP. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY PF4 IL17A TSLP REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende TSLP. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE PF4 IL17A TSLP REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende TSLP. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY iTGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende TSLP. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY iTGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende TSLP. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende TSLP. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende TSLP. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende TSLP. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY La G3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende TSLP. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

Grupos de genes basados en IL17A

Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende IL17A.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende IL17A. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende IL17A. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende IL17A. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende IL17A. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende IL17A. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende IL17A. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende IL17A. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende IL17A. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende IL17A. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende IL17A. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

Grupos de genes basados en GZMH

Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende GZMH.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende GZMH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH GNLY PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende GZMH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende GZMH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY CCL5 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende GZMH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende GZMH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende GZMH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende GZMH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende GZMH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende GZMH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende GZMH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

Grupos de genes basados en PROM1

Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende PROM1. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GNLY PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende PROM1. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende PROM1. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende PROM1. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende PROM1. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende PROM1. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende PROM1. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende PROM1. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende PROM1. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende PROM1. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

Grupos de genes basados en IHH

Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende IHH.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende IHH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GNLY PF4 IL17a REN IHH.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende IHH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY p F4 IL17A REN IHH.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende IHH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY CCL5 PF4 IL17A REN IHH.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende IHH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende IHH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende IHH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende IHH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende IHH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende IHH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG g NlY lAg 3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende IHH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG g NlY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

Grupos de genes basados en IFNG

Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende IFNG.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende IFNG. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende IFNG. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende IFNG. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende IFNG. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende IFNG. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende IFNG. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende IFNG. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende IFNG. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende IFNG. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY La G3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende IFNG. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY La G3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.

Tecnicas de medicion del nivel de expresion de los grupos de genes:

La medicion del nivel de expresion de los grupos de genes de la invencion en la muestra obtenida del paciente puede realizarse mediante una diversidad de tecnicas muy conocidas en la tecnica.

Normalmente, el nivel de expresion de un gen puede determinarse determinando la cantidad de ARNm. Los metodos de determinacion de la cantidad de ARNm son muy conocidos en la tecnica. Por ejemplo, el acido nucleico contenido en las muestras (p. ej., celula o tejido preparado a partir del paciente) se extrae primero segun metodos convencionales, por ejemplo, usando enzimas ltticas o soluciones qmmicas, o se extrae por resinas de union a acidos nucleicos siguiendo las instrucciones del fabricante. El ARNm extrafdo se detecta entonces por hibridacion (p. ej., analisis de transferencia de Northern) y/o amplificacion (p. ej., RT-PCR). Preferiblemente, se prefiere RT-PCR cuantitativa o semicuantitativa. Es particularmente ventajosa la RT-PCR cuantitativa o semicuantitativa en tiempo real.

Otros metodos de amplificacion incluyen reaccion en cadena de la ligasa (LCR), amplificacion mediada por transcripcion (TMA), amplificacion con desplazamiento de hebra (SDA) y amplificacion basada en la secuencia de acidos nucleicos (NASBA).

Los acidos nucleicos que tienen al menos 10 nucleotidos y que presentan complementariedad de secuencias u homologfa con el ARNm de interes en el presente documento encuentran utilidad como sondas de hibridacion o cebadores de amplificacion. Se entiende que tales acidos nucleicos no necesitan ser identicos, pero normalmente son al menos aproximadamente el 80 % identicos a la region homologa de tamano comparable, mas preferentemente el 85 % identicos e incluso mas preferiblemente el 90-95 % identicos. En determinadas realizaciones, sera ventajoso usar acidos nucleicos en combinacion con medios apropiados, tales como una marca detectable, para detectar la hibridacion. Se conocen en la tecnica una amplia diversidad de indicadores apropiados que incluyen ligandos fluorescentes, radiactivos, enzimaticos u otros ligandos (p. ej., avidina/biotina).

Las sondas normalmente comprenden acidos nucleicos monocatenarios de entre 10 y 1000 nucleotidos de longitud, por ejemplo, de entre 10 y 800, mas preferiblemente de entre 15 y 700, normalmente de entre 20 y 500. Los cebadores normalmente son acidos nucleicos monocatenarios mas cortos, de entre 10 y 25 nucleotidos de longitud, disenados para coincidir perfectamente o casi perfectamente con un acido nucleico de interes, que va a amplificarse. Las sondas y cebadores son "espedficos" para los acidos nucleicos con los que se hibridan, es decir, se hibridan preferiblemente en condiciones de hibridacion de alta rigurosidad (correspondientes a la mayor temperatura de fusion Tm, p. ej., formamida al 50 %, SCC 5x o 6x. SCC es NaCl 0,15 M, citrato de Na 0,015 M).

Los cebadores o sondas de acidos nucleicos usados en el metodo de amplificacion y de deteccion anterior pueden ensamblarse como un kit. Dicho kit incluye cebadores consenso y sondas moleculares. Un kit preferido tambien incluye los componentes necesarios para determinar si se ha producido la amplificacion. El kit tambien puede incluir, por ejemplo, tampones y enzimas de PCR; secuencias de control positivo, cebadores de control de la reaccion e instrucciones para amplificar y detectar las secuencias espedficas.

En una realizacion particular, los metodos de la invencion comprenden las etapas de proporcionar los ARN totales extrafdos de celulas del cumulo y someter los ARN a amplificacion e hibridacion con sondas espedficas, mas particularmente mediante una RT-PCR cuantitativa o semicuantitativa.

En otra realizacion preferida, el nivel de expresion se determina por analisis de chip de ADN. Tal chip de ADN o micromatriz de acido nucleico consiste en diferentes sondas de acido nucleico que estan qmmicamente unidas a un sustrato, que puede ser un microchip, un portaobjetos de vidrio o una perla dimensionada como microesfera. Un microchip puede estar constituido de polfmeros, plasticos, resinas, polisacaridos, sflice o materiales basados en sflice, carbono, metales, vidrios inorganicos o nitrocelulosa. Las sondas comprenden acidos nucleicos tales como los ADNc u oligonucleotidos que pueden tener aproximadamente 10 a aproximadamente 60 pares de bases. Para determinar el nivel de expresion, una muestra de un sujeto de prueba, opcionalmente sometido primero a una transcripcion inversa, se marca y se pone en contacto con la micromatriz en condiciones de hibridacion, conduciendo a la formacion de complejos entre acidos nucleicos diana que son complementarios a secuencias de sonda unidas a la superficie de la micromatriz. Entonces, se detectan los complejos hibridados marcados y pueden cuantificarse o semicuantificarse. El marcado puede lograrse por diversos metodos, p. ej., usando marcado radiactivo o fluorescente. Estan disponibles muchas variantes de la tecnologfa de hibridacion de micromatrices para el experto en la tecnica (vease, p. ej., la revision por Hoheisel, Nature Reviews, Genetics, 2006, 7:200-210).

El nivel de expresion de un gen puede expresarse como nivel de expresion absoluto o nivel de expresion normalizado. Normalmente, los niveles de expresion se normalizaron corrigiendo el nivel de expresion absoluto de un gen comparando su expresion con la expresion de un gen que no es uno relevante para determinar el estadio de cancer del paciente, p. ej., un gen constitutivo que se expresa constitutivamente. Los genes adecuados para la normalizacion incluyen genes de constitutivos tales como el gen de la actina ACTB, gen de 18S ribosomico, GUSB, PGK1 y TFRC. Esta normalizacion permite la comparacion del nivel de expresion en una muestra, p. ej., una muestra de paciente, con otra muestra, o entre muestras de fuentes diferentes.

Niveles de referencia

Se contempla espedficamente que la invencion puede usarse para evaluar diferencias entre estadios del cancer, tales como entre hiperplasia, neoplasia, precancer y cancer, o entre un tumor primario y un tumor metastatizado.

Por tanto, los metodos de la invencion comprenden ademas una etapa que consiste en comparar el nivel de expresion de un grupo de genes (como se ha descrito anteriormente) determinado en la muestra del paciente con un nivel de expresion de referencia de dicho grupo de genes, en donde una diferencia entre dichos niveles de expresion es indicativa de un estadio del cancer en el paciente.

Los niveles de expresion de referencia segun la invencion se correlacionan con un estadio de cancer espedfico. Los niveles de expresion de referencia pueden asf consistir en el nivel de expresion de dicho grupo de genes en una referencia de tejido tal como un tejido representativo de un estadio no canceroso o un tejido representativo de un tejido representativo de estadio de cancer. Por consiguiente, los niveles de referencia pueden predeterminarse llevando a cabo un metodo que comprende las etapas de a) proporcionar al menos un conjunto de muestras de tejido de tumor seleccionado del grupo que consiste en un conjunto de muestras de tejido de tumor de pacientes con cancer que tienen diferentes estadios tales como entre hiperplasia, neoplasia, precancer y cancer, o entre un tumor primario y un tumor metastatizado, b) determinar para cada muestra de tejido de tumor comprendida en un conjunto de muestras de tejido de tumor proporcionadas en la etapa a) el nivel de expresion de dicho grupo de genes

Alternativamente, el nivel de expresion determinado para un grupo de genes puede expresarse como una puntuacion. Normalmente, dicha puntuacion puede obtenerse i) determinando para cada gen del grupo su nivel de expresion en la muestra, ii) asignando para cada gen un coeficiente positivo (p. ej., 1) cuando el gen esta asociado a un buen pronostico y un coeficiente negativo (p. ej., -1 ) cuando el gen esta asociado a un mal pronostico y iii) multiplicando el nivel de expresion de un gen con el coeficiente asignado en la etapa ii) y iv) sumando todos los valores que se determinan en la etapa iii) para obtener dicha puntuacion. Normalmente, un coeficiente de 1 se asigna a los genes asociados a un buen pronostico, concretamente GNLY, CXCL13, CXCL9, LAG3, CCL5, GZMH, ITGAE e IFNG, y un coeficiente de -1 se asigna a los genes asociados a un mal pronostico, concretamente PF4, REN, TSLP, IL17A, PROM1, IHH y VEGFA. Preferiblemente, los niveles de expresion se expresan como niveles de expresion normalizados como se ha descrito anteriormente.

La ventaja de dicha puntuacion es facilitar la etapa de comparacion con los niveles de referencia que pueden expresarse como "valores de corte". Por ejemplo, el valor de referencia ("corte") representa la puntuacion calculada para el grupo de genes de interes en una muestra de tejido representativa de un estadio de cancer espedfico. Los valores de corte tambien pueden predeterminarse llevando a cabo un metodo que comprende las etapas de:

a) seleccionar un grupo de genes para el que va a determinarse un valor de referencia;

b) proporcionar un conjunto de muestras de tejido de tumor de pacientes con cancer;

c) proporcionar, para cada muestra tumoral proporcionada en la etapa b), informacion referente al desenlace clfnico real para el paciente con cancer correspondiente;

d) proporcionar una serie de valores arbitrarios para dicho grupo de genes obtenidos en la etapa a)

e) calcular la puntuacion de dicho grupo de genes proporcionado en la etapa a) para cada muestra de tejido de tumor contenida en el conjunto proporcionado en la etapa b)

f) clasificar dichas muestras tumorales en dos grupos para un valor arbitrario espedfico proporcionado en la etapa c), respectivamente:

(i) un primer grupo que comprende muestras tumorales que presentan una puntuacion para dicho grupo de genes que es inferior a dicho valor arbitrario contenido en dicha serie de valores;

(ii) un segundo grupo que comprende muestras tumorales que presentan una puntuacion para dicho grupo de genes que es superior a dicho valor arbitrario contenido en dicha serie de valores;

por medio de lo cual se obtienen dos grupos de muestras tumorales para dicho valor espedfico, en donde las muestras tumorales de cada grupo se enumeran por separado;

g) calcular la significacion estadfstica entre (i) la puntuacion para dicho grupo de genes obtenida en la etapa e) y (ii) el desenlace clmico real de los pacientes de los que proceden las muestras tumorales contenidas en el primer y segundo grupos definidos en la etapa f);

h) reiterar las etapas f) y g) hasta que se pruebe cada valor arbitrario proporcionado en la etapa d);

i) establecer dicho valor de referencia (valor de "corte") como que consiste en el valor arbitrario para el que se ha calculado la mayor significacion estadfstica (la mas significativa) en la etapa g). Como se describe anteriormente, dicho metodo permite el establecimiento de un unico valor de "corte" que permite la discriminacion entre un mal y un buen pronostico del desenlace. Practicamente, generalmente se obtienen valores de alta significacion estadfstica (p. ej., valores de P bajos) para un intervalo de valores arbitrarios sucesivos, y no solo para un unico valor arbitrario. Asf, en una realizacion alternativa del metodo de determinacion de los valores de "corte" anteriores, se establece arbitrariamente un valor de significacion estadfstica minima (umbral de significancia minima, p. ej., valor de P umbral maximo) y se retiene el intervalo de valores arbitrarios para el que el valor de significacion estadfstica calculado en la etapa g) es mas alto (mas significativo, p. ej., valor de P mas bajo), por medio de lo cual se proporciona un intervalo de valores. Dicho intervalo de valores consiste en un valor de "corte" segun la invencion. Segun esta realizacion espedfica de un valor de "corte", puede determinarse un mal o buen pronostico del desenlace clmico comparando la puntuacion obtenida para el grupo de genes con el intervalo de valores que delimita dicho valor de "corte". En determinadas realizaciones, un valor de corte que consiste en un intervalo de valores para el grupo de genes considerado consiste en un intervalo de valores centrado en el valor para el que se encuentra el valor de significacion estadfstica mas alta (p. ej., generalmente el valor de P mmimo que se encuentra). Normalmente, los valores de corte como se ha descrito anteriormente se determinan a partir de una cohorte de pacientes que tiene un tamano suficiente, suficiente como para permitir una discriminacion reproducible y precisa entre pacientes con buen pronostico y pacientes con mal pronostico.

En una realizacion particular, los valores de corte como se han descrito anteriormente pueden informarse en una tabla, de manera que el medico pueda comparar la puntuacion obtenida para un paciente con dichos valores y pueda determinar facilmente el estadio de cancer para dicho paciente.

Canceres:

Los metodos de la invencion pueden realizarse para cualquier tipo de canceres seleccionados del grupo que consiste en cancer corticosuprarrenal , cancer anal, cancer de las vfas biliares (p. ej., cancer perifilar, cancer distal de las vfas biliares, cancer intrahepatico de las vfas biliares), cancer de vejiga, cancer de huesos (p. ej. osteoblastoma, osteocondroma, hemangioma, fibroma condromixoide, osteosarcoma, condrosarcoma, fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, tumor de celulas gigantes del hueso, cordoma, linfoma, mieloma multiple), cancer de cerebro y del sistema nervioso central (p. ej., meningioma, astocitoma, oligodendrogliomas, ependimoma, gliomas, meduloblastoma, ganglioglioma, schwannoma, germinoma, craneofaringioma), cancer de mama (p. ej., carcinoma ductal in situ, carcinoma ductal infiltrante, carcinoma lobular infiltrante, carcinoma lobular in situ, ginecomastia), enfermedad de Castleman (p. ej., hiperplasia de ganglio linfatico gigante, hiperplasia de ganglio linfatico angiofolicular), cancer de cuello uterino, cancer colorrectal, cancer de endometrio (p. ej., adenocarcinoma de endometrio, adenocantoma, adenocarcinoma seroso papilar, celula clara), cancer de esofago, cancer de vesmula biliar (adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de celulas pequenas), tumores carcinoides gastrointestinales (p. ej., coriocarcinoma, mola invasiva), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cancer de rinon (p. ej., cancer de celulas renales), cancer larmgeo e hipofarmgeo, cancer de hugado (p. ej., hemangioma, adenoma hepatico, hiperplasia nodular focal, carcinoma hepatocelular), cancer de pulmon (p. ej., cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de pulmon de celulas no pequenas), mesotelioma, plasmocitoma, cancer de las fosas nasales y senos paranasales (p. ej., estesioneuroblastoma, granuloma de la lmea media), cancer nasofarmgeo, neuroblastoma, cancer de la cavidad bucal y orofarmgeo, cancer de ovario, cancer pancreatico, cancer de pene, cancer hipofisiario, cancer de prostata, retinoblastoma, rabdomiosarcoma (p. ej., rabdomiosarcoma embrionario, rabdomiosarcoma alveolar, rabdomiosarcoma pleomorfico), cancer de glandulas salivales, cancer de piel (p. ej., melanoma, cancer de piel no melanoma), cancer de estomago, cancer testicular (p. ej., seminoma, cancer de celulas germinativas no seminoma), cancer de timo, cancer de tiroides (p. ej., carcinoma folicular, carcinoma anaplasico, carcinoma poco diferenciado, carcinoma tiroideo medular, linfoma de tiroides), cancer vaginal, cancer vulvar y cancer uterino (p. ej., liomiosarcoma uterino). En una realizacion particular, el cancer es un cancer colorrectal.

En una realizacion particular, el cancer esta en el estadio I, II, III o IV, determinado por la clasificacion TNM.

Pueden aplicarse los metodos de la invencion para controlar el tratamiento (p. ej., compuestos de farmaco) del paciente. Por ejemplo, la eficacia de un agente para afectar el nivel de expresion del grupo de genes (como se describe en lo sucesivo en el presente documento) segun la invencion puede controlarse durante los tratamientos de pacientes que reciben tratamientos contra el cancer.

El "tratamiento contra el cancer", que se refiere en la definicion de la etapa a) anterior, se refiere a cualquier tipo de terapia del cancer recibida por los pacientes con cancer previamente a recoger las muestras de tejido de tumor, que incluye radioterapia, quimioterapia y cirugfa, p. ej., reseccion quirurgica del tumor.

Por consiguiente, la presente descripcion se refiere a un metodo para controlar el tratamiento de un paciente afectado de un cancer, comprendiendo dicho metodo las etapas que consisten en:

i) determinar el estadio de dicho cancer antes de dicho tratamiento realizando el metodo de la invencion

ii) determinar el estadio de dicho cancer despues de dicho tratamiento realizando el metodo de la invencion

iii) y comparar el estadio determinado en la etapa i) con el estadio determinado en la etapa ii), en donde una diferencia entre dichos estadios es indicativa de la eficacia del tratamiento.

La presente invencion tambien se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente, en donde dicho metodo puede usarse independientemente de los metodos de estadificacion del cancer clinicopatologicos convencionales, y cuyo metodo comprende determinar el nivel de expresion de un grupo de genes segun la invencion.

Kits:

Un objeto adicional de la invencion se refiere al uso de un kit para realizar los metodos de la invencion, en donde dichos kits comprenden medios para medir el nivel de expresion de los grupos de genes de la invencion en la muestra obtenida del paciente, en donde dicho grupo de genes comprende al menos 5 genes seleccionados del grupo que consiste en GZMH, IFNG, CXCL13, GNLY, LAG3, ITGAE, CCL5, CXCL9, PF4, IL17A, TSLP, REN, IHH, PROM1 y VEGFA. Los kits pueden incluir sondas, cebadores, macromatrices o micromatrices como se ha descrito anteriormente.

Por ejemplo, el kit puede comprender un conjunto de sondas como se ha definido anteriormente, habitualmente hechas de a Dn , y que pueden estar premarcadas. Alternativamente, las sondas pueden estar sin marcar y los componentes para el marcado pueden incluirse en el kit en recipientes separados. El kit puede comprender ademas reactivos de hibridacion u otros reactivos y materiales adecuadamente envasados necesarios para el protocolo de hibridacion particular, que incluye matrices de fase solida, si es aplicable, y patrones.

Alternativamente, el kit puede comprender cebadores de amplificacion que pueden estar premarcados o pueden contener un resto de purificacion o union por afinidad. El kit puede comprender ademas reactivos de amplificacion y tambien otros reactivos y materiales adecuadamente envasados necesarios para el protocolo de amplificacion particular.

En una realizacion particular, el kit comprende medios para determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende GNLY (o PF4, o LAG3, o CXCL13, o CXCL9, o REN, o ITGAE, o CCL5, o TSLP, o IL17A, o PROM1, o IHH, o GZMH, o IFNG, o VEGFA).

En una realizacion particular, el kit comprende medios para determinar el nivel de expresion de un gen representado por cualquier combinacion descrita en la Tabla 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 que comprende GNLY (o p F4, o LAG3, o CXCL13, o CXCL9, o REN, o ITGAE, o CCL5, o TSLP, o IL17A, o PROM1, o IHH, o GZMH, o IFNG, o VEGFA).

La invencion se ilustrara adicionalmente por las siguientes figuras y ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos y figuras no deben interpretarse de ningun modo como limitantes del alcance de la presente invencion.

FIGURAS:

La Figura 1 muestra la curva ROC para el grupo "GNLY PF4 REN" y el grupo "GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA"

EJEMPLO:

Material y metodos

Pacientes y datos: Se revisaron las historias clmicas de pacientes con cancer colorrectal (CCR) que se sometieron a una reseccion primaria de su tumor en los Hospitales Laennec-HEGP entre 1996 y 2004 y que fueron previamente descritos (Galon et al. 2006). Se seleccionaron todas las muestras tumorales congeladas (n=96) de pacientes de estadios I-III de UICC-TNM disponibles de los Hospitales Laennec-HEGP de 1996-2004, con calidad y cantidad de ARN suficiente. Las muestras de ARN analizadas fueron de 96 pacientes diferentes. Estos pacientes se usaron para los experimentos de expresion genica (Taqman qPCR). El tiempo de observacion en las cohortes fue el intervalo entre el diagnostico y el ultimo contacto (muerte o ultimo seguimiento). Se censuraron los datos en el ultimo seguimiento para pacientes sin recafda, o muerte. Los valores mm:max hasta la progresion/muerte o el ultimo seguimiento fueron (0:136) meses, respectivamente. El tiempo hasta la reaparicion o tiempo sin enfermedad se definio como el intervalo desde la fecha de c io ^ a hasta la fecha de recâ da del tumor confirmada para pacientes que recayeron y desde la fecha de la cirugfa hasta la fecha del ultimo seguimiento para pacientes libres de enfermedad.

Se puntuaron los hallazgos histopatologicos y clmicos segun el sistema de estadificacion UICC-TNM. Los datos de seguimiento se recogieron prospectivamente y se actualizaron. Se construyo una base de datos basada en un sitio de internet seguro, TME.db (Tumor MicroEnvironment Database), en una arquitectura de 3 niveles usando Java-2 Enterprise-Edicion (J2EE) para integrar los datos clmicos y los datos de tecnologfas de alto rendimiento. Las implicaciones eticas, legales y sociales fueron autorizadas por el comite de revision etica.

Analisis estadistico: Todos los distintivos se construyeron basandose en 96 pacientes de una cohorte de pacientes de CCR de estadio I-III de UICC-TNM y los 15 genes finales seleccionados. El rendimiento predictivo para cada combinacion de genes se evaluo por el mdice de concordancia de Harrel (mdice c) y el mdice c dependiente del tiempo (mdice Ci) (paquete R risksetROC) y se corresponden con el area bajo la curva de rendimiento diagnostico (ABC) (mdice c (Harrell FE et al. 1996) y ABCi (Heagerty PJ et al., 2005), respectivamente). Se creo una tabla resumen para cada longitud de combinacion modelo posible de 1 a 15 genes y se clasifico por el mdice C i mas alto. Adicionalmente, cada tabla muestra el numero de genes que siguen siendo significativos en el modelo de Cox y un valor de P (U-statistics, Pencina MJ et al., 2008) comparando el rendimiento de todos los modelos de un determinado numero de genes con la mejor combinacion de 15 genes, una con el mayor rendimiento con el mismo numero de genes (mdice Ci mas grande) y los criterios UICC (paquete R risksetROC y Hmisc).

Area dependiente del tiempo bajo ROC(t) (ABCi): Como la aparicion del suceso es dependiente del tiempo, las curvas ROC dependientes del tiempo son mas apropiadas que las convencionales (Heagerty PJ et al., 2005). Heagerty PJ et al. propusieron resumir el potencial de discriminacion de una puntuacion de riesgo, estimada en el tiempo de diagnostico/cirugfa t=0, calculando curvas ROC para la aparicion de sucesos acumulados en el tiempo t. A partir de la curva ROC puede calcularse ROC(t), el area bajo la curva integrada con el tiempo (ABCi). Cuanto mayor sea ABCi en el tiempo t, mejor es la predictibilidad del tiempo hasta el suceso (THS) en el tiempo t, asf como la predictibilidad promedio del THS.

El mdice de concordancia (mdice c): El mdice de concordancia (mdice c) calcula la probabilidad de que, para una pareja de pacientes comparables aleatoriamente elegidos, el paciente con la prediccion de riesgo mas alta experimente un suceso antes que el paciente de riesgo mas bajo. El mdice c es una generalizacion del ABC(t) (ABCi), y no puede representar la evolucion del rendimiento con respecto al tiempo (Harrell FE et al., 1996). Cuanto mayor sea el mdice c, mejor sera la predictibilidad del tiempo hasta el suceso (THS).

Resultados

Seleccion de los genes relevantes: En una cohorte de 77 pacientes de estadios I/II/NI, los presentes inventores determinaron la significancia del orden logantmico de cada marcador individual usando el enfoque del valor de P mmimo para la dicotomizacion. Los valores de P obtenidos se corrigieron usando Altman et al. (Altman, D. G., Lausen, B., Sauerbrei, W. y Schumacher, M. Dangers of using "optimal" cutpoints in the evaluation of prognostic factors. J Natl Cancer Inst, 1994;86:829-35) y se validaron adicionalmente de forma cruzada. Las razones de riesgos instantaneos obtenidas con la dicotomizacion de los valores P mmimos se corrigieron usando Hollaender et al. (Hollaender N, Sauerbrei W, Schumacher M. Confidence intervals for the effect of a prognostic factor after selection of an 'optimal' cutpoint. Stat Med, 2004;23(11):1701-13). La seleccion final de los genes se baso en la mediana del valor de P de validacion cruzada. Los presentes inventores eliminaron de los genes finales los genes distintivos que no se expresaron (ninguno de los valores determinados fue mayor que deltaCt > 32) aunque fueron significativos por orden logantmico. Los presentes inventores terminaron finalmente con 15 marcadores, donde 8 muestran un buen desenlace cuando se expresaron altamente (es decir, GNLY, CXCL13, CXCL9, LAG3, CCL5, GZMH, ITGAE e IFNG) y 7 muestran un mal desenlace cuando se expresaron altamente (es decir, PF4, REN, TSLP, IL17A, PROM1, IHH y VEGFA). Todos los analisis se realizaron usando el paquete de supervivencia con R.

Curvas ROC dependientes del tiempo y ABCi (exactitud predictiva dependiente del tiempo) usando modelos de regresion de Cox para supervivencia sin enfermedad (SSE): En las cohortes de pacientes de estadio I/II, estadio I/II/III y estadio III usando los 15 genes seleccionados finales, los presentes inventores determinaron la exactitud predictiva dependiente del tiempo (area integrada bajo las curvas ROC, ABCi) (Heagerty PJ, Zheng Y. Survival model predictive accuracy and ROC curves. Biometrics, 2005, Mar; 61 (1):92-105). Todos los distintivos muestran curvas ROC estables dependientes del tiempo y ninguno de los distintivos viola la suposicion de riesgos proporcionales de Cox.

Se dibujaron las curvas ROC y ABC basandose en la variable predictiva lineal de un modelo de regresion de Cox ajustado para el gen respectivo o la combinacion de genes fueron los datos de genes introducidos sin dicotomizar en el modelo. Cada cfrculo en la representacion de ABCi indica un suceso (recafda) de un paciente. Las curvas ROC y ABC se calcularon basandose en el metodo de LocalCox en caso de que el marcador estuviera violando las suposiciones de riesgos, de otro modo se uso el metodo de Cox. Los analisis se realizaron usando los paquetes de supervivencia con R y risksetROC. Todas las caractensticas del ABC para todos los marcadores de combinacion se describen en la Tabla 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 14. Las mejores combinaciones se describen en la Tabla 15.

Grupo de matrices de correlacion para los datos de qPCR de los 17 genes distintivos seleccionados finales agrupados en 77 pacientes (estadio I-III): Un grupo de alta correlacion con los genes con buen desenlace y un grupo de alta correlacion con los genes de mal desenlace. Puede observarse correlacion negativa entre los dos grupos que muestran una expresion inversa de los genes. Un patron de alta correlacion entre genes muestra una probable redundancia entre los genes, sugiriendo una posible sustitucion de un gen por otro gen. Las siguientes tablas ilustran ejemplos de dichas sustituciones:

Algunos de los genes son redundantes y pueden compartir funciones biologicas comunes que los hacen sustituibles entre sL Esto es una ventaja en el caso de que algunos genes no se expresen o no sean medibles debido a motivos tecnicos.

T a b la 6: g ru p o s d e 6 g e n e s :

g ru p o s de 6 genes nivel de c_tau GZMH GNLY ITGAE IL17A TSLP REN 0,75 IFNG GINLY CCL5 CXCL9 PF4 IL17A 0,75 IFNG CXCL13 G NLY LAG3 CCL5 IL17A 0,75 CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE PF4 REN 0,75 IFNG GINLY CCL5 CXCL9 IL17A TSLP 0,75 IFNG GINLY ITGAE C CL5 PF4 IL17A 0,75 IFNG GINLY ITGAE C CL5 IL17A PROM 1 0,75 GZMH CXCL13 GNLY C XCL9 PF4 REN 0,75 GZMH CXCL13 GNLY LAG3 IL17A REN 0,75 IFNG G N LY ITGAE PF4 IL17A IHH 0,75 IFNG G NLY LAG 3 CCL5 CXCL9 IL17A 0,75 GZMH CXCL13 GNLY IL17A REN PROM1 0,75 GZMH CXCL13 GNLY LAG3 PF4 IL17A 0,75 GZMH CXCL13 GNLY PF4 REN VEG FA 0,75 CXCL13 GNLY CXCL9 IL17A REN IHH 0,75 GZMH GNLY LAG3 CCL5 IL17A REN 0,75 CXCL13 GNLY LAG3 PF4 REN VEG FA 0,75 CXCL13 GNLY IL17A REN IHH PROM1 0,75 CXCL13 GNLY IL17A REN IHH V EG FA 0,75 GZMH CXCL13 GNLY LAG3 PF4 REN 0,75 IFNG CXCL13 G NLY CCL5 IL17A TSLP 0,75 GNLY LAG3 CCL5 IL17A REN VEGFA 0,75 IFNG GINLY LAG3 ITGAE CCL5 IL17A 0,75 CXCL13 GNLY LAG3 CXCL9 PF4 REN 0,75 CXCL13 GNLY ITGAE PF4 REN VEG FA 0,75 GZMH IFNG GNLY CCL5 CXCL9 IL17A 0,75 IFNG GINLY CXCL9 PF4 IL17A IHH 0,75 CXCL13 GNLY LAG3 PF4 IL17A TSLP 0,75 GZMH GNLY LAG3 ITGAE IL17A REN 0,75 IFNG C XC L13 G NLY CCL5 IL17A VEG FA 0,75 GZMH GNLY C XCL9 IL17A TSLP REN 0,75 GZMH CXCL13 GNLY PF4 REN IHH 0,75 CXCL13 GNLY ITGAE CXCL9 PF4 REN 0,75 GZMH GNLY CXCL9 IL17A REN VEG FA 0,75 GZMH GNLY LAG3 C XCL9 IL17A REN 0,75 CXCL13 GNLY PF4 TSLP REN IHH 0,75 GNLY CCL5 IL17A TSLP REN IHH 0,75

T a b la 7: g ru p o s d e 7 g e n e s :

Grupos de 7 genes ^{nivel de c_tau}IFNG CXCL13 GNLY ITGAE CXCL9 IL17A REN 0,77 GZM H IFNG GNLY LAG 3 CXCL9 IL17A REN 0,77 GNLY CCL5 CXCL9 PF4 REN PROM1 VEG FA 0,77 IFNG CXCL13 GNLY CCL5 CXCL9 IL17A REN 0,77 IFNG CXCL13 GNLY ITGAE IL17A TSLP REN 0,77 IFNG GNLY LAG3 CCL5 CXCL9 PF4 REN 0,77 IFNG GNLY ITGAE PF4 TSLP REN IHH 0,77 IFNG GNLY LAG3 CCL5 PF4 REN VEG FA 0,77 IFNG CXCL13 G NLY ITGAE IL17A REN VEG FA 0,77 IFNG GNLY CXCL9 PF4 TSLP REN PROM1 0,77 IFNG GNLY PF4 TSLP REN IHH VEG FA 0,77 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 IL17A REN V EG FA 0,77 GZMH IFNG GNLY PF4 TSLP REN IHH 0,77 IFNG CXCL13 GNLY ITGAE IL17A REN IHH 0,77 IFNG GNLY LAG3 CXCL9 PF4 REN PROM1 0,77 IFNG GNLY LAG3 CCL5 PF4 REN IHH 0,77 GNLY LAG3 CCL5 PF4 REN PROM1 VEG FA 0,77 IFNG GNLY LAG3 PF4 TSLP REN V EG FA 0,77 GNLY ITGAE CCL5 CXCL9 IL17A REN IHH 0,77 IFNG GNLY LAG3 CXCL9 IL17A REN VEG FA 0,77 GZMH IFNG GNLY LAG3 PF4 TSLP REN 0,77 IFNG GNLY CCL5 CXCL9 PF4 REN VEG FA 0,77 IFNG GNLY CXCL9 PF4 REN PROM1 V EG FA 0.77 IFNG GNLY ITGAE CXCL9 PF4 REN PROM1 0,77 GNLY CCL5 PF4 TSLP REN PROM1 V EG FA 0,77 IFNG CXCL13 GNLY LAG 3 ITGAE IL17A REN 0,77 IFNG GNLY CCL5 IL17A TSLP REN IHH 0,77 GNLY ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 REN IHH 0,77 CXCL13 GNLY C CL5 CXCL9 IL17A REN IHH 0,77 GZM H IFNG GNLY LAG3 IL17A TSLP REN 0,77 IFNG GNLY CXCL9 IL17A TSLP REN VEG FA 0,77 IFNG GNLY CCL5 PF4 REN IHH VEG FA 0,77 GZM H IFNG GNLY CXCL9 IL17A TSLP REN 0,77 IFNG G N LY LAG3 PF4 TSLP REN IHH 0,77 CXCL13 GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A IHH 0,77 GZMH GNLY CCL5 CXCL9 PF4 REN PROM1 0,77 IFNG GNLY LAG3 IL17A TSLP REN V EG FA 0,77

Tabla 8: grupos de 8 genes:

grupos de 8 genes nivel de c_tau IFNG G NLY LAG3 C XCL9 PF4 IL17A REN IHH 0,78 IFNG G NLY LAG3 PF4 IL17A REN IHH PROM1 0,78 IFNG CXC L13 GNLY C CL5 PF4 IL17A REN IHH 0,78 GZMH IFNG GNLY ITGAE C XC L9 PF4 IL17A REN 0,78 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN V EG FA 0,78 IFNG G NLY CCL5 PF4 IL17A TSLP REN V EG FA 0,78 GNLY LAG3 CCL5 CXCL9 PF4 IL17A REN VEG FA 0,78 IFNG GNLY ITGAE CCL5 IL17A TSLP REN VEG FA 0,78 GZMH IFNG GNLY PF4 IL17A REN IHH PROM1 0,78 IFNG G NLY PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEG FA 0,78 IFNG GNLY ITGAE CCL5 IL17A REN PROM1 V EG FA 0,78 IFNG G NLY ITGAE CCL5 IL17A TSLP REN IHH 0,78 CXCL13 GNLY LAG3 CCL5 PF4 IL17A REN IHH 0,78 GNLY ITGAE C CL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH 0,78 IFNG GNLY CXCL9 PF4 IL17A REN IHH VEG FA 0,78 CXCL13 GNLY CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 0,78 IFNG G NLY ITGAE CXCL9 PF4 IL17A REN VEG FA 0,78 GNLY CCL5 CXCL9 PF4 IL17A REN IHH VEG FA 0,78 IFNG CXC L13 GNLY C CL5 CXCL9 PF4 IL17A REN 0,78 GZMH IFNG GNLY PF4 IL17A TSLP REN PROM1 0,78 GZMH IFNG CXCL13 G NLY ITGAE CCL5 IL17A * REN 0,78 IFNG G NLY LAG3 PF4 IL17A TSLP REN PROM1 0,78 GZMH IFNG GNLY LAG3 PF4 IL17 A REN PROM1 0,78 CXCL13 GNLY CCL5 PF4 IL17A REN IHH VEG FA 0,78 IFNG G NLY PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 0,78 GZMH G NLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN 0,78 IFNG G NLY LAG3 PF4 IL17A REN IHH V EG FA 0,78 IFNG G NLY LAG3 PF4 IL17A REN PROM1 VEG FA 0,78 CXCL13 GNLY CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH 0,78 GZMH IFNG GNLY C XCL9 PF4 IL17A REN IHH 0,78 IFNG G NLY PF4 IL17A TSLP REN PROM1 VEG FA 0,78 GZMH IFNG GNLY LAG3 PF4 IL17A REN IHH 0,78 GZMH IFNG GNLY C XCL9 PF4 IL17A REN V E G FA 0,78 GNLY ITGAE C CL5 PF4 IL17A TSLP REN VEG FA 0,78 IFNG CXCL13 G NLY ITGAE C CL5 IL17A REN PROM1 0,78 GZMH IFNG CXCL13 GNLY CCL5 PF4 IL17A REN 0,78 IFNG G NLY PF4 IL17A TSLP REN IHH V EG FA 0,78

Tabla 9: grupos de 9 genes

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende al menos 5 genes seleccionados del grupo que consiste en GZMH, IFNG, CXCL13, GNLY, LAG3, ITGAE, CCL5, CXCL9, PF4, IL17A, TSLP, REN, IHH, PROM1 y VEGFA.

2. El metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente segun la reivindicacion 1, en donde dicho grupo de genes comprende 6 genes seleccionados del grupo que consiste en GZMH, IFNG, CXCL13, GNLY, LAG3, ITGAE, CCL5, CXCL9, PF4, IL17A, TSLP, REN, IHH, PROM1 y VEGFA.

3. El metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente segun la reivindicacion 1, en donde dicho grupo de genes comprende 7 genes seleccionados del grupo que consiste en GZMH, IFNG, CXCL13, GNLY, LAG3, ITGAE, CCL5, CXCL9, PF4, IL17A, TSLP, REN, IHH, PROM1 y VEGFA.

4. El metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente segun la reivindicacion 1, en donde dicho grupo de genes comprende 8 genes seleccionados del grupo que consiste en GZMH, IFNG, CXCL13, GNLY, LAG3, ITGAE, CCL5, CXCL9, PF4, IL17A, TSLP, REN, IHH, PROM1 y VEGFA.

5. El metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente segun la reivindicacion 1, en donde dicho grupo de genes comprende 9 genes seleccionados del grupo que consiste en GZMH, IFNG, CXCL13, GNLY, LAG3, ITGAE, CCL5, CXCL9, PF4, IL17A, TSLP, REN, IHH, PROM1 y VEGFA.

6. El metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente segun la reivindicacion 1, en donde dicho grupo de genes comprende 10 genes seleccionados del grupo que consiste en GZMH, IFNG, CXCL13, GNLY, LAG3, ITGAE, CCL5, CXCL9, PF4, IL17A, TSLP, REN, IHH, PROM1 y VEGFA.

7. El metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente segun la reivindicacion 1, en donde dicho grupo de genes comprende 11 genes seleccionados del grupo que consiste en GZMH, IFNG, CXCL13, GNLY, LAG3, ITGAE, CCL5, CXCL9, PF4, IL17A, TSLP, REN, IHH, PROM1 y VEGFA.

8. El metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente segun la reivindicacion 1, en donde dicho grupo de genes comprende 12 genes seleccionados del grupo que consiste en GZMH, IFNG, CXCL13, GNLY, LAG3, ITGAE, CCL5, CXCL9, PF4, IL17A, TSLP, REN, IHH, PROM1 y VEGFA.

9. El metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente segun la reivindicacion 1, en donde dicho grupo de genes comprende 13 genes seleccionados del grupo que consiste en GZMH, IFNG, CXCL13, GNLY, LAG3, ITGAE, CCL5, CXCL9, PF4, IL17A, TSLP, REN, IHH, PROM1 y VEGFA.

10. El metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente segun la reivindicacion 1, en donde dicho grupo de genes comprende 14 genes seleccionados del grupo que consiste en GZMH, IFNG, CXCL13, GNLY, LAG3, ITGAE, CCL5, CXCL9, PF4, IL17A, TSLP, REN, IHH, PROM1 y VEGFA.

11. Uso de un kit que comprende medios para medir espedficamente el nivel de expresion de al menos cinco genes en una muestra biologica para realizar el metodo segun la reivindicacion 1, en donde dichos al menos cinco genes se seleccionan del grupo que consiste en GZMH, IFNG, CXCL13, GNLY, LAG3, ITGAE, CCL5, CXCL9, PF4, IL17A, TSLP, REN, IHH, PROM1 y VEGFA.