ES2708361T3 - Fungicida - Google Patents

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Abstract

Un método de preparación de un fungicida que incluye las etapas de: (i) mezclar 4 g de NaOH y 100 ml de etanol al 90 % y calentar las mezclas hasta que el NaOH se disuelve totalmente, limpiar la solución de NaOH del carbonato sódico y el cloruro sódico no disueltos mediante filtración, preparar una solución de una sal de 5-aminouracilo añadiendo 12,7 g de 5-aminouracilo a la solución de NaOH a una temperatura de 40 °C y después agitar en un baño de agua hirviendo hasta que el 5-aminouracilo se disuelve totalmente; (ii) añadir gota a gota una solución de 19,1 g de aldehído 3,5-diclorosalicílico 400 ml en etanol al 90 % a la solución de la etapa (i) mientras que se agita en agua hirviendo y se mantiene el calentamiento durante 0,5 h después de añadir la solución de aldehído total; y (iii) aislar el precipitado resultante de la mezcla de reacción después del enfriamiento a temperatura ambiente, lavar el precipitado con 100 ml de etanol al 96 % y secar.

Description

DESCRIPCION
Fungicida
Campo tecnico
La invencion se refiere a fungicidas y puede usarse para tratar enfermedades causadas por los hongos y tambien para prevenir danos a varios materiales y productos agrfcolas por los hongos.
Antecedentes de la tecnica
Uno de los problemas mas serios de la medicina moderna, la ciencia veterinaria y el crecimiento vegetal se conoce por consistir en hongos, enfermedades bacterianas y vfricas, muchas de las cuales son extremadamente diffciles de combatir. Dicha dificultad se debe a la efectividad insuficiente de las preparaciones existentes y la rapida variabilidad de los microbios que conduce a la creacion de formas resistentes, vease Fidel P.L. Jr, Vazquez J.A., Sobel J.D. Candida glabrata: review of epidemiology, pathogenesis and clinical disease with comparison to C.albicans 1999, 1:80-96. White T. Antifungal drug resistance in Candida albicans ASM News 8:427-433.
Los problemas similares persisten en la ciencia veterinaria y en la industria, donde el dano a los productos causados por el desarrollo y la propagacion de microorganismos es muy comun. Las preparaciones mas conocidas para tratar las enfermedades fungicas son la nistatina, la anfotericina B, el fluconazol y la terbinafina (Encyclopaedia of drugs RLS-2009, RLS (Registro de Medicinas de Rusia), 2009, Moscu, pag. 928). Sin embargo, cada una de las preparaciones mencionadas anteriormente tiene ciertas desventajas. Aunque el fluconazol tiene un amplio espectro de actividad, su efecto es principalmente fungistatico [Pharmaceutical microbiology. Ed. por W.B. Hugo y A.D. Russel Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1987, 511 p]. El fluconazol tambien se usa para prevenir los danos a plantas y productos agrfcolas por los hongos. El fluconazol tambien se conoce para su uso en el archivo para el tratamiento del papel. La terbinafina no destruye los hongos tipo levadura. Los hechos mencionados anteriormente dificultan el uso de dichas preparaciones para tratar pacientes con un sistema inmunitario debilitado. La nistatina es otra preparacion popular. Su principal desventaja consiste en su baja actividad contra los hongos multicelulares. La preparacion antifungica mas activa es la anfotericina B, sin embargo, es extremadamente toxica y es poco tolerada por los pacientes durante el tratamiento de varias micosis.
La preparacion de fluconazol - 2-(2,4-difluorofenil)-1,3-bis(1N-1,2,4-triazol-1-il)-2-propanol) (http://en.wikipedia.org/wiki/Fluconazole) - se tomo como un prototipo de la presente invencion.
Sumario de la invencion
El objeto de la invencion es crear una preparacion eficaz que tenga actividad antifungica con un amplio espectro de accion.
De acuerdo con la invencion se proporciona un fungicida creado a traves de la sfntesis de acuerdo con el metodo de preparacion segun se define en la reivindicacion 1.
La invencion se refiere ademas al uso del fungicida como un producto farmaceutico, en particular, en el tratamiento de enfermedades causadas por los hongos.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona una preparacion farmaceutica que incluye el fungicida. Otros aspectos de la invencion se refieren al uso del fungicida para tratar y prevenir los hongos que danan el papel, la madera y los tintes o para tratar y prevenir los hongos que causan enfermedades de las plantas y danan los productos agrfcolas.
Breve descripcion de los dibujos
La invencion se explica adicionalmente, a modo de ejemplo, haciendo referencia a los siguientes dibujos, en los que: la figura 1 muestra una dinamica promedio de la concentracion del principio de la invencion en el plasma sangufneo de animales experimentales despues de administrar el principio de la invencion (formas A y B) en forma de supositorios vaginales;
la figura 2 muestra curvas farmacocineticas promedio de la concentracion del principio de la invencion en el plasma sangufneo de los animales experimentales durante la administracion oral en forma de capsulas.
Ejemplo comparativo- Sfntesis de la forma (A)
La forma (A) de la sal de sodio de 2.4-dioxo-5-(2-hidroxi-3,5-diclorobencilideno)amino-1.3-primidina se obtiene de la siguiente manera.
Figure imgf000003_0001
7 g de sosa caustica (0,175 mol) diluidos en 350 ml de agua se anadieron a 21,5 g de 5-aminouracil (0,17 mol). Se calento la mezcla en un bano de agua hirviendo hasta que el 5-aminouracilo se disolvio totalmente. Despues se anadieron 32 g de aldehfdo 3,5-diclorosalicflico (0,17 mol) disuelto en 150 ml de etanol caliente en porciones a la masa de la reaccion a la temperatura del bano de agua hirviendo mientras que se agitaba. Para el fin de la transferencia cuantitativa de aldehfdo en el matraz de reaccion, el recipiente en el que se disolvio se lavo con 50 ml de etanol. Un sedimento de color rojo anaranjado precipito en el matraz. A continuacion, la masa de la reaccion se agito durante 30 minutos mas en el bano de agua y se enfrio gradualmente hasta la temperatura ambiente. Se filtro el resto obtenido, se lavo con 300 ml de etanol y se seco. Se destilaron 600 ml de etanol acuoso fuera del filtrado mediante un evaporador giratorio. La mezcla restante se filtro mediante un filtro de vidrio para obtener 75,5 g del compuesto meta.
El rendimiento del producto meta fue 98 % del posible rendimiento teorico.
Las sales de potasio, litio y aluminio de 2,4-dioxo-5-(2-hidroxi-3,5-diclorobencilidieno)amino-1,3-pirimidina se obtienen de una manera similar.
Ejemplo - Sfntesis de la forma (B)
La forma (B) de la sal de sodio de 2,4-dioxo-5-(2-hidroxi-3,5-diclorobencilidieno)amino-1,3-pirimidina se obtiene de la siguiente manera.
0,4 g de sosa caustica y 100 ml de etanol al 90 % se colocaron en un matraz. La mezcla se calento a 40 °C hasta que la sosa caustica se disolvio completamente. Despues se elimino el carbonato sodico y el cloruro sodico no disueltos de la masa de la reaccion mediante filtracion. 12,7 g de 5-aminouracilo se anadieron en porciones a la solucion obtenida a 40 °C. La masa de la reaccion obtenida se agito en un bano de agua hirviendo hasta que el aminouracilo se disolvio totalmente. Al mismo tiempo, 19,1 g de aldehfdo 3,5-diclorosalicflico se disolvieron en 400 ml de etanol al 90 %. La solucion obtenida se anadio gota a gota a una solucion de sal de sodio de 5-aminouracilo mientras que se agitaba a la temperatura del bano de agua hirviendo. Un sedimento de color rojo anaranjado comenzo a precipitar casi inmediatamente. Despues de anadir el volumen completo de la solucion alcoholica de aldehfdo, la masa de la reaccion se calento durante 0,5 h mas en un bano de agua hirviendo. Despues de enfriar la masa de la reaccion a temperatura ambiente, se filtro el sedimento obtenido, se lavo con 100 ml de etanol al 96 % y se seco. El rendimiento del producto meta fue 98 %.
La forma (B) de otras sales de 2,4-dioxo-5-(2-hidroxi-3,5-diclorobencilidieno)amino-1,3-pirimidina se obtienen de una manera similar.
Se usan varias soluciones y otras formas preparadas con base en el fungicida de la invencion para combatir los hongos.
Los compuestos farmaceuticos para tratar enfermedades causadas por los hongos que pueden ser fabricados a partir del principio de la invencion incluyen sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, cargas farmaceuticamente aceptables, adyuvantes y transportadores. Los principios que pueden usarse en los compuestos con el principio de la invencion pueden incluir polivinilpirrolidona, metilcelulosa, oxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y algunos otros principios: almidon de mafz, talco, caolfn, bentonitas, aerosil, azucar de remolacha, azucar de leche, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio y algunos otros. Las sales farmaceuticamente aceptables, la carga farmaceuticamente aceptable, el adyuvante o el transportador pueden incluir iones intercambiables, oxido de aluminio, estearato de aluminio, lecitina, protefnas sericas, soluciones tamponantes tales como fosfatos, glicina, acido sorbico, sorbato de potasio, mezcla parcial de gliceridos de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales y electrolitos, tales como sulfato de protamina, Na2 HPO4 , K2 HPO4 , cloruro de sodio, sales de zinc, dioxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, cera, polfmeros de bloque de polietileno-polipropileno y lanolina.
Las preparaciones farmaceuticas que contienen el principio de la invencion pueden administrarse por via oral, por via parenteral por medio de una pulverizacion, por via local, a traves del recto, por via nasal, por via lingual, por via vaginal o mediante implantes.
Los agentes farmaceuticos basados en la invencion pueden fabricarse como una preparacion esteril para inyecciones, tanto como una solucion acuosa como una suspension en aceite. Dicha suspension puede crearse mediante un metodo conocido empleado para producir dichas formas de farmacos, usando cualquier detergente adecuado y otros principios auxiliares (Tween 80). Cualquier principio aceptable por via parenteral no toxica, por ejemplo, 1,3-butanodiol, puede usarse como un disolvente o base lfquida para la preparacion esteril producida como una solucion o una suspension. Manitol, agua, solucion de Ringer y solucion isotonica de cloruro de sodio pueden usarse como transportadores y disolventes aceptables. Para crear una solucion oleosa del principio se deben usar aceites vegetales no volatiles que se usan tradicionalmente para obtener soluciones o suspensiones oleosas. Cualquier aceite neutro no volatil es adecuado para este fin, incluyendo mono y digliceridos sinteticos, asf como aminoacidos. Para la creacion de preparaciones de inyeccion se pueden usar acido oleico y gliceridos, aceite de oliva o de ricino, en particular, sus derivados polioxietilados. Las soluciones y suspensiones oleosas tambien pueden comprender alcoholes de cadena larga u otros principios similares como estabilizadores y detergentes.
Las preparaciones farmaceuticas basadas en la invencion se pueden administrar por via oral, en cualquier dosificacion y forma aceptable para la administracion oral, incluyendo capsulas, pfldoras, soluciones y suspensiones acuosas. Para las pfldoras, se puede usar como cargas lactosa y almidon de mafz. El estearato de magnesio se puede usar como un aditivo de proceso. Si la preparacion para la administracion oral se fabrica como una capsula, entonces se usan como cargas lactosa y almidon de mafz. Si el farmaco se fabrica como una suspension acuosa, entonces se pueden anadir al principio activo varios emulsionantes y agentes que proporcionan un sabor dulce, un olor y color agradables a la medicina.
Las preparaciones farmaceuticas basadas en la invencion se pueden prescribir como supositorios para la administracion rectal o vaginal. Estas formas de farmacos se pueden fabricar mezclando el principio de la invencion con una carga no irritante adecuada que permanece dura a temperatura ambiente y se vuelve blanda a la temperatura rectal o vaginal. Se pueden usar como cargas la manteca de cacao, la lactosa y el almidon de mafz. En preparaciones previstas para la aplicacion en la piel, el principio activo deberfa combinarse con una base para pomada adecuada que puede contener el principio activo en forma disuelta o como una suspension. La base para pomada puede incluir aceites minerales, vaselina lfquida, vaselina blanca, propilenglicol, una mezcla de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua, asf como varias cremas. Las preparaciones farmaceuticas basadas en el principio de la invencion pueden usarse tambien para segmentos del intestino grueso en forma de supositorios rectales o cualquier otra forma adecuada de medicina.
El principio de la invencion puede usarse tambien para fabricar dichas formas medicas para el uso externo como escayolas, pulverizaciones nasales o inhaladores. Dichas formas medicas pueden fabricarse mediante tecnologfas ya existentes que se usan para fabricar dichas formas. La fase lfquida para disolver el principio de la invencion puede realizarse como una solucion isotonica de cloruro de sodio (solucion fisiologica); el estabilizador puede realizarse como alcohol bencflico o cualquier otro principio adecuado; el activador de la absorcion puede realizarse como fluorocarburos para aumentar la biodisponibilidad.
La preparacion preparada en la base del principio de la invencion se puede usar en dosis de 0,01 a 25 mg del principio activo por 1 kilogramo de peso del paciente, de 1 a 5 veces cada 24 horas.
Las formas prolongadas con accion mejorada del principio activo pueden obtenerse con base en liposomas o complejos con acido polilactico.
El principio fungicida de la invencion tambien puede usarse para tratar animales y para combatir los hongos que danan varios materiales, cultivos y productos agrfcolas.
Ejemplos de estudios de la actividad biologica de preparaciones fabricadas con base en el principio fungicida de la invencion.
Ejemplo 1. Descubrimiento de la concentracion de inhibicion minima del principio de la invencion (formas A y B) hacia hongos unicelulares.
Los hongos crecieron en agar de Sabouraud. El efecto del principio se evaluo mediante el metodo de dilucion en serie.
Los datos obtenidos muestran que la actividad del agente de la invencion es mas alto que el de la preparacion usada para la comparacion.
Ejemplo 2. Descubrimiento de la concentracion de inhibicion minima del agente de la invencion hacia hongos multicelulares.
Los datos obtenidos demuestran una actividad elevada del agente de la invencion, que es significativamente mas alto que la actividad de la preparacion usada para la comparacion.
Ejemplo 3. Evaluacion del efecto fungicida.
Las cepas de hongos del genero Candida (cepa 15 de Candida albicans) que son resistentes a los agentes desinfectantes y Trichophyton (Trichophiton gypseum), que se cultivaron en agar de Sabouraud, se usaron como microorganismos de ensayo.
Las formas A y B se disolvieron en agua destilada esteril.
El metodo de las diluciones en serie en microplacas se uso en el experimento. El principio disuelto se titulo en el medio de cultivo, despues los microorganismos de ensayo se introdujeron y despues de ciertos intervalos de tiempo de desinfeccion se anadio el neutralizador, es decir, una solucion al 0,1 % de acido cftrico. Despues de la exposicion durante 1-2 minutos, los contenidos de cada pocillo se colocaron en placas para medios de cultivo solidos.
Se estudiaron las siguientes concentraciones del principio: 0,1 - 0,05 - 0,025 - 0,0125 % del farmaco para la duracion de la accion de 1, 3, 5, 10, 20, 30 minutos y 1,0 - 1,5 - 3,0 y 24 h.
Todas las inoculaciones se incubaron a una temperatura optima durante 24 horas.
El efecto fungicida se evaluo de acuerdo con la presencia o ausencia de microorganismos que crecen en los medios de cultivo.
Se obtuvieron los siguientes resultados: el principio de la invencion en las formas A y B destruye los hongos del genero Trichophyton en una concentracion del 0,1 % y del genero Candida en una concentracion del 0,025 % en el tiempo de exposicion de 24 h.
La preparacion que se uso para la comparacion no destruyo los microbios en las condiciones mencionadas anteriormente. Dicho hecho soporta los datos que muestran que la preparacion usada para la comparacion solo tiene efecto fungistatico.
Ejemplo 4. Estudio de la concentracion del principio de la invencion en el plasma sangufneo de animales experimentales despues de administrar el principio de la invencion (formas A y B) en forma de supositorios vaginales.
La dinamica promedio de la concentracion C del principio de la invencion, para ambas formas A y B, en el plasma sangufneo de los animales experimentales despues de la administracion de la preparacion (en coordenadas lineales) no depende de la forma (A o B).
La dispersion de los valores individuales fue moderada: el coeficiente de variacion CV ascendio a 18-42 %.
Por lo tanto, la administracion vaginal del principio proporciona no solo efecto local, sino que tambien asegura la introduccion del principio en la circulacion sangufnea general.
Ejemplo 5. Concentracion del principio de la invencion en el plasma sangufneo de los animales experimentales durante la administracion oral en forma de capsulas.
Los resultados de las mediciones de la concentracion C del principio en el plasma sangufneo de los conejos durante la administracion oral (capsulas de 0,15 g) se muestran en la figura en forma de curvas farmacocineticas promedio, y no dependen de la forma del principio de la invencion.
Despues de la administracion el principio comenzo a entrar en la circulacion sangufnea general despues de aproximadamente 15 minutos; despues de 2 horas la concentracion del principio en la sangre alcanzo su maximo (aproximadamente 160 pg/ml); despues se elimino gradualmente del organismo y 24 horas despues de su administracion la presencia detectada del principio en el plasma sangufneo fue minima (aproximadamente 20 pg/ml). La dispersion de los valores individuales fue moderada: el coeficiente de variacion CV ascendio a 8-22 %.
Ejemplo 6. Efecto del fungicida de la invencion en los hongos que causan enfermedades en las plantas y danan los productos agrfcolas.
Se usaron varios hongos en el experimento - formas vegetativas y esporas de Alternaria alternata, Fusarium moniliforme, Botrytis spp. que causan enfermedades de plantas y danos a los productos agrfcolas.
Las propiedades biocidas se ensayaron en esporas de cultivos de hongos con densidad optica de la dosis inoculada p E=0,310.
Ejemplo 7. Efecto del fungicida de la invencion en los hongos que danan el papel, la madera y los tintes de los mismos.
Se usaron varios hongos en el experimento - formas vegetativas y esporas de Aspergillis niger, Penicillium ochrochloron que danan el papel, la madera y los tintes de los mismos.
Las propiedades biocidas se ensayaron en esporas de cultivos de hongos con densidad optica de la dosis inoculada p E=0,310.
En particular, los ejemplos proporcionados confirman una actividad elevada del fungicida de la invencion en la forma B hacia los hongos que causan enfermedades de los animales y las plantas, y danan los productos agrfcolas y varios materiales.
Por lo tanto, los resultados de los estudios del principio de la invencion demuestran que tiene actividad antifungica de amplio espectro, afecta a los hongos y esporas unicelulares y multicelulares de los mismos (Trichophyton y Aspergilli), afecta a las cepas que son resistentes a los desinfectantes y tiene efecto fungicida. El principio no solo tiene efecto local sino que entra en la circulacion sangufnea general en varias formas de administracion.
Resultados del descubrimiento de la concentracion de inhibicion minima del principio de la invencion (formas A y B) hacia hongos unicelulares
Tabla 1
Figure imgf000006_0003
Resultados del descubrimiento de la concentracion de inhibicion minima del agente de la invencion hacia hongos multicelulares
Tabla 2
Figure imgf000006_0004
Efecto del fungicida de la invencion en los hongos que causan enfermedades en las plantas y danan los productos agrfcolas
Tabla 3
Figure imgf000006_0002
Efecto del fungicida de la invencion en los hongos que danan el papel, la madera y los tintes de los mismos Tabla 4
Figure imgf000006_0001

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un metodo de preparacion de un fungicida que incluye las etapas de:
(i) mezclar 4 g de NaOH y 100 ml de etanol al 90 % y calentar las mezclas hasta que el NaOH se disuelve totalmente, limpiar la solucion de NaOH del carbonato sodico y el cloruro sodico no disueltos mediante filtracion, preparar una solucion de una sal de 5-aminouracilo anadiendo 12,7 g de 5-aminouracilo a la solucion de NaOH a una temperatura de 40 °C y despues agitar en un bano de agua hirviendo hasta que el 5-aminouracilo se disuelve totalmente;
(ii) anadir gota a gota una solucion de 19,1 g de aldehfdo 3,5-diclorosalicflico 400 ml en etanol al 90 % a la solucion de la etapa (i) mientras que se agita en agua hirviendo y se mantiene el calentamiento durante 0,5 h despues de anadir la solucion de aldehfdo total; y
(iii) aislar el precipitado resultante de la mezcla de reaccion despues del enfriamiento a temperatura ambiente, lavar el precipitado con 100 ml de etanol al 96 % y secar.
2. Un fungicida preparado por el metodo de la reivindicacion 1.
3. El fungicida de la reivindicacion 2 para su uso como un producto farmaceutico.
4. El fungicida de la reivindicacion 2 para su uso en el tratamiento de enfermedades causadas por hongos.
5. Una preparacion farmaceutica que contiene el fungicida de la reivindicacion 2.
6. Uso del fungicida de la reivindicacion 2 para tratar y prevenir los hongos que danan el papel, la madera y los tintes.
7. Uso del fungicida de la reivindicacion 2 para tratar y prevenir los hongos que causan enfermedades de las plantas y danan los productos agrfcolas.
8. Fungicida de la reivindicacion 2 para el uso en el tratamiento y prevencion de infecciones fungicas en un animal.
9. Uso no terapeutico del fungicida de la reivindicacion 2 para prevenir o inhibir el crecimiento de un hongo.
10. El fungicida de la reivindicacion 2 para el uso en la prevencion o inhibicion terapeutica del crecimiento de un hongo.
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